TW202340181A - 雜環化合物及其用途 - Google Patents

雜環化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202340181A
TW202340181A TW111142409A TW111142409A TW202340181A TW 202340181 A TW202340181 A TW 202340181A TW 111142409 A TW111142409 A TW 111142409A TW 111142409 A TW111142409 A TW 111142409A TW 202340181 A TW202340181 A TW 202340181A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
cycloalkyl
group
Prior art date
Application number
TW111142409A
Other languages
English (en)
Inventor
拉姆賽 貝弗瑞
傑森 布奇
李 菲德
馬克奧利維 波利
米格爾 聖安格
史蒂芬妮 杜瑞奇
菲利克斯 查農
紀堯姆 杜雷特
Original Assignee
美商凡特斯治療美國公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商凡特斯治療美國公司 filed Critical 美商凡特斯治療美國公司
Publication of TW202340181A publication Critical patent/TW202340181A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本揭示關於式(I)化合物： , 其中環A、R 1、R 2、R 3和m係如本文所述。本揭示關於式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物之在治療cGAS相關疾病及病症上之用途。

Description

雜環化合物及其用途
相關申請案
本申請案主張在2021年11月8日申請之美國臨時申請案第63/276,927號之優先權及權益，將其內容以其全文特此併入以供參考。
本揭示係有關環狀GMP-AMP合成酶之抑制劑。本文所述之抑制劑可用於治療與環狀GMP-AMP合成酶相關之疾病或病症。本揭示特別地關於抑制環狀GMP-AMP合成酶之化合物和醫藥組成物、治療與環狀GMP-AMP合成酶相關之疾病或病症之方法、及合成該等化合物之方法。
細胞溶質DNA的異常積累誘發對抗菌防禦重要的I型干擾素及其他細胞激素，但亦可誘發自體免疫性。此DNA傳訊路經需要干擾素基因刺激蛋白(STING)轉接蛋白及轉錄因子NF-κB和IRF3，但直到最近，DNA傳感機制仍不清楚。目前理解的是哺乳動物細胞溶質提取物係在DNA而不是RNA的存在下於試管內自ATP和GTP合成環狀GMP-AMP(cGAMP)(WO 2014099824)。哺乳動物細胞之DNA轉染或DNA病毒感染亦觸發cGAMP產生。使cGAMP結合至STING，導致IRF3活化及干擾素-β(IFNβ)的誘發。因此，cGAMP為後生動物中的第一個環狀二核苷酸且cGAMP係用作為內源性第二信使，其誘發因應細胞溶質DNA之干擾素產生。
cGAMP合成酶(cGAS)為介入環狀GMP-AMP的合成且屬於核苷酸基轉移酶家族之酶。cGAS之過度表現活化轉錄因子IRF3且以STING依賴性方式誘發IFNβ。cGAS之基因敲除係藉由DNA轉染或DNA病毒感染來抑制IRF3的活化及IFNβ的誘發。cGAS結合至細胞質中的DNA且催化cGAMP合成。該等發現表明cGAS為細胞溶質DNA傳感器，其係藉由生產第二信使cGAMP來誘發干擾素。
cGAS在細胞溶質DNA傳感中的關鍵角色已在不同的病原細菌、病毒和反轉錄病毒中確立(US 20210155625)。另外，cGAS在各種其他生物過程中為必要的，諸如細胞衰老及在潛在的癌細胞監測中識別破裂的微核。
對靶向cGAS之治療劑有需求。對cGAS具有特異性的小分子抑制劑在治療由不適當的cGAS活性及所得非所欲I型干擾素活性引起的疾病上具有重大的價值。本揭示意欲填滿與當前的cGAS抑制療法相關的此未滿足之需求。
發明總論
在一些態樣中，本揭示提供式(I)化合物： 或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中： 環A為5至10員雜芳基或3至10員雜環基； R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該等烷基、芳基或雜芳基視需要地經一或多個R 5取代，惟當環A為1-異喹啉基時，R 1不為吡啶基； R 2為H或C 1-C 6烷基； 各R 3獨立為鹵素、-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、-SR 8、-S(O) 2R 8、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代，或 兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代，或 兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基； 各R 5獨立為-OH、鹵素、-C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基，其中該等烷基、烷氧基、烯基或炔基視需要地經鹵素、OH或NH 2取代； 各R 6獨立為鹵素、-OH、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代，或 兩個R 6和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，或 兩個孿位R 6和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； 各R 7獨立為鹵素、-OH、-C(O)OR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，或 兩個R 7和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，或 兩個孿位R 7和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； R 8為H、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 9取代； R 9為-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代； R 10為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3至10員雜環基、5至10員雜芳基或C 6-C 10芳基取代； m為0至4的整數； n為0至6的整數；及 p為0至6的整數。
在一些態樣中，本揭示提供醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物及醫藥上可接受的載劑。醫藥上可接受的載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
在一些態樣中，本揭示提供治療與cGAS調節相關之疾病或病症之方法，其中該方法包含對有其需要的個體投予式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，或其醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示提供抑制cGAS之方法，其中該方法包含對有其需要的個體投予式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，或其醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示提供治療或預防本文所揭示的疾病或病症之方法，其中該方法包含對有其需要的個體投予式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，或其醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示提供治療有其需要的個體之本文所揭示的疾病或病症之方法，其包含對個體投予治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，或本揭示之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，或其醫藥組成物，其係用以製造用於抑制cGAS之藥劑。
在一些態樣中，本揭示提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，或其醫藥組成物，其係用以製造用於治療或預防本文所揭示的疾病或病症之藥劑。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物在製造用於治療本文所揭示的疾病或病症之藥劑的用途。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其係用於治療或預防本文所揭示的疾病或病症。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其係用於治療本文所揭示的疾病或病症。
在一些態樣中，本揭示提供如本文所述之中間物，其適合用於製備如本文所述之化合物(例如中間物係選自實施例中所述之中間物)。
除非另有其他定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本揭示所屬技術領域者共同理解的相同意義。在說明書中，單數形式亦包括複數，除非上下文另有其他明確的規定。儘管類似或等同於那些本文所述之方法及材料可用於本揭示之實施或測試，但是下文說明適合的方法及材料。併入本文提及之所有出版物、專利申請、專利及其他參考文獻以供參考。不承認本文所引用之參考文獻為所主張之本揭示的先前技術。在衝突的情況下，以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實施例僅為例證而已，且不意欲為限制。在本文所揭示之化合物的化學結構與名稱之間有衝突的情況下，以化學結構為準。
本揭示之其他特性及優點將自以下的詳細說明及申請專利範圍顯而易見。 詳細說明
本揭示關於能夠抑制cGAS之化合物及組成物。本揭示之特徵在於治療、預防或改善其中cGAS扮演一角色的疾病或病症之方法，其係藉由對有其需要的患者投予治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。本揭示之方法藉由抑制cGAS活性而用於治療各種經cGAS調介之疾病及病症。本揭示亦關於製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組成物、及該等化合物在治療涉及cGAS的病症上之用途，該病症包括但不限於發炎、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或病症、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主疾病或觸感痛。
在一些態樣中，本揭示提供式(I)化合物： 或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中環A、R 1、R 2、R 3和m係如本文所述。
本揭示之細節係伴隨下文之說明闡述。儘管類似或等同於那些本文所述之方法及材料可用於本揭示之實施或測試，但是現說明例證性方法及材料。本揭示之其他特性、目的及優點將自發明內容及申請專利範圍顯而易見。在說明書及所附之申請專利範圍中，單數形式亦包括複數形式，除非上下文另有其他明確的規定。本文使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本揭示所屬技術領域者共同理解的相同意義。將本說明書中所引用之所有專利及出版物以彼之全文併入本文以供參考。 定義
在本揭示中所使用之冠詞「一(a)」及「一(an)」係指一個或超過一個以上(亦即到達至少一個)該冠詞的文法對象。以實例說明，「一元件」意指一個元件或超過一個以上的元件。
在本揭示中所使用之術語「及/或」意指「及」或「或」，除非另有其他指示。
應理解術語「視需要地經取代」意指給出之化學部分(例如烷基)可(但不要求)鍵結其他的取代基(例如雜原子)。例如，視需要地經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(亦即純烴)。另一選擇地，相同的視需要地經取代之烷基可具有不同於氫的取代基。例如，其可在沿著鏈的任何點上與鹵素原子、羥基或本文所述之任何其他取代基結合。因此，術語「視需要地經取代」意指給出之化學部分具有含有其他官能基的可能性，但不一定具有任何其他的官能基。在所述基團之視需要的取代中所使用之適合的取代基包括而不限於鹵素、側氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH 2CN、-O-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基、(C 1-C 6)鹵烷基、(C 1-C 6)鹵烷氧基、-O-(C 2-C 6)烯基、-O-(C 2-C 6)炔基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、-OH、-OP(O)(OH) 2、-OC(O)(C 1-C 6)烷基、-C(O)(C 1-C 6)烷基、-OC(O)O(C 1-C 6)烷基、-NH 2、-NH((C 1-C 6)烷基)、-N((C 1-C 6)烷基) 2、-NHC(O)(C 1-C 6)烷基、-C(O)NH(C 1-C 6)烷基、-S(O) 2(C 1-C 6)烷基、-S(O)NH(C 1-C 6)烷基和S(O)N((C 1-C 6)烷基) 2。取代基本身可視需要地經取代。如本文所使用之「視需要地經取代」係指經取代或未經取代，其意義係於下文說明。
如本文所使用之術語「經取代」意指指定的基團或部分攜有一或多個適合的取代基，其中取代基可在一或多個位置上連接至指定的基團或部分。例如，經環烷基取代之芳基可表明環烷基係以鍵或藉由與芳基稠合及共享二或更多個共同原子而連接至芳基的一個原子。
如本文所使用之術語「未經取代」意指指定的基團未攜有取代基。
除非另有其他具體的定義，否則術語「芳基」係指具有1至3個芳族環之環狀芳族烴基團，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯基或萘基。當含有兩個芳族環(雙環等)，芳基之芳族環可在單一點上接合(例如聯苯基)或稠合(例如萘基)。芳基可視需要地在任何附接點上經一或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。例示性取代基包括但不限於-H、-鹵素、-O-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷基、-O-(C 2-C 6)烯基、-O-(C 2-C 6)炔基、(C 2-C 6)烯基、(C 2-C 6)炔基、-OH、-OP(O)(OH) 2、-OC(O)(C 1-C 6)烷基、-C(O)(C 1-C 6)烷基、-OC(O)O(C 1-C 6)烷基、‑NH 2、NH((C 1-C 6)烷基)、N((C 1-C 6)烷基) 2、-S(O) 2-(C 1-C 6)烷基、-S(O)NH(C 1-C 6)烷基和‑S(O)N((C 1-C 6)烷基) 2。取代基本身可視需要地經取代。此外，當含有兩個稠合環時，本文所定義之芳基可具有與完全不飽和芳族環稠合之飽和或部分不飽和環。該等芳基的例示性環系統包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基、萉基、菲基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、四氫苯并輪烯基及類似者。
除非另有其他具體的定義，否則「雜芳基」意指含有一或多個選自N、O、S、P、Se或B的環雜原子且其餘環原子為C的5至24個環原子之單價單環或多環芳族基團。如本文所定義之雜芳基亦意指其中雜原子係選自N、O、S、P、Se或B之雙環雜芳族基團。如本文所定義之雜芳基亦意指含有一或多個選自N、O、S、P、Se或B的環雜原子之三環雜芳族基團。芳族基團視需要地獨立地經一或多個本文所述之取代基取代。實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡𠯤基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三𠯤基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、𠳭基、硫代𠳭基、四氫喹啉基、二氫苯并噻𠯤、喹啉基、異喹啉基、1,6-㖠啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]㖠啶基、噻吩并[2,3-b]吡𠯤基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ 2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻𠯤基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-㖠啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]㗁二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]㗁𠯤基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，當含有二或更多個稠合環時，本文所定義之雜芳基可具有一或多個與完全不飽和芳族環稠合之飽和或部分不飽和環，例如含有1至3個選自N、O、S、P、Se或B的雜原子之5員雜芳族環或含有1至3個氮之6員雜芳族環，其中飽和或部分不飽和環包括0至4個選自N、O、S、P、Se或B的雜原子且視需要地經一或多個側氧基取代。在含有超過兩個稠合環之雜芳基環系統中，飽和或部分不飽和環可進一步與本文所述之飽和或部分不飽和環稠合。該等雜芳基的例示性環系統包括例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、𠳭基、硫代𠳭基、四氫喹啉基、二氫苯并噻𠯤、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、吲哚酮基、吲哚基、1,6-二氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯𠯤基、8H-吡啶并[3,2-b]吡咯𠯤基、1,5,6,7-四氫環戊[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯𠯤、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氫吡𠯤并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基或苯并[ c][1,2]氧硼環戊烷-1( 3H)-基。
「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
「烷基」係指含有1至12個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴。(C 1-C 6)烷基的實例包括但不限於甲基(-CH 3)、乙基(-CH 2CH 3)、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、新戊基和異己基。
「烷氧基」係指在鏈中含有末端「O」的含有1至12個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴，亦即-O(烷基)。烷氧基的實例包括而不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三級丁氧基或戊氧基。
「烯基」係指含有2至12個碳原子之直鏈或支鏈不飽和烴。「烯基」含有至少一個在鏈中的雙鍵。烯基之雙鍵可為未共軛的或與另一不飽和基團共軛。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未經取代或經取代。如本文所使用之烯基可為直鏈或支鏈。
「炔基」係指含有2至12個碳原子之直鏈或支鏈不飽和烴。「炔基」含有至少一個在鏈中的參鍵。烯基的實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未經取代或經取代。
術語「伸烷基(alkylene 或alkylenyl)」係指二價烷基。上述單價烷基中之任一者可藉由自烷基去掉第二個氫原子而為伸烷基。如本文所定義之伸烷基亦可為C 1-C 6伸烷基。伸烷基可另外為C 1-C 4伸烷基。典型的伸烷基包括但不限於-CH 2-、-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-CH 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-及類似者。
「環烷基」意指具有3至10個碳原子(例如C 3-C 12、C 3-C 10或C 3-C 8)之飽和或部分不飽和烴單環或多環(例如稠合、橋連或螺環)系統。環烷基的實例包括而不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降莰烷基、降莰烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.2]辛烯基、十氫萘基、八氫-1H-茚基、環戊烯基、環己烯基、環己-1,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、1,2,3,4-四氫萘基、八氫并環戊二烯基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-茚基、1,2,3,3a-四氫并環戊二烯基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[2.2.2]辛基、6-甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、金剛烷基及其衍生物。在多環的環烷基例子中，在環烷基中僅一個環必須為非芳族。
「雜環基」、「雜環」或「雜環烷基」係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S、P、Se或B)，例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子(除非另有其他指定，獨立地選自由氮、氧和硫所組成之群組)之飽和或部分不飽和3至10員單環、7至12員雙環(稠合、橋連或螺環)或11至14員三環的環系統(稠合、橋連或螺環)。雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、二氧𠮿基(dioxanyl)、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、三唑啶基、氧𠰂基(oxiranyl)、氮呾基、氧呾基、硫呾基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吡喃基、嗎啉基、四氫硫代吡喃基、1,4-二氮𠰢基、1,4-氧氮𠰢基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸基、3'H-螺[環辛烷-1,1'-異苯并呋喃]-基、7'H-螺[環辛烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[環辛烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛-6-基及類似者。
如本文所使用之術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之如本文所定義之烷基。鹵烷基的實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所使用之術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素取代之如本文所定義之烷氧基。鹵烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所使用之術語「氰基」意指具有以參鍵與氮原子接合的碳原子之取代基，亦即C≡N。
如本文所使用之術語「胺」係指一級胺(R-NH 2，R≠H)、二級胺(R 2-NH，R≠H)及三級胺(R 3-N、R≠H)。經取代之胺旨在意指其中氫原子中至少一者已經取代基置換之胺。
如本文所使用之術語「胺基」意指含有至少一個氮原子之取代基。特定言之，-NH 2、-NH(烷基)或烷基胺基、-N(烷基) 2或二烷基胺基、醯胺、脲、尿素和磺醯胺取代基包括在術語「胺基」中。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑所形成的可變化學計量之複合物。出於本揭示之目的，此等溶劑不可能干擾溶質的生物活性。適合的溶劑的實例包括但不限於水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水為溶劑分子之溶劑合物通常被稱為水合物。水合物包括含有化學計量的水量之組成物，以及含有可變的水量之組成物。
術語「異構物」係指具有相同的組成及分子量，但是物理及/或化學性質不同的化合物。結構差異可能在於構造(幾何異構物)或旋轉偏振光平面的能力(立體異構物)。關於立體異構物，式(I)化合物可能具有一或多個不對稱碳原子且可作為消旋物、消旋性混合物及作為個別的鏡像異構物或非鏡像異構物存在。
本揭示亦涵蓋經同位素標記之式(I)化合物，在本文亦稱為「經標記之同位素」，例如以 2H及 14C標記之化合物。氘化(亦即 2H或D)及碳-14(亦即 14C)同位素係出於彼等容易製備及可檢測性而特佳。再者，經較重的同位素(諸如氘)取代可由於更大的代謝穩定性而供給特定的治療優點(例如增加的活體內半生期或減少的劑量需求)，且因此在一些情況下可能較佳。經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由依照類似於那些本文以下流程及/或實施例中所揭示之程序以適當的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
本揭示亦包括醫藥組成物，其包含有效量的本揭示化合物及醫藥上可接受的載劑。代表性「醫藥上可接受的鹽」包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺茋磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基茋-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸酯、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三碘銨鹽(triethiodide)和戊酸鹽。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
當與化合物結合使用時，「有效量」為有效治療或預防本文所述的個體之疾病或病症的量。
如本揭示中所使用之術語「載劑」包含載劑、賦形劑和稀釋劑，且意指涉及將藥劑自個體身體的一個器官或部位載送或輸送至身體的另一器官或部位之材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。
關於個體之術語「治療」係指改進個體的病症之至少一種症狀。治療包括治癒、改進或至少部分改善病症。
術語「病症」在本揭示中用於意指術語疾病、症狀或身體不適且與該等術語可互換使用，除非另有其他指示。
如本揭示中所使用之術語「投予(administer、administering或administration)」係指對個體直接投予本揭示化合物或本揭示化合物之醫藥上可接受的鹽或組成物，或對個體投予化合物或化合物之醫藥上可接受的鹽或組成物之前藥衍生物或類似物，其可在個體的體內形成等效量的活性化合物。
如本揭示中所使用之術語「前藥」意指以代謝方式(例如以水解)於活體內可轉化成本揭示化合物之化合物。 本揭示化合物
本揭示關於能夠抑制cGAS之化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其可用於治療與cGAS調節相關之疾病及病症。本揭示進一步關於可用於抑制cGAS之化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供式(I)化合物： 或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中： 環A為5至10員雜芳基或3至10員雜環基； R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該等烷基、芳基或雜芳基視需要地經一或多個R 5取代，惟當環A為1-異喹啉基時，R 1不為吡啶基； R 2為H或C 1-C 6烷基； 各R 3獨立為鹵素、-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、-SR 8、-S(O) 2R 8、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代，或 兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代，或 兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基； 各R 5獨立為-OH、鹵素、-C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基，其中該等烷基、烷氧基、烯基或炔基視需要地經鹵素、OH或NH 2取代； 各R 6獨立為鹵素、-OH、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代，或 兩個R 6和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，或 兩個孿位R 6和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； 各R 7獨立為鹵素、-OH、-C(O)OR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，或 兩個R 7和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，或 兩個孿位R 7和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； R 8為H、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 9取代； R 9為-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代； R 10為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3至10員雜環基、5至10員雜芳基或C 6-C 10芳基取代； m為0至4的整數； n為0至6的整數；及 p為0至6的整數。
在一些態樣中，本揭示提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，其中： 環A為雜芳基或雜環基； R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN、C 1-C 6烷基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基視需要地經一或多個R 5取代，惟當環A為1-異喹啉基時，R 1不為吡啶基； R 2為H或C 1-C 6烷基; 各R 3獨立為鹵素、-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基或雜環基，其中該等烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代， 或兩個R 3與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代； 或兩個R 3和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基； 各R 5獨立為-OH、鹵素、-C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基，其中該等烷基、烷氧基、烯基或炔基視需要地經鹵素、OH或NH 2取代； 各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代， 或兩個R 6與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、芳基、雜環基或雜芳基， 或兩個R 6和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； 各R 7獨立為鹵素、-OH、-C(O)OR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基， 或兩個R 7與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、芳基、雜環基或雜芳基， 或兩個R 7和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； 各R 8獨立為H、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 9取代； 各R 9獨立為-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 3環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代； 各R 10獨立為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基取代； m為0至4的整數； n為0至6的整數；及 p為0至6的整數。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a)化合物：
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a)化合物，其中R 4為甲基。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-1)化合物 其中m為0、1或2。
在一些實施態樣中，式( I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-1)化合物，其中R 4為甲基。
在一些實施態樣中，式( I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-1-i)化合物
