EA007595B1 - Производные имидазохинолина в качестве лигандов аденозиновых арецепторов - Google Patents
Производные имидазохинолина в качестве лигандов аденозиновых арецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- EA007595B1 EA007595B1 EA200500830A EA200500830A EA007595B1 EA 007595 B1 EA007595 B1 EA 007595B1 EA 200500830 A EA200500830 A EA 200500830A EA 200500830 A EA200500830 A EA 200500830A EA 007595 B1 EA007595 B1 EA 007595B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- branched
- hydrogen atom
- ppm
- general formula
- Prior art date
Links
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 6
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 28
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 claims description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 claims 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- RRHVNLMYGHTZJC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C#N)C(N)=NC2=C1 RRHVNLMYGHTZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 4
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- XEORENVXIPLVSZ-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxylic acid hydrate Chemical compound O.N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)O XEORENVXIPLVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMNBZTMWILHWPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(benzylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 XMNBZTMWILHWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCLFCZKVPRPRDS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(furan-2-ylmethylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CO1 MCLFCZKVPRPRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZHUVUGNUROUHA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(thiophen-2-ylamino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CS1 ZZHUVUGNUROUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M quinaldate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)[O-])=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JADDQZYHOWSFJD-RWFUBLIZSA-N (2S,3R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxy-2-oxolanecarboxamide Chemical compound OC1[C@@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-RWFUBLIZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical group C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKBIWBLJHCVOP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C#N)C(N)=NC2=C1 USKBIWBLJHCVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208225 Rhus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032917 Transfer-messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000001091 dromotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N n6-cyclopentyladenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Соединения общей формулы (I), где X, Z, R-R, m, n, о, р и r такие, как указано в описании, являются сильными лигандами аденозиновых Aрецепторов, предпочтительно антагонистами.
Description
Данное изобретение относится к лигандам аденозиновых А3 рецепторов общей формулы (I) К3
I (ск1Юп
(к )р которые предпочтительно являются антагонистами, а также к их солям, сольватам и изомерам, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению соединений общей формулы (I), а также их солей, сольватов и изомеров, к получению соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов и изомеров.
Аденозин представляет собой хорошо известный компонент нескольких эндогенных молекул (АТФ, НАД+, нуклеиновых кислот). Кроме того, он играет важную регуляторную роль во многих физиологических процессах. Воздействие аденозина на функцию сердца было открыто в 1929 г. (Эгигу апб 87еп1§убг§у1, I. Рйу8ю1. 68:213, 1929). Определение возрастающего числа физиологических функций, опосредованных аденозином, и открытие новых подтипов аденозиновых рецепторов открывают возможности для терапевтического применения конкретных лигандов (РоиВе, 8.А. апб Ршпп, КД. Вюогдате апб МеФета1 СЬет181гу 6:619, 1998).
В настоящее время аденозиновые рецепторы делят на три основных класса: А1, А2 и А3. Подтип А1 является частично ответственным за ингибирование аденилатциклазы путем связывания с О! белком мембраны, частично влияет на другие системы вторичных мессенджеров. Подтип А2 рецепторов можно подразделить на два дополнительных подтипа - А2а и А2Ь, которые являются рецепторами, стимулирующими активность аденилатциклазы.
Последовательность аденозиновых А3 рецепторов недавно была установлена на основании изучения библиотеки сДНК яичек крыс. Позже было доказано, что она соответствует новому функциональному аденозиновому рецептору. Активация А3 рецепторов связана также с несколькими системами вторичных мессенджеров: например, ингибирование аденилатциклазы и стимуляция фосфолипазы С и Ώ.
Аденозиновые рецепторы обнаружены в нескольких органах и регулируют функции этих органов. Как А1, так и А2а рецепторы играют важную роль в центральной нервной и сердечно-сосудистой системах. В ЦНС аденозин ингибирует высвобождение синаптических медиаторов, действие которых опосредовано А1 рецепторами. А1 рецепторы также опосредуют отрицательные инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты аденозина в сердце. Аденозиновые А2а рецепторы, расположенные в стриатуме в относительно большом количестве, демонстрируют функциональное взаимодействие с допаминовыми рецепторами в регулировании синаптической трансмиссии. Аденозиновые А2а рецепторы на эндотелиальных и гладкомышечных клетках ответственны за вазодилатацию, вызванную аденозином.
На основе идентификации тРНК полагают, что аденозиновые А2Ь рецепторы широко распределены в различных тканях. Они идентифицированы почти в каждом типе клеток, но самой высокой является их экспрессия в кишечнике и мочевом пузыре. Указанный подтип, вероятно, также имеет важную регуляторную функцию в регуляции сосудистого тонуса и участвует в функционировании тучных клеток.
В отличие от рецепторов А1 и А2а, распределение которых в тканях определяют на белковом уровне, наличие А2Ь и А3 рецепторов определяют, исходя из уровня тРНА. Уровни экспрессии для аденозиновых А3 рецепторов довольно низки по сравнению с другими подтипами и сильно зависят от вида. Аденозиновые А3 рецепторы экспрессированы прежде всего в центральной нервной системе, яичке, иммунной системе и, по-видимому, вовлечены в модуляцию высвобождения медиаторов из тучных клеток в немедленной реакции гиперчувствительности.
Антагонисты А3, сведения о которых опубликованы в литературе, принадлежат к группам флавоноидов, производным 1,4-дигидропиридина, триазолохиназолинам, тиазолонафтиридинам и тиазолопиримидинам. Данное изобретение относится к новому типу эффективных антагонистов А3 рецепторов, которые имеют аминохинолиновую структуру.
Для терапевтического применения важно обеспечить, чтобы связывание молекулы с аденозиновыми рецепторами А1, А2а и А2Ь подтипов не происходило или происходило только в случае очень высокой концентрации. Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I), а также к их солям, сольватам и изомерам, которые обладают высокой селективностью в отношении аденозиновых рецепторов А3 подтипа.
Цель авторов данного изобретения состояла прежде всего в том, чтобы получить лиганды А3 рецеп
- 1 007595 торов, предпочтительно являющиеся антагонистами, прежде всего хинолиновой структуры, которые обладают сильным антагонистическим действием и высокой селективностью в отношении рецепторов А3, т.е. они ингибируют рецепторы А3 в намного более низкой концентрации, чем они ингибируют рецепторы А1, А2а и А2Ь. Другой целью авторов были новые соединения с такими стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и данными по токсичности, которые позволяют разработать на их основе лекарственные средства, и, благодаря их подходящему энтеральному всасыванию, данные соединения можно вводить перорально.
Авторы данной заявки пришли к выводу, что соединения общей формулы (I)
где К1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу; К2 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу;
К3 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, С3-6 циклоалкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С1-4 алкильными группами, неразветвленными или разветвленными С1-4 алкоксигруппами, или атомом галогена; или обозначает шести- или пятичленный гетероароматический цикл, содержащий один, два или три атома азота; или пятичленный гетероароматический цикл, содержащий один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещённый одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С1-4 алкильными группами, неразветвленными или разветвленными С1-4 алкоксигруппами, или атомом галогена;
К4, К5, К6 и К7 независимо обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или К4 и К7 обозначают атом водорода и К5 и К6 вместе образуют метилендиоксигруппу;
К8 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С1-4 алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;
К9 и К10 независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, С3-6 циклоалкильную группу;
X обозначает -СН2-группу, -ΝΗ-группу, -ЯК11-группу или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где К11 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;
Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или -NК12-группу, где К12 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;
т равно нулю, 1, 2 или 3;
η равно нулю, 1 или 2;
о равно нулю, 1, 2 или 3;
р равно нулю или 1;
г равно нулю или 1, при условии, что по меньшей мере один из т и о отличен от нуля, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров, которые отвечают вышеуказанным критериям.
Значения перечисленных выше заместителей подробно представлены ниже.
Под термином «неразветвленная или разветвленная С1-4 алкильная группа» авторы изобретения имеют в виду метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, вторбутильную, трет-бутильную группу, предпочтительно, этильную или метильную группу.
