TWI469977B - ７－苯氧基唍羧酸衍生物 - Google Patents

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Description

7-苯氧基 唍羧酸衍生物
本發明係關於新穎化合物，包含該化合物之醫藥組合物，製造該化合物之方法，及該化合物於治療上之用途。更特定言之，其係關於某些7-苯氧基唍羧酸衍生物，其可用於治療與預防免疫學疾病與過敏性疾病，譬如氣喘、過敏性鼻炎及異位性皮炎，及其他藉由前列腺素D2 (PGD2 )所媒介之炎性疾病。式I化合物亦可用於治療經由產生IL-4、IL-5及/或IL-13而涉及Th2 T細胞之疾病或醫療症狀。
DP2為G-蛋白質偶合受體，其係選擇性地被表現於會媒介過敏性發炎之細胞類型上，包括肥大細胞、嗜鹼細胞、嗜伊紅細胞及Th2細胞，且有成長中之証據証實其係在過敏反應之病理生理學上扮演一項重要角色(Hirai等人，實驗醫藥期刊(2001) 193：255-261)。關於DP2(PGD2及其活性新陳代謝產物)之內源配位體係藉由經活化之肥大細胞及藉由Th2細胞製成，且可容易地在過敏性疾病位置處被檢出。DP2之催動作用係於活體外與活體內促進嗜鹼細胞、嗜伊紅細胞及Th2細胞之潛移及/或活化作用(Kostenis與Ulven,於分子醫藥上之趨勢(2006) 12：1471-148-158)，指出此受體可於活體內驅動疾病過程。於其支持上，藉由基因失活，經過同系性重組而造成缺乏DP2之老鼠，係顯示在氣喘與異位性皮炎之臨床前模式中經降低過敏性回應之証據。類似結果已使用DP2之選擇性小分子抑制劑作報告(回顧於Pettipher等人，Nature Reviews Drug Discovery(2007) 6：313-325)。
關於DP2之臨床確認為過敏性疾病之標的亦藉由雷馬脫扁(Ramatroban)(BAY u34505)提供。雷馬脫扁最初係被發展作為前列凝素A2(TP)受體拮抗劑，但在過敏反應上顯示令人意外之臨床活性，其不能容易地藉由其抵抗TP之活性而被解釋。最近已証實雷馬脫扁亦為DP2之抑制劑，且其在過敏反應之臨床前模式上之活性可使用DP2而非TP之選擇性抑制劑重現(Sugimoto等人，藥理學與實驗治療學期刊(2003)305：347-352；Takeshiti等人，國際免疫學(2004) 16：947-959)。此等發現係支持以下觀點，在過敏性疾病中以雷馬脫扁所觀察到之臨床功效係歸因於其抵抗DP2之活性。雷馬脫扁目前在日本係被許可用於治療季節性過敏性鼻炎。以DP2之確認作為過敏反應中之藥物標的為基礎，許多公司已尋求發展用於治療過敏性疾病之DP2抑制劑，且此等之第一個目前已進入臨床發展。
國際專利申請案公報案號WO 2004/058164尤其是揭示某些2-取代之苯氧基苯基醋酸衍生物，其會調制PGD2 -選擇性受體CRTH2(經表現於Th2細胞上之化學吸引劑受體同系分子)，現在較常被稱為DP2。據言此等化合物可用於治療免疫學疾病，譬如氣喘與過敏性發炎。
2008年2月28日公告之國際申請案公報案號WO 2008/024746係揭示4-取代之苯氧基苯基醋酸衍生物，其可用於治療與預防過敏性疾病，譬如氣喘、過敏性鼻炎及異位性皮炎，及其他藉由前列腺素D2(PGD2)所媒介之炎性疾病。
目前已發現具有雜芳基取代基經連結至苯氧基部份基團之4-位置之某些7-苯氧基唍羧酸衍生物係為DP2受體拮抗劑。
於一項具體實施例中，本發明係提供通式I 化合物：
或其藥學上可接受之鹽，其中：A為H、CN、Cl、F、環丙基、(1-4C)烷基或OMe；A1 為H、Cl、Br、F、環丙基、(1-4C)烷基或OMe；R1 為-W-L1 -hetAr1 ；W為-CONR3a -或-NR3b CO-；R3a 與R3b 係各為H或甲基；L1 為-(CRa Rb )n -或；n為0或2；Ra 與Rb 係獨立為H、F、甲基或環丙基，或Ra 與Rb 和彼等所連接之碳一起形成環丙基環；hetAr1 為雜芳基環，選自以下結構：
其中m為0或1，且各該雜芳基環係視情況被一或多個Rc 取代基取代，或hetAr1 為5-員雜芳基環，具有1-3個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自(1-4C)烷基，與苯基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基及CF3 ；或hetAr1 為5,6-雙環狀雜芳基，具有兩個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基、鹵素及CF3 ；或hetAr1 為視情況被鹵素取代之2-酮基吡啶-1(2H)-基；D1 、D2 及D3 之一或兩個為N，其餘為CH；D4 、D5 及D6 之零或一個為N，其餘為CH；各Rc 係獨立選自鹵素、CF3 、(1-6C)烷基、-O(1-6C烷基)、環丙基、-O-(CH2 CH2 )OMe、-S(1-6C烷基)、二(1-6C烷基)胺基及5-6員氮環；Ar為視情況被一或多個Rd 取代基取代之苯基；各Rd 係獨立選自(1-6C)烷基、-O(1-6C)烷基、鹵素、-S(1-6C烷基)及CF3 ，或兩個相鄰Rd 取代基和彼等所連接之原子一起形成5-6員氧環狀環；hetAr2 為視情況被一或多個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自CF3 與-O(1-6C烷基)；R7a 、R7b 及R8 係獨立為H或甲基；且R10 為H、Me或NH2 。
於一項具體實施例中，本發明係提供式I 化合物
或其藥學上可接受之鹽，其中：A為H、CN、Cl、F、環丙基、(1-4C)烷基或OMe；A1 為H、Cl、Br、F、環丙基、(1-4C)烷基或OMe；R1 為-W-L1 -hetAr1 ；W為-CONR3a -或-NR3b CO-；R3a 與R3b 係各為H或甲基；L1 為-(CRa Rb )n -；n為0或2；Ra 與Rb 係獨立為H、F、甲基或環丙基，或Ra 與Rb 和彼等所連接之碳一起形成環丙基環；hetAr1 為雜芳基環，選自以下結構：
其中m為0或1，且各該雜芳基環係視情況被一或多個Rc 取代基取代，或hetAr1 為C-連結之5-員雜芳基環，具有2-3個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被1-2個取代基取代，取代基獨立選自(1-4C)烷基，與苯基，其係視情況被一或多個獨立選自鹵素與OMe之取代基取代；D1 、D2 及D3 之一或兩個為N，其餘為CH；D4 、D5 及D6 之零或一個為N，其餘為CH；各Rc 係獨立選自鹵素、CF3 、(1-6C)烷基、-O(1-6C烷基)、環丙基、-O-(CH2 CH2 )OMe、-S(1-6C烷基)及二(1-6C烷基)胺基；Ar為視情況被一或多個Rd 取代基取代之苯基；各Rd 係獨立選自(1-6C)烷基、-O(1-6C)烷基、鹵素、-S(1-6C烷基)及CF3 ，或兩個相鄰Rd 取代基和彼等所連接之原子一起形成5-6員氧環狀環；hetAr2 為視情況被一或多個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自CF3 與-O(1-6C烷基)；R7a 、R7b 及R8 係獨立為H或甲基；且R10 為H、Me或NH2 。
已發現根據本發明之化合物為DP2拮抗劑，且可用於治療免疫學疾病，譬如氣喘與過敏性發炎。"過敏性發炎"一詞在其他炎性疾病與病症中特別是包括氣喘、異位性皮炎及過敏性鼻炎。
應明瞭的是，根據本發明之某些化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可以異構物之混合物，譬如外消旋混合物，或以對掌異構上純式製成與單離。
因此，於一項具體實施例中，式I 化合物為外消旋混合物。於另一項具體實施例中，式I 化合物為經單離之對掌異構物。
式I 化合物包括其藥學上可接受之鹽。式I 鹽之實例包括鹼金屬鹽，譬如鋰、鈉或鉀鹽，或鹼土金屬鹽，譬如鈣鹽。特定實例為式I 化合物之鈉鹽。
此外，式I 化合物亦包括此種化合物之其他鹽，其未必是藥學上可接受之鹽，且其可作為中間物使用，以製備及/或純化式I 化合物，及/或分離式I 化合物之對掌異構物。
進一步明瞭的是，式I 化合物或其鹽可以溶劑合物形式單離，且因此任何此種溶劑合物係被包含在本發明之範圍內。
亦於本文中所提供者為式I 化合物之前體藥物。
"前體藥物"為一種化合物，其可在生理學條件下或藉由溶劑分解而被轉化成特定化合物或此種化合物之鹽。
式I 化合物亦包括僅在一或多個同位素上富含之原子存在上不同之化合物。例如，本發明化合物包括其中一或多個氫原子係被氘或氚置換，或一或多個碳原子係被13 C-或14 C-富含之碳置換之化合物，其係在本發明之範圍內。
於本文中使用之"(1-6C)烷基"與"(1-4C)烷基"術語，係指個別為一至六個碳原子或一至四個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價烴基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2,2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。
於本文中使用之"O(1-6C烷基)"一詞，係指個別為一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價烴烷氧基，其中該基團係在氧原子上。實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
於本文中使用之"鹵素"一詞，包括F、Cl、Br及I。
於一項具體實施例中，W為-CONR3a -。關於R3a 之特定意義之實例係為氫。於一項具體實施例中，W為-NR3b CO-。於一項具體實施例中，R3b 為氫。於另一項具體實施例中，R3b 為甲基。關於W之特定意義之實例為CONH、NHCO及N(CH3 )CO。
於一項具體實施例中，L1 為-(CRa Rb )n -，其中n為0，意即，L1 為鍵結。
於一項具體實施例中，L1 為-(CRa Rb )n -，其中n為2。於一項具體實施例中，Ra 與Rb 為氫。於一項具體實施例中，Ra 與Rb 和彼等所連接之碳原子一起形成亞環丙基環。於一項具體實施例中，Ra 與Rb 係連接至相同碳。在其他具體實施例中，Ra 與Rb 係連接至不同碳原子。
於一項具體實施例中，L1 為具有下式之基團：
在某些具體實施例中，L1 係選自鍵結、-CH2 CH2 -、-亞環丙基CH2 -及具有下式之基團：
在某些具體實施例中，L1 係選自鍵結、-CH2 CH2 -及-亞環丙基CH2 -。
關於L1 之特定意義為-CH2 CH2 -與-亞環丙基CH2 -。
關於-L1 -W-之意義之實例為-CONH-、-CH2 CH2 CONH-、-NHCO-、-CH2 CH2 NHCO-、-亞環丙基CH2 NHCO-、-亞環丙基NHCO-及具有下式之基團
關於-L1 -W-之特定意義之實例為-CONH-、-CH2 CH2 CONH-、-NHCO-、-CH2 CH2 NHCO-、-亞環丙基CH2 NHCO-及-亞環丙基NHCO-。
在某些具體實施例中，-L1 -W-為-NHCO-或-CH2 CH2 NHCO-。特定指出者為其中-L1 -W-為-NHCO-之化合物。
於一項具體實施例中，hetAr1 為雜芳基環，具有以下結構：
其中D1 、D2 及D3 均如本文定義。關於hetAr1 之意義之實例包括視情況經取代之喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基及喹唑啉基環。於一項具體實施例中，hetAr1 係視情況被一或多個Rc 取代基取代，取代基獨立選自鹵素、CF3 、(1-6C)烷基及-O(1-6C烷基)。Rc 取代基之特定實例包括Cl、CF3 、Me及OMe。於一項具體實施例中，hetAr1 係視情況被一或兩個Rc 取代基取代。
關於hetAr1 之特定意義包括以下結構：
於一項具體實施例中，hetAr1 為雜芳基環，具有以下結構：
其中D4 、D5 及D6 之零或一個為N，其餘為CH，且m為零。hetAr1 之實例包括吡啶基、嗒基、嘧啶基及吡基環。於一項具體實施例中，hetAr1 環係視情況被一或多個Rc 取代基取代。
Rc 取代基之實例包括Cl、CF3 、第三-丁基、異丁基、環丙基、-OMe、-OEt、-OiPr、-SC(CH3 )3 、-NMe2 、-OCH2 CH2 OMe及六氫吡啶基。
在某些具體實施例中，Rc 係選自Cl、CF3 、第三-丁基、異丁基、環丙基、-OMe、-OEt、-SC(CH3 )3 、-NMe2 及-OCH2 CH2 OMe。
於一項具體實施例中，hetAr1 係視情況被一或兩個Rc 取代基取代。
當m為零時，hetAr1 之實例包括以下結構：
當m為零時，關於hetAr1 之特定意義包括以下結構：
於一項具體實施例中，hetAr1 為雜芳基環，具有以下結構：
其中D4 、D5 及D6 之零或一個為N，其餘為CH，且m為1。hetAr1 之實例包括吡啶基、嗒基、嘧啶基及吡基環。於一項具體實施例中，hetAr1 係視情況被一或多個Rc 取代基取代。Rc 取代基之實例包括鹵素與(1-6C烷基)。Rc 取代基之特定意義包括F與甲基。
於一項具體實施例中，Ar為未經取代之苯基。於一項具體實施例中，Ar為被一或多個Rd 取代基取代之苯基，取代基獨立選自(1-6C)烷基、鹵素、-O(1-6C烷基)、-S(1-6C烷基)及CF3 。特定意義包括F、Cl、CF3 、OMe、Me、t-Bu及SMe。在某些具體實施例中，Ar為視情況被1-3個Rd 取代基取代之苯基。
Ar之實例包括苯基、三氟甲基苯基、氟苯基、甲基苯基、氯苯基、甲氧苯基、氯基三氟甲基苯基、氟基三氟甲基苯基、二氯苯基、氯基甲氧基苯基、二氟苯基、氟基甲基苯基、第三-丁基苯基、氯基氟苯基、二甲基苯基、甲磺醯基苯基及甲基硫苯基。
Ar之特定實例包括苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-第三-丁基苯基、3-氟基-4-氯苯基、2-氟基-4-氯苯基、3-氟基-4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、4-甲基硫苯基、2-氯基-4-三氟甲基苯基、3-氯基-4-三氟甲基苯基及2-氟基-4-三氟甲基苯基。
於一項具體實施例中，在Ar基團上之兩個相鄰Rd 取代基和彼等所連接之原子一起形成5-6員氧環狀環。於一項具體實施例中，Ar為2,3-二氫苯并呋喃基。
當m為1時，hetAr1 之特定意義包括以下結構：
在某些具體實施例中，當m為1時，hetAr1 之意義包括任何前文所提及之結構，惟下列結構除外：
於一項具體實施例中，hetAr1 為雜芳基環，具有以下結構：
其中雜芳基環係視情況被一或多個Rc 取代基取代。於一項具體實施例中，m為0。於一項具體實施例中，m為1。在某些具體實施例中，hetAr1 環係視情況被一至二個Rc 取代基取代，取代基獨立選自鹵素與CF3 ，例如Cl與CF3 。
hetAr2 之實例包括視情況被一或多個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自CF3 、OMe及OEt。hetAr2 之實例包括吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲氧基吡啶基及三氟甲基吡啶基。hetAr2 之特定實例包括吡啶基、2-三氟甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-5-基及2,6-二甲氧基吡啶-4-基。
當m為1時，hetAr1 之特定意義包括以下結構：
在某些具體實施例中，hetAr1 為5-員雜芳基環，具有1-3個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自(1-4C)烷基與苯基，其中苯基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基及CF3 。
在某些具體實施例中，hetAr1 為C-連結之5-員雜芳基環，具有2-3個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被1-2個取代基取代，取代基獨立選自(1-4C)烷基，與苯基，其係視情況被一或多個獨立選自鹵素與OMe之取代基取代。
在某些具體實施例中，hetAr1 為氮連結之5-員雜芳基環，具有2-3個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自(1-4C)烷基，與苯基，其係視情況被一或多個獨立選自鹵素與OMe之取代基取代。
5-員雜芳基環之實例包括吡咯基、噻二唑基、噻唑基、異唑基、唑基及吡唑基環。
在某些具體實施例中，5-員雜芳基環為噻二唑基、噻唑基、異唑基、唑基或吡唑基環。
在某些具體實施例中，5員雜芳基環係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、氟基氯苯基、二氯苯基、甲氧苯基、甲基苯基及三氟甲基苯基。
在某些具體實施例中，5員雜芳基環係視情況被1-2個取代基取代，取代基獨立選自甲基、乙基、異丙基、第三-丁基、苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、氟基氯苯基、二氯苯基及甲氧苯基。
在某些具體實施例中，其中5-員環係經二取代，該取代基中只有一個為苯基或經取代之苯基，另一個取代基為(1-4C)烷基取代基。
關於hetAr1 之特定意義，當以5-員雜芳基環表示時，係包括以下結構：
在某些具體實施例中，hetAr1 係以任何前文所提及之5-員雜芳基環表示，惟下列結構除外：
在某些具體實施例中，hetAr1 為5,6-雙環狀雜芳基，具有兩個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基、鹵素及CF3 。在某些具體實施例中，5,6-雙環狀雜芳基為經稠合至苯并環之5-員雜芳基環，其中5-員雜芳基環具有兩個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該雙環狀環係視情況經取代。在某些具體實施例中，雙環狀環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自甲基、CF3 、F、Cl及甲氧基。
hetAr1 ，當以5,6-雙環狀雜芳基表示時，其實例係包括以下結構：
在某些具體實施例中，hetAr1 為視情況被鹵素(例如氯基)取代之2-酮基吡啶-1(2H)-基。hetAr1 之特定實例為以下結構：
於一項具體實施例中，A為氫。
於一項具體實施例中，A為Cl。
於一項具體實施例中，A為CN。
於一項具體實施例中，A為環丙基。
於一項具體實施例中，A為F。
於一項具體實施例中，A為(1-3C)烷基。特定實例為甲基。
於一項具體實施例中，A為OMe。
於一項具體實施例中，A為CN、Cl或環丙基。
於一項具體實施例中，A1 為氫。
於一項具體實施例中，A1 為Cl。
於一項具體實施例中，A1 為Br。
於一項具體實施例中，A1 為環丙基。
於一項具體實施例中，A1 為F。
於一項具體實施例中，A1 為OMe。
於一項具體實施例中，A1 為H、環丙基、Br或Cl。
於一項具體實施例中，A為CN、Cl或環丙基，且A1 為H、環丙基、Br或Cl。
於一項具體實施例中，R7a 與R7b 係各為氫。
於一項具體實施例中，R8 為氫。
於一項具體實施例中，R10 為氫。
於一項具體實施例中，R10 為氫。
於一項具體實施例中，R10 為Me。
於一項具體實施例中，R10 為NH2 。
根據另一方面，本發明係提供製備式I 化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括：
(a)關於式I 化合物，其中A為CN，且A1 為氫，係使具有式(II)之相應化合物：
其中P1 表示氫原子或羧基保護基，且Z1 表示脫離原子或基團，與具有式(III)之相應化合物
於鹼存在下反應；或
(b)關於式I 化合物，其中A為H、Cl、(1-4C烷基)、OMe或環丙基，且A1 為H、Cl、(1-4C烷基)、OMe或環丙基，係使具有式(IV)之相應化合物
其中P2 係如關於P1 所定義，與具有式(V)之相應化合物
其中E為拉電子基，且Z2 為脫離原子，於鹼存在下偶合，及若需要則移除該拉電子基；或
(c)關於式I 化合物，其中A為H、Cl、(1-4C烷基)或環丙基，且A1 為(1-4C烷基)、Cl、Br或環丙基，係使具有式(VI)之相應化合物
其中P2 係如關於P1 所定義，與具有式(VII)之相應化合物
於銅鹽或鈀觸媒存在下，於配位體與鹼存在下偶合；或(d)關於式I 化合物，其中hetAr1 為雜芳基環，具有以下結構
其中m為1，係使具有式(VIIIa)之相應化合物
其中P3 係如關於P1 所定義，且X1 為脫離原子或基團，與具有式ArB(OH)2 或ArZnBr之化合物，於鈀觸媒與鹼存在下反應；或
(e)使其相應之式(IX)化合物
其中P4 係如關於P1 所定義，且R1a 表示H-Xa H，其中Xa 為HN或OC(=O)，或其反應性衍生物；與式(X)化合物
R1 -L1 -Xb -H
(X)
其中Xb 表示C(=O)O或NH，或其反應性衍生物偶合；
(f)關於式I化合物，其中L1 為鍵結，係使具有式(XI)之相應化合物
其中P5 係如關於P1 所定義，與具有式X2 -R1 之化合物，其中X2 為脫離基或原子，於鈀觸媒與配位體存在下反應；(g)關於式I化合物，其中A為環丙基，A1 為環丙基，且W為C(=O)NH，係使具有式(XII)之相應化合物
其中P6 係如關於P1 所定義，E為拉電子基，且B為-O-第三-丁基、-NH2 或-NH-L1 -R1 ，與約4當量之環丙基二羥基硼烷，於適當鹼、金屬觸媒及配位體存在下，在約100℃與150℃間之溫度下反應，接著若需要則移除拉電子基，且當B為O-tBu時，與具有式H2 N-L1 -R1 之化合物偶合，或當B為NH2 時，與具有式X3 -L1 -R1 之化合物偶合，其中X3 為脫離基或原子；或
(h)關於式I 化合物，其中A為環丙基，A1 為氫，且W為C(=O)NH，係使具有式(XIII)之相應化合物
其中P7 係如關於P1 所定義，E為拉電子基，且B為O-第三丁基、NH2 或NH-L1 -R1 ，與約3當量之環丙基二羥基硼烷，於適當鹼、金屬觸媒及配位體存在下，在約90℃與150℃間之溫度下反應，例如120℃，接著若需要則移除拉電子基，且當B為O-tBu時，與具有式H2 N-L1 -R1 之化合物偶合，或當B為NH2 時，與具有式X3 -L1 -R1 之化合物偶合，其中X3 為脫離基或原子；且移除任何一或多個保護基，及若需要則形成鹽。
關於方法(a)，以Z1 表示之脫離原子或基團可為例如鹵原子，譬如氟原子。羧基保護基可為任何合宜羧基保護基，例如，如Greene & Wuts編著,"有機合成上之保護基",John Wiley & Sons公司中所述者。羧基保護基之實例包括(1-6C)烷基，譬如甲基、乙基及第三-丁基。鹼可為例如鹼金屬氫化物或碳酸鹽，譬如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，或三級胺，譬如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。合宜溶劑包括醯胺類、亞碸類及腈類，譬如DMF、DMSO或乙腈。反應可在高溫下進行，譬如在50至150℃之範圍內。
式(II)化合物係為已知，或可經由將具有式(IIa)之相應溴基衍生物
以Cu(I)CN，在適當溶劑譬如N-甲基四氫吡咯酮中處理而製成。此反應可合宜地在高溫下進行，例如在100與200℃之間，譬如在160℃下。
式(IIa)化合物可經由將具有式(IIb)之相應衍生物
以N-溴基琥珀醯亞胺，在適當溶劑譬如DMF中處理而製成。此反應可合宜地在環境溫度與100℃間之溫度下進行，例如在50℃下。
式(IIb)化合物，其中R8 為Me，可經由使其相應之式(IIb)化合物，其中R8 為H，與碘化甲烷，於適當鹼譬如鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)或鹼金屬氫化物(例如氫化鈉)存在下反應而製成。
式(IIb)化合物可以下述方式製成，使具有式(IIc)之相應化合物同系化
使用此項技藝中已知之操作法，譬如經由烯醇醚類、環氧化物、氰醇類、α,β-不飽和碸類、烯酮硫代縮醛類、縮水甘油酸酯類、腈類及α-乙醯氧基丙烯腈類，以增加一個碳單位。例如，於一項具體實施例中，可將式(IIc)化合物以四甲基矽烷基腈，與觸媒，譬如碘化鋅，在適當溶劑例如DMF中處理。此反應可合宜地於環境溫度下進行。
式(IIb)化合物，其中R7a 與R7b 係各為Me，可藉由使具有下式之化合物
以2-丙酮，於適當鹼，例如胺鹼，譬如四氫吡咯存在下環化而製成。反應可合宜地在高溫下進行，譬如在50-100℃之間，例如80℃。
關於方法(b)，脫離原子之實例包括F、Cl、Br及I。拉電子基之實例包括NO2 。在其中拉電子基為NO2 之具體實施例中，若需要，則此基團可以下述方式移除，使硝基還原成胺基，使用任何合宜還原條件(例如Zn與NH4 Cl)，接著為胺基之分裂(例如經由以亞硝酸異丁酯處理胺基化合物)。
式(IV)化合物，其中R7a 、R7b 及R8 為H，可經由使其相應之式(IVa)化合物
與三甲基矽烷甲腈，於氯化鋅(II)存在下反應，接著將所形成之中間物，以氯化錫(II)，於酸例如醋酸存在下處理而製成。
式(IVa)化合物可藉由使具有式(IVb)之化合物
於鹼，例如鹼金屬氫氧化物，譬如氫氧化鈉存在下環化而製成。
關於方法(c)，適當銅鹽包括銅(I)或銅(II)鹵化物，例如氯化銅(I)。銅鹽可以催化、化學計量或大於化學計量使用。於一項具體實施例中，反應係使用2當量銅鹽進行。適當鈀觸媒包括Pc(0)觸媒，例如Pd(PPh3 )4 。適當配位體包括2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮、吡啶型配位體或膦型配位體。配位體係適當地以催化量使用。鹼可為例如鹼金屬碳酸鹽，譬如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀。適當溶劑包括非質子性溶劑，譬如N-甲基四氫吡咯酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲亞碸。此反應可合宜地在高溫下進行，例如在50與200℃之間，例如100℃。
關於方法(d)，脫離原子可為例如鹵素，例如溴化物。脫離基之實例為三氟甲烷磺酸鹽。適當鈀觸媒包括Pd(PPh3 )4 ，或於配位體存在下之鈀(II)觸媒，例如於配位體例如膦型配位體存在下之Pd2 dba3 、Pd(OAc)2 或PdCl2 。適當鹼包括鹼金屬碳酸鹽，譬如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。適當溶劑包括甲苯或醚類(例如THF或二氧陸圜)。此反應可合宜地在範圍為環境溫度至約150℃之溫度下進行，例如從環境溫度至110℃，例如50-100℃。
關於方法(e)，式(VIII)化合物與式(IX)化合物之偶合可使用習用醯胺鍵結形成條件進行，例如經由使胺，與羧酸之反應性衍生物反應，例如鹵化醯，譬如氯化醯。A1 ，當其表示A之經保護形式時，其實例為式-CH2 NR4 P8 基團，其中P8 表示胺保護基。胺保護基可為任何合宜胺保護基，例如，如Greene & Wuts編著，"有機合成上之保護基",John Wiley & Sons公司中所述者。胺保護基之實例包括醯基與烷氧羰基，譬如第三-丁氧羰基(BOC)。
關於方法(f)，脫離原子可為例如鹵素，例如溴化物。脫離基之實例為三氟甲烷磺酸鹽。適當鈀觸媒包括Pd(PPh3 )4 ，或於配位體存在下之鈀(II)觸媒，例如於配位體例如膦型配位體存在下之Pd2 dba3 、Pd(OAc)2 或PdCl2 ，譬如XPHOS(二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦)或三苯膦。適當溶劑包括甲苯或醚類(例如THF或二氧陸圜)。
關於方法(g)與(h)，適當鹼包括無機鹼，例如鹼金屬磷酸鹽，譬如磷酸鉀。適當觸媒包括鈀觸媒，譬如Pd(II)觸媒，例如於適當配位體存在下之Pd(OAc)2 。配位體可為膦配位體，譬如三環己基膦。拉電子基之實例包括NO2 。在其中拉電子基為NO2 之具體實施例中，若需要，則此基團可以下述方式移除，使硝基還原成胺基，使用任何合宜還原條件(例如Zn與NH4 Cl)，接著為胺基之分裂(例如藉由以亞硝酸異丁酯處理胺基化合物)。適當溶劑包括二甲苯與甲苯。此反應可合宜地在溶劑之回流溫度下進行。
亦於本文中所提供者為通式Ie 化合物：
或其鹽，其中：Pg為羧基保護基；A為H、CN、Cl、F、環丙基、(1-4C)烷基或OMe；A1 為H、Cl、Br、F、環丙基、(1-4C)烷基或OMe；R1 為-W-L1 -hetAr1 ；W為-CONR3a -或-NR3b CO-；R3a 與R3b 係各為H或甲基；L1 為-(CRa Rb )n -或；n為0或2；Ra 與Rb 係獨立為H、F、甲基或環丙基，或Ra 與Rb 和彼等所連接之碳一起形成環丙基環；hetAr1 為雜芳基環，選自以下結構：
其中m為0或1，且各該雜芳基環係視情況被一或多個Rc 取代基取代，或hetAr1 為5-員雜芳基環，具有1-3個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自(1-4C)烷基，與苯基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基及CF3 ；或hetAr1 為5,6-雙環狀雜芳基，具有兩個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基鹵素及CF3 ；或hetAr1 為視情況被鹵素取代之2-酮基吡啶-1(2H)-基；D1 、D2 及D3 之一或兩個為N，其餘為CH；D4 、D5 及D6 之零或一個為N，其餘為CH；各Rc 係獨立選自鹵素、CF3 、(1-6C)烷基、-O(1-6C烷基)、環丙基、-O-(CH2 CH2 )OMe、-S(1-6C烷基)、二(1-6C烷基)胺基及5-6員氮環；Ar為視情況被一或多個Rd 取代基取代之苯基；各Rd 係獨立選自(1-6C)烷基、-O(1-6C)烷基、鹵素、-S(1-6C烷基)及CF3 ，或兩個相鄰Rd 取代基和彼等所連接之原子一起形成5-6員氧環狀環；hetAr2 為視情況被一或多個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自CF3 與-O(1-6C烷基)；R7a 、R7b 及R8 係獨立為H或甲基；且R10 為H、Me或NH2 。
待測化合物充作DP2受體抑制劑之能力可藉由實例A中所述之檢測証實。
作為DP2抑制劑之化合物可用於治療藉由PGD2 所媒介之疾病或病症，例如與PGD2 之過度生產或調節功能障礙有關聯之疾病或病症。
再者，作為DP2抑制劑之化合物可用於治療藉由PGD2之新陳代謝產物及其他前列腺素(及其相應之新陳代謝產物)所媒介之疾病與病症，其可經由DP2受體發生作用。
當於本文中使用時，治療一詞包括預防以及治療現有症狀。
可以根據本發明之化合物治療之病症或疾病之實例，包括免疫學疾病。此外，本發明化合物可用於治療炎性疾病與病症。本發明化合物亦可用於治療癢/搔癢病。
免疫學疾病之實例除了炎性自身免疫疾病以外，譬如高嗜伊紅徵候簇、牛皮癬、系統肥大細胞病症、慢性阻塞肺病、炎性腸疾病及關節炎，係包括過敏性炎性疾病，譬如氣喘、皮膚炎、過敏性鼻炎、蕁麻疹、過敏性反應、血管神經性水腫、過敏反應、接觸過敏性(例如鎳敏感性)、藥物過敏性及過敏性結膜炎。
免疫學疾病之特定實例包括過敏性炎性疾病，譬如氣喘、異位性皮炎、過敏性鼻炎、季節性過敏反應、食物過敏、接觸過敏性(例如鎳敏感性)、高嗜伊紅徵候簇及過敏性結膜炎。
過敏性炎性疾病之其他實例包括氣喘(包括溫和至中等氣喘、嚴重氣喘、反拗氣喘、類固醇抗藥性氣喘、類固醇不敏感性氣喘及運動所引致之氣喘)，過敏反應，譬如嚴重過敏反應/過敏性反應、食物過敏、植物過敏反應、藥物過敏反應、乳膠過敏反應、對分泌毒液刺之過敏性反應、季節性過敏性鼻炎與常年過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、囊纖維變性、嗜伊紅疾病與病症(包括嗜伊紅胃腸炎、嗜伊紅食管炎、急性嗜伊紅肺炎、慢性嗜伊紅肺炎、肺嗜伊紅血球過多(Loeffler氏疾病)、嗜伊紅血球過多-肌痛徵候簇、Chrug-Strauss徵候簇、嗜伊紅筋膜炎、家族性嗜伊紅蜂窠纖炎、皮膚嗜伊紅血球過多、具有嗜伊紅血球過多徵候簇之非過敏性鼻炎、家族性嗜伊紅血球過多及具有嗜伊紅血球過多與系統病徵之藥物反應)、高IgE徵候簇、胃腸道之過敏性疾病、腹腔熱帶口瘡、麩蛋白腸病、麩蛋白不容許性、急性過敏性反應及遲發過敏性反應。
過敏性炎性疾病之其他實例包括嚴重過敏反應/過敏性反應、嗜伊紅胃腸炎、嗜伊紅食管炎、嚴重氣喘、反拗氣喘、類固醇抗藥性氣喘、胃腸道之過敏性疾病、腹腔熱帶口瘡、麩蛋白腸病、麩蛋白不容許性、急性過敏性反應及遲發過敏性反應。
可以本發明化合物治療之其他疾病或病症，包括炎性腸疾病，譬如克隆氏病、潰瘍性結腸炎、迴腸炎及腸炎，脈管炎、Behcet氏徵候簇、牛皮癬，及炎性皮膚病，譬如皮膚炎、濕疹、蕁麻疹，病毒皮膚病理學疾病，譬如衍生自人類乳頭狀瘤病毒、HIV或RLV感染者，細菌、真菌及其他寄生蟲皮膚病理學疾病，及皮膚紅斑性狼瘡，呼吸道過敏性疾病，譬如全敏感性肺病、慢性阻塞肺病等，自身免疫疾病，譬如關節炎(包括風濕性與牛皮癬)、系統性紅斑狼瘡、第I型糖尿病、重症肌無力、多發性硬化、格雷武司氏病、絲球體性腎炎等，移植物排斥(包括同種移植排斥與移植物對宿主疾病)，例如皮膚移植排斥、固態器官移植排斥、骨髓移植排斥，發熱，心血管病症，譬如急性心臟衰竭、低血壓、高血壓、心狡痛、心肌梗塞、心肌病、鬱血性心衰竭、動脈粥瘤硬化、冠狀動脈疾病、再狹窄、血栓形成及血管狹窄，腦血管病症，譬如外傷性腦部傷害、中風、絕血性再灌注損傷及動脈瘤，乳房、皮膚、前列腺、子宮頸、子宮、卵巢、睪丸、膀胱、肺臟、肝臟、喉、口腔、結腸及胃腸道(例如食道、胃、胰臟)、腦部、甲狀腺、血液及淋巴系統之癌症，纖維變性、結締組織疾病及肉狀瘤病，生殖器與生殖症狀，譬如勃起機能障礙，胃腸病症，譬如胃炎、潰瘍、噁心、胰腺炎及嘔吐；神經病症，譬如阿耳滋海默氏病，睡眠病症，譬如失眠、發作性睡病、睡眠窒息徵候簇及Pickwick徵候簇，疼痛，腎病症，眼睛病症，譬如青光眼，傳染性疾病，病毒感染，譬如HIV，及細菌感染，譬如敗血病、發炎、潮紅、鼻塞及中耳炎。
可以本發明化合物治療之其他疾病或病症，包括炎性腸疾病，譬如IgA缺乏，炎性皮膚病，譬如慢性蕁麻疹、急性蕁麻疹、皮脂漏皮炎、接觸性皮膚炎、天疱瘡及脫落性皮炎(etythroderma)、疱疹性皮炎，旋毛蟲病、內臟幼蟲偏頭痛、鞭蟲病、蛔蟲病、類圓線蟲病、鉤蟲感染、分枝睪蟲病、肺吸蟲病、瓜仁蟲病、囊蟲病、胞蟲病、絲蟲病、血吸蟲病、布氏桿菌病、貓抓熱、傳染性淋巴球增多症、急性球菌碘基黴菌病、傳染性單核球增多症、分枝桿菌疾病、猩紅熱、結核病及皮膚紅斑性狼瘡，呼吸道過敏性疾病，譬如過敏性肺病、過敏性枝氣管與肺麴菌病、熱帶肺嗜伊紅血球過多等，自身免疫疾病，譬如著色性蕁麻疹、胚白血球脈管炎、蕁麻疹脈管炎、嗜鹼基白血球增多、腎上腺機能不足等，心血管病症，譬如Coombs陽性溶血性貧血、橋本氏甲狀腺病、Goodpasture氏徵候簇、血清病、節結性多動脈炎、Dressler氏徵候簇、Wiskott-Aldrich徵候簇、硬皮病、肝硬化及肉狀瘤病，及眼睛病症，譬如春季角膜結膜炎、異位角膜結膜炎、巨乳頭狀結膜炎。
因此，本發明之另一方面係提供一種在哺乳動物中治療藉由PGD2所媒介疾病或醫療症狀之方法，其包括對該哺乳動物以有效治療或預防該病症之量投予一或多種式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。
本發明之另一方面係提供一種在哺乳動物中治療藉由DP2受體所媒介疾病或醫療症狀之方法，其包括對該哺乳動物以有效治療或預防該病症之量投予一或多種式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。
本發明之另一方面係提供一種在哺乳動物中治療經由產生IL-4、IL-5及/或IL-13而涉及Th2 T細胞之疾病或醫療症狀之方法，其包括對該哺乳動物以有效治療或預防該病症之量投予一或多種式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。
本發明之另一方面係提供一種在哺乳動物中治療涉及粒性細胞(肥大細胞、嗜伊紅細胞、嗜中性白血球、嗜鹼細胞等)之活化作用與通行之疾病或醫療症狀之方法，其包括對該哺乳動物以有效治療或預防該病症之量投予一或多種式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。
"有效量"措辭係意謂化合物當被投予需要治療之哺乳動物時，係足以(i)治療或預防藉由PGD2所媒介之特定疾病、症狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或(iii)預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵展開之量。
相應於此種量之式I 化合物量，係依一些因素而改變，譬如特定化合物、疾病狀態及其嚴重性，需要治療之哺乳動物之身分(例如體重)，但雖然如此可例行性地由熟諳此藝者測定。
於本文中使用之"哺乳動物"一詞係指溫血動物，其具有或係處於發展本文中所述疾病之危險下，且包括但不限於天竺鼠、狗、貓、大白鼠、老鼠、大頰鼠及靈長類動物，包括人類。
本發明化合物可併用藉由相同或不同作用機制而發生作用之一或多種其他藥物。實例包括消炎化合物、類固醇(例如地塞米松、可體松及福路替卡松(fluticasone))、NSAID(例如異丁苯丙酸(ibuprofen)、吲哚美薩辛(indomethacin)及酮基丙吩(ketoprofen))、抗組織胺及抗白三烯素(例如)。
本發明化合物可藉任何合宜途徑投予，例如藉由真皮塗敷(意即局部塗敷至皮膚)、以經皮方式或進入胃腸道(例如直腸方式或經口方式)、鼻子、肺臟(例如經由吸入)、肌或血管分佈中。在特定具體實施例中，式I 化合物係以局部方式投予至皮膚或藉吸入。