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-1-i)化合物，其中R 4為甲基。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-1-ii)化合物 其中q為0、1、2、3或4。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-1-ii)化合物，其中R 4為甲基。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-2)化合物 其中m為0、1、2或3。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-2)化合物，其中R 4為甲基。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-2-i)化合物： 其中m為1、2或3。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-2-i)化合物，其中R 4為甲基。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-2-ii)化合物 其中q為0、1、2、3或4。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-2-ii)化合物，其中R 4為甲基。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-5)至式( I-a-13)化合物： 其中q為0、1、2、3或4，及m為0、1、2或3。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-5)至( I-a-13)，其中R 4為甲基。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-14)至式( I-a-33)： 其中q為0、1、2、3或4，及m為0、1、2或3。應理解若m ＞0，則R 3可置換環A之NH基團的氫。
在一些實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物為式( I-a-14)至( I-a-33)，其中R 4為甲基。
在一些實施態樣中，R 4為甲基。
在一些實施態樣中，R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該等烷基、芳基或雜芳基視需要地經一或多個R 5取代，惟當環A為1-異喹啉基時，R 1不為吡啶基。
在一些實施態樣中，R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該等烷基、芳基或雜芳基視需要地經一或多個R 5取代。
在一些實施態樣中，R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該等烷基、芳基或雜芳基係經一或多個R 5取代。
在一些實施態樣中，R 1為視需要地經一或多個R 5取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 1為C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 1為經一或多個R 5取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 1為視需要地經一或多個R 5取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為經一或多個R 5取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN、C 1-C 6烷基、芳基或雜芳基。在一些實施態樣中，R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN、C 1-C 6烷基或芳基。在一些實施態樣中，R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN或C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2或-CN。在一些實施態樣中，R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4或-N(R 4) 2。在一些實施態樣中，R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4或-S(O) 2R 4。在一些實施態樣中，R 1為H、-SR 4或-S(O)R 4。在一些實施態樣中，R 1為H或-SR 4。在一些實施態樣中，R 1為H。在一些實施態樣中，R 1為-SR 4。在一些實施態樣中，R 1為-S(O)R 4。在一些實施態樣中，R 1為-N(R 4) 2。在其他的實施態樣中，R 1為-CN。在一些實施態樣中，R 1為-S(O) 2R 4。在一些實施態樣中，R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 1為芳基。在一些實施態樣中，R 1為雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為視需要地經一或多個R 5取代之芳基。在一些實施態樣中，R 1為視需要地經一或多個R 5取代之雜芳基。
在一些實施態樣中，R 1為氫、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-CH 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 3、-(CH 2) 2CH 3、-(CH 2) 4CH 3、-CN、-CH 2CH 2OCH 3、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH(CH 2CH 3)、-CH(C 6H 6)(CH 2CH 3)、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2-氟吡啶基。在一些較佳的實施態樣中，R 1為-SCH 3。
在一些實施態樣中，當環A為1-異喹啉基時，R 1不為吡啶基。
在一些實施態樣中，R 2為C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 2為甲基(C 1)。在一些實施態樣中，R 2為乙基(C 2)。在一些實施態樣中，R 2為正丙基(C 3)。在一些實施態樣中，R 2為異丙基(C 3)。在一些實施態樣中，R 2為正丁基(C 4)。在一些實施態樣中，R 2為三級丁基(C 4)。在一些實施態樣中，R 2為二級丁基(C 4)。在一些實施態樣中，R 2為異丁基(C 4)。在一些實施態樣中，R 2為正戊基(C 5)。在一些實施態樣中，R 2為3-戊基(C 5)。在一些實施態樣中，R 2為戊基(C 5)。在一些實施態樣中，R 2為新戊基(C 5)。在一些實施態樣中，R 2為3-甲基-2-丁基(C 5)。在一些實施態樣中，R 2為三級戊基(C 5)。在一些實施態樣中，R 2為正己基(C 6)。
在一些實施態樣中，R 2為H。
在一些實施態樣中，R 2不為甲基。
在一些實施態樣中，R 2為C 2-C 6烷基。
在一些實施態樣中，R 2為H或C 2-C 6烷基。
在一些實施態樣中，環A為5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，環A為5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，環A為3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，環A為雜芳基。在一些實施態樣中，環A為雜環基。在一些實施態樣中，環A為5或6員雜環基。在一些實施態樣中，環A為5或6員雜芳基。
在一些實施態樣中，環A為5員雜環基。
在一些實施態樣中，環A為包含一個雜原子之5員雜環基，其包括而不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。
在一些實施態樣中，環A為四氫呋喃基。在一些實施態樣中，環A為二氫呋喃基。在一些實施態樣中，環A為四氫噻吩基。在一些實施態樣中，環A為二氫噻吩基。在一些實施態樣中，環A為吡咯啶基。在一些實施態樣中，環A為二氫吡咯基。在一些實施態樣中，環A為吡咯基-2,5-二酮。
在一些實施態樣中，環A為包含兩個雜原子之5員雜環基，其包括而不限於二氧基(dioxolanyl)、氧硫呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)和㗁唑啶-2-酮。
在一些實施態樣中，環A為二氧基。在一些實施態樣中，環A為氧硫呋喃基(oxasulfuranyl)。在一些實施態樣中，環A為二硫呋喃基(disulfuranyl)。在一些實施態樣中，環A為㗁唑啶-2-酮。
在一些實施態樣中，環A為包含三個雜原子之5員雜環基，其包括而不限於三唑啉基、㗁二唑啉基和噻二唑啉基。
在一些實施態樣中，環A為三唑啉基。在一些實施態樣中，環A為㗁二唑啉基。在一些實施態樣中，環A為噻二唑啉基。
在一些實施態樣中，環A為6員雜環基。
在一些實施態樣中，環A為包含一個雜原子之6員雜環基，其包括而不限於哌啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基和硫𠮿基(thianyl)。
在一些實施態樣中，環A為哌啶基。在一些實施態樣中，環A為四氫吡喃基。在一些實施態樣中，環A為二氫吡啶基。在一些實施態樣中，環A為硫𠮿基(thianyl)。
在一些實施態樣中，環A為包含兩個雜原子之6員雜環基，其包括而不限於哌𠯤基、嗎啉基、二硫𠮿基(dithianyl)、二氧𠮿基(dioxanyl)。
在一些實施態樣中，環A為哌𠯤基。在一些實施態樣中，環A為嗎啉基。在一些實施態樣中，環A為二硫𠮿基。在一些實施態樣中，環A為二氧𠮿基。
在一些實施態樣中，環A為包含三個雜原子之6員雜環基，其包括而不限於三氮𠮿基(triazinanyl)。
在一些實施態樣中，環A為三氮𠮿基(triazinanyl)。
在一些實施態樣中，環A為 或 ，其中m為0、1、2或3。
在一些實施態樣中，環A為 ，其中m為0、1、2或3。
在一些實施態樣中，環A為 ，其中m為0、1、2或3。
在一些實施態樣中，環A為 或 ，其中q為0、1、2、3或4。
在一些實施態樣中，環A為 ，其中q為0、1、2、3或4。
在一些實施態樣中，環A為 ，其中q為0、1、2、3或4。
在一些實施態樣中，q為選自0至3的整數。在一些實施態樣中，q為選自0至2的整數。在一些實施態樣中，q為選自0和1的整數。在一些實施態樣中，q為選自1至4的整數。在一些實施態樣中，q為選自1至3的整數。在一些實施態樣中，q為選自1和2的整數。在一些實施態樣中，q為選自2至4的整數。在一些實施態樣中，q為選自2和3的整數。
在一些實施態樣中，q為0。在一些實施態樣中，q為1。在一些實施態樣中，q為2。在一些實施態樣中，q為3。在一些實施態樣中，q為4。
在一些實施態樣中，環A為5員雜芳基。
在一些實施態樣中，環A為包含一個雜原子之5員雜芳基，其包括而不限於吡咯基、呋喃基和噻吩基。
在一些實施態樣中，環A為吡咯基。在一些實施態樣中，環A為呋喃基。在一些實施態樣中，環A為噻吩基。
在一些實施態樣中，環A為包含兩個雜原子之5員雜芳基，其包括而不限於咪唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基和異噻唑基。
在一些實施態樣中，環A為咪唑基。在一些實施態樣中，環A為吡唑基。在一些實施態樣中，環A為㗁唑基。在一些實施態樣中，環A為異㗁唑基。在一些實施態樣中，環A為噻唑基。在一些實施態樣中，環A為異噻唑基。
在一些實施態樣中，環A為包含三個雜原子之5員雜芳基，其包括而不限於三唑基、㗁二唑基和噻二唑基。
在一些實施態樣中，環A為三唑基。在一些實施態樣中，環A為㗁二唑基。在一些實施態樣中，環A為噻二唑基。
在一些實施態樣中，環A為包含四個雜原子之5員雜芳基，其包括而不限於四唑基。
在一些實施態樣中，環A為四唑基。
在一些實施態樣中，環A為6員雜芳基。
在一些實施態樣中，環A為包含一個雜原子之6員雜芳基，其包括而不限於吡啶基。
在一些實施態樣中，環A為吡啶基。
在一些實施態樣中，環A為包含兩個雜原子之6員雜芳基，其包括而不限於嗒𠯤基、嘧啶基和吡𠯤基。
在一些實施態樣中，環A為嗒𠯤基。在一些實施態樣中，環A為嘧啶基。
在一些實施態樣中，環A為嗒𠯤基、嘧啶基和吡𠯤基。
在一些實施態樣中，環A為包含三或四個雜原子之6員雜芳基，其分別包括而不限於三𠯤基和四𠯤基。
在一些實施態樣中，環A為三𠯤基。在一些實施態樣中，環A為四𠯤基。
在一些實施態樣中，環A為包含至少兩個獨立地選自N、O和S的雜原子之5員雜芳基。
在一些實施態樣中，環A為包含兩個獨立地選自N、O和S的雜原子之5員雜芳基。
在一些實施態樣中，環A為 、 、 、 或 ，其中m為0、1或2。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 、 、 、 、 、 或 ，其中q為0、1、2、3或4。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為包含三個獨立地選自N、O和S的雜原子之5員雜芳基。
在一些實施態樣中，環A為 、 、 、 、 或 ，其中m為0或1。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 、 、 、 、 、 、 或 ，其中q為0、1、2、3或4。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為 。
在一些實施態樣中，環A為包含三個獨立地選自N和O的雜原子之5員雜芳基。
在一些實施態樣中，環A為 、 或 。
在一些實施態樣中，環A為包含一或四個獨立地選自N、O和S的雜原子之5至6員雜芳基。
在一些實施態樣中，環A為 、 、 、 或 ，其中m為0、1、2、3或4。應理解若m ＞0，則R 3可置換環A之NH基團的氫。
在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、-SR 8、-S(O) 2R 8、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代。
在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、-SR 8、-S(O) 2R 8、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、-SR 8、-S(O) 2R 8、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基係經一或多個R 6取代。
在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、OR 8、-NH 2、NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基或雜環基；其中該等烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代。在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、OR 8、-NH 2、NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基或雜芳基。在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、OR 8、-NH 2、NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、OR 8、-NH 2、NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2或C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、OR 8、-NH 2、NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)或-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2。在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、OR 8、-NH 2、NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8或-C(O)OR 8。在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、OR 8、-NH 2、NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)或-NHC(O)R 8。在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、OR 8、-NH 2或N(H)R 6。在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素-CN、OR 8或-NH 2。在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN或OR 8。在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素或-CN。在一些實施態樣中，各R 3為鹵素。在一些實施態樣中，各R 3為-CN。在一些實施態樣中，各R 3為OR 8。在一些實施態樣中，各R 3為-NH 2。在一些實施態樣中，各R 3為N(H)R 6。在一些實施態樣中，各R 3為-N(R 6)(R 7)。在一些實施態樣中，各R 3獨立為-NHC(O)R 8。在一些實施態樣中，各R 3為-C(O)OR 8。在一些實施態樣中，各R 3為-C(O)R 8。在一些實施態樣中，各R 3獨立為-C(O)N(R 8) 2。在一些實施態樣中，各R 3為C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，各R 3為C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，各R 3為雜芳基。在一些實施態樣中，各R 3為視需要地經一或多個R 6取代之C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，各R 3為視需要地經一或多個R 6取代之C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，各R 3為視需要地經一或多個R 6取代之雜芳基。
在一些實施態樣中，R 3不為鹵素或兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子不一起形成側氧基。
在一些實施態樣中，R 3不為鹵素。
在一些實施態樣中，兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子不一起形成側氧基。
在一些實施態樣中，各R 3獨立為-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、-SR 8、-S(O) 2R 8、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代，或兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代。
在一些實施態樣中，R 3不為-SR 8或-S(O) 2R 8。
在一些實施態樣中，各R 3獨立為鹵素、-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、-SR 8、-S(O) 2R 8、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代，或 兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代，或 兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基係經一或多個R 7取代。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成視需要地經一或多個R 7取代之C 3-C 8環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成經一或多個R 7取代之C 3-C 8環烷基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成視需要地經一或多個R 7取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成經一或多個R 7取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成視需要地經一或多個R 7取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成經一或多個R 7取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成視需要地經一或多個R 7取代之3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成經一或多個R 7取代之3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代。在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、芳基或雜環基。在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基或芳基。在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成芳基。在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成雜環基。在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成雜芳基。在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成視需要地經一或多個R 7取代之C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成視需要地經一或多個R 7取代之芳基。在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成視需要地經一或多個R 7取代之雜環基。在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成視需要地經一或多個R 7取代之雜芳基。
在一些實施態樣中，兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基。
在一些實施態樣中，兩個R 3與介於其間的原子一起形成 ，其中q為0、1、2、3或4。
在一些實施態樣中，R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 4為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 4為H。
在一些實施態樣中，R 4為C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 4為5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 4為3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 4為C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 4為甲基(C 1)。在一些實施態樣中，R 4為乙基(C 2)。在一些實施態樣中，R 4為正丙基(C 3)。在一些實施態樣中，R 4為異丙基(C 3)。在一些實施態樣中，R 4為正丁基(C 4)。在一些實施態樣中，R 4為三級丁基(C 4)。在一些實施態樣中，R 4為二級丁基(C 4)。在一些實施態樣中，R 4為異丁基(C 4)。在一些實施態樣中，R 4為正戊基(C 5)。在一些實施態樣中，R 4為3-戊基(C 5)。在一些實施態樣中，R 4為戊基(C 5)。在一些實施態樣中，R 4為新戊基(C 5)。在一些實施態樣中，R 4為3-甲基-2-丁基(C 5)。在一些實施態樣中，R 4為三級戊基(C 5)。在一些實施態樣中，R 4為正己基(C 6)。
在一些實施態樣中，R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 3環烷基、雜環基、雜芳基或芳基。在一些實施態樣中，R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 3環烷基、雜環基或雜芳基。在一些實施態樣中，R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 3環烷基或雜環基。在一些實施態樣中，R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 3-C 3環烷基。在一些實施態樣中，R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，R 4為H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，R 4為H或C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 4為H。在一些實施態樣中，R 4為C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，R 4為C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，R 4為C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，R 4為C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，R 4為雜環基。在一些實施態樣中，R 4為雜芳基。在一些實施態樣中，R 4為芳基。
在一些實施態樣中，各R 5獨立為-OH、鹵素、-C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基，其中該等烷基、烷氧基、烯基或炔基視需要地經鹵素、-OH或-NH 2取代。在一些實施態樣中，各R 5為鹵素、-C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基，其中該等烷基、烷氧基、烯基或炔基視需要地經鹵素、OH或NH 2取代。
在一些實施態樣中，各R 5獨立為-OH、鹵素、-C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，各R 5獨立為鹵素、-C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，各R 5獨立為-OH。
在一些實施態樣中，各R 5獨立為鹵素、-C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，各R 5獨立為鹵素、-C(O)OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R 5獨立為鹵素、-C(O)OH或C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，各R 5獨立為鹵素或-C(O)OH。在一些實施態樣中，各R 5為鹵素。在一些實施態樣中，各R 5為C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，各R 5為C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R 5為C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，各R 5為C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，各R 5為視需要地經鹵素、-OH或-NH 2取代之C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，各R 5為視需要地經鹵素、-OH或-NH 2取代之C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R 5為視需要地經鹵素、-OH或-NH 2取代之C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，各R 5為視需要地經鹵素、-OH或-NH 2取代之C 2-C 6炔基。
在一些實施態樣中，R 5不為C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，各R 5獨立為-OH、鹵素、-C(O)OH、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基，其中該等烯基或炔基視需要地經鹵素、OH或NH 2取代。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基係經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基或雜芳基。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基或雜環基。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN或C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8或-CN。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基、-CO(OR 8)或-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH、側氧基或-CO(OR 8)。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素、-OH或側氧基。在一些實施態樣中，各R 6獨立為鹵素或-OH。在一些實施態樣中，各R 6為鹵素。
在一些實施態樣中，各R 6為OH。在一些實施態樣中，各R 6為側氧基。在一些實施態樣中，各R 6為-CO(OR 8)。在一些實施態樣中，各R 6為-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8。在一些實施態樣中，各R 6為CN。在一些實施態樣中，各R 6為C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，各R 6為C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R 6為C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，各R 6為C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，各R 6為C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，各R 6為雜環基。在一些實施態樣中，各R 6為雜芳基。在一些實施態樣中，各R 6為芳基。
在一些實施態樣中，各R 6為視需要地經鹵素、OH、NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施態樣中，各R 6為視需要地經鹵素、OH、NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，各R 6為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R 6為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，各R 6為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，各R 6為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，各R 6為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之雜環基。在一些實施態樣中，各R 6為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之雜芳基。在一些實施態樣中，各R 6為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 6和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，兩個R 6和與彼等附接的原子一起形成C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 6和與彼等附接的原子一起形成5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 6和與彼等附接的原子一起形成3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，兩個R 6與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。在一些實施態樣中，兩個R 6與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，兩個R 6與介於其間的原子一起形成芳基。在一些實施態樣中，兩個R 6與介於其間的原子一起形成雜環基。在一些實施態樣中，兩個R 6與介於其間的原子一起形成雜芳基。
在一些實施態樣中，兩個孿位R 6和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基。
