JP2006515572A - アデノシンa3受容体リガンドとしてのイミダゾキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化29】
Description
R1は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R2は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R3は、水素原子を表し、または場合によって1個以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、フェニル−、チエニル−またはフリル基を表し、または場合によって1個以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、窒素原子1、2もしくは3個を含有する6もしくは5員へテロ芳香族環または窒素原子1個と酸素原子1個もしくは窒素原子1個と硫黄原子1個を含有する5員へテロ芳香族環を表し;
R4、R5、R6およびR7は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、R4およびR7は、水素原子を表し、R5およびR6は、一緒に、メチレンジオキシ基を表し;
R8は、水素原子を表すか、シアノ基、アミノカルボニル基、C1〜4アルコキシカルボニル基、カルボキシ基を表し;
R9およびR10は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基を独立して表し;
Xは、−CH2−基、−NH−基、−NR11−基、または硫黄原子、酸素原子、スルホ基もしくはスルホキシ基を表し、この場合、R11は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基を表し;
Zは、酸素原子、硫黄原子、−NH−基または−NR12−基を意味し、この場合、R12は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基を表し;
mは、ゼロ、1、2または3を表し;
nは、ゼロ、1または2を表し;
oは、ゼロ、1、2または3を表し;
pは、ゼロまたは1の値を有し;
rは、ゼロまたは1の値を表すが、
但し、mとoの少なくとも一方は、ゼロではないことを条件とする。)
の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物、および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物が、上記の基準を満たすことを見出した。
直鎖または分枝鎖C1〜4アルキル基に関して言えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、好ましくは、エチル基またはメチル基を意味する。
R1が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R2が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R3が、水素原子を表し、または場合によって1個以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し;
R4、R5、R6およびR7が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、R4およびR7が、水素原子を表し、R5およびR6が一緒に、メチレンジオキシ基を表し;
R8が、水素原子を表すか、シアノ基、アミノカルボニル基、C1〜4アルコキシカルボニル基、カルボキシ基を表し;
R9およびR10が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基を独立して表し;
Xが、−CH2−基、−NH−基、−NR11−基、または硫黄原子、酸素原子、スルホ基もしくはスルホキシ基を表し、この場合、R11は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基を表し;
Zが、酸素原子、硫黄原子、−NH−基または−NR12−基を意味し、この場合、R12は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基を表し;
mが、ゼロ、1、2または3を表し;
nが、ゼロ、1または2を表し;
oが、ゼロ、1、2または3を表し;
pが、ゼロまたは1を表し;
rが、ゼロまたは1を表すが、
但し、mとoの少なくとも一方は、ゼロではないことを条件とする
ものならびにこれらの塩、溶媒和物、および光学活性異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物である。
R1が、水素原子またはメチル基を表し;
R2が、水素原子またはメチル基を表し;
R3が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し;
R4、R5、R6およびR7が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、
R4およびR7が、水素原子を表し、R5およびR6が一緒に、メチレンジオキシ基を表し;
R8が、水素原子またはシアノ基を表し;
R9およびR10が、水素原子、メチル−、エチル−またはシクロプロピル基を表し;
Xが、−NH−基または酸素原子を表し;
Zが、酸素原子、硫黄原子、−NH−基または−NR12−基を意味し、この場合、R12は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基を表し;
mが、2を表し;
nが、1値を表し;
oが、2を表し;
pが、ゼロを表し;
rが、ゼロを表す、
ものならびにこれらの塩、溶媒和物、および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物である。
1−(9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)−4−メチルピペラジン
1−(9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)モルホリン
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)−4−メチルピペラジン
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)ピペラジン