此等化合物可以任何合宜投藥形式投予，例如乳膏、片劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳化液及藥物傳輸裝置，譬如貼藥等。此種組合物可含有習用於醫藥製劑中之成份，例如稀釋劑、載劑、pH改變劑、增甜劑、膨鬆化劑及其他活性劑。若非經腸投藥係為所需要，則組合物將為無菌，且呈適用於注射或灌注之溶液或懸浮液形式。此種組合物係構成本發明之另一方面。
根據另一方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含如前文定義之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽。於一項具體實施例中，醫藥組合物包含式I 化合物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
根據另一方面，本發明係提供式I 化合物或其藥學上可接受之鹽，供使用於療法中，例如在治療PGD2 所媒介之症狀上，例如，如前文定義之免疫學病症。
根據進一步方面，本發明係提供式I 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，以治療PGD2 所媒介之症狀，例如，如前文定義之免疫學病症。
本發明之特定化合物包括：7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；7-(4-(5-氯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(8-甲氧基喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-氯基喹唑啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(異喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸6-氰基-7-(4-(喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氯基喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(7-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氟基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(7-氯基喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-甲氧基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(8-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-苯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-苯基吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸，對掌異構物1；6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸，對掌異構物2；6-氰基-7-(4-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(2,3-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基)-唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(2,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2',6'-二甲氧基-2,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-對-甲苯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-甲氧苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氯基-4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-對-甲苯基嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-甲氧苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(甲硫基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氯苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氟苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-3-氟苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氟苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-2-氟苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6'-甲氧基-3,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2',6'-二甲氧基-3,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-苯基吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(甲硫基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氟基-3-甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-(4-第三-丁基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-3-氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-2-氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氟基-4-甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2,3-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-(第三-丁基硫基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(3-氯苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-2-甲氧苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-異丁基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；8-溴基-6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6,8-二環丙基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-8-環丙基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-環丙基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2'-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-第三-丁基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(3-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(2-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(3-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(2-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(3-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(4-氯苯基)吡啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(3-氯苯基)吡啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(3-氯苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6,8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6,8-二氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-(二甲胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸，對掌異構物1；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸，對掌異構物2；6,8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-唍-4-羧酸；6,8-二氯-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6,8-二氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)-唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(4-第三-丁基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；7-(4-(5-第三-丁基-4-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-異丙基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(5-第三-丁基異唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-乙基-4-苯基唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-(4-氯苯基)異唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(3-第三-丁基異唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6,8-二氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3-氯基-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3-氯基-2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(4-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(3-第三-丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸之對掌異構物2；6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸之對掌異構物2；6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(苯并[d]唑-6-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(3-甲基苯并[d]異噻唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(1H-吲唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；7-(4-(1H-吲唑-6-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；7-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-氟基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-氯基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(2-(3,5-二甲基異唑-4-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(4-氯基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)噻唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(苯并[d]唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；7-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(4-對-甲苯基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；(R)-6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氯基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-氯基苯并[d]唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-(第三-丁基硫基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；(S)-6,8-二氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-乙氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-(4-甲氧苯基)吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-6-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(4-氯基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(2-(4-第三-丁基噻唑-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-(2-氯苯基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-(六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-異丙氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；及其鹽。特定指出者為前文所提及化合物之鈉鹽。
下述實例係說明本發明。在下文所述之實例中，除非另有指出，否則所有溫度均以攝氏度數提出。試劑係購自市售供應商，譬如Aldrich化學公司、Lancaster、TCI或Maybridge，且使用之而無需進一步純化，除非另有指出。四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2 Cl2 ,二氯甲烷)、甲苯及二氧陸圜係購自Aldrich，在確實密封瓶中，並以剛收到時之情況使用。
下文所提出之反應通常係在氮或氬之正壓力下，或使用乾燥管(除非另有述及)，在無水溶劑中進行，且反應燒瓶典型上係裝有橡膠中隔，以經由注射器引進受質與試劑。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。
1 H NMR光譜係以CDCl3 、D6 DMSO或CD3 OD溶液(以ppm報告)，使用四甲基矽烷(0.00ppm)或殘留溶劑(CDCl3 ：7.25ppm；CD3 OD：3.31ppm)作為參考標準而獲得。當報告吸收峰多重性時，係使用下列縮寫：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(經變寬)、dd(二重峰之二重峰)、dt(三重峰之二重峰)。偶合常數，當給予時，係以赫茲(Hz)作報告。
實例A DP-2結合抑制檢測
人類DP2之編碼序列係藉由電擊穿孔被引進人類白血病細胞系K562中，且會表現DP2之安定無性繁殖系係以下述方式獲得，限制稀釋，接著為以對人類DP2為專一之大白鼠單株抗體之細胞表面沾染。細胞膜係製自此等DP2表現無性繁殖系之一，且用以測定本發明化合物抑制前列腺素D2(PGD2)結合至其受體DP2之能力，於一或多種下列血清蛋白濃度存在下，0.1% BSA、1% HSA或4% HSA，藉下述程序。將細胞膜(關於0.1% BSA為1.25微克/井，而關於1%或4% HSA為6微克/井)與3 H-標識之PGD2 及不同濃度之待測化合物，在150微升結合緩衝劑(50mM Tris-HCl,pH 7.4,40mM MgCl2 ,0.1%牛血清白蛋白,0.1% NaN3 )中，於96-井U-底部聚丙烯板中混合。在室溫下培養60分鐘之後，將檢測轉移至過濾板(#MAFB；Millipore公司,Bedford,MA)，並以結合緩衝劑洗滌三次。放射活性係藉由閃爍計數器(TopCount；PerkinElmer生命科學,Boston,MA)度量。非專一性結合係藉由於1μM未標識之PGD2 或5μM已知DP2拮抗劑存在下之培養而測得。關於結合抑制之IC50 值係針對各經測試之化合物測定自經吻合至所獲得數值之標準4-參數計算術曲線之彎曲點。本發明化合物在一或多種結合檢測中具有IC50 值小於5微莫耳濃度。本發明之某些化合物在一或多種結合檢測中具有IC50 值小於1微莫耳濃度。本發明之某些化合物在一或多種結合檢測中具有IC50 值小於0.5微莫耳濃度。本發明之某些化合物在一或多種結合檢測中具有IC50 值小於0.25微莫耳濃度。
當以外消旋混合物製成之某些本發明化合物係被分離，以單離各對掌異構物時，已發現一種對掌異構物係比另一種對掌異構物更有效，當在如上述之DP2結合抑制檢測中測試時。
當在如上述之DP2結合抑制檢測中測試時，關於本發明化合物之EC50 值係提供在表A中。
製備A 4-(6,8-二氯-4-(乙氧羰基) 唍-7-基氧基)苯甲酸之製備
步驟A：6,8-二氯-7-羥基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(5.04克，19.6毫莫耳)在50毫升DMF中之溶液內，添加正-氯基琥珀醯亞胺(2.74克，20.5毫莫耳)。將所形成之混合物在60℃下加熱40分鐘，並倒入水中。以醋酸乙酯萃取反應物，且將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物溶於二氯甲烷中，濃縮至矽膠上，並藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之25%醋酸乙酯溶離，而得6,8-二氯-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(3.5克，61.2%產率)，為油狀物，使用之而無需進一步特徵鑒定。
步驟B：7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6,8-二氯 唍-4-羧酸乙酯之製備： 使6,8-二氯-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(2.50克，8.59毫莫耳)、4-氟基-3-硝基苯甲酸第三-丁酯(2.20克，9.12毫莫耳)及碳酸鉀(1.8克，13毫莫耳)在50毫升NMP中之混合物以氬脫氣10分鐘，並於80℃下加熱過夜。在攪拌過夜後，使反應混合物冷卻至環境溫度，且以600毫升水稀釋。以1N HCl調整pH值至1-2，並藉過濾收集所形成之固體。使固體溶於醋酸乙酯中，且將溶液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之20%醋酸乙酯溶離，而得7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6，8-二氯唍-4-羧酸乙酯(2.74克，62.3%產率)，為油狀物。
步驟C：7-(2-胺基-4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6,8-二氯唍-4-羧酸乙酯(2.70克，5.27毫莫耳)在25毫升THF與25毫升飽和氯化銨中之混合物內，在氬氣下，添加鋅粉(3.45克，52.7毫莫耳)。於環境溫度下1小時後，將反應物以醋酸乙酯稀釋，並過濾。分離兩相濾液，且以鹽水洗滌有機層。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物溶於二氯甲烷中，濃縮至矽膠上，並藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之20%醋酸乙酯溶離，而得7-(2-胺基-4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯唍-4-羧酸乙酯(2.20克，86.5%產率)，為白色泡沫物。MS(ESI) m/z=482(M+H)。
步驟D：7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於7-(2-胺基-4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯唍-4-羧酸乙酯(2.1克，4.4毫莫耳)在20毫升DMF中之溶液內，在70℃下，逐滴添加亞硝酸異丁酯(1.29毫升，10.9毫莫耳)，歷經十分鐘。再15分鐘後，使反應物冷卻至環境溫度，並倒入600毫升水中。以醋酸乙酯萃取產物，且將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物溶於二氯甲烷中，濃縮至矽膠上，並藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之20%醋酸乙酯溶離，而得7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯唍-4-羧酸乙酯(1.85克，90.9%產率)，為泡沫物。
步驟E：4-(6,8-二氯-4-(乙氧羰基) 唍-7-基氧基)苯甲酸之製備 ：於7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯唍-4-羧酸乙酯(1.85克，3.96毫莫耳)在20毫升DCM中之溶液內，添加三氟醋酸(10毫升)。在環境溫度下攪拌1小時後，使混合物濃縮成黏性殘留物。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以飽和碳酸氫鈉與鹽水連續洗滌。使溶液以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，而得4-(6,8-二氯-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(1.85克，90.9%產率)，為粉末。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.07(d,J=8.8Hz,2H),7.35(s,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),4.36-4.48(m,2H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.80(t,J=4.7Hz,1H),2.37-2.43(m,1H),2.11-2.20(m,1H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
製備B 4-(6-氯基-4-(乙氧羰基) 唍-7-基氧基)苯甲酸
步驟A：3-氯基-1-(5-氯基-2,4-二羥苯基)丙-1-酮之製備 ：於2升4頸圓底燒瓶中，裝填三氟甲烷磺酸(500克，3.33莫耳)，並使燒瓶內容物冷卻至低於10℃。保持溫度在4至8℃下，分次添加4-氯基間苯二酚(100克，0.69莫耳)，歷經20-30分鐘。將反應混合物在於或低於10℃下攪拌，直到透明溶液形成為止(40分鐘)。使3-氯基丙酸(78.8克，0.73莫耳)溫熱，直到熔解為止，然後，保持溫度在於或低於10℃，以液體形式逐滴添加至燒瓶中，歷經45分鐘。將反應混合物在於或低於10℃下再攪拌10分鐘，接著慢慢加熱至50-55℃，並在此情況下保持6小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，且逐滴添加至3升4頸圓底燒瓶中所含有之水(1.1升)內。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。藉過濾收集所形成之沉澱物，以水(3 x 540毫升)洗滌，並在扇形乾燥器中，於40℃下乾燥，直到水份含量下降低於0.5%為止，獲得3-氯基-1-(5-氯基-2,4-二羥苯基)丙-1-酮，為橘色固體(160克，98.4%產率)。
步驟B：6-氯基-7-羥基 唍-4-酮之製備： 於20升4頸圓底燒瓶中，裝填水(10升)與3-氯基-1-(5-氯基-2,4-二羥苯基)丙-1-酮(1.62公斤，6.89莫耳)，並將所形成之混合物攪拌，且冷卻至10℃。保持溫度在10-15℃下，逐滴添加氫氧化鈉(606.5克，15.16莫耳)在水(2.96升)中之溶液，歷經40-60分鐘。將所形成之混合物於環境溫度下再攪拌30分鐘，然後冷卻至5℃。保持溫度在於或低於10℃，逐滴添加濃鹽酸(1.31升，15.98莫耳)，歷經30分鐘。將所形成之混合物於環境溫度下再攪拌30分鐘，並藉過濾收集所形成之沉澱物，以水(3 x 5.5升)洗滌，及在40℃下乾燥，直到水份含量下降低於1%為止。將此粗產物(1.2公斤)轉移至10升4頸圓底燒瓶，並於環境溫度下與乙腈(6.0升)一起攪拌2小時，然後冷卻至0-5℃，且再攪拌2小時。藉過濾收集所形成之沉澱物，以4:1水：乙腈(1.5升)與水(1.2升)洗滌，及在扇形乾燥器中，於40℃下乾燥，直到水份含量下降低於0.5%為止，獲得6-氯基-7-羥基唍-4-酮，為灰白色固體(858克，62.7%產率)。
步驟C：6-氯基-4,7-雙(三甲基矽烷基氧基) 唍-4-甲腈之製備：(注意： 氰化氫氣體係在此反應中產生；採取適當預防措施)。於20升4頸圓底燒瓶中，裝填二氯甲烷(12.5升)、碘(32克，0.13莫耳)及6-氯基-7-羥基唍-4-酮(1.25公斤，6.30莫耳)。將所形成之混合物在氮氣下攪拌，並冷卻至10℃。保持溫度在於或低於10℃，逐滴添加氰化三甲基矽烷(2.36升，18.88莫耳)，歷經30分鐘。將反應混合物在環境溫度下攪拌10-11小時，然後冷卻至低於20℃。保持溫度低於20℃，逐滴添加硫代硫酸鈉(59.5克，0.38莫耳)在水(500毫升)中之溶液，並將所形成之混合物攪拌20分鐘，同時保持溫度低於20℃。添加無水固體硫酸鈉(3.75公斤)，並將所形成之混合物攪拌30分鐘，同時保持溫度低於20℃。使反應混合物經過HyFloTM 床過濾，且將床以二氯甲烷洗滌。在低於50℃之溫度下，使合併之濾液與洗液於減壓下濃縮，而得6-氯基-4,7-雙(三甲基矽烷基氧基)唍-4-甲腈，為褐色油(2.2公斤，94.5%產率)。
步驟D：6-氯基-7-羥基 唍-4-羧酸之製備： 於20升4頸圓底燒瓶中，裝填冰醋酸(2.04升)、6-氯基-4,7-雙(三甲基矽烷基氧基)唍-4-甲腈(2.2公斤，5.94莫耳)及氯化錫(II)二水合物(3.35公斤，14.85莫耳)，並將所形成之混合物在環境溫度下攪拌。添加濃鹽酸(5.0升，60莫耳)，且將所形成之混合物攪拌，並加熱至80-85℃，歷經12小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，並添加水(3.6升)，及在環境溫度下持續攪拌15分鐘。添加醋酸異丙酯(11.5升)與水(5.8升)，並於環境溫度下持續攪拌15分鐘。分離液層，且以醋酸異丙酯(2 x 2升)萃取水層。合併有機層，並以鹽水(3 x 6升)洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及在低於50℃之溫度下，於減壓下濃縮，而得粗製6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸，為褐色半固體(1.70公斤，125%產率)。
步驟E：6-氯基-7-羥基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於20升4頸圓底燒瓶中，裝填乙醇(8.6升)與粗製6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸(1.70公斤，7.44莫耳)，並將所形成之混合物在環境溫度下攪拌。添加濃硫酸(397毫升)，歷經10分鐘。將所形成之混合物攪拌，並加熱至回流，歷經16小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，且以醋酸乙酯(9.0毫升)稀釋。將所形成之混合物以鹽水(2 x 12升)洗滌。合併鹽水洗液，並以醋酸乙酯(4升)萃取。以鹽水(2升)洗滌醋酸乙酯層。合併有機層，並以硫酸鈉脫水乾燥，然後在低於50℃之溫度下，於減壓下濃縮。使殘留物在矽膠(18公斤)上藉層析純化，以85:15己烷：醋酸乙酯(235升)溶離，而得6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸乙酯，為白色粉末(822克，43%產率)。MS(apci) m/z =255.1(M-H)。
步驟F：7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 在裝有機械攪拌器與回流冷凝管之4頸5升圓底燒瓶中，使4-溴基苯甲酸第三-丁酯(210.4克，818.2毫莫耳)溶於1升經氬預先脫氣之二氧陸圜中。在氬流動及攪拌下，經由漏斗添加6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(176.4克，687.2毫莫耳)、N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽(35.7克，346.2毫莫耳)及氯化亞銅(34.0克，342.9毫莫耳)。然後添加碳酸銫，並將另外0.5升之二氧陸圜添加至反應混合物中。接著，將混合物在95-97℃下加熱20小時。於冷卻至環境溫度後，將反應混合物倒入3升己烷：醋酸乙酯之3:1混合物中，且添加活性炭(300克)。在週期性地攪拌1小時後，使混合物經過GF/F紙過濾，以2升己烷：醋酸乙酯之3:1混合物洗滌濾餅。使所形成之金褐色溶液濃縮，提供304克粗製7-(4-(第三-丁氧羰基)-苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯。使粗產物溶於二氯甲烷中，濃縮至矽膠上，並藉急驟式管柱層析純化，以10至25%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離，而得7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯，為無色黏稠油(221克，74.3%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.96(d,J=8.8Hz,2H),7.37(s,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.54(s,1H),4.21-4.29(m,4H),3.74(t,J=5.3Hz,1H),2.30-2.36(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.58(s,9H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟G：4-(6-氯基-4-(乙氧羰基) 唍-7-基氧基)苯甲酸之製備： 使7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(221克，0.511莫耳)溶於醋酸乙酯中之氯化氫(2.4N，1.6升，3.84莫耳)內，並將所形成之溶液在環境溫度下攪拌16小時。使溶液濃縮，而得198克粗製4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)-苯甲酸。使粗產物藉由溶於熱醋酸異丙酯(0.5升)中，並以己烷(1.1升)稀釋而再結晶。48小時後，收集結晶，且以己烷洗滌。使所形成之白色固體在高真空下乾燥，而得4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(169克，88%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.08(d,J=8.9Hz,2H),7.38(s,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.60(s,1H),4.21-4.31(m,4H),3.75(t,J=5.4Hz,1H),2.31-2.37(m,1H),2.08-2.15(m,1H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)。
實例1 7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸
步驟A：7-氟基-4-(三甲基矽烷基氧基) 唍-4-甲腈之製備： 將7-氟基-2,3-二氫烯-4-酮(470毫克，2.829毫莫耳)與ZnI2 (45.15毫克，0.1414毫莫耳)以氰化三甲基矽烷(1.413毫升，11.32毫莫耳)稀釋。將反應物於環境溫度下攪拌4小時。將反應物以二氯甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(750毫克，99.92%產率)。
步驟B：7-氟基-3,4-二氫-2H- 烯-4-羧酸之製備： 將7-氟基-4-(三甲基矽烷基氧基)唍-4-甲腈(750毫克，2.83毫莫耳)與SnCl2 二水合物(2551毫克，11.3毫莫耳)以冰醋酸(3毫升)與濃HCl(3毫升)稀釋。將反應物於油浴中在130℃下加熱過夜。使反應物冷卻，然後以水與醋酸乙酯稀釋。分離液層，並使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(465毫克，83.9%產率)。
步驟C：7-氟基-3,4-二氫-2H- 烯-4-羧酸甲酯之製備： 將7-氟基-3,4-二氫-2H-烯-4-羧酸(346毫克，1.76毫莫耳)以THF(2毫升)、甲醇(2毫升)及4滴硫酸稀釋。將反應物於55℃下加熱，並攪拌12小時。使反應物冷卻至環境溫度，以醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉稀釋。分離液層，並使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(366毫克，98.7%產率)。
步驟D：6-溴基-7-氟基-3,4-二氫-2H- 烯-4-羧酸甲酯之製備： 將7-氟基-3,4-二氫-2H-烯-4-羧酸甲酯(336毫克，1.60毫莫耳)以DMF(5毫升)稀釋，接著添加N-溴基琥珀醯亞胺(313毫克，1.76毫莫耳)。將反應物於50℃下加熱，並攪拌2.5小時。使反應物冷卻，以醋酸乙酯稀釋，且以水、飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此物質藉矽膠層析，使用Biotage 40M藥筒(梯度液5%醋酸乙酯/己烷)至50%純化，以產生標題化合物(415毫克，89.8%產率)。
步驟E：6-氰基-7-氟基 唍-4-羧酸甲酯之製備： 將6-溴基-7-氟基-3,4-二氫-2H-烯-4-羧酸甲酯(415毫克，1.44毫莫耳)以N-甲基四氫吡咯酮(5毫升)稀釋，接著添加Cu(I)CN(643毫克，7.18毫莫耳)。以氬使反應物起泡20分鐘，然後，於160℃下，在少許氬起泡下加熱6小時。使反應物冷卻至環境溫度，並直接裝填至Biotage 25管柱(矽膠)上，以5%醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯溶離，產生標題化合物(260毫克，77.0%產率)。
步驟F：7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸甲酯之製備： 將6-氰基-7-氟基唍-4-羧酸甲酯(300毫克，1.28毫莫耳)、4-羥基苯甲醯胺(227毫克，1.66毫莫耳)及碳酸鉀(423毫克，3.06毫莫耳)以無水NMP(4毫升)稀釋。以氬使反應物起泡10分鐘，然後於110℃下加熱12小時。使反應物冷卻，並直接裝填至bioatge 40M藥筒(矽膠)上，以5%醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯溶離，而產生7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸甲酯(100毫克，22.3%產率)。