在一些實施態樣中，各R 7獨立為鹵素、-OH、-C(O)OR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，各R 7獨立為C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，各R 7獨立為5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，各R 7獨立為3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，各R 7獨立為鹵素、-OH、-C(O)OR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基,為C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基。在一些實施態樣中，各R 7為鹵素。在一些實施態樣中，各R 7為-OH。在一些實施態樣中，各R 7為-C(O)OR 8。在一些實施態樣中，各R 7為C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，各R 7為C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，各R 7為C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，各R 7為C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，各R 7為C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，各R 7為雜環基。在一些實施態樣中，各R 7為雜芳基。在一些實施態樣中，各R 7為芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 7和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，兩個R 7和與彼等附接的原子一起形成C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 7和與彼等附接的原子一起形成5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，兩個R 7和與彼等附接的原子一起形成3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，兩個R 7與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。在一些實施態樣中，兩個R 7與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，兩個R 7與介於其間的原子一起形成芳基。在一些實施態樣中，兩個R 7與介於其間的原子一起形成雜環基。在一些實施態樣中，兩個R 7與介於其間的原子一起形成雜芳基。
在一些實施態樣中，兩個孿位R 7和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基。
在一些實施態樣中，R 8為H、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 9取代。
在一些實施態樣中，R 8為H、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 8為H、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基係經一或多個R 9取代。
在一些實施態樣中，R 8為視需要地經一或多個R 9取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 8為C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 8為經一或多個R 9取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 8為視需要地經一或多個R 9取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 8為5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 8為經一或多個R 9取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 8為視需要地經一或多個R 9取代之3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 8為3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 8為經一或多個R 9取代之3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 8為H、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 9取代。
在一些實施態樣中，R 8為H。在一些實施態樣中，R 8為-OH。在一些實施態樣中，R 8為C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 8為C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，R 8為C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，R 8為C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，R 8為C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，R 8為雜芳基。在一些實施態樣中，R 8為芳基。在一些實施態樣中，R 8為視需要地經一或多個R 9取代之C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 8為C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，R 8為視需要地經一或多個R 9取代之C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，R 8為視需要地經一或多個R 9取代之C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，R 8為視需要地經一或多個R 9取代之C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，R 8為視需要地經一或多個R 9取代之雜芳基。在一些實施態樣中，R 8為視需要地經一或多個R 9取代之芳基。
在一些實施態樣中，R 9為-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代。
在一些實施態樣中，R 9為-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 9為-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基係經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代。
在一些實施態樣中，R 9為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 9為C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 9為經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 9為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 9為5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 9為經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 9為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、 -(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 9為3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 9為經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代之3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 9為-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 3環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、 -(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代。
在一些實施態樣中，R 9為-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10。在一些實施態樣中，R 9為CN。在一些實施態樣中，R 9為C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 9為C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，R 9為C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，R 9為C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，R 9為C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，R 9為雜環基。在一些實施態樣中，R 9為雜芳基。在一些實施態樣中，R 9為芳基。
在一些實施態樣中，R 9為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、 -(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、 -(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 9為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、 -(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，R 9為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，R 9為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，R 9為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，R 9為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之雜環基。在一些實施態樣中，R 9為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之雜芳基。在一些實施態樣中，R 9為視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代之芳基。
在一些實施態樣中，R 10為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基取代。
在一些實施態樣中，R 10為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 10為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基係經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基取代。
在一些實施態樣中，R 10為視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 10為C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 10為經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基取代之C 6-C 10芳基。
在一些實施態樣中，R 10為視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 10為5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 10為經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基取代之5至10員雜芳基。
在一些實施態樣中，R 10為視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基取代之3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 10為3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 10為經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基取代之3至10員雜環基。
在一些實施態樣中，R 10為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基取代。
在一些實施態樣中，R 10為C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 10為C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，R 10為C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，R 10為C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，R 10為C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，R 10為雜環基。在一些實施態樣中，R 10為雜芳基。在一些實施態樣中，R 10為芳基。
在一些實施態樣中，R 10為視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基取代之C 1-C 6烷基。在一些實施態樣中，R 10為視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基取代之C 1-C 6烷氧基。在一些實施態樣中，R 10為視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基取代之C 2-C 6烯基。在一些實施態樣中，R 10為視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基取代之C 2-C 6炔基。在一些實施態樣中，R 10為視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基取代之C 3-C 8環烷基。在一些實施態樣中，R 10為視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基取代之雜環基。在一些實施態樣中，R 10為視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基取代之雜芳基。在一些實施態樣中，R 10為視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基取代之芳基。
在一些實施態樣中，q為選自0至4的整數。在一些實施態樣中，q為選自0至3的整數。在一些實施態樣中，q為選自0至2的整數。在一些實施態樣中，q為選自0和1的整數。在一些實施態樣中，q為選自1至4的整數。在一些實施態樣中，q為選自1至3的整數。在一些實施態樣中，q為選自1和2的整數。在一些實施態樣中，q為選自2至4的整數。在一些實施態樣中，q為選自2和3的整數。
在一些實施態樣中，q為0。在一些實施態樣中，q為1。在一些實施態樣中，q為2。在一些實施態樣中，q為3。在一些實施態樣中，q為4。
在一些實施態樣中，m為選自0至4的整數。在一些實施態樣中，m為選自0至3的整數。在一些實施態樣中，m為選自0至2的整數。在一些實施態樣中，m為選自0和1的整數。在一些實施態樣中，m為選自1至4的整數。在一些實施態樣中，m為選自1至3的整數。在一些實施態樣中，m為選自1和2的整數。在一些實施態樣中，m為選自2至4的整數。在一些實施態樣中，m為選自2和3的整數。
在一些實施態樣中，m為0。在一些實施態樣中，m為1。在一些實施態樣中，m為2。在一些實施態樣中，m為3。在一些實施態樣中，m為4。
在一些實施態樣中，n為選自0至6的整數。在一些實施態樣中，n為選自0至5的整數。在一些實施態樣中，n為選自0至4的整數。在一些實施態樣中，n為選自0至3的整數。在一些實施態樣中，n為選自0至2的整數。在一些實施態樣中，n為選自0和1的整數。在一些實施態樣中，n為選自1至6的整數。在一些實施態樣中，n為選自1至5的整數。在一些實施態樣中，n為選自1至4的整數。在一些實施態樣中，n為選自1至3的整數。在一些實施態樣中，n為選自1和2的整數。在一些實施態樣中，n為選自2至6的整數。在一些實施態樣中，n為選自2至5的整數。在一些實施態樣中，n為選自2至4的整數。在一些實施態樣中，n為選自2和3的整數。在一些實施態樣中，n為選自3至6的整數。在一些實施態樣中，n為選自3至5的整數。在一些實施態樣中，n為選自3和4的整數。在一些實施態樣中，n為選自4至6的整數。在一些實施態樣中，n為選自4和5的整數。
在一些實施態樣中，n為0。在一些實施態樣中，n為1。在一些實施態樣中，n為2。在一些實施態樣中，n為3。在一些實施態樣中，n為4。在一些實施態樣中，n為5。在一些實施態樣中，n為6。
在一些實施態樣中，p為選自0至6的整數。在一些實施態樣中，p為選自0至5的整數。在一些實施態樣中，n為選自0至4的整數。在一些實施態樣中，p為選自0至3的整數。在一些實施態樣中，p為選自0至2的整數。在一些實施態樣中，p為選自0和1的整數。在一些實施態樣中，p為選自1至6的整數。在一些實施態樣中，p為選自1至5的整數。在一些實施態樣中，p為選自1至4的整數。在一些實施態樣中，p為選自1至3的整數。在一些實施態樣中，p為選自1和2的整數。在一些實施態樣中，p為選自2至6的整數。在一些實施態樣中，p為選自2至5的整數。在一些實施態樣中，p為選自2至4的整數。在一些實施態樣中，p為選自2和3的整數。在一些實施態樣中，p為選自3至6的整數。在一些實施態樣中，p為選自3至5的整數。在一些實施態樣中，p為選自3和4的整數。在一些實施態樣中，p為選自4至6的整數。在一些實施態樣中，p為選自4和5的整數。
在一些實施態樣中，p為0。在一些實施態樣中，p為1。在一些實施態樣中，p為2。在一些實施態樣中，p為3。在一些實施態樣中，p為4。在一些實施態樣中，p為5。在一些實施態樣中，p為6。
在一些實施態樣中，當環A為5員雜芳基及R 1為-SR 4時，則R 4為-CH 3。
在一些實施態樣中，當環A為6員雜芳基及R 1為-SR 4時，則R 4為-CH 3。
在一些實施態樣中，當環A為吡啶基時，則吡啶基係經至少一個R 3取代，且R 3不為鹵素或兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子不一起形成側氧基。
在一些實施態樣中，當環A為吡啶基時，則吡啶基係經至少一個R 3取代，且各R 3獨立為-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、-SR 8、-S(O) 2R 8、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代，或兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代。
在一些實施態樣中，當環A為經至少一個R 3取代之嘧啶基時，則R 3不為-SR 8或-S(O) 2R 8。
在一些實施態樣中，當環A為經至少一個R 3取代之嘧啶基時，則各R 3獨立為鹵素、-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、-SR 8、-S(O) 2R 8、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代，或 兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代，或 兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基。
在一些實施態樣中，當環A為 時，則R 3為經至少一個R 6取代之5員雜芳基。
在一些實施態樣中，當環A為 及R 1為苯基時，則苯基係經至少一個R 5取代。
在一些實施態樣中，當環A為 及m為1或2時，則R 1為經至少一個R 5取代之苯基，且R 5不為C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施態樣中，當環A為 及m為1或2時，則R 1為經至少一個R 5取代之苯基，且各R 5獨立為-OH、鹵素、-C(O)OH、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基，其中烯基或炔基視需要地經鹵素、OH或NH 2取代。
在一些實施態樣中，當環A為 及R 1為6員雜芳基時，則R 2不為甲基。
在一些實施態樣中，當環A為 及R 1為6員雜芳基時，則R 2為H或C 2-C 6烷基。
在一些實施態樣中，化合物不為N-(5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲基異㗁唑-5-甲醯胺。
在一些實施態樣中，化合物不為N-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基異㗁唑-5-甲醯胺。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表1中所提供的化合物之化合物。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表1中所提供的化合物之化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表1中所提供的化合物之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表1中所提供的化合物之化合物或其水合物。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表1中所提供的化合物之化合物或其溶劑合物。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表1中所提供的化合物之化合物或其前藥。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表1中所提供的化合物之化合物或其立體異構物。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表1中所提供的化合物之化合物或其經標記之同位素。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表1中所提供的化合物之化合物或其互變異構物。
任意分配之立體化學係以星號(*)標出。
表1.
# 化合物名稱/結構 # 化合物名稱/結構
1 5-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)異㗁唑-3-甲酸甲酯 143 N-(5-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
2 5-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)異㗁唑-3-甲酸 144 N-[5-(2-溴苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]- 2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺
3 (5-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)異㗁唑-3-基)胺甲酸三級丁酯 145 N-(5-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
4 3-胺基- N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 146 N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
5 3-乙醯胺基- N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 147 N-(5-(2-(二氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
6 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 148 N-(5-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
7 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 149 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺
8 N-(5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 150 3-(異喹啉-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺
9 N-(5-氰基-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 151 3-(2,3-二氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺
10 N-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 152 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(嘧啶-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺
12 N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 153 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(喹唑啉-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺
13 N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 154 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(嘧啶-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺
14 N-(5-(二甲基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 155 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(喹唑啉-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺
15 甲基 5-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)異㗁唑-3-甲酸酯 156 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺
16 5-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)異㗁唑-3-甲酸 157 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-甲基嘧啶-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺
17 3-環丙基-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 158 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺
18 N-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 159 5-苯甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
19 N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 160 5-(4-甲氧基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
20 N-(5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 161 5-(3-甲氧基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
21 N-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 162 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基胺基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
22 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 163 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯硫基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
23 N-(5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 164 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基磺醯基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
24 N-(5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 165 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-苯氧基苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
25 N-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 166 5-(羥基(苯基)甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
26 N-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 167 5-苯甲醯基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
27 N-(5-(鄰甲苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 168 7-(羥甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
28 N-(5-(間甲苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 169 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)異㗁唑-5-甲醯胺
29 N-(5-(對甲苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 170 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)異㗁唑-5-甲醯胺
30 N-(5-(3-羥苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 171 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫噻唑并[5',4':5,6]苯并[1,2-c]異㗁唑-3-甲醯胺
31 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基異㗁唑-5-甲醯胺 172 6-甲氧基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫萘并[1,2- c]異㗁唑-3-甲醯胺
32 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-3,5-二甲醯胺 173 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫異㗁唑并[4,3- h]喹啉-3-甲醯胺
33 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-乙基異㗁唑-5-甲醯胺 174 8-甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫異㗁唑并[4,3- h]喹唑啉-3-甲醯胺
34 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)異㗁唑-5-甲醯胺 175 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)異㗁唑-5-甲醯胺
35 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(二氟甲基)異㗁唑-5-甲醯胺 176 2-(2'-(6-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)-2-側氧基-2 H-吡喃-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸
36 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲基異㗁唑-5-甲醯胺 177 2-(2'-(6-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)-2-側氧基-2 H-吡喃-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙酸
37 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氰基異㗁唑-5-甲醯胺 178 3-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯并[c]異㗁唑-7-甲酸