Используя термин «неразветвленная или разветвленная С1-4 алкоксигруппа», авторы имеют в виду метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, предпочтительно, этокси- или метоксигруппу.
Под термином «С3-6 циклоалкильная группа» авторы имеют в виду циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу.
- 2 007595
Гетероароматический цикл, содержащий один или два или три атома азота, обозначает пиррольный, имидазольный, пиразольный, 1,2,3-триазольный, 1,2,4-триазольный, пиридиновый, пиримидиновый, пиридазиновый, пиразиновый и 1,3,4-триазиновый цикл. Цикл необязательно замещен С1-4 алкильной группой или алкоксигруппами, или атомом галогена.
Гетероароматический цикл, содержащий один атом азота и один атом кислорода или серы, обозначает оксазольный, изоксазольный, тиазольный и изотиазольный цикл. Цикл необязательно замещен С1-4 алкильной группой или алкоксигруппами, или атомом галогена.
Группа - (СН2)т-2-(СН2)о - образует вместе с атомом азота оксазиридино-, диазиридино-, 1,2диазетидино-, 1,3-диазетидино-, изоксазолидино-, оксазолидино-, имидазолидино-, пиразолидино-, тиазолидино-, морфолино-, пиперазино- или 4-метилпиперазиногруппу, необязательно замещенную С1-4 алкильной группой или С3-6циклоалкильной группой.
Соли соединений общей формулы (I) обозначают соли, образованные с неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Предпочтительными солями являются соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими, например, как соляная кислота, серная кислота, этансульфоновая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, и с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими, например, как гидроксид натрия, гидроксид калия, этаноламин.
Сольваты означают сольваты, образованные с различными растворителями, например, с водой или этанолом.
Соединения общей формулы (I) обладают геометрической и оптической изомерией, следовательно, данное изобретение также относится к смесям геометрических изомеров, к рацематам или оптически активным геометрическим изомерам, а также к их солям и сольватам.
Предпочтительной группой соединений общей формулы (I) являются соединения
где К1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу;
К2 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу;
К3 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, С3-6 циклоалкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С1-4 алкильными группами, неразветвленными или разветвленными С1-4 алкоксигруппами или атомом галогена;
К4, К5, К6 и К7 независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или К4 и К7 обозначают атом водорода и К5 и К6 вместе образуют метилендиоксигруппу;
К8 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С1-4 алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;
К9 и К10 независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;
X обозначает -СН2-группу, -ΝΗ-группу, -ХК11-группу или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где К11 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;
Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или -ΝΒ12- группу, где К12 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;
т равно нулю, 1, 2 или 3;
η равно нулю, 1 или 2;
о равно нулю, 1, 2 или 3;
р равно нулю или 1;
г равно нулю или 1, при условии, что по меньшей мере один из т и о отличен от нуля, и их соли, сольваты и оптически активные изомеры, а также соли и сольваты изомеров.
- 3 007595
Более предпочтительной группой соединений общей формулы (I) являются соединения К3
I (СК^2)П
где К1 обозначает атом водорода или метильную группу;
К2 обозначает атом водорода или метильную группу;
К3 обозначает фенильную, тиенильную или фурильную группу;
К4, К5, К6 и К7 независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или
К4 и К7 обозначают атом водорода и К5 и К6 вместе образуют метилендиоксигруппу;
К8 обозначает атом водорода или цианогруппу;
К9 и К10 обозначают атом водорода, метильную, этильную или циклопропильную группу;
X обозначает -ΝΗ-группу или атом кислорода;
Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или -NК12-группу, где К12 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу, и т равно 2;
η равно 1;
о равно 2;
р равно нулю;
г равно нулю, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.
Особенно предпочтительными являются следующие соединения, которые отвечают вышеуказанным критериям:
1-(9-бензиламино- 10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин;
1-(9-бензиламино- 10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин;
1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин;
1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперазин;
1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин;
1-(9-тениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин;
1-(9-тениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперази.
и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединения общей формулы (I) или их изомеры, соли и сольваты, которые предпочтительно являются композициями для перорального введения, но соответствующие композиции для ингаляции, парентерального и трансдермального введения также являются объектами данного изобретения. Вышеуказанные фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкими, например, в виде таблеток, пилюль, капсул, пастилок, растворов, суспензий или эмульсий. Твердые композиции, прежде всего таблетки и капсулы, являются предпочтительными фармацевтическими формами.
Вышеуказанные фармацевтические композиции получают, применяя обычные фармацевтические вспомогательные вещества и стандартные способы.
Соединения общей формулы (I) могут быть использованы для лечения патологий, в развитии которых участвует рецептор А3.
Соединения по данному изобретению, обладающие селективной активностью в отношении А3 рецептора, могут быть использованы в лечении и/или профилактике нарушений деятельности сердца, почек, дыхательной системы и центральной нервной системы. Они блокируют защитное действие аденозина на растущие опухолевые клетки, предотвращают дегрануляцию тучных клеток, препятствуют образованию цитокинов, уменьшают внутриглазное давление, предотвращают выделение ΤΝΕα, затрудняют миграцию эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов и других клеток зоны воспаления, предотвращают сужение трахеи и препятствуют прохождению плазмы крови через стенку кровеносного сосуда.
На основании указанных выше эффектов антагонисты аденозиновых рецепторов А3 по данному
- 4 007595 изобретению могут быть применимы в терапии в качестве противовоспалительных, противоастматических, противоишемических, антидепрессивных антиаритмических средств, лекарств для защиты функции почек, средств, предупреждающих возникновение опухолей, лекарств против болезни Паркинсона и средств, усиливающих когнитивные способности. Они также применимы для лечения и профилактики следующих заболеваний: реперфузионного повреждения сердечной мышцы, хронических обструктивных заболеваний легких (ΟΘΡΌ), респираторного дисстресс-синдрома у взрослых (АКВ8) - включая хронический бронхит, эмфизему легких или одышку -, аллергические реакции (например ринит, реакции, вызванные растением сумах, уртикарная сыпь, склеродерма, артрит), другие аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Аддисона, болезнь Крона, псориаз, заболевания суставов, гипертония, аномальные неврологические функции, глаукома и диабет (Κ.Ν. Κίοΐζ, Паипуп8сйш1ебЪег§'8 Агсй. Рйагтасо1. 362:382, 2000; Ρ.Ο. Вага1Ш ез Р.А. Вогеа, Τ1Ρ8 21:456, 2000).
Соединения по данному изобретению могут быть предпочтительными для применения в лечении таких заболеваний, как, например, астма, СОРБ и АКО8, глаукома, опухоли, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, аритмия и болезни почек.
Данное изобретение, кроме того, относится к применению соединений общей формулы (I) для лечения вышеуказанных видов патологий. Предлагаемая дневная доза составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента и зависит от природы и тяжести заболевания, пола, массы тела и т.п. больного.
Дополнительным объектом данного изобретения является получение соединений общей формулы (I).
Заместители в формулах промежуточных соединений общих формул (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII) имеют такие значения, как указано выше.
В способе по данному изобретению соединения общей формулы (VIII)
ацилируют кислотами или их реакционноспособными производными общей формулы (II)
применяя известный в органической химии способ ацилирования. В качестве ацилирующего агента предпочтительно применяют галогениды и смешанные ангидриды кислот. Полученное соединение общей формулы (I) (СК^)П
(К )р переводят, если требуется, в одну из его солей или в один из его сольватов или выделяют из его соли или сольвата и разделяют на геометрические или оптические изомеры.
- 5 007595
Заместители в соединениях общей формулы (I) могут быть преобразованы друг в друга известными способами.
Смешанный ангидрид, используемый для реакции ацилирования, можно получить с пивалоилхлоридом, лучше с помощью органических оснований, растворенных в хлороформе, предпочтительно с помощью триэтиламина, но можно также применять и другие способы, известные в органической химии. Ацилирование можно проводить в широком интервале температур, предпочтительно от 0 до 100°С. Промежуточные соединения общей формулы (II)
К
6Х к
где значения К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, X и η такие, как указано выше, могут быть получены несколькими известными способами, например способом, показанным на схеме 1.