步驟G：7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸酯之製備： 將7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸甲酯(58毫克，0.17毫莫耳)、2-氯基-5-(三氟甲基)吡啶(0.021毫升，0.17毫莫耳)、碳酸銫(75毫克，0.23毫莫耳)、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二-第三-丁基膦(4.6毫克，0.0083毫莫耳)及醋酸鈀(II)(1.9毫克，0.0083毫莫耳)以DME(1毫升)稀釋。將反應物加熱至90℃，並攪拌5小時。將反應物直接裝填至biotage 25藥筒(矽膠)上，以5%醋酸乙酯/己烷至40%醋酸乙酯/己烷溶離，而得7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸甲酯(9毫克，11%產率)，為白色固體。
步驟F：7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸之製備： 將7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸甲酯(9毫克，0.018毫莫耳)以THF(500微升)稀釋，接著添加氫氧化鈉(0.11毫升，0.11毫莫耳)與甲醇(100微升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與1N HCl稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將此物質使用逆相biotage 12iC18管柱純化，以0.1% TFA/5% ACN/95%水至0.1% TFA/95% ACN/5%水溶離，而產生7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸(2.0毫克，23%產率)。MS(ESI)=484.0(M+1)。
實例2 7-(4-(5-氯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸
步驟A：6-氰基-7-氟基-3,4-二氫-2H- 烯-4-羧酸之製備： 於環境溫度下，將6-氰基-7-氟基-3,4-二氫-2H-烯-4-羧酸甲酯(3.3克，14.0毫莫耳)與LiOH-H2 O(5.89克，140毫莫耳)在THF(25毫升)與水(25毫升)中一起攪拌1小時。將反應物以醚與水稀釋，並過濾，以移除未溶解之固體。收集濾液，且以另外之醚洗滌水層。使水層酸化至pH 1-2，並收集所形成之固體。然後，使固體溶於醋酸乙酯中，脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供所要之產物(2.53克，81%)，為淡黃色固體。
步驟B：6-氰基-7-氟基-3,4-二氫-2H- 烯4-羧酸第三-丁酯之製備： 使6-氰基-7-氟基-3,4-二氫-2H-烯-4-羧酸溶於10毫升THF中，並以(Z)-N,N'-二異丙基胺基碳亞胺酸第三-丁酯處理。在攪拌3小時後，添加另外2毫升之(Z)-N,N'-二異丙基胺基碳亞胺酸第三-丁酯，且將反應物攪拌過夜。將反應物以醚稀釋，過濾，濃縮至矽膠上，及以8:1己烷/醋酸乙酯急驟處理，提供所要之產物(1.4克，64%產率)，為白色固體。
步驟C：7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸第三-丁酯之製備： 將6-氰基-7-氟基唍-4-羧酸第三-丁酯(290毫克，1.05毫莫耳)、4-羥基苯甲醯胺(172毫克，1.25毫莫耳)及碳酸鉀(347毫克，2.51毫莫耳)以無水NMP(4毫升)稀釋。以氬使反應物起泡10分鐘，然後，於120℃下，在少許氬起泡下加熱12小時。使反應物冷卻，並直接裝填至biotage 40M藥筒上，以20%醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯溶離，而產生1克粗產物，發現其係包含NMP。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以水，接著以鹽水洗滌兩次。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供所要之產物(343毫克，83.2%產率)，為白色泡沫物。
步驟D：7-(4-(5-氯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸第三-丁酯之製備： 於1毫升小玻瓶中，將7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸第三-丁酯(30毫克，0.076毫莫耳)、2,5-二氯吡啶(12毫克，0.084毫莫耳)、XPHOS(7.3毫克，0.015毫莫耳)、醋酸鈀(II)(1.7毫克，0.0076毫莫耳)及碳酸銫(62毫克，0.19毫莫耳)以二氧陸圜(600微升)稀釋。將反應物以氬滌氣3分鐘，加蓋，並於80℃下加熱12小時。使反應物冷卻，並直接裝填至biotage 25管柱上，且以5%醋酸乙酯/己烷至75%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生7-(4-(5-氯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸第三-丁酯(5毫克，0.0099毫莫耳，13%產率)。
步驟E：7-(4-(5-氯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸之製備： 將7-(4-(5-氯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸第三-丁酯(4毫克，0.0079毫莫耳)以DCM(500微升)與TFA(500微升)稀釋。在攪拌2小時後，使反應物濃縮，並於高真空下放置1小時。使殘留物藉製備型TLC純化，以10%甲醇/DCM溶離，提供所要之產物(2.5毫克，0.0056毫莫耳，70%產率)，為白色固體。MS(ESI)=450.1(M+1)。
實例3 6-氰基-7-(4-(喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧 酸
藉由實例2之方法，在步驟D中，使用2-氯喹啉替代2,5-二氯吡啶而製成。MS(ESI)=466.1(M+1)。
實例4 6-氰基-7-(4-(喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例2之方法，在步驟D中，使用2-氯基喹啉替代2,5-二氯吡啶而製成。MS(ESI)=467.0(M+1)。
實例5 7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸
藉由實例2之方法，在步驟D中，使用2,6-二氯喹啉替代2,5-二氯吡啶而製成。MS(ESI)=500.1(M+1)。
實例6 7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸
步驟A：7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸甲 酯之製備： 於20毫升NMP中之6-氰基-7-氟基-3,4-二氫-2H-烯-4-羧酸甲酯(3.04克，12.9毫莫耳)、4-羥基苯甲酸第三-丁酯(3.10克，16.0毫莫耳)及碳酸鉀(4.47克，32.3毫莫耳)內，添加經烘箱乾燥之粉末狀4埃分子篩(2.5克)，使反應物以氬脫氣15分鐘，然後在110℃下加熱過夜。將反應物以醋酸乙酯與水稀釋。使有機層脫水乾燥，濃縮，並將殘留物以4:1己烷/醋酸乙酯至3:1己烷/醋酸乙酯急驟處理，提供所要之產物(2.3克，44%)。
步驟B：4-(6-氰基-4-(甲氧羰基) 唍-7-基氧基)苯甲酸之製備： 將7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸甲酯(350毫克，0.855毫莫耳)以二氯甲烷(2毫升)稀釋，並以TFA(2毫升)處理。在攪拌3小時後，使反應物濃縮。將粗製物質使用biotage 40 M藥筒純化，以0.5%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷溶離，而產生4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(280毫克，92.7%產率)。
步驟C：7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸甲酯之製備： 將4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(100毫克，0.283毫莫耳)以二氯甲烷(1毫升)稀釋，接著添加二氯甲烷中之氯化草醯(2M)(0.156毫升，0.311毫莫耳)與1滴DMF。在攪拌10分鐘後，添加3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶(91.8毫克，0.566毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.123毫升，0.708毫莫耳)，並將反應物攪拌5小時。將反應物裝填至biotage 25管柱上，且以5%醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯溶離，提供所要之產物(141毫克，100%產率)。
步驟D：7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸之製備： 將7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸甲酯(141毫克，0.283毫莫耳)以THF(1毫升)稀釋，接著添加氫氧化鈉(0.31毫升，0.31毫莫耳)與甲醇(300微升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與1N HCl稀釋。分離液層，並使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。將此物質以二氯甲烷稀釋，且白色沉澱物形成，將其過濾，並以二氯甲烷沖洗，提供所要之產物(30毫克，21.9%產率)。MS(ESI)=484.1(M+1)。
實例7 6-氰基-7-(4-(8-甲氧基喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-氰基-7-(4-(8-甲氧基喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸甲酯之製備： 在環境溫度下，使4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(0.10克，0.29毫莫耳)、8-甲氧基喹啉-3-胺(0.050克，0.29毫莫耳)及HOAT(0.039克，0.29毫莫耳)溶於無水DMF(1毫升)中。添加EDCI(0.049克，0.32毫莫耳)，並將混合物在環境溫度下攪拌過夜。將反應物以過量水稀釋，以10% HCl酸化，且以醋酸乙酯萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以2-5%甲醇/二氯甲烷溶離，提供所要之產物(0.061克，42%)，為無色泡沫物。
步驟B：6-氰基-7-(4-(8-甲氧基喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 於6-氰基-7-(4-(8-甲氧基喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸甲酯(0.061克，0.120毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液內，添加LiOH-H2 O(0.239毫升，0.239毫莫耳)，並添加數滴甲醇，以確保均勻之溶液。將反應物在環境溫度下攪拌3小時。將數滴醋酸添加至反應物中，並使溶液濃縮成黃/白色固體。將粗製物質藉矽膠管柱層析，使用5%甲醇/二氯甲烷+0.1%醋酸純化，提供所要之產物(0.023克，39%)。MS(APCI)=496.3(M+1)。
實例8 7-(4-(6-氯基喹唑啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸
藉由實例6之方法，在步驟C中，使用6-氯基喹唑啉-2-胺替代3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶而製成。MS(ESI)=501.2(M+1)。
實例9 6-氰基-7-(4-(異喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例6之方法，在步驟C中，使用異喹啉-3-胺替代3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶而製成。MS(ESI)=466.2(M+1)。
實例10 6 -氰基-7-(4-(喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例6之方法，在步驟C中，使用喹啉-3-胺替代3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶而製成。MS(ESI)=466.2(M+1)。
實例11 6-氰基-7-(4-(喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例7之方法，在步驟A中，使用2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙胺二鹽酸鹽替代8-甲氧基喹啉-3-胺而製成。MS(APCI)=509.7(M-1)。
實例12 6-氰基-7-(4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例7之方法，在步驟A中，使用2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺替代8-甲氧基喹啉-3-胺而製成。MS(APCI)=512.1(M+1)。
實例13 6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸甲酯之製備： 於4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(1.00克，2.83毫莫耳)與一滴DMF在DCE(10毫升)中之溶液內，添加二氯甲烷中之氯化草醯(2M)(1.55毫升，3.11毫莫耳)。在攪拌1小時後，添加6-溴基吡啶-2-胺(0.489克，2.83毫莫耳)與三乙胺(0.788毫升，5.66毫莫耳)。於攪拌過夜後，將反應物裝填至矽膠上，且溶離產物，以提供所要之產物(0.939克，65%)。
步驟B：6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸甲酯之製備： 於小玻瓶中，裝填7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸甲酯(51毫克，0.100毫莫耳)、3,4-二甲基苯基二羥基硼烷(19.5毫克，0.130毫莫耳)、Na2 CO3 (31.9毫克，0.300毫莫耳)、甲苯(1毫升)及水(0.1毫升)。使混合物以氬脫氣數分鐘，然後添加Pd(PPh3 )4 (5.8毫克，0.005毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在100℃下加熱16小時。使反應物冷卻，並使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，提供所要之產物(0.051克，95%)。
步驟C：6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸甲酯(51.1毫克，0.096毫莫耳)、LiOH-H2 O-1M-H2 O(191.5微升，0.1915毫莫耳)及THF(1.5毫升)之混合物於環境溫度下攪拌3天。以HCl(4M，在二氧陸圜中)(71.83微升，0.287毫莫耳)使混合物淬滅。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，提供所要之產物(0.027克)。MS(APCI)=520.2(M+1)。
實例14 6-氰基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-甲基苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸甲酯之製備： 使6-氰基-7-氟基唍-4-羧酸甲酯(0.200克，0.850毫莫耳)、4-羥基-3-甲基苯甲酸第三-丁酯(0.195克，0.935毫莫耳)及碳酸鉀(0.141克，1.02毫莫耳)溶於4毫升無水DMSO中，並以氬脫氣。將溶液在微波爐中於150℃下加熱15分鐘，然後在170℃下再15分鐘。將反應物倒入10% HCl/水(1升)中，以醋酸乙酯萃取，並將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮成黃色薄膜。使粗產物吸附至矽膠上，並藉管柱使用20-30%醋酸乙酯/己烷純化，提供所要之產物(0.133克，37%)，為淡黃色泡沫物。
步驟B：4-(6-氰基-4-(甲氧羰基) 唍-7-基氧基)-3-甲基苯甲酸之製備： 使7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-甲基苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸甲酯溶於二氯甲烷(10毫升)中。於此溶液中，添加2毫升TFA，並將溶液在環境溫度下攪拌2小時。濃縮反應物，且使粗製物質於矽膠上純化，以2-3%甲醇/二氯甲烷溶離，提供所要之產物(0.103克，89%)。
步驟C：6-氰基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸甲酯之製備： 在環境溫度及氮氣下，使4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)唍-7-基氧基)-3-甲基苯甲酸(0.103克，0.280毫莫耳)溶於4毫升無水DCM中。將氯化草醯(0.0489毫升，0.561毫莫耳)，接著為10微升DMF添加至反應物中。將溶液在環境溫度下攪拌1小時。濃縮溶液，並使殘留物溶於4毫升無水DCE中。添加6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.136克，0.841毫莫耳)、吡啶(0.0567毫升，0.701毫莫耳)及DMAP(0.0034克，0.0280毫莫耳)，並將溶液在環境溫度下攪拌過夜。將反應物倒入水中，以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以30-50%醋酸乙酯/己烷溶離，接著為第二次矽膠層析，以30%丙酮/己烷溶離，提供所要之產物(0.097克，68%)。
步驟D：6-氰基-7-(2-甲基 -4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 於6-氰基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸甲酯(0.097克，0.190毫莫耳)在含有200微升甲醇之2毫升THF中之溶液內，添加LiOH-H2 O(0.379毫升，0.379毫莫耳)，並將溶液在環境溫度下攪拌12小時。以1滴冰醋酸使反應淬滅，然後濃縮至乾涸。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以2-5%甲醇/二氯甲烷+0.1%醋酸溶離，提供所要之產物(0.04克，42%)。MS(APCI)=498.1(M+1)。
實例15 6-氯基-7-(4-(6-氯基喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：3-氯基-1-(5-氯基-2,4-二羥苯基)丙-1-酮之製備： 將4-氯苯-1,3-二醇(100克，692毫莫耳)與3-氯基丙酸(75.1克，692毫莫耳)在三氟甲烷磺酸(295毫升)中之溶液於75℃下攪拌30分鐘。使反應物冷卻至環境溫度，並慢慢倒入裝滿冰之2升燒杯中。於漿液中添加醋酸乙酯(1200毫升)，並攪拌，直到所有固體溶解為止。將混合物倒入分液漏斗中，移除水層，且以水洗滌有機層。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以15%醋酸乙酯/己烷之溶劑系統混合物溶離，提供所要之產物(162.6克，86%)。
步驟B：6-氯基-7-羥基 唍-4-酮之製備： 在0℃下，使3-氯基-1-(5-氯基-2,4-二羥苯基)丙-1-酮(140克，596毫莫耳)溶於2M NaOH水溶液(2085毫升)中，然後，使反應物溫熱至環境溫度，歷經2小時。藉由添加6M H2 SO4 使反應物酸化至pH值為~2。藉過濾移除所形成之固體，及在高真空下乾燥。使所形成之固體溶於THF(600毫升)中，並以水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之固體以最少量之乙醚處理，並音振，直到均勻懸浮液形成為止。藉過濾收集所形成之固體，提供所要之產物(85.7克，73%)。
步驟C：6-氯基-7-羥基-4-(三甲基矽烷基氧基) 唍-4-甲腈之 製備： 於6-氯基-7-羥基唍-4-酮(85.7克，432毫莫耳)在三甲基矽烷甲腈(134毫升，1008毫莫耳)中之溶液內，添加碘化鋅(II)(6.89克，21.6毫莫耳)。反應物開始溫熱，並按需要以冰浴冷卻。在環境溫度下攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯(400毫升)稀釋，且以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供所要之產物(129克，100%)。
步驟D：6-氯基-7-羥基 唍-4-羧酸之製備： 將6-氯基-7-羥基-4-(三甲基矽烷基氧基)唍-4-甲腈(129克，433毫莫耳)與SnCl2 二水合物(293克，1299毫莫耳)在濃HCl(435毫升)與冰醋酸(435毫升)中之溶液加熱至125℃，並攪拌12小時。使反應物溶於醋酸乙酯(500毫升)中，並以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供所要之產物(99克，100%)。
步驟E：6-氯基-7-羥基 唍-4-羧酸酯之製備： 於6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸(99克，433毫莫耳)在乙醇(650毫升)中之溶液內，添加硫酸(1.2毫升)，並將反應物在60℃下攪拌24小時。使反應物冷卻至環境溫度，且將所形成之固體藉過濾移除，並拋棄。將濾液以醋酸乙酯(700毫升)稀釋，以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以20%醋酸乙酯/己烷之溶劑系統溶離，而得6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(46克，41%)。
步驟F：7-(4-胺甲醯基-2-硝基苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(6.40克，24.9毫莫耳)與4-氯基-3-硝基苯甲醯胺在N,N'-二甲基甲醯胺(75毫升)中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，添加碳酸鉀(8.61克，62.3毫莫耳)。連接具有滌氣閥之氬氣瓶，並將此經攪拌混合物抽氣，且以氬滌氣5次。將混合物於油浴中在90℃及氬氣下攪拌。15小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度，然後倒入含有水(1000毫升)之分液漏斗中，及以醚(2 x 1000毫升)萃取。合併有機層，並以硫酸鈉脫水乾燥，然後蒸發，而得10.5克褐色半固體。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以99/1氯仿/甲醇，接著以98/2氯仿/甲醇溶離，提供所要之產物(7.74克，74%)。
步驟G：7-(2-胺基-4-胺甲醯基苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於7-(4-胺甲醯基-2-硝基苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(7.74克，18.4毫莫耳)在THF(130毫升)中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，添加鋅粉，接著為飽和氯化銨溶液(50毫升)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌。30分鐘後，使反應物經過玻璃微纖維濾器過濾，並將不溶性物質以THF洗滌兩次。使合併之濾液及洗液濃縮，且將殘留物以醋酸乙酯(250毫升)與水(125毫升)稀釋。分離有機層，並以鹽水(75毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發，提供所要之產物(5.95克，83%)。
步驟F：7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於亞硝酸異丁酯(3.92克，15.2毫莫耳)在DMF(100毫升)中之溶液內，在66℃下，逐滴添加7-(2-胺基-4-胺甲醯基苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(5.94克，15.2毫莫耳)在DMF(30毫升)中之溶液，歷經14分鐘。在添加期間，溫度上升至70℃，且氣體開始釋出。於68-69℃下攪拌37分鐘後，使所形成之溶液冷卻至環境溫度，並倒入含有水(1500毫升)之分液漏斗中。將所形成之混合物以醋酸乙酯(250毫升)萃取，且將有機層以1M HCl與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得5.39克褐色固體。將固體以醚研製，並過濾，提供所要之產物(4.86克，85%)。
步驟G：6-氯基-7-(4-(6-氯基喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於小玻瓶中，將7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(750毫克，2.00毫莫耳)、2,6-二氯喹啉(437毫克，2.20毫莫耳)、XPHOS(95.1毫克，0.200毫莫耳)、Pd(OAc)2 (22.4毫克，0.0998毫莫耳)及碳酸銫(1626毫克，4.99毫莫耳)以二氧陸圜(6毫升)稀釋。將反應物以氬滌氣3分鐘，加蓋，並於80℃下加熱12小時。使反應物冷卻，並直接裝填至biotage 25管柱(矽膠)上，且以5%醋酸乙酯/己烷至75%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生6-氯基-7-(4-(6-氯基喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(540毫克，1.00毫莫耳，50.3%產率)。
步驟H：6-氯基-7-(4-(6-氯基喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氯基-7-(4-(6-氯基喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(540毫克，1.00毫莫耳)以THF(8毫升)稀釋，接著添加NaOH(5015微升，5.02毫莫耳)與乙醇(4毫升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與0.5M HCl稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將此物質以DCM研製，提供所要之產物(420毫克，0.823毫莫耳，82.1%產率)。MS(ESI)=510.1(M+1)。
實例16 6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2-氯基-6-(三氟甲基)喹啉替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(ESI)=(M+1)。
實例17 6-氯基-7-(4-(7-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2,7-二氯喹啉替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(ESI)=509.2(M+1)。
實例18 6-氯基-7-(4-(6-氟基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2-氯基-6-氟基喹啉替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(ESI)=493.1(M+1)。
實例19 6-氯基-7-(4-(5-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2,5-二氯喹啉替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(APCI)=509.0(M+1)。
實例20 6-氯基-7-(4-(7-氯基喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2,7-二氯喹啉替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(ESI)=512.0(M+1)。
實例21 6-氯基-7-(4-(4-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2-氯基-4-甲基喹啉替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(APCI)=489.1(M+1)。
實例22 6-氯基-7-(4-(6-甲氧基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2-氯基-6-甲氧基喹啉替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(APCI)=505.1(M+1)。
實例23 6-氯基-7-(4-(喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2,8-二氯喹啉替代2,6-二氯喹啉而製成。在鈀偶合步驟期間，移除8-氯基取代基。MS(ESI)=475.1(M+1)。
實例24 6-氯基-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2-氯基-8-甲基喹啉替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(APCI)=489.1(M+1)。
實例25 6-氯基-7-(4-(8-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2,8-二氯喹啉替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(ESI)=509.1(M+1)。
實例26 6-氯基-7-(4-(3-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2-氯基-3-甲基喹啉替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(ESI)=489.0(M+1)。
實例27 6-氯基-7-(4-(6-苯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2-氯基-6-苯基吡啶替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(APCI)=501.2(M+1)。
實例28 6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2-氯基-5-三氟甲基吡啶替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(ESI)=493.1(M+1)。
實例29 6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用3-氯基-6-三氟甲基吡啶替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(ESI)=493.1(M+1)。
實例30 6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-碘基苯甲酸第三-丁酯(25.9克，85.2毫莫耳)與2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮(7.01毫升，34.1毫莫耳)以NMP(70毫升)稀釋，並以氬起泡20分鐘。合併氯化銅(I)(16.9克，170毫莫耳)、6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(24.0克，93.7毫莫耳)及碳酸銫(55.5克，170毫莫耳)，且使用經NMP(30毫升)沖洗之小漏斗添加至反應物中。將反應物再滌氣10分鐘，然後加熱至100℃，及在氬氣下攪拌5小時。使反應物冷卻，並直接裝填至矽膠填充柱(2公斤)上，且以10%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生10克粗產物。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，提供所要之產物(14克，32.3毫莫耳，38.0%產率)，為黏稠油。
步驟B：4-(6-氯基-4-(乙氧羰基) 唍-7-基氧基)苯甲酸之製備： 將7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(8.62克，19.91毫莫耳)以DCM(40毫升)稀釋，接著分次添加TFA(30毫升)。在攪拌1小時後，使反應物濃縮，並置於真空下度過週末。使殘留物溶於DCM中，且以飽和重碳酸鹽與1N HCl洗滌。分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供所要之產物(7.278克，19.32毫莫耳，97.00%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸酯之製備： 將4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(1.00克，2.65毫莫耳)以DCE(10毫升)稀釋，接著添加DCM中之氯化草醯(2M)(1.46毫升，2.92毫莫耳)與DMF(1滴)。在攪拌20分鐘後，添加6-氯基喹啉-2-胺(0.521克，2.92毫莫耳)與DIEA(1.16毫升，6.64毫莫耳)，並將反應物於65℃下攪拌4小時。使反應物冷卻，以DCM稀釋，且以0.5M HCl飽和重碳酸鹽洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物裝填至具有DCM之試樣器上，並以5%醋酸乙酯/己烷至60%醋酸乙酯/己烷溶離，提供所要之產物(1.13克，2.10毫莫耳，79.2%產率)，為白色泡沫物。
步驟D：6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 於THF(12毫升)與乙醇(6毫升)中之6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(1.31克，2.44毫莫耳)內，添加NaOH(6.09毫升，12.2毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌3小時。將反應物以醋酸乙酯(25毫升)與1N HCl水溶液(20毫升)稀釋。按需要添加THF，以使有機層保持透明。分離有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以DCM研製，並藉過濾收集所形成之固體，提供所要之產物(0.98克，1.92毫莫耳，78.9%產率)。MS(APCI)=509.0(M+1)。
實例31 6-氯基-7-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例30之方法，在步驟C中，使用2-胺基-4-(三氟甲基)吡啶替代6-氯基喹啉-2-胺而製成。MS(ESI)=493.2(M+1)。
實 例32 6-氯基-7-(4-(6-苯基吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例15之方法，在步驟G中，使用2-氯基-6-苯基吡替代2,6-二氯喹啉而製成。MS(APCI)=502.2(M+1)。
