EA007595B1

EA007595B1 - Производные имидазохинолина в качестве лигандов аденозиновых арецепторов

Info

Publication number: EA007595B1
Application number: EA200500830A
Authority: EA
Inventors: Петер Араньи; Ласло Балаж; Мария Балог; Шандор Батори; Лайош Т. Надь; Геза Тимари; Кинга Боер; Зольтан Капуи; Эндре Микуш; Каталин Гербер; Юдит Варгане Середи; Каталин Урбан-Сабо; Эржебет Вальц
Original assignee: Санофи-Авентис
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-11
Publication date: 2006-12-29
Also published as: BR0316355A; ZA200503807B; CA2505910A1; US20050234056A1; EP1560828A1; RS20050364A; WO2004046146A1; NO20052866D0; HRP20050540A2; DK1560828T3; ATE325123T1; AU2003282263B2; EA200500830A1; RS51320B; AR041968A1; UA78889C2; TW200413369A; IL168516A; CN1332960C; HUP0203976A3

Abstract

Соединения общей формулы (I), где X, Z, R-R, m, n, о, р и r такие, как указано в описании, являются сильными лигандами аденозиновых Aрецепторов, предпочтительно антагонистами.

Description

Данное изобретение относится к лигандам аденозиновых А₃ рецепторов общей формулы (I) К³

I (ск¹Ю_п

(к )р которые предпочтительно являются антагонистами, а также к их солям, сольватам и изомерам, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению соединений общей формулы (I), а также их солей, сольватов и изомеров, к получению соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов и изомеров.

Аденозин представляет собой хорошо известный компонент нескольких эндогенных молекул (АТФ, НАД⁺, нуклеиновых кислот). Кроме того, он играет важную регуляторную роль во многих физиологических процессах. Воздействие аденозина на функцию сердца было открыто в 1929 г. (Эгигу апб 87еп1§убг§у1, I. Рйу8ю1. 68:213, 1929). Определение возрастающего числа физиологических функций, опосредованных аденозином, и открытие новых подтипов аденозиновых рецепторов открывают возможности для терапевтического применения конкретных лигандов (РоиВе, 8.А. апб Ршпп, КД. Вюогдате апб МеФета1 СЬет181гу 6:619, 1998).

В настоящее время аденозиновые рецепторы делят на три основных класса: А₁, А₂ и А₃. Подтип А₁является частично ответственным за ингибирование аденилатциклазы путем связывания с О! белком мембраны, частично влияет на другие системы вторичных мессенджеров. Подтип А2 рецепторов можно подразделить на два дополнительных подтипа - А_2а и А_2Ь, которые являются рецепторами, стимулирующими активность аденилатциклазы.

Последовательность аденозиновых А₃ рецепторов недавно была установлена на основании изучения библиотеки сДНК яичек крыс. Позже было доказано, что она соответствует новому функциональному аденозиновому рецептору. Активация А3 рецепторов связана также с несколькими системами вторичных мессенджеров: например, ингибирование аденилатциклазы и стимуляция фосфолипазы С и Ώ.

Аденозиновые рецепторы обнаружены в нескольких органах и регулируют функции этих органов. Как А₁, так и А_2а рецепторы играют важную роль в центральной нервной и сердечно-сосудистой системах. В ЦНС аденозин ингибирует высвобождение синаптических медиаторов, действие которых опосредовано А₁ рецепторами. А₁ рецепторы также опосредуют отрицательные инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты аденозина в сердце. Аденозиновые А2а рецепторы, расположенные в стриатуме в относительно большом количестве, демонстрируют функциональное взаимодействие с допаминовыми рецепторами в регулировании синаптической трансмиссии. Аденозиновые А2а рецепторы на эндотелиальных и гладкомышечных клетках ответственны за вазодилатацию, вызванную аденозином.

На основе идентификации тРНК полагают, что аденозиновые А_2Ь рецепторы широко распределены в различных тканях. Они идентифицированы почти в каждом типе клеток, но самой высокой является их экспрессия в кишечнике и мочевом пузыре. Указанный подтип, вероятно, также имеет важную регуляторную функцию в регуляции сосудистого тонуса и участвует в функционировании тучных клеток.

В отличие от рецепторов А1 и А2а, распределение которых в тканях определяют на белковом уровне, наличие А_2Ь и А₃ рецепторов определяют, исходя из уровня тРНА. Уровни экспрессии для аденозиновых А3 рецепторов довольно низки по сравнению с другими подтипами и сильно зависят от вида. Аденозиновые А3 рецепторы экспрессированы прежде всего в центральной нервной системе, яичке, иммунной системе и, по-видимому, вовлечены в модуляцию высвобождения медиаторов из тучных клеток в немедленной реакции гиперчувствительности.

Антагонисты А3, сведения о которых опубликованы в литературе, принадлежат к группам флавоноидов, производным 1,4-дигидропиридина, триазолохиназолинам, тиазолонафтиридинам и тиазолопиримидинам. Данное изобретение относится к новому типу эффективных антагонистов А₃ рецепторов, которые имеют аминохинолиновую структуру.

Для терапевтического применения важно обеспечить, чтобы связывание молекулы с аденозиновыми рецепторами А₁, А_2а и А_2Ь подтипов не происходило или происходило только в случае очень высокой концентрации. Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а также к их солям, сольватам и изомерам, которые обладают высокой селективностью в отношении аденозиновых рецепторов А3 подтипа.

Цель авторов данного изобретения состояла прежде всего в том, чтобы получить лиганды А3 рецеп

- 1 007595 торов, предпочтительно являющиеся антагонистами, прежде всего хинолиновой структуры, которые обладают сильным антагонистическим действием и высокой селективностью в отношении рецепторов А₃, т.е. они ингибируют рецепторы А₃ в намного более низкой концентрации, чем они ингибируют рецепторы А1, А_2а и А_2Ь. Другой целью авторов были новые соединения с такими стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и данными по токсичности, которые позволяют разработать на их основе лекарственные средства, и, благодаря их подходящему энтеральному всасыванию, данные соединения можно вводить перорально.

