CN108341814A - Jak激酶抑制剂及其应用 - Google Patents

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CN108341814A CN201710140625.1A CN201710140625A CN108341814A CN 108341814 A CN108341814 A CN 108341814A CN 201710140625 A CN201710140625 A CN 201710140625A CN 108341814 A CN108341814 A CN 108341814A
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract

本发明公开了一种具有下述通式(I)的化合物。本发明还公开了包含该化合物的JAK激酶抑制剂及该化合物在制备治疗JAK相关性疾病的药物中的应用。本发明的JAK激酶抑制剂，能够抑制参与多种信号传导的JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶的生物活性，能有效地临床治疗各种炎症性疾病以及由JAK介导信号转导驱动的各种疾病，应用前景非常广阔。

Description

JAK激酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种JAK激酶抑制剂及其应用。
背景技术
JAK(Janus Kinase)家族是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，其结构不含SH2、SH3，C段具有两个相连的激酶区。JAK的底物为信号传导和转录激活因子(STAT)，JAK家族在细胞因子信息从膜受体到STAT传导因子传导上有着重要功能。JAK/STAT信号通路可以将应激活化的细胞外化学信号传导为细胞反应，如免疫、炎症和凋亡等。细胞表面受体激活JAK蛋白，自磷酸化后，再将受体磷酸化。STAT也发生磷酸化并在JAK的作用下活化。活化的STAT经同源或异源二聚化成为功能性转录因子，并易位至细胞核，启动靶基因转录。JAK/STAT信号失调常见于动脉粥样硬化、免疫缺陷和癌症等疾病中。
4种JAK家族成员(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)分别识别不同的受体和不同的STAT蛋白，并发挥各自的调控作用。
JAK1调节γc和gp130家族细胞因子的信息传导，它还调节II类细胞因子受体信息传导，也有证据显示JAK1还通过TNFR-1受体来调控TNFa的信号传输。
JAK2是4种JAK家族成员中最具明确特异性的成员，它和JAK1、JAK3一样，由γc家族细胞因子激活，也可被βc激活。JAK2抑制能显著影响一些重要的生物功能如由GM-CSF、红细胞生成素调节的功能。
JAK3是更加有选择性表达的JAK家族成员，主要由造血细胞表达，它仅仅由IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15,IL-21活化，因此，JAK3抑制代表一种新的免疫抑制剂的靶标。
TYK2是JAK家族的第四个成员，调控针对细胞因子IFNa、IL-12和IL-23的响应，但不调控IL-6或IL-10。它是牛皮鲜和炎症性肠病的靶标。
JAK是多种药物临床研究的目标靶点，例如类风湿性关节炎(RA)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)，以及其它炎症等。因此，生物医疗技术领域急需JAK激酶抑制剂，尤其是小分子化合物的抑制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种JAK激酶抑制剂，该激酶抑制剂能够抑制参与多种信号传导的JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶的活性，能有效地临床治疗各种炎症性疾病以及由JAK介导信号转导驱动的各种疾病。
为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:
在本发明的一个方面，提供了一种具有通式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中，
K选自下述基团：
M为空、或选自NH、NR9、NCOR10、F、Y选自氮或碳原子，F或为空；E、G选自碳、氮、氧、硫原子，E和G之间可形成单键或双键；X为氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基中的一种或多种；R9、R10为氢、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；
R1、R3分别为氢、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基中的一种或多种；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11分别为氢、羟基、卤素、氰基、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷氧基、低级环烷氧基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种，其中R2和R11、R4和R5、R6和R7或合并形成羰基，R5、R7或合并形成双键；R12为氢、羟基、卤素、氰基、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷氧基、低级环烷氧基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基、低级炔烃、芳香环、杂环基中的一种或多种；Z选自氢、碳、氧、氮、硫、亚砜、砜，或为空，当Z为氮时，R12可为COR10；R12-Z可构成芳香环，或杂环，如吡唑、咪唑、哌啶、哌嗪、吡咯、四氢吡咯等；
A、B、C、D分别为碳、氮、氧，或为空，互相之间可形成单键或双键，ABCD与苯环形成苯并饱和、不饱和蒽环或苯并杂环，例如喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并二氢呋喃、苯并二氢噻吩、苯并嘧啶、苯并哌嗪、苯并哌啶、苯并吡嗪、苯并三氮唑、苯并咪唑、苯并邻二酚乙二醇醚、苯并邻二酚甲缩醛；
a为数字1、2、3、或4。
优选的，所述通式(I)化合物包括下述具体结构的化合物，其中带“*”的手性化合物均包括消旋体、以及对应的对映异构体或非对映异构体：
在本发明的另一方面，还提供了一种药物组合物，该组合物包含安全有效量的上述化合物和药学上可接受的载体。
上述可接受的载体是无毒的、能辅助施用并且对化合物的治疗效果没有不利影响。此类载体可以是本领域的技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、液体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中的气体赋形剂。固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油硬脂酰酯、氯化钠、无水脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括那些源于石油、动物、植物或人工合成的油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等、优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明的化合物以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是口服、全身施用(例如，透过皮肤的、鼻吸入的或者用栓剂)或肠胃外施用(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。优选的施用方式是口服，它可根据疾病程度调节。