實例33 6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(1克，2.65毫莫耳)以DCM(10毫升)稀釋，接著添加DCM中之氯化草醯(2M)(1.46毫升，2.92毫莫耳)與DMF(1滴)。在攪拌20分鐘後，添加6-溴基吡啶-2-胺(0.505克，2.92毫莫耳)與DIEA(1.16毫升，6.64毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌過夜。將反應物直接裝填至biotage 40藥筒上，且以5%醋酸乙酯/己烷至70%醋酸乙酯/己烷溶離，提供所要之產物。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸酯之製備： 將7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(50毫克，0.094毫莫耳)、4-氯苯基二羥基硼烷(19毫克，0.12毫莫耳)、Na2 CO3 (30毫克，0.28毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (11毫克，0.0094毫莫耳)放置於1毫升小玻瓶中，並以甲苯(600微升)與水(60微升)稀釋。將小玻瓶以氬滌氣，密封，及加熱至100℃。在攪拌12小時後，使反應物冷卻，並直接裝填至biotage 25藥筒上，以5%醋酸乙酯/己烷至60%醋酸乙酯/己烷溶離，提供所要之產物(40毫克，0.071毫莫耳，76%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(50毫克，0.089毫莫耳)以THF(1毫升)稀釋，接著添加NaOH(444微升，0.44毫莫耳)與乙醇(500微升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與2N HCl稀釋。分離液層，並使有機物質以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供所要之產物(30毫克，0.056毫莫耳，63%產率)。MS(ESI)=535.2(M+1)。
實例34 6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例33之方法，在步驟B中，使用3-氯苯基二羥基硼烷替代4-氯苯基二羥基硼烷而製成。MS(ESI)=535.2(M+1)。
實例35 6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
將THF(1.5毫升)中之6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(0.050克，0.098毫莫耳)加熱，直到均勻溶液形成為止。過濾反應物，並添加2-乙基己酸鈉(0.020克，0.12毫莫耳)。使反應物冷卻至0℃。以數份0.5毫升添加己烷，且將溶液儲存於冷凍庫中過夜。藉過濾收集所形成之固體，並乾燥，提供所要之產物(0.043克，0.081毫莫耳，82%產率)。MS(ESI)=509.1(M+1)。
實例36 6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸，對掌異構物1
步驟A：6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍 -4-羧酸第三-丁酯之製備： 在已懸浮於甲苯(2毫升)中之6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(0.980克，1.924毫莫耳)內，添加N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(4.613毫升，19.24毫莫耳)，並將反應物在正氮壓力下加熱至60℃，歷經2小時。使反應物冷卻，且以醋酸乙酯(30毫升)稀釋。將有機層以水(20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。將所形成之油裝填至具有DCM之矽膠試樣器上，且產物係使用5%至40%醋酸乙酯/己烷之梯度液溶離，以提供外消旋6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸第三-丁酯(0.91克，1.609毫莫耳，83.64%產率)，為泡沫物。將對掌異構物藉管柱層析分離，使用經纖維素參(4-甲基苯甲酸酯)塗覆之矽膠管柱(OJ管柱，20毫米x 250毫米；Chiral Technologies,West Chester,PA)，以75%乙腈/25%甲醇溶離。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸，對掌異構物1之製備： 於外消旋6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸第三-丁酯，對掌異構物1(0.068克，0.12毫莫耳)在2毫升DCM中之溶液內，添加0.5毫升TFA，並使反應物靜置於環境溫度下。在攪拌3小時後，使反應物濃縮成固體，且溶於3毫升DCM中。固體在5分鐘後開始自金黃色溶液形成。藉由吸量管移除上層清液，及乾燥，以提供6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸，對掌異構物1(0.061克，98%)，為灰白色粉末。
實例37 6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸，對掌異構物2
步驟A：6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸第三-丁酯之製備： 在懸浮於甲苯(2毫升)中之6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(0.980克，1.924毫莫耳)內，添加N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(4.613毫升，19.24毫莫耳)，並將反應物在正氮壓力下加熱至60℃，歷經2小時。使反應物冷卻，且以醋酸乙酯(30毫升)稀釋。將有機層以水與鹽水洗滌。分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。將所形成之油裝填至具有DCM之矽膠試樣器上，且產物係使用5%至40%醋酸乙酯/己烷之梯度液溶離，以提供外消旋6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸第三-丁酯(0.91克，1.609毫莫耳，83.64%)，為泡沫物。將對掌異構物藉管柱層析分離，使用經纖維素參(4-甲基苯甲酸酯)塗覆之矽膠管柱(OJ管柱，20毫米x 250毫米；Chiral Technologies,West Chester,PA)，以75%乙腈/25%甲醇溶離。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍 -4-羧酸，對掌異構物2之製備： 於外消旋6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸第三-丁酯，對掌異構物2(0.087克，0.015毫莫耳)在2毫升DCM中之溶液內，添加0.5毫升TFA，並使反應物靜置於環境溫度下。在攪拌3小時後，使反應物濃縮成固體，且溶於3毫升DCM中。固體在5分鐘後開始自金黃色溶液形成。藉由吸量管移除上層清液，及乾燥，以提供6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸，對掌異構物2(0.074克，94%)，為灰白色粉末。
實例38 6-氰基-7-(4-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-氰基-7-(4-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸甲酯之製備： 將4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(20毫克，0.0566毫莫耳)、1-(3-(二甲胺基)丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(12.85毫克，0.0670毫莫耳)、1-羥基苯并三唑單水合物(10.26毫克，0.0670毫莫耳)及1,2-二氯乙烷(1毫升)之混合物於環境溫度下攪拌20分鐘。將2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙胺二鹽酸鹽(19.23毫克，0.0731毫莫耳)與三乙胺(84.91微升，0.6092毫莫耳)添加至經活化之酸中，並將混合物在環境溫度下攪拌18小時。使反應混合物於矽膠上純化(MeOH在二氯甲烷中之梯度液)，提供14.2毫克標題化合物，為薄膜(48%)。
步驟B：6-氰基-7-(4-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 使6-氰基-7-(4-(2-(5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸甲酯(14.2毫克，0.0270毫莫耳)溶於THF(3毫升)中，並添加氫氧化鋰單水合物在水中之1M溶液(54.0微升，0.0540毫莫耳)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後，以1,4-二氧陸圜中之4.OM HCl溶液(20.3微升，0.0811毫莫耳)使反應淬滅。使反應混合物於矽膠上純化(MeOH在二氯甲烷中，具有1%醋酸之梯度液)，提供5.1毫克標題化合物，為薄膜(37%)。MS(apci)m/z=509.7(M-H)。
實例39 6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸甲酯之製備： 於4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(1.00克，2.83毫莫耳)與一滴DMF在1,2-二氯乙烷(10毫升)中之溶液內，添加氯化草醯在二氯甲烷中之2M溶液(1.556毫升，3.113毫莫耳)，並將混合物在環境溫度下攪拌1小時。發現氣體釋出。將6-溴基吡啶-2-胺(0.489克，2.8303毫莫耳)與三乙胺(0.789毫升，5.66毫莫耳)添加至氯化醯溶液中。將混合物於環境溫度下攪拌18小時。使整體混合物在矽膠上純化(EtOAc/己烷梯度液)，提供0.939克標題化合物，為白色固體(65.3%)。MS(apci) m/z=508.0(M+H)。
步驟B：6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸甲酯之製備： 將7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸甲酯(51毫克，0.1003毫莫耳)、3,4-二甲基苯基二羥基硼烷(19.562毫克，0.1304毫莫耳)、碳酸鈉(31.901毫克，0.301毫莫耳)、甲苯(1毫升)及水(0.1毫升)置於具有以鐵弗龍作內襯之螺帽之小玻瓶中。使氬起泡經過混合物，歷經10分鐘。添加肆三苯膦鈀(0)(5.797毫克，0.00501毫莫耳)，並將小玻瓶密封。將小玻瓶置於預熱之砂浴(100℃)中，且將混合物在該溫度下攪拌16小時。使混合物冷卻至環境溫度，並使整體混合物於矽膠上純化(EtOAc-己烷梯度液)，提供51.1毫克標題化合物，為薄膜(95.5%)。
步驟C：6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-唍-4-羧酸甲酯(51.1毫克，0.09577毫莫耳)、水中之1.0M氫氧化鋰單水合物溶液(191.5微升，0.1915毫莫耳)及THF(1.5毫升)之混合物於環境溫度下攪拌3天。以1,4-二氧陸圜中之4.0M HCl溶液(71.83微升，0.2873毫莫耳)使混合物淬滅。使混合物於矽膠上純化(MeOH在二氯甲烷中之梯度液，具有1%醋酸)，提供42.8毫克標題化合物，為薄膜(86%)。MS(apci) m/z=520.2(M+H)。
實例40 6 -氰基-7-(4-(6-(2,3-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基)- 唍-4-羧酸
根據實例39之方法，在步驟B中，以2,3-二甲基苯基二羥基硼烷取代3,4-二甲基苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=520.2(M+H)。
實例41 6-氰基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例39之方法，在步驟B中，以3-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷取代3,4-二甲基苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=560.1(M+H)。
實例42 6-氰基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例39之方法，在步驟B中，以4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷取代3,4-二甲基苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=560.1(M+H)。
實例43 6-氰基-7-(4-(6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例39之方法，在步驟B中，以2,3-二氫苯并呋喃-5-基二羥基硼烷取代3,4-二甲基苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=534.2(M+H)。
實例44 6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：2-(4-氯苯基)-3-氟基吡啶之製備： 將2-氯基-3-氟基吡啶(0.4380克，3.33毫莫耳)、4-氯苯基二羥基硼烷(0.6248克，3.996毫莫耳)、肆三苯膦鈀(0.1924克，0.1665毫莫耳)、碳酸鈉(0.4235克，3.996毫莫耳)、甲苯(10毫升)及水(1毫升)置於以鐵弗龍作內襯之小玻瓶中。將小玻瓶密封，並在125℃下攪拌21小時。使混合物冷卻至環境溫度，並使整體混合物於矽膠上純化(EtOAc-己烷梯度液)，提供569.4毫克標題化合物，為白色固體(82%)。
步驟B：2-(4-氯苯基)-3-氟基吡啶1-氧化物之製備： 於2-(4-氯苯基)-3-氟基吡啶(208毫克，1.0018毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中之溶液內，以一份添加3-氯過苯甲酸(370.44毫克，1.5027毫莫耳，70%)，並將混合物在環境溫度下攪拌4天。將混合物以二氯甲烷稀釋，以1N氫氧化鈉溶液與鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供0.2173克標題化合物，為粗製白色固體，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
步驟C：6-氯基-2-(4-氯苯基)-3-氟基吡啶之製備： 將2-(4-氯苯基)-3-氟基吡啶1-氧化物(79.5毫克，0.3555毫莫耳)與氯化磷醯(5毫升，54.620毫莫耳)之混合物，於回流下，在氮大氣下加熱20小時。使混合物冷卻至環境溫度，及濃縮。使殘留物溶於EtOAc(10毫升)中，以1N氫氧化鈉、水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。使粗製物於矽膠上純化(EtOAc-己烷梯度液)，提供22.8毫克標題化合物，為白色固體(26.5%)。
步驟D：6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟基吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基)- 唍-4-羧酸乙酯之製備： 根據實例77步驟A之方法，以6-氯基-2-(4-氯苯基)-3-氟基吡啶取代2-氯基-6-苯基吡而製成。MS(apci)m/z=581.0(M+H)。
步驟E：6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟基吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基)-唍-4-羧酸之製備：根據實例77步驟B之方法製成。MS(apci)m/z=553.0(M+H)。
步驟F：6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)- 唍-4-羧酸鈉之製備： 使6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-唍-4-羧酸(16.1毫克，0.0291毫莫耳)溶於MeOH-THF(0.5毫升-0.5毫升)中，並添加甲醇中之0.5M甲醇鈉溶液(58.19微升，0.0291毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌1小時，並濃縮。多次使用二氯甲烷溶出殘留物，及在高真空下乾燥，提供17.0毫克標題化合物，為白色固體(101.6%)。MS(apci)m/z=553.0(M+2H-Na)。
實例45 6-氯基-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；2.46克，6.529毫莫耳)在二氯甲烷(32毫升)中之溶液內，添加DMF(2滴)與氯化草醯(0.6835毫升，7.835毫莫耳)。將反應物攪拌90分鐘。於其中，使無水氨氣體起泡進入反應物，歷經90分鐘。將反應物再攪拌一小時，然後以EtOAc稀釋，並以1M鹽酸，接著以飽和碳酸氫鈉與飽和氯化鈉洗滌洗滌兩次。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質自EtOAc/己烷藉再結晶純化，而產生所要之化合物(1.5克，3.991毫莫耳，61.14%產率)。
步驟B：8-甲基喹啉1-氧化物之製備： 於8-甲基喹啉(1.00克，6.98毫莫耳)在DCM(21毫升)中之溶液內，添加3-氯基過氧苯甲酸(2.35克，10.5毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌16小時。將反應物以EtOAc稀釋，且以20%亞硫酸鈉、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，以1-10%MeOH/DCM之梯度液溶離，而產生所要之化合物(0.440克，2.76毫莫耳，39.6%產率)。
步驟C：2-氯基-8-甲基喹啉之製備： 於8-甲基喹啉1-氧化物(0.440克，2.764毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之溶液內，添加三氯化磷醯(1.265毫升，13.82毫莫耳)，並將反應物加熱至80℃，歷經2小時。使反應物冷卻至環境溫度，及濃縮。使粗製物質溶於EtOAc中，且以飽和碳酸氫鈉與飽和氯化鈉洗滌。將有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生所要之化合物(0.4克，2.252毫莫耳，81.47%產率)。
步驟D：6-氯基-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(0.025克，0.0665毫莫耳)、2-氯基-8-甲基喹啉(0.0130克，0.0732毫莫耳)、X-PHOS(0.0238克，0.0732毫莫耳)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(0.00634克，0.0133毫莫耳)在THF(0.6毫升)中之溶液內，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.0030克，0.0033毫莫耳)，並將反應物加熱至60℃，歷經16小時。將反應物直接裝填至矽膠上，並以5-70% EtOAc/己烷之梯度液溶離，而產生所要之化合物(0.024克，0.0464毫莫耳，69.8%產率)。
步驟E：6-氯基-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 於6-氯基-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(0.024克，0.0464毫莫耳)在3:1THF/MeOH(1毫升)中之溶液內，添加1M氫氧化鈉(0.0511毫升，0.0511毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌16小時。使反應物濃縮至乾涸，並以稀鹽酸酸化。將反應物以EtOAc萃取兩次，且使合併之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生所要之化合物(0.02克，0.0409毫莫耳，88.1%產率)。MS(apci)m/z=489.1(M+H)。
實例4 6 6-氯基-7-(4-(4-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例45之方法，以4-甲基喹啉取代8-甲基喹啉而製成。MS(apci) m/z=489.1(M+H)。
實例47 6-氯基-7-(4-(5-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例45之方法，以試劑5-氯喹啉取代8-甲基喹啉而製成。MS(apci) m/z=509.0(M+H)。
實例48 6-氯基-7-(4-(6-苯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例45之方法，以2-氯基-6-苯基吡啶取代8-甲基喹啉而製成。MS(apci) m/z=501.1(M+H)。
實例49 6-氰基-7-(4-(6-(2,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例39之方法，以2,4-二氯苯基二羥基硼烷取代3,4-二甲基苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=560.1(M+H)。
實例50 7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸
根據實例39之方法，以3-氯苯基二羥基硼烷取代3,4-二甲基苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=560.1(M+H)。
實例51
7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸
根據實例39之方法，以4-氯苯基二羥基硼烷取代3,4-二甲基苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci)m/z=560.1(M+H)。
實 例52
6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；1.00克，2.654毫莫耳)在二氯乙烷(2.6毫升)與DMF(1滴)中之溶液內，添加氯化草醯(0.2778毫升，3.185毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌2小時。將反應物以吡啶(10毫升)稀釋，並添加6-溴基吡啶-2-胺(0.9183克，5.308毫莫耳)。將反應物加熱至80℃，歷經16小時，然後冷卻至環境溫度，且以EtOAc稀釋。以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌反應物。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於矽膠上純化，以5-70% EtOAc/己烷之線性梯度液溶離，而產生所要之化合物(1.2克，2.257毫莫耳，85.02%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(0.050克，0.094毫莫耳)、3,4-二氯苯基二羥基硼烷(0.023克，0.12毫莫耳)及碳酸鈉(0.030克，0.28毫莫耳)在甲苯(1毫升)與水(0.1毫升)中之經氬脫氣之溶液內，添加肆(三苯膦)鈀(0.0054克，0.0047毫莫耳)，並將反應物加熱至100℃，歷經16小時。將反應物直接裝填至矽膠上，且以5-70% EtOAc/己烷之線性梯度液溶離，而產生所要之化合物(0.051克，0.085毫莫耳，91%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 於6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(0.051克，0.085毫莫耳)在3:1 v/v THF/乙醇(1毫升)中之溶液內，添加1M氫氧化鈉(0.20毫升，0.20毫莫耳)，並將反應物攪拌16小時。使反應物濃縮，溶於水中，及以1M鹽酸酸化。將反應物以EtOAc萃取兩次，且使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠製備型薄層層析法純化，以95:5:1 DCM/MeOH/冰醋酸溶離，而產生所要之化合物(0.032克，0.056毫莫耳，66%產率)。MS(apci) m/z=569.0(M+H)。
實例53
6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例52之方法，以3-(三氟甲基)-4-氯苯基二羥基硼烷取代3,4-二氯苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=603.0(M+H)。
實例54
6 -氯基-7-(4-(6'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：6-氯基-7-(4-(6'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據實例52之方法，以6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷取代3,4-二氯苯基二羥基硼烷而製成。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 於6-氯基-7-(4-(6'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(0.080克，0.150毫莫耳)在1:1 THF/甲醇(2毫升)中之溶液內，添加甲醇鈉在甲醇中之0.5M溶液(0.301毫升，0.150毫莫耳)，並將反應物攪拌2小時，然後濃縮，而產生所要之化合物(0.080克，0.144毫莫耳，96.0%產率)。MS(apci) m/z=532.2(M-Na+2H)。
實例55
6-氯基-7-(4-(2',6'-二甲氧基-2,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例54之方法，以2,6-二甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷取代6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=562.2(M-Na+2H)。
實例56
6-氯基-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-氯基-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 根據實例82之方法，以2-氯苯基二羥基硼烷取代2,4-二氟苯基二羥基硼烷而製成。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(2-氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 於6-氯基-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(0.010克，0.0177毫莫耳)在3:1THF/乙醇(1毫升)中之溶液內，添加1M氫氧化鈉(0.0373毫升，0.0373毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌16小時。使反應物濃縮，且以水稀釋。以1M鹽酸使反應物酸化，並以EtOAc萃取兩次。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠製備型薄層層析法純化，以95:5:1 DCM/MeOH/冰醋酸溶離，而產生所要之化合物(0.007克，0.0124毫莫耳，70.0%產率)。MS(apci) m/z=535.1(M+H)。
實例57
6-氯基-7-(4-(6-對-甲苯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-對-甲苯基吡啶-2-胺鹽酸鹽之製備： 於6-溴基吡啶-2-胺(0.500克，2.89毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之溶液內，添加苯甲醛(0.313克，2.95毫莫耳)，並將反應物攪拌30分鐘。於其中添加對-甲苯基二羥基硼烷(0.471克，3.47毫莫耳)、碳酸鈉(0.368克，3.47毫莫耳)及水(10毫升)，且使反應物以氬脫氣。添加肆(三苯膦)鈀(0.167克，0.144毫莫耳)，並將反應物加熱至100℃，歷經60小時。將反應物以10毫升甲苯與10毫升水稀釋，且收集有機層。將有機層以二氧陸圜中之4M氯化氫(1.44毫升，5.78毫莫耳)逐滴處理，並激烈攪拌。經由過濾收集所形成之固體，而產生純6-對-甲苯基吡啶-2-胺鹽酸鹽(0.564克，2.56毫莫耳，88.4%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-對-甲苯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧 基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；56毫克，0.1486毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(0.15毫升)與DMF(1滴)中之溶液內，添加氯化草醯(15.56微升，0.1783毫莫耳)，並將反應物攪拌2小時。於其中添加吡啶(0.6毫升)與6-對-甲苯基吡啶-2-胺鹽酸鹽(36.08毫克，0.1635毫莫耳)，且將反應物加熱至80℃，歷經16小時。將反應物以EtOAc稀釋，並以10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化，以5-70%EtOAc/己烷之梯度液溶離，而產生所要之化合物(49毫克，0.09024毫莫耳，60.72%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(6-對-甲苯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 於6-氯基-7-(4-(6-對-甲苯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(0.049克，0.090毫莫耳)在3：1THF/乙醇(1毫升)中之溶液內，添加1M氫氧化鈉(0.19毫升，0.19毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌16小時。使反應物濃縮至乾涸，且以1M鹽酸酸化。將反應物以水稀釋，並以EtOAc萃取兩次。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生所要之化合物(0.035克，0.068毫莫耳，75%產率)。MS(apci) m/z=515.1(M+H)。
實例58
6-氯基-7-(4-(6-(4-甲氧苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例57之方法，以4-甲氧苯基二羥基硼烷取代4-甲基二羥基硼烷而製成。MS(apci)m/z=531.1(M+H)。
實例59
6-氯基-7-(4-(6-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：6-氯基-7-(4-(6-氯基嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；0.500克，1.334毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(1.3毫升)與DMF(1滴)中之溶液內，添加氯化草醯(0.1396毫升，1.601毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌1小時。將反應物以吡啶(5毫升)稀釋，且添加6-氯基嗒-3-胺(0.2592克，2.001毫莫耳)。將反應物加熱至80℃，歷經16小時，然後以EtOAc稀釋，並以1M鹽酸、碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化，以5-70% EtOAc/己烷之線性梯度液溶離，而產生所要之化合物(0.5克，1.028毫莫耳，77.07%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 使6-氯基-7-(4-(6-氯基嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(0.131克，0.268毫莫耳)、2-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷(0.0903克，0.402毫莫耳)及20%碳酸鈉水溶液(0.426毫升，0.805毫莫耳)在甲苯(2毫升)中之溶液以氬脫氣，然後添加肆(三苯膦)鈀(0.0155克，0.0134毫莫耳)，並將反應物加熱至110℃，歷經16小時。將反應混合物直接裝填至矽膠上，並以5-70%EtOAc/己烷之線性梯度液溶離而純化，而產生所要之化合物(0.034克，0.0538毫莫耳，20.0%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(6-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 於6-氯基-7-(4-(6-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(.034克，0.054毫莫耳)在3:1 THF/EtOH(1毫升)中之溶液內，添加1M氫氧化鈉(0.22毫升，0.22毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌16小時。使反應物濃縮至乾涸，溶於水中，且以1M鹽酸酸化。以EtOAc萃取反應物兩次，並將合併之有機層以飽和氯化鈉洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生所要之化合物(0.030克，0.050毫莫耳，92%產率)。
步驟D：6-氯基-7-(4-(6-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 於6-氯基-7-(4-(6-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(0.030克，0.050毫莫耳)在MeOH(2毫升)中之溶液內，添加甲醇鈉在甲醇中之0.5M溶液(0.099毫升，0.050毫莫耳)，並將反應物攪拌2小時。使反應物濃縮，而產生所要之化合物(0.030克，0.048毫莫耳，96%產率)。MS(apci) m/z=603.9(M-Na+2H)。
實例60
6-氯基-7-(4-(6-(3-氯基-4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例59之方法，以3-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷取代2-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=603.9(M-Na+2H)。
實例61
6-氯基-7-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：7-(4-(5-溴基吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 根據實例59步驟A之方法，使用2-胺基-5-溴基吡替代6-氯基嗒-3-胺而製成。
步驟B：6-氯基-7-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 根據實例59步驟B-D之方法，使用4-三氟甲基苯基二羥基硼烷替代2-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷，製自7-(4-(5-溴基吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯。MS(apci) m/z=570.0(M-Na+2H)。
實例62
6-氯基-7-(4-(6-對-甲苯基嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例59之方法，以4-甲基苯基二羥基硼烷取代2-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=516.0(M-Na+2H)。
實例63
6-氯基-7-(4-(6-(4-甲氧苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例59之方法，以4-甲氧苯基二羥基硼烷取代2-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=532.1(M-Na+2H)。