Авторы данной заявки пришли к выводу, что соединения общей формулы (I)

где К¹ обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу; К² обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу;

К³ обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С_1-4 алкильными группами, неразветвленными или разветвленными С_1-4 алкоксигруппами, или атомом галогена; или обозначает шести- или пятичленный гетероароматический цикл, содержащий один, два или три атома азота; или пятичленный гетероароматический цикл, содержащий один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещённый одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С_1-4 алкильными группами, неразветвленными или разветвленными С_1-4 алкоксигруппами, или атомом галогена;

К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ независимо обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или К⁴ и К⁷ обозначают атом водорода и К⁵ и К⁶ вместе образуют метилендиоксигруппу;

К⁸ обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С_1-4 алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;

К⁹ и К¹⁰ независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, С_3-6 циклоалкильную группу;

X обозначает -СН₂-группу, -ΝΗ-группу, -ЯК₁₁-группу или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где К¹¹ обозначает неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;

Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или -NК¹²-группу, где К¹² обозначает неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу;

т равно нулю, 1, 2 или 3;

η равно нулю, 1 или 2;

о равно нулю, 1, 2 или 3;

р равно нулю или 1;

г равно нулю или 1, при условии, что по меньшей мере один из т и о отличен от нуля, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров, которые отвечают вышеуказанным критериям.

Значения перечисленных выше заместителей подробно представлены ниже.

Под термином «неразветвленная или разветвленная С_1-4 алкильная группа» авторы изобретения имеют в виду метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, вторбутильную, трет-бутильную группу, предпочтительно, этильную или метильную группу.

Используя термин «неразветвленная или разветвленная С_1-4 алкоксигруппа», авторы имеют в виду метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, предпочтительно, этокси- или метоксигруппу.

Под термином «С_3-6 циклоалкильная группа» авторы имеют в виду циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу.

- 2 007595

Гетероароматический цикл, содержащий один или два или три атома азота, обозначает пиррольный, имидазольный, пиразольный, 1,2,3-триазольный, 1,2,4-триазольный, пиридиновый, пиримидиновый, пиридазиновый, пиразиновый и 1,3,4-триазиновый цикл. Цикл необязательно замещен С_1-4 алкильной группой или алкоксигруппами, или атомом галогена.

Гетероароматический цикл, содержащий один атом азота и один атом кислорода или серы, обозначает оксазольный, изоксазольный, тиазольный и изотиазольный цикл. Цикл необязательно замещен С_1-4алкильной группой или алкоксигруппами, или атомом галогена.

Группа - (СН₂)_т-2-(СН₂)_о - образует вместе с атомом азота оксазиридино-, диазиридино-, 1,2диазетидино-, 1,3-диазетидино-, изоксазолидино-, оксазолидино-, имидазолидино-, пиразолидино-, тиазолидино-, морфолино-, пиперазино- или 4-метилпиперазиногруппу, необязательно замещенную С_1-4алкильной группой или С_3-6циклоалкильной группой.

Соли соединений общей формулы (I) обозначают соли, образованные с неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Предпочтительными солями являются соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими, например, как соляная кислота, серная кислота, этансульфоновая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, и с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими, например, как гидроксид натрия, гидроксид калия, этаноламин.

Сольваты означают сольваты, образованные с различными растворителями, например, с водой или этанолом.

Соединения общей формулы (I) обладают геометрической и оптической изомерией, следовательно, данное изобретение также относится к смесям геометрических изомеров, к рацематам или оптически активным геометрическим изомерам, а также к их солям и сольватам.

Предпочтительной группой соединений общей формулы (I) являются соединения

где К¹ обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу;

К² обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу;

К³ обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, С_3-6циклоалкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С_1-4 алкильными группами, неразветвленными или разветвленными С_1-4 алкоксигруппами или атомом галогена;

К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или К⁴ и К⁷ обозначают атом водорода и К⁵ и К⁶ вместе образуют метилендиоксигруппу;

К⁹ и К¹⁰ независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу;

X обозначает -СН₂-группу, -ΝΗ-группу, -ХК¹¹-группу или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где К¹¹ обозначает неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;

Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или -ΝΒ¹²- группу, где К¹² обозначает неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу;

т равно нулю, 1, 2 или 3;

η равно нулю, 1 или 2;

о равно нулю, 1, 2 или 3;

р равно нулю или 1;

г равно нулю или 1, при условии, что по меньшей мере один из т и о отличен от нуля, и их соли, сольваты и оптически активные изомеры, а также соли и сольваты изомеров.

- 3 007595

Более предпочтительной группой соединений общей формулы (I) являются соединения К³

I (СК^2)_П

где К¹ обозначает атом водорода или метильную группу;

К² обозначает атом водорода или метильную группу;

К³ обозначает фенильную, тиенильную или фурильную группу;

К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или

К⁴ и К⁷ обозначают атом водорода и К⁵ и К⁶ вместе образуют метилендиоксигруппу;

К⁸ обозначает атом водорода или цианогруппу;

К⁹ и К¹⁰ обозначают атом водорода, метильную, этильную или циклопропильную группу;

X обозначает -ΝΗ-группу или атом кислорода;

Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или -NК¹²-группу, где К¹² обозначает неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу, и т равно 2;

η равно 1;

о равно 2;

р равно нулю;

г равно нулю, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения, которые отвечают вышеуказанным критериям:

1-(9-бензиламино- 10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин;

1-(9-бензиламино- 10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин;

1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин;

1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперазин;

1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин;

1-(9-тениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин;

1-(9-тениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперази.

и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединения общей формулы (I) или их изомеры, соли и сольваты, которые предпочтительно являются композициями для перорального введения, но соответствующие композиции для ингаляции, парентерального и трансдермального введения также являются объектами данного изобретения. Вышеуказанные фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкими, например, в виде таблеток, пилюль, капсул, пастилок, растворов, суспензий или эмульсий. Твердые композиции, прежде всего таблетки и капсулы, являются предпочтительными фармацевтическими формами.

Вышеуказанные фармацевтические композиции получают, применяя обычные фармацевтические вспомогательные вещества и стандартные способы.

Соединения общей формулы (I) могут быть использованы для лечения патологий, в развитии которых участвует рецептор А₃.

Соединения по данному изобретению, обладающие селективной активностью в отношении А₃ рецептора, могут быть использованы в лечении и/или профилактике нарушений деятельности сердца, почек, дыхательной системы и центральной нервной системы. Они блокируют защитное действие аденозина на растущие опухолевые клетки, предотвращают дегрануляцию тучных клеток, препятствуют образованию цитокинов, уменьшают внутриглазное давление, предотвращают выделение ΤΝΕα, затрудняют миграцию эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов и других клеток зоны воспаления, предотвращают сужение трахеи и препятствуют прохождению плазмы крови через стенку кровеносного сосуда.