本发明的化合物的实际施用量(即活性组分)依赖于许多因素，如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、所使用的化合物的效能、施用途径和形式，以及其他因素。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如使该化合物与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等等。
在本发明的另一方面，还提供了一种包含上述化合物的JAK激酶抑制剂。
所述JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶。
在本发明的另一方面，还提供了上述化合物在制备治疗JAK相关性疾病的药物中的应用。
所述JAK相关性疾病包括炎症疾病，该炎症疾病包括类风湿性关节炎、炎症性肠病、局限性肠炎、结肠炎、复发性多软骨炎、急性或慢性肝炎、或血管球性肾炎。
本发明的JAK激酶抑制剂，能够抑制参与多种信号传导的JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶的生物活性，对于关节炎及克罗恩病等疾病具有显著的治疗效果，应用前景非常广阔。
具体实施方式
实施例1 JAK激酶抑制剂化合物8的合成
包括如下步骤：
步骤一，N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺的合成步骤。
5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10g，50mmol)和三乙胺(10g，100mmol)溶于二氯乙烷(200mL)中，加入环丙甲酰氯(5.7g，55mmol)，室温搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(10g，76％)。
步骤二，1-(4-溴苯)乙醇的合成步骤。
4-溴苯乙酮(1g，5mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入硼氢化钠(2g，50mmol)，室温搅拌30分钟。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到无色液体(0.9g，91％)。
步骤三，1-溴-4-(1-溴乙基)苯的合成步骤。
1-(4-溴苯)乙醇(0.9g，4.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三甲基溴硅烷(1.4g，9mmol)，室温搅拌30分钟。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到无色液体(0.5g，38％)。
步骤四，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉乙基)]苯的合成步骤。
1-溴-4-(1-溴乙基)苯(0.5g，2mmol)和三乙胺(0.4g，4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1,1-二氧硫代吗啉(0.5g，4mmol)，室温搅拌30分钟。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.4g，66％)。
步骤五，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉乙基)]苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉乙基)]苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(300mg，65％)。
步骤六，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉乙基)]苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉乙基)]苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(20mg，16％)。
将化合物N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉乙基)]苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺进行手性拆分，获得2个手性对映体P1和P2。其LCMS和1H NMR均和消旋体相同。在手性柱Cellulose-2(4.6*250mm 5um)上P1保留时间为7.833min，P2保留时间为9.137min，含量比例基本为1:1。
LCMS(ESI):m/z 440(M+H)+；RT＝1.68min.
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),8.00(d,J＝6.5Hz,2H),7.73-7.67(m,2H),7.54(d,J＝6.5Hz,2H),7.33-7.30(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.14-3.08(m,4H),3.00-2.85(m,4H),2.00(s,1H),1.40(d,J＝7Hz,3H),0.80(d,J＝7Hz,4H).
实施例2 JAK激酶抑制剂化合物14的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-(4-溴苯)-2,2,2-三氟乙醇的合成步骤。
4-溴苯-2,2,2-三氟乙酮(1.3g，5mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入硼氢化钠(2g，50mmol)，室温搅拌30分钟。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到无色液体(1g，77％)。
步骤二，1-溴-4-(1-溴-2,2,2-三氟乙基)苯的合成步骤。
1-(4-溴苯)-2,2,2-三氟乙醇(0.9g，4.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三甲基溴硅烷(1.4g，9mmol)，室温搅拌30分钟。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到无色液体(0.5g，38％)。
步骤三，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-2,2,2-三氟乙基)]苯的合成步骤。
1-溴-4-(1-溴-2,2,2-三氟乙基)苯(0.5g，2mmol)和三乙胺(0.4g，4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1,1-二氧硫代吗啉(0.5g，4mmol)，室温搅拌30分钟。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.4g，66％)。
步骤四，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-2,2,2-三氟乙基)]苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-2,2,2-三氟乙基)]苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(300mg，65％)。
步骤五，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-2,2,2-三氟乙基)]苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-2,2,2-三氟乙基)]苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(23mg，18％)。
LCMS(ESI):m/z 494(M+H)+；RT＝1.72min.
