JP2023513599A - Jakキナーゼ関連疾患の治療のための薬物の調製におけるjak阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
E1及びE2は、それぞれ独立して、単結合、-CH2-又は-(CH2)2-から選択され、
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することを意図している。特定の語句又は用語は、特別な定義なしに不確実又は不明確と見なされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。商品名が本明細書に現れる場合、それはその対応する商品又はその有効成分を指すことを意図している。
(実施例1)
(実施例2)
(実施例3)
(実施例4)
(実施例5)
(実施例6)
(実施例7)
(実施例8)
(実施例9)
実験例1:JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2キナーゼのインビトロ活性試験
(実験材料)
組換えヒトJAK1、JAK2、JAK3、TyK2プロテアーゼ、主要な機器及び試薬は、英国のEurofinsによって提供された。
JAK2、JAK3及びTYK2の希釈:20mM 3-(N-モルホリン)プロパンスルホン酸(MOPS)、1mM EDTA、0.01%Brij-35.5%グリセロール、0.1%β-メルカプトエタノール、1mg/mL BSA、JAK1の希釈:20mM Tris、0.2mM EDTA、0.1%β-メルカプトエタノール及び0.01% Brij-35.5%グリセロール。すべての化合物を100%DMSO溶液に調製し、最終決定濃度の50倍に達した。試験化合物を濃度勾配の3倍に希釈し、最終濃度は10μM~0.001μM、合計9濃度であり、検出反応におけるDMSOの含有量は2%であった。化合物の標準原液を反応の第1の成分として決定孔に添加し、次いで残りの成分を以下の詳細なスキーム決定に従って添加した。
JAK1(h)を、20mm Tris/HCl pH7.5、0.2mM EDTA、500μM MGEEPLYWSFPAKKK、10mm酢酸マグネシウム及び[γ-33P]-ATP(必要に応じて活性及び濃度)と共にインキュベートした。Mg/ATP混合物を添加して反応を開始した。室温で40分間インキュベートした後、0.5%リン酸を添加して反応を停止させた。次いで、10μLの反応物をP30フィルターパッド上に置き、0.425%リン酸で3回、メタノールで4分以内に1回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションによって計数した。
JAK2(h)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、100μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC、10mM酢酸マグネシウム及び[γ-33P]-ATP(必要に応じて活性及び濃度)と共にインキュベートした。Mg/ATP混合物を添加して反応を開始した。室温で40分間インキュベートした後、0.5%リン酸を添加して反応を停止させた。次いで、10μLの反応物の点をP30フィルターパッド上に置き、0.425%リン酸で3回、メタノールで4分以内に1回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションによって計数した。
JAK3(h)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、500μM GGEEEEYFELVKKKK、10mM酢酸マグネシウム及び[γ-33P]-ATP(必要に応じて活性及び濃度)と共にインキュベートした。Mg/ATP混合物を添加して反応を開始した。室温で40分間インキュベートした後、0.5%リン酸を添加して反応を停止させた。次いで、10μLの反応物の点をP30フィルターパッド上に置き、0.425%リン酸で3回、メタノールで4分以内に1回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションによって計数した。
TYK2(h)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、250μM GGMEDIYFEFMGGKKK、10mM酢酸マグネシウム及び[γ-33P]-ATP(必要に応じて活性及び濃度)と共にインキュベートした。Mg/ATP混合物を添加して反応を開始した。室温で40分間インキュベートした後、0.5%リン酸を添加して反応を停止させた。次いで、10μLの反応物の点をP30フィルターパッド上に置き、0.425%リン酸で3回、メタノールで4分以内に1回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションによって計数した。