38 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)異㗁唑-5-甲醯胺 179 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-羥乙基)異㗁唑-5-甲醯胺   
39 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-環丙基異㗁唑-5-甲醯胺 180 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫異㗁唑并[4,5-h]喹啉-3-甲醯胺
40 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-異丙基異㗁唑-5-甲醯胺 181 7-甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫噻唑并[5',4':5,6]苯并[1,2-c]異㗁唑-3-甲醯胺
41 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-甲基氧呾-3-基)異㗁唑-5-甲醯胺 182 4-([1,1'-聯苯]-2-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺
42 1-苯甲基-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 Rac-183 5-((3,4-rac-反式-二羥基哌啶-1-基)甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
43 3-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫異㗁唑并[4,3-c]吡啶-5(4 H)-甲酸三級丁酯 183A 5-(((3R,4R)-3,4-二羥基哌啶-1-基)甲基)-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
44 5-(3-氯苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 183B 5-(((3S,4S)-3,4-二羥基哌啶-1-基)甲基)-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
45 5-(2,6-二氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 184 1-((3-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯并[c]異㗁唑-5-基)甲基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸
46 3-(2,6-二氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 185 5-(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
47 3-(2,5-二氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 186 5-(3,4-二羥基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
48 3-(2,4-二氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 187 5-(3-羥基-4-甲氧基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
49 5-(2-氯苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 188 5-(4-羥基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
50 3-(4-氯苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 189 5-((5-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺
51 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-2-甲醯胺 190 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]喹啉-3-甲醯胺
52 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異㗁唑-5-甲醯胺 191 5-(羥甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
53 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)異㗁唑-5-甲醯胺 192 N6, N6-二甲基- N3-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3,6-二甲醯胺
54 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)異㗁唑-5-甲醯胺 193 N6-甲基- N3-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3,6-二甲醯胺
55 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羥基異㗁唑-5-甲醯胺 194 6-(羥甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
56 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-羥基嗒𠯤-3-甲醯胺 195 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
57 N-(5-(2,3-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羥基異㗁唑-5-甲醯胺 196 7-羥基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺
58 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 197 N-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺
59 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 198 1-(3,3-二甲基丁基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
60 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-四唑-5-甲醯胺 199 8-羥基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-2-甲醯胺
61 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫㗁唑-5-甲醯胺 200 4-羥基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-苯基甲吡啶醯胺
62 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫嘧啶-4-甲醯胺 201 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-苯基嘧啶-4-甲醯胺
63 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 202 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-苯氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺
64 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羥基-2-側氧基-2H-吡喃-6-甲醯胺 203 3-甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-苯基-2 H-吡喃-6-甲醯胺
65 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-苯基噻唑-2-甲醯胺 204 3-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯并[c]異㗁唑-6-甲酸
66 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基-2H-四唑-5-甲醯胺 205 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-苯基-2 H-吡喃-6-甲醯胺
67 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 206 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-(苯基胺基)-2 H-吡喃-6-甲醯胺
68 3-(2,3-二氫-1 H-茚-4-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 207 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-側氧基-1 H-異𠳭唏-3-甲醯胺
69 N-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 208 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-苯基-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
70 N-(5-(乙硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 209 3-(3-氯苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
71 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(吡𠯤-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 210 3-(4-甲氧基苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
72 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-甲醯胺 211 3-(3-氟苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
73 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 212 3-(3-甲氧基苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
74 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基氮呾-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 213 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-側氧基-4-苯基吡喃-2-甲醯胺
75 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(噻吩-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 214 3-(3-氰苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
76 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(噻吩-2-基)噻唑-5-甲醯胺 215 3-(4-甲基苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
77 5-甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(噻吩-2-基)㗁唑-4-甲醯胺 216 3-(2-氯苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
78 6-氟-4-甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1 H-吲哚-2-甲醯胺 217 3-(2-氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺
79 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 218 3-(2-甲基苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
80 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(四氫-2 H-吡喃-4-基)異㗁唑-5-甲醯胺 219 3-(3-甲基苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
81 N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 220 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]萘并[1,2-c][1,2]㗁唑-3-甲醯胺
82 3-異丙基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 221 6-甲基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺
83 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異㗁唑-5-甲醯胺 222 6-氟- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺
84 3-環己基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 223 5-氟- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺
85 3-環戊基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 224 5-甲氧基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺
86 3-環丁基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 225 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-側氧基-5-苯基吡喃-2-甲醯胺
87 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3, N3-二甲基異㗁唑-3,5-二甲醯胺 226 7-甲基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺
88 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3-(2-甲氧基乙基)異㗁唑-3,5-二甲醯胺 227 5-甲基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺
89 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3-甲基異㗁唑-3,5-二甲醯胺 228 7-氯- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺
90 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3-羥基異㗁唑-3,5-二甲醯胺 229 5-氯- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺
91 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3-甲氧基異㗁唑-3,5-二甲醯胺 230 7-甲氧基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺
92 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3-苯基異㗁唑-3,5-二甲醯胺 231 6-甲氧基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺
93 N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 232 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-苯基-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
94 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 233 3-苯甲基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺
95 5-(5-氯噻吩-2-基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-3-甲醯胺 234 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
96 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(噻吩-2-基)-菸鹼醯胺 235 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺
98 3-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基}-5 H,6 H,8 H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7-甲酸三級丁酯 236 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-苯基-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺
99 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 237 4-(2-氟苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
100 5-(3,3-二甲基哌啶-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 238 4-(3-氟苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
101 N-[5-(甲硫基)-1,3,4 -噻二唑-2-基]-5-(哌啶-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 239 4-(4-氟苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
102 5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 240 4-(3-氯苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
103 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 241 4-(3-甲氧基苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
104 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 242 3,4-二甲基- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺
105 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 243 4-(4-氯苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
106 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 244 4-(2-甲氧基苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
107 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 245 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-萘基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
108 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 246 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-4-(8-喹啉基)吡喃-2-甲醯胺
109 5-(3-羥基哌啶-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 247 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-4-(4-喹啉基)吡喃-2-甲醯胺
110 1-(5-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基] 胺甲醯基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-3-甲酸 248 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(鄰甲苯基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
111 1-(5-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡咯啶-2-甲酸 249 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(間甲苯基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
112 1-(5-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡咯啶-3-甲酸 250 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-4-(對甲苯基)吡喃-2-甲醯胺
113 5-[苯甲基(甲基)胺基]- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 251 4-(2-氯苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
114 5-[甲基(1-苯基乙基)胺基]- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 252 4-(4-甲氧基苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
115 5-[2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 253 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-萘基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
116 5-(3-羥基吡咯啶-1-基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 254 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-4-(2-喹啉基)吡喃-2-甲醯胺
117 (R)-N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-(吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 255 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-4-(3-喹啉基)吡喃-2-甲醯胺   
118 ( R)- N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 256 4-(4-異喹啉基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺
119 5-(3,3-二甲基哌啶-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 257 5-苯胺基- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺
120 5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 258 5-環己基- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺
121* ( R)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 259 5-苯甲基- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺
122* ( S)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 260 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺
123 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 261 3-苯甲基- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
124 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 262 3-環己基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
125 ( R)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 263 5-環己基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺
126 ( S)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 264 4-(異喹啉-7-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺
127 N-(5-(噻唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 265 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(苯基胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
128 N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 266 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基異菸鹼醯胺
129 N-[5-(1 H-咪唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 267 4-(4-甲基喹啉-8-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺
130 N-[5-(吡𠯤-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 268 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-(苯基胺基)-2 H-吡喃-6-甲醯胺
131 N-(5-(噻唑-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 2,2,2-三氟乙酸鹽 269 4-(1-甲基-1 H-吲唑-4-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺
132 [5-(2,1-苯并㗁唑-3-醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酸 270 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-(喹啉-7-基)-2 H-吡喃-6-甲醯胺
133 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四唑-5-甲醯胺 271 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[3,4-f]喹啉-3-甲醯胺
134 2-苯甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2 H-四唑-5-甲醯胺 272 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2 H-吡喃-6-甲醯胺
135 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-3-基甲基)-2 H-四唑-5-甲醯胺 273 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[3,4-f]異喹啉-3-甲醯胺
136 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)-2 H-四唑-5-甲醯胺 274 4-(1-甲基-1 H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺
137 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)-2 H-四唑-5-甲醯胺 275 4-(3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺
138 2-(2-氟苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2,3,4-四唑-5-甲醯胺 276 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-2 H-吡喃-6-甲醯胺
139 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(噻吩-3-基)-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 277 4-(異喹啉-8-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺
140 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(1,2-噻唑-5-基)-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 278 3-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯并[c]異㗁唑-6-甲酸甲酯
141 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(噻唑-5-基)異㗁唑-5-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 279 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]異喹啉-3-甲醯胺
142 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(噻唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 280 N-(5-(甲基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表2之化合物。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表2之化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表2之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表2之化合物或其水合物。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表2之化合物或其溶劑合物。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表2之化合物或其前藥。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表2之化合物或其立體異構物。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表2之化合物或其經標記之同位素。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為選自表2之化合物或其互變異構物。
表2.