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),8.12(d,J＝6.5Hz,2H),7.76-7.67(m,2H),7.66(d,J＝6.5Hz,2H),7.37-7.35(m,1H),5.17-5.10(m,1H),3.32-3.00(m,8H),2.00(s,1H),0.80(d,J＝7Hz,4H).
实施例3 JAK激酶抑制剂化合物19的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-溴-4-(1-溴-1-氰基)甲苯的合成步骤。
4-溴苯乙腈(0.9g，4.5mmol)溶于四氯甲烷(30mL)中，加入NBS(0.3g，4.5mmol)，70℃搅拌2小时。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到无色液体(0.5g，38％)。
步骤二，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-氰基]甲苯的合成步骤。
1-溴-4-(1-溴-1-氰基)甲苯(0.5g，2mmol)和三乙胺(0.4g，4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1,1-二氧硫代吗啉(0.5g，4mmol)，室温搅拌30分钟。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.4g，66％)。
步骤三，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-氰基)]甲苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-氰基]甲苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(300mg，65％)。
步骤四，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-氰基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-氰基)]甲苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(23mg，18％)。
LCMS(ESI):m/z 451(M+H)+；RT＝1.55min.
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),8.13(d,J＝6.5Hz,2H),7.76-7.72(m,2H),7.68(d,J＝6.5Hz,2H),7.36-7.30(m,1H),5.76(s,1H),3.27-2.90(m,8H),2.00(s,1H),1.40(d,J＝7Hz,3H),0.82(d,J＝7Hz,4H).
实施例4 JAK激酶抑制剂化合物27的合成
包括如下步骤：
步骤一，5-溴-1-羟基茚的合成步骤。
5-溴茚酮(1g，5mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入硼氢化钠(2g，50mmol)，室温搅拌30分钟。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到无色液体(0.92g，92％)。
步骤二，1,5-二溴茚的合成步骤。
5-溴-1-羟基茚(0.9g，4.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三甲基溴硅烷(1.4g，9mmol)，室温搅拌30分钟。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到无色液体(0.5g，38％)。
步骤三，5-溴-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)]茚的合成步骤。
1,5-二溴茚(0.5g，2mmol)和三乙胺(0.4g，4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1,1-二氧硫代吗啉(0.5g，4mmol)，室温搅拌30分钟。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.4g，66％)。
步骤四，5-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)]茚硼酸片呐酯的合成步骤。
5-溴-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)]茚(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(300mg，65％)。
步骤五，N-环丙甲酰{5-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)]茚]苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，5-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)]茚硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(20mg，16％)。
LCMS(ESI):m/z 452(M+H)+；RT＝1.62min.
实施例5 JAK激酶抑制剂化合物31的合成
包括如下步骤：
步骤一，4-溴苯胺基(1,1-二氧硫代吗啉)的合成步骤。
4-碘溴苯(400mg，2mmol)，胺基(1,1-二氧硫代吗啉)(600mg，4mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.2mmol)，X-phos(50mg，0.2mmol)和叔丁醇钠(200mg，4mmol)溶于DME(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(350mg，65％)。
步骤二，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-胺基)]苯硼酸片呐酯的合成步骤。
4-溴苯胺基(1,1-二氧硫代吗啉)(350mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(310mg，62％)。
步骤三，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-胺基)]苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-胺基)]苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(51mg，50％)。
LCMS(ESI):m/z 427(M+H)+；RT＝1.37min.