IC50の結果は、IDBS社のXLFIT5(式205)を用いた解析によって得た。詳細については表1を参照。
試験化合物を溶解することによって得られた透明溶液を、尾静脈及び経口投与(一晩の絶食、7~8週齢)によって雄マウス(C57BL/6)又はラット(SD)に投与した。試験化合物の投与後、尾静脈注射群(2mg/kg)については0.117、0.333、1、2、4、7及び24時間、経口投与群(15mg/kg)については0.25、0.5、1、2、4、8及び24時間において、血液を下顎静脈から採取し、遠心分離して血漿を得た。血中薬物濃度をLC-MS/MSによって決定し、WinNonlin(商標)バージョン6.3薬物動態ソフトウェアを使用して、非房室モデル線形対数ラダー法によって関連する薬物動態パラメータを計算した。試験結果は以下の通りである。
AUC0-inf:時間0から無限大まで外挿した血漿中濃度時間曲線下面積、
バイオアベイラビリティ:バイオアベイラビリティ。
実験目的:
炎症性腸疾患(IBD)は、再発性疾患の一種である。治癒が困難であり、再発率が高く、予後不良であり、結腸癌の発生率と一定の相関がある。IBDの治療のための薬物の開発は、潰瘍性大腸炎及びクローン病の症状を緩和し、患者の生活の質を改善するのに役立つであろう。デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)によって誘導されるマウス炎症モデルは、ヒト疾患である潰瘍性大腸炎及びクローン病に類似している。これは、薬物有効性の前臨床評価のための一般的な古典的モデルである。この実験の目的は、マウスにおけるDSS誘導性潰瘍性大腸炎及びクローン病に対する化合物1-8、1-11、9-3及び1-13の治療効果を検討し、臨床研究のための前臨床薬力学情報を提供することである。
1.胃内投与のためのモデル化溶液及び薬物の調製
DSSの調製方法:DSS 20gを秤量し、1000mLの飲料水を添加して2%DSS溶液とし、4℃の冷蔵庫で保存した。これは、1ヶ月以内有効である。
溶媒の調製方法:ビヒクル溶液は、0.5%メチルセルロース及び0.5%Tween80を含有する水溶液である。まず、メチルセルロース5gを純水990mLに溶解した後、Tween80 5gを少量ずつ何度も加えて均一に混合し、室温で保存した。
化合物の調製方法:化合物を秤量し、0.5%メチルセルロース+0.5%Tween80の質量比を有する水溶液を添加し、溶解するまで超音波処理した。溶液を完全に混合した後、それをガラス瓶に入れ、4℃の冷蔵庫で保存した。
70匹の雄C57BL/6マウスの体重を測定し、各群10匹のマウスで7つの群にランダムに分けた。グループ分け及び用量デザインを表3-1に示す。
動物の適応期間は3日間であった。適応後、動物の体重を毎日測定した。ブランク群には飲料水を与え、他の群には2%DSSを含有する飲料水を与えた。水量は5mL/動物/日であった。試験薬物群の動物に、1日1回強制経口投与した。ブランク群及びDNCB群には、10mL/kgの投与量で同じ容量のビヒクルを与えた。1日おきに便粘度を評価し、便潜血検出のために便を採取し、疾患活動性指数(DAI)スコアを算出した。DSS消費は毎日検出された。新鮮なDSS溶液を2日おきに交換した。投与サイクルは、7日間の連続胃内投与、それに続く4日間の休薬、それに続く7日間の連続胃内投与であった。通常の飲料水は、胃内投与を停止したときに変更した。
DAIは、体重、便粘度及び便潜血のスコアの合計である。スコアリング基準を表3-2に示す。このうち、便潜血の検出には、先にピラミンケイブをサンプルに添加した後、過酸化水素及びエタノール溶液を添加し、2分以内に色を読み取り、スコアリングすることを含む、ピラミンケイブの半定量的検出法を採用した。直ちに発生する青紫色を4+とし、10秒以内に発生する青紫色を3+とし、1分以内に発生する赤紫色を2+とし、1~2分以内に徐々に発生する赤紫色を1+とし、読取り時間内に淡紫色又は赤紫色の呈色反応が発生しない場合は陰性(-)と記録する。実験後、結腸及び脾臓を採取し、結腸の長さ及び脾臓の重量を測定した。脾臓インデックスは、体重に対する脾臓重量の比であった。
実験データを平均±標準誤差(平均±SEM)によって表し、すべてのデータを一元配置ANOVAによって統計学的に解析し、P<0.05を統計学的差とした。
1.DAIスコア
