CN118139865A - 吡咯并吡唑螺环化合物 - Google Patents

吡咯并吡唑螺环化合物 Download PDF

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CN118139865A CN202280066730.4A CN202280066730A CN118139865A CN 118139865 A CN118139865 A CN 118139865A CN 202280066730 A CN202280066730 A CN 202280066730A CN 118139865 A CN118139865 A CN 118139865A
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付翔宇
丁照中
胡利红
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Medshine Discovery Inc
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Medshine Discovery Inc
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Abstract

公开了一类吡咯并吡唑螺环化合物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的应用，具体涉及式(I′)化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐。

Description

吡咯并吡唑螺环化合物
本申请主张如下优先权：
本申请要求1)于2021年10月27日向中国国家知识产权局提交的第202111257617.8号中国专利申请的优先权和权益，2)于2021年11月19日向中国国家知识产权局提交的第202111402382.7号中国专利申请的优先权和权益，3)于2022年01月14日向中国国家知识产权局提交的第202210045128.4号中国专利申请的优先权和权益，和4)于2022年10月18日向中国国家知识产权局提交的第202211275680.9号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及一类吡咯并吡唑螺环化合物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的应用，具体涉及式(I)化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐。
背景技术
SHP2属于蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase，PTP)家族成员，是一种非受体型磷酸酶，催化蛋白质酪氨酸去磷酸化反应。SHP2由PTP非受体型11(PTP nonreceptor 11，PTPN11)编码，在人体中广泛表达，在生长因子受体下游信号通路中扮演重要角色。作为包括RAS-ERK、PI3K-AKT、JAK-STAT等在内的多种重要通路的上游蛋白，SHP2起到调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡等多种生理学功能。同时，SHP2也被发现处于PD-1/PD-L1通路中，起到免疫调节的作用。
有研究证明，SHP2对RAS驱动的肿瘤是不可或缺的。SHP2处于RAS上游，介导激活RAS-ERK通路，这一功能主要通过去磷酸化RAS-GAP实现。当受到各种生长因子的刺激时，SHP2去磷酸化RTKs的酪氨酸磷酸化位点，并通过去磷酸化p120RasGAP与RTKs结合的位点，防止p120RasGAP抑制Ras活化，起到激活RAS通路的目的。
从N端开始，SHP2蛋白包含两个Src同源结构域N-SH2和C-SH2，之后是具有催化活性的PTP区域。正常的SHP2处在自抑制状态，活性催化微点被N-SH2遮挡。当Tyr542和Tyr580被磷酸化后，构象发生变化，SHP2被激活。当SHP2发生突变(如：E76K等)时，N-SH2构象发生巨大的变化，无法遮挡活性催化位点，SHP2无需磷酸化便被激活。在多种肿瘤中均发现SHP2突变。
由于PTP区域起催化磷酸酯的作用，其催化位点极性非常高，这使得直接作用于催化位点的小分子药物开发难度大。别构抑制剂是另一个抑制SHP2的思路。SHP2别构抑制剂起到“胶水”的作用，使得SHP2保持在自抑制的状态。目前已有多个SHP2别构抑制剂进入临床研究阶段，在NSCLC等疾病中展现出了优异的药效。
综上，靶向SHP2的别构抑制剂能够成为一种进步的癌症治疗方案。
发明内容
本申请提供式(I’)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐
其中，
环A选自芳基和杂芳基；
R 1选自H、氘、NH 2、任选地被一个或多个卤素、CN或OH取代的C 1-6烷基；
R 2选自氘、H、卤素、OH、CN、COOH、-C(＝O)-C 1-6烷基、-COO-C 1-6烷基、C 1-6烷基和-C(＝O)NH 2，所述-C(＝O)-C 1-6烷基、-COO-C 1-6烷基、C 1-6烷基和-C(＝O)NH 2分别独立地任选被1、2或3个R a取代；
R 3选自H、卤素、OH、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、氘、卤素、NH 2、NO 2、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-NH-O-C 1- 6烷基，所述NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-NH-O-C 1-6烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；
R a、R b、R c分别独立地选自氘、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基。
本申请提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐
其中，
环A选自芳基和杂芳基；
R 1选自H、氘、NH 2、任选地被一个或多个卤素、CN或OH取代的C 1-6烷基；
R 2选自氘、H、卤素、OH、CN、COOH、-C(＝O)-C 1-6烷基、-COO-C 1-6烷基、C 1-6烷基和-C(＝O)NH 2，所述-C(＝O)-C 1-6烷基、-COO-C 1-6烷基、C 1-6烷基和-C(＝O)NH 2分别独立地任选被1、2或3个R a取代；
R 3选自H、卤素、OH、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、氘、卤素、NH 2、NO 2、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-NH-O-C 1- 6烷基，所述NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-NH-O-C 1-6烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；
R a、R b、R c分别独立地选自氘、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基。
在一些实施方案中，所述环A选自芳基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1、2或3个分别独立地选自N、O、S和NH的杂原子或杂原子团。
在一些实施方案中，所述R 1选自H、氘、NH 2、任选地被一个或多个卤素、CN或OH取代的C 1-3烷基。在一些实施方案中，所述R 1选自H、氘、NH 2、任选地被一个或多个卤素取代的C 1-3烷基。在一些实施方案中，所述R 1选自H、氘、NH 2、任选地被一个或多个氟取代的C 1-3烷基。在一些实施方案中，所述R 1选自H、氘、NH 2、CH 3、CHF 2、CH 2F和CF 3。
在一些实施方案中，R 2选自氘、F、Cl、Br、I、CN、COOH、-C(＝O)-C 1-3烷基、-COO-C 1-3烷基、C 1-3烷基和-C(＝O)NH 2，所述-C(＝O)-C 1-3烷基、-COO-C 1-3烷基、C 1-3烷基和-C(＝O)NH 2分别独立地任选被1、2或3个R a取代。
在一些实施方案中，R 3选自H、F、Cl、Br、I、NO 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b取代。
在一些实施方案中，R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、NH 2、NO 2、CN、OH、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-NH-O-C 1-3烷基，所述NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-NH-O-C 1-3烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代。
本申请提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐
其中，
环A选自芳基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1、2或3个分别独立地选自N、O、S和NH的杂原子或杂原子团；
R 1选自H、氘、NH 2、CH 3、CHF 2、CH 2F和CF 3；
R 2选自氘、F、Cl、Br、I、CN、COOH、-C(＝O)-C 1-3烷基、-COO-C 1-3烷基、C 1-3烷基和-C(＝O)NH 2，所述-C(＝O)-C 1-3烷基、-COO-C 1-3烷基、C 1-3烷基和-C(＝O)NH 2分别独立地任选被1、2或3个R a取代；
R 3选自H、F、Cl、Br、I、NO 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、NH 2、NO 2、CN、OH、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-NH-O-C 1-3烷基，所述NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-NH-O-C 1-3烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；
R a分别独立地选自氘、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
R b分别独立地选自氘、F、Cl、Br、I和OH；
R c分别独立地选自氘、F、Cl、Br、I、NH 2和C 1-3烷基。
在一些方案中，R a、R b、R c分别独立地选自卤素、OH、NH 2和C 1-3烷基。在一些方案中，R a、R b、R c分别独立地选自卤素、OH和C 1-3烷基。在一些方案中，R a、R b、R c分别独立地选自氟、OH和C 1-3烷基。在一些方案中，R a、R b、R c分别独立地选自氟、OH和CH 3。
在一些方案中，所述R a分别独立地选自氘、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
所述R b分别独立地选自氘、F、Cl、Br、I和OH；
所述R c分别独立地选自氘、F、Cl、Br、I、NH 2和C 1-3烷基。
在一些方案中，所述R a分别独立地选自F、Cl、OH和NH 2。在一些方案中，所述R a分别独立地选自OH。
在一些方案中，所述R b分别独立地选自F、Cl和OH。
在一些方案中，所述R c分别独立地选自F、Cl、Br、I和C 1-3烷基。在一些方案中，所述R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、NH 2和CH 3。在一些方案中，所述R c分别独立地选自F、Cl、NH 2和CH 3。