На основании указанных выше эффектов антагонисты аденозиновых рецепторов А₃ по данному

- 4 007595 изобретению могут быть применимы в терапии в качестве противовоспалительных, противоастматических, противоишемических, антидепрессивных антиаритмических средств, лекарств для защиты функции почек, средств, предупреждающих возникновение опухолей, лекарств против болезни Паркинсона и средств, усиливающих когнитивные способности. Они также применимы для лечения и профилактики следующих заболеваний: реперфузионного повреждения сердечной мышцы, хронических обструктивных заболеваний легких (ΟΘΡΌ), респираторного дисстресс-синдрома у взрослых (АКВ8) - включая хронический бронхит, эмфизему легких или одышку -, аллергические реакции (например ринит, реакции, вызванные растением сумах, уртикарная сыпь, склеродерма, артрит), другие аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Аддисона, болезнь Крона, псориаз, заболевания суставов, гипертония, аномальные неврологические функции, глаукома и диабет (Κ.Ν. Κίοΐζ, Паипуп8сйш1ебЪег§'8 Агсй. Рйагтасо1. 362:382, 2000; Ρ.Ο. Вага1Ш ез Р.А. Вогеа, Τ1Ρ8 21:456, 2000).

Соединения по данному изобретению могут быть предпочтительными для применения в лечении таких заболеваний, как, например, астма, СОРБ и АКО8, глаукома, опухоли, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, аритмия и болезни почек.

Данное изобретение, кроме того, относится к применению соединений общей формулы (I) для лечения вышеуказанных видов патологий. Предлагаемая дневная доза составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента и зависит от природы и тяжести заболевания, пола, массы тела и т.п. больного.

Дополнительным объектом данного изобретения является получение соединений общей формулы (I).

Заместители в формулах промежуточных соединений общих формул (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII) имеют такие значения, как указано выше.

В способе по данному изобретению соединения общей формулы (VIII)

ацилируют кислотами или их реакционноспособными производными общей формулы (II)

применяя известный в органической химии способ ацилирования. В качестве ацилирующего агента предпочтительно применяют галогениды и смешанные ангидриды кислот. Полученное соединение общей формулы (I) (СК^)_П

(К )_р переводят, если требуется, в одну из его солей или в один из его сольватов или выделяют из его соли или сольвата и разделяют на геометрические или оптические изомеры.

- 5 007595

Заместители в соединениях общей формулы (I) могут быть преобразованы друг в друга известными способами.

Смешанный ангидрид, используемый для реакции ацилирования, можно получить с пивалоилхлоридом, лучше с помощью органических оснований, растворенных в хлороформе, предпочтительно с помощью триэтиламина, но можно также применять и другие способы, известные в органической химии. Ацилирование можно проводить в широком интервале температур, предпочтительно от 0 до 100°С. Промежуточные соединения общей формулы (II)

К

6_Хк

где значения К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, X и η такие, как указано выше, могут быть получены несколькими известными способами, например способом, показанным на схеме 1.

VI.

ДСБГК²)—К’

НХ^Х γ VII.

III. □ (Юг

(К )р из исходных соединений формулы (III)

- 6 007595

используя способ гидролиза, известный в органической химии. В качестве гидролизующего агента можно использовать щелочные гидроксиды, но можно применять и другие соединения, способствующие гидролизу сложных эфиров.

Соединения общей формулы (III)

где значения К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, X и η такие, как указано выше,

способами, которые сами по себе известны (1.К. Адег апб К. ШсбШооО, I. Меб. Сйеш. 31, 1098, 1988). Соединения общей формулы (IV)

где значения К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, X и η такие, как указано выше, могут быть получены из соединений формулы (V)

- 7 007595

способами, которые сами по себе известны (Ναπ ΖΙιαημ, Вюогд. и Меб. СЬет. Ьей., 10, 2825, 2000). Соединения общей формулы (V),

V.

где значения К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и К⁸ такие, как указано выше, можно получать из соединений формулы (VI) к⁴ ОН

VI.

с помощью способов, которые сами по себе известны (ΌΧ. Ьеузеп, I. Не1егоеус11е СЬет., 24, 1611, 1987). Соединения общей формулы (VI) к⁴ ОН

VI.

где значения К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и К⁸ такие, как указано выше, можно получать с помощью способов, которые сами по себе известны (РП/ег (1пс) И8Р 4,175,193).

Соединения по данному изобретению общих формул (I), (II) , (III), (IV) и (V), их получение и биологическая активность наглядно показаны в приведенных ниже примерах, причем объем притязаний изобретения не ограничивается данными примерами.

Примеры

Пример 1. 1-(9-Бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2- карбонил)-4-метилпиперазин

В общей формуле (I) К¹ и К² обозначают атом водорода, К³ обозначает фенильную группу, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ обозначают атом водорода, К⁸ обозначает цианогруппу, К¹² обозначает метильную группу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает атом азота, п равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.

a. 2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин

Смесь 10 г 2-амино-3-циано-4-гидроксихинолина и 15 мл фосфорилхлорида нагревают при перемешивании при 110°С. Реакционную смесь охлаждают, выливают в ледяную воду (100 мл) и нейтрализуют 60 мл 10% раствора гидроксида натрия. Образовавшийся желтый осадок отфильтровывают и промывают 50 мл воды. После сушки получают 7,5 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 210°С.

ЯМР, δ_Η (400 МГц, ДМСО-б₆): 7,21 м.д. (с, 2Н, ΝΗ₂), 7,35-7,40 м.д. (дд, 1Н, 6-Н), 7,53-7,57 м.д. (д, 1Н, 5-Н), 7,70-7,75 м.д. (дд, 1Н, 7-Н), 7,93-7,98 м.д. (д, 1Н, 8-Н).

b. 2-Амино-3-циано-4-бензиламинохинолин

2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (5 г) и бензиламин (11 мл) нагревают при 130°С при перемешивании. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 50 мл воды. Светло-желтый осадок перекристаллизовывают из 25 мл диметилформамида, получая 5,2 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 206°С.

ЯМР, δ_Н (400 МГц, ДМСО-б₆): 5,02-5,03 м.д. (д, 2Н, Ν-СНг), 6,22 м.д. (с, 2Н, ΝΗ₂), 7,14-7,16 м.д. (дд, 1Н, 6-Н), 7,24-7,26 м.д. (дд, 1Н, 5-Н), 7,30 м.д. (с, 5Н, РЬ), 7,50-7,52 м.д. (дд, 1Н, 7-Н), 8,16-8,19 м.д. (д, 1Н, 8-Н), 8,30-8,33 м.д. (т, 1Н, ΝΗ).

- 8 007595

Соответствующие соединения общей формулы (IV) могут быть получены при использовании 2аминометилпиридина или 3-аминометилпиридина или 4-аминометилпиридина вместо бензиламина.