實例64
6-氯基-7-(4-(6-(4-(甲硫基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例59之方法，以4-硫基甲基苯基二羥基硼烷取代2-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=548.1(M-Na+2H)。
實例65
6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氯苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例59之方法，以3,4-二氯苯基二羥基硼烷取代2-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci)m/z=570.0(M-Na+2H)。
實例66
6-氯基-7-(4-(6-(4-氟苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例59之方法，以4-氟苯基二羥基硼烷取代2-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci)m/z=520.1(M-Na+2H)。
實例67
6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-3-氟苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例59之方法，以3-氟基-4-氯苯基二羥基硼烷取代2-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=544.0(M-Na+2H)。
實例68
6-氯基-7-(4-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例59之方法，以6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷取代2-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=533.0(M-Na+2H)。
實例69
6-氯基-7-(4-(6-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例59之方法，以2,6-二甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷取代2-氯基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=563.0(M-Na+2H)。
實例70
6-氯基-7-(4-(6-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：6-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-胺之製備： 於6-氯基嗒-3-胺(0.300克，2.32毫莫耳)、2-氟基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷(0.626克，3.01毫莫耳)、氟化銫(0.915克，6.02毫莫耳)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.449克，3.47毫莫耳)在丙醇(17毫升)中之經氬脫氣之溶液內，添加(dppf)氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.0953克，0.116毫莫耳)，並將反應物在密封管中加熱至100℃，歷經3小時。使反應物冷卻至環境溫度，以EtOAc稀釋，且以水與飽和氯化鈉洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析純化，以0-10%甲醇/EtOAc之線性梯度液溶離，而產生所要之化合物(0.086克，0.334毫莫耳，14.4%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 使用實例57步驟B與C之程序，製自6-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-胺。
步驟C：6-氯基-7-(4-(6-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 於6-氯基-7-(4-(6-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(0.071克，0.12毫莫耳)在1:1 THF/甲醇(2毫升)中之溶液內，添加甲醇鈉在甲醇中之0.5M溶液(0.24毫升，0.12毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌2小時。使反應物濃縮，而產生所要之化合物(0.071克，0.12毫莫耳，96%產率)。MS(apci) m/z=588.0(M-Na+2H)。
實例71
6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氟苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例70之方法，以2,4-二氟苯基二羥基硼烷取代2-氟基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=538.0(M-Na+2H)。
實例72
6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-2-氟苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例70之方法，以2-氟基-4-氯苯基二羥基硼烷取代2-氟基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=554.0(M-Na+2H)。
實例73
6-氯基-7-(4-(6'-甲氧基-3,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A與B：6-氯基-7-(4-(6'-甲氧基-3,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據關於實例52之程序，使用5-溴基吡啶-2-胺替代6-氯基吡啶-2-胺，並在步驟B中，使用6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷替代3,4-二氯苯基二羥基硼烷而製成。
步驟C：6-氯基-7-(4-(6'-甲氧基-3,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 於6-氯基-7-(4-(6'-甲氧基-3,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(0.040克，0.0752毫莫耳)在1:1THF/MeOH(2毫升)中之溶液內，添加甲醇鈉在甲醇中之0.5M溶液(0.150毫升，0.0752毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌2小時。使反應物濃縮，而產生所要之化合物(0.040克，0.0722毫莫耳，96.0%產率)。MS(apci) m/z=532.2(M-Na+2H)。
實例74
6-氯基-7-(4-(2',6'-二甲氧基-3,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例73之方法，以2,6-二甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷取代6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷而製成。MS(apci) m/z=562.2(M-Na+2H)。
實例75
6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據關於實例52之程序，使用下述修正製成：在步驟A中，使用6-溴基吡啶-3-胺替代6-氯基吡啶-2-胺，並在步驟B中，使用3-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷替代3,4-二氯苯基二羥基硼烷。MS(apci)m/z=569(M+H)。
實例76
6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A與B：6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據關於實例52之程序，使用下述修正製成：在步驟A中，使用6-溴基吡啶- 3-胺替代6-氯基吡啶-2-胺，並在步驟B中，使用4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷替代3,4-二氯苯基二羥基硼烷。
步驟C：6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 根據關於實例73步驟C之程序製成。MS(apci) m/z=569.2(M-Na+2H)。
實例77
6-氯基-7-(4-(6-苯基吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-氯基-7-(4-(6-苯基吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯： 於小玻瓶中，在環境溫度下，使氬起泡經過7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(50毫克，0.133毫莫耳；實例45步驟A)與2-氯基-6-苯基吡(25.4毫克，0.133毫莫耳)之四氫呋喃(665微升)溶液。添加碳酸銫(47.7毫克，0.146毫莫耳)、XPHOS配位體(12.7毫克，0.0266毫莫耳)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(6.09毫克，0.0066毫莫耳)。使氬起泡經過反應物，歷經兩分鐘，並將小玻瓶加蓋。將反應物加熱至60℃(油浴溫度)，歷經18小時。使反應物冷卻至環境溫度，且施加至矽膠。以醋酸乙酯/己烷(20至85%)之梯度液溶離，提供標題化合物(65毫克，92%)，為灰白色固體。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-苯基吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 於環境溫度下，將2:1 THF-乙醇(1.2毫升)中之6-氯基-7-(4-(6-苯基吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(31毫克，0.0585毫莫耳)以1.0N氫氧化鈉水溶液(87.7微升，0.0877毫莫耳)處理。18小時後，將反應物以醋酸乙酯稀釋，並以1.0N氯化氫水溶液(117微升，0.117毫莫耳)酸化。將反應物轉移至分液漏斗，且以鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供標題化合物(26毫克，89%)，為灰白色固體。MS(apci) m/z=502.2(M+H)。
實例78
6-氯基-7-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-氯基-7-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯： 根據實例77步驟A，以2-氯基-6-乙氧基吡啶置換2-氯基-6-苯基吡而製成，提供57毫克(81%)標題化合物。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據實例77步驟B製成，以提供標題化合物(49毫克，91%)，為白色固體。MS(apci) m/z=469.1(M+H)。
實例79
6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：2-氯基-6-(4-氯苯基)吡 之製備： 將甲苯-乙醇(4:1，17毫升)中之2,6-二氯吡(779毫克，5.23毫莫耳)、4-氯苯基二羥基硼烷(899毫克，5.75毫莫耳)及碳酸鉀(2876微升，2M溶液，5.75毫莫耳)以氬噴射5分鐘。添加Pd(PPh3 )4 (604毫克，0.52毫莫耳)，並將混合物再噴射2分鐘。將反應物加熱至65℃，歷經16小時，然後冷卻至環境溫度，在真空中濃縮，且溶於25毫升醋酸乙酯中。將醋酸乙酯溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠上純化。以2-30%醋酸乙酯-己烷之梯度液溶離，提供標題化合物(389毫克，33%)，為白色固體。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 根據實例77步驟A製成，其中以2-氯基-6-(4-氯苯基)吡置換2-氯基-6-苯基吡，提供68毫克(91%)標題化合物。
步驟C：6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據實例77步驟B製成，以提供標題化合物(29毫克，45%)，為白色固體。MS(apci) m/z=536.1(M+H)。
實例80
6 -氯基-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：2-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶之製備： 於環境溫度下，將2-甲氧基-6-(三氟甲基)菸鹼醛(300毫克，1.46毫莫耳)(實例139步驟A)以硝基甲烷(790微升，14.6毫莫耳)處理。添加固體甲胺鹽酸鹽(77.0毫克，1.14毫莫耳)與醋酸鈉(93.6毫克，1.14毫莫耳)，並將無色反應混合物於環境溫度下迅速攪拌14小時。將反應混合物直接施加至矽膠，並以2至20%醋酸乙酯-己烷溶離，以提供所要之化合物(193毫克，0.778毫莫耳，53.2%產率)，為黃色固體。
步驟B：2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺之製備： 於硼氫化鋰(71.2毫克，3.27毫莫耳)在四氫呋喃(5毫升)中之懸浮液內，在環境溫度下，添加氯基三甲基矽烷(826微升，6.53毫莫耳)(放熱反應)，並將反應物攪拌30分鐘。添加2-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶(193毫克，0.778毫莫耳)，且將反應物加熱至回流，歷經6小時。使反應物冷卻至環境溫度，並藉由添加1M HCl(9毫升)使反應淬滅。15分鐘後，將反應物以水稀釋，且以醚與己烷洗滌。以5N氫氧化鈉水溶液調整水層至pH 13，並以醋酸乙酯(2 x 25毫升)萃取。將合併之醋酸乙酯萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生所要之化合物(143毫克，0.649毫莫耳，83.5%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於環境溫度下，將二氯甲烷(1毫升)中之2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺(140毫克，0.637毫莫耳)以4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B：240毫克，0.637毫莫耳)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(147毫克，0.764毫莫耳)及4-(二甲胺基)吡啶(7.78毫克，0.0637毫莫耳)相繼處理。14小時後，將反應物直接施加至矽膠。以醋酸乙酯(50-80%)溶離，提供所要之化合物(264毫克，0.456毫莫耳，71.6%產率)，為白色固體。
步驟D：6-氯基-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據實例77步驟B製成，以提供標題化合物(266毫克，105%)，為白色固體。
步驟E：6-氯基-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 於環境溫度下，將2:1 THF-MeOH(2毫升)中之6-氯基-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(255毫克，0.463毫莫耳)以甲醇中之0.5N甲醇鈉(926微升，0.463毫莫耳)處理。15分鐘後，使反應物在真空中濃縮。使此物質懸浮於醋酸乙酯中，及濃縮成固體。使此固體懸浮於醋酸乙酯中，添加己烷，並使混合物在真空中濃縮成固體。使此物質懸浮於二氯甲烷中，添加己烷，且使懸浮液濃縮，以提供所要之化合物(268毫克，0.468毫莫耳，101%產率)，為固體。MS(apci) m/z=551.0(M-Na+2H)。
實例81
6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 根據實例52步驟B，以3,4-二氟苯基二羥基硼烷取代該實例之二羥基硼烷而製成，以提供標題化合物(32毫克，75%)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據實例52步驟B製成，以提供標題化合物(28毫克，91%)，為白色固體。MS(apci) m/z=537.1(M+H)。
實例82
6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於小玻瓶中，將i-PrOH(1毫升)中之7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(實例52步驟A，40毫克，0.0752毫莫耳)、2,4-二氟苯基二羥基硼烷(15.4毫克，0.0978毫莫耳)及氟化銫(29.7毫克，0.196毫莫耳)以氬噴射2分鐘。添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(3.09毫克，0.00376毫莫耳)與三乙胺(15.7微升，0.113毫莫耳)，並將小玻瓶加蓋。將反應物加熱至105℃，歷經90分鐘。將反應物直接施加至矽膠管柱，並以20至80%醋酸乙酯/己烷梯度液溶離，以提供標題化合物(30毫克，0.0531毫莫耳，70.6%產率)，為白色泡沫物。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據實例77步驟B製成，以提供標題化合物(29毫克，80%)，為白色固體。MS(apci) m/z=537.1(M+H)。
下列化合物亦根據實例82之方法製成。
實例91
7-(4-(6-(第三-丁基硫基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸
步驟A：2-(第三-丁基硫基)-6-氯吡啶之製備： 於小玻瓶中，在環境溫度下，將2-甲基丙烷-2-硫羥酸鈉(188毫克，1.68毫莫耳)在DMF中之懸浮液以2,6-二氯吡啶(4865微升，1.46毫莫耳)處理。將小玻瓶加蓋，並加熱至80℃，且迅速攪拌無色溶液。12小時後，使反應物冷卻至環境溫度，並以醋酸乙酯稀釋。將醋酸乙酯溶液以鹽水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠上純化。以2%至10%醋酸乙酯/己烷溶離，提供標題化合物(271毫克，1.34毫莫耳，92.0%產率)，為淡黃色油。
步驟B-C：7=(4=(6=(第三-丁基硫基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸之製備： 根據實例77步驟A-B之方法製成，以提供標題化合物。MS(apci) m/z=512.9(M+H)。
實例92
6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-氯基-7-(4-(6-氯基吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 根據實例52步驟A之方法，以2-胺基-6-氯基吡取代6-溴基吡啶-2-胺而製成，以提供標題化合物(260毫克，87%)，為白色固體。
步驟B-C：6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據實例82步驟A-B之方法製成，以提供標題化合物(31毫克，82%)。MS(apci) m/z=536.1(M+H)。
實例93
6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例92之方法製成。MS(apci) m/z=570.1(M+H)。
實例94
6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例92之方法製成。MS(apci)m/z=570.1(M+H)。
實例95
6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-氯基-7-(4-(6-氯基吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 根據實例52步驟A之方法，以2-胺基-5-溴基吡取代6-溴基吡啶-2-胺而製成，以提供標題化合物(556毫克，89%)，為白色固體。
步驟B-C：6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據實例82步驟A-B之方法製成，以提供標題化合物。MS(apci)m/z=536.1(M+H)。
實例96
6-氯基-7-(4-(5-(3-氯苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例95之方法製成。MS(apci)m/z=536.1(M+H)。
實例97
6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例59步驟A-C之方法製成。MS(apci)m/z=535.9(M+H)。
實例98
6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例59之方法製成。MS(apci)m/z=569.9(M-Na+2H)。
實例99
6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例59之方法製成。MS(apci) m/z=570.0(M-Na+2H)。
實例100
6-氯基-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：2-(4-氯苯基)-4-甲氧基嘧啶之製備： 於小玻瓶中，將甲苯(17毫升)中之2-氯基-4-甲氧基嘧啶(509毫克，3.52毫莫耳)、4-氯苯基二羥基硼烷(826毫克，5.28毫莫耳)及碳酸鈉(3732微升，7.04毫莫耳)以氬噴射2分鐘。添加Pd(PPh3 )4 (203毫克，0.176毫莫耳)，並將反應混合物再噴射1分鐘。將小玻瓶加蓋，並將反應物加熱至115℃，歷經19小時。使反應物冷卻至環境溫度，且以醋酸乙酯稀釋。將有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠上純化。以2-20%醋酸乙酯/己烷梯度液溶離，提供標題化合物(161毫克，0.730毫莫耳，20.7%產率)，為白色泡沫物。
步驟B：2-(4-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮之製備： 於環境溫度下，將水(1.5毫升)中之2-(4-氯苯基)-4-甲氧基嘧啶(161毫克，0.730毫莫耳)以濃鹽酸(608微升，7.30毫莫耳)處理。將此懸浮液加熱至回流，於此段期間，反應物變成透明溶液。12小時後，使反應物冷卻至環境溫度，並將所形成之白色懸浮液以水稀釋，及過濾。將固體以水洗滌，並在高真空下乾燥，以提供標題化合物(100毫克，0.484毫莫耳，66.3%產率)，為白色固體。
步驟C：4-氯基-2-(4-氯苯基)嘧啶之製備： 在環境溫度下，將已懸浮於甲苯(2毫升)中之2-(4-氯苯基)嘧啶-4(3H)-酮(100毫克，0.4840毫莫耳)以三氯化磷醯(443.0微升，4.840毫莫耳)處理。將此懸浮液加熱至回流，此時，反應物變成無色溶液。4小時後，使反應物冷卻至環境溫度，及在真空中濃縮，而得白色固體。將反應物以二氯甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及在矽膠上純化。以2-20%醋酸乙酯/己烷溶離，提供標題化合物(99毫克，0.4399毫莫耳，90.89%產率)，為白色固體。
步驟D-E：6-氯基-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據實例77步驟A-B之方法製成，以提供標題化合物，為白色固體。
步驟F：6-氯基-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 根據實例59步驟D之方法製成。MS(apci) m/z=536.0(M-Na+2H)。
實例101
6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例100之方法製成。MS(apci) m/z=550.0(M-Na+2H)。
實例102
6-氯基-7-(4-(6-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例100之方法製成。MS(apci) m/z=584.0(M-Na+2H)。
實例103
6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例82與實例59步驟A之方法製成。MS(apci) m/z=571.0(M-Na+2H)。
實例104
6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-2-甲氧苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例103之方法製成。MS(apci) m/z=565.1(M-Na+2H)。
實例105
6-氯基-7-(4-(6-異丁基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
於THF(0.5毫升)中之7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(實例52步驟A，0.021克，0.039毫莫耳)內，添加THF中之0.5異丁基溴化鋅(0.12毫升，0.059毫莫耳)，接著為雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)(0.0010克，0.0020毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌1小時。將反應物裝填至矽膠上，且產物係使用3:1己烷/醋酸乙酯溶離。使所形成之油溶於THF/MeOH/1N NaOH(0.5毫升/0.5毫升/0.25毫升)中，並在環境溫度下攪拌3小時。將反應物以DCM(35毫升)稀釋，且以水洗滌，並以1N HCl使其呈酸性(pH=5)。將有機層以鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物(0.013克，0.027毫莫耳，68%產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z=481.31(M+H)。
實例106
8-溴基-6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：8-溴基-6-氯基-7-羥基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(5.14克，20.0毫莫耳)在冰醋酸(50毫升)中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，以六等份添加溴(1.2毫升，24毫莫耳)，在各次添加之間等待30-60秒，以供溴顏色脫色。在添加完成後，使溶液濃縮，並自甲苯濃縮殘留物，然後於醋酸乙酯(200毫升)與5%亞硫酸氫鈉(100毫升)之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，然後在環境溫度下與活性炭(2克)一起攪拌20分鐘。藉由經過玻璃微纖維濾器過濾移除炭，且使濾液濃縮，而得8-溴基-6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸乙酯，為淡褐色油(6.05克，90%產率)。
步驟B：8-溴基-7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於8-溴基-6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(4.00克，11.9毫莫耳)與4-氟基-3-硝基苯甲酸第三-丁酯(3.16克，13.1毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(66毫升)中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，添加固體碳酸鉀(2.64克，19.1毫莫耳)。將所形成之混合物於設定至90℃之油浴中攪拌30分鐘。使混合物冷卻至環境溫度，並倒入含有水(600毫升)之分液漏斗中。添加氯仿(300毫升)，接著為1M鹽酸(100毫升)。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以90/10己烷/醋酸乙酯溶離，而得所要之化合物，為淡黃色玻璃物質(4.33克，65%產率)。
步驟C：7-(2-胺基-4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-8-溴基-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於8-溴基-7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(2.00克，3.59毫莫耳)在四氫呋喃(15毫升)中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，添加鋅粉(4.70克，71.8毫莫耳)，接著為飽和氯化銨溶液(7.5毫升)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌1小時。使混合物經過玻璃微纖維濾器過濾，以移除不溶性鋅固體，並將固體以四氫呋喃洗滌兩次。使合併之濾液及洗液濃縮，以移除大部份四氫呋喃，且使殘留物於醋酸乙酯(100毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。將有機層以鹽水(50毫升)洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得所要之化合物，為淡褐色玻璃物質(1.61克，85%產率)。
步驟D：8-溴基-7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)於設定至70℃之油浴中加熱。添加亞硝酸異丁酯(0.90毫升，7.6毫莫耳)，並於所形成之經攪拌溶液中，在68℃下，逐滴添加7-(2-胺基-4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-8-溴基-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(1.6克，6.0毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)中之溶液，歷經5分鐘。將所形成之溶液在70℃下攪拌30分鐘。使所形成之紅色溶液冷卻至環境溫度，並於水(600毫升)與醋酸乙酯(50毫升)之間作分液處理。將有機層以1M鹽酸(10毫升)與鹽水(10毫升)洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以95/5至85/15己烷/醋酸乙酯溶離，而得8-溴基-7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯，為橘色油(0.27克，17%產率)。
步驟E：4-(8-溴基-6-氯基-4-(乙氧羰基) 唍-7-基氧基)苯甲酸之製備： 於8-溴基-7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(0.26克，0.51毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，添加三氟醋酸(5毫升)。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌30分鐘。濃縮溶液，並使殘留玻璃態固體再溶解於醋酸乙酯(2毫升)中。添加己烷(10毫升)，且在混合數分鐘後，產物係固化。將混合物濃縮，以獲得所要之化合物，為淡褐色粉末(0.23克，99%產率)。
步驟F：8-溴基-6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-(8-溴基-6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(0.18克，0.40毫莫耳)在二氯化亞硫醯(5毫升)中之溶液攪拌，並加熱至溫和回流，歷經30分鐘。使溶液冷卻至環境溫度，及濃縮。使殘留之淡黃色固體溶於二氯甲烷(4毫升)中。於所形成之經攪拌溶液中，在環境溫度下，添加6-(4-氯苯基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(96.6毫克，0.40毫莫耳)，接著為N,N-二異丙基乙胺(0.28毫升，1.60毫莫耳)。溶液形成，並於環境溫度下持續攪拌3小時。將溶液以醋酸乙酯(20毫升)與1M鹽酸(10毫升)稀釋，然後轉移至分液漏斗。在振盪後，將有機層以10毫升液份之水、10%碳酸鈉及鹽水連續洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使殘留油於矽膠上藉層析純化，以80/20己烷/醋酸乙酯溶離，而得所要之化合物，為無色油(0.15克，58%產率)。
步驟G：8-溴基-6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 於8-溴基-6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(28毫克，0.044毫莫耳)在四氫呋喃(0.5毫升)與乙醇(0.25毫升)混合物中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，添加1M氫氧化鈉(0.17毫升，0.17毫莫耳)。將所形成之稍微混濁混合物於環境溫度下激烈攪拌1小時。使反應混合物在醋酸乙酯(4毫升)與1M鹽酸(2毫升)之間作分液處理。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得羧酸，為無色油(21毫克，78%產率)。在轉化成鈉鹽後，使此油溶於甲醇(1毫升)中，並以甲醇鈉在甲醇中之25%(w/v)溶液(7.8微升，0.034毫莫耳)處理。使所形成之溶液濃縮，並使殘留物自醚濃縮兩次，而得所要之化合物，為淡黃色固體(21毫克，78%產率)。MS(apci) m/z=613.0(M+2H-Na)。
實例107
7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6,8-二環丙基 唍-4-羧酸鈉
步驟A：7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6,8-二環丙基 唍4-羧酸乙酯之製備： 於8-溴基-7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(實例106步驟B)(0.56克，1.0毫莫耳)在二甲苯(6毫升)中之經攪拌溶液內，連續添加水(0.3毫升)、磷酸鉀(1.27克，6.0毫莫耳)、三環己基膦(0.11克，0.40毫莫耳)及環丙基二羥基硼烷(0.34克，4.0毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌，並連接具有三向滌氣閥之氮氣瓶，且將燒瓶抽氣，及以氮再充填五次。添加醋酸鈀(II)(0.045克，0.20毫莫耳)，並將燒瓶再一次抽氣，且以氮再充填五次。將混合物於設定至140℃之油浴中在氮氣瓶下攪拌2小時。使混合物冷卻至環境溫度，並以醋酸乙酯(25毫升)與水(15毫升)稀釋。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以90/10己烷/醋酸乙酯溶離，而得所要之化合物，為淡黃色玻璃物質(0.24克，46%)。
步驟B：7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6,8-二環丙基 唍-4-羧酸鈉之製備： 根據實例106步驟C至G之方法，以7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6,8-二環丙基唍-4-羧酸乙酯取代所要之化合物而製成。MS(apci)m/z=581.1(M+2H-Na)。
實例108