实施例6 JAK激酶抑制剂化合物37的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-叔丁氧羰基-[3-(1,1-二氧硫代吗啉-)]环丁胺的合成步骤。
1-叔丁氧羰基-3-氧代环丁胺(1g，5mmol)和1,1-二氧硫代吗啉(0.8g，5mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，加入三乙酰基硼氢化钠(1g，20mmol)，室温搅拌8小时。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.92g，92％)。
步骤二，3-(1,1-二氧硫代吗啉-)环丁胺的合成步骤。
1-叔丁氧羰基-[3-(1,1-二氧硫代吗啉-)]环丁胺(0.9g，5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.7g，82％)。
步骤三，4-溴苯基-[3-(1,1-二氧硫代吗啉-)]环丁胺的合成步骤。
4-碘溴苯(400mg，2mmol)，3-(1,1-二氧硫代吗啉-)环丁胺(600mg，4mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.2mmol)，X-phos(50mg，0.2mmol)和叔丁醇钠(200mg，4mmol)溶于DME(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(320mg，65％)。
步骤四，4-[3-(1,1-二氧硫代吗啉基)]环丁胺基苯硼酸片呐酯的合成步骤。
4-溴苯基-[3-(1,1-二氧硫代吗啉-)]环丁胺(350mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(320mg，62％)。
步骤五，N-环丙甲酰{5-4-[3-(1,1-二氧硫代吗啉基)]环丁胺基苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[3-(1,1-二氧硫代吗啉基)]环丁胺基苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(20mg，16％)。
LCMS(ESI):m/z 467(M+H)+；RT＝1.52min.
实施例7 JAK激酶抑制剂化合物44的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二甲基]甲苯的合成步骤。
1,1-二甲基4-溴苯甲胺(800mg，4mmol)，溶于乙醇(100mL)中，加入二乙烯基砜(480mg，4mmol)后100℃搅拌8小时。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(410mg，44％)。
步骤二，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二甲基]甲苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二甲基]甲苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(300mg，67％)。
步骤三，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1,1-二甲基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二甲基]甲苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(52mg，51％)。
LCMS(ESI):m/z 454(M+H)+；RT＝1.31min.
实施例8 JAK激酶抑制剂化合物48的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二亚甲基]甲苯的合成步骤。
1,1-二亚甲基4-溴苯甲胺(800mg，4mmol)，溶于乙醇(100mL)中，加入二乙烯基砜(480mg，4mmol)后100℃搅拌8小时。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(420mg，46％)。
步骤二，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二亚甲基]甲苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二亚甲基]甲苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(310mg，69％)。
步骤三，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1,1-二亚甲基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二亚甲基]甲苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(51mg，50％)。
LCMS(ESI):m/z 452(M+H)+；RT＝1.30min.
实施例9 JAK激酶抑制剂化合物53的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-乙酰基-3-(1,1-二氧硫代吗啉-)-6-溴二氢吲哚的合成步骤。
1-乙酰基-6-溴二氢吲哚-3-酮(1g，4mmol)和1,1-二氧硫代吗啉(0.7g，4mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，加入三乙酰基硼氢化钠(1g，20mmol)，室温搅拌8小时。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.92g，92％)。
步骤二，3-(1,1-二氧硫代吗啉-)-6-溴二氢吲哚的合成步骤。
1-乙酰基-3-(1,1-二氧硫代吗啉-)-6-溴二氢吲哚(0.9g，5mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入1N氢氧化钠(3mL)，室温搅拌1小时。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.72g，82％)。
步骤三，3-(1,1-二氧硫代吗啉-)二氢吲哚-6-硼酸片呐酯的合成步骤。
3-(1,1-二氧硫代吗啉-)-6-溴二氢吲哚(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(310mg，66％)。
步骤四，N-环丙甲酰{5-[3-(1,1-二氧硫代吗啉-)二氢吲哚-6-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，3-(1,1-二氧硫代吗啉-)二氢吲哚-6-硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(51mg，50％)。
LCMS(ESI):m/z 453(M+H)+；RT＝1.36min.
实施例10 JAK激酶抑制剂化合物57的合成
包括如下步骤：
步骤一，3-(1,1-二氧硫代吗啉-)-6-溴二氢苯并呋喃的合成步骤。
6-溴二氢苯并呋喃-3-酮(1g，4mmol)和1,1-二氧硫代吗啉(0.7g，4mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，加入三乙酰基硼氢化钠(1g，20mmol)，室温搅拌8小时。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.9g，91％)。
步骤二，3-(1,1-二氧硫代吗啉-)二氢苯并呋喃-6-硼酸片呐酯的合成步骤。
3-(1,1-二氧硫代吗啉-)-6-溴二氢苯并呋喃(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(320mg，67％)。
步骤三，N-环丙甲酰{5-[3-(1,1-二氧硫代吗啉-)二氢苯并呋喃-6-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，3-(1,1-二氧硫代吗啉-)二氢苯并呋喃-6-硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(56mg，54％)。
LCMS(ESI):m/z 454(M+H)+；RT＝1.76min.