在一些方案中，所述R c分别独立地选自F和C 1-3烷基。
在本申请的一些方案中，上述R c分别独立地选自F和CH 3，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述R 1选自H、CH 3和CHF 2，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述R 1选自CH 3和CHF 2，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述R 2选自氘、F、Cl、Br、I、CH 3和-C(＝O)NH 2，所述CH 3和-C(＝O)NH 2分别独立地任选被1、2或3个R a取代，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述R 2选自Cl、-CH 2OH、-CH 3和-C(＝O)NH 2，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述R 2选自Cl、-CH 2OH和-C(＝O)NH 2，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述R 3选自H、F、Cl和CH 3，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述R 3选自H，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、NH 2、NO 2、CN、OH、＝O、CH 3、-OCH 3和-NH-O-CH 3，所述NH 2、CH 3、-OCH 3和-NH-O-CH 3分别独立地任选被1、2或3 个R c取代，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述R 4、R 5和R 6分别独立地选自F、Cl、NH 2、-NH-O-CH 3、-NH-CH 3、CH 3、CF 3和CHF 2，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述结构单元 选自 其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述环A选自C 6-10芳基和5-10元杂芳基。在本申请的一些方案中，上述环A选自C 6-10芳基和5-6元杂芳基。在本申请的一些方案中，上述环A选自苯基和5-6元杂芳基。
在本申请的一些方案中，上述环A选自苯基、吡唑基和吡啶基，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中：
上述环A选自苯基、吡唑基和吡啶基；或者上述环A选自吡啶基；
上述R 2选自氘、F、Cl、Br、I、CH 3和-C(＝O)NH 2，所述CH 3和-C(＝O)NH 2分别独立地任选被1、2或3个R a取代；或者上述R 2选自Cl、-CH 2OH、CH 3和-C(＝O)NH 2；或者上述R 2选自Cl、-CH 2OH和-C(＝O)NH 2；或者上述R 2选自-CH 2OH；
上述R 3选自H、F、Cl和CH 3；或者上述R 3选自H；
上述R 4、R 5和R 6分别独立地选自F、Cl、NH 2、-NH-O-CH 3、-NH-CH 3、CH 3、CF 3和CHF 2，
其他变量如本申请所定义。
本申请还有一些技术方案是由上述各变量任意组合而来。
本申请提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物选自式(I)-A或式(I)-B化合物
在本申请的一些方案中，上述化合物选自
其中，R 1、R 4和R 5如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物选自
其中，R 1、R 4和R 5如本申请所定义。
本申请还提供化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
在本申请的一些方案中，上述化合物选自
另一方面，本申请涉及一种药物组合物，其包含本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及预防或者治疗哺乳动物与SHP2蛋白相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗与SHP2蛋白相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗与SHP2蛋白相关疾病的用途。
另一方面，本申请涉及预防或者治疗与SHP2蛋白相关疾病的本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些方案中，所述与SHP2蛋白相关疾病选自癌症；或者，所述与SHP2蛋白相关疾病选自肺癌或胰腺癌。
技术效果
本申请提供了一种新型的SHP2别构抑制剂，对SHP2具有较高体内外抑制活性，可以作为一种新的、更有效的治疗癌症的方案。具体的体外可以抑制激酶或肿瘤细胞(MIAPACA2_PANCREAS、NCIH358_LUNG)活性；体内药代动力学性质及药效学性质优异。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本申请的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心的相对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键 或用波浪线 表示直形实线键 和直形虚线键
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一 种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如， 中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成 也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成 所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键 直形虚线键 或波浪线 表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连； 中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连； 中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连； 表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是 仍包括 这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
术语“烷基”用于表示直链或支链的由碳原子组成的饱和碳氢基团。除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团；术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
术语“烷氧基”表示-O-烷基。除非另有规定，术语“C 1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团；术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
术语“C 1-6烷氨基”表示-NH-烷基。除非另有规定，术语“C 1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团；术语“C 1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氨基包括C 1-2、C 3和C 2烷氨基等。C 1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH 2(CH 3) 2等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，例如1个、2个、3个或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个5至8元环或5至6元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。
除非另有规定，本申请术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由 5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1-3、C 1- 6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
在一些方案中，本申请的化合物可以由本领域技术人员通过以下通用路线并采用本领域已知的方法来制备：
LG1和LG2为离去基团，如：卤素、-O-O 2SR(R＝任选被取代的C 1-6烷基)。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本申请涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式： 扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。
本申请采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl 2代表氯化亚砜；CS 2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu 4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：化合物1
步骤A：在氮气保护下，将化合物1-1(8.9克，34.59毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(100毫升)溶液冷却到-70，然后加入二异丙基氨基锂(2摩尔每升，20.75毫升，1.2当量)，在-70摄氏度搅拌1小时后加入化合物1-2(3.66克，38.05毫摩尔，1.1当量)，在25摄氏度下搅拌12小时后加入乙酸乙酯(200毫升)，然后用食盐水洗(300毫升×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的粗产品经制备级高效液相色谱法(柱子：Phenomenex luna C18(250×70毫米,10微米)；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％：25％-55％，22分钟)纯化得到化合物1-3。MS(ESI)m/z：254.2,298.2[M+H +-100,M+H +-56]。
步骤B：在0摄氏度下，向化合物1-3(2.7克，7.64毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(30毫升)溶液中加入四氢铝锂(376.95毫克，9.93毫摩尔，1.3当量)，在25摄氏度搅拌12小时后，加入饱和的硫酸钠溶液淬灭反应，直至无气泡产生，加入乙酸乙酯(100毫升)，过滤，滤液用食盐水洗(100毫升×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物1-4。MS(ESI)m/z：256.1[M+H +-56]。
步骤C：向化合物1-4(1.5克，4.82毫摩尔，1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入咪唑(491.93毫克，7.23毫摩尔，1.5当量)和叔丁基二甲基氯硅烷(871.29毫克，5.78毫摩尔，708.36微升，1.2当量)，在25摄氏度下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯(80毫升)，用食盐水洗(80毫升×5)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物1-5。MS(ESI)m/z：426.3[M+H +]。