с. Моногидрат этил-9-бензиламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбоксилата

К раствору 2,74 г 2-амино-3-циано-4-бензиламинохинолина в 100 мл абс. этанола прибавляют 2,14 г этилбромпирувата при 70°С и при перемешивании. Реакционную смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, образовавшийся осадок отфильтровывают. Белые кристаллы перекристаллизовывают из 120 мл ацетонитрила. Получают 1,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 112-114°С.

ЯМР, δ_Η (400 МГц, ДМСО-бб): 1,32 м.д. (т, 3Н, СООСН₂СН₃), 4,30 м.д. (кв, 2Н, СООСН₂СН₃), 5,09 м.д. (д, 2Н, РйСН₂), 7,25-7,38 м.д. (м, 5Н), 7,64-7,67 м.д. (м, 1Н), 7,85-7,88 м.д. (м, 1Н), 8,43-8,53 м.д. (м, 3Н), 9,04 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

б. 9-Бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновая кислота

Смесь 2,71 г моногидрата этил-9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксилата, 42 мл этанола и 40 мл 10% гидроксида натрия перемешивают при 25°С в течение 6 ч. К густой суспензии прибавляют 100 мл воды и 96% уксусной кислотой доводят рН смеси до 3. Светло-желтые кристаллы отфильтровывают, 3 раза промывают водой (по 25 мл) и сушат. Получают 2,3 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 178-182°С.

ЯМР, δ_Н (200 МГц, ДМСО-б₆): 5,09 м.д. (д, 2Н, РйСН₂), 7,22-7,40 м.д. (м, 5Н), 7,59-7,67 м.д. (м, 1Н), 7,81-7,89 м.д. (м, 1Н), 8,37-8,54 м.д. (м, 3Н), 8,90 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

е. 1-(9-Бензиламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин

К раствору 1,71 г 9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты и 0,8 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа прибавляют по каплям при перемешивании раствор 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,5 г Ν-метилпиперазина, 10 мл хлороформа и 0,8 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 7 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 6 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 0,6 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 217°С.

ЯМР, δυ (400 МГц, ДМСО-б₆): 2,17 м.д. (с, 3Н), 2,24 м.д. (м, 4Н), 3,57 м.д. (м, 2Н), 4,11 м.д. (м, 2Н), 5,08 м.д. (д, 2Н, РйСН₂), 7,23-7,38 м.д. (м, 5Н), 7,62-7,65 м.д. (м, 1Н), 7,83-7,87 м.д. (м, 1Н), 8,36-8,42 м.д. (м, 2Н), 8,50-8,52 м.д. (м, 1Н), 8,80 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

Пример 2. 1-(9-Бензиламино-10-цианоимидазо[1, 2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин

В общей формуле (I) К¹ и К² обозначают атом водорода, К³ обозначает фенильную группу, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ обозначают атом водорода, К⁸ обозначает цианогруппу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает атом кислорода, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.

К смеси 1,71 г 9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты и 0,8 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа прибавляют при перемешивании раствор 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,45 г морфолина, 10 мл хлороформа и 1,6 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, затем обрабатывают, как описано в предыдущем примере. Полученные светложелтые кристаллы перекристаллизовывают из 10 мл Ν,Ν-диметилформамида и получают 0,55 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 279°С.

ЯМР, δ_Н (400 МГц, ДМСО-б₆): 3,6 м.д. (м, 6Н), 4,2 м.д. (м, 2Н), 5,08 м.д. (д, 2Н, РйСН₂), 7,23-7,38 м.д. (м, 5Н), 7,62-7,65 м.д. (м, 1Н), 7,84-7,87 м.д. (м, 1Н), 8,37-8,39 м.д. (м, 2Н), 8,50-8,53 м.д. (м, 1Н), 8,75 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

Пример 3. 1 -(9-Фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин

В общей формуле (I) К¹ и К² обозначают атом водорода, К³ обозначает 2-фурильную группу, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ обозначают атом водорода, К⁸ обозначает цианогруппу, К¹² обозначает метильную группу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает атом азота, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.

a. 2-Амино-3 -циано-4-фурфуриламинохинолин

2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (10 г) нагревают с 19 г фурфуриламина при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С и 6 раз смешивают с 50 мл воды. Кристаллы отфильтровывают и сушат. Полученный продукт перекристаллизовывают из 60 мл Ν,Ν-диметилформамида и получают 5,8 г соединения, указанного в заголовке, т.пл. 206°С.

ЯМР, δ_Η (200 МГц, ДМСО-б₆): 4,98 м.д. (д, 2Н, фурил-СН₂), 6,29 м.д. (с, 2Н), 6,35-6,42 м.д. (м, 2Н), 7,10-7,18 м.д. (м, 1Н), 7,31-7,35 м.д. (м, 1Н), 7,47-7,60 м.д. (м, 2Н), 8,13-8,20 м.д. (м, 2Н).

b. Моногидрат этил-9-фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбоксилат

К раствору 2,64 г 2-амино-3-циано-4-фурфуриламинохинолина в 100 мл абс. этанола прибавляют при перемешивании 2,14 г этилбромпирувата при 70°С. Реакционную смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, отфильтровывают выпавшие в осадок кристаллы и получают 1,15 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 242-245°С.

ЯМР, δ_Н (200 МГц, ДМСО-б₆): 1,33 м.д. (т, 3Н, СООСН₂СН₃), 4,31 м.д. (кв, 2Н, СООСН₂СН₃), 5,05

- 9 007595

м.д. (д, 2Н, фурил-СН₂), 6,40-6,43 м.д. (м, 2Н), 7,58-7,66 м.д. (м, 2Н), 7,80-7,88 м.д. (м, 1Н), 8,31 м.д. (т, 1Н), 8,41-8,45 м.д. (м, 2Н), 9,04 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

с. 9-Фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбоновая кислота

Смесь 2,52 г моногидрата этил-9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксилата, 40 мл этанола и 33 мл 10% гидроксида натрия перемешивают при 25°С в течение 3 ч. К густой суспензии прибавляют 80 мл воды и смесь подкисляют 96% уксусной кислотой до рН=3. Светло-желтые кристаллы отфильтровывают, три раза промывают водой (по 25 мл) и сушат. Получают 2,32 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 180-185°С.

ЯМР, δ_Η (200 МГц, ДМСО-б₆): 5,05 м.д. (д, 2Н, фурил-СН₂), 6,39-6,42 м.д. (м, 2Н), 7,56-7,64 м.д. (м, 2Н), 7,79-7,87 м.д. (м, 1Н), 8,27 м.д. (т, 1Н), 8,36-8,46 м.д. (м, 2Н), 8,93 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

б. 1- (9-Фурфуриламино-10-цианоимидазо [1, 2-а] хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин

К смеси 1,79 г 9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты и 0,8 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа прибавляют по каплям раствор 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при перемешивании и температуре 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,46 г Ν-метилпиперазина, 10 мл хлороформа и 0,8 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 50 мл этанола. Получают 0,18 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 237°С.