DAIスコアの結果から、表3-3及び図1に示すように、DSS群のDAIスコアは、投与4日後に急速に増加した。ブランク対照群と比較して、DSS群のDAIスコアは6日目に有意に増加し、実験終了まで継続した。投与1週間以内に各投与群とDSS群との間に有意差は見られなかった。休薬の前後(すなわち、8日目及び12日目)と比較して、すべてのDSS飲料水群のDAIは有意に減少した。12日目の投与後、化合物1-8、1-13及びフィルゴチニブDAIのスコアは減少し始め、16日目及び18日目においてDSS群とDSS群との間に有意差が見られた。同時に、16日目及び18日目において、化合物1-13のDAIスコアは陽性薬物フィルゴチニブのDAIスコアよりも有意に低く、化合物1-13が陽性薬物フィルゴチニブよりもDAIスコアの減少に対してより良好な効果を有することを示し、化合物1-13がIBDに対してより良好な治療効果を有する可能性があることを示唆している。
実験結果を表3-4及び図2に示す。5日目から、DSS群のマウスの体重は減少し始めた。ブランク対照群と比較して、DSS群のマウスの体重は5日目に減少し始め、7日目に有意差があり、実験終了まで続いた。DSS群と比較して、化合物1-8及び1-13は、DSSによって引き起こされる体重減少を減少させることができる。化合物1-13は、11日目、15日目、16日目及び18日目に有意差を示したが、化合物1-8は有意差を示さなかった。陽性薬物フィルゴチニブと比較して、化合物1-13は、DSSによって引き起こされるマウスの体重減少を減少させ、9日目、10日目、14日目及び18日目に有意に増加させることができ、化合物1-13がDSSによって引き起こされるマウスの体重減少の減少に対してより良好な効果を有したことを示し、化合物1-13がIBDに対してより良好な治療効果を有する可能性があることを示唆している。
実験結果を表3-5及び図3に示す。ブランク対照群と比較して、DSS群マウスの結腸長は有意に減少した。薬物介入後、DSS群と比較して、化合物1-8、1-13、9-3、1-11及びフィルゴチニブは、DSSによって引き起こされるマウスの結腸短縮を減少させることができる。化合物1-8及び1-13は有意な効果を有し、化合物1-13の効果はフィルゴチニブの効果よりも有意に良好である。
実験結果を表3-6及び図4に示す。ブランク対照群と比較して、DSSはマウスの脾臓インデックスを有意に増加させることができる(DSS群)。薬物介入後、化合物1-8、1-13、9-3、1-11及びフィルゴチニブは、DSSによって誘導されたマウスの脾臓インデックスの増加を減少させることができ、化合物1-8、1-13及びフィルゴチニブは有意な阻害効果を有した。
実験目的:
アトピー性皮膚炎(AD)は、再発性発作を起こしやすい慢性炎症性皮膚疾患であり、その臨床症状には、重度の掻痒、多形性病変及び乾燥皮膚疾患様症状が含まれる。その病因は、遺伝、免疫及び感染などの多くの因子に関連している。近年、ADの発生率は年々増加している。ADの治療のための薬物の開発は、皮膚症状を緩和し、患者の生活の質を改善するのに役立つであろう。1-クロロ-2,4-ジニトロベンゼン(DNCB)によって誘導された動物アレルギー性皮膚炎モデルは、基本的にAD患者の臨床症状と一致する。これは、薬物有効性の前臨床評価のための古典的なモデルである。この実験の目的は、マウスにおけるDNCB誘導性アレルギー性皮膚炎に対する化合物1-8、1-11、9-3及び1-13の治療効果を検討し、臨床研究のための前臨床薬力学情報を提供することである。
溶媒の調製方法:ビヒクル溶液は、30%PEG-400+70%(5%HP-β-CD)、pH4~5である。最初に、35gのHP-β-CDを700mLのMilliQ純水に溶解し、300mLのPEG-400を添加し、よく混合し、pHを4~5に調整し、室温で保存した。
化合物の調製方法:化合物を秤量し、30%PEG-400+70%(5%HP-β-CD)溶液(容量比)に添加し、超音波処理した。溶液を完全に混合した後、それをガラス瓶に入れ、4℃の冷蔵庫で保存する。
70匹の雄Balb/cマウスの体重を測定し、各群10匹のマウスで7つの群にランダムに分けた。詳細なグループ分け及び用量デザイン情報については、表4-1を参照。
動物の適応期間は3日間であった。背部を剃毛するように適応させた。2日後、モデル化溶液で感作し、1日1回3日間、マウスの右耳に20μLの0.5%DNCB溶液でコーティングし、背部に200μLの0.5%DNCB溶液を適用した。マウスを4日目から刺激し、マウスの右耳に10μLの1%DNCB溶液、マウスの背部に100μLの1%DNCB溶液をそれぞれ3日に1回適用した。同時に、4日目から、マウスにそれぞれ化合物1-8、1-11、9-3及び1-13を強制経口投与によって与え、陽性薬物アロンソンを耳及び背部皮膚に適用した。