6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-8-環丙基 唍-4-羧酸鈉
步驟A：7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯基-8-環丙基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於8-溴基-7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(實例106步驟B)(0.59克，1.05毫莫耳)在甲苯(6毫升)中之經攪拌溶液內，連續添加水(0.3毫升)、磷酸鉀(0.67克，3.2毫莫耳)、三環己基膦(0.12克，0.42毫莫耳)及環丙基二羥基硼烷(0.18克，2.1毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌，並連接具有三向滌氣閥之氮氣瓶，且將燒瓶抽氣，及以氮再充填五次。添加醋酸鈀(II)(0.047克，0.21毫莫耳)，並將燒瓶再一次抽氣，且以氮再充填五次。將混合物於設定至100℃之油浴中在氮氣瓶下攪拌1.5小時。使混合物冷卻至環境溫度，並以醋酸乙酯(25毫升)與水(15毫升)稀釋。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以85/15己烷/醋酸乙酯溶離，而得所要之化合物，為黃色油(0.28克，51%)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-8-環丙基 唍-4-羧酸鈉之製備： 根據實例106步驟C至G之方法，以7-(4-(第三-丁氧羰基)-硝基苯氧基)-6-氯基-8-環丙基唍-4-羧酸乙酯取代8-溴基-7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯而製成。MS(apci) m/z=575.1(M+2H-Na)。
實例109
6-氯基-7-(4-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例33之方法，在步驟C中，以4-氟苯基二羥基硼烷置換4-氯苯基二羥基硼烷而製成。MS(ESI)=519.2(M+H)
實例110
6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例33之方法，在步驟C中，以4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷置換4-氯苯基二羥基硼烷而製成。MS(ESI)=569.2(M+H)
實例111
6-氯基-7-(4-(6-環丙基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例33之方法，在步驟C中，以環丙基二羥基硼烷置換4-氯苯基二羥基硼烷而製成。MS(ESI)=465.3(M+H)
實例112
6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例33之方法，在步驟C中，以3-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷置換4-氯苯基二羥基硼烷而製成。MS(ESI)=569.1(M+H)
實例113
6-氯基-7-(4-(2'-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例33之方法，在步驟C中，以2-(三氟甲基)吡啶-4-基二羥基硼烷置換4-氯苯基二羥基硼烷而製成。MS(ESI)=570.1(M+H)
實例114
7-(4-(6-第三-丁基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸
步驟A：7-(4-(6-第三-丁基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(實例52步驟A；30毫克，0.056毫莫耳)與雙(三-第三-丁基膦)鈀(0)(14毫克，0.028毫莫耳)以第三-丁基溴化鋅(113微升，0.056毫莫耳)稀釋，並攪拌1小時。將反應物裝填至矽膠上，且以5%醋酸乙酯/己烷至70%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(8毫克，0.016毫莫耳，56%產率)。
步驟B：7-(4-(6-第三-丁基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸： 將7-(4-(6-第三-丁基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(10毫克，0.020毫莫耳)以THF(200微升)稀釋，接著添加NaOH(98微升，0.098毫莫耳)與乙醇(100微升)。在攪拌3小時後，將反應物以0.5N HCl與醋酸乙酯稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將此物質使用0.5毫米製備型TLC板純化，以10%甲醇/DCM溶離，而產生所要之化合物(0.8毫克，0.0017毫莫耳，8.5%產率)。MS(ESI)=481.2(M+H)。
實例115
6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：7-(4-(5-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；460毫克，1.22毫莫耳)以DCM(5毫升)稀釋，接著添加DCM中之氯化草醯(2M)(671微升，1.34毫莫耳)與DMF(1滴)。添加5-溴基吡啶-2-胺(634毫克，3.66毫莫耳)與吡啶(966毫克，12.2毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌2小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋，且以2N HCl、水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此物質於矽膠上純化，以5%醋酸乙酯/己烷至70%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(450毫克，0.846毫莫耳，69.3%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將7-(4-(5-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(50毫克，0.094毫莫耳)、4-氯苯基二羥基硼烷(15毫克，0.094毫莫耳)、Na2 CO3 (25毫克，0.24毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (11毫克，0.0094毫莫耳)置於1毫升小玻瓶中，並以甲苯(800微升)與水(80微升)稀釋。將小玻瓶以氬滌氣，密封，並加熱至100℃。在攪拌36小時後，將反應物裝填至矽膠上，以5%醋酸乙酯/己烷至70%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(30毫克，0.053毫莫耳，57%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(30毫克，0.053毫莫耳)以THF(500微升)稀釋，接著添加NaOH(266微升，0.27毫莫耳)與乙醇(200微升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與0.5N HCl稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生所要之化合物(27毫克，0.050毫莫耳，95%產率)。MS(ESI)=535.1(M+H)。
下列化合物亦根據實例115，在步驟A中，使用適當胺，並於步驟B中，以適當二羥基硼烷置換4-氯苯基二羥基硼烷而製成。
實例130
6-氯基-7-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：2-氯基-4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶之製備： 將4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷(319毫克，1.68毫莫耳)、2,4-二氯嘧啶(250毫克，1.68毫莫耳)、Na2 CO3 (445毫克，4.20毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (97.0毫克，0.0839毫莫耳)在5毫升反應小玻瓶中合併，並以甲苯(3毫升)與水(300微升)稀釋。將反應物以氬滌氣，加熱至60℃，且攪拌過夜。將反應物直接裝填至矽膠上，並以5%醋酸乙酯/己烷至60%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(120毫克，0.464毫莫耳，27.6%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(實例45步驟A；75毫克，0.20毫莫耳)、2-氯基-4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶(52毫克，0.20毫莫耳)、XPHOS(9.5毫克，0.020毫莫耳)、Pd2 dba3 (9.1毫克，0.0100毫莫耳)及Cs2 CO3 (130毫克，0.40毫莫耳)以THF(0.6毫升)稀釋，並以氬滌氣2分鐘。將反應物加蓋，加熱至50℃，及攪拌過夜。將反應物直接裝填至矽膠上，並以50%醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(50毫克，0.084毫莫耳，42%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基胺甲醯 基)苯氧基)唍-4- 羧酸之製備：將6-氯基-7-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(50毫克，0.084毫莫耳)以THF(1毫升)稀釋，接著添加NaOH(502微升，0.50毫莫耳)與乙醇(500微升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與2N HCl稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用0.5毫米製備型TLC板純化，以10%甲醇/DCM溶離，而產生所要之化合物(5毫克，0.0088毫莫耳，10%產率)。MS(ESI)=570.1(M+H)
實例131
6-氯基-7-(4-(4-(3- (三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例130之方法，在步驟A中，以3-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷置換4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(ESI)=570.1(M+H)。
實例132
6-氯基-7-(4-(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例130之方法，在步驟A中，以4-氯苯基二羥基硼烷置換4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(ESI)=536.1(M+H)。
實例133
6-氯基-7-(4-(4-(3-氯苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例130之方法，在步驟A中，以3-氯苯基二羥基硼烷置換4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷而製成。MS(ESI)=536.1(M+H)。
實例134
6-氯基-7-(4-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例130之方法，以5-溴基-2-氯基嘧啶置換2,4-二氯嘧啶而製成。MS(ESI)=536.1(M+H)。
實例135
6-氯基-7-(4-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧 酸
步驟A：2-(3-氯苯基)-5-硝基嘧啶之製備： 將2-(3-氯苯基)-5-硝基嘧啶(100毫克，0.424毫莫耳，45.1%產率)、3-氯苯基二羥基硼烷(147毫克，0.940毫莫耳)、Na2 CO3 (249毫克，2.35毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (54.3毫克，0.0470毫莫耳)在小玻瓶中合併，以甲苯(2毫升)與水(200微升)稀釋，以氬滌氣，密封，並加熱至100℃，且攪拌3小時。將反應物直接裝填至矽膠上，並以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(100毫克，0.424毫莫耳，45.1%產率)。
步驟B：2-(3-氯苯基)嘧啶-5-胺之製備： 將2-(3-氯苯基)-5-硝基嘧啶(100毫克，0.424毫莫耳)以THF(1毫升)稀釋，接著添加Zn粉(27.8毫克，0.424毫莫耳)與飽和NH4 Cl(1毫升)。在攪拌3小時後，將反應物以醋酸乙酯與10%碳酸鈉稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將此物質使用0.5毫米製備型TLC板純化，以10%甲醇/DCM溶離，而產生所要之化合物(25毫克，0.122毫莫耳，28.6%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺甲醯基)苯氧 基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；45毫克，0.12毫莫耳)以DCM(1毫升)稀釋，接著添加DCM中之氯化草醯(2M)(66微升，0.13毫莫耳)與DMF(1滴)。添加2-(3-氯苯基)嘧啶-5-胺(25毫克，0.12毫莫耳)與DIEA(52微升，0.30毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌4小時。將反應物直接裝填至矽膠上，且以5%醋酸乙酯/己烷至70%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(45毫克，0.080毫莫耳，67%產率)。
步驟D：6-氯基-7-(4-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸： 將6-氯基-7-(4-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(45毫克，0.080毫莫耳)以THF(1毫升)稀釋，接著添加NaOH(399微升，0.40毫莫耳)與乙醇(500微升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與2N HCl稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用0.5毫米製備型TLC板純化，以10%甲醇/DCM溶離，而產生所要之化合物(15毫克，0.028毫莫耳，35%產率)。MS(ESI)=536.1(M+H)。
實例136
6,8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡 -2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例79之方法，以7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6,8-二氯唍-4-羧酸乙酯(下文所示之合成)置換7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯而製成。MS(ESI)=570.0(M+H)
7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6,8-二氯 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-(6,8-二氯-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備A；150毫克，0.365毫莫耳)以DCM(1.5毫升)稀釋，接著添加DCM中之氯化草醯(2M)(201微升，0.401毫莫耳)與DMF(1滴)。使氨(6.21毫克，0.365毫莫耳)起泡進入10分鐘。將反應物置於氮氣下，並攪拌3小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋，且以水洗滌。使有機層濃縮，裝填至矽膠上，及以純醋酸乙酯溶離，而產生7-(4-胺甲醯基苯氧基)-6,8-二氯唍-4-羧酸乙酯(120毫克，0.293毫莫耳，80.2%產率)，為白色固體。
實例137
6,8-二氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例136之方法，以4-氯基-2-(4-氯苯基)嘧啶)置換2-氯基-6-(4-氯苯基)吡而製成。MS(ESI)=570.0(M+H)。
實例138
6-氯基-7-(4-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍 -4-羧酸鈉
步驟A：2-氰基-2-(3,5-二氯吡啶-2-基)醋酸甲酯之製備： 將NMP(7毫升)添加至圓底瓶中，置於氮氣下，並冷卻至0℃。分次添加NaH(1.16克，29.1毫莫耳)，接著逐滴添加氰基醋酸甲酯(1.31毫升，14.5毫莫耳)(在3毫升NMP中)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加2-溴基-3,5-二氯吡啶(3.0克，13.2毫莫耳)，並將反應物加熱至130℃，歷經5小時。使反應物冷卻，倒入冰中，且以醋酸乙酯萃取兩次。合併醋酸乙酯，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使非晶質物質自甲醇結晶，而得所要之化合物(700毫克，2.86毫莫耳，21.6%產率)，為淡褐色針狀物。
步驟B：2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙腈之製備： 將2-氰基-2-(3,5-二氯吡啶-2-基)醋酸甲酯(120毫克，0.490毫莫耳)以DMSO(1毫升)與水(40微升)稀釋，接著添加氯化鈉(14.3毫克，0.245毫莫耳)。將反應物加熱至130℃，並攪拌3小時。使反應物冷卻，裝填至矽膠上，且以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(70毫克，0.374毫莫耳，76.4%產率)。
步驟C：2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺基甲酸第三-丁酯之製 備： 於2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙腈(70毫克，0.37毫莫耳)在甲醇(1.5毫升)中之溶液內，添加氯化鈷(II)六水合物(98毫克，0.41毫莫耳)與2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺基甲酸第三-丁酯(55毫克，0.19毫莫耳，50%產率)。使溶液冷卻至0℃，接著分次添加NaBH4 (85毫克，2.2毫莫耳)。在攪拌5小時後，將反應物直接裝填至矽膠上，並以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(55毫克，0.19毫莫耳，50%產率)。
步驟D：2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙胺之製備： 將2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺基甲酸第三-丁酯(50毫克，0.17毫莫耳)以DCM(500微升)稀釋，接著添加TFA(500微升)。在攪拌2小時後，使反應物濃縮，並放置於真空下，而產生所要之化合物(32毫克，0.17毫莫耳，98%產率)。
步驟E：6-氯基-7-(4-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；60毫克，0.16毫莫耳)以DCM(1毫升)稀釋，接著添加DCM中之氯化草醯(2M)(88微升，0.18毫莫耳)與DMF(1滴)。在攪拌10分鐘後，添加2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙胺(30毫克，0.16毫莫耳)與DIEA(111微升，0.64毫莫耳)。將反應物攪拌2小時。將反應物裝填至矽膠上，並以5%-75%醋酸乙酯/己烷之梯度液溶離，而產生所要之化合物(40毫克，0.073毫莫耳，46%產率)。
步驟F：6-氯基-7-(4-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將6-氯基-7-(4-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(40毫克，0.073毫莫耳)以THF(500微升)稀釋，接著添加NaOH(364微升，0.36毫莫耳)與乙醇(300微升)。在攪拌3小時後，將反應物以醋酸乙酯與2N HCl稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生所要之化合物(38毫克，0.073毫莫耳，100%產率)。
步驟G：6-氯基-7-(4-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 將6-氯基-7-(4-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(38毫克，0.073毫莫耳)以THF(500微升)稀釋，接著添加NaOMe(146微升，0.073毫莫耳)。在攪拌1小時後，使反應物濃縮，而產生6-氯基-7-(4-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(35毫克，0.067毫莫耳，92%產率)，為白色泡沫物。MS(ESI)=521.0(M+H)。
實例139
6-氯基-7-(4-(2-(2-(二甲胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：2-氯基-6-(三氟甲基)菸鹼醛之製備： 將2-氯基-6-(三氟甲基)菸鹼腈(340毫克，1.65毫莫耳)以甲苯(2.0毫升)稀釋，放置於氮氣下，並冷卻至-78℃。逐滴添加DIBAL-H(3292微升，3.29毫莫耳)，並將反應物攪拌1小時。使反應物溫熱至0℃，且添加醋酸(1毫升)，接著為5毫升水。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯萃取兩次，以Rochelle氏鹽洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將此物質裝填至矽膠上，並以5%醋酸乙酯/己烷至30%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(115毫克，0.549毫莫耳，33.3%產率)，為透明油。
步驟B：2-(二甲胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醛之製備： 於2-氯基-6-(三氟甲基)菸鹼醛(115毫克，0.549毫莫耳)在THF(1毫升)中之經攪拌溶液內，添加二甲胺(823微升，1.65毫莫耳)。將反應物加熱至50℃，並攪拌3小時。將反應物裝填至矽膠上，並以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(50毫克，0.229毫莫耳，41.8%產率)。
步驟C：(E)-N,N-二甲基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺之製備： 將2-(二甲胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醛(50毫克，0.229毫莫耳)以硝基甲烷(86.9微升，1.60毫莫耳)稀釋，接著添加甲胺鹽酸鹽(9.28毫克，0.138毫莫耳)與醋酸鈉(11.3毫克，0.138毫莫耳)。在攪拌5小時後，將反應物直接裝填至矽膠上，並以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(40毫克，0.153毫莫耳，66.8%產率)。
步驟D：3-(2-胺基乙基)-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺之製備： 將LiBH4(13.3毫克，0.613毫莫耳)以THF(1毫升)稀釋，接著逐滴添加氯基三甲基矽烷(155微升，1.23毫莫耳)。在攪拌15分鐘後，使氬起泡經過反應混合物，歷經2分鐘，以脫除反應物中之任何三甲基矽烷。添加(E)-N,N-二甲基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(40毫克，0.153毫莫耳)(在500微升THF中，發生氣體釋出)。將反應物加熱至回流，歷經2小時，冷卻至0℃，並以甲醇(300微升)小心地使反應淬滅。使反應混合物濃縮，以DCM與20% KOH稀釋。分離液層，且將有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生所要之化合物(20毫克，0.0858毫莫耳，56.0%產率)。
步驟E-G：6-氯基-7-(4-(2-(2-(二甲胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 根據實例138之方法，以3-(2-胺基乙基)-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺置換2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙胺而製成。MS(ESI)=564.2(M+H)。
實例140
6-氯基-7-(4-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
根據實例139之方法，以2,6-二甲氧基菸鹼醛置換2-(二甲胺基)-6-(三氟甲基)菸鹼醛而製成。MS(ESI)=513.3(M+H)。
實例141
6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸，對掌異構物1
根據實例36之方法，自6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(實例33)開始而製成。MS(ESI)=535.0(M+H)。
實例142
6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸，對掌異構物2
根據實例37之方法，自6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(實例33)開始而製成。MS(ESI)=535.0(M+H)。
實例143
6,8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) - 唍-4-羧酸鈉
步驟A：6,8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據實例115之方法，以6-(4-氯苯基)吡啶-2-胺取代5-溴基吡啶-2-胺而製成。MS(apci) m/z=569(M+H)。
步驟B：6,8-二氯-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)-苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 根據實例138步驟G之方法製成。MS(apci) m/z=569(M+2H-Na)。
實例144
6,8-二氯-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：6,8-二氯-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)- 唍-4-羧酸之製備： 根據實例115之方法，以6-氯基喹啉-2-胺取代5-溴基吡啶-2-胺而製成。MS(apci) m/z=543(M+H)。
步驟B：6,8-二氯-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)-苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 根據實例204步驟G之方法製成。MS(apci) m/z=543(M+2H-Na)。
實例145
6,8-二氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)- 唍-4-羧酸鈉
步驟A：6,8-二氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)-苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 根據實例115之方法，以6-(3-氯苯基)吡啶-3-胺取代5-溴基吡啶-2-胺而製成。MS(apci) m/z=569(M+H)。
步驟B：6,8-二氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸鈉之製備：根據實例138步驟G之方法製成。MS(apci) m/z=569(M+2H-Na)。
實例146
6-氰基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-氰基-7-(4-(5-苯基-1,3,4- 二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸甲酯之製備： 將4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(20毫克，0.057毫莫耳)以DCM(1毫升)稀釋，接著添加DCM中之氯化草醯(2M)(31微升，0.062毫莫耳)與DMF(1滴)。在攪拌15分鐘後，添加2-胺基-5-苯基-[1,3,4]-噻二唑(10毫克，0.057毫莫耳)與DIEA(25微升，0.14毫莫耳)。在攪拌12小時後，將反應物直接裝填至biotage 25管柱上，並以5%醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯溶離，而產生6-氰基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸甲酯(17毫克，0.033毫莫耳，59%產率)。
步驟B：6-氰基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氰基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸甲酯(17毫克，0.033毫莫耳)以THF(500微升)稀釋，接著添加NaOH(166微升，0.17毫莫耳)與甲醇(200微升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與2N HCl稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生6-氰基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(10毫克，0.020毫莫耳，60%產率)。MS(APCI)=498.9(M+1)。
實例147
7-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基 唍-4-羧酸
藉由實例146之方法，在步驟A中，使用5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替代2-胺基-5-苯基-[1,3,4]-噻二唑而製成。MS(ESI)=533.0(M+1)。
實例148
6-氯基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：3-氯基-1-(5-氯基-2,4-二羥苯基)丙-1-酮之製備： 將4-氯苯-1,3-二醇(100克，692毫莫耳)與3-氯基丙酸(75.1克，692毫莫耳)在三氟甲烷磺酸(295毫升)中之溶液於75℃下攪拌30分鐘。使反應物冷卻至環境溫度，並慢慢倒入裝滿冰之2升燒杯中。於漿液中，添加醋酸乙酯，並攪拌，直到所有固體溶解為止。將混合物倒入分液漏斗中，移除水層，且以水洗滌所形成之有機層。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱層析(矽膠)純化，以15%醋酸乙酯/己烷之溶劑系統混合物溶離，提供所要之產物(162.6克，86%)。
步驟B：6-氯基-7-羥基 唍-4-酮之製備： 在0℃下，使3-氯基-1-(5-氯基-2,4-二羥苯基)丙-1-酮(140克，596毫莫耳)溶於2M NaOH水溶液(2085毫升)中，然後，使其溫熱至環境溫度，歷經隨後2小時。藉由添加6M H2 SO4 使反應物酸化至pH值為~2。藉過濾移除所形成之固體，及在高真空下乾燥。使所形成之固體溶於THF(600毫升)中，並以水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之固體以最少量之乙醚處理，並音振，直到均勻懸浮液形成為止。藉過濾收集所形成之固體，而得所要之化合物(85.7克，73%)。
步驟C：6-氯基-7-羥基-4-(三甲基矽烷基氧基) 唍4-甲腈之製備： 於6-氯基-7-羥基唍-4-酮(85.7克，432毫莫耳)在三甲基矽烷甲腈(134毫升，1008毫莫耳)中之溶液內，添加碘化鋅(II)(6.89克，21.6毫莫耳)。反應物開始溫熱，並按需要以冰浴冷卻。於環境溫度下2小時後，將反應物以醋酸乙酯(400毫升)稀釋，且以飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 400毫升)洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之化合物(129克，100%)。
步驟D：6-氯基-7-羥基 唍-4-羧酸之製備： 將6-氯基-7-羥基-4-(三甲基矽烷基氧基)唍-4-甲腈(129克，433毫莫耳)與SnCl2二水合物(293克，1299毫莫耳)在濃HCl(435毫升)與冰醋酸(435毫升)中之溶液加熱至125℃，並攪拌12小時。使反應物溶於醋酸乙酯(500毫升)中，且以水(3 x 500毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之化合物(99克，100%)。
步驟E：6-氯基-7-羥基 唍-4-羧酸酯之製備： 於6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸(99克，433毫莫耳)在乙醇(650毫升)中之溶液內，添加硫酸(1.2毫升)，並將反應物在60℃下攪拌24小時。使反應物冷卻至環境溫度，且將所形成之固體藉過濾移除，並拋棄。將濾液以醋酸乙酯(700毫升)稀釋，以水(50毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以20%醋酸乙酯/己烷之溶劑系統溶離，而得所要之化合物(46克，41%)。
步驟F：7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-碘基苯甲酸第三-丁酯(25.9克，85.2毫莫耳)與2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮(7.01毫升，34.1毫莫耳)以NMP(70毫升)稀釋，並以氬起泡20分鐘。合併氯化銅(I)(16.9克，170毫莫耳)、6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(24.0克，93.7毫莫耳)及碳酸銫(55.5克，170毫莫耳)，並使用經NMP(30毫升)沖洗之小漏斗添加至反應物中。將反應物再滌氣10分鐘，然後加熱至100℃，及在氬氣下攪拌5小時。使反應物冷卻，並直接裝填至矽膠填充柱(2公斤)上，且以10%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生約10克產物。將產物使用biotage 65進一步純化，以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生所要之化合物(14克，32.3毫莫耳，38.0%產率)，為黏稠油。
步驟G：4-(6-氯基-4-(乙氧羰基) 唍-7-基氧基)苯甲酸之製 備： 將7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(8.62克，19.91毫莫耳)以DCM(40毫升)稀釋，接著分次添加TFA(30毫升)。在攪拌1小時後，使反應物濃縮，並置於真空下度過週末。使殘留物溶於DCM中，且以飽和重碳酸鹽與1N HCl洗滌。分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生所要之化合物(7.278克，19.32毫莫耳，97.00%產率)，為良好白色泡沫物。