# 化合物名稱/結構
11 N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺
97 N-(2-氯苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在一些實施態樣中，式(I)化合物為化合物7、22、55、64、90、93、94、169、205或206或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些實施態樣中，化合物為醫藥上可接受的鹽。在一些實施態樣中，化合物為鹽酸鹽。
應理解所有的異構物形式皆包括在本揭示內，包括其混合物。若化合物含有雙鍵，則取代基可呈E或Z構型。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構型。亦意欲包括所有的互變異構形式。
本揭示化合物及其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物和前藥可以彼之互變異構物形式存在(例如成為醯胺或亞胺醚)。涵蓋本文所有的此等互變異構物形式成為本揭示之一部分。
本揭示化合物可含有不對稱或手性中心，且因此以不同的立體異構物形式存在。意欲使本揭示化合物的所有立體異構物形式以及其混合物(包括消旋性混合物)構成本揭示的一部分。另外，本揭示包含所有的幾何和位置異構物。例如，若本揭示化合物併入雙鍵或稠合環，則順式和反式形式兩者以及混合物皆包含在本揭示之範圍內。本文所揭示之各化合物包括符合化合物之一般結構的所有鏡像異構物。化合物可呈消旋性或鏡像異構性純形式或立體化學方面的任何其他形式。檢定結果可反映針對消旋性形式、鏡像異構性純形式或立體化學方面的任何其他形式所收集的數據。
非鏡像異構物混合物可以熟習本技術領域者熟知的方法(諸如以層析術及/或分段結晶)以其物理化學差異為基礎而分離成彼等個別的非鏡像異構物。鏡像異構物可藉由以下方式分離：將鏡像異構物混合物與適當的光學活性化合物(例如手性助劑，諸如手性醇或莫雪(Mosher)氏醯基氯)反應而轉化成非鏡像異構物混合物，將非鏡像異構物分離且將個別的非鏡像異構物轉化(例如水解)成對應的純鏡像異構物。而且，本揭示之一些化合物可為阻轉異構物(例如經取代之聯芳基)，且被認為是本揭示之一部分。鏡像異構物亦可使用手性HPLC管柱分離。
亦有可能使本揭示化合物可以不同的互變異構物形式存在，且所有此等形式皆包含在本揭示之範圍內。而且，例如化合物之所有的酮-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括在本揭示中。
本發明化合物(包括化合物之鹽、溶劑合物、酯和前藥，以及前藥之鹽、溶劑合物和酯)之所有的立體異構物(例如幾何異構物、光學異構物及類似者)，諸如由於各種取代基上的不對稱碳而可能存在的異構物，包括鏡像異構物形式(其甚至可能在沒有不對稱碳存在下而存在)、旋轉異構物形式、阻轉異構物和非鏡像異構形式皆涵蓋在本揭示之範圍內，如位置異構物(諸如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如若式(I)化合物併入雙鍵或稠合環，則順式及反式形式兩者以及混合物皆包含在本揭示之範圍內。而且，例如化合物之所有的酮-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括在本揭示中。)本揭示化合物之個別的立體異構物可例如實質上不含其他的異構物，或可例如作為消旋物或與所有其他或其他選擇之立體異構物摻合。本揭示之手性中心可具有如以IUPAC 1974 Recommendations定義之S或R構型。意欲使術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及類似者的使用同樣地應用於本發明化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。
式(I)化合物可形成鹽，其亦在本揭示之範圍內。應理解對本文化學式之化合物的引據包括對其鹽的引據，除非另有其他指示。
本揭示關於作為cGAS調節劑之化合物。在一個實施態樣中，本揭示化合物為cGAS抑制劑。在其他的實施態樣中，cGAS為同型1。在其他的實施態樣中，cGAS為同型2。
在一些實施態樣中，式(I)化合物為cGAS之選擇性抑制劑。
本揭示係指向如本文所述之化合物及其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，及包含一或多種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物之醫藥組成物。 合成方法
在一些態樣中，本揭示提供製備本揭示化合物之方法。
在一些態樣中，本揭示提供製備化合物之方法，其包含一或多個如本文所述之步驟。
在一些態樣中，本揭示提供以製備如本文所述之化合物之方法可獲得或以該方法獲得或以該方法直接獲得的化合物。
在一些態樣中，本揭示提供如本文所述之中間物，其適合用於製備如本文所述之化合物之方法中。
本揭示化合物可以各種方法製得，包括標準的化學方法。適合的合成路徑描述於下文給出之流程中。
式(I)化合物可以有機化學技術中已知的方法製備，如以下列的合成流程部分地闡述。在下文所述之流程中，完全理解的是對敏感性或反應性基團在必要時依照一般原理或化學法使用保護基。保護基係根據有機合成之標準方法操作(T. W. Greene and P. G. M. Wuts之"Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999)。該等基團係使用熟習本技術領域者輕易明白的方法在化合物合成的合宜階段移除。由熟習本技術領域者選擇的方法以及反應條件和順序將識別出立體中心是否存在於式(I)化合物中。據此，本揭示包括兩種可能的立體異構物(除非在合成中指定)，且不僅包括消旋性化合物，且亦包括個別的鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當希望化合物為單一鏡像異構物或非鏡像異構物時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何合宜的中間物來獲得。最終產物、中間物或起始材料的解析可以本技術中已知的任何適合的方法實現。參見例如E. L. Eliel, S. H. Wilen和L. N. Mander之"Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley-lnterscience, 1994).
本文所述之化合物可自市場上可取得的起始材料製得或使用已知的有機、無機及/或酶方法合成。 化合物之製備
本揭示化合物可以那些熟習有機合成技術領域者熟知的許多方式製備。以實例方式說明，本揭示化合物可使用下文所述之方法，連同合成有機化學技術中已知的合成方法或由熟習本技術領域者認可的其變型來合成。較佳的方法包括但不限於那些下文所述之方法。本揭示化合物可依照通用流程A至G中概述之步驟合成，該等流程包含不同的中間物或化合物組合順序。起始材料係於市場上取得或以報導文獻中或如下文例證之已知的程序製得。 通用程序A
依照此程序，式(I)化合物係通過式(II)之胺或苯胺與式(III)之甲酸、式(IV)之金屬甲酸鹽或式(V)之酯之間的醯胺偶合之單步驟方法製備，其中式(II)之胺或苯胺、式(III)之甲酸、式(IV)之金屬甲酸鹽或式(V)之酯係於市場上取得或在化學文獻中已知，除非有其他的指示。 通用程序B
依照此程序，式(I)化合物係通過含有Ar-Br之式(VI)化合物與式(VII)之硼酸或硼酸酯化合物或式(VIII)之有機錫烷化合物的經過渡金屬催化之交叉偶合之單步驟方法製備，其中含有Ar-Br之式(VI)化合物係使用通用程序A製備，及式(VII)之硼酸或硼酸酯化合物或式(VIII)之有機錫烷化合物係於市場上取得或在化學文獻中已知。 通用程序C
依照此程序，式(I)化合物係通過式(IX)或式(X)的含有保護基(PG)之化合物的去保護之單步驟方法製備，其中式(IX)或式(X)的含有PG之化合物係使用通用程序A或B製備。 生物學檢定法
一旦生產出以上述方法所設計、選擇及/或最優化之化合物時，可將該化合物使用熟習本技術領域者已知的各種檢定法鑑別，以測定化合物是否具有生物活性。例如，分子可以習知的檢定法鑑別，包括但不限於那些下文所述之檢定法，以測定其是否具有預期的活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，可使用高通量篩選加速使用此等檢定法之分析。因此，有可能使用本技術中已知的技術快速篩選本文所述之分子的活性。用於執行高通量篩選之通用方法說明於例如Devlin之(1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker；及美國專利第5,763,263號中。高通量檢定法可使用一或多種不同的檢定技術，包括但不限於那些下文所述者。
各種試管內或活體內生物學檢定法可適合於檢測本揭示化合物的效應。該等試管內或活體內生物學檢定法可包括但不限於酶活性檢定法、電泳移動性位移檢定法、報導基因檢定法、試管內細胞生存力檢定法及本文所述之檢定法。
在一些實施態樣中，本揭示化合物可使用Lama等人之“Development of human cGAS-specific small molecule inhibitors for repression of double stranded DNA(dsDNA)-triggered interferon expression”, Nature Communications 10, Article number：2261(2019)中報導之方法進行其人類-cGAS(h-cGAS)抑制活性的測試，在此併入該報導以供參考。 使用方法
在一些態樣中，本揭示提供調節cGAS活性(例如試管內或活體內)之方法，其包含使細胞與有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物接觸。
在一些態樣中，本揭示提供調節cGAS活性(例如試管內或活體內)之方法，其包含使細胞與本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物接觸。
在一些態樣中，本揭示提供治療或預防有其需要的個體之本文所揭示的疾病或病症之方法，其包含對個體投予治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供治療有其需要的個體之本文所揭示的疾病或病症之方法，其包含對個體投予治療有效量的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，或本揭示之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示提供治療或預防有其需要的個體之本文所揭示的疾病或病症之方法，其包含對個體投予本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供治療有其需要的個體之本文所揭示的疾病或病症之方法，其包含對個體投予本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，或本揭示之醫藥組成物。
在一些實施態樣中，疾病或病症係與涉及之cGAS活性相關。在一些實施態樣中，疾病或病症為其中涉及cGAS活性之疾病或病症。
在一些態樣中，本揭示提供用於調節cGAS活性(例如試管內或活體內)之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供用於治療或預防本文所揭示的疾病或病症之本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供用於治療本文所揭示的疾病或病症的本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物之用途，其係用以製造用於調節cGAS活性(例如試管內或活體內)之藥劑。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物之用途，其係用以製造用於治療或預防本文所揭示的疾病或病症之藥劑。
在一些態樣中，本揭示提供本揭示化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物之用途，其係用以製造用於治療本文所揭示的疾病或病症之藥劑。
本揭示提供作為cGAS活性調節劑起作用之化合物。
本揭示提供作為cGAS活性調節劑起作用之化合物。
在一些實施態樣中，調節為抑制。
在一些態樣中，本揭示提供治療與cGAS調節相關之疾病或病症之方法。該方法包含對有需要治療與cGAS調節相關之疾病或病症的患者投予有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供抑制cGAS之方法。該方法包含對有其需要的患者投予有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供治療、預防、抑制或消除患者與cGAS抑制相關之疾病或病症之方法，其包含對有其需要的患者投予有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。在一些實施態樣中，疾病可為但不限於癌症或轉移。
在一些態樣中，本揭示提供cGAS抑制劑之用途，其係用以製備用於治療、預防、抑制或消除經cGAS調介之疾病或症狀的藥劑，其中該藥劑包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供用以製造用於治療、預防、抑制或消除經cGAS調介之疾病或症狀的藥劑之方法，其中該藥劑包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其係用以製造用於治療與抑制cGAS相關之疾病的藥劑。
在一些態樣中，本揭示提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物之用途，其係用於治療與抑制cGAS相關之疾病。
在一些態樣中，本揭示提供治療癌症之方法。該方法包含對有其需要的患者投予有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供治療或預防癌症之方法。該方法包含對有其需要的患者投予有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些態樣中，本揭示提供cGAS抑制劑之用途，其係用以製備用於治療、預防、抑制或消除與癌症相關之疾病或病症的藥劑。
在一些實施態樣中，疾病或病症為癌症。
在一些態樣中，本揭示提供式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，或包含本揭示化合物及醫藥上可接受的載劑之醫藥組成物，其係用於治療包括但不限於下列的疾病或病症：全身性紅斑性狼瘡(SLE)、皮膚紅斑性狼瘡(CLE)、硬皮病、牛皮癬、艾卡爾迪-古鐵雷症候群(Aicardi Goutières syndrome)、鳩氏症候群(Sjogren's syndrome)、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、多發性硬化症、糖尿病、心血管疾病和神經退化性疾病。
在一些實施態樣中，本揭示化合物係用於治療包括但不限於下列的癌症：膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、賁門癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、纖維肉瘤、胃癌、胃腸癌、頭癌、脊柱癌和頸癌、卡波西氏肉瘤、腎癌、胰臟癌、陰莖癌、睾丸生殖細胞癌、胸腺瘤、胸腺癌、肺癌、卵巢癌或前列腺癌。
在一些實施態樣中，疾病或症狀為發炎、過敏或自體免疫疾病，諸如全身性紅斑性狼瘡(SLE)、皮膚紅斑性狼瘡(CLE)、牛皮癬、胰島素依賴型糖尿病(IDDM)、硬皮病、艾卡爾迪-古鐵雷症候群、皮肌炎、發炎性腸道疾病、多發性硬化症、類風濕性關節炎和鳩氏症候群(SS)。
在一些實施態樣中，本揭示化合物可用於治療身體的任何組織及器官之發炎，包括如下文例示之肌肉骨骼發炎、血管發炎、神經發炎、消化系統發炎、眼部發炎、生殖系統發炎和其他發炎。
在一些實施態樣中，肌肉骨骼發炎係指肌肉骨骼系統之任何發炎症狀，特別為那些影響包括下列關節的骨骼關節之症狀：手、腕、肘、肩、頜、脊柱、頸、髖骨、膝、踝和足，及影響肌肉與骨連接的組織(諸如腱)之症狀。可以本揭示化合物治療之肌肉骨骼發炎的實例包括關節炎(包括例如骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、關節黏連性脊椎炎、急性和慢性感染性關節炎、與痛風和假性痛風相關之關節炎和幼年特發性關節炎)、肌腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、纖維炎(纖維肌痛)、上髁炎、肌炎和骨炎(包括例如佩吉特氏病、耻骨骨炎和囊性纖維性骨炎)。眼部發炎係指任何眼睛結構(包括眼瞼)之發炎。可以本揭示化合物治療之眼部發炎的實例包括瞼炎、瞼皮鬆垂症、結膜炎、淚腺炎、角膜炎、乾性角膜結膜炎(乾眼症)、鞏膜炎、倒睫和眼色素層炎。可以本揭示化合物治療之神經系統發炎的實例包括腦炎、格巴二氏症候群、腦膜炎、神經性肌強直、嗜睡症、多發性硬化症、脊髓炎和思覺失調症。
可以本揭示化合物治療之脈管或淋巴系統發炎的實例包括關節僵硬、關節炎、靜脈炎、血管炎和淋巴管炎。
可以本揭示化合物治療之消化系統發炎症狀的實例包括膽管炎、膽囊炎、腸炎、小腸結腸炎、胃炎、胃腸炎、發炎性腸道疾病(諸如克隆氏病和潰瘍性結腸炎)、迴腸炎和直腸炎。
可以本揭示化合物治療之生殖系統發炎症狀的實例包括子宮頸炎、絨毛羊膜腔炎、子宮內膜炎、附睾炎、臍炎、卵巢炎、睪丸炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿瘍、尿道炎、陰道炎、外陰炎和陰唇痛症。
在一些實施態樣中，本揭示化合物可用於治療具有發炎成分之自體免疫症狀。此等症狀包括全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、急性瀰漫性全身性禿髮症、貝西氏症(Bechet's disease)、卻格司氏病、慢性疲勞症候群、自主神經障礙、腦脊髓炎、關節黏連性脊椎炎、再生不全性貧血、化膿性汗腺炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎、乳糜瀉、克隆氏病、1型糖尿病、巨大細胞動脈炎、古巴士德氏症候群、格雷弗氏病、格巴二氏症候群、橋本氏病、亨-舒二氏紫瘢(Henoch-Schonlein purpura)、川崎氏病、微觀結腸炎、微觀多動脈炎、混合性結締組織疾病、多發性硬化症、重症肌無力、眼陣攣肌陣攣症候群、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、天疱瘡、結節性多動脈炎、多發性肌痛、類風濕性關節炎、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、鳩氏症候群、艾卡爾迪-古鐵雷症候群、顳動脈炎、華格納氏肉芽病、溫型自體免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、萊姆病、硬斑病、牛皮癬、類肉瘤病、硬皮病、潰瘍性結腸炎和白斑病。
在一些實施態樣中，本揭示化合物可用於治療具有發炎成分的T細胞調介之過敏症。此等症狀包括接觸性過敏、接觸性皮膚炎(包括由於毒長春籐的皮膚炎)、蕁痲疹、皮膚過敏、呼吸道過敏(花粉症、過敏性鼻炎)和麩質敏感性腸病變(乳糜瀉)。