ЯМР, δ_Н (200 МГц, ДМСО-б₆): 2,17 м.д. (с, 3Н), 2,24 м.д. (м, 4Н), 3,57 м.д. (м, 2Н), 4,11 м.д. (м, 2Н), 5,05 м.д. (д, 2Н, фурил-СН₂), 6,40-6,44 м.д. (м, 2Н), 7,57-7,65 м.д. (м, 2Н), 7,80-7,88 м.д. (м, 1Н), 8,23 м.д. (т, 1Н), 8,39-8,46 м.д. (м, 2Н), 8,81 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

Пример 4. 1-(9-Фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперазин

В общей формуле (I) В¹ и В² обозначают атом водорода, В³ обозначает 2-фурильную группу, В⁴, В⁵, В⁶ и В⁷ обозначают атом водорода, В⁸ обозначает цианогруппу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает -ΝΗгруппу, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.

К смеси 1,79 г 9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты, полученной по методике, описанной в примере 3, и 0,8 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа прибавляют по каплям при перемешивании раствор 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,46 г пиперазина, 10 мл хлороформа и 0,8 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 50 мл этанола. Получают 0,14 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 239°С.

ЯМР, δ_Н (200 МГц, ДМСО-б₆): 2,7 м.д. (м, 4Н), 3,5 м.д. (м, 2Н), 4,05 м.д. (м, 2Н), 5,05 м.д. (д, 2Н, фурил-СН₂), 6,40-6,44 м.д. (м, 2Н), 7,57-7,65 м.д. (м, 2Н), 7,80-7,88 м.д. (м, 1Н), 8,23 м.д. (т, 1Н), 8,39-8,46 м.д. (м, 2Н), 8,81 м.д. (с, 1Н, 3-Н) .

Пример 5. 1 -(9-Фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин

В общей формуле (I) В¹ и В² обозначают атом водорода, В³ обозначает 2-фурильную группу, В⁴, В⁵, В⁶ и В⁷ обозначают атом водорода, В⁸ обозначает цианогруппу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает атом кислорода, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.

К смеси 1,79 г 9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты, полученной по методике, описанной в примере 3, и 0,8 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа прибавляют по каплям при перемешивании раствор 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем к ней прибавляют смесь 0,66 г морфолина, 10 мл хлороформа и 0,8 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 50 мл этанола. Получают 0,18 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 267°С.

ЯМР, δ_Н (200 МГц, ДМСО-бб): 3,6 м.д. (м, 6Н), 4,2 м.д. (м, 2Н), 5,05 м.д. (д, 2Н, фурил-СН₂), 6,406,44 м.д. (м, 2Н), 7,57-7,65 м.д. (м, 2Н), 7,80-7,88 м.д. (м, 1Н), 8,23 м.д. (т, 1Н), 8,39-8,46 м.д. (м, 2Н), 8,81 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

Пример 6. 1 -(9-Тиениламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин

В общей формуле (I) В¹ и В² обозначают атом водорода, В³ обозначает 2-тиенильную группу, В⁴, В⁵, В⁶ и В⁷ обозначают атом водорода, В⁸ обозначает цианогруппу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает атом кислорода, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.

а. 2-Амино-3 -циано-4-тиениламинохинолин

2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (10 г) нагревают с 19 г тиенилметиламина при 115°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С и смешивают 6 раз с 50 мл воды. Кристаллы отфильтровыва

- 10 007595 ют, 2 раза промывают 50 мл воды и сушат. Полученный продукт перекристаллизовывают из 60 мл Ν,Νдиметилформамида, получают 6,8 г светло-желтого соединения, указанного в заголовке, т.пл. 208-209°С.

ЯМР, δ_Η (200 МГц, ДМСО-й₆): 5,18 м.д. (д, 2Н, тиенил-СН₂), 6,28 м.д. (с, 2Н), 6,96-7,00 м.д. (м, 1Н), 7,07-7,19 м.д. (м, 2Н), 7,31-7,42 м.д. (м, 2Н), 7,48-7,56 м.д. (м, 1Н), 8,09-8,13 м.д. (м, 1Н), 8,30 м.д. (т, 1Н).

b. Этил-9-тиениламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбоксилат

К раствору 5,61 г 2-амино-3-циано-4-тиениламинохинолина в 200 мл абс. этанола прибавляют при перемешивании 4,29 г этилбромпирувата при 70°С. Реакционную смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и получают 2,54 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 255-256°С.

ЯМР, 8_Н (200 МГц, ДМСО-а₆): 1,33 м.д. (т, 3Н, СООСН₂СН₃), 4,31 м.д. (кв, 2Н, СООСН₂СН₃), 5,24 м.д. (д, 2Н, тиенил-СН₂), 6,96-7,00 м.д. (м, 1Н), 7,14 м.д. (м, 1Н), 7,40-7,43 м.д. (м, 1Н), 7,61-7,68 м.д. (м, 1Н), 7,82-7,90 м.д. (м, 1Н), 8,42-8,46 м.д. (м, 3Н), 9,05 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

c. 9-Тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а] хинолин-2-карбоновая кислота

Смесь 2,54 г этил-9-тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксилата, 40 мл этанола и 33 мл 10% гидроксида натрия перемешивают при 25°С в течение 6 ч. К густой суспензии прибавляют 80 мл воды и смесь подкисляют 96% уксусной кислотой до рН=3. Светло-желтые кристаллы отфильтровывают, 5 раз промывают водой (по 10 мл) и сушат. Получают 2,18 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 209-217°С (при разложении).

ЯМР, 8н (400 МГц, ДМСО-а₆): 5,24 м.д. (д, 2Н, тиенил-СН₂), 8,88 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

ά. 1 -(9-Тиениламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин

К смеси 1,80 г 9-тениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты и 1,1 мл триэтиламина в 10 мл хлороформа прибавляют по каплям раствор 0,87 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при перемешивании и температуре 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,61 г морфолина, 10 мл хлороформа и 1,1 мл триэтиламина. Полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 200 мл этанола. Получают 0,19 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 315°С.