步驟H：6-氯基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸酯之製備： 將4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(30毫克，0.080毫莫耳)以DCM(1毫升)稀釋，接著添加DCM中之氯化草醯(2M)(44微升，0.088毫莫耳)與DMF(1滴)。在攪拌15分鐘後，添加2-胺基-5-苯基-[1,3,4]-噻二唑(14毫克，0.080毫莫耳)與DIEA(35微升，0.20毫莫耳)。在攪拌12小時後，將反應物直接裝填至biotage 25管柱上，並以5%醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯溶離，而產生所要之化合物(17毫克，0.032毫莫耳，40%產率)。
步驟I：6-氯基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氯基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(17毫克，0.032毫莫耳)以THF(500微升)稀釋，接著添加NaOH(159微升，0.16毫莫耳)與乙醇(200微升)。在攪拌4小時後，將反應物以醋酸乙酯與1N HCl稀釋，分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將此物質使用0.5毫米製備型TLC板純化，以10%甲醇/DCM溶離，而產生所要之化合物(5毫克，0.0098毫莫耳，31%產率)。MS(ESI)=508.1(M+1)。
實例149
6 -氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
藉由實例148之方法，在步驟A中，使用5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺替代2-胺基-5-苯基-[1,3,4]-噻二唑而製成。MS(ESI)=542.1(M+1)。
實例150
7-(4-(4-第三-丁基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸
步驟A：7-(4-(4-第三-丁基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將DMA中之4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(53毫克，0.141毫莫耳)與2-胺基-4-第三-丁基噻唑(44.0毫克，0.281毫莫耳)，於環境溫度下，以1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(53.9毫克，0.281毫莫耳)，接著以1-羥基-7-氮苯并三唑(19.1毫克，0.141毫莫耳)處理。將反應物加熱至50℃，歷經14小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋，以1N HCl、飽和重碳酸鹽水溶液及鹽水洗滌。使醋酸乙酯層以硫酸鈉脫水乾燥，並使產物於SP1上純化(20至65%醋酸乙酯/己烷)，以提供所要之化合物(47毫克)。
步驟B：7-(4-(4-第三-丁基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸之製備： 於環境溫度下，將2:1 THF-乙醇中之7-(4-(4-第三-丁基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(408微升，0.0408毫莫耳)以1N氫氧化鈉(0.061毫升，0.061毫莫耳)處理。18小時後，將反應物以醋酸乙酯稀釋，並以氯化氫(81.6微升，0.0816毫莫耳)酸化。將反應物以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得所要之產物(0.015克，76%)，為白色固體。MS(APCI)=487.1(M+1)。
下列化合物係根據實例150之方法，使用適當起始物質製成。
實例164
6-氯基-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：N-(1,3-二酮基丙-2-基)苯甲醯胺之製備： 將2-苯基唑-4-羧甲醛(5.0克，28.9毫莫耳)與2.0M氫氧化鈉水溶液(50毫升)在250毫升錐形瓶中加熱至70℃，直到溶解為止。一部份不溶性暗色物質留下，將其藉過濾移除。使反應物於冰浴中冷卻，並酸化(硫酸)，且漩渦打轉。藉過濾收集所形成之固體，以水洗滌，及在真空下乾燥，以提供標題化合物(4.85克，88%)。
步驟B：N-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺之製備： 將N-(1,3-二酮基丙-2-基)苯甲醯胺(1克，5.2毫莫耳)及(3-氯苯基)肼鹽酸鹽(0.94克，5.2毫莫耳)與1N HCl(5毫升)、乙醇(40毫升)混合，並添加濃HCl(1毫升)。將反應物加熱至沸騰，歷經10分鐘，然後使其冷卻。藉迴轉式蒸發移除溶劑。於所形成之殘留物中，添加水(20毫升)與稀氫氧化銨(10%)至pH 11。藉過濾收集固體，並以水洗滌，接著在真空下乾燥，以提供標題化合物(1.34克，88%)。
步驟C：1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-胺之製備： 將N-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺(1.34克，4.5毫莫耳)與68%硫酸(24毫升)於100℃下一起加熱2小時，然後在110℃下3小時。將反應物以水(100毫升)稀釋，並以氫氧化鈉溶液鹼化。以醋酸乙酯萃取含水混合物。使合併之萃液脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及蒸發。使固體在高真空下乾燥，以提供標題化合物(0.82克；94%)，為褐色固體。
步驟D：6-氯基-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 根據實例148步驟H之方法製成，其中以1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-胺置換2-胺基-5-苯基-[1,3,4]-噻二唑，以提供標題化合物(293毫克，100%)。
步驟E：6-氯基-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 使6-氯基-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(280毫克，0.5毫莫耳)溶於2:1四氫呋喃/乙醇(3毫升)中，並在環境溫度下以氫氧化鈉(2毫升，1N溶液，2.0毫莫耳)處理。3小時後，將反應物以水(20毫升)稀釋，以2N HCl(2毫升)酸化，及以醋酸乙酯萃取。使合併之有機相脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在真空下移除溶劑，以提供標題化合物(270毫克，102%)。
步驟F：6-氯基-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 使6-氯基-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(250毫克，0.48毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)中，並在環境溫度下以甲醇中之0.5N甲醇鈉(0.954毫升，0.48毫莫耳)處理。30分鐘後，使反應物於真空中濃縮，以醋酸乙酯與己烷研製，及在高真空下乾燥，以提供標題化合物(240毫克，92%)，為白色固體。MS(apci)=526.0(M-Na+2H)
實例165
6,8-二氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：6,8-二氯-7-羥基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於6-氯基-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(5.04克，19.6毫莫耳)在50毫升DMF中之溶液內，添加正-氯基琥珀醯亞胺(2.74克，20.5毫莫耳)。將所形成之混合物在60℃下加熱40分鐘，並倒入水中。以醋酸乙酯萃取產物，且將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物溶於二氯甲烷中，濃縮至矽膠上，並藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之25%醋酸乙酯溶離，而得所要之產物(3.5克，61.2%產率)，為油狀物，將其直接使用於下一步驟。
步驟B：7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6,8-二氯 唍-4-羧酸乙酯之製備： 使6,8-二氯-7-羥基唍-4-羧酸乙酯(2.50克，8.59毫莫耳)、4-氟基-3-硝基苯甲酸第三-丁酯(2.20克，9.12毫莫耳)及碳酸鉀(1.8克，13毫莫耳)在50毫升NMP中之混合物以氬脫氣10分鐘，然後於80℃下加熱過夜。在攪拌過夜後，使反應混合物冷卻至環境溫度，且以600毫升水稀釋。以1N HCl調整pH值至1-2，並藉過濾收集所形成之固體。然後，使此固體溶於醋酸乙酯中，且將溶液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之20%醋酸乙酯溶離，而得所要之產物(2.74克，62.3%產率)，為油狀物。
步驟C：7-(2-胺基-4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於7-(4-(第三-丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6,8-二氯唍-4-羧酸乙酯(2.70克，5.27毫莫耳)在25毫升THF與25毫升飽和氯化銨中之混合物內，在氬氣下，添加鋅粉(3.45克，52.7毫莫耳)。於環境溫度下1小時後，將反應物以醋酸乙酯稀釋，並過濾。分離兩相濾液，且以鹽水洗滌有機層。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物溶於二氯甲烷中，濃縮至矽膠上，並藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之20%醋酸乙酯溶離，而得所要之產物(2.20克，86.5%產率)，為白色泡沫物。MS(ESI)m/z=482(M+H)。
步驟D：7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於7-(2-胺基-4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯唍-4-羧酸乙酯(2.1克，4.4毫莫耳)在20毫升DMF中之溶液內，在70℃下，逐滴添加亞硝酸異丁酯(1.29毫升，10.9毫莫耳)，歷經十分鐘。再15分鐘後，使反應物冷卻至環境溫度，並倒入600毫升水中。以醋酸乙酯萃取產物，且將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物溶於二氯甲烷中，濃縮至矽膠上，並藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之20%醋酸乙酯溶離，而得所要之產物(1.85克，90.9%產率)，為泡沫物。
步驟E：4-(6,8-二氯-4-(乙氧羰基) 唍-7-基氧基)苯甲酸之製備： 於7-(4-(第三-丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯唍-4-羧酸乙酯(1.85克，3.96毫莫耳)在20毫升DCM中之溶液內，添加三氟醋酸(10毫升)。在環境溫度下攪拌1小時後，使混合物濃縮成黏性殘留物。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以飽和碳酸氫鈉與鹽水連續洗滌。然後，使溶液以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，而得所要之產物(1.85克，90.9%產率)，為粉末。
步驟F-H：6,8-二氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之製備： 根據實例164步驟D-F之方法，以4-(6,8-二氯-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸置換4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸而製成，以提供標題化合物。MS(apci)=558.0(M-Na+2H)
實例166
6-氯基-7-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-胺之製備： 於乙醇(28毫升)中，添加鈉(0.407克，17.7毫莫耳)，並將混合物攪拌約30分鐘。於其中添加(3,4-二氟苯基)肼鹽酸鹽(1.00克，5.54毫莫耳)與(E)-3-乙氧基丙烯腈(0.912毫升，8.86毫莫耳)，並將反應物加熱至回流，歷經16小時。以水(30毫升)稀釋反應物，且以5M鹽酸酸化至pH 3。將反應物於環境溫度下再攪拌2小時，然後藉由添加5M氫氧化鈉中和(pH 7)。濃縮反應物，以移除大部份乙醇。將所形成之懸浮液以EtOAc萃取兩次，並使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化，以20-100% EtOAc/己烷之線性梯度液溶離，而產生所要之產物(0.250克，1.28毫莫耳，23.1%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(0.050克，0.13毫莫耳)、1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(0.028克，0.15毫莫耳)及3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.018克，0.13毫莫耳)在DMF(0.7毫升)中之溶液內，添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.028克，0.15毫莫耳)，並將反應物在環境溫度下攪拌60小時。將反應物以EtOAc稀釋，且以10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉洗滌。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以5-70% EtOAc/己烷之線性梯度液溶離，而產生所要之產物(0.067克，0.12毫莫耳，91%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 於6-氯基-7-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(0.067克，0.121毫莫耳)在3:1 THF/MeOH(1毫升)中之溶液內，添加1M氫氧化鈉(0.133毫升，0.133毫莫耳)，並將反應物攪拌16小時。使反應物濃縮，以稀HCl酸化，及以EtOAc萃取兩次。使合併之有機物質以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生所要之產物(0.039克，0.0742毫莫耳，61.3%產率)。MS(apci)：m/z=526.1(M+H)。
下列化合物係根據實例166之方法，使用適當起始物質製成。
下列化合物係根據實例166步驟B-C之方法，使用適當起始物質製成。
實例180 6-氯基-7-(4-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例39之方法，於步驟A中，以4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸取代4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸，並以3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺取代6-溴基吡啶-2-胺而製成。MS(apci) m/z=524.1(M+H)。
實例181 6-氯基-7-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
根據實例39之方法，於步驟A中，以4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸取代4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸，並以3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺取代6-溴基吡啶-2-胺而製成。MS(apci) m/z=508.2(M+H)。
實例182 6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之對掌異構物2
步驟A：7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；1.0克，2.65毫莫耳)以二氯甲烷(10毫升)稀釋，接著添加二氯甲烷中之氯化草醯(2M)(1.46毫升，2.92毫莫耳)與DMF(1滴)。在攪拌20分鐘後，添加6-溴基吡啶-2-胺(0.505克，2.92毫莫耳)與二異丙基乙胺(1.16毫升，6.64毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌過夜，然後加熱至70℃，歷經4小時。使反應混合物冷卻，接著直接裝填至Biotage 4-0藥筒上，以5%醋酸乙酯/己烷至70%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(500毫克，0.940毫莫耳，35.4%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將7-(4-(6-溴基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸乙酯(50毫克，0.094毫莫耳)、4-氯苯基二羥基硼烷(59毫克，0.38毫莫耳)、Na2 CO3 (30毫克，0.28毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (11毫克，0.0094毫莫耳)置於1毫升小玻瓶中，並以甲苯(800微升)與水(80微升)稀釋。將小玻瓶以氬滌氣，密封，且加熱至100℃。在攪拌12小時後，使反應物冷卻，並直接裝填至biotage 25藥筒上，以5%醋酸乙酯/己烷至60%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(50毫克，0.089毫莫耳，94%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(50毫克，0.089毫莫耳)以THF(1毫升)稀釋，接著添加1N NaOH水溶液(444微升，0.44毫莫耳)與乙醇(500微升)。在攪拌4小時後，將反應物以醋酸乙酯與1N HCl水溶液稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(45毫克，0.084毫莫耳，95%產率)。MS(ESI,正) m/z=535.3。
步驟D：6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸第三-丁酯之製備與對掌異構物之分離： 將6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(45毫克，0.0841毫莫耳)以甲苯(600微升)稀釋，接著添加N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(202微升，0.841毫莫耳)。將反應物加熱至60℃，並攪拌24小時。將反應物直接裝填至Biotage 25藥筒上，以5%醋酸乙酯/己烷至40%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸第三-丁酯(45毫克，0.0761毫莫耳，90.5%產率)。此物質係經由超臨界流體層析解析，採用OJ-H管柱(3 x 15公分)，以35%乙醇/二氧化碳，在100巴下溶離，使用3毫升注射及140毫升/分鐘之流率。收集含有吸收峰2之溶離份，並移除揮發性物質，提供6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸之對掌異構物2。
步驟E：6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之對掌異構物2之製備： 將6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸第三-丁酯之對掌異構物2(10毫克，0.017毫莫耳)以二氯甲烷(100微升)稀釋，接著添加三氟醋酸(100微升)。在攪拌2小時後，使反應物濃縮，而產生6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸之對掌異構物2(9.0毫克，0.017毫莫耳，99%產率)。MS(apci,正) m/z=535.1.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ9.03(br s,1H),8.35(d,1H),7.96(d,2H),7.90-7.85(m,4H),7.48-7.42(m,4H),7.05(d,2H),6.60(s,1H),4.29-4.23(m,2H),3.82(t,1H),2.36(dd,1H),2.19-2.10(m,1H)。
實例183 6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；100毫克，0.265毫莫耳)以二氯甲烷(5毫升)稀釋，接著添加二氯甲烷中之氯化草醯(2M)(146微升，0.292毫莫耳)與二甲基甲醯胺(1滴)。在攪拌30分鐘後，將小液份以甲醇稀釋5分鐘。此液份之薄層層析法顯示完全轉化成甲酯。添加6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(63.7毫克，0.292毫莫耳)與二異丙基乙胺(116微升，0.664毫莫耳)，並將反應物在35℃下攪拌1小時。將反應物直接裝填至Biotage 25藥筒上，且以5%醋酸乙酯/己烷至70%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(50毫克，0.0867毫莫耳，32.7%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(50毫克，0.087毫莫耳)以THF(500微升)稀釋，接著添加NaOH水溶液(433微升，0.43毫莫耳)與乙醇(100微升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與0.5N HCl水溶液稀釋。分離液層，並使有機層濃縮，而產生6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(35毫克，0.064毫莫耳，74%產率)。MS(apci,正) m/z=548.8.1 H NMR(400MHz,D6 DMSO)δ13.06(br s,1H),8.54(s,1H),8.19(d,2H),7.95(d,1H),7.86(dd,1H),7.49(s,1H),7.06(d,2H),6.76(s,1H),4.30-4.26(m,1H),4.10(dt,1H),3.86(t,1H),2.26-2.20(m,1H),2.11-2.02(m,1H)。
實例184 6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙胺之製備： 步驟A1：將2,6-二氯菸鹼醛(1克，5.68毫莫耳)以甲醇鈉(11.4毫升，5.68毫莫耳)(在甲醇中之溶液)稀釋，並加熱至55℃。在攪拌3小時後，將反應物直接裝填至矽膠管柱上，並以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生6-氯基-2-甲氧基菸鹼醛(0.695克，4.05毫莫耳，71.3%產率)。
步驟A2：將6-氯基-2-甲氧基菸鹼醛(200毫克，1.17毫莫耳)、環丙基二羥基硼烷(200毫克，2.33毫莫耳)、碳酸鈉(371毫克，3.50毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(67.3毫克，0.0583毫莫耳)合併，以甲苯(2毫升)與水(200微升)稀釋。將反應小玻瓶以氬滌氣，加熱至90℃，並攪拌12小時。使反應物冷卻，裝填至矽膠上，且以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生6-環丙基-2-甲氧基菸鹼醛(121毫克，0.683毫莫耳，58.6%產率)。
步驟A3：將6-環丙基-2-甲氧基菸鹼醛(121毫克，0.683毫莫耳)以硝基甲烷(259微升，4.78毫莫耳)稀釋，接著添加甲胺鹽酸鹽(27.7毫克，0.410毫莫耳)與醋酸鈉(33.6毫克，0.410毫莫耳)。在攪拌4小時後，將反應物直接裝填至矽膠管柱上，並以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯己烷溶離，而產生(E)-6-環丙基-2-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)吡啶(135毫克，0.613毫莫耳，89.8%產率)。
步驟A4：於硼氫化鋰(1226微升，2.45毫莫耳)在THF中之經攪拌溶液內，逐滴添加氯基三甲基矽烷(622微升，4.90毫莫耳)。在攪拌15分鐘後，使氬起泡經過反應混合物，歷經2分鐘，以脫除在反應混合物中之任何三甲基矽烷。添加(E)-6-環丙基-2-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)吡啶(135毫克，0.613毫莫耳)(在1毫升THF中)。將反應物加熱至回流，歷經2小時，冷卻至0℃，並以甲醇(1毫升)小心地使反應淬滅。使反應混合物濃縮，以二氯甲烷與20% KOH水溶液稀釋。分離液層，且使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙胺(118毫克，0.614毫莫耳，100%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(200毫克，0.531毫莫耳)與1-羥基苯并三唑單水合物(89.4毫克，0.584毫莫耳)之經攪拌溶液中，添加2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙胺(117毫克，0.610毫莫耳)(在二甲基甲醯胺中，3毫升)。添加1-乙基-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(112毫克，0.584毫莫耳)，並將反應物攪拌5小時。將反應物裝填至矽膠上，且以5%醋酸乙酯/己烷至75%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(136毫克，0.247毫莫耳，46.5%產率)。MS(apci+es,正) m/z=552.2。
步驟C：6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(133毫克，0.241毫莫耳)以四氫呋喃(2毫升)稀釋，接著添加NaOH水溶液(603微升，1.21毫莫耳)與乙醇(1毫升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與2N HCl水溶液稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(70毫克，0.134毫莫耳，55.5%產率)。MS(es+apci,正) m/z=523.2.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.71(d,2H),7.42(s,1H),7.35(d,1H),6.96(d,2H),6.54(s,1H),6.47(d,1H),4.25(dd,2H),3.74(t,1H),3.68(t,2H),3.02(t,2H),2.38-2.32(m,1H),2.19-2.08(m,2H),1.13-1.09(m,2H),0.93-0.89(m,2H)。
步驟D：6-氯基-7-(4-(2-(2-乙氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉鹽之製備： 將6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(70毫克，0.13毫莫耳)以甲醇(1毫升)稀釋，接著添加NaOMe(268微升，0.13毫莫耳)。在攪拌2小時後，使反應物濃縮，並在高真空壓力下乾燥2小時。將此物質以己烷稀釋，音振，及濃縮，而得6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸鈉鹽(40毫克，0.076毫莫耳，57%產率)。MS(es+apci,正) m/z=523.2。
實例185 6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉之對掌異構物2
步驟A：6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-胺之製備： 於6-氯基嗒-3-胺(3.00克，23.2毫莫耳)、4-(三氟甲基)苯基二羥基硼烷(5.72克，30.1毫莫耳)、氟化銫(9.15克，60.2毫莫耳)、三乙胺(4.84毫升，34.7毫莫耳)在正-丙醇(100毫升)中，經氬脫氣之溶液內，添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(0.953克，1.16毫莫耳)，並將反應物加熱至回流，歷經3小時。添加水，以使固體沉澱，將其藉過濾收集。使固體於SP1系統上純化(0-10% MeOH在EtOAc中)，而產生6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-胺(1.5克，6.27毫莫耳，27.1%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯 基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 於4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；2.137克，5.701毫莫耳)在DCE(6毫升)與DMF(1滴)中之溶液內，添加二氯化草醯(0.5968毫升，6.841毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌1小時。緩慢氣體釋出數次。且在此活化作用步驟期間內，再添加3滴DMF。添加吡啶(24毫升)與6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-胺(1.5克，6.271毫莫耳)，並將反應物加熱至80℃過夜。以EtOAc稀釋反應混合物，且以10%檸檬酸碳酸氫鈉與鹽水洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質自EtOAc/己烷沉澱，而產生7-氯基-6-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-羧酸乙酯(1.83克，3.070毫莫耳，53.86%產率)。MS(apci,正) m/z=597.9。
步驟C：6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備與對掌異構物之分離： 於6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(1.83克，3.07毫莫耳)在40毫升3:1 THF/EtOH中之溶液內，添加氫氧化鈉(12.3毫升，12.3毫莫耳)。將反應物攪拌3小時，然後濃縮。將粗製物質與1M HCl(50毫升)合併，且攪拌3小時。此物質係經由超臨界流體層析解析，採用OJ-H管柱(3 x 15公分)，以35%乙醇/二氧化碳，在100巴下溶離，使用3毫升注射及140毫升/分鐘之流率。收集含有吸收峰2之溶離份，並移除揮發性物質，提供6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸之對掌異構物2(0.730克，1.29毫莫耳，41.9%產率)，為白色固體。MS(apci,正) m/z=569.9。
步驟D：6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒 -3-基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉鹽之對掌異構物2之製備： 於7-氯基-6-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-羧酸之對掌異構物2(0.035克，0.0616毫莫耳)在MeOH(2毫升)中之懸浮液內，添加甲醇鈉(0.123毫升，0.0616毫莫耳)，並將反應物於環境溫度下攪拌2小時。使反應混合物濃縮，以產生7-氯基-6-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-羧酸酯之對掌異構物2之鈉鹽。MS(apci,正) m/z=570.0.1 H NMR(400MHz,D6 DMSO)δ11.60(br s,1H),8.52(d,1H),8.41-8.36(m,3H),8.13(d,2H),7.93(d,2H),7.59(s,1H),6.99(d,2H),6.62(s,1H),4.26-4.13(m,2H),3.27(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.83-1.76(m,1H)。
實例186 6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉
步驟A：2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺之製備： 步驟A1：將2-氯基-6-(三氟甲基)菸鹼腈(1.0克，4.84毫莫耳)以甲苯(5.0毫升)稀釋，置於氮氣下，並冷卻至-78℃。逐滴添加DIBAL-H(9.68毫升，9.68毫莫耳)，且將反應物攪拌1小時。使反應物溫熱至0℃，並逐滴添加醋酸(2毫升在8毫升水中)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯萃取兩次，以Rochelle氏鹽洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將此物質裝填至矽膠上，且以5%醋酸乙酯/己烷至30%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生2-氯基-6-(三氟甲基)菸鹼醛(337毫克，1.61毫莫耳，33.2%產率)，為透明油。
步驟A2：將2-氯基-6-(三氟甲基)菸鹼醛(176毫克，0.840毫莫耳)、環丙基二羥基硼烷(152毫克，1.76毫莫耳)、碳酸鈉(267毫克，2.52毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(48.5毫克，0.0420毫莫耳)合併，以甲苯(2毫升)與水(200微升)稀釋。將反應小玻瓶以氬滌氣，加熱至90℃，並攪拌24小時。使反應物冷卻，裝填至矽膠上，且以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生2-環丙基-6-(三氟甲基)菸鹼醛(130毫克，0.604毫莫耳，71.9%產率)。
步驟A3：將2-環丙基-6-(三氟甲基)菸鹼醛(130毫克，0.604毫莫耳)以硝基甲烷(229微升，4.23毫莫耳)稀釋，接著添加甲胺鹽酸鹽(24.5毫克，0.363毫莫耳)與醋酸鈉(29.7毫克，0.363毫莫耳)。在攪拌4小時後，將反應物裝填至矽膠上，並以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生(E)-2-環丙基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶(26毫克，0.101毫莫耳，16.7%產率)。
步驟A4：於硼氫化鋰(232微升，0.465毫莫耳)在THF中之經攪拌溶液內，逐滴添加氯基三甲基矽烷(118微升，0.930毫莫耳)。在攪拌15分鐘後，使氬起泡經過反應混合物，歷經2分鐘，以脫除在反應混合物中之任何三甲基矽烷。添加(E)-2-環丙基-3-(2-硝基乙烯基)-6-(三氟甲基)吡啶(30毫克，0.116毫莫耳)(在1毫升THF中)。將反應物加熱至回流，歷經2小時，冷卻至0℃，並以甲醇(1毫升)小心地使反應淬滅。使反應混合物濃縮，以二氯甲烷與20% KOH水溶液稀釋。分離液層，且使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺(26毫克，0.113毫莫耳，97.2%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；50毫克，0.13毫莫耳)以二氯甲烷(2毫升)稀釋，接著添加二氯甲烷中之氯化草醯(2M)(73微升，0.15毫莫耳)與DMF(1滴)。在攪拌15分鐘後，添加2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙胺(31毫克，0.13毫莫耳)與二異丙基乙胺(69微升，0.40毫莫耳)。在攪拌1小時後，將反應物裝填至矽膠上，且以100%醋酸乙酯溶離，而產生6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(15毫克，0.025毫莫耳，19%產率)。MS(es+apci,正) m/z=589.2。