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)モルホリン
1−(9−テニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)モルホリン
1−(9−テニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)ピペラジン
およびこれらの塩、溶媒和物および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物は、特に好適である。
それ自体が公知である方法(Pfizer(Inc)米国特許第4,175,193号)を用いることにより調製することができる。
1−(9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)−4−メチルピペラジン:
一般式(I)において、R1およびR2は、水素原子を、R3は、フェニル基を、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を、R8は、シアノ基を、R12は、メチル基を表し、Xは、−NH−基を意味し、Zは、窒素原子を意味し、nの値は、1であり、mおよびoの値は、2であり、rおよびpの値は、0である。
10gの2−アミノ−3−シアノ−4−ヒドロキシキノリンと15mLの塩化ホルホリルの混合物を攪拌しながら110℃で加熱する。その反応混合物を冷まし、100mLの氷水に注入して、60mLの10%水酸化ナトリウム水溶液で中和する。得られた黄色の沈殿を濾過し、50mLの水で洗浄する。乾燥後、7.5gの表題化合物を得る。融点:210℃。
5gの2−アミノ−3−シアノ−4−クロロキノリンおよび11mLのベンジルアミンを攪拌しながら130℃で加熱する。その反応混合物を50mLの水に注入し、得られた沈殿を濾過して、50mLの水で洗浄する。その淡黄色の沈殿を25mLのジメチルホルムアミドから再結晶させて、5.2gの表題化合物を得る。融点:206℃。
100mLの無水エタノール中の2.74gの2−アミノ−3−シアノ−4−ベンジルアミノキノリンの溶液に2.14gのブロモピルビン酸エチルを70℃で攪拌しながら添加する。その反応混合物を2時間還流させながら加熱し、得られた沈殿をろ過する。その白色の結晶を120mLのアセトニトリルから再結晶させる。1.1gの表題化合物を得る。融点:112−114℃。
2.71gの9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボン酸エチル・一水和物、42mLのエタノールおよび40mLの10%水酸化ナトリウムの混合物を25℃で6時間攪拌する。その濃稠な懸濁液に100mLの水を添加し、96%酢酸でその混合物のpHを調節してpH=3にする。その淡黄色の結晶を濾過し、25mLの水で3回洗浄して、乾燥させる。2.3gの表題化合物を得る。融点:178−182℃。
e. 1−(9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)−4−メチルピペラジン:
15mLのクロロホルム中の1.71gの9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボン酸および0.8mLのトリエチルアミンの溶液に、10mLのクロロホルム中の0.6gの塩化ピバロイルの溶液を、5℃で15分の間、攪拌しながら一滴ずつ添加する。その反応混合物を5℃で1時間攪拌し、その後、0.5gのN−メチルピペラジン、10mLのクロロホルムおよび0.8mLのトリエチルアミンの混合物をこれに添加する。その混合物を25℃で7時間攪拌し、100mLのクロロホルムで希釈して、50mLの水、50mLの5%炭酸水素ナトリウム溶液、および50mLの水で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮する。その淡黄色の結晶質材料を6mLのN,N−ジメチルホルムアミドから再結晶させる。0.6gの表題化合物を得る。融点:217℃。
1−(9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)モルホリン:
一般式(I)において、R1およびR2は、水素原子を、R3は、フェニル基を、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を、R8は、シアノ基を表し、Xは、−NH−基を意味し、Zは、酸素原子を意味し、nの値は、1であり、mおよびoの値は、2であり、rおよびpの値は、0である。
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)−4−メチルピペラジン:
一般式(I)において、R1およびR2は、水素原子を、R3は、2−フリル基を、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を、R8は、シアノ基を、R12は、メチル基を表し、Xは、−NH−基を意味し、Zは、窒素原子を意味し、nの値は、1であり、mおよびoの値は、2であり、rおよびpの値は、0である。
10gの2−アミノ−3−シアノ−4−クロロキノリンを19gのフルフリルアミンと共に120℃で3時間加熱する。その反応混合物を25℃に冷却し、50mLの水と6回混合する。その結晶を濾過して、乾燥させる。得られた生成物を60mLのN,N−ジメチルホルムアミドから再結晶させて、5.8gの表題化合物を得る。融点:206℃。
100mLの無水エタノール中の2.64gの2−アミノ−3−シアノ−4−フルフリルアミノキノリンの溶液に2.14gのブロモピルビン酸エチルを70℃で攪拌しながら添加する。その反応混合物を2時間還流させながら加熱し、沈殿結晶を濾過して、1.15gの表題化合物を得る。融点:242−245℃。
2.52gの9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボン酸エチル・一水和物、40mLのエタノールおよび33mLの10%水酸化ナトリウムの混合物を25℃で3時間攪拌する。その濃稠な懸濁液に80mLの水を添加し、96%酢酸でその混合物をpH=3に酸性化する。その淡黄色の結晶を濾過し、25mLの水で3回洗浄して、乾燥させる。2.32gの表題化合物を得る。融点:180−185℃。