VI.
ДСБГК2)—К’
НХХ γ VII.
III. □ (Юг
(К )р из исходных соединений формулы (III)
- 6 007595
используя способ гидролиза, известный в органической химии. В качестве гидролизующего агента можно использовать щелочные гидроксиды, но можно применять и другие соединения, способствующие гидролизу сложных эфиров.
Соединения общей формулы (III)
где значения К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, X и η такие, как указано выше,
способами, которые сами по себе известны (1.К. Адег апб К. ШсбШооО, I. Меб. Сйеш. 31, 1098, 1988). Соединения общей формулы (IV)
где значения К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, X и η такие, как указано выше, могут быть получены из соединений формулы (V)
- 7 007595
способами, которые сами по себе известны (Ναπ ΖΙιαημ, Вюогд. и Меб. СЬет. Ьей., 10, 2825, 2000). Соединения общей формулы (V),
V.
где значения К4, К5, К6, К7 и К8 такие, как указано выше, можно получать из соединений формулы (VI) к4 ОН
VI.
с помощью способов, которые сами по себе известны (ΌΧ. Ьеузеп, I. Не1егоеус11е СЬет., 24, 1611, 1987). Соединения общей формулы (VI) к4 ОН
VI.
где значения К4, К5, К6, К7 и К8 такие, как указано выше, можно получать с помощью способов, которые сами по себе известны (РП/ег (1пс) И8Р 4,175,193).
Соединения по данному изобретению общих формул (I), (II) , (III), (IV) и (V), их получение и биологическая активность наглядно показаны в приведенных ниже примерах, причем объем притязаний изобретения не ограничивается данными примерами.
Примеры
Пример 1. 1-(9-Бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2- карбонил)-4-метилпиперазин
В общей формуле (I) К1 и К2 обозначают атом водорода, К3 обозначает фенильную группу, К4, К5, К6 и К7 обозначают атом водорода, К8 обозначает цианогруппу, К12 обозначает метильную группу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает атом азота, п равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.
a. 2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин
Смесь 10 г 2-амино-3-циано-4-гидроксихинолина и 15 мл фосфорилхлорида нагревают при перемешивании при 110°С. Реакционную смесь охлаждают, выливают в ледяную воду (100 мл) и нейтрализуют 60 мл 10% раствора гидроксида натрия. Образовавшийся желтый осадок отфильтровывают и промывают 50 мл воды. После сушки получают 7,5 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 210°С.
ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-б6): 7,21 м.д. (с, 2Н, ΝΗ2), 7,35-7,40 м.д. (дд, 1Н, 6-Н), 7,53-7,57 м.д. (д, 1Н, 5-Н), 7,70-7,75 м.д. (дд, 1Н, 7-Н), 7,93-7,98 м.д. (д, 1Н, 8-Н).
b. 2-Амино-3-циано-4-бензиламинохинолин
2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (5 г) и бензиламин (11 мл) нагревают при 130°С при перемешивании. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 50 мл воды. Светло-желтый осадок перекристаллизовывают из 25 мл диметилформамида, получая 5,2 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 206°С.
ЯМР, δН (400 МГц, ДМСО-б6): 5,02-5,03 м.д. (д, 2Н, Ν-СНг), 6,22 м.д. (с, 2Н, ΝΗ2), 7,14-7,16 м.д. (дд, 1Н, 6-Н), 7,24-7,26 м.д. (дд, 1Н, 5-Н), 7,30 м.д. (с, 5Н, РЬ), 7,50-7,52 м.д. (дд, 1Н, 7-Н), 8,16-8,19 м.д. (д, 1Н, 8-Н), 8,30-8,33 м.д. (т, 1Н, ΝΗ).
- 8 007595
Соответствующие соединения общей формулы (IV) могут быть получены при использовании 2аминометилпиридина или 3-аминометилпиридина или 4-аминометилпиридина вместо бензиламина.
с. Моногидрат этил-9-бензиламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбоксилата
К раствору 2,74 г 2-амино-3-циано-4-бензиламинохинолина в 100 мл абс. этанола прибавляют 2,14 г этилбромпирувата при 70°С и при перемешивании. Реакционную смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, образовавшийся осадок отфильтровывают. Белые кристаллы перекристаллизовывают из 120 мл ацетонитрила. Получают 1,1 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 112-114°С.
ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-бб): 1,32 м.д. (т, 3Н, СООСН2СН3), 4,30 м.д. (кв, 2Н, СООСН2СН3), 5,09 м.д. (д, 2Н, РйСН2), 7,25-7,38 м.д. (м, 5Н), 7,64-7,67 м.д. (м, 1Н), 7,85-7,88 м.д. (м, 1Н), 8,43-8,53 м.д. (м, 3Н), 9,04 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
б. 9-Бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновая кислота
Смесь 2,71 г моногидрата этил-9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксилата, 42 мл этанола и 40 мл 10% гидроксида натрия перемешивают при 25°С в течение 6 ч. К густой суспензии прибавляют 100 мл воды и 96% уксусной кислотой доводят рН смеси до 3. Светло-желтые кристаллы отфильтровывают, 3 раза промывают водой (по 25 мл) и сушат. Получают 2,3 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 178-182°С.
ЯМР, δН (200 МГц, ДМСО-б6): 5,09 м.д. (д, 2Н, РйСН2), 7,22-7,40 м.д. (м, 5Н), 7,59-7,67 м.д. (м, 1Н), 7,81-7,89 м.д. (м, 1Н), 8,37-8,54 м.д. (м, 3Н), 8,90 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
е. 1-(9-Бензиламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин
К раствору 1,71 г 9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты и 0,8 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа прибавляют по каплям при перемешивании раствор 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,5 г Ν-метилпиперазина, 10 мл хлороформа и 0,8 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 7 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 6 мл Ν,Ν-диметилформамида. Получают 0,6 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 217°С.
ЯМР, δυ (400 МГц, ДМСО-б6): 2,17 м.д. (с, 3Н), 2,24 м.д. (м, 4Н), 3,57 м.д. (м, 2Н), 4,11 м.д. (м, 2Н), 5,08 м.д. (д, 2Н, РйСН2), 7,23-7,38 м.д. (м, 5Н), 7,62-7,65 м.д. (м, 1Н), 7,83-7,87 м.д. (м, 1Н), 8,36-8,42 м.д. (м, 2Н), 8,50-8,52 м.д. (м, 1Н), 8,80 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
Пример 2. 1-(9-Бензиламино-10-цианоимидазо[1, 2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин
В общей формуле (I) К1 и К2 обозначают атом водорода, К3 обозначает фенильную группу, К4, К5, К6 и К7 обозначают атом водорода, К8 обозначает цианогруппу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает атом кислорода, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.
К смеси 1,71 г 9-бензиламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты и 0,8 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа прибавляют при перемешивании раствор 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,45 г морфолина, 10 мл хлороформа и 1,6 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, затем обрабатывают, как описано в предыдущем примере. Полученные светложелтые кристаллы перекристаллизовывают из 10 мл Ν,Ν-диметилформамида и получают 0,55 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 279°С.
ЯМР, δН (400 МГц, ДМСО-б6): 3,6 м.д. (м, 6Н), 4,2 м.д. (м, 2Н), 5,08 м.д. (д, 2Н, РйСН2), 7,23-7,38 м.д. (м, 5Н), 7,62-7,65 м.д. (м, 1Н), 7,84-7,87 м.д. (м, 1Н), 8,37-8,39 м.д. (м, 2Н), 8,50-8,53 м.д. (м, 1Н), 8,75 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
Пример 3. 1 -(9-Фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин
В общей формуле (I) К1 и К2 обозначают атом водорода, К3 обозначает 2-фурильную группу, К4, К5, К6 и К7 обозначают атом водорода, К8 обозначает цианогруппу, К12 обозначает метильную группу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает атом азота, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.
a. 2-Амино-3 -циано-4-фурфуриламинохинолин
2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (10 г) нагревают с 19 г фурфуриламина при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С и 6 раз смешивают с 50 мл воды. Кристаллы отфильтровывают и сушат. Полученный продукт перекристаллизовывают из 60 мл Ν,Ν-диметилформамида и получают 5,8 г соединения, указанного в заголовке, т.пл. 206°С.