实施例11 JAK激酶抑制剂化合物61的合成
包括如下步骤：
步骤一，4-溴-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-羟甲基羟甲基)]甲苯的合成步骤。
4-溴苯基环氧基甲醇(1g，4mmol)和1,1-二氧硫代吗啉(0.7g，4mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入四异丙氧基钛(1g，4mmol)，80℃搅拌8小时。加入1N氢氧化钠溶液(10mL)，室温搅拌2小时。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.8g，73％)。
步骤二，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-羟甲基羟甲基)]甲苯硼酸片呐酯的合成步骤。
4-溴-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-羟甲基羟甲基)]甲苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(330mg，55％)。
步骤三，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-羟甲基羟甲基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-羟甲基羟甲基)]甲苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(53mg，50％)。
LCMS(ESI):m/z 486(M+H)+；RT＝1.40min.
实施例12 JAK激酶抑制剂化合物68的合成
包括如下步骤：
步骤一，叔丁基亚磺酰-3-氧杂环丁亚胺的合成步骤。
3-氧杂环丁酮(0.5g，7mmol)和叔丁基亚磺酰胺(0.9g，7mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入四异丙氧基钛(2g，7mmol)，80℃搅拌8小时。加入1N氢氧化钠溶液(10mL)，室温搅拌2小时。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.6g，76％)。
步骤二，叔丁基亚磺酰-1-对溴苯基-3-氧杂环丁胺的合成步骤。
对二溴苯(0.8g，3mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入正丁基锂(3mL，3mmol)，-80℃搅拌1小时后，加入叔丁基亚磺酰-3-氧杂环丁亚胺(0.6g，3mmol)，室温搅拌2小时。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.6g，76％)。
步骤三，1-对溴苯基-3-氧杂环丁胺的合成步骤。
叔丁基亚磺酰-1-对溴苯基-3-氧杂环丁胺(0.6g，2mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入1N盐酸(3mL)，室温搅拌1小时后，反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.4g，76％)。
步骤四，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二亚甲基氧杂]甲苯的合成步骤。
1-对溴苯基-3-氧杂环丁胺(400mg，2mmol)，溶于乙醇(100mL)中，加入二乙烯基砜(240mg，2mmol)后，100℃搅拌8小时。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(420mg，65％)。
步骤五，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二亚甲基氧杂]甲苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二亚甲基氧杂]甲苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(314mg，63％)。
步骤六，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1,1-二亚甲基氧杂)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二亚甲基氧杂]甲苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(51mg，50％)。
LCMS(ESI):m/z 468(M+H)+；RT＝1.70min.
实施例13 JAK激酶抑制剂化合物74的合成
包括如下步骤：
步骤一，1,5-二溴-2-茚满酮的合成步骤。
5-溴-2-茚满酮(0.9g，4.5mmol)溶于四氯甲烷(30mL)中，加入NBS(0.3g，4.5mmol)，70℃搅拌2小时。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到无色液体(0.6g，48％)。
步骤二，1-(1,1-二氧硫代吗啉)-5-溴-2-茚满酮的合成步骤。
1,5-二溴-2-茚满酮(0.5g，2mmol)和三乙胺(0.4g，4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1,1-二氧硫代吗啉(0.5g，4mmol)，室温搅拌30分钟。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.4g，68％)。
步骤三，1-(1,1-二氧硫代吗啉)-2-甲基-5-溴-2-茚满醇的合成步骤。
1-(1,1-二氧硫代吗啉)-5-溴-2-茚满酮(400mg，1mmol)，溶于四氢呋喃(100mL)中，加入1N甲基碘化镁(2mL，2mmol)，室温搅拌4小时。反应液稀释后，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(350mg，83％)。
步骤四，1-(1,1-二氧硫代吗啉)-2-甲基-5-溴-2-羟基-茚-5-硼酸片呐酯的合成步骤。
1-(1,1-二氧硫代吗啉)-2-甲基-5-溴-2-茚满醇(350mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(334mg，66％)。
步骤五，N-环丙甲酰{5-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-2-甲基-5-溴-2-羟基-茚-5-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，1-(1,1-二氧硫代吗啉)-2-甲基-5-溴-2-羟基-茚-5-硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(55mg，51％)。
LCMS(ESI):m/z 482(M+H)+；RT＝1.39min.