步骤D：向化合物1-5(2.2克，5.17毫摩尔，1当量)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入戴斯-马丁试剂(2.63克，6.20毫摩尔，1.2当量)，在25摄氏度下搅拌12小时，反应完后加入亚硫酸钠溶液(40毫升)和饱和的碳酸氢钠溶液(40毫升)，在25摄氏度下搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(50毫升×2)，合并的有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析法(洗脱液：乙酸乙酯在石油醚中百分比＝0％-50％)纯化得到化合物1-6。MS(ESI)m/z：324.5[M+H +-100]。
步骤E：向化合物1-6(750毫克，1.77毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入四丁基氟化铵(1摩尔每升，2.66毫升，1.5当量)，在25摄氏度下搅拌12小时，反应完后加入乙酸乙酯(50毫升)，食盐水洗(50毫升×5)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物1-7。MS(ESI)m/z：210.0[M+H +-100]。
步骤F：向化合物1-7(620毫克，2.00毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入三苯基磷(578.22毫克，2.20毫摩尔，1.1当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(445.78毫克，2.20毫摩尔，428.63微升，1.1当量)，在25摄氏度下搅拌12小时，减压浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析法(洗脱液：乙酸乙酯在石油醚中百分比＝0％-20％)纯化得到化合物1-8。MS(ESI)m/z：236.2[M+H +-56]。
步骤G：向化合物1-8(100毫克，343.24微摩尔，1当量)和1-9(124.80毫克，1.03毫摩尔，3当量)的甲苯(5毫升)溶液中加入四乙氧基钛(156.59毫克，686.47微摩尔，142.35微升，2当量)，在氮气保护和110摄氏度下搅拌12小时，反应完后化合物1-10直接在溶液中在下一步中使用。MS(ESI)m/z：395.5[M+H +]。
步骤H：在氮气保护和-70摄氏度下，向化合物1-10(135.42毫克，343.24微摩尔，1当量)的甲苯(3毫升)溶液中加入硼氢化钠(130毫克，3.44毫摩尔，10.01当量)，在-70摄氏度下搅拌1小时，加入甲醇(5毫升)淬灭反应，再加入20毫升乙酸乙酯，过滤，滤液用食盐水洗(20毫升×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的粗品经制备型高效液相色谱柱(柱型号：Phenomenex luna C18(150毫米×25毫米×10微米)；流动相：[0.225％甲酸水溶液-乙腈]；梯度：30％-60％)纯化得到化合物1-11。MS(ESI)m/z：397.5[M+H +]。将化合物1-11用制备SFC(柱型号：DAICEL CHIRALPAK IC(250毫米×30毫米×10微米)；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇(0.1％氨水)；梯度(B％)：35％-35％)分离得到化合物1-11A。MS(ESI)m/z：397.5[M+H +]。化合物1-11A经SFC检测(柱型号：Chiralpak IG-3(50毫米×4.6毫米×3微米)；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为甲醇(0.05％二乙胺)；梯度(B％)：5％-40％)得到：化合物1-11A的保留时间为1.294分钟，e.e.值为100.00％。
步骤I：向化合物1-11A(170毫克，428.70微摩尔，1当量)的乙酸乙酯(1毫升)溶液中加入盐酸乙酸乙酯(4摩尔每升，1毫升，9.33当量)，在20摄氏度下搅拌30分钟，反应完后加入乙酸乙酯(5毫升)，过滤，滤饼减压干燥得到化合物1-12A。
步骤J：将化合物1-13(10克，39.30毫摩尔，1当量)和化合物1-14(10.30克，47.16毫摩尔，1.2当量)溶解在二氧六环(100毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(10.16克，78.60毫摩尔，13.69毫升，2当量)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.27克，3.93毫摩尔，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.80克，1.96毫摩尔，0.05当量)。反应混合物在氮气保护下置换气体三次，然后反应体系在氮气保护下加热到105摄氏度搅拌12小时。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度，过滤，滤液浓缩得到粗品加入正庚烷(50毫升)和乙酸乙酯(5毫升)，在25摄氏度下搅拌1小时，过滤，滤饼真空干燥得到化合物1-15。MS(ESI)m/z：345.2[M+H +]。
步骤K：将化合物1-15(13.2克，38.27毫摩尔，1当量)溶解在四氢呋喃(130毫升)中，加入甲醇钠甲醇溶液(5.4摩尔每升，9.21毫升，1.3当量)，反应混合物在25摄氏度下搅拌1小时。反应完全后，将反应液直接浓缩得到粗品溶解在水(50毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升×2)洗涤。水相用盐酸水溶液(1摩尔每升)调节pH到6，过滤，滤饼真空干燥得到化合物1-16。MS(ESI)m/z：161.1[M+H +]。
步骤L：将化合物1-18(29.79克，401.95毫摩尔，34.33毫升，1当量)溶解在乙醇(350毫升)中，在0摄氏度下，加入1-17(70克，401.95毫摩尔，61.95毫升，1当量)，反应混合物在25摄氏度下搅拌2小时。将反应液加热到80摄氏度搅拌20小时。反应完全后，反应液直接浓缩得到粗品经过柱层析(硅胶，乙酸乙酯：甲醇＝1：0到1：1)得到化合物1-19.MS(ESI)m/z：183.1[M+H +]。
步骤M：将化合物1-19(51.46克，282.47毫摩尔，1当量)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(500毫升)中，在0摄氏度下，加入N-溴代丁二酰亚胺(52.79克，296.60毫摩尔，1.05当量)。反应混合物在25摄氏度下搅拌1小时。反应完全后，反应液加入水(500毫升)和乙酸乙酯(700毫升)，反应混合物搅拌2分钟，反应体系分层后水相用乙酸乙酯(700毫升)萃取。合并后的有机相用10％食盐水(500毫升×5)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品经过柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝1：0到7：1)得到化合物1-20。MS(ESI)m/z：261.0,263.0[M+H +]。
步骤N：将三苯基膦(18.08克，68.95毫摩尔，3当量)溶解在二氧六环(200毫升)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(9.36克，70.10毫摩尔，3.05当量)，反应混合物在25摄氏度下搅拌0.5小时，加入化合物1-20(6克，22.98毫摩尔，1当量)。反应液加热到100摄氏度下搅拌1小时。反应完全后，反应混合物冷却至25摄氏度，反应液倒入水(600毫升)中，甲基叔丁基醚(400毫升×2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(400毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品经柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝10：1到5：1)得到化合物1-21。MS(ESI)m/z：279.0[M+H +]。
步骤O：将化合物1-21(5.6克，20.03毫摩尔，1当量)和化合物1-16(3.22克，20.03毫摩尔，1当量)溶解在二氧六环(80毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(7.7克，60.10毫摩尔，10.47毫升，3当量)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.16克，2.00毫摩尔，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(917.30毫克，1.00毫摩尔，0.05当量)。反应混合物在氮气保护下置换气体三次，然后反应体系在氮气保护下加热到100摄氏度搅拌5小时。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度，过滤，滤液浓缩得到粗品加入乙酸乙酯(50毫升)，在25摄氏度下搅拌1小时，过滤，滤饼减压干燥得到化合物1-22。MS(ESI)m/z：359.1[M+H +]。
步骤P：将化合物1-22(1.90克，5.29毫摩尔，1当量)和化合物1-12A(1.82克，6.88毫摩尔，1.3当量，2分子盐酸盐)溶解在N-甲基吡咯烷酮(20毫升)中，加入碳酸钾(3.65克，26.45毫摩尔，5当量)。反应混合物加热到80摄氏度搅拌1小时。反应完全后，反应液冷却至25摄氏度，加入水(100毫升)，过滤，滤饼减压干燥得到化合物1-23。MS(ESI)m/z：515.3[M+H +]。
步骤E：将化合物1-23(1.1克，2.14毫摩尔，1当量)溶解在四氢呋喃(15毫升)中，在0摄氏度和氮气保护下加入二异丁基氢化铝(1摩尔每升，8.54毫升，4当量)。反应混合物在25摄氏度下搅拌1小时，用饱和硫酸钠溶液淬灭直至无气泡冒出后在25摄氏度下搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩得到的粗品经制备级高效液相色谱(柱型号：Waters Xbridge BEH C18(250×50毫米×10微米)；流动相：[0.05％氨水-乙腈]；梯度：15％-45％)分离纯化得到化合物1。MS(ESI)m/z：473.3[M+H +]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.65(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),6.34(s,2H),6.05(d,J＝1.6Hz,1H),5.75(d,J＝5.2Hz, 1H),5.45(t,J＝5.6Hz,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),4.15(d,J＝10.8Hz,1H),4.00-3.80(m,4H),3.25-3.19(m,2H),2.41(s,3H),1.97-1.92(m,3H),1.80-1.74(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.54-1.51(m,1H)。
实施例2：化合物2
步骤A：在氮气保护下，往化合物2-1(1克，3.88毫摩尔，1当量)的二甲基亚砜(10毫升)溶液中加入2-2的四氢呋喃溶液(2摩尔每升，10毫升，5.15当量)，在70摄氏度搅拌0.5小时后停止反应加入水(100毫升)，过滤得到化合物2-3。MS(ESI)m/z：268.9[M+H +]。