ЯМР, δ_Η (400 МГц, ДМСО-а₆): 3,6 м.д. (м, 6Н), 4,2 м.д. (м, 2Н), 5,24 м.д. (д, 2Н, тиенил-СН₂), 6,977,00 м.д. (м, 1Н), 7,14 м.д. (м, 1Н), 7,41 м.д. (м, 1Н), 7,61-7,65 м.д. (м, 1Н), 7,83-7,87 м.д. (м, 1Н), 8,37-8,45 м.д. (м, 3Н), 8,82 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

Пример 7. 1-(9-Тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперазин

В общей формуле (I) В¹ и В² обозначают атом водорода, В³ обозначает 2-тиенильную группу, В⁴, В⁵, В⁶ и В⁷ обозначают атом водорода, В⁸ обозначает цианогруппу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает -ΝΗ-группу, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.

К смеси 1,80 г 9-тениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты, полученной по методике, описанной в примере 6, и 1,1 мл триэтиламина в 10 мл хлороформа, прибавляют по каплям при перемешивании раствор 0,87 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,61 г пиперазина, 10 мл хлороформа и 1,1 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 50 мл этанола. Получают 0,19 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 269°С.

ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-а6): 2,7 м.д. (м, 4Н), 3,5 м.д. (м, 2Н), 4,05 м.д. (м, 2Н), 5,24 м.д. (д, 2Н, тиенил-СН₂), 6,97-7,00 м.д. (м, 1Н), 7,14 м.д. (м, 1Н), 7,41 м.д. (м, 1Н), 7,61-7,65 м.д. (м, 1Н), 7,83-7,87 м.д. (м, 1Н), 8,37-8,45 м.д. (м, 3Н), 8,82 м.д. (с, 1Н, 3-Н).

Структура и физические характеристики соединений формулы (III), полученных в соответствии с примером 1, представлены в табл. I.

- 11 007595

Таблица I

Структура и физические характеристики соединений формулы (IV), полученных в соответствии с примером 1, представлены в табл. II.

- 12 007595

Таблица II л^з ✓ν

(IV)

Νο.:	Κ^ι	κ²	Κ³	’κ³—	κ⁶	X	η	Т.пл. ГС]
20.	Η	Η	ОМе %	Η	Η	ΝΗ	1	192
21.	Η	Η		Η	Η	ΝΗ	1	202
22.	Η	Η	^.8. Ο	I	Η	ΝΗ	1	198
23.	Η	Η	Ό»	Η	Η	ΝΗ	1	167
24.	Η	^Ме	Ό	Η	Η .	ΝΗ	1	182
25.	Η	^Ме	Ό	Η	Η	ΝΗ	1	183
26.	Η	Η	Ό	Η	Η	ΝΗ	2	172
27.	Η	Η		Η	Η	ΝΗ	2	143
28.	Η	Η	Ό	Η	Η	Ν-Ме	1	212
29.	Η	Η	Ό	Η	Η	8	1	168

- 13 007595

Νο.;	К.¹	к²	к³	к⁵	к⁶	X	η	Т.пл. [°С]
30.	н	н	X)	и	н	О	1	213
31.	н	н	X)	С1	н	ΝΗ	1	234
32.	н	н		С1	н	ΝΗ	1	221
33.	н	н	X)	Ме	н	ΝΉ	1	198
34.	н	н	Ό	МеО	н	ΝΗ	1	201
35.	н	н	Ό	Н	С1	ΝΗ	1	191
36.	н	н	Ό	ОН	н	ΝΗ	1	246
37.	н	н	ХУ	н	н	ΝΉ	1.	227
38.	н	н	X?	МеО	н	ΝΗ	1	217
39.	н	н	X?	Ме	н	ΝΗ	1	198
40.	н	н	X?	С1	н	ΝΗ	1	168

Νο.:	К¹	К²	В³	В?	к⁶	X	η	Т.пл. ГС]
41.			Ό	н	н	ΝΗ	0	214

Структура и физические характеристики соединений формулы (V), полученных в соответствии с примером 1, представлены в табл. III.

- 14 007595

Таблица III

	к⁴	С1
			/ΟΝ
(Г
к	к⁷	N	^χνη₂

Νο:	К⁴	К⁵	К⁶	к⁷	Т.пл. [°С]
42.	н	он	н	н	360
43.	н	С1	н	н	250
44.	н	н	С1	н	278
45.	н	Ме	н	н	283
46.	н	ОМе	н	н	360
47.	н	Н	н	ОМе	234
48.	Ме	Н	н	Н	246
49.	Н	Н	н	Ме	267
50.	Н	I	н	Н	293

Пример 51.

Таблетку из композиции следующего состава получают известными способами:

Активный ингредиент	25 мг
Лактоза	50 мг
Авицел	21 мг
Кросповидон	3 мг
Стеарат магния	1 мг

Биология

Методики

Связывание аденозиновых А₃ рецепторов человека

Получение суспензии мембран: клетки яичника клонированного золотистого хомячка, экспрессирующие А₃ рецепторы человека (именуемые далее СНО-ЬА₃), соответствующим образом культивируют и разводят. После получения слоя сливающихся клеток культуральную жидкость удаляют из клеток промыванием РВ8 (37°С), затем клетки суспендируют в ледяном РВ8, центрифугируют (1000-§ 10 регс) (81§ша 3К30) и гомогенизируют, используя тефлоновый гомогенизатор (В. Вгаип РоИег 8) при скорости вращения 1500 об/мин в течение 15 с в указанном ниже буфере: 50 мМ трис, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭДТУ (ΕΏΤΑ), рН 8,0. Гомогенат центрифугируют (43000-§, 10 мин). Осадок суспендируют в вышеуказанном буфере, концентрация белка 0,1 мг/мл (ВгабРогб теФоф. Аликвоты препарата мембран хранят при -80°С.

Процедура связывания: инкубируют препарат мембран (содержание белка 2 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ трис, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭДТУ, 3 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 8,0), в присутствии 0,5 нМ[¹²⁵ЦАВ-МЕСА (п-амино-3-иодбензил-5'-И-метилкарбоксамидоаденозин) (100000 имп./мин) и 100 мкМ К-ША (И⁶-[Е-2-фенилизопропил] аденозин) для определения неспецифического связывания тестируемого соединения в общем объеме 50 мкл в течение 1 ч при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от ШКа1тап ΘΕ/В (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч), промывают 4 х 1 мл ледяного раствора 50 мМ трис, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭДТУ (рН 8,0) на 96луночном коллекторе клеток (Вгапбе1 Се11 Нагуез1ег). Определение активности в счетчике гаммаизлучения (1470 Ш1/ап± Ша11ас). Ингибирование [%]=100-((активность в присутствии тестируемого соединения неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность))*100.