步驟C：6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(15毫克，0.025毫莫耳)以THF(200微升)稀釋，接著添加1N NaOH水溶液(127微升，0.13毫莫耳)與乙醇(100微升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與2N HCl水溶液稀釋。分離液層，並使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(14毫克，0.025毫莫耳，98%產率)。
步驟D：6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉鹽之製備： 將6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(15毫克，0.027毫莫耳)以甲醇(1毫升)稀釋，接著添加甲醇中之NaOMe(53微升，0.027毫莫耳)。在攪拌2小時後，使反應物濃縮，並在高真空壓力下乾燥2小時。將此物質以己烷稀釋，音振，及濃縮，而得6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸鈉鹽(15毫克，0.027毫莫耳，100%產率)，為白色固體。MS(es+apci,正) m/z=561.1.1 H NMR(400MHz,D6 DMSO)δ8.59(br s,1H),7.81(d,2H),7.75(d,1H),7.54(d,1H),7.49(s,1H),6.95(d,2H),6.57(s,1H),4.17(br s,2H),3.55-3.53(m,3H),3.35-3.31(m,4H),3.11-3.09(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.21-2.17(m,1H),1.92-1.87(m,1H)。
實例187 6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸
步驟A：3-(2-胺基乙基)-6-環丙基-N,N-二甲基吡啶-2-胺之製備
步驟A1：將2,6-二氯菸鹼醛(500毫克，2.84毫莫耳)以二甲胺(3125微升，6.25毫莫耳)稀釋，並加熱至50℃。在攪拌3小時後，將反應物裝填至矽膠管柱上，並以5%醋酸乙酯/己烷至50%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生6-氯基-2-(二甲胺基)菸鹼醛(155毫克，0.840毫莫耳，29.6%產率)。
步驟A2：將6-氯基-2-(二甲胺基)菸鹼醛(155毫克，0.840毫莫耳)、碳酸鈉(267毫克，2.52毫莫耳)、環丙基二羥基硼烷(108毫克，1.26毫莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(48.5毫克，0.0420毫莫耳)以甲苯(2毫升)與水(200微升)稀釋。將反應物以氬滌氣，密封，並加熱至90℃。在攪拌4小時後，使反應物冷卻，裝填至矽膠上，且以5%醋酸乙酯/己烷至75%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生6-環丙基-2-(二甲胺基)菸鹼醛(100毫克，0.526毫莫耳，62.6%產率)。
步驟A3：將6-環丙基-2-(二甲胺基)菸鹼醛(100毫克，0.526毫莫耳)以硝基甲烷(199微升，3.68毫莫耳)稀釋，接著添加甲胺鹽酸鹽(21.3毫克，0.315毫莫耳)與醋酸鈉(25.9毫克，0.315毫莫耳)。在攪拌4小時後，將反應物直接裝填至矽膠管柱上，並以5%醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯己烷溶離，而產生(E)-6-環丙基-N,N-二甲基-3-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-胺(123毫克，0.527毫莫耳，100%產率)。
步驟A4：於硼氫化鋰(1055微升，2.11毫莫耳)(在2毫升THF中)之經攪拌溶液中，逐滴添加氯基三甲基矽烷(535微升，4.22毫莫耳)。在攪拌15分鐘後，使氬起泡經過反應混合物，歷經2分鐘，以脫除在反應混合物中之任何三甲基矽烷。添加(E)-6-環丙基-N,N-二甲基-3-(2-硝基乙烯基)吡啶-2-胺(123毫克，0.527毫莫耳)(在1毫升THF中)。將反應物加熱至回流，歷經2小時，冷卻至0℃，並以甲醇(1毫升)小心地使反應淬滅。使反應混合物濃縮，以二氯甲烷與20% KOH水溶液稀釋。分離液層，且使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生3-(2-胺基乙基)-6-環丙基-N,N-二甲基吡啶-2-胺(107毫克，0.521毫莫耳，98.8%產率)。
步驟B：6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸乙酯之製備： 將4-(6-氯基-4-(乙氧羰基)唍-7-基氧基)苯甲酸(製備B；200毫克，0.531毫莫耳)以二氯甲烷(2毫升)稀釋，接著添加二氯甲烷中之氯化草醯(2M)(292微升，0.584毫莫耳)與二甲基甲醯胺(1滴)。在攪拌15分鐘後，添加3-(2-胺基乙基)-6-環丙基-N,N-二甲基吡啶-2-胺(109毫克，0.531毫莫耳)與二異丙基乙胺(277微升，1.59毫莫耳)。在攪拌2小時後，將反應物裝填至矽膠上，並以5%醋酸乙酯/己烷至100%醋酸乙酯溶離，而產生6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(77毫克，0.137毫莫耳，25.7%產率)。
步驟C：6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸之製備： 將6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸乙酯(77毫克，0.14毫莫耳)以四氫呋喃(1毫升)稀釋，接著添加NaOH水溶液(341微升，0.68毫莫耳)與乙醇(500微升)。在攪拌2小時後，將反應物以醋酸乙酯與2N HCl水溶液稀釋。以1N NaOH水溶液調整水層之pH值至6，並以醋酸乙酯萃取。使醋酸乙酯層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(70毫克，0.13毫莫耳，96%產率)。
步驟D：6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基) 唍-4-羧酸鈉鹽之製備： 將6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(77毫克，0.14毫莫耳)以THF(500微升)稀釋，接著添加甲醇中之NaOMe(287微升，0.14毫莫耳)。在攪拌2小時後，使反應物濃縮，而產生6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸(50毫克，0.093毫莫耳，65%產率)。MS(es+apci,正) m/z=536.2.1 H NMR(400MHz,D6 DMSO)δ8.51(t,1H),7.82(dd,2H),7.55(d,1H),7.22(dd,1H),6.92(dd,2H),6.50(d,1H),6.32(dd.1H),4.21(t,1H),4.11-4.08(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.41-3.36(m,2H),3.20(br s,1H),2.92(s,3H),2.92(s,3H),2.83(t,1H),2.22-2.18(m,1H),1.78-1.75(m,2H),1.25(br s,1H),0.96-0.93(m,1H),0.88-0.79(m,2H)。
根據本文所述方法製成之其他化合物係示於下表中。

Claims (29)

  1. 一種通式(I)化合物 或其藥學上可接受之鹽，其中：A為H、CN、Cl、F、環丙基、(1-4C)烷基或OMe；A1 為H、Cl、Br、F、環丙基、(1-4C)烷基或OMe；R1 為-W-L1 -hetAr1 ；W為-CONR3a -或-NR3b CO-；R3a 與R3b 係各為H或甲基；L1 為-(CRa Rb )n -或n為0或2；Ra 與Rb 係獨立為H、F、甲基或環丙基，或Ra 與Rb 和彼等所連接之碳一起形成環丙基環；hetAr1 為雜芳基環，選自以下結構： 其中m為0或1，且各該雜芳基環係視情況被一或多個Rc 取代基取代， 或hetAr1 為5-員雜芳基環，具有2-3個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自(1-4C)烷基，與苯基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基及CF3 ；或hetAr1 為5,6-雙環狀雜芳基，具有兩個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基、鹵素及CF3 ；或hetAr1 為視情況被鹵素取代之2-酮基吡啶-1(2H)-基；D1 、D2 及D3 之一或兩個為N，其餘為CH；D4 、D5 及D6 之零或一個為N，其餘為CH；各Rc 係獨立選自鹵素、CF3 、(1-6C)烷基、-O(1-6C烷基)、環丙基、-O-(CH2 CH2 )OMe、-S(1-6C烷基)、二(1-6C烷基)胺基及5-6員氮環；Ar為視情況被一或多個Rd 取代基取代之苯基；各Rd 係獨立選自(1-6C)烷基、-O(1-6C)烷基、鹵素、-S(1-6C烷基)及CF3 ，或兩個相鄰Rd 取代基和彼等所連接之原子一起形成5-6員氧環狀環；hetAr2 為視情況被一或多個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自CF3 與-O(1-6C烷基)；R7a 、R7b 及R8 係獨立為H或甲基；且R10 為H、Me或NH2 。
  2. 如請求項1之化合物，其中：A為H、CN、Cl、F、環丙基、(1-4C)烷基或OMe；A1 為H、Cl、Br、F、環丙基、(1-4C)烷基或OMe；R1 為-W-L1 -hetAr1 ；W為-CONR3a -或-NR3b CO-；R3a 與R3b 係各為H或甲基；L1 為-(CRa Rb )n -；n為0或2；Ra 與Rb 係獨立為H、F、甲基或環丙基，或Ra 與Rb 和彼等所連接之碳一起形成環丙基環；hetAr1 為雜芳基環，選自以下結構： 其中m為0或1，且各該雜芳基環係視情況被一或多個Rc 取代基取代，或hetAr1 為C-連結之5-員雜芳基環，具有2-3個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被1-2個取代基取代，取代基獨立選自(1-4C)烷基，與苯基，其係視情況被一或多個獨立選自鹵素與OMe之取代基取代；D1 、D2 及D3 之一或兩個為N，其餘為CH；D4 、D5 及D6 之零或一個為N，其餘為CH；各Rc 係獨立選自鹵素、CF3 、(1-6C)烷基、-O(1-6C烷基)、 環丙基、-O-(CH2 CH2 )OMe、-S(1-6C烷基)及二(1-6C烷基)胺基；Ar為視情況被一或多個Rd 取代基取代之苯基；各Rd 係獨立選自(1-6C)烷基、-O(1-6C)烷基、鹵素、-S(1-6C烷基)及CF3 ，或兩個相鄰Rd 取代基和彼等所連接之原子一起形成5-6員氧環狀環；hetAr2 為視情況被一或多個取代基取代之吡啶基，取代基獨立選自CF3 與-O(1-6C烷基)；R7a 、R7b 及R8 係獨立為H或甲基；且R10 為H、Me或NH2 。
  3. 如請求項1之化合物，其中-W-L1 -為-CONH-、-CH2 CH2 CONH-、-NHCO-、-CH2 CH2 NHCO-、-亞環丙基CH2 NHCO或-亞環丙基NHCO-。
  4. 如請求項1至3之化合物，其中-W-L1 -為-NHCO-或CH2 CH2 NHCO-。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中hetAr1 為雜芳基環，具有以下結構 其係視情況被一或多個Rc 取代基取代。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中hetAr1 為雜芳基環，具有以下結構： 其係視情況被一或多個Rc 取代基取代。
  7. 如請求項6之化合物，其中m為0。
  8. 如請求項6之化合物，其中m為1。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中hetAr1 為雜芳基環，具有以下結構： 其係視情況被一或多個Rc 取代基取代。
  10. 如請求項9之化合物，其中m為0。
  11. 如請求項9之化合物，其中m為1。
  12. 如請求項1之化合物，其中hetAr1 為5-員雜芳基環，具有1-3個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自(1-4C)烷基，與苯基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基及CF3 。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中hetAr1 為C-連結之5-員雜芳基環，具有2-3個獨立選自N、O及S之環雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被1-2個取代基取代，取代基獨立選自(1-4C)烷基，與苯基，其係視情況被一或多個獨立選自鹵素與OMe之取代基取代。
  14. 如請求項1之化合物，其中hetAr1 為5,6-雙環狀雜芳基，具有兩個獨立選自N、O及S之雜原子，其中該雜原子之至少一個為N，其中該環係視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自-O(1-6C烷基)、(1-6C)烷基、鹵素及CF3 。
  15. 如請求項1之化合物，其中hetAr1 為視情況被鹵素取代之2-酮基吡啶-1(2H)-基。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A為Cl。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A為CN。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A為CN、Cl或環丙基，且A1 為H、環丙基、Br或Cl。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A1 為Cl。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R7a 與R7b 係各為氫。
  21. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R8 為氫。
  22. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R10 為氫。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之式I 化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  24. 如請求項1至3中任一項之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療藉由PGD2 所介導之疾病或病症上。
  25. 一種如請求項1至22中任一項之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療藉由PGD2 所介導之免疫學病症。
  26. 一種製備如請求項1之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括：(a)關於式I 化合物，其中A為CN，且A1 為氫，係使具有式(II)之相應化合物： 其中P1 表示氫原子或羧基保護基，且Z1 表示脫離原子或基團，與具有式(III)之相應化合物 於鹼存在下反應；或(b)關於式I 化合物，其中A為H、Cl、(1-4C烷基)、OMe或環丙基，且A1 為H、Cl、(1-4C烷基)、OMe或環丙基，係使具有式(IV)之相應化合物 其中P2 係如關於P1 所定義，與具有式(V)之相應化合物 其中E為拉電子基，且Z2 為脫離原子，於鹼存在下偶合，及若需要則移除該拉電子基；或 (c)關於式I 化合物，其中A為H、Cl、(1-4C烷基)或環丙基，且A1 為(1-4C烷基)、Cl、Br或環丙基，係使具有式(VI)之相應化合物 其中P2 係如關於P1 所定義，與具有式(VII)之相應化合物 於銅鹽或鈀觸媒存在下，於配位體與鹼存在下偶合；或(d)關於式I 化合物，其中hetAr1 為雜芳基環，具有以下結構 其中m為1，係使具有式(VIIIa)之相應化合物 (VIIIa)其中P3 係如關於P1 所定義，且X1 為脫離原子或基團，與具有式ArB(OH)2 或ArZnBr之化合物，於鈀觸媒與鹼存在下反應；或(e)使其相應之式(IX)化合物 其中P4 係如關於P1 所定義，且R1a 表示-Xa H，其中Xa 為HN或OC(=O)，或其酸鹵化物；與式(X)化合物R1 -L1 -Xb -H(X)其中Xb 表示C(=O)O或NH，或其酸鹵化物偶合；(f)關於式I化合物，其中L1 為鍵結，係使具有式(XI)之相應化合物 其中P5 係如關於P1 所定義，與具有式X2 -R1 之化合物， 其中X2 為脫離基或原子，於鈀觸媒與配位體存在下反應；(g)關於式I 化合物，其中A為環丙基，A1 為環丙基，且W為C(=O)NH，係使具有式(XII)之相應化合物 其中P6 係如關於P1 所定義，E為拉電子基，且B為-O-第三-丁基、-NH2 或-NH-L1 -R1 ，與約4當量之環丙基二羥基硼烷，於適當鹼、金屬觸媒及配位體存在下，在約100℃與150℃間之溫度下反應，接著若需要則移除拉電子基，且當B為O-tBu時，與具有式H2 N-L1 -R1 之化合物偶合，或當B為NH2 時，與具有式X3 -L1 -R1 之化合物偶合，其中X3 為脫離基或原子；或(h)關於式I 化合物，其中A為環丙基，A1 為氫，且W為C(=O)NH，係使具有式(XIII)之相應化合物 其中P7 係如定義關於P1 ，E為拉電子基，且B為O-第 三丁基、NH2 或NH-L1 -R1 ，與約3當量之環丙基二羥基硼烷，於適當鹼、金屬觸媒及配位體存在下，在約90℃與150C間之溫度下反應，接著若需要則移除拉電子基，且當B為O-tBu時，與具有式H2 N-L1 -R1 之化合物偶合，或當B為NH2 時，與具有式X3 -L1 -R1 之化合物偶合，其中X3 為脫離基或原子；且移除任何一或多個保護基，及若需要則形成鹽。
  27. 如請求項26之方法，其中(h)中的溫度為120℃。
  28. 如請求項1之化合物，其係選自：7-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；7-(4-(5-氯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；7-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(8-甲氧基喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-氯基喹唑啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(異喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸 6-氰基-7-(4-(喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(喹啉-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氯基喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(7-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氟基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(7-氯基喹喏啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-甲氧基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸； 6-氯基-7-(4-(喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(8-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-苯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-苯基吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4- 羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸，對掌異構物1；6-氯基-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸，對掌異構物2；6-氰基-7-(4-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(2,3-二甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基)-唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基胺甲醯基)-苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)-5-氟基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(8-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-甲基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4- 羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(2,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2',6'-二甲氧基-2,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-對-甲苯基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-甲氧苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2-氯基-4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氯基-4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲 醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-對-甲苯基嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-甲氧苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(甲硫基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氯苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氟苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-3-氟苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2-氟基-4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氟苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-2-氟苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧 基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6'-甲氧基-3,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2',6'-二甲氧基-3,3'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-苯基吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-乙氧基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(甲硫基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氟基-3-甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯 氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-(4-第三-丁基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-3-氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-2-氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氟基-4-甲基苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2,3-二氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-(第三-丁基硫基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(3-氯苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2,4-二氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯基-2-甲氧苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-異丁基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；8-溴基-6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6,8-二環丙基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-8- 環丙基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-環丙基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2'-(三氟甲基)-2,4'-聯吡啶-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-第三-丁基吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(3-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(2-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(3-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(2-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(3-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(4-氯苯基)吡啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(3-氯苯基)吡啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(3-氯苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6,8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6,8-二氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(3,5-二氯吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-(二甲胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸，對掌異構物1；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸，對掌異構物2；6,8-二氯-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-唍-4-羧酸；6,8-二氯-7-(4-(6-氯基喹啉-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4- 羧酸；6,8-二氯-7-(4-(6-(3-氯苯基)吡啶-3-基胺甲醯基)苯氧基)-唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(4-第三-丁基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；7-(4-(5-第三-丁基-4-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-異丙基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍 -4-羧酸；6-氯基-7-(4-(4-(3-氯苯基)噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(5-第三-丁基異唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-乙基-4-苯基唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-(4-氯苯基)異唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(3-第三-丁基異唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6,8-二氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3-氯基-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯 氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3-氯基-2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-苯基-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(4-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(3-第三-丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸之對掌異構物2；6-氯基-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸之對掌異構物2；6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-環丙基-2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(苯并[d]唑-6-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(3-甲基苯并[d]異噻唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(1H-吲唑-5-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；7-(4-(1H-吲唑-6-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧 酸；7-(4-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-氟基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-氯基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(2-(3,5-二甲基異唑-4-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(4-氯基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(4,6-二氟苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(苯并[d]唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；7-(4-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氰基唍-4-羧酸；6-氰基-7-(4-(4-對-甲苯基噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；(R)-6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-氯基苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(5-氯基苯并[d]唑-2-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(6-(第三-丁基硫基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(6-(4-氯苯基)嗒-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；(S)-6,8-二氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-乙氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-(4-甲氧苯基)吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6'-甲氧基-2,3'-聯吡啶-6-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(4-氯基-2-酮基吡啶-1(2H)-基)乙基胺甲醯 基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(6-(2-氯苯基)吡啶-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；7-(4-(2-(4-第三-丁基噻唑-2-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)-6-氯基唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-環丙基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-(2-氯苯基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-(二甲胺基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-(六氫吡啶-1-基)吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯氧基)唍-4-羧酸；6-氯基-7-(4-(2-(2-異丙氧基吡啶-3-基)乙基胺甲醯基)苯 氧基)唍-4-羧酸；及其鹽。
  29. 如請求項28之化合物，其中該鹽為鈉鹽。
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