步骤B：将化合物2-3(0.89克，3.31毫摩尔，1当量)和化合物1-14(868.60毫克，3.98毫摩尔，1.2当量)溶解在二氧六环(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(856.86毫克，6.63毫摩尔，1.15毫升，2当量)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(95.90毫克，165.5微摩尔，0.05当量)和醋酸钯(37.21毫克，165.75微摩尔，0.05当量)。反应混合物在氮气保护下置换气体三次，然后反应体系在氮气保护下加热到100摄氏度搅拌1小时。反应完全后，将反应液冷却至15摄氏度，加入乙酸乙酯(30毫升)过滤，滤液浓缩得到粗品加入石油醚(20毫升)，过滤，滤液浓缩经过柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝1：0到20：1)得到化合物2-4。MS(ESI)m/z：359.1[M+H +]。
步骤C：将化合物2-4(1.19克，3.30毫摩尔，1当量)溶解在四氢呋喃(10毫升)中，加入甲醇钠甲醇溶液(5.4摩尔每升，1.22毫升，2当量)，反应混合物在15摄氏度下搅拌0.5小时。反应完全后，将反应液直接浓缩得到粗品溶解在水(20毫升)中，使用1摩尔每升的盐酸调溶液至pH值为6，然后用乙酸乙酯(20毫升×2)洗涤。水相浓缩后加入乙醇(20毫升)溶解过滤减压浓缩得到化合物2-5。MS(ESI)m/z：175.1[M+H +]。
步骤D：将化合物2-5(0.386克，2.21毫摩尔，1.1当量)和化合物1-21(561.61毫克，2.01毫摩尔，1当量)溶解在二氧六环(5毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(779.03毫克，6.03毫摩尔，1.05毫升，3当量)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(116.26毫克，200.92微摩尔，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮) 二钯(91.99毫克，100.46微摩尔，0.05当量)。反应混合物在氮气保护下置换气体三次，然后反应体系在氮气保护下加热到100摄氏度搅拌12小时。反应完全后，将反应液冷却至15摄氏度，加入二氧六环(5毫升)过滤，滤液浓缩得到粗品加入乙酸乙酯(5毫升)和正庚烷(5毫升)，过滤，减压浓缩得到化合物2-6。MS(ESI)m/z：373.1[M+H +]。
步骤E：将化合物2-6(0.436克，1.17毫摩尔，1当量)和化合物1-12A(0.602克，2.27毫摩尔，1.94当量，2分子盐酸盐)溶解在N-甲基吡咯烷酮(7毫升)中，加入碳酸钾(1.2克，8.68毫摩尔，7.43当量)。反应混合物加热到80摄氏度搅拌2小时。反应完全后，反应液冷却至15摄氏度，加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取得到有机相，无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩得到化合物2-7。MS(ESI)m/z：529.3[M+H +]。
步骤F：将化合物2-7(0.46克，869.47微摩尔，1当量)溶解在四氢呋喃(5毫升)中，在0摄氏度和氮气保护下加入二异丁基氢化铝(1摩尔每升，3.48毫升，4当量)。反应混合物在15摄氏度下搅拌1小时，用饱和硫酸钠溶液(10毫升)淬灭后加入四氢呋喃(30毫升)，过滤，滤液减压浓缩得到的粗品经制备级高效液相色谱(柱型号：Waters Xbridge BEH C18(150×50毫米×10微米)；流动相：[碳酸氢铵水溶液(10毫摩尔每升)-乙腈]；梯度：22％-52％)分离纯化得到化合物2。MS(ESI)m/z：487.2[M+H +]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.74(d,J＝5.2Hz,1H),7.40(s,1H),6.59(d,J＝4.4Hz,1H),6.05(s,1H),5.74(d,J＝5.6Hz,1H),5.45(br s,1H),4.49(s,2H),4.15(d,J＝10.8Hz,1H),3.99-3.82(m,4H),3.25-3.19(m,2H),2.84(d,J＝4.0Hz,3H),2.40(s,3H),1.98-1.92(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.68-1.65(m,1H),1.55-1.52(m,1H)。
实施例3：化合物3
步骤A：将化合物3-1(500毫克，2.79毫摩尔，1.1当量)和化合物1-21(709.53毫克，2.54毫摩尔，1当量)溶解在二氧六环(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(984.22毫克，7.62毫摩尔，1.33毫升，3当量)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(146.88毫克，253.84微摩尔，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(116.22毫克，126.92微摩尔，0.05当量)。反应混合物在氮气保护下置换气体三次，然后反应体系在氮气保护下加热到100摄氏度搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(10毫升)，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗产品经硅胶薄层色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到化合物3-2。MS(ESI)m/z：379.0[M+H +]。
步骤B：将化合物3-2(460毫克，1.22毫摩尔，1当量)和化合物1-12A(419.88毫克，1.58毫摩尔，1.3当量，2分子盐酸盐)溶解在N-甲基吡咯烷酮(6毫升)中，加入碳酸钾(841.69毫克，6.09毫摩尔，5当量)。反应混合物加热到80摄氏度搅拌12小时。反应完全后，加入水(10毫升)用乙酸乙酯(10毫 升*3)萃取合并有机相用饱和食盐水洗(10毫升*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物3-3。MS(ESI)m/z：533.3[M+H +]。
步骤C：将化合物3-3(572毫克，1.07毫摩尔，1当量)溶解在四氢呋喃(5毫升)中，在0摄氏度和氮气保护下加入二异丁基氢化铝(1摩尔每升，4.29毫升，4当量)。反应混合物在25摄氏度下搅拌0.5小时，用饱和硫酸钠溶液(10毫升)淬灭直至无气泡冒出后在25摄氏度下搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩得到的粗品经制备级高效液相色谱(柱型号：Waters Xbridge C18(150×50毫米×10微米)；流动相：[碳酸氢铵水溶液(10毫摩尔每升)-乙腈]；梯度：36％-66％)分离纯化得到化合物3。MS(ESI)m/z：491.1[M+H+]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.49(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),6.80(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.05(d,J＝1.6Hz,1H),5.36(t,J＝5.6Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.15(d,J＝11.2Hz,1H),4.02-3.92(m,2H),3.90-3.77(m,2H),3.25-3.16(m,2H),2.43(s,3H),2.02-1.86(m,3H),1.82-1.72(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.53(br d,J＝13.6Hz,1H)。
实施例4：化合物4
步骤A：向化合物4-1(2克，8.85毫摩尔，1当量)和1-14(2.32克，10.62毫摩尔，1.2当量)的1，4-二氧六环(20毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(3.43克，26.55毫摩尔，4.62毫升，3当量)，4，5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(512.07毫克，884.98微摩尔，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(405.20毫克，442.49微摩尔，0.05当量)。氮气置换3次后在100℃下搅拌12小时。反应完后冷却到室温，过滤，滤液浓缩得到的粗品经硅胶柱层层析法(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝1：0-5：1)分离纯化得到化合物4-2。MS(ESI)m/z：364.2[M+H +]。
步骤B：向化合物4-2(700毫克，1.93毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(5.4摩尔每升，713.35微升，30％纯度，2当量)。在25℃下搅拌30分钟后，用盐酸乙酸乙酯(4摩尔每升)调节pH到7-8，浓缩得到化合物4-3直接用于下一步。
步骤C：向化合物4-3(345.08毫克，1.93毫摩尔，1当量)和化合物1-21(538.37毫克，1.93毫摩尔，1当量)的1，4-二氧六环(7毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(746.79毫克，5.78毫摩尔，1.01毫升，3当量)，4，5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(111.45毫克，192.61微摩尔，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(88.19毫克，96.30微摩尔，0.05当量)。氮气置换3次后在100℃下搅拌12小时。反应完 后冷却到室温，过滤，滤液浓缩得到的粗品经硅胶柱层层析法(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝1：0-5：1)分离纯化得到化合物4-4。MS(ESI)m/z：378.1[M+H +]。
步骤D：向化合物4-4(210毫克，555.90微摩尔，1当量)和化合物1-12A(191.64毫克，722.66微摩尔，1.3当量，2分子盐酸盐)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入碳酸钾(384.14毫克，2.78毫摩尔，5当量)。混合物在80℃下搅拌12小时，反应完后冷却到25℃，过滤，滤液浓缩得到化合物4-5的粗品。MS(ESI)m/z：534.2[M+H +]。
步骤E：在0℃和氮气保护下，向化合物4-5(300毫克，562.25微摩尔，1当量)的四氢呋喃(3毫升)溶液中滴加二异丁基氢化铝(1摩尔每升，2.81毫升，5当量)。滴加完后，在25℃下搅拌1小时，用饱和硫酸钠溶液淬灭到反应液无气泡冒出，在25℃下搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩得到的粗品经制备及高效液相色谱(柱型号：Waters Xbridge 150×25毫米×5微米；流动相：[氨的水溶液(0.05％)-乙腈]；梯度：25％-55％)分离纯化得到化合物4。MS(ESI)m/z：492.1[M+H +]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.56(dd,J＝1.6,4.4Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),6.05(d,J＝1.6Hz,1H),5.34(t,J＝5.6Hz,1H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),4.14(d,J＝10.8Hz,1H),3.98-3.94(m,2H),3.85-3.76(m,2H),3.22-3.15(m,2H),2.42(s,3H),2.03(br s,2H),1.97-1.90(m,1H),1.79-1.73(m,1H),1.67-1.64(m,1H),1.53-1.50(m,1H)。