在一些實施態樣中，可以本揭示化合物治療之其他發炎症狀包括例如闌尾炎、皮膚炎、皮肌炎、心內膜炎、纖維組織炎、牙齦炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、腎炎、中耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、腎盂腎炎、口腔炎、移植排斥(涉及器官，諸如腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟(例如胰島細胞)、骨髓、角膜、小腸、皮膚異體移植、皮膚同種移植和心臟瓣膜異種移植、血清病和移植物抗宿主病)、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、急性呼吸窘迫症候群、西紮利氏症候群(Sezary's syndrome)、先天性腎上腺增生、非化膿性甲狀腺炎、與癌症相關之高鈣血症、天疱瘡、疱疹樣大疱性皮炎、嚴重的多形性紅斑、脫落性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性或常年性過敏性鼻炎、支氣管性氣喘、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、藥物過敏性反應、過敏性結膜炎、角膜炎、帶狀疱疹眼炎、虹膜炎和虹膜睫狀體炎、脈絡膜視網膜炎、視神經炎、症狀性類肉瘤病、猛爆性或瀰漫性肺結核化療、成人特發性血小板減少性紫瘢、成人繼發性血小板減少症、後天(血體免疫性)溶血性貧血、成人白血病和淋巴瘤、兒童急性白血病、局部性腸炎、自體免疫性血管炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺疾病、實體器官移植排斥、敗血症。較佳的治療包括移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、1型糖尿病、氣喘、發炎性腸道疾病、全身性紅斑性狼瘡、牛皮癬、慢性肺病和伴隨感染性症狀的發炎(例如敗血症)之治療。
在一些實施態樣中，本揭示化合物及其醫藥上可接受的鹽亦可能與一或多種其他劑組合使用以預防或治療過敏發炎的自體免疫疾病，其中此等其他劑可包括：抗原免疫治療劑；抗組織胺藥；類固醇；NSAID；支氣管擴張劑(例如β2促效劑、腎上腺素促效劑、抗膽鹼劑、茶鹼)；胺甲喋呤；白三烯調節劑；單株抗體劑，諸如抗lgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1和相似劑；受體治療劑，諸如依那西普(entanercept)；及抗原非特異性免疫治療劑，諸如干擾素或其他細胞激素/趨化激素、細胞激素/趨化激素受體調節劑、細胞激素促效劑或拮抗劑和TLR拮抗劑。
在一些態樣中，本揭示提供醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物及醫藥上可接受的載劑。醫藥上可接受的載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
在一些態樣中，本揭示提供治療與cGAS調節相關之疾病或病症(包括癌症或細胞增生性病症)之方法，其包含對罹患該疾病或病症中至少一者的患者投予式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
在一些實施態樣中，抑制cGAS的本揭示化合物或組成物之治療用途係對罹患癌症或細胞增生性病症的患者或個體提供治療。
所揭示的本揭示化合物可以有效量投予以治療或預防個體的病症及/或預防該病症的發展。
本揭示化合物的投予可經由任何用於投予治療劑的模式完成。該等模式包括全身性或局部投予，諸如經口、鼻、腸胃外、透皮、皮下、陰道、頰內、直腸或局部投予模式。
本揭示組成物可取決於意欲投予模式而呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、延時釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳液、糖漿、粉劑、液體、懸浮液或類似者，有時呈單位劑量，且與習知的醫藥實施一致。同樣地，彼等亦可經靜脈內(推注和輸注兩者)、腹膜內、皮下或肌內形式及那些熟習醫藥技術領域者熟知的所有使用形式投予。
例證性醫藥組成物可為錠劑和明膠膠囊，其包含本揭示化合物及醫藥上可接受的載劑，諸如a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花子油、紅花子油、魚油(諸如EPA或DHA、或其酯或三酸甘油酯、或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸(其鎂鹽或鈣鹽)、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；關於錠劑，若必要時亦為c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑和甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、拉巴索(Labrasol)、HPMC、DOSS、己醯基909(caproyl 909)、拉巴法克(labrafac)、拉巴菲(labrafil)、派西歐(peceol)、卡必醇(transcutol)、卡普姆(capmul)MCM、卡普姆 PG-12、卡普特(captex)355、單硬脂酸甘油酯(gelucire)、維生素E TGPS或其他可接受的乳化劑；及/或g)增強化合物吸收之劑，諸如環糊精、羥丙基環糊精、PEG400或PEG200。
液體(特別為可注射的)組成物可例如藉由溶解、分散等來製備。例如，將本揭示化合物溶解在醫藥上可接受的溶劑(諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及類似者)中或與該溶劑混合，由此形成可注射的等滲壓溶液或懸浮液。蛋白質(諸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白質)可用於溶解本揭示化合物。
本揭示化合物亦可調配成栓劑，其可自脂肪乳液或懸浮液製備，使用聚伸烷基二醇(諸如丙二醇)作為載劑。
本揭示化合物亦可以脂質體遞送系統的形式投予，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒和多層微脂粒。脂質體可自多種磷脂(含有膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼)形成。在一些實施態樣中，將脂質組分之膜與藥物水溶液水合以形成囊封藥物之脂質層，如美國專利第5,262,564所述，將其全文特此併入以供參考。
本揭示化合物亦可藉由使用單株抗體作為與本揭示化合物偶合之個別載劑來遞送。本揭示化合物亦可與作為可靶向的藥物載劑之可溶性聚合物偶合。此等聚合物可包含聚乙烯吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬醯胺酚或經棕櫚醯基殘基取代之聚環氧乙烷聚離胺酸。此外，本揭示化合物可與有用於達成藥物控制釋放之下列的生物可降解聚合物類別偶合：例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠之交聯或兩親媒性嵌段共聚物。在一個實施態樣中，本揭示化合物未共價結合至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
腸胃外可注射投予通常用於皮下、肌內或靜脈內注射及輸注。可注射劑可製備成習知的形式，如液體溶液或懸浮液、或在注射前適合溶解於液體中的固體形式。
在一些態樣中，本揭示提供醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物及醫藥上可接受的載劑。醫藥上可接受的載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。在一些實施態樣中，醫藥組成物可進一步包含額外的醫藥活性劑。
組成物可分別根據習知的混合、造粒或包膜方法製備，且本發明之醫藥組成物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%、或約1%至約20%之本揭示化合物。
利用本揭示化合物之劑量方案係依照各種因素選擇，包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫療狀況；欲治療的症狀嚴重性；投予路徑；患者的腎或肝功能；及所使用之特定的本揭示化合物。具有本技術之一般技能的醫師或獸醫可輕易地確定及開出用於預防、對抗或遏阻症狀進展所需之藥物的有效量。
當本揭示化合物用於適應的作用時，其根據治療症狀所需之有效劑量的範圍為約0.5 mg至約5000 mg之本揭示化合物。用於活體內或試管內之組成物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000 mg之本揭示化合物，或在劑量列表內的一個量至另一量的範圍內。在一個實施態樣中，組成物係呈可刻痕之錠劑形式。 例示性實施態樣
實施態樣1. 在一些態樣中，本揭示提供式(I)化合物： 或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物和互變異構物，其中： 環A為雜芳基或雜環基； R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN、C 1-C 6烷基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、芳基或雜芳基視需要地經一或多個R 5取代，惟當A為1-異喹啉基時，R 1不為吡啶基； R 2為H或C 1-C 6烷基； 各R 3獨立為鹵素、-CN、OR 8、-NH 2、NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基或雜環基；其中烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代；或 兩個R 3與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代；或 兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 3環烷基、雜環基、雜芳基或芳基； 各R 5為鹵素、-C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基，其中該等烷基、烷氧基、烯基或炔基視需要地經鹵素、OH、NH 2取代， 各R 6獨立為鹵素、OH、側氧基、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、OH、NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代；或 兩個R 6與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、芳基、雜環基或雜芳基；或 兩個R 6和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； 各R 7獨立為鹵素、-OH、-C(O)OR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，或 兩個R 7與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，或 兩個R 7和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； R 8為H、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 9取代； R 9為-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 3環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、OH、NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基、雜環基或烷基芳基取代； R 10為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷基芳基或烷基 雜芳基視需要地經一或多個鹵素、OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、雜環基、雜芳基或芳基取代； m為0至4的整數； n為0至6的整數；及 p為0至6的整數。
實施態樣2. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣1之化合物，其中化合物為式( I-a)： 或其醫藥上可接受的鹽、異構物、溶劑合物、前藥或互變異構物。
實施態樣3. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣1之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-1) 或其醫藥上可接受的鹽、異構物、溶劑合物、前藥或互變異構物。
實施態樣4. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣1之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-1-i) 或其醫藥上可接受的鹽、異構物、溶劑合物、前藥或互變異構物。
實施態樣5. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣1之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-1-ii) 或其醫藥上可接受的鹽、異構物、溶劑合物、前藥或互變異構物。
實施態樣6. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣1之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-2) 或其醫藥上可接受的鹽、異構物、溶劑合物、前藥或互變異構物。
實施態樣7. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣1之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-2-i)： 或其醫藥上可接受的鹽、異構物、溶劑合物、前藥或互變異構物。
實施態樣8. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣1之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-2-ii) 或其醫藥上可接受的鹽、異構物、溶劑合物、前藥或互變異構物。
實施態樣9. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣1之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-5)至式( I-a-13) 或其醫藥上可接受的鹽、異構物、溶劑合物、前藥或互變異構物。
實施態樣10. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣1之化合物，其中R 1為氫、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-CH 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 3、-(CH 2) 2CH 3、-(CH 2) 4CH 3、-CN、-CH 2CH 2OCH 3、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH(CH 2CH 3)、-CH(C 6H 6)(CH 2CH 3)、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2-氟吡啶基。
實施態樣11. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣10之化合物，其中R 1為-SCH 3。
實施態樣12. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物，其中R 2為H。
實施態樣13. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物，其中R 2為甲基。
實施態樣14. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物，其中A為5或6員雜環基或雜芳基。
實施態樣15. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物，其中A為6員雜環基。
實施態樣16. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物，其中A為
實施態樣17. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物，其中A為 其中q為選自0至4的整數。
實施態樣18. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物，其中A為5員雜芳基。
實施態樣19. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物，其中A為包含至少兩個獨立地選自N、O和S的雜原子之5員雜芳基。
實施態樣20. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣19之化合物，其中A為包含兩個獨立地選自N、O和S的雜原子之5員雜芳基。
實施態樣21. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣20之化合物，其中A為
實施態樣22. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣20之化合物，其中A為 其中q為選自0至4的整數。
實施態樣23. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣19之化合物，其中A為包含三個獨立地選自N、O和S的雜原子之5員雜芳基。
實施態樣24. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣23之化合物，其中A為
實施態樣25. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣24之化合物，其中A為 其中q為選自0至4的整數。
實施態樣26. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣19之化合物，其中A為包含三個獨立地選自N和O的雜原子之5員雜芳基。
實施態樣27. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣26之化合物，其中A為
實施態樣28. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣18之化合物，其中A為包含一至四個獨立地選自N、O和S的雜原子之5至6員雜芳基。
實施態樣29. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣28之化合物，其中A為
實施態樣30. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物，其中各R 3獨立為鹵素、-CN、OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、 C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、雜芳基或雜環基；其中該等烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代。
實施態樣31. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣30之化合物，其中兩個R 3與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代。
實施態樣32. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣30之化合物，其中兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基。
實施態樣33. 在一些態樣中，本揭示提供實施態樣31之化合物，其中兩個R 3與介於其間的原子一起形成 其中q為選自0至4的整數。
實施態樣34. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物，其中R 4為C 1-C 6烷基。
實施態樣35. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物，其中R 4為甲基或乙基。