实施例14 JAK激酶抑制剂化合物79的合成
包括如下步骤：
步骤一，8-溴-苯并二恶烷-5-甲醛的合成步骤。
8-溴-苯并二恶烷-5-甲酸甲酯(500mg，2mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入DIBAL-H(2mL，2mmol)，-80℃搅拌4小时。反应液用饱和氯化铵淬灭后，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(450mg，83％)。
步骤二，8-溴-5-(1,1-二氧硫代吗啉)苯并二恶烷的合成步骤。
8-溴-苯并二恶烷-5-甲醛(0.45g，2mmol)和1,1-二氧硫代吗啉(0.3g，2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，加入三乙酰基硼氢化钠(1g，20mmol)，室温搅拌8小时。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.5g，82％)。
步骤三，5-(1,1-二氧硫代吗啉)苯并二恶烷-8-硼酸片呐酯的合成步骤。
8-溴-5-(1,1-二氧硫代吗啉)苯并二恶烷(350mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(374mg，62％)。
步骤四，N-环丙甲酰{5-[5-(1,1-二氧硫代吗啉)苯并二恶烷-8-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，5-(1,1-二氧硫代吗啉)苯并二恶烷-8-硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(51mg，52％)。
LCMS(ESI):m/z 483(M+H)+；RT＝1.69min.
实施例15 JAK激酶抑制剂化合物83的合成
包括如下步骤：
步骤一，7-溴-4-(1,1-二氧硫代吗啉)异色满的合成步骤。
7-溴-异色满-4-酮(0.45g，2mmol)和1,1-二氧硫代吗啉(0.3g，2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，加入三乙酰基硼氢化钠(1g，20mmol)，室温搅拌8小时。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.5g，85％)。
步骤二，4-(1,1-二氧硫代吗啉)异色满-7-硼酸片呐酯的合成步骤。
7-溴-4-(1,1-二氧硫代吗啉)异色满(350mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(354mg，62％)。
步骤三，N-环丙甲酰{5-(1,1-二氧硫代吗啉)异色满-7-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-(1,1-二氧硫代吗啉)异色满-7-硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(54mg，52％)。
LCMS(ESI):m/z 468(M+H)+；RT＝1.59min.
实施例16 JAK激酶抑制剂化合物87的合成
包括如下步骤：
步骤一，6-溴-3-(1,1-二氧硫代吗啉)-2,2-二甲基苯并呋喃的合成步骤。
6-溴-2,2-二甲基苯并呋喃-3-酮(0.45g，2mmol)和1,1-二氧硫代吗啉(0.3g，2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，加入三乙酰基硼氢化钠(1g，20mmol)，室温搅拌8小时。反应液浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.5g，85％)。
步骤二，3-(1,1-二氧硫代吗啉)-2,2-二甲基苯并呋喃-6-硼酸片呐酯的合成步骤。
6-溴-3-(1,1-二氧硫代吗啉)-2,2-二甲基苯并呋喃(350mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(350mg，66％)。
步骤三，N-环丙甲酰{5-[3-(1,1-二氧硫代吗啉)-2,2-二甲基苯并呋喃]-6-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，3-(1,1-二氧硫代吗啉)-2,2-二甲基苯并呋喃-6-硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(54mg，52％)。
LCMS(ESI):m/z 482(M+H)+；RT＝1.99min.
实施例17 JAK激酶抑制剂化合物93的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-溴-4-(1-溴-1-甲氧羰基)甲苯的合成步骤。
4-溴苯乙酸甲酯(0.9g，4.5mmol)溶于四氯甲烷(30mL)中，加入NBS(0.3g，4.5mmol)，70℃搅拌2小时。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到无色液体(0.5g，38％)。
步骤二，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-甲氧羰基]甲苯的合成步骤。
1-溴-4-(1-溴-1-甲氧羰基)甲苯(0.5g，2mmol)和三乙胺(0.4g，4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1,1-二氧硫代吗啉(0.5g，4mmol)，室温搅拌30分钟。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(0.4g，66％)。
步骤三，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-甲氧羰基)]甲苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-甲氧羰基]甲苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(310mg，65％)。
步骤四，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-甲氧羰基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-甲氧羰基)]甲苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(73mg，50％)。
步骤五，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-羧基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-甲氧羰基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺(70mg，0.2mmol)，溶于甲醇(10mL)中，加入1N氢氧化钠溶液(1mL)后室温搅拌2小时。反应液中和至中性后，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(25mg，65％)。
LCMS(ESI):m/z 470(M+H)+；RT＝1.26min.