15mLのクロロホルム中の1.79gの9−フルフリルアミノ−10−シアノイミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボン酸および0.8mLのトリエチルアミンの混合物に、10mLのクロロホルム中の0.6gの塩化ピバロイルの溶液を、5℃で15分の間、攪拌しながら一滴ずつ添加する。その反応混合物を5℃で1時間攪拌し、その後、0.46gのN−メチルピペラジン、10mLのクロロホルムおよび0.8mLのトリエチルアミンの混合物をこれに添加する。その混合物を25℃で3時間攪拌し、100mLのクロロホルムで希釈して、50mLの水、50mLの5%炭酸水素ナトリウム溶液、および50mLの水で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮する。その淡黄色の結晶質材料を50mLのエタノールから再結晶させる。0.18gの表題化合物を得る。融点:237℃。
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)ピペラジン:
一般式(I)において、R1およびR2は、水素原子を、R3は、2−フリル基を、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を、R8は、シアノ基を表し、Xは、−NH−基を意味し、Zは、−NH−基を意味し、nの値は、1であり、mおよびoの値は、2であり、rおよびpの値は、0である。
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)モルホリン:
一般式(I)において、R1およびR2は、水素原子を、R3は、2−フリル基を、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を、R8は、シアノ基を表し、Xは、−NH−基を意味し、Zは、酸素原子を意味し、nの値は、1であり、mおよびoの値は、2であり、rおよびpの値は、0である。
1−(9−テニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)モルホリン:
一般式(I)において、R1およびR2は、水素原子を、R3は、2−テニル基を、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を、R8は、シアノ基を表し、Xは、−NH−基を意味し、Zは、窒素原子を意味し、nの値は、1であり、mおよびoの値は、2であり、rおよびpの値は、0である。
10gの2−アミノ−3−シアノ−4−クロロキノリンを19gのチエニルメチルアミンと共に115℃で4時間加熱する。その反応混合物を25℃に冷却し、50mLの水と6回混合する。その結晶を濾過して、50mLの水で2回洗浄し、乾燥させる。得られた生成物を60mLのN,N−ジメチルホルムアミドから再結晶させて、6.8gの表題化合物を得る。融点:208−209℃。
200mLの無水エタノール中の5.61gの2−アミノ−3−シアノ−4−テニルアミノキノリンの溶液に4.29gのブロモピルビン酸エチルを70℃で攪拌しながら添加する。その反応混合物を2時間還流させながら加熱し、沈殿結晶をろ過して、2.54gの表題化合物を得る。融点:255℃−256℃。
2.54gの9−テニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボン酸エチル、40mLのエタノールおよび33mLの10%水酸化ナトリウムの混合物を25℃で6時間攪拌する。その濃稠な懸濁液に80mLの水を添加し、96%酢酸でその混合物をpH=3に酸性化する。その淡黄色の結晶を濾過し、10mLの水で5回洗浄して、乾燥させる。2.18gの表題化合物を得る。融点:209−217℃(分解しながら)
NMR,δH(400MHz,DMSO−d6):5.24ppm(d,2H,チエニル−CH2),8,88ppm(s,1H,3−H)。
10mLのクロロホルム中の1.80gの9−テニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボン酸および1.1mLのトリエチルアミンの混合物に、10mLのクロロホルム中の0.87gの塩化ピバロイルの溶液を、5℃で15分の間、攪拌しながら一滴ずつ添加する。その反応混合物を5℃で1時間攪拌し、その後、0.61gのモルホリン、10mLのクロロホルムおよび1.1mLのトリエチルアミンの混合物をこれに添加する。その混合物を25℃で3時間攪拌し、100mLのクロロホルムで希釈して、50mLの水、50mLの5%炭酸水素ナトリウム溶液、および50mLの水で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮する。その黄色の結晶質材料を200mLのエタノールから再結晶させる。0.19gの表題化合物を得る。
1−(9−テニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)ピペラジン
一般式(I)において、R1およびR2は、水素原子を、R3は、2−チエニル基を、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を、R8は、シアノ基を表し、Xは、−NH−基を意味し、Zは、−NH−基を意味し、nの値は、1であり、mおよびoの値は、2であり、rおよびpの値は、0である。
公知の方法により、次の組成の錠剤を製造する:
活性成分 25mg
ラクトース 50mg
アビセル 21mg
クロスポビドン 3mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
生物学
方法
ヒトアデノシンA3受容体結合
膜懸濁液の調製: ヒトA3受容体(さらに:CHO−hA3)を発現しているクローン化ゴールデンハムスターの卵巣細胞を適切に培養し、増殖させる。集密な細胞層が得られたら、37℃のPBSで洗浄することにより細胞から培養液を除去し、その後、細胞を氷冷PBSに懸濁させて、遠心分離(1000 x g 10perc)(Sigma 3K30)し、回転速度1500/分で15秒間、テフロンホモジナイザー(B.Braun Potter S)を使用して次のバッファ中で均質化する:50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA、pH8.0。そのホモジネート(homogenatum)を遠心分離する(43.000g、10分)。沈殿を上記バッファに0.1mg/mLの蛋白質濃度で懸濁させる(ブラッドフォード法)。その膜調製物のアリコートを−80℃で保管する。
ヒトアデノシンA1受容体結合