實施態樣36. 在一些態樣中，本揭示提供選自表1之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
實施態樣37. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
實施態樣38. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
實施態樣39. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物的同位素衍生物。
實施態樣40. 在一些態樣中，本揭示提供醫藥組成物，其包含前述實施態樣中任一者之化合物及一或多種醫藥上可接受的載劑。
實施態樣41. 在一些態樣中，本揭示提供治療或預防cGAS相關疾病或病症之方法，該方法包含對個體投予至少一種治療有效量的前述實施態樣中任一者之化合物。
實施態樣42. 在一些態樣中，本揭示提供抑制cGAS之方法，該方法包含對個體投予至少一種治療有效量的前述實施態樣中任一者之化合物。
實施態樣43. 在一些態樣中，本揭示提供用於治療或預防cGAS相關疾病或病症的前述實施態樣中任一者之化合物。
實施態樣44. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之化合物的用途，其係用以製造用於治療或預防cGAS相關疾病或病症之藥劑。
實施態樣45. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之方法、化合物或用途，其中個體為人類。
實施態樣46. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之方法、化合物或用途，其中cGAS相關疾病或病症為發炎、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或病症、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主疾病、觸感痛、或已確定在cGAS中帶有生殖系突變或體細胞非沉默突變的個體之cGAS相關疾病。
實施態樣47. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之方法、化合物或用途，其中中樞神經系統疾病或病症為帕金森氏症、阿茲海默氏症、創傷性腦損傷、脊髓損傷、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或多發性硬化症。
實施態樣48. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之方法、化合物或用途，其中腎病為急性腎病、慢性腎病或罕見的腎病。
實施態樣49. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之方法、化合物或用途，其中皮膚病為牛皮癬、化膿性汗腺炎(HS)或異位性皮膚炎。
實施態樣50. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之方法、化合物或用途，其中風濕性疾病為皮肌炎、史迪爾氏症(Still's disease)或幼年特發性關節炎。
實施態樣51. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之方法、化合物或用途，其中已確定在cGAS中帶有生殖系突變或體細胞非沉默突變的個體之cGAS相關疾病為隱熱蛋白(cryopyrin)相關自體發炎症候群。
實施態樣52. 在一些態樣中，本揭示提供前述實施態樣中任一者之方法、化合物或用途，其中隱熱蛋白相關自體發炎症候群為家族性冷因性自體發炎症候群、穆-韋二氏(Muckle-Wells)症候群或新生兒發病型多重系統發炎疾病。
本揭示係藉由以下的實施例及合成流程進一步說明，不應將其解釋為限制本揭示之範圍或精神至本文所述之特定程序。應理解提供實施例以例證特定的實施態樣且不意欲由此限制本揭示之範圍。應進一步理解可能必須訴諸本身可由熟習本技術領域者可能聯想到的各種其他的實施態樣、修飾及其同等物，而不背離本發明之精神及/或所附申請專利範圍之範圍。
核磁共振(NMR)光譜係在如所述之400 MHz及300.3 K下紀錄，除非另有其他陳述；化學位移(δ)係以百萬分率(ppm)報導。光譜係使用Bruker Avance 400儀器以8、16或32次掃描來記錄。DMSO- d 6=氘化二甲亞碸。甲醇- d 4=氘化甲醇。CHCl 3- d=氘化氯仿。
LC-MS層析圖及光譜係使用Shimadzu LCMS-2020來記錄。注射體積為0.7至8.0 µl及流速通常為0.8或1.2 ml/min。檢測方法為二極體陣列(DAD)或蒸發光散射(ELSD)以及陽離子電噴霧電離。MS範圍為100至1000 Da。溶劑為水及乙腈之梯度，兩者含有調節劑(通常為0.01至0.04%)，諸如三氟乙酸(TFA)或碳酸銨。
在下文闡述之實施例提供特定的例示性化合物之合成及所獲得的實驗結果。除非另有其他指示，否則應理解在說明書及申請專利範圍中用以表示成分數量、反應條件、濃度、性質、穩定性等的所有數字在所有場合下皆以術語「約」修飾。無論如何，各數值參數至少應依照報告的有效數位之數字且藉由應用一般的捨入技術來解釋。據此，除非有相反指示，否則在本說明書及所附之申請專利範圍中闡述之數值參數為近似值，其可能取決於欲尋求獲得的性質而變化。儘管闡述實施態樣之廣泛範圍的數值範圍及參數為近似值，但盡可能精確地報導在具體的實施例中所闡述之數值。然而，任何數值固有地含有自實驗、測試測量、統計分析等的變異引起的特定誤差。以下內容僅作為例證解釋，而絕不是以任何方式限制前述的揭示內容。熟習本技術領域者將敏捷地認識到來自關於反應物及關於反應和純化條件與技術兩者程序上的適當變異。除非另有其他指示，否則起始材料或中間物係於市場上取得或在化學文獻中已知。
純化/分離方法包括製備性高效能液相層析術(製備性HPLC)。 實施例1：5-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)異㗁唑-3-甲酸甲酯(化合物1)
將二異丙基乙胺(DIPEA)(1.50 eq，0.15 mL，0.877 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1 mL)中的3-甲氧基羰基異㗁唑-5-甲酸(1.00 eq，100 mg，0.584 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(1.20 eq，267 mg，0.701 mmol)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌5 min，然後添加5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.20 eq，148 mg，0.701 mmol)且將混合物在室溫下攪拌。在16 h後，添加水(5 mL)且收集固體，以水(3 x 3 mL)清洗，接著以二乙醚(Et 2O)(3 x 3 mL)清洗，接著以乙醇(EtOH)(3 x 3 mL)清洗且乾燥，以提供成為乳狀固體的5-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)異㗁唑-3-甲酸甲酯(98 mg，43%產率)。LCMS(ES, m/z)= 365.28[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 14.09(s, 1H), 8.15(dd,J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.71(d,J=7.8Hz, 1H), 7.65-7.41(m, 2H)。 實施例2：5-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)異㗁唑-3-甲酸(化合物2)
將5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基]異㗁唑-3-甲酸甲酯(1.00 eq，90 mg，0.247 mmol)懸浮在四氫呋喃(THF)(4 mL)與H 2O(2 mL)之混合物中。添加LiOH單水合物(2.50 eq，26 mg，0.617 mmol)且在室溫下攪拌。在3 h後，LCMS顯示完全水解。添加6N HCl，直到pH ~1，且以過濾收集所得固體，以H 2O(3 x 3 mL)清洗且乾燥，以提供成為淺黃色固體的5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基]異㗁唑-3-甲酸(62 mg，71%產率)。LCMS(ES, m/z)=351.14[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 14.76-13.58(m, 2H), 8.16(dd,J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.72(dd,J=7.9, 1.5Hz, 1H), 7.58(dtd,J=17.9, 7.4, 1.7Hz, 2H)。 實施例3： N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3-甲氧基異㗁唑-3,5-二甲醯胺(化合物91)
將5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基]異㗁唑-3-甲酸(1.0 eq，30 mg，0.086 mmol)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(1.2 eq，8.8 mg，0.10 mmol)組合在乙酸乙酯(EtOAc)(0.5 mL)中。添加丙基膦酸(T3P)(50%於EtOAc中)(2.00 eq，0.10 mL，0.171 mmol)，隨後添加二異丙基乙胺(DIPEA)(3.00 eq，0.045 mL，0.257 mmol)且將混合物放入55℃加熱塊中。在90 min後，LCMS顯示完全轉化。添加水(5 mL)且收集固體，以水(2 x 3 mL)清洗，接著以二乙醚(Et 2O)(3 x 2 mL)清洗，接著以乙醇(EtOH)(3 x 2 mL)清洗且乾燥，以提供成為黃褐色固體的 N5-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N3-甲氧基-異㗁唑-3,5-二甲醯胺(11 mg，32%產率)。LCMS(ES, m/z)=380.22[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)δ 14.01(s, 1H), 12.42(s, 1H), 8.15 (dd,J=7.6, 2.0Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.72(dd,J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.63-7.50(m, 2H), 3.74(s, 3H)。 實施例4： N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺(化合物7)
步驟-1：將8-硝基喹啉(250.00 g，1.435 mol，1.00 equiv)添加至四氫呋喃(THF)中的三級丁醇鉀(KOtBu)溶液(1 M)(4.6 L，46 mol，3 equiv)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5 L)中。將DMF(5 L)中的氯乙酸乙酯(211.10 g，1.722 mol，1.20 equiv)逐滴添加至0℃下的上述溶液中。將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應在0℃下以飽和氯化銨(2 L)淬滅且以乙酸乙酯(EtOAc)(1 L)稀釋。將所得溶液以乙酸乙酯(5 x 500 mL)萃取且將有機層合併。將溶液以飽和氯化鈉(3 x 500 mL)清洗。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將固體與1500 ml(1：9之乙酸乙酯及石油醚)攪拌。將溶液過濾且將濾餅自乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷(4：4：1)再結晶兩次，以供給成為灰白色固體的2-(8-硝基喹啉-7-基)乙酸乙酯(130 g，34%產率)。LCMS(ES, m/z)=261[M+1]+。
步驟-2：將氯三甲基矽烷(1000 mL)在0℃及氮氣下逐滴添加至三乙胺(1000 mL)中的2-(8-硝基喹啉-7-基)乙酸乙酯(100 g，384.247 mmol，1.00 equiv)之攪拌溶液中。接著將混合物在50℃及氮氣下攪拌3天。將所得混合物在真空下濃縮，以供給成為灰白色固體的粗產物[1,2]㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸乙酯(369 g)。LCMS(ES, m/z)= 243[M+1]+。
步驟-3：將氫氧化鈉(60 g，1500 mmol，1.51 equiv)在室溫下添加至乙醇(2.4 L)及水(1.2 L)中的[1,2]㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸乙酯(240 g，991 mmol，1.00 equiv，粗產物，包括NEt 3-HCl鹽)之攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌30 min。將所得混合物過濾且將濾餅以乙醇(3 x 200 mL)清洗，以供給成為灰白色固體的[1,2]㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸鈉鹽產物(105.8 g，44.76%，來自4批)。LCMS(ES, m/z)=215[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.90(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.43(d, J=9.2 Hz, 1H)。
步驟-4：將異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸鈉(1.00 eq，80 mg，0.339 mmol)及5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.21 eq，87 mg，0.410 mmol)組合在乙酸乙酯(EtOAc)(0.5 mL)中。添加丙基膦酸(T3P)(50%溶液於EtOAc中)(2.00 eq，0.40 mL，0.678 mmol)，隨後添加二異丙基乙胺(3.00 eq，0.18 mL，1.02 mmol)且將混合物放入55℃加熱塊(heating block)中。在5 h後，LCMS顯示完全轉化。添加水(5 mL)且收集固體，以水(2 x 3 mL)清洗，接著以二乙醚(Et 2O)(3 x 2 mL)清洗，接著以乙醇(EtOH)(3 x 2 mL)清洗且乾燥，以提供成為黃色固體的 N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺(88 mg，62%產率)。LCMS(ES, m/z)=408.24[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 14.55(s, 1H), 8.98(d, J=4.5Hz, 1H), 8.44(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 8.20-7.99(m, 2H), 7.83(dd, J=8.1, 4.5Hz, 1H), 7.76-7.67(m, 2H), 7.65-7.51(m, 2H)。 實施例5： N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺(化合物93)
將異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸鈉(1.00 eq，11.00 g，46.6 mmol)懸浮在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(200 mL)中。添加5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.20 eq，6.42 g，55.8 mmol)，隨後添加六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(1.20 eq，21.27 g，55.9 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌5天。混合物從未變均勻。LCMS顯示幾乎完全轉化。添加水(~200 mL)且在室溫下攪拌1 h，以過濾收集固體且以水(3 x 100 mL)清洗。將固體在室溫下經隔夜空氣乾燥，接著以真空管線經隔夜乾燥。將固體使用研缽及研杵轉變成細粉且再經24 h乾燥，以提供成為黃褐色粉末的 N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺(11.00 g，74%產率)。LCMS(ES, m/z)=312.09[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)δ 14.51(s, 1H), 8.96(dd,J=4.5, 1.7Hz, 1H), 8.40(dd,J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.01(d,J=9.2Hz, 1H), 7.80(dd,J=8.1, 4.5Hz, 1H), 7.67(d,J=9.2Hz, 1H), 2.63(s, 3H)。 實施例6： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺(化合物94)
將六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(1.20 eq，171 mg，0.450 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1mL)中，且連續添加異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲酸鈉(1.00 eq，90 mg，0.374 mmol)及隨後的二異丙基乙胺(DIPEA)(4.02 eq，0.26 mL，1.50 mmol)。在攪拌2分鐘後，添加5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.21 eq，70 mg，0.452 mmol)且將反應在室溫下攪拌90分鐘。緩慢地添加水且析出固體。如此攪拌30分鐘。接著將溶液過濾，將固體以水清洗且放置一旁。將乙酸乙酯(EtOAc)添加至濾液中且將相分開。兩相含有最終產物。將甲酸(FA)添加至水相中，直到pH為酸性，且將水相以EtOAc(2x)萃取。將EtOAc萃取液全部合併，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將粗產物以C18逆相層析術(0至100%之MeCN/0.1%之水性甲酸)純化，以供給成為米黃色固體的 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺(45 mg，35%產率)。LCMS(ES, m/z)=344.10[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.98(dd,J=4.5, 1.7 Hz, 1H), 8.44(dd,J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J=9.1 Hz, 1H), 7.83(dd,J=8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.72 (d,J=9.2 Hz, 1H), 2.76(s, 3H)。[未觀察到NH醯胺信號]。 實施例7： N-[5-(吡𠯤-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺(化合物130)