Связывание аденозиновых А1 рецепторов человека

Получение суспензии мембран: клетки яичника клонированного золотистого хомячка, экспрессирующие А₁ рецепторы человека (именуемые далее СНО-ЬА₁), соответствующим образом культивируют и разводят. После получения слоя сливающихся клеток культуральную жидкость удаляют из клеток промыванием РВ8 (37°С), затем клетки суспендируют в ледяном РВ8, промывают 3 раза ледяным РВ8, центрифугируют (1000-§ 10 регс) (81§та 3К30) и гомогенизируют, используя тефлоновый гомогенизатор (В. Вгаип РоИег 8) при скорости вращения 1500 об/мин в течение 15 с в указанном ниже буфере: 50 мМ трис, 10 мМ НС1, рН 7,4. Гомогенат центрифугируют (43000-§, 10 мин). Осадок суспендируют в вышеуказанном буфере, концентрация белка 0,5 мг/мл (способ Бредфорда). Аликвоты препарата мембран хранят при -80°С.

Процедура связывания: инкубируют препарат мембран СНО-ЬА₁ (содержание белка 50 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ трис, 3 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 7,4), 10 нМ [³Н]ССРА (2-хлор-И⁶

- 15 007595 циклопентиладенозин) (80000 распадов/мин) и 10 мкМ К-МЛ (И⁶-[Ь-2-фенилизопропил]аденозин) для определения неспецифического связывания тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 3 ч при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от \νΐι;·ιΙιη;·ιη СЕ/В (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч), промывают 4x1 мл ледяного раствора 50 мМ трис (рН 7,4) на 96-луночном коллекторе клеток (Вгап6е1 Се11 Нагуе§1ег). Определение активности: в присутствии 200 мкл смеси Н18аЕе-3 в счетчике β-излучения (1450 М1сгоЬе!а, \ν;·ι11;·ιο). Ингибирование [%]=100((активность в присутствии тестируемого соединения -неспецифическая активность)/(общая активность неспецифическая активность))*100.

Связывание аденозиновых А_2а рецепторов человека

Процедура связывания: инкубируют 7 мкг мембран (человеческие аденозиновые рецепторы А_2а, трансфецированные в клетки НЕК-293, источник: КесерЮг Вю1оду, Шс.), буфер (50 мМ трис-НС1, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭДДУ, 2 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 7,4)/ 20 нМ [³Н]СС8-21680 (2-[п-(2карбонилэтил)фенилэтиламино]-5'-И-этилкарбоксамидоаденозина) (200000 распадов/мин) и 50 мкМ ИЕСА (5'-И-этилкарбоксамидоаденозина) для определения неспецифического связывания тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 90 мин при комнатной температуре. Фильтруют в вакууме через фильтры из стекловолокна от \νΐι;·ιΙιη;·ιη СЕ/В (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч), промывают 4х1 мл ледяного раствора (50 мМ трис, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭДТУ, 0,9% ИаС1, рН 7,4) на 96-луночном коллекторе клеток (Вгап6е1 Се11 Нагуейег). Определение активности: в счетчике β-излучения (1450 М1сгоЬе1а, ^а11ас) в присутствии смеси 200 мкл Н18аЕе-3. Ингибирование [%]=100((активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(общая активность -неспецифическая активность))*100.

Связывание аденозиновых А_2Ь рецепторов человека

Процедура связывания: инкубируют 20,8 мкг мембран (человеческие аденозиновые рецепторы А_2Ь, трансфецированные в клетки НЕК-293, источник: КесерЮг Вю1оду, Шс.), буфер (50 мМ трис-НС1, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭДТУ, 0,1 мМ бензамидина, 2 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 6,5), 32,4 нМ [³Н]ЭРСРХ (8циклопентил-1,3-дипропилксантин) (800000 распадов/мин) и 100 мкМ ИЕСА (5'-Νэтилкарбоксамидоаденозина) для определения неспецифического связывания тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 30 мин при комнатной температуре. Фильтруют в вакууме 25 мм рт. ст. через фильтры из стекловолокна от \νΐι;·ιΙιη;·ιη СЕ/С (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч), промывают (4x1 мл) ледяным 50 мМ трис-НС1 (рН 6,5) на 96-луночном коллекторе клеток (Вгап6е1 Се11 НагуеЦег). Определение активности: в присутствии 200 мкл смеси Н18аРе-3 в счетчике βизлучения (1450 МюгоЬе1а, ^а11ас). Ингибирование [%]=100-((активность в присутствии тестируемого соединения -неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность))*100.

Результаты

Авторы считают соединения биологически активными, если они ингибируют связывание радиолиганда на аденозиновых А₃ рецепторах человека с активностью свыше 80% при 1 мкМ в условиях проводимых ими экспериментов.

Константу диссоциации (К_б) [¹²⁵Г| АВ-МЕСА на препарате мембран СНО-ЕА₃ определяют изучением изотопной насыщенности с помощью анализа Скатчарда (С. 8са1сЕаг6, Апп. Ν. Υ. Асаб. 8сг 51:660, 1949). ИК₅₀ (ТС₅₀) переводят в константу аффинности (К₁), применяя уравнение Ченга-Прусоффа (Υ.Ε СНепд апб ^.Н. РгнюГЕ ВюсНеш. РНагтасоЕ 22:3099, 1973).

Несколько соединений общей формулы (I), (II), (III), (IV) и (V) проявляют поразительные биологические эффекты. Соединения общей формулы (I), определенные в пп.1-3 формулы изобретения, обладают самой высокой активностью. Особенно предпочтительными являются соединения, приведенные в примерах, их значения К₁ составляют от 0,8 до 700 нМ. Значения К₁ наиболее полезных соединений составляют 0,8 и 15 нМ.

Соединения обладают необходимой биодоступностью и селективностью по меньшей мере третьего порядка в отношении аденозиновых А₁, А_2а и А_2Ь подтипов рецепторов человека.

Кроме того, продолжительность действия при внутривенном и пероральном введении достаточно велика, значения ЕЭ₅₀ низкие, токсикологический профиль и данные о побочном действии дают преимущества указанным соединениям.