膜懸濁液の調製: ヒトA1受容体(さらに:CHO−hA1)を発現しているクローン化ゴールデンハムスターの卵巣細胞を適切に培養し、増殖させる。集密な細胞層が得られたら、37℃のPBSで洗浄することにより細胞から培養液を除去し、その後、細胞を氷冷PBSに懸濁させ、氷冷PBSで3回洗浄して、遠心分離(1000 x g 10perc)(Sigma 3K30)し、回転速度1500/分で15秒間、テフロンホモジナイザー(B.Braun Potter S)を使用して次のバッファ中で均質化する:50mM Tris、10mM HCl、pH7.4。そのホモジネートを遠心分離する(43.000g、10分)。沈殿を上記バッファに5mg/mLの蛋白質濃度で懸濁させる(ブラッドフォード法)。その膜調製物のアリコートを−80℃で保管する。
ヒトアデノシンA2a受容体結合
結合プロトコル: 7μgの膜(HEK−293細胞にトランスフェクトしたヒトA2aアデノシン受容体、供給源:Receptor Biology,Inc.)、バッファ(50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、2U/mL アデノシン・デアミナーゼ、pH7.4)、20nMの[3H]CGS−21680(2−[p−(2−カルボニルエチル)フェニルエチルアミノ]−5’−N−エチルカルボキサミド−アデノシン)(200.000dpm)および50μM NECA(5’−N−エチルカルボキサミド−アデノシン)を、全量100μLで、90分間、室温でインキュベートして、試験化合物の非特異的結合を規定する。真空下、Whatman GF/Bガラス線維フィルタ(3時間、0.5%のポリエチレンイミンに予め浸漬したもの)で濾過し、96−ウエルBrandel Cell Harvesterを使用して1mLの氷冷50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.9% NaCl(pH7.4)で4回洗浄する。活性の検出:200μLのHiSafe−3カクテルの存在下、ベータ・カウンタ(1450 Microbeta,Wallac)にて。阻害[%]=100−((試験化合物存在下での活性−非特異的活性)/(全活性−非特異的活性)*100
ヒトアデノシンA2b受容体結合
結合プロトコル: 20.8μgの膜(HEK−293細胞にトランスフェクトしたヒトA2bアデノシン受容体、供給源:Receptor Biology,Inc.)、バッファ(50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.1mM ベンズアミジン、2U/mL アデノシン・デアミナーゼ、pH6.5)、32.4nMの[3H]DPCPX(8−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン)(800.000dpm)および100μM NECA(5’−N−エチルカルボキサミド−アデノシン)を、全量100μLで、30分間、室温でインキュベートして、試験化合物の非特異的結合を規定する。25Hgmmの真空下、Whatman GF/Bガラス線維フィルタ(3時間、0.5%のポリエチレンイミンに予め浸漬したもの)で濾過し、96−ウエルBrandel Cell Harvesterを使用して1mLの氷冷50mM Tris−HCl(pH6.5)で4回洗浄する。活性の検出:200μLのHiSafe−3カクテルの存在下、ベータ・カウンタ(1450 Microbeta,Wallac)にて。阻害[%]=100−((試験化合物存在下での活性−非特異的活性)/(全活性−非特異的活性)*100
結論
本発明者らは、化合物が、本発明者らの実験条件下、1μMで、80%より大きな活性をもってヒトアデノシンA3受容体に対する放射リガンドの結合を阻害する場合、その化合物を生物学的に活性なもの考える。
Claims (15)
- 一般式(I):
R1は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R2は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R3は、水素原子を表し、または場合によって1個以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し、または場合によって1個以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、窒素原子1、2もしくは3個を含有する6もしくは5員へテロ芳香族環または窒素原子1個と酸素原子1個もしくは窒素原子1個と硫黄原子1個を含有する5員へテロ芳香族環を表し;
R4、R5、R6およびR7は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、R4およびR7は、水素原子を表し、R5およびR6は、一緒に、メチレンジオキシ基を表し;
R8は、水素原子を表すか、シアノ基、アミノカルボニル基、C1〜4アルコキシカルボニル基、カルボキシ基を表し;
R9およびR10は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基を独立して表し;
Xは、−CH2−基、−NH−基、−NR11−基、または硫黄原子、酸素原子、スルホ基もしくはスルホキシ基を表し、この場合、R11は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基を意味し;
Zは、酸素原子、硫黄原子、−NH−基または−NR12−基を意味し、この場合、R12は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基を表し;
nは、ゼロ、1または2の値を有し;
mは、ゼロ、1、2または3の値を有し;
oは、ゼロ、1、2または3の値を有し;
pは、ゼロまたは1の値を有し;
rは、ゼロまたは1の値を有するが、
但し、mとoの少なくとも一方は、ゼロではないことを条件とする。)
の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物、および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物。 - R1が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R2が、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基を表し;