ЯМР, δΗ (200 МГц, ДМСО-б6): 4,98 м.д. (д, 2Н, фурил-СН2), 6,29 м.д. (с, 2Н), 6,35-6,42 м.д. (м, 2Н), 7,10-7,18 м.д. (м, 1Н), 7,31-7,35 м.д. (м, 1Н), 7,47-7,60 м.д. (м, 2Н), 8,13-8,20 м.д. (м, 2Н).
b. Моногидрат этил-9-фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбоксилат
К раствору 2,64 г 2-амино-3-циано-4-фурфуриламинохинолина в 100 мл абс. этанола прибавляют при перемешивании 2,14 г этилбромпирувата при 70°С. Реакционную смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, отфильтровывают выпавшие в осадок кристаллы и получают 1,15 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 242-245°С.
ЯМР, δН (200 МГц, ДМСО-б6): 1,33 м.д. (т, 3Н, СООСН2СН3), 4,31 м.д. (кв, 2Н, СООСН2СН3), 5,05
- 9 007595
м.д. (д, 2Н, фурил-СН2), 6,40-6,43 м.д. (м, 2Н), 7,58-7,66 м.д. (м, 2Н), 7,80-7,88 м.д. (м, 1Н), 8,31 м.д. (т, 1Н), 8,41-8,45 м.д. (м, 2Н), 9,04 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
с. 9-Фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбоновая кислота
Смесь 2,52 г моногидрата этил-9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксилата, 40 мл этанола и 33 мл 10% гидроксида натрия перемешивают при 25°С в течение 3 ч. К густой суспензии прибавляют 80 мл воды и смесь подкисляют 96% уксусной кислотой до рН=3. Светло-желтые кристаллы отфильтровывают, три раза промывают водой (по 25 мл) и сушат. Получают 2,32 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 180-185°С.
ЯМР, δΗ (200 МГц, ДМСО-б6): 5,05 м.д. (д, 2Н, фурил-СН2), 6,39-6,42 м.д. (м, 2Н), 7,56-7,64 м.д. (м, 2Н), 7,79-7,87 м.д. (м, 1Н), 8,27 м.д. (т, 1Н), 8,36-8,46 м.д. (м, 2Н), 8,93 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
б. 1- (9-Фурфуриламино-10-цианоимидазо [1, 2-а] хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин
К смеси 1,79 г 9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты и 0,8 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа прибавляют по каплям раствор 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при перемешивании и температуре 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,46 г Ν-метилпиперазина, 10 мл хлороформа и 0,8 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 50 мл этанола. Получают 0,18 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 237°С.
ЯМР, δН (200 МГц, ДМСО-б6): 2,17 м.д. (с, 3Н), 2,24 м.д. (м, 4Н), 3,57 м.д. (м, 2Н), 4,11 м.д. (м, 2Н), 5,05 м.д. (д, 2Н, фурил-СН2), 6,40-6,44 м.д. (м, 2Н), 7,57-7,65 м.д. (м, 2Н), 7,80-7,88 м.д. (м, 1Н), 8,23 м.д. (т, 1Н), 8,39-8,46 м.д. (м, 2Н), 8,81 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
Пример 4. 1-(9-Фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперазин
В общей формуле (I) В1 и В2 обозначают атом водорода, В3 обозначает 2-фурильную группу, В4, В5, В6 и В7 обозначают атом водорода, В8 обозначает цианогруппу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает -ΝΗгруппу, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.
К смеси 1,79 г 9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты, полученной по методике, описанной в примере 3, и 0,8 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа прибавляют по каплям при перемешивании раствор 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,46 г пиперазина, 10 мл хлороформа и 0,8 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 50 мл этанола. Получают 0,14 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 239°С.
ЯМР, δН (200 МГц, ДМСО-б6): 2,7 м.д. (м, 4Н), 3,5 м.д. (м, 2Н), 4,05 м.д. (м, 2Н), 5,05 м.д. (д, 2Н, фурил-СН2), 6,40-6,44 м.д. (м, 2Н), 7,57-7,65 м.д. (м, 2Н), 7,80-7,88 м.д. (м, 1Н), 8,23 м.д. (т, 1Н), 8,39-8,46 м.д. (м, 2Н), 8,81 м.д. (с, 1Н, 3-Н) .
Пример 5. 1 -(9-Фурфуриламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин
В общей формуле (I) В1 и В2 обозначают атом водорода, В3 обозначает 2-фурильную группу, В4, В5, В6 и В7 обозначают атом водорода, В8 обозначает цианогруппу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает атом кислорода, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.
К смеси 1,79 г 9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты, полученной по методике, описанной в примере 3, и 0,8 мл триэтиламина в 15 мл хлороформа прибавляют по каплям при перемешивании раствор 0,6 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем к ней прибавляют смесь 0,66 г морфолина, 10 мл хлороформа и 0,8 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 50 мл этанола. Получают 0,18 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 267°С.
ЯМР, δН (200 МГц, ДМСО-бб): 3,6 м.д. (м, 6Н), 4,2 м.д. (м, 2Н), 5,05 м.д. (д, 2Н, фурил-СН2), 6,406,44 м.д. (м, 2Н), 7,57-7,65 м.д. (м, 2Н), 7,80-7,88 м.д. (м, 1Н), 8,23 м.д. (т, 1Н), 8,39-8,46 м.д. (м, 2Н), 8,81 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
Пример 6. 1 -(9-Тиениламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин
В общей формуле (I) В1 и В2 обозначают атом водорода, В3 обозначает 2-тиенильную группу, В4, В5, В6 и В7 обозначают атом водорода, В8 обозначает цианогруппу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает атом кислорода, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.
а. 2-Амино-3 -циано-4-тиениламинохинолин
2-Амино-3-циано-4-хлорхинолин (10 г) нагревают с 19 г тиенилметиламина при 115°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С и смешивают 6 раз с 50 мл воды. Кристаллы отфильтровыва
- 10 007595 ют, 2 раза промывают 50 мл воды и сушат. Полученный продукт перекристаллизовывают из 60 мл Ν,Νдиметилформамида, получают 6,8 г светло-желтого соединения, указанного в заголовке, т.пл. 208-209°С.
ЯМР, δΗ (200 МГц, ДМСО-й6): 5,18 м.д. (д, 2Н, тиенил-СН2), 6,28 м.д. (с, 2Н), 6,96-7,00 м.д. (м, 1Н), 7,07-7,19 м.д. (м, 2Н), 7,31-7,42 м.д. (м, 2Н), 7,48-7,56 м.д. (м, 1Н), 8,09-8,13 м.д. (м, 1Н), 8,30 м.д. (т, 1Н).
b. Этил-9-тиениламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбоксилат
К раствору 5,61 г 2-амино-3-циано-4-тиениламинохинолина в 200 мл абс. этанола прибавляют при перемешивании 4,29 г этилбромпирувата при 70°С. Реакционную смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и получают 2,54 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 255-256°С.
ЯМР, 8Н (200 МГц, ДМСО-а6): 1,33 м.д. (т, 3Н, СООСН2СН3), 4,31 м.д. (кв, 2Н, СООСН2СН3), 5,24 м.д. (д, 2Н, тиенил-СН2), 6,96-7,00 м.д. (м, 1Н), 7,14 м.д. (м, 1Н), 7,40-7,43 м.д. (м, 1Н), 7,61-7,68 м.д. (м, 1Н), 7,82-7,90 м.д. (м, 1Н), 8,42-8,46 м.д. (м, 3Н), 9,05 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
c. 9-Тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а] хинолин-2-карбоновая кислота
Смесь 2,54 г этил-9-тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоксилата, 40 мл этанола и 33 мл 10% гидроксида натрия перемешивают при 25°С в течение 6 ч. К густой суспензии прибавляют 80 мл воды и смесь подкисляют 96% уксусной кислотой до рН=3. Светло-желтые кристаллы отфильтровывают, 5 раз промывают водой (по 10 мл) и сушат. Получают 2,18 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 209-217°С (при разложении).