实施例5：化合物5
步骤A：将化合物1-23(100毫克，194.16微摩尔，1当量)和氨水(1.13克，9.71毫摩，1.25毫升，30％纯度，50当量)的1，4-二氧六环(2毫升)溶液在闷罐中加热到80℃并在80℃下搅拌12小时。反应完后冷却到25℃，减压浓缩得到的粗品经制备级高效液相色谱法(柱型号:Waters Xbridge 150×25毫米×5微米；流动相：[氨的水溶液(0.05％)-乙腈]；梯度：15％-45％)分离纯化得到化合物5。MS(ESI)m/z：486.1[M+H +]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.94(s,1H),7.67(d,J＝5.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),6.36(s,2H),6.06(d,J＝1.6Hz,1H),5.77(d,J＝5.2Hz,1H),4.16(d,J＝11.2Hz,1H),4.05-3.87(m,4H),3.30-3.27(m,2H),2.41(s,3H),1.92-1.86(m,1H),1.73-1.61(m,2H),1.54-1.50(m,1H)。
实施例6：化合物6
步骤A：将化合物6-1(3克，12.45毫摩尔，1当量)溶解在二氧六环(15毫升)中加入氨水(13.65克，7.37毫摩尔，15毫升，纯度25％，7.92当量)，反应液在100毫升的四氟闷罐中加热到80摄氏度搅拌12小时。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度，向反应液中加入水(60毫升)，在25摄氏度下搅拌0.5小时，过滤，滤饼真空干燥得到化合物6-2。MS(ESI)m/z：239.0[M+H +]。
步骤B：将化合物6-2(2.3克，9.66毫摩尔，1当量)和化合物1-14(2.53克，11.60毫摩尔，1.2当量)溶解在二氧六环(25毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(3.75克，28.99毫摩尔，5.05毫升，3当量)，4，5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.12克，1.93毫摩尔，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(884.94毫克，966.38微摩尔，0.1当量)。反应混合物在氮气保护下置换气体三次，然后反应体系在氮气保护下加热到100摄氏度搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(10毫升)，过滤，滤液浓缩得到粗品加入正庚烷(40毫升)和乙酸乙酯(2毫升)，在25摄氏度下搅拌0.5小时，过滤，滤饼真空干燥得到化合物6-3。MS(ESI)m/z：329.3[M+H +]。
步骤C：将化合物6-3(500毫克，1.52毫摩尔，1当量)溶解在四氢呋喃(5毫升)中，加入甲醇钠甲醇溶液(5摩尔每升，395.81微升，1.3当量)，反应混合物在25摄氏度下搅拌0.5小时。反应完全后，用盐酸乙酸乙酯(4摩尔每升)将反应液pH值调到7，直接浓缩反应液得到得到化合物6-4。MS(ESI)m/z：145.1[M+H +]。
步骤D：将化合物1-21(386.83毫克，1.38毫摩尔，1当量)和化合物6-4(219.47毫克，1.52毫摩尔，1.1当量)溶解在二氧六环(5毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(536.57毫克，4.15毫摩尔，723.14微升，3当量)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(160.15毫克，276.78微摩尔，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(126.73毫克，138.39微摩尔，0.1当量)。反应混合物在氮气保护下置换气体三次，然后反应体系在氮气保护下加热到100摄氏度搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(10毫升)，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗产品经硅胶薄层色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到化合物6-5。MS(ESI)m/z：343.1[M+H +]。
步骤E：将化合物6-5(269毫克，784.77微摩尔，1当量)和化合物1-12A(270.54毫克，1.02毫摩尔，1.3当量，2分子盐酸盐)溶解在N-甲基吡咯烷酮(5毫升)中，加入碳酸钾(542.31毫克，3.92毫摩尔，5当量)。反应混合物加热到80摄氏度搅拌12小时。反应完全后，加入水(10毫升)用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取合并有机相用饱和食盐水洗(10毫升*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经 制备级高效液相色谱(柱型号：Waters Xbridge C18 150×50毫米×10微米；流动相：[碳酸氢铵水溶液(10毫摩尔每升)-乙腈]；梯度B％：22％-52％)分离纯化得到化合物6-6。MS(ESI)m/z：499.1[M+H +]。
步骤F：将化合物6-6(215毫克，431.23微摩尔，1当量)溶解在四氢呋喃(5毫升)中，在0摄氏度和氮气保护下加入二异丁基氢化铝(1摩尔每升，1.72毫升，4当量)。反应混合物在25摄氏度下搅拌12小时，用饱和硫酸钠溶液(10毫升)淬灭直至无气泡冒出后在25摄氏度下搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩得到的粗品经制备级高效液相色谱(柱型号：Waters Xbridge C18 150×50毫米×10微米；流动相：[碳酸氢铵水溶液(10毫摩尔每升)-乙腈]；梯度：15％-45％)分离纯化得到化合物6。MS(ESI)m/z：457.1[M+H+]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.56(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),6.28(s,2H),6.05(d,J＝1.6Hz,1H),5.93(t,J＝5.2Hz,1H),5.43(t,J＝5.6Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),4.15(d,J＝11.2Hz,1H),4.02-3.91(m,2H),3.89-3.76(m,2H),3.25-3.14(m,2H),2.47-2.39(m,3H),2.01-1.87(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.52(br d,J＝13.6Hz,1H)。
实施例7：化合物7
步骤A：将化合物7-1(3克，18.63毫摩尔，1当量)和化合物1-14(4.88克，22.36毫摩尔，1.2当量)溶解在二氧六环(30毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(4.82克，37.27毫摩尔，6.49毫升，2当量)，4，5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(539.09毫克，931.68微摩尔，0.05当量)和醋酸钯(209.17毫克，931.68微摩尔，0.05当量)。反应混合物在氮气保护下置换气体三次，然后反应体系在氮气保护下加热到100摄氏度搅拌12小时，在120摄氏度再继续搅拌12小时。反应完后，将反应液冷却至15摄氏度，加入甲醇(30毫升)，过滤，滤液浓缩得到粗品，经过柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝1：0到30：1)得到化合物7-2。MS(ESI)m/z：299.3[M+H +]。
步骤B：将化合物7-2(0.6克，2.01毫摩尔，1当量)溶解在四氢呋喃(6毫升)中，加入甲醇钠甲醇溶液(5.4摩尔每升，744.60微升，2当量)，反应混合物在15摄氏度下搅拌0.5小时。反应完全后，使用4摩尔每升的氯化氢乙酸乙酯溶液将反应液的pH调至7，然后减压浓缩得到粗品化合物7-3，直接投下一步。MS(ESI)m/z：115.2[M+H +]。
步骤C：将化合物7-3(229.53毫克，2.01毫摩尔，1.1当量)和化合物1-21(510.87毫克，1.83毫摩尔，1当量)溶解在二氧六环(5毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(708.63毫克，5.48毫摩尔，955.02毫升，3当量)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(105.75毫克，182.77微摩尔，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(83.68毫克，91.38微摩尔，0.05当量)。反应混合物在氮气保护下置换气体三次，然后 反应体系在氮气保护下加热到100摄氏度搅拌12小时。反应完全后，将反应液冷却至15摄氏度，加入二氧六环(5毫升)过滤，滤液浓缩得到粗品，经过柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝1：0到10：1)得到化合物7-4。MS(ESI)m/z：313.1[M+H +]。
步骤D：将化合物7-4(233毫克，744.95微摩尔，1当量)和化合物1-12A(256.81毫克，968.43微摩尔，1.3当量，2分子盐酸盐)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入碳酸钾(514.79毫克，3.72毫摩尔，5当量)。反应混合物加热到80摄氏度搅拌12小时。反应完全后，反应液冷却至15摄氏度，将反应液过滤减压浓缩得到化合物7-5。MS(ESI)m/z：469.3[M+H +]。
步骤E：将化合物7-5(307毫克，655.18微摩尔，1当量)溶解在四氢呋喃(3毫升)中，在0摄氏度和氮气保护下加入二异丁基氢化铝(1摩尔每升，3.28毫升，5当量)。反应混合物在15摄氏度下搅拌1小时，用饱和硫酸钠溶液(10毫升)淬灭后加入四氢呋喃(20毫升)，过滤，滤液减压浓缩得到的粗品经制备级高效液相色谱(柱型号：Waters Xbridge BEH C18 150×25毫米×5微米；流动相：[氨的水溶液(0.05％)-乙腈]；梯度：20％-50％)分离纯化得到化合物7。MS(ESI)m/z：427.3[M+H +]。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.60(d,J＝2Hz,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),6.52(d,J＝2Hz,1H),6.12(d,J＝1.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.19(d,J＝11.2Hz,1H),4.08(s,1H),4.01(d,J＝10.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.41-3.33(m,2H),3.06–2.982(m,2H),2.55(s,3H),2.04–1.97(m,1H),1.92–1.85(m,1H),1.76–1.60(m,2H)。
实施例8：化合物8