R3が、水素原子を表し、または場合によって1個以上の直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されている、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し;
R4、R5、R6およびR7が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、R4およびR7が、水素原子を表し、R5およびR6が一緒に、メチレンジオキシ基を表し;
R8が、水素原子を表すか、シアノ基、アミノカルボニル基、C1〜4アルコキシカルボニル基、カルボキシ基を表し;
R9およびR10が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基を独立して表し;
Xが、−CH2−基、−NH−基、−NR11−基、または硫黄原子、酸素原子、スルホ基もしくはスルホキシ基を表し、この場合、R11は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基を意味し;
Zが、酸素原子、硫黄原子、−NH−基または−NR12−基を意味し、この場合、R12は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基を表し;
nが、ゼロ、1または2の値を有し;
mが、ゼロ、1、2または3の値を有し;
oが、ゼロ、1、2または3の値を有し;
pが、ゼロまたは1の値を有し;
rが、ゼロまたは1の値を有するが、
但し、mとoの少なくとも一方は、ゼロではないことを条件とする、
一般式(I):
- R1が、水素原子またはメチル基を表し;
R2が、水素原子またはメチル基を表し;
R3が、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し;
R4、R5、R6およびR7が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を独立して表すか、
R4およびR7が、水素原子を表し、R5およびR6が一緒に、メチレンジオキシ基を表し;
R8が、水素原子またはシアノ基を表し;
R9およびR10が、水素原子、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基を表し;
Xが、−NH−基または酸素原子を意味し;
Zが、酸素原子、硫黄原子、−NH−基または−NR12−基を意味し、この場合、R12は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜4アルキル基またはC3〜6シクロアルキル基を表し;
nが、1値を有し;
mが、2の値を有し;
oが、2の値を有し;
pが、ゼロの値を有し;
rが、ゼロの値を有する、
一般式(I):
- 1−(9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)−4−メチルピペラジン
1−(9−ベンジルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)モルホリン
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)−4−メチルピペラジン
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)ピペラジン
1−(9−フルフリルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)モルホリン
1−(9−テニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)モルホリン
1−(9−テニルアミノ−10−シアノ−イミダゾ[1,2−a]キノリン−2−カルボニル)ピペラジン
である、請求項1から3に記載の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体、ならびにこれらの塩および溶媒和物。 - 一般式(VIII):
の化合物を、一般式(II);
の酸または反応性酸誘導体でアシル化すること、ならびに所望される場合には、得られた一般式(I)の化合物の置換基を公知の方法により互いに変換すること、および/または一般式(I)の化合物をその塩もしくは溶媒和物に変換するか、その塩もしくは溶媒和物から遊離すること、および/またはこれをその光学活性異性体に分割するか、その光学活性異性体をラセミ化合物に変換すること
を特徴とする、一般式(I):
の化合物ならびにこれらの塩、溶媒和物および異性体の調製方法。 - 前記アシル化が、有機溶媒中、塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 一般式(I)の酸の反応性誘導体が、適切な酸ハロゲン化物または混合無水物であることを特徴とする、請求項5から6に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、ハロゲン化炭化水素、好ましくはクロロホルムであることを特徴とする、請求項5から7に記載の方法。
- 前記塩基が、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンであることを特徴とする、請求項5から8に記載の方法。
- 請求項3に記載の化合物1つ以上を活性物質として含有することを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。
- 抗炎症、抗喘息、抗虚血、抗うつ、抗不整脈、腎臓機能保護、腫瘍予防、抗パーキンソン病または認識機能刺激医薬組成物の活性成分としての、および次の疾病:再潅流中の心筋の損傷、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸不全(ARDS)−慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含む−、アレルギー反応(例えば、鼻炎、ツタウルシ毒誘発性反応、じんま疹、強皮症、関節炎)、他の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、関節の疾患、緊張過度、異常神経機能、緑内障および糖尿病の治療または予防の際に使用することができる組成物の活性成分としての、A3受容体リガンドとしての一般式(I):
の化合物の使用。
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