ЯМР, 8н (400 МГц, ДМСО-а6): 5,24 м.д. (д, 2Н, тиенил-СН2), 8,88 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
ά. 1 -(9-Тиениламино-10-цианоимидазо [1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин
К смеси 1,80 г 9-тениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты и 1,1 мл триэтиламина в 10 мл хлороформа прибавляют по каплям раствор 0,87 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при перемешивании и температуре 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,61 г морфолина, 10 мл хлороформа и 1,1 мл триэтиламина. Полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 200 мл этанола. Получают 0,19 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 315°С.
ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-а6): 3,6 м.д. (м, 6Н), 4,2 м.д. (м, 2Н), 5,24 м.д. (д, 2Н, тиенил-СН2), 6,977,00 м.д. (м, 1Н), 7,14 м.д. (м, 1Н), 7,41 м.д. (м, 1Н), 7,61-7,65 м.д. (м, 1Н), 7,83-7,87 м.д. (м, 1Н), 8,37-8,45 м.д. (м, 3Н), 8,82 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
Пример 7. 1-(9-Тиениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперазин
В общей формуле (I) В1 и В2 обозначают атом водорода, В3 обозначает 2-тиенильную группу, В4, В5, В6 и В7 обозначают атом водорода, В8 обозначает цианогруппу, X обозначает -ΝΗ-группу, Ζ обозначает -ΝΗ-группу, η равно 1, т и о равны 2, г и р равны 0.
К смеси 1,80 г 9-тениламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбоновой кислоты, полученной по методике, описанной в примере 6, и 1,1 мл триэтиламина в 10 мл хлороформа, прибавляют по каплям при перемешивании раствор 0,87 г пивалоилхлорида в 10 мл хлороформа при 5°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем прибавляют смесь 0,61 г пиперазина, 10 мл хлороформа и 1,1 мл триэтиламина. Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч, разбавляют 100 мл хлороформа, экстрагируют последовательно 50 мл воды, 50 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Светло-желтое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из 50 мл этанола. Получают 0,19 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 269°С.
ЯМР, δΗ (400 МГц, ДМСО-а6): 2,7 м.д. (м, 4Н), 3,5 м.д. (м, 2Н), 4,05 м.д. (м, 2Н), 5,24 м.д. (д, 2Н, тиенил-СН2), 6,97-7,00 м.д. (м, 1Н), 7,14 м.д. (м, 1Н), 7,41 м.д. (м, 1Н), 7,61-7,65 м.д. (м, 1Н), 7,83-7,87 м.д. (м, 1Н), 8,37-8,45 м.д. (м, 3Н), 8,82 м.д. (с, 1Н, 3-Н).
Структура и физические характеристики соединений формулы (III), полученных в соответствии с примером 1, представлены в табл. I.
- 11 007595
Таблица I
Структура и физические характеристики соединений формулы (IV), полученных в соответствии с примером 1, представлены в табл. II.
- 12 007595
Таблица II лз ✓ν
(IV)
Νο.: | Κι | κ2 | Κ3 | ’κ3— | κ6 | X | η | Т.пл. ГС] |
20. | Η | Η | ОМе % | Η | Η | ΝΗ | 1 | 192 |
21. | Η | Η | Η | Η | ΝΗ | 1 | 202 | |
22. | Η | Η | ^.8. Ο | I | Η | ΝΗ | 1 | 198 |
23. | Η | Η | Ό» | Η | Η | ΝΗ | 1 | 167 |
24. | Η | ^Ме | Ό | Η | Η . | ΝΗ | 1 | 182 |
25. | Η | ^Ме | Ό | Η | Η | ΝΗ | 1 | 183 |
26. | Η | Η | Ό | Η | Η | ΝΗ | 2 | 172 |
27. | Η | Η | Η | Η | ΝΗ | 2 | 143 | |
28. | Η | Η | Ό | Η | Η | Ν-Ме | 1 | 212 |
29. | Η | Η | Ό | Η | Η | 8 | 1 | 168 |
- 13 007595
Νο.; | К.1 | к2 | к3 | к5 | к6 | X | η | Т.пл. [°С] |
30. | н | н | X) | и | н | О | 1 | 213 |
31. | н | н | X) | С1 | н | ΝΗ | 1 | 234 |
32. | н | н | С1 | н | ΝΗ | 1 | 221 | |
33. | н | н | X) | Ме | н | ΝΉ | 1 | 198 |
34. | н | н | Ό | МеО | н | ΝΗ | 1 | 201 |
35. | н | н | Ό | Н | С1 | ΝΗ | 1 | 191 |
36. | н | н | Ό | ОН | н | ΝΗ | 1 | 246 |
37. | н | н | ХУ | н | н | ΝΉ | 1. | 227 |
38. | н | н | X? | МеО | н | ΝΗ | 1 | 217 |
39. | н | н | X? | Ме | н | ΝΗ | 1 | 198 |
40. | н | н | X? | С1 | н | ΝΗ | 1 | 168 |
Νο.: | К1 | К2 | В3 | В? | к6 | X | η | Т.пл. ГС] |
41. | Ό | н | н | ΝΗ | 0 | 214 |
Структура и физические характеристики соединений формулы (V), полученных в соответствии с примером 1, представлены в табл. III.
- 14 007595
Таблица III
к4 | С1 | ||
/ΟΝ | |||
(Г | |||
к | к7 | N | χνη2 |
Νο: | К4 | К5 | К6 | к7 | Т.пл. [°С] |
42. | н | он | н | н | 360 |
43. | н | С1 | н | н | 250 |
44. | н | н | С1 | н | 278 |
45. | н | Ме | н | н | 283 |
46. | н | ОМе | н | н | 360 |
47. | н | Н | н | ОМе | 234 |
48. | Ме | Н | н | Н | 246 |
49. | Н | Н | н | Ме | 267 |
50. | Н | I | н | Н | 293 |
Пример 51.
Таблетку из композиции следующего состава получают известными способами:
Активный ингредиент | 25 мг |
Лактоза | 50 мг |
Авицел | 21 мг |
Кросповидон | 3 мг |
Стеарат магния | 1 мг |
Биология
Методики
Связывание аденозиновых А3 рецепторов человека
Получение суспензии мембран: клетки яичника клонированного золотистого хомячка, экспрессирующие А3 рецепторы человека (именуемые далее СНО-ЬА3), соответствующим образом культивируют и разводят. После получения слоя сливающихся клеток культуральную жидкость удаляют из клеток промыванием РВ8 (37°С), затем клетки суспендируют в ледяном РВ8, центрифугируют (1000-§ 10 регс) (81§ша 3К30) и гомогенизируют, используя тефлоновый гомогенизатор (В. Вгаип РоИег 8) при скорости вращения 1500 об/мин в течение 15 с в указанном ниже буфере: 50 мМ трис, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТУ (ΕΏΤΑ), рН 8,0. Гомогенат центрифугируют (43000-§, 10 мин). Осадок суспендируют в вышеуказанном буфере, концентрация белка 0,1 мг/мл (ВгабРогб теФоф. Аликвоты препарата мембран хранят при -80°С.
Процедура связывания: инкубируют препарат мембран (содержание белка 2 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ трис, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТУ, 3 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 8,0), в присутствии 0,5 нМ[125ЦАВ-МЕСА (п-амино-3-иодбензил-5'-И-метилкарбоксамидоаденозин) (100000 имп./мин) и 100 мкМ К-ША (И6-[Е-2-фенилизопропил] аденозин) для определения неспецифического связывания тестируемого соединения в общем объеме 50 мкл в течение 1 ч при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от ШКа1тап ΘΕ/В (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч), промывают 4 х 1 мл ледяного раствора 50 мМ трис, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТУ (рН 8,0) на 96луночном коллекторе клеток (Вгапбе1 Се11 Нагуез1ег). Определение активности в счетчике гаммаизлучения (1470 Ш1/ап± Ша11ас). Ингибирование [%]=100-((активность в присутствии тестируемого соединения неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность))*100.