步骤A：将化合物2-1(1克，3.88毫摩尔，1当量)，甲氧基胺(1.62克，19.42毫摩尔，5当量，盐酸 盐)和N，N-二异丙基乙胺(3.01克，23.31毫摩尔，4.06毫升，6当量)溶于二甲基亚砜(15毫升)中，在100摄氏度进行微波反应12小时。反应完后加入水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，分离出有机相，然后再用乙酸乙酯(100毫升)对水相进行萃取，得到联合的有机相用饱和食盐水(100毫升×5)洗，无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩得到化合物8-1。MS(ESI)m/z：285.0[M+H +]。
步骤B：在氮气保护下，将化合物8-1(2克，7.03毫摩尔，1当量)、化合物1-14(1.84克，8.44毫摩尔，1.2当量)、N，N-二异丙基乙胺(1.82克，14.06毫摩尔，2.45毫升，2当量)、醋酸钯(78.92毫克，351.52微摩尔，0.05当量)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(203.39毫克，351.52微摩尔，0.05当量)溶于二氧六环(20毫升)中，在100摄氏度和氮气保护下反应3小时。反应完成后，往反应液中加入乙酸乙酯(30毫升)，过滤，滤液减压浓缩得到的粗品经硅胶柱层层析法(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到30：1)分离纯化得到化合物8-2。MS(ESI)m/z：375.2[M+H +]。
步骤C：在氮气保护下，将化合物8-2(0.61克，1.63毫摩尔，1当量)溶于四氢呋喃(6毫升)中，加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液(1摩尔每升，3.25毫升，2当量)，在15摄氏度下搅拌0.5小时。用1摩尔每升的氯化氢乙酸乙酯溶液调节反应液的pH至7，然后减压浓缩得到化合物8-3。MS(ESI)m/z：191.1[M+H +]。
步骤D：在氮气保护下，将化合物8-3(310.19毫克，1.63毫摩尔，1当量)、化合物1-21(454.78毫克，1.63毫摩尔，1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(74.49毫克，81.35微摩尔，0.05当量)、4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(94.14毫克，162.70微摩尔，0.1当量)和N，N-二异丙基乙胺(630.84毫克，4.88毫摩尔，850.19微升，3当量)溶于1，4-二氧六环(3毫升)中，在100摄氏度和氮气保护下反应12小时。反应完后，减压浓缩得到的粗品经硅胶柱层层析法(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到10：1)分离纯化得到化合物8-4。MS(ESI)m/z：389.0[M+H +]。
步骤E：将化合物8-4(80毫克，205.52微摩尔，1当量)，化合物1-12A(70.85毫克，267.18微摩尔，1.3当量，2分子盐酸盐)和N，N-二异丙基乙胺(159.37毫克，1.23毫摩尔，214.79微升，6当量)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中，在80摄氏度下反应1.5小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到的粗品经薄层层析色谱法(二氯甲烷：乙醇＝8:1)分离纯化得到化合物8-5。MS(ESI)m/z：545.3[M+H +]。
步骤F：在氮气保护下，将化合物8-5(27毫克，49.54微摩尔，1当量)溶于四氢呋喃(1毫升)中，冷却至0摄氏度，滴加二异丁基氢化铝(1摩尔每升，247.68微升，5当量)，保持温度不超过3℃，滴加完后在15摄氏度下搅拌1小时。反应完后，滴加饱和的硫酸钠溶液至反应液中无气泡产生，然后加入四氢呋喃(10毫升)，减压抽滤，滤液减压浓缩得到的粗品经制备级高效液相色谱法(柱型号：Phenomenex Synergi Polar-RP100×25毫米×4微米；流动相：[三氟乙酸的水溶液(0.1％)-乙腈]；梯度：14％-34％)分离纯化得到化合物8的三氟乙酸盐。MS(ESI)m/z：503.3[M+H +]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.53(brs,3H),7.65(brs,1H),7.58(s,1H),6.31(s,1H),5.84(brs,1H),4.49(brs,3H),4.36(d,J＝11.2Hz,1H),4.22(d,J＝11.2Hz,1H),4.04(d,J＝13.6Hz,1H),3.94(d,J＝13.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.31-3.25(m,1H),3.16-3.11(m,1H),2.43(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.91–1.84(m,2H),1.69(d,J＝12.4Hz,1H)。
实施例9：化合物9
步骤A：将化合物9-1(10克，68.04毫摩尔，1当量)溶解在乙腈(100毫升)中加入无水氟化钾(7.91克，136.08毫摩尔，3.19毫升，2当量)和溴氟甲基膦酸二乙酯(18.17克，68.04毫摩尔，1当量)，反应液在25摄氏度搅拌12小时。反应完全后，乙腈(20毫升)加入到反应液中，过滤，滤液减压浓缩得到化合物9-2。MS(ESI)m/z：197.0,199.0[M+H +]。
步骤B：将化合物9-2(13.30克，60.92毫摩尔，1.2当量)和化合物1-14(10克，50.77毫摩尔，1当量)溶解在二氧六环(100毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(19.68克，152.30毫摩尔，26.53毫升，3当量)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.94克，5.08毫摩尔，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(2.32克，2.54毫摩尔，0.05当量)。反应混合物在氮气保护下置换气体三次，然后反应体系在氮气保护下加热到100摄氏度搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(10毫升)，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗产品经硅胶薄层色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到化合物9-3。MS(ESI)m/z：335.2[M+H+]。
步骤C：将化合物9-3(1克，2.99毫摩尔，1当量)溶解在四氢呋喃(10毫升)中，加入甲醇钠甲醇溶液(5摩尔每升，777.46微升，1.3当量)，反应混合物在25摄氏度下搅拌0.5小时。反应完全后，用盐酸/乙酸乙酯(4摩尔每升)将反应液pH值调到7，直接浓缩反应液得到得到化合物9-4。MS(ESI)m/z：151.1[M+H +]。
步骤D：将化合物1-21(759.84毫克，2.72毫摩尔，1当量)和化合物9-4(448.98毫克，2.99毫摩尔，1.1当量)溶解在二氧六环(10毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.05克，8.16毫摩尔，1.42毫升，3当量)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(157.29毫克，271.84微摩尔，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(124.46毫克，135.92微摩尔，0.05当量)。反应混合物在氮气保护下置换气体三次，然后反应体系在氮气保护下加热到100摄氏度搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(10毫升)，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗产品经硅胶薄层色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化得到化合物9-5。MS(ESI)m/z：349.0[M+H +]。
步骤E：将化合物9-5(400毫克，1.15毫摩尔，1当量)和化合物1-12A(395.39毫克，1.49毫摩尔，1.3当量，2分子盐酸盐)溶解在N-N二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入碳酸钾(792.57毫克，5.73毫摩尔，5当量)。反应混合物加热到80摄氏度搅拌12小时。反应完全后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物9-6。MS(ESI)m/z：505.2[M+H +]。
步骤F：将化合物9-6(0.7克，1.39毫摩尔，1当量)溶解在四氢呋喃(7毫升)中，在0摄氏度和氮气保护下加入二异丁基氢化铝(1摩尔每升，6.94毫升，5当量)。反应混合物在25摄氏度下搅拌0.5小 时，用饱和硫酸钠溶液(10毫升)淬灭直至无气泡冒出后在25摄氏度下搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩得到的粗品经制备级高效液相色谱(柱子：Waters Xbridge C18 150×50毫米×10微米；流动相：[碳酸氢铵的水溶液(10毫摩尔每升)-乙腈]；B％：22％-52％，10分钟)分离纯化得到化合物9。MS(ESI)m/z：463.1[M+H +]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.17-7.74(m,2H),7.38(s,1H),6.73(s,1H),6.03(d,J＝1.2Hz,1H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),4.11(d,J＝11.2Hz,1H),3.98-3.87(m,2H),3.78-3.59(m,2H),3.16-3.02(m,2H),2.48(br s,3H),2.03-1.83(m,3H),1.78-1.68(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.48(br d,J＝13.2Hz,1H)。
实施例10：化合物10
步骤A：向化合物10-1(1克，5.29毫摩尔，1当量)的1,4-二氧六环(15毫升)溶液中加入三氯氧磷(4.06克，26.45毫摩尔，2.46毫升，5当量)。在氮气保护和90℃下搅拌12小时后，冷却到25℃，滴加水(50毫升)淬灭反应，乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，联合的有机相用食盐水(50毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到化合物10-2的粗品，直接用于下一步。
步骤B：向化合物10-2(800毫克，3.86毫摩尔，1当量)和化合物1-16(619.41毫克，3.86毫摩尔，1当量)的1，4-二氧六环(10毫升)中加入N，N-二异丙基乙胺(1.50克，11.57毫摩尔，2.02毫升，3当量)，4，5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(446.26毫克，771.25微摩尔，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(353.12毫克，385.62微摩尔，0.1当量)。氮气置换3次后在90℃下搅拌12小时。反应完后冷却到室温，过滤，滤液浓缩得到的粗品经制备级高效液相色谱(柱型号：Phenomenex luna C18 250×50毫米×10微米；流动相：[盐酸水溶液(0.05％)-乙腈]；梯度：30％-60％)分离纯化得到化合物10-3。MS(ESI)m/z：287.0[M+H +]