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),8.13(d,J＝6.5Hz,2H),7.76-7.72(m,2H),7.68(d,J＝6.5Hz,2H),7.36-7.30(m,1H),5.80(s,1H),4.67(s,1H),3.27-2.90(m,8H),2.00(s,1H),0.82(d,J＝7Hz,4H).
实施例18 JAK激酶抑制剂化合物96的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-羟甲基]甲苯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-甲氧羰基]甲苯(700mg，2mmol)，溶于四氢呋喃(100mL)中，加入1N氢化锂铝溶液(10mL)后室温搅拌2小时。反应液用十水合硫酸钠淬灭后，滤掉白色固体后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(400mg，65％)。
步骤二，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-羟甲基)]甲苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-羟甲基]甲苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(320mg，66％)。
步骤三，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-羟甲基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-羟甲基)]甲苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(53mg，50％)。
LCMS(ESI):m/z 455(M+H)+；RT＝1.40min.
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),8.13(d,J＝6.5Hz,2H),7.76-7.72(m,2H),7.68(d,J＝6.5Hz,2H),7.36-7.30(m,1H),4.70(s,1H),3.92-3.73(s,3H),3.27-2.90(m,8H),2.00(s,1H),0.82(d,J＝7Hz,4H).
实施例19 JAK激酶抑制剂化合物97的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-甲氧甲基]甲苯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-羟甲基]甲苯(700mg，2mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入氢化钠(160mg，4mmol)和碘甲烷(280mg，2mmol)，室温搅拌4小时。反应液稀释后，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(620mg，86％)。
步骤二，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-甲氧甲基)]甲苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-甲氧甲基]甲苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(300mg，63％)。
步骤三，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-甲氧甲基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-甲氧甲基)]甲苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(53mg，50％)。
LCMS(ESI):m/z 470(M+H)+；RT＝1.53min.
实施例20 JAK激酶抑制剂化合物100的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二甲基-1-羟甲基]甲苯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-甲氧羰基]甲苯(700mg，2mmol)，溶于四氢呋喃(100mL)中，加入1N甲基碘化镁(8mL，8mmol)，室温搅拌4小时。反应液稀释后，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(600mg，83％)。
步骤二，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1,1-二甲基-1-羟基)]甲苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1,1-二甲基-1羟甲基]甲苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(310mg，63％)。
步骤三，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1,1-二甲基-1-羟甲基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1,1-二甲基1-羟甲基)]甲苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(50mg，50％)。
LCMS(ESI):m/z 484(M+H)+；RT＝1.57min.
实施例21 JAK激酶抑制剂化合物104的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-甲磺酸甲基]甲苯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-羟甲基]甲苯(700mg，2mmol)，溶于二氯甲烷(100mL)中，加入甲磺酰氯(228mg，2mmol)和三乙胺(404mg，4mmol)，室温搅拌4小时。反应液稀释后，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(600mg，82％)。
步骤二，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-二甲胺甲基]甲苯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-甲磺酸甲基]甲苯(600mg，2mmol)，溶于乙腈(100mL)中，加入1N二甲胺的四氢呋喃溶液(20mL，20mmol)，室温搅拌4小时。反应液稀释后，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(400mg，72％)。
步骤三，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-二甲胺甲基)]甲苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-二甲胺甲基]甲苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(300mg，62％)。
步骤四，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-二甲胺甲基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-二甲胺甲基)]甲苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(54mg，53％)。
LCMS(ESI):m/z 483(M+H)+；RT＝1.37min.
实施例22 JAK激酶抑制剂化合物40的合成
包括如下步骤：
步骤一，1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-吡唑甲基]甲苯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-甲磺酸甲基]甲苯(600mg，2mmol)，溶于乙腈(100mL)中，加入吡唑(140mg，20mmol)，室温搅拌12小时。反应液稀释后，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(410mg，73％)。
步骤二，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-吡唑甲基)]甲苯硼酸片呐酯的合成步骤。
1-溴-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉)-1-吡唑甲基]甲苯(400mg，1.3mmol)，双联硼片呐酯(300mg，1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.1mmol)和乙酸钾(400mg，4mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(310mg，64％)。
步骤三，N-环丙甲酰{5-4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-吡唑甲基)]甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-}胺的合成步骤。
N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺(100mg，0.4mmol)，4-[1-(1,1-二氧硫代吗啉-1-吡唑甲基)]甲苯硼酸片呐酯(300mg，0.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，100℃搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(51mg，52％)。
LCMS(ESI):m/z 506(M+H)+；RT＝1.21min.