Связывание аденозиновых А1 рецепторов человека
Получение суспензии мембран: клетки яичника клонированного золотистого хомячка, экспрессирующие А1 рецепторы человека (именуемые далее СНО-ЬА1), соответствующим образом культивируют и разводят. После получения слоя сливающихся клеток культуральную жидкость удаляют из клеток промыванием РВ8 (37°С), затем клетки суспендируют в ледяном РВ8, промывают 3 раза ледяным РВ8, центрифугируют (1000-§ 10 регс) (81§та 3К30) и гомогенизируют, используя тефлоновый гомогенизатор (В. Вгаип РоИег 8) при скорости вращения 1500 об/мин в течение 15 с в указанном ниже буфере: 50 мМ трис, 10 мМ НС1, рН 7,4. Гомогенат центрифугируют (43000-§, 10 мин). Осадок суспендируют в вышеуказанном буфере, концентрация белка 0,5 мг/мл (способ Бредфорда). Аликвоты препарата мембран хранят при -80°С.
Процедура связывания: инкубируют препарат мембран СНО-ЬА1 (содержание белка 50 мкг) в инкубационном буфере (50 мМ трис, 3 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 7,4), 10 нМ [3Н]ССРА (2-хлор-И6
- 15 007595 циклопентиладенозин) (80000 распадов/мин) и 10 мкМ К-МЛ (И6-[Ь-2-фенилизопропил]аденозин) для определения неспецифического связывания тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 3 ч при комнатной температуре. Фильтруют через фильтры из стекловолокна от \νΐι;·ιΙιη;·ιη СЕ/В (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч), промывают 4x1 мл ледяного раствора 50 мМ трис (рН 7,4) на 96-луночном коллекторе клеток (Вгап6е1 Се11 Нагуе§1ег). Определение активности: в присутствии 200 мкл смеси Н18аЕе-3 в счетчике β-излучения (1450 М1сгоЬе!а, \ν;·ι11;·ιο). Ингибирование [%]=100((активность в присутствии тестируемого соединения -неспецифическая активность)/(общая активность неспецифическая активность))*100.
Связывание аденозиновых А2а рецепторов человека
Процедура связывания: инкубируют 7 мкг мембран (человеческие аденозиновые рецепторы А2а, трансфецированные в клетки НЕК-293, источник: КесерЮг Вю1оду, Шс.), буфер (50 мМ трис-НС1, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДДУ, 2 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 7,4)/ 20 нМ [3Н]СС8-21680 (2-[п-(2карбонилэтил)фенилэтиламино]-5'-И-этилкарбоксамидоаденозина) (200000 распадов/мин) и 50 мкМ ИЕСА (5'-И-этилкарбоксамидоаденозина) для определения неспецифического связывания тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 90 мин при комнатной температуре. Фильтруют в вакууме через фильтры из стекловолокна от \νΐι;·ιΙιη;·ιη СЕ/В (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч), промывают 4х1 мл ледяного раствора (50 мМ трис, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТУ, 0,9% ИаС1, рН 7,4) на 96-луночном коллекторе клеток (Вгап6е1 Се11 Нагуейег). Определение активности: в счетчике β-излучения (1450 М1сгоЬе1а, ^а11ас) в присутствии смеси 200 мкл Н18аЕе-3. Ингибирование [%]=100((активность в присутствии тестируемого соединения - неспецифическая активность)/(общая активность -неспецифическая активность))*100.
Связывание аденозиновых А2Ь рецепторов человека
Процедура связывания: инкубируют 20,8 мкг мембран (человеческие аденозиновые рецепторы А2Ь, трансфецированные в клетки НЕК-293, источник: КесерЮг Вю1оду, Шс.), буфер (50 мМ трис-НС1, 10 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТУ, 0,1 мМ бензамидина, 2 ед./мл аденозиндезаминазы, рН 6,5), 32,4 нМ [3Н]ЭРСРХ (8циклопентил-1,3-дипропилксантин) (800000 распадов/мин) и 100 мкМ ИЕСА (5'-Νэтилкарбоксамидоаденозина) для определения неспецифического связывания тестируемого соединения, в общем объеме 100 мкл в течение 30 мин при комнатной температуре. Фильтруют в вакууме 25 мм рт. ст. через фильтры из стекловолокна от \νΐι;·ιΙιη;·ιη СЕ/С (предварительно погруженные в 0,5% полиэтиленимин на 3 ч), промывают (4x1 мл) ледяным 50 мМ трис-НС1 (рН 6,5) на 96-луночном коллекторе клеток (Вгап6е1 Се11 НагуеЦег). Определение активности: в присутствии 200 мкл смеси Н18аРе-3 в счетчике βизлучения (1450 МюгоЬе1а, ^а11ас). Ингибирование [%]=100-((активность в присутствии тестируемого соединения -неспецифическая активность)/(общая активность - неспецифическая активность))*100.
Результаты
Авторы считают соединения биологически активными, если они ингибируют связывание радиолиганда на аденозиновых А3 рецепторах человека с активностью свыше 80% при 1 мкМ в условиях проводимых ими экспериментов.
Константу диссоциации (Кб) [125Г| АВ-МЕСА на препарате мембран СНО-ЕА3 определяют изучением изотопной насыщенности с помощью анализа Скатчарда (С. 8са1сЕаг6, Апп. Ν. Υ. Асаб. 8сг 51:660, 1949). ИК50 (ТС50) переводят в константу аффинности (К1), применяя уравнение Ченга-Прусоффа (Υ.Ε СНепд апб ^.Н. РгнюГЕ ВюсНеш. РНагтасоЕ 22:3099, 1973).
Несколько соединений общей формулы (I), (II), (III), (IV) и (V) проявляют поразительные биологические эффекты. Соединения общей формулы (I), определенные в пп.1-3 формулы изобретения, обладают самой высокой активностью. Особенно предпочтительными являются соединения, приведенные в примерах, их значения К1 составляют от 0,8 до 700 нМ. Значения К1 наиболее полезных соединений составляют 0,8 и 15 нМ.
Соединения обладают необходимой биодоступностью и селективностью по меньшей мере третьего порядка в отношении аденозиновых А1, А2а и А2Ь подтипов рецепторов человека.
Кроме того, продолжительность действия при внутривенном и пероральном введении достаточно велика, значения ЕЭ50 низкие, токсикологический профиль и данные о побочном действии дают преимущества указанным соединениям.
Приведенные выше данные способствуют применению соединений общей формулы (I) для терапевтических целей.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения общей формулы (I)- 16 007595К3I (срда)п где К1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1_4 алкильную группу;К2 - атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу;К3 - атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, С3-6 циклоалкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С1-4 алкильными группами, неразветвленными или разветвленными С1-4 алкоксигруппами или атомом галогена; или обозначает шести- или пятичленный гетероароматический цикл, содержащий один, два или три атома азота, или пятичленный гетероароматический цикл, содержащий один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенный одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С1-4 алкильными группами, неразветвленными или разветвленными С1-4 алкоксигруппами, или атомом галогена;К4, К5, К6 и К7 независимо обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или К4 и К7 обозначают атом водорода и К5 и К6 вместе образуют метилендиоксигруппу;К8 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С1-4 алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу;К9 и К10 независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, С3-6 циклоалкильную группу;X обозначает -СН2-группу, -ΝΗ-группу, -НК11-группу или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где К11 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или ^К12-группу, где К12 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;η равно нулю, 1 или 2;т равно нулю, 1, 2 или 3;о равно нулю, 1, 2 или 3;р равно нулю или 1;г равно нулю или 1, при условии, что по меньшей мере один из т и о отличен от нуля, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.