步骤C：向化合物10-3(10毫克，34.82微摩尔，1当量)和化合物1-12A(9.23毫克，34.82微摩尔，1当量，2分子盐酸盐)是N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)溶液中加入碳酸钾(24.06毫克，174.11微摩尔，5当量)。在100℃下搅拌12小时后，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩得到的粗品制备级高效液相色谱(柱型号：Waters Xbridge 150×25毫米×5微米；流动相：[氨水(0.05％)-乙腈]；梯度：19％-49％)分离纯化得到化合物10。MS(ESI)m/z：443.3[M+H +]。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.30(s,1H),7.67(d,J＝5.6Hz,1H),7.44(s,1H),6.37(s,2H),6.10(s,1H),5.89(d,J＝5.2Hz,1H),4.18-4.01(m,3H),3.67-3.59(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.50(s,3H),2.01-1.93(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.71-1.57(m,2H)。
实验例1：SHP2体外酶学实验
实验材料：Homogeneous Full Length SHP-2 Assay Kit购自BPS Bioscience，多标记分析仪NIVO。
实验方法：
1倍缓冲液配制(现配现用)：将5倍缓冲液用去离子水稀释成1倍缓冲液，冰上放置备用。
将待测化合物用100％DMSO稀释到100μM作为第一个浓度，然后再用排枪进行4倍稀释至第8个浓度，即从100μM稀释至6.1nM。用1倍缓冲液将待测化合物各梯度稀释成DMSO为10％的工作液，5μL/孔加到对应孔中，设置双复孔实验。1000转每分钟，离心1分钟。
每孔加入18μL配制的反应混合液，其中含12.25μL去离子水；5μL 5倍缓冲液；0.25μL SHP-2底物多肽(100μM)；0.5μL DTT(250mM)。1000转每分钟，离心1分钟。
用1倍缓冲液将SHP-2酶稀释到0.1ng/μL，取2μL/孔加入到对应孔中，阴性对照孔中加入2μL 1倍缓冲液，SHP-2(0.2ng)，该步在冰上操作，反应体系置于25度孵育60分钟做化合物预孵育。
化合物预孵育结束后每孔加入25μL底物工作液，其中含19.45μL去离子水；5μL 5倍缓冲液；0.5μL DTT(250mM)和0.05μL SHP-2Substrate(DiFMUP)(10mM)，反应体系置于25度反应30分钟。此时化合物终浓度梯度为1μM至0.061nM。反应结束后采用多标记分析仪NIVO读取荧光值，激发波长：360nm，测试波长：460nm。
化合物本底读值检测：取100％DMSO稀释好的待测化合物各梯度5μL到新的化合物板中，加入45μL 1倍缓冲液进行10倍稀释，配成10％DMSO的工作液，再取该化合物工作液5μL/孔到检测板中，然后加入45μL 1倍缓冲液进行10倍稀释，此时DMSO终浓度为1％，1000rpm/min，离心1分钟后采用多标记分析仪读取荧光值，激发波长：360nm，测试波长：460nm。
数据分析：
原始数据换算成抑制率，IC 50的值可通过四参数进行曲线拟合得出。表1提供了本申请的化合物对SHP2酶活性的影响。
实验结果：见表1。
表1
样品 SHP2 IC 50(纳摩尔每升)
化合物1 1.73
化合物2 2.87
化合物3 2.28
化合物4 2.14
化合物5 3.24
化合物6 3.15
化合物8 3.99
化合物10 1.09
结论：本申请化合物对SHP2具有优异的体外抑制活性。
实验例2：KRAS突变肿瘤细胞抗增殖实验研究
实验材料：
细胞培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特，胎牛血清购自Biosera。3D CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。细胞系购自南京科佰生物科技有限公司和武汉普诺赛生命科技有限公司。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将不同肿瘤细胞种于超低吸附96孔U型板中，80μL细胞悬液每孔，细胞密度条件如下表。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
细胞名称 铺板密度 化合物给药天数
MIAPACA2_PANCREAS 1000 3
NCIH358_LUNG 2000 5
将待测化合物用排枪进5倍稀释至第9个浓度，即从2mM稀释至5.12nM或200μM至0.512nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至0.0256nM，或1μM 至0.00256nM细胞板置于二氧化碳培养箱中培养3-6天。具体时间见表1.
向细胞板中加入每100μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：
将原始数据换算成抑制率，IC 50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。表2提供了本申请的化合物对不同肿瘤细胞增殖的抑制活性。
实验结果：见表2、表3。
表2本申请的化合物对H358细胞增殖的抑制活性
样品 H358抗增殖IC 50(纳摩尔每升)
化合物1 22.10
化合物2 61.43
化合物3 62.09
化合物4 144.80
化合物5 43.10
化合物6 120.20
化合物10 38.86
表3本申请的化合物对MiaPaCa-2细胞增殖的抑制活性
样品 MiaPaCa-2抗增殖IC 50(纳摩尔每升)
化合物1 22.56
化合物2 24.40
化合物3 35.00
化合物4 56.90
化合物5 48.47
化合物6 62.15
化合物10 19.31
实验结论：
本申请化合物对KRAS突变的癌细胞H358和MiaPaCa-2均有很好的抗增殖抑制效果。
实验例3：对H358细胞ERK磷酸化的抑制活性研究
实验材料：
H358细胞购自南京科佰生物科技有限公司；1640培养基购自Biological industries；胎牛血清购自Biosera；Advanced Phospho-ERK1/2(THR202/TYR204)KIT购自Cisbio Advanced Phospho-ERK1/2(THR202/TYR204)KIT成分表
成分名称 储存温度
定制磷酸化ERK1/2 Eu Cryptate抗体(Advanced PhosphoERK1/2 Eu Cryptate antibody) ≤-16℃
定制磷酸化ERK1/2 d2抗体(Advanced PhosphoERK1/2 d2 antibody) ≤-16℃
封闭液(100X母液储存)(Blocking reagent(stock solution 100X)) ≤-16℃
裂解液1号(4X母液储存)(Lysis buffer#1(stock solution 4X)) ≤-16℃
检测液(现配现用)(Detection buffer(ready-to-use)) ≤-16℃
实验方法：
1.H358细胞种于透明96孔细胞培养板中，80μL细胞悬液每孔，每孔包含10000个H358细胞，细胞板放入二氧化碳培养箱，37度过夜孵育；
2.弃掉细胞上清，加入80μL每孔饥饿培养基(1640+0.02％胎牛血清+1％双抗)，细胞板放入二氧化碳培养箱，细胞饥饿处理过夜；
3.将待测化合物用100％DMSO稀释到4mM作为第一个浓度，然后再用移液器进行5倍稀释至第8个浓度，即从4mM稀释至10.24μM。取1μL化合物加入79μL细胞饥饿培养基，混匀后，取20μL化合物溶液加入到对应细胞板孔中，细胞板放回二氧化碳培养箱继续孵育1小时，此时化合物浓度为10μM至0.0256nM，DMSO浓度为0.25％；
4.结束孵育后，弃掉细胞上清加入50μL细胞裂解液每孔，室温摇晃孵育30分钟；
5.使用Detection buffer将Phospho-ERK1/2 Eu Cryptate antibody和Phospho-ERK1/2 d2 antibody稀释20倍；
6.取16μL细胞裂解物上清每孔到新的384白色微孔板中，再加入2μL Phospho-ERK1/2 Eu Cryptate antibody稀释液和2μL Phospho-ERK1/2 d2 antibody稀释液，常温孵育4小时；
7.孵育结束后使用多标记分析仪读取HTRF excitation:320nm,emission:615nm，665nm。
数据分析：
将原始数据换算成抑制率，IC 50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出。
实验结果：见表4。
表4本申请的化合物对H358细胞ERK磷酸化的抑制活性
样品 H358细胞ERK磷酸化IC 50(纳摩尔每升)
化合物1 21.24
化合物2 84.14
化合物3 55.62
化合物4 75.78
化合物5 45.26
化合物6 57.11
实验结论：
本申请化合物对KRAS突变的癌细胞H358的ERK磷酸化有很强的抑制效果。
实验例4：小鼠体内药代动力学研究
实验目的：
本实验目的是评价化合物单次静脉注射和灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度。
实验操作：
选取7至10周龄的CD-1雄性小鼠。小鼠在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，整个试验期间自由饮水。
实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为5毫升每公斤；口服组动物通过单次灌胃给予相应化合物，给药体积为10毫升每公斤。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体 积。样品采集时间：注射组为0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时，灌胃组为0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时。每个时间点通过隐静脉采集大约30μL全血用于制备血浆供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。所有动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO 2麻醉安乐死。采用WinNonlin TM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。实验结果：PK性质评价结果见表5。
实验结论：
本申请化合物具有优异的药代动力学性质。
表5 小鼠体内PK性质评价结果
实验结论：
本申请化合物在小鼠体内口服AUC、生物利用度优异，具有良好的药代动力学性质。
实验例5：大鼠体内药代动力学研究
实验目的：
本实验目的是评价化合物单次静脉注射和灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度。
实验操作：
选取7至10周龄的SD雄性大鼠。大鼠在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，整个试验期间自由饮水。