实施例23 JAK激酶抑制活性检测
将上述实施例的化合物应用于对JAK激酶抑制活性的检测和筛选。
1.方法
(1)准备化合物
1)用100％DMSO配制上述化合物的50X稀释液，取100μl该化合物稀释液加入到96孔板的一个微孔中。例如，如果需要的最高抑制浓度是1μM，那么在这一步中准备50μM的化合物DMSO溶液。
2)对于所有化合物，都先将塑料管中的化合物转移到96孔储存板的一个微孔中，再把30μl化合物溶液转入另一个装有60μl 100％DMSO的微孔进行稀释，这样连续稀释10个浓度。
3)在这同一块96孔板的2个空微孔中分别加入100μl 100％DMSO，一个作为没有化合物的对照，另一个作为没有酶的对照。
4)准备中间板
将10μl的化合物溶液从原始板转移到一块新96孔板作为中间板。
中间板的每个孔中加入90μl 1x激酶缓冲液。
在摇床上摇晃中间板，使化合物和激酶混合10分钟。
(2)准备分析板
两次吸取96孔中间板每孔的5μl溶液，转移加入一384孔板的两个孔中。例如，96孔板的A1转移到384孔板的A1和A2中，96孔板的A2转移到384孔板的A3和A4中。
(3)激酶反应
1)准备2.5x酶溶液
将酶加入1x激酶缓冲液中。
2)准备2.5x肽溶液
将FAM标记肽和ATP加入1x激酶缓冲液中。
3)将2.5x酶溶液转移到检测分析板中。
4)检测分析板已事先装有5μl化合物溶液(化合物溶液由化合物溶于10％DMSO溶液配制而成)。
5)给384孔检测板的每个孔中加入10μl 2.5x的酶溶液。
6)室温孵育10分钟。
7)将2.5x肽溶液加入到检测板中
给384孔检测板的每个孔中加入10μl 2.5x的肽溶液。
8)激酶反应和终止
在28℃下孵育一段时间后，加入25μl终止反应液终止反应。
2.实验结果
各送检化合物测得的IC50(nM)检测值如下表1所示。
表1化合物对JAK的抑制活性
由表1的数据可知，本发明上述实施例的化合物具有JAK激酶的抑制活性。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.具有通式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中，
K选自下述基团：
M为空、或选自NH、NR9、NCOR10、F、Y选自氮或碳原子，F或为空；E、G选自碳、氮、氧、硫原子，E和G之间可形成单键或双键；X为氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基中的一种或多种；R9、R10为氢、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；
R1、R3分别为氢、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基中的一种或多种；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11分别为氢、羟基、卤素、氰基、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷氧基、低级环烷氧基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种，其中R2和R11、R4和R5、R6和R7或合并形成羰基，R5、R7或合并形成双键；R12为氢、羟基、卤素、氰基、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷氧基、低级环烷氧基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基、低级炔烃、芳香环、杂环基中的一种或多种；Z选自氢、碳、氧、氮、硫、亚砜、砜，或为空；R12-Z可构成芳香环，或杂环；
A、B、C、D分别为碳、氮、氧，或为空，a为数字1、2、3、或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Z为氮时，R12为COR10。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述A、B、C、D互相之间为单键或双键，该ABCD与苯环形成苯并饱和、不饱和蒽环或苯并杂环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述通式(I)化合物包括以下化合物，其中手性化合物均包括消旋体、以及对应的对映异构体或非对映异构体：
。
5.一种药物组合物，其特征在于，该组合物包含安全有效量的权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体。
6.一种JAK激酶抑制剂，包含权利要求1-4中任一项所述的化合物。
7.根据权利要求6所述的JAK激酶抑制剂，其特征在于，所述JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶。
8.权利要求1-4中任一项所述化合物在制备治疗JAK相关性疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述JAK相关性疾病包括炎症疾病。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述炎症疾病包括类风湿性关节炎、炎症性肠病、局限性肠炎、结肠炎、复发性多软骨炎、急性或慢性肝炎、或血管球性肾炎。
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