- 2. Соединения общей формулы (I) по п.1К3I (С^К2)П где К1 обозначает атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу;К2 - атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу;К3 - атом водорода или неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, С3-6 циклоалкильную группу, фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С1-4 алкильными группами, неразветвленными или- 17 007595 разветвленными С1-4 алкоксигруппами или атомом галогена;К4, К5, К6 и К7 независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена, или К4 и К7 обозначают атом водорода и К5 и К6 вместе образуют метилендиоксигруппу;К8 обозначает атом водорода или цианогруппу, аминокарбонильную группу, С1-4 алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу;К9 и К10 независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, С3-6 циклоалкильную группу;X обозначает -СН2-группу, -ΝΗ-группу, -ПКп-группу или атом серы, атом кислорода, сульфогруппу или сульфоксигруппу, где К11 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или -НК12-группу, где К12 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу;η равно нулю, 1 или 2; т равно нулю, 1, 2 или 3;о равно нулю, 1, 2 или 3;р равно нулю или 1;г равно нулю или 1, при условии, что по меньшей мере один из т и о отличен от нуля, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.
- 3. Соединения общей формулы (I) по пп.1 и 2К3I (СЕда)п где К1 обозначает атом водорода или метильную группу;К2 - атом водорода или метильную группу;К3 - фенильную, тиенильную или фурильную группу;К4, К5, К6 и К7 независимо друг от друга обозначают атом водорода, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу, неразветвленную или разветвленную С1-4 алкоксигруппу, гидроксильную группу или атом галогена; илиК4 и К7 обозначают атом водорода и К5 и К6 вместе образуют метилендиоксигруппу;К8 - атом водорода или цианогруппу;К9 и К10 обозначают атом водорода, метильную, этильную или циклопропильную группу;X обозначает -ΝΗ-группу или атом кислорода;Ζ обозначает атом кислорода, атом серы, -ΝΗ-группу или -КВ?2-группу, где К12 обозначает неразветвленную или разветвленную С1-4 алкильную группу или С3-6 циклоалкильную группу; и η равно 1;т равно 2;о равно 2;р равно нулю;г равно нулю, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.
- 4. Соединения по пп.1-3, указанные ниже1-(9-бензиламино- 10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин,1-(9-бензиламино- 10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин,1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)-4-метилпиперазин,1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперазин, 1-(9-фурфуриламино-10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин, 1-(9-тиениламино- 10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)морфолин, 1-(9-тиениламино- 10-цианоимидазо[1,2-а]хинолин-2-карбонил)пиперазин, и их соли, сольваты и изомеры, а также соли и сольваты изомеров.- 18 007595
- 5. Способ получения соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов и изомеров, где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, X, Ζ, η, т, о, р и г такие, как указано в п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (VIII) где К9, К10, Ζ, т, о, р и г такие, как указано в п.1, ацилируют кислотой или реакционноспособным производным кислоты общей формулы (II)1 2 3 4 5 6 7 8 где К, К, К, К, К, К, К, К, X и η такие, как указано в п.1, и, если требуется, заместители полученного соединения общей формулы (I) известными способами преобразуют друг в друга, и/или соединение общей формулы (I) переводят в его соль или сольват, или выделяют из его соли или сольвата, и/или разделяют его на оптически активные изомеры, или оптически активный изомер преобразуют в рацемическое соединение.
- 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что ацилирование проводят в присутствии основания в органическом растворителе.
- 7. Способ по пп.5 и 6, отличающийся тем, что реакционноспособное производное кислоты общей формулы (I) представляет собой соответствующий галогенангидрид кислоты или смешанный ангидрид.
- 8. Способ по пп.5-7, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой галогенированный углеводород, предпочтительно хлороформ.
- 9. Способ по пп.5-8, отличающийся тем, что основание представляет собой органическое основание, предпочтительно триэтиламин.
- 10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит одно или несколько соединений общей формулы (I)- 19 007595 где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, X, Ζ, п, т, о, р и г такие, как указано в п.1; и/или их соли, сольваты, изомеры, соли и сольваты изомеров и одно или несколько вспомогательных веществ, обычно используемых в фармацевтической промышленности.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит одно или несколько соединений, указанных в п.3.
- 12. Применение соединений общей формулы (I) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, X, Ζ, п, т, о, р и г такие, как указано в п.1; для лечения патологий, где А3 рецептор участвует в развитии заболевания.
- 13. Применение соединений общей формулы (I)К3I (СЕГК*)„ ргде К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, X, Ζ, п, т, о, р и г имеют такие значения, как указано в п.1; в качестве лигандов А3 рецепторов в случае нарушений деятельности сердца, почек, дыхательной системы и центральной нервной системы, для ингибирования защитного действия аденозина на растущие опухолевые клетки, предотвращения дегрануляции тучных клеток, для ингибирования образования цитокинов, понижения внутриглазного давления, для ингибирования выделения ΤΝΡα, для затруднения миграции эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов и других клеток зоны воспаления, для ингибирования сужения трахеи и для затруднения инфильтрации плазмы крови через кровеносный сосуд.
- 14. Применение соединений общей формулы (I)- 20 007595 где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, X, Ζ, п, т, о, р и г имеют такие значения, как указано в п.1; в качестве антагонистов А3 рецепторов, в качестве активных ингредиентов противовоспалительных, противоастматических, противоишемических, антидепрессивных, антиаритмических, защищающих функции почек, предупреждающих возникновение опухолей, активных против болезни Паркинсона или усиливающих когнитивные способности фармацевтических композиций, и в качестве активных компонентов композиций, которые можно применять для лечения или профилактики следующих заболеваний: реперфузионного повреждения сердечной мышцы, хронических обструктивных заболеваний легких (СОРБ), респираторного дисстресс-синдрома у взрослых (АКВ8), включая хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, аллергических реакций (например, ринита, реакций, вызванных растением сумах, уртикарной сыпи, склеродермы, артрита), других аутоиммунных болезней, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Аддисона, болезни Крона, псориаза, заболевания суставов, гипертонии, аномальных неврологических функций, глаукомы и диабета.