成功したDNCBアトピー性皮膚炎モデル化の指標:DNCBは、BALB/cマウスを、紅斑、びらん、出血、浮腫、表皮剥離、表皮肥厚などの典型的なアトピー性皮膚炎様病変を生じるように首尾よく誘導した。3、9、15、21及び27日目に、アトピー性皮膚炎の4つの臨床炎症指標:紅斑/出血、瘢痕/乾燥、浮腫及び浸潤/びらんを評価することによって、特定の皮膚炎の重症度を評価した。各評価指標は、0、なし、1.軽微、2.中等度、3.明白、4.非常に明白の4段階を有する。スコアの合計は皮膚のスコアを表す。実験後、マウスの右耳の厚さを測定し、眼から採血し、遠心分離(3000rpm、15分)により血清を分離して、LgE濃度を検出した。脾臓を採取し、脾臓インデックスを計算した。脾臓インデックス=脾臓重量(mg)/体重(g)。
実験データを平均±標準誤差(平均±SEM)によって表し、すべてのデータを一元配置ANOVAによって統計学的に解析し、P<0.05を統計学的差とした。
1.皮膚スコア
皮膚スコアの結果は、表4-2及び図5に示すように、DNCB誘導後、DNCB群の皮膚スコアが連続的に増加したことを示した。9日目から、皮膚スコアはブランク対照群の皮膚スコアより有意に高く、実験終了まで継続した。DNCB群と比較して、皮膚スコアは薬物介入後に徐々に減少し、化合物1-13群は投与の21日目に有意に減少し、陽性薬物アロンソンよりも良好な効果を示した。投与27日目に、化合物1-8、1-11、9-3及び1-13、並びにアロンソン群を含むすべての治療群は、皮膚スコアの有意な減少を示した。
実験結果は、(表4-3及び図6に示すように)DNCB誘導後(DNCB群)のマウスの右耳の厚さが有意に増加し、薬物介入後(化合物1-8、1-11、9-3及び1-13並びにエロソン群を含む)のマウスの右耳の厚さが有意に減少したことを示し、化合物1-8、1-11、9-3及び1-13が、DNCBによって誘導されたマウスのアレルギー性皮膚炎に対して有意な治療効果を有することを示し、これはエロソンの効果と同等である。4つの化合物(化合物1-8、1-11、9-3及び1-13)が右耳の厚さの減少に対して最も強い効果を有したが、群間で有意差は見られなかった。
実験結果は、(表4-4及び図7に示すように)DNCB誘導後(DNCB群)のマウスの脾臓が腫大したことを示し、脾臓インデックスが有意に増加したことを示し、薬物介入(化合物1-8、1-11、9-3及び1-13並びにエロソン群を含む)によってマウスの脾臓インデックスが有意に減少したことを示し、化合物1-8、1-11、9-3及び1-13が、DNCBによって誘導されたマウスのアレルギー性皮膚炎に対して有意な治療効果を有することを示し、これはエロソンの効果と同等である。4つの化合物(化合物1-8、1-11、9-3及び1-13)が脾臓インデックスの減少に対して最も強い効果を有したが、群間で有意差は見られなかった。
実験結果は、(表4-5及び図8に示すように)DNCB誘導後(DNCB群)、マウスの血清中lgE濃度が有意に増加し、マウスの血清中lgE濃度が薬物介入(化合物1-8、1-11、9-3及び1-13並びにエロソン群を含む)によって有意に減少したことを示し、化合物1-8、1-11、9-3及び1-13が、DNCBによって誘導されたマウスのアレルギー性皮膚炎に対して有意な治療効果を有することを示した。
実験結果は、(表4-6及び図9に示すように)ブランク群及びDNCB群のマウスの体重が緩徐に増加し、DNCB群のマウスの体重はブランク群の体重よりわずかに低く、群間に統計学的差はないことを示した。4つの化合物(化合物1-8、1-11、9-3及び1-13)群の体重は、DNCB群の体重と同じであり、アロンソン群の体重よりも高かったが、群間に統計学的差はなく、化合物1-8、1-11、9-3及び1-13がマウスの体重に有意な影響を及ぼさなかったことを示した。
Claims (23)
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患又は移植片対宿主病の治療のための薬物の調製におけるJAK阻害剤[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン化合物の適用であって、前記JAK阻害剤[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン化合物が、式(I)の化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、使用。
E1及びE2は、それぞれ独立して、単結合、-CH2-又は-(CH2)2-から選択され、
L1は、単結合、-(CH2)g-、-C(=O)-又は-C(=O)-(CH2)h-から選択され、
mは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
gは、1、2又は3であり、
hは、1、2又は3であり、
R1は、H、CN、C1-6アルキル又は3~6員シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1-6アルキル及び3~6員シクロアルキルは、1、2又は3個のRaで任意選択で置換されており、