Приведенные выше данные способствуют применению соединений общей формулы (I) для терапевтических целей.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения общей формулы (I)

- 16 007595

К³

I (срда)_п где К¹ обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1_₄ алкильную группу;

К² - атом водорода или неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу;

К³ - атом водорода или неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, С_3-6 циклоалкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С_1-4 алкильными группами, неразветвленными или разветвленными С_1-4 алкоксигруппами или атомом галогена; или обозначает шести- или пятичленный гетероароматический цикл, содержащий один, два или три атома азота, или пятичленный гетероароматический цикл, содержащий один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенный одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С_1-4 алкильными группами, неразветвленными или разветвленными С_1-4 алкоксигруппами, или атомом галогена;

К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ независимо обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или К⁴ и К⁷ обозначают атом водорода и К⁵ и К⁶ вместе образуют метилендиоксигруппу;

К⁸ обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С_1-4 алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу;

К⁹ и К¹⁰ независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, С_3-6 циклоалкильную группу;

X обозначает -СН₂-группу, -ΝΗ-группу, -НК¹¹-группу или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где К¹¹ обозначает неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;

Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или ^К¹²-группу, где К¹² обозначает неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу;

η равно нулю, 1 или 2;

т равно нулю, 1, 2 или 3;

о равно нулю, 1, 2 или 3;

р равно нулю или 1;

г равно нулю или 1, при условии, что по меньшей мере один из т и о отличен от нуля, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.
2. Соединения общей формулы (I) по п.1

К³

I (С^К2)_П где К¹ обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу;

К² - атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу;

К³ - атом водорода или неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, С_3-6 циклоалкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С1-4 алкильными группами, неразветвленными или

- 17 007595 разветвленными С_1-4 алкоксигруппами или атомом галогена;

К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или К⁴ и К⁷ обозначают атом водорода и К⁵ и К⁶ вместе образуют метилендиоксигруппу;

К⁸ обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С_1-4 алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу;

К⁹ и К¹⁰ независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу, С_3-6 циклоалкильную группу;

X обозначает -СН₂-группу, -ΝΗ-группу, -ПК^п-группу или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где К¹¹ обозначает неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;

Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или -НК¹²-группу, где К¹² обозначает неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу;

η равно нулю, 1 или 2; т равно нулю, 1, 2 или 3;

о равно нулю, 1, 2 или 3;

р равно нулю или 1;

г равно нулю или 1, при условии, что по меньшей мере один из т и о отличен от нуля, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.
3. Соединения общей формулы (I) по пп.1 и 2

К³

I (СЕда)_п где К¹ обозначает атом водорода или метильную группу;

К² - атом водорода или метильную группу;

К³ - фенильную, тиенильную или фурильную группу;

К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена; или

К⁴ и К⁷ обозначают атом водорода и К⁵ и К⁶ вместе образуют метилендиоксигруппу;

К⁸ - атом водорода или цианогруппу;

К⁹ и К¹⁰ обозначают атом водорода, метильную, этильную или циклопропильную группу;

X обозначает -ΝΗ-группу или атом кислорода;

Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или -КВ?²-группу, где К¹² обозначает неразветвленную или разветвленную С_1-4 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу; и η равно 1;

т равно 2;

о равно 2;

р равно нулю;

г равно нулю, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.
4. Соединения по пп.1-3, указанные ниже

1-(9-бензиламино- 10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин,

1-(9-бензиламино- 10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин,

1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин,

1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперазин, 1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин, 1-(9-тиениламино- 10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин, 1-(9-тиениламино- 10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперазин, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.

- 18 007595
5. Способ получения соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов и изомеров, где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, X, Ζ, η, т, о, р и г такие, как указано в п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (VIII) где К⁹, К¹⁰, Ζ, т, о, р и г такие, как указано в п.1, ацилируют кислотой или реакционноспособным производным кислоты общей формулы (II)

1 2 3 4 5 6 7 8 где К, К, К, К, К, К, К, К, X и η такие, как указано в п.1, и, если требуется, заместители полученного соединения общей формулы (I) известными способами преобразуют друг в друга, и/или соединение общей формулы (I) переводят в его соль или сольват, или выделяют из его соли или сольвата, и/или разделяют его на оптически активные изомеры, или оптически активный изомер преобразуют в рацемическое соединение.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что ацилирование проводят в присутствии основания в органическом растворителе.
7. Способ по пп.5 и 6, отличающийся тем, что реакционноспособное производное кислоты общей формулы (I) представляет собой соответствующий галогенангидрид кислоты или смешанный ангидрид.
8. Способ по пп.5-7, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой галогенированный углеводород, предпочтительно хлороформ.
9. Способ по пп.5-8, отличающийся тем, что основание представляет собой органическое основание, предпочтительно триэтиламин.
10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит одно или несколько соединений общей формулы (I)

- 19 007595 где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, X, Ζ, п, т, о, р и г такие, как указано в п.1; и/или их соли, сольваты, изомеры, соли и сольваты изомеров и одно или несколько вспомогательных веществ, обычно используемых в фармацевтической промышленности.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит одно или несколько соединений, указанных в п.3.
12. Применение соединений общей формулы (I) где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, X, Ζ, п, т, о, р и г такие, как указано в п.1; для лечения патологий, где А3 рецептор участвует в развитии заболевания.
13. Применение соединений общей формулы (I)

К³

I (СЕГК*)„ р

где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, X, Ζ, п, т, о, р и г имеют такие значения, как указано в п.1; в качестве лигандов А₃ рецепторов в случае нарушений деятельности сердца, почек, дыхательной системы и центральной нервной системы, для ингибирования защитного действия аденозина на растущие опухолевые клетки, предотвращения дегрануляции тучных клеток, для ингибирования образования цитокинов, понижения внутриглазного давления, для ингибирования выделения ΤΝΡα, для затруднения миграции эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов и других клеток зоны воспаления, для ингибирования сужения трахеи и для затруднения инфильтрации плазмы крови через кровеносный сосуд.
14. Применение соединений общей формулы (I)

- 20 007595 где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, X, Ζ, п, т, о, р и г имеют такие значения, как указано в п.1; в качестве антагонистов А₃ рецепторов, в качестве активных ингредиентов противовоспалительных, противоастматических, противоишемических, антидепрессивных, антиаритмических, защищающих функции почек, предупреждающих возникновение опухолей, активных против болезни Паркинсона или усиливающих когнитивные способности фармацевтических композиций, и в качестве активных компонентов композиций, которые можно применять для лечения или профилактики следующих заболеваний: реперфузионного повреждения сердечной мышцы, хронических обструктивных заболеваний легких (СОРБ), респираторного дисстресс-синдрома у взрослых (АКВ8), включая хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, аллергических реакций (например, ринита, реакций, вызванных растением сумах, уртикарной сыпи, склеродермы, артрита), других аутоиммунных болезней, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Аддисона, болезни Крона, псориаза, заболевания суставов, гипертонии, аномальных неврологических функций, глаукомы и диабета.
15. Применение соединений общей формулы (I) где К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, X, Ζ, п, т, о, р и г имеют такие значения, как указано в п.1; в качестве активных компонентов для лечения патологий, таких как астма, СОРБ и АКВ8, глаукома, опухоли, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, сердечная аритмия и заболевания почек.