- 15. Применение соединений общей формулы (I) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, X, Ζ, п, т, о, р и г имеют такие значения, как указано в п.1; в качестве активных компонентов для лечения патологий, таких как астма, СОРБ и АКВ8, глаукома, опухоли, аллергические и воспалительные заболевания, ишемия, гипоксия, сердечная аритмия и заболевания почек.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0203976A HUP0203976A3 (en) | 2002-11-15 | 2002-11-15 | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PCT/HU2003/000095 WO2004046146A1 (en) | 2002-11-15 | 2003-11-11 | Imidazoquinoline derivatives as adenosine a3 receptor ligands |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200500830A1 EA200500830A1 (ru) | 2005-10-27 |
EA007595B1 true EA007595B1 (ru) | 2006-12-29 |
Family
ID=90001561
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200500830A EA007595B1 (ru) | 2002-11-15 | 2003-11-11 | Производные имидазохинолина в качестве лигандов аденозиновых арецепторов |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7419977B2 (ru) |
EP (1) | EP1560828B9 (ru) |
JP (1) | JP4533148B2 (ru) |
KR (1) | KR20050088291A (ru) |
CN (1) | CN1332960C (ru) |
AR (1) | AR041968A1 (ru) |
AT (1) | ATE325123T1 (ru) |
AU (1) | AU2003282263B2 (ru) |
BR (1) | BR0316355A (ru) |
CA (1) | CA2505910C (ru) |
CO (1) | CO5690577A2 (ru) |
CY (1) | CY1105180T1 (ru) |
DE (1) | DE60305058T2 (ru) |
DK (1) | DK1560828T3 (ru) |
EA (1) | EA007595B1 (ru) |
ES (1) | ES2263039T3 (ru) |
HK (1) | HK1077819A1 (ru) |
HR (1) | HRP20050540A2 (ru) |
HU (1) | HUP0203976A3 (ru) |
IL (1) | IL168516A (ru) |
IS (1) | IS2456B (ru) |
MA (1) | MA27501A1 (ru) |
ME (1) | MEP19008A (ru) |
MX (1) | MXPA05005198A (ru) |
NO (1) | NO20052866L (ru) |
NZ (1) | NZ540029A (ru) |
PL (1) | PL376837A1 (ru) |
PT (1) | PT1560828E (ru) |
RS (1) | RS51320B (ru) |
SI (1) | SI1560828T1 (ru) |
TN (1) | TNSN05133A1 (ru) |
TW (1) | TWI248934B (ru) |
UA (1) | UA78889C2 (ru) |
WO (1) | WO2004046146A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200503807B (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0105406A3 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-29 | Sanofi Aventis | Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
HUP0203976A3 (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0400812A2 (en) * | 2004-04-19 | 2006-02-28 | Sanofi Aventis | Crystalline forms of 2-amino-3-cyano-quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
US20090088403A1 (en) * | 2007-05-07 | 2009-04-02 | Randy Blakely | A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling |
HUP0700395A2 (en) * | 2007-06-07 | 2009-03-02 | Sanofi Aventis | Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates |
WO2011010306A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | A3 adenosine receptor ligands for modulation of pigmentation |
RU2721418C2 (ru) | 2013-02-01 | 2020-05-19 | Веллстат Терапьютикс Корпорейшн | Соединения амина, имеющие противовоспалительную, противогрибковую, противопаразитарную и противораковую активность |
KR101820909B1 (ko) * | 2017-07-07 | 2018-01-23 | 퓨쳐메디신 주식회사 | 아데노신 유도체를 포함하는 만성신장질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
WO2019055877A1 (en) | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Forma Therapeutics, Inc. | TETRAHYDROIMIDAZO QUINOLINE COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CBP / P300 |
IL279734B1 (en) | 2018-06-29 | 2024-07-01 | Forma Therapeutics Inc | CREB-binding protein (CBP) inhibition |
CN113874017A (zh) * | 2019-03-15 | 2021-12-31 | 福马治疗股份有限公司 | 抑制环amp-应答元件结合蛋白(creb) |
US11795168B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-24 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP) |
US11801243B2 (en) | 2020-09-23 | 2023-10-31 | Forma Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3004750A1 (de) * | 1979-02-09 | 1980-08-21 | Roussel Uclaf | Neue heterotricyclische derivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen |
US6407236B1 (en) * | 1998-09-16 | 2002-06-18 | Medco Research, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
US20020094974A1 (en) * | 1999-12-02 | 2002-07-18 | Castelhano Arlindo L. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
EP1227098A1 (en) * | 1999-09-28 | 2002-07-31 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Triazolopurine derivatives, drug compositions containing the same and adenosine a3 receptor affinitive agents |
WO2002096879A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Sanofi-Synthelabo | Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands |
WO2003053968A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Sanofi-Synthelabo | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
WO2003053969A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Sanofi-Synthelabo | Imidazoquinoline derivatives |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
GB1596652A (en) * | 1977-01-20 | 1981-08-26 | Roussel Lab Ltd | Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives |
FR2448541A1 (fr) * | 1979-02-09 | 1980-09-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'oxoimidazoquinoxaline et leurs sels, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US4644002A (en) * | 1979-02-09 | 1987-02-17 | Roussel Uclaf | Imidazo[2,1-C]quinolines, useful as antiallergic agents |
AU4980999A (en) * | 1998-07-10 | 2000-02-01 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | A3 adenosine receptor antagonists |
EA007254B1 (ru) * | 2000-12-01 | 2006-08-25 | Оси Фармасьютикалз, Инк. | Соединения, специфические к аденозиновому а, аи арецептору, и их применение |
HUP0203976A3 (en) | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2002
- 2002-11-15 HU HU0203976A patent/HUP0203976A3/hu unknown
-
2003
- 2003-11-11 ME MEP-190/08A patent/MEP19008A/xx unknown
- 2003-11-11 WO PCT/HU2003/000095 patent/WO2004046146A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-11 SI SI200330299T patent/SI1560828T1/sl unknown
- 2003-11-11 CN CNB2003801062293A patent/CN1332960C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-11 DK DK03773882T patent/DK1560828T3/da active
- 2003-11-11 CA CA2505910A patent/CA2505910C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-11 JP JP2004552920A patent/JP4533148B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-11 BR BR0316355-5A patent/BR0316355A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-11 KR KR1020057008683A patent/KR20050088291A/ko active IP Right Grant
- 2003-11-11 AT AT03773882T patent/ATE325123T1/de active
- 2003-11-11 RS YUP-2005/0364A patent/RS51320B/sr unknown
- 2003-11-11 UA UAA200505875A patent/UA78889C2/uk unknown
- 2003-11-11 EA EA200500830A patent/EA007595B1/ru unknown
- 2003-11-11 DE DE60305058T patent/DE60305058T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-11 NZ NZ540029A patent/NZ540029A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-11 AU AU2003282263A patent/AU2003282263B2/en not_active Ceased
- 2003-11-11 ES ES03773882T patent/ES2263039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-11 PT PT03773882T patent/PT1560828E/pt unknown
- 2003-11-11 MX MXPA05005198A patent/MXPA05005198A/es active IP Right Grant
- 2003-11-11 EP EP03773882A patent/EP1560828B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-11 PL PL376837A patent/PL376837A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-11-14 AR ARP030104200A patent/AR041968A1/es unknown
- 2003-11-14 TW TW092131901A patent/TWI248934B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-10 IL IL168516A patent/IL168516A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 TN TNP2005000133A patent/TNSN05133A1/en unknown
- 2005-05-11 ZA ZA200503807A patent/ZA200503807B/en unknown
- 2005-05-16 US US11/130,429 patent/US7419977B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-31 IS IS7874A patent/IS2456B/is unknown
- 2005-06-13 NO NO20052866A patent/NO20052866L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-06-13 MA MA28334A patent/MA27501A1/fr unknown
- 2005-06-14 HR HR20050540A patent/HRP20050540A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-06-14 CO CO05057645A patent/CO5690577A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-07 HK HK05109885A patent/HK1077819A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-28 CY CY20061101054T patent/CY1105180T1/el unknown
-
2008
- 2008-06-17 US US12/140,512 patent/US7709489B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3004750A1 (de) * | 1979-02-09 | 1980-08-21 | Roussel Uclaf | Neue heterotricyclische derivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen |
US6407236B1 (en) * | 1998-09-16 | 2002-06-18 | Medco Research, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
EP1227098A1 (en) * | 1999-09-28 | 2002-07-31 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Triazolopurine derivatives, drug compositions containing the same and adenosine a3 receptor affinitive agents |
US20020094974A1 (en) * | 1999-12-02 | 2002-07-18 | Castelhano Arlindo L. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
WO2002096879A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Sanofi-Synthelabo | Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands |
WO2003053968A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Sanofi-Synthelabo | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
WO2003053969A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Sanofi-Synthelabo | Imidazoquinoline derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
AGER ET AL.: "Synthesis and oral antiallergic activity of carboxylic acids derived from imidazo'2,1-c!'1,4!benzoxazines, imidazo'1,2-a!quinolines, imidazo'1,2-a!quinoxalines, imidazo'1,2-a!quinoxalinones, pyrrolo'1,2-a!quinoxalinones, pyrrolo'2,3-a!quinoxalinones, and imidazo'2,1-b!benzothiazoles," JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 31, no. 6, 1998, pages 1098-1115, XP002235415, ISSN: 0022-2623, the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7709489B2 (en) | Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands | |
JP4782344B2 (ja) | ベンザゾール誘導体と、そのjnkモジュレータとしての利用法 | |
US20080269238A1 (en) | Thiazolopyrimidine Derivative | |
TWI469977B (zh) | 7-苯氧基唍羧酸衍生物 | |
JP2011042653A (ja) | アデノシン受容体リガンドとして有用なトリアゾロ−キノリン誘導体 | |
WO2014106800A2 (en) | Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors | |
EP2167470B1 (en) | Triazolo [1, 5-a]quinolines as adenosine a3 receptor ligands | |
RU2278112C2 (ru) | Производные аминохинолина и аминопиридина и их применение в качестве лигандов аденозина a3 | |
JP2010522226A (ja) | 酵素pde7及び/又はpde4の二重阻害化合物、薬剤組成物および利用法 | |
PL149903B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrol/1,2-c/thiazole | |
JP4530663B2 (ja) | イミダゾキノリン誘導体 | |
TW201738227A (zh) | 一種稠環化合物、其製備方法和應用及其中間體化合物 |