R2は、H、F、Cl、Br、I又はC1-3アルキルから選択され、ここで、前記C1-3アルキルは、1、2又は3個のRbで任意選択で置換されており、
R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I又はC1-3アルキルから選択され、ここで、前記C1-3アルキルは、1、2又は3個のRcで任意選択で置換されており、
R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I又はC1-3アルキルから選択され、ここで、前記C1-3アルキルは、1、2又は3個のRdで任意選択で置換されており、
各Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CN又はC1-3アルキルから選択され、ここで、前記C1-3アルキルは、1、2又は3個のRで任意選択で置換されており、
各Rbは、それぞれ独立して、F、Cl、Br又はIから選択され、
各Rcは、それぞれ独立して、F、Cl、Br又はIから選択され、
各Rdは、それぞれ独立して、F、Cl、Br又はIから選択され、かつ
各Rは、それぞれ独立して、F、Cl、Br又はIから選択される。] - 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎又はループス腎炎を含み、前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎又は原発性胆管炎を含み、前記アレルギー性疾患が、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性紫斑病又は気管支喘息を含むことを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記使用が、全身性エリテマトーデスの治療のための薬物の調製における前記式(I)の化合物、それらの異性体又は薬学的に許容される塩の使用であることを特徴とする、請求項2に記載の使用。
- 前記使用が、乾癬の治療のための薬物の調製における前記式(I)の化合物、それらの異性体又は薬学的に許容される塩の使用であることを特徴とする、請求項2に記載の使用。
- 前記使用が、アレルギー性皮膚炎の治療のための薬物の調製における前記式(I)の化合物、それらの異性体又は薬学的に許容される塩の使用であることを特徴とする、請求項2に記載の使用。
- 移植片対宿主病の治療のための薬物の調製における前記式(I)の化合物、それらの異性体又はその薬学的に許容される塩の使用が、抗急性拒絶、抗慢性拒絶又は免疫寛容の誘導を含むことを特徴とする、請求項2に記載の使用。
- 前記使用が、炎症性腸疾患の治療のための薬物の調製における式(I)の化合物、それらの異性体又は薬学的に許容される塩の使用であることを特徴とする、請求項2に記載の使用。
- 前記式(I)の化合物中の各Raが、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I又はCNから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記式(I)の化合物中のR1が、H、CN、C1-3アルキル又は3~5員シクロアルキルから選択され、ここで、前記C1-3アルキル及び3~5員シクロアルキルが、1、2又は3個のRaで任意選択で置き換えられていることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記式(I)の化合物中のR2が、H、F、Cl、Br又はIから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記式(I)の化合物中のR3、R4及びR5が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br又はIから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記式(I)の化合物中のR6、R7及びR8が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br又はIから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記式(I)の化合物中のL1が、単結合、-CH2-、-(CH2)2-、-C(=O)-又は-C(=O)-(CH2)-から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 有効成分としての治療有効量の式(I)の化合物、異性体又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
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