实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为5mL/kg；口服组和通过单次灌胃给予相应化合物，给药体积为10mL/kg。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。样品采集时间为：0.083(注射组)，0.25,0.5,1,2,4,6,8,24h。每个时间点通过颈静脉采集大约200μL全血用于制备血浆供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。所有动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO 2麻醉安乐死。采用WinNonlin TM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。
实验结果：大鼠体内PK性质评价结果见表6。
表6 大鼠体内PK性质评价结果
实验结论：
本申请化合物在大鼠体内口服AUC、生物利用度优异，具有良好的药代动力学性质。
实验例6：MiaPaCa-2皮下异种移植肿瘤抑制体内实验
实验目的：
评价测试药物在人源胰腺癌MIA PaCa-2细胞株皮下异种移植雌性BALB/c裸小鼠动物模型中的抗肿瘤作用。
实验操作：
MIA PaCa-2细胞培养在含2.5％HS和10％胎牛血清的DMEM培养液中。收集指数生长期的MIA PaCa-2细胞，PBS重悬至适合浓度用于裸鼠皮下肿瘤接种。
实验小鼠于右侧背部皮下接种5×10 6MIA PaCa-2细胞，细胞重悬在1：1的PBS与基质胶中(0.1ml/只)定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均体积～125(100-150)mm 3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组给药。
开始给药后，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm 3)＝1/2×(a×b 2)(其中a表示长径，b表示短径)。
实验结果：化合物肿瘤抑制效果见表7。
表7 MiaPaCa-2异种异位移植实验结果
实验结论：
本申请化合物对MiaPaCa-2皮下异种移植肿瘤生长有显著抑制作用。

Claims (15)

  1. 式(I’)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐
    其中，
    环A选自芳基和杂芳基；
    R 1选自H、氘、NH 2、任选地被一个或多个卤素、CN或OH取代的C 1-6烷基；
    R 2选自氘、H、卤素、OH、CN、COOH、-C(＝O)-C 1-6烷基、-COO-C 1-6烷基、C 1-6烷基和-C(＝O)NH 2，所述-C(＝O)-C 1-6烷基、-COO-C 1-6烷基、C 1-6烷基和-C(＝O)NH 2分别独立地任选被1、2或3个R a取代；
    R 3选自H、卤素、OH、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
    R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、氘、卤素、NH 2、NO 2、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-NH-O-C 1- 6烷基，所述NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-NH-O-C 1-6烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；
    R a、R b、R c分别独立地选自氘、卤素、OH、NH 2和C 1-3烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐
    其中，
    环A选自芳基和杂芳基；
    R 1选自H、氘、NH 2、任选地被一个或多个卤素、CN或OH取代的C 1-6烷基；
    R 2选自氘、H、卤素、OH、CN、COOH、-C(＝O)-C 1-6烷基、-COO-C 1-6烷基、C 1-6烷基和-C(＝O)NH 2，所述-C(＝O)-C 1-6烷基、-COO-C 1-6烷基、C 1-6烷基和-C(＝O)NH 2分别独立地任选被1、2或3个R a取代；
    R 3选自H、卤素、OH、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
    R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、氘、卤素、NH 2、NO 2、CN、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-NH-O-C 1- 6烷基，所述NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和-NH-O-C 1-6烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；
    R a、R b、R c分别独立地选自氘、卤素、OH、NH 2和C 1-3烷基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
    环A选自芳基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1、2或3个分别独立地选自N、O、S和NH的杂原子或杂原子团；
    R 1选自H、氘、NH 2、CH 3、CHF 2、CH 2F和CF 3；
    R 2选自氘、F、Cl、Br、I、CN、COOH、-C(＝O)-C 1-3烷基、-COO-C 1-3烷基、C 1-3烷基和-C(＝O)NH 2，所述-C(＝O)-C 1-3烷基、-COO-C 1-3烷基、C 1-3烷基和-C(＝O)NH 2分别独立地任选被1、2或3个R a取代；
    R 3选自H、F、Cl、Br、I、NO 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
    R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、NH 2、NO 2、CN、OH、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-NH-O-C 1-3烷基，所述NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-NH-O-C 1-3烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；
    R a分别独立地选自氘、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
    R b分别独立地选自氘、F、Cl、Br、I和OH；
    Rc分别独立地选自氘、F、Cl、Br、I、NH 2和C 1-3烷基。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自C 6-10芳基和5-10元杂芳基；
    或者，环A选自C 6-10芳基和5-6元杂芳；
    或者，环A选自苯基和5-6元杂芳基；
    或者，环A选自芳基和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基包含1、2或3个分别独立地选自N、O、S和NH的杂原子或杂原子团；
    或者，环A选自苯基、吡唑基和吡啶基；
    或者，环A选自吡啶基。
  5. 据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R a、R b、R c分别独立地选自卤素、OH、NH 2和C 1-3烷基；
    或者，R a、R b、R c分别独立地选自卤素、OH和C 1-3烷基；
    或者，R a、R b、R c分别独立地选自氟、OH和C 1-3烷基；
    或者，R a分别独立地选自OH；
    或者，R c分别独立地选自F和CH 3。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述R 1选自H、氘、NH 2、任选地被一个或多个卤素、CN或OH取代的C 1-3烷基；
    或者，R 1选自H、氘、NH 2、任选地被一个或多个卤素取代的C 1-3烷基；
    或者，R 1选自H、氘、NH 2、任选地被一个或多个氟取代的C 1-3烷基；
    或者，R 1选自H、氘、NH 2、CH 3、CHF 2、CH 2F和CF 3；
    或者，R 1选自H、CH 3和CHF 2；或者，R 1选自CH 3和CHF 2。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自氘、F、Cl、Br、I、CN、COOH、-C(＝O)-C 1-3烷基、-COO-C 1-3烷基、C 1-3烷基和-C(＝O)NH 2，所述-C(＝O)-C 1-3烷基、-COO-C 1-3烷基、C 1-3烷基和-C(＝O)NH 2分别独立地任选被1、2或3个R a取代；
    或者，R 2选自氘、F、Cl、Br、I、CH 3和-C(＝O)NH 2，所述CH 3和-C(＝O)NH 2分别独立地任选被1、2或3个R a取代；或者，R 2选自Cl、-CH 2OH、-CH 3和-C(＝O)NH 2；
    或者，其中，R 2选自Cl、-CH 2OH和-C(＝O)NH 2。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自H、F、Cl、Br、I、NO 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 1-3烷氨基分别独立地任选被1、2或3个R b取代；
    或者，R 3选自H、F、Cl和CH 3；或者，R 3选自H。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、NH 2、NO 2、CN、OH、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-NH-O-C 1-3烷基，所述NH 2、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-NH-O-C 1-3烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代；
    或者，R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CN、OH、＝O、CH 3、-OCH 3和-NH-O-CH 3，所述NH2、CH 3、-OCH 3和-NH-O-CH 3分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；
    或者，R 4、R 5和R 6分别独立地选自F、Cl、NH 2、-NH-O-CH 3、-NH-CH 3、CH 3、CF 3和CHF 2。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自 和/或，结构单元 选自
  11. 根据权利要求1-10任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
  12. 化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
  13. 化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
  14. 一种药物组合物，其包含权利要求1-13任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
  15. 权利要求1-13任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或权利要求14所述的药物组合物在制备预防或者治疗与SHP2蛋白相关疾病的药物中的用途；任选地，所述与SHP2蛋白相关疾病选自癌症；任选地，所述与SHP2蛋白相关疾病选自肺癌或胰腺癌。
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