步驟1：5-(吡𠯤-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺係根據實施例36，步驟1中的程序製備，以吡𠯤-2-甲腈代替噻唑-4-甲腈。LCMS(ES, m/z)：180.0[M+H]+。
步驟2：將六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(1522 mg，4.003 mmol，1.30 equiv)及N-甲基嗎啉(NMM)(1080 mg，10.678 mmol，3.48 equiv)在室溫下添加至二甲基甲醯胺(8 mL)中的苯并[c]異㗁唑-3-甲酸(501 mg，3.071 mmol，1.00 equiv)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。將5-(吡𠯤-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(550 mg，3.069 mmol，1 equiv)在室溫下添加至上述混合物中。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。以過濾收集沉澱的固體且以乙腈(5 x 2 mL)清洗。這得到成為白色固體的 N-[5-(吡𠯤-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺(27 mg，2.65%)。LCMS(ES, m/z)：325.1[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.44(s, 1H), 8.83(s, 2H), 8.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.67-7.48(m, 1H), 7.40(dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1H)。 實施例8：4-([1,1'-聯苯]-2-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺(化合物182)
步驟1：將2-聯苯基硼酸(1.1 eq，115 mg，582 umol)、4-溴-6-甲基-2 H-吡喃-2-酮(1.00 eq，100 mg，529 umol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(5 mol%，19.4 mg，26.5 umol)、磷酸三鉀(3.00 eq，337 mg，1.59 mmol)、脫氣1,4-二㗁烷(5.0 mL)及脫氣水(1.0 mL)在氬氛圍下填裝至燒瓶中。將反應混合物在80℃下攪拌5 h。將粗製反應混合物受載至矽膠上且以旋轉蒸發移除溶劑。接著將其在矽膠上以快速層析術(在己烷中的0→30%之乙酸乙酯(EtOAc))純化，以供給成為灰白色固體的4-([1,1'-聯苯]-2-基)-6-甲基-2 H-吡喃-2-酮(131 mg，94%產率)。LCMS(ES, m/z)=263.1[M+H]+。 1H NMR(CHCl 3- d, 300 MHz)： δ H7.51-7.40(4H, m), 7.38-7.32(3H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 6.14(1H, s), 5.57(1H, s), 2.06(3H, s)。
步驟2：將無水1,4-二㗁烷(5.0 mL)中的4-([1,1'-聯苯]-2-基)-6-甲基-2 H-吡喃-2-酮(1.00 eq，131 mg，499 umol)及二氧化硒(10.00 eq，554 mg，4.99 mmol)之懸浮液在氬氛圍及100℃下攪拌22 h。將反應混合物過濾且將濾餅以二氯甲烷(DCM)沖洗。將濾液以旋轉蒸發濃縮以供給成為淺黃色固體的4-([1,1'-聯苯]-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醛(131 mg，95%產率)與4-([1,1'-聯苯]-2-基)-6-(羥甲基)-2 H-吡喃-2-酮之混合物，其無需進一步純化而使用。LCMS(ES, m/z)=277.0[M+H]+。
步驟3：將磷酸二氫鈉(6.00 eq，341 mg，2.84 mmol)添加至0℃下在三級丁醇(3.35 mL)、水(1.67 mL)、四氫呋喃(THF)(3.35 mL)與2-甲基-2-丁烯(1.12 mL)之溶劑混合物中的4-([1,1'-聯苯]-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醛(1.00 eq，131 mg，474 umol)之溶液中，隨後添加一份亞氯酸鈉(3.00 eq，129 mg，1.42 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5 h。將反應混合物以水(25 mL)稀釋且將其以2 M HCl (aq)酸化至pH 1。將水相以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 15 mL)萃取，將合併的有機萃取液經MgSO 4乾燥且濃縮，以供給成為黃色固體的粗製4-([1,1'-聯苯]-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲酸(152 mg，100%產率)，其無需進一步純化而使用。LCMS(ES, m/z)=291.0[M-H] -。
步驟4：將一份六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(1.20 eq，74.9 mg，197 umol)添加至氬氛圍下在無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1.6 mL)中的4-([1,1'-聯苯]-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲酸(1.00 eq，50.0 mg，164 umol)、2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(1.20 eq，29.6 mg，197 umol)及 N, N-二異丙基乙胺(3.00 eq，86.7 uL，493 umol)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌15 min。將粗產物以逆相層析術(在0.1%之水性甲酸中的30至70%之MeCN)純化以供給所欲產物。將材料在矽膠上以快速層析術(在己烷中的0至50%之MeCN中的0.1%之甲酸)再純化，以供給成為黃色固體的4-([1,1'-聯苯]-2-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺(12.6 mg，18%產率)。LCMS(ES, m/z)=422.0[M+H]+。 1H NMR (DMSO- d 6, 300 MHz)： δ H2.72(3H, s), 6.48(1H, d, J=1.5 Hz), 6.93(1H, d, J=1.5 Hz), 7.42-7.30(5H, m), 7.66-7.51(4H, m)。 實施例9：5-((3,4-rac-反式-二羥基哌啶-1-基)甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物183)
步驟1：將無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2 mL)中的5-(溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(1.0 eq，75.0 mg，264 umol)、反式-3,4-二羥基哌啶鹽酸鹽(1.1 eq，46.0 mg，290 umol)及碳酸鉀(1.1 eq，40.5 mg，290 umol)之懸浮液在室溫下攪拌16 h。將粗產物以逆相層析術(在0.1%之水性甲酸中的2至30%之MeCN)純化，以供給成為黃色油的5-((反式-3,4-二羥基哌啶-1-基)甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(73.4 mg，87%產率)。LCMS(ES, m/z)=321.2[M+H]+。 1H NMR(CHCl 3- d, 300 MHz)： δ H7.92 (1H, s), 7.73(1H, d, J=8.9 Hz), 7.50(1H, d, J=9.2 Hz), 6.75(2H, br. s), 4.55(1H, q, J=7.1 Hz), 3.99-3.88(2H, m), 3.76(1H, s), 3.63(1H, s), 3.21(1H, d, J=11.7 Hz), 3.12-3.04(1H, m), 2.68-2.56(2H, m), 2.17-2.10(1H, m), 1.79-1.72(1H, m), 1.49(3H, t, J=7.1 Hz)。
步驟2：將水(2 mL)及四氫呋喃(THF)(2 mL)中的5-((反式-3,4-二羥基哌啶-1-基)甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(1.0 eq，73.4 mg，229 umol)及氫氧化鋰單水合物(1.2 eq，11.8 mg，275 umol)之溶液在室溫下攪拌6 h。以旋轉蒸發移除揮發性溶劑且將水相以2 M HCl酸化至pH 6。將水相冷冷凍乾燥燥以供給成為灰白色固體的5-((反式-3,4-二羥基哌啶-1-基)甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(67.0 mg，100%產率)。含有氯化鋰的粗產物無需進一步純化而使用。LCMS(ES, m/z)=293.1[M+H]+。
步驟3：將無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2 mL)中的5-((反式-3,4-二羥基哌啶-1-基)甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(1.0 eq，67.0 mg，229 umol)、2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(1.2 eq，41.3 mg，275 umol)及 N, N-二異丙基乙胺(3.0 eq，121 uL，688 umol)之溶液在Ar氛圍下以六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(1.5 eq，131 mg，344 umol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物以逆相層析術(在0.1%之水性甲酸中的5至40%之MeCN)直接純化，隨後以另外的製備性HPLC純化(pH 10緩衝劑/MeOH)，以供給成為鮮黃色固體的5-((反式-3,4-二羥基哌啶-1-基)甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(4.60 mg，4.8%產率)。LCMS(ES, m/z)=422.1[M+H]+。 1H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz)： δ H8.86 (1H, br. s), 8.34(1H, s), 7.68(1H, d, J=8.9 Hz), 7.45(1H, d, J=8.9 Hz), 4.83(1H, br. s), 3.69(1H, br. s), 3.31-3.29(4H, m), 2.96(2H, br. s), 2.65(3H, s), 1.89(1H, br. s), 1.49(1H, br. s)。 實施例10：3-(異喹啉-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺(化合物150)
步驟1：將80%之水性乙醇(6.4 mL)中的羥胺鹽酸鹽(3.20 eq，354 mg，5.09 mmol)及乙酸鉀(KOAc)(4.00 eq，631 mg，6.36 mmol)之懸浮液在室溫下攪拌30 min。添加異喹啉-1-甲醛(1.00 eq，250 mg，1.59 mmol)且將反應混合物回流1 h。將反應混合物冷卻至室溫，在真空下蒸發溶劑，將殘餘物溶解在水(25 mL)，且將其以二氯甲烷(DCM)(3 x 15 mL)萃取，接著以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 15 mL)萃取。將合併的有機萃取液經Na 2SO 4乾燥且以旋轉蒸發移除溶劑，以供給成為粉紅色固體的異喹啉-1-甲醛肟(274 mg，100%產率)，其無需進一步純化而使用。LCMS(ES, m/z)=173.1[M+H]+。 1H NMR(CHCl 3- d, 300 MHz)： δ H11.05(1H, br s), 8.98(1H, d, J=8.5 Hz), 8.58(1H, s), 8.47(1H, d, J=5.6 Hz), 7.76(1H, d, J=8.1 Hz), 7.62(1H, td, J=7.6, 1.3 Hz), 7.50-7.55(2H, m)。
步驟2：將無水四氫呋喃(THF)(11.6 mL)中的異喹啉-1-甲醛肟(1.00 eq，100 mg，581 μmol)之溶液以 N-氯琥珀醯亞胺(NCS)(1.11 eq，86.1 mg，645 μmol)及吡啶(Py)(0.50 eq，23.5 μL，290 μmol)處理。將反應混合物在55℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且將其以丙炔酸乙酯(3.00 eq，177 μL，1.74 mmol)(逐滴添加)及三乙胺(NEt 3)(1.00 eq，81.4 μL，581 μmol)(逐滴添加)處理，溫度維持在5℃，且將反應混合物攪拌15 min。將反應混合物過濾且將固體以四氫呋喃(10 mL)清洗。將濾液在真空下濃縮且將殘餘物在矽膠上以快速層析術(0至30%之乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)純化，以供給成為黃色固體的3-(異喹啉-1-基)異㗁唑-5-甲酸乙酯(109 mg，70%產率)。LCMS (ES, m/z)=269.1[M+H]+。 1H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz)： δ H9.13(1H, d, J=8.3 Hz), 8.65(1H, d, J=5.6 Hz), 7.92(1H, d, J=8.0 Hz), 7.74-7.80(3H, m), 7.71(1H, s), 4.50(2H, q, J=7.1 Hz), 1.49(3H, t, J=7.1 Hz)。
步驟3：將水(3.7 mL)及四氫呋喃(THF)(3.7 mL)中的3-(異喹啉-1-基)異㗁唑-5-甲酸乙酯(1.00 eq，100 mg，373 μmol)及氫氧化鋰單水合物(1.10 eq，17.6 mg，410 μmol)之溶液在室溫下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至0℃，將其以2 M HCl酸化至pH 4且以水(25 mL)稀釋。將水相冷凍乾燥以供給成為灰白色固體的3-(異喹啉-1-基)異㗁唑-5-甲酸(90.0 mg，100%產率)，其無需進一步純化而使用。LCMS(ES, m/z)=241.1[M+H]+。
步驟4：將一份六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(1.50 eq，207 mg，545 μmol)添加3-(異喹啉-1-基)異㗁唑-5-甲酸(1.00 eq，87.3 mg，363 μmol)、2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(1.20 eq，65.5 mg，436 μmol)、 N, N-二異丙基乙胺(3.00 eq，191 μL，1.09 mmol)及無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(3.6 mL)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物以水(25 mL)處理；觀察到膠體。將水相以二氯甲烷(DCM)(3 x 15 mL)萃取。將合併的有機萃取液以旋轉蒸發濃縮且接著將所得黃色固體以DCM經隔夜濕磨，以供給成為灰白色固體的3-(異喹啉-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺(95.0 mg，68%產率)。LCMS(ES, m/z)=370.0 [M+H]+。 1H NMR(DMSO- d 6, 300 MHz)： δ H8.95(1H, dd, J=8.4, 1.3 Hz), 8.73(1H, d, J=5.6 Hz), 8.13-8.16(2H, m), 8.07(1H, d, J=5.6 Hz), 7.81-7.93(2H, m), 2.76(3H, s)。 實施例11：5-(苯并[ d][1,3]二氧呃-5-基甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物185)
步驟1：將2-(5-甲基-2-硝苯基)乙酸(3.00 g，15.4 mmol)、乙醇(EtOH)(25.0 mL)、硫酸(82 µL，1.54 mmol)及甲苯(85.0 mL)裝入經火焰乾燥之燒瓶中。燒瓶配備有冷凝器且將溶液回流14 h。在減壓下移除溶劑且添加硫酸(25.0 mL)。在添加後，將反應加熱至90℃且攪拌90 min。接著將溶液倒在冰(300 g)上且將混合物以醚(2 × 100 mL)及乙酸乙酯(100 ml)萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮。將粗產物溶解在MeOH(30 mL)中且添加硫酸(800 µL，12.3 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌14 h。將反應混合物蒸發至乾燥且以通過矽膠之快速層析術(0至40%之乙酸乙酯/己烷)純化，以提供成為灰白色固體的5-甲基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸甲酯(606 mg，21%)。LCMS(ES, m/z)=192.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)： δ H7.75-7.73(m, 1H), 7.60-7.58(m, 1H), 7.38-7.36(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.39(m, 3H)。
步驟2：將 N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(829 mg，4.66 mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)(76.5 mg，466 µmol)在室溫下添加至四氯化碳(CCl 4)(16.2 mL)中的5-甲基苯并[c]異㗁唑-3-甲酸甲酯(989 mg，4.66 mmol)之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以己烷/乙酸乙酯(EtOAc)(4：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以提供成為淺黃色固體的5-(溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸甲酯(760 mg，60%)。LCMS(ES, m/z)=271.9[M+1]+。 1H NMR(400 MHz，甲醇- d 4) δ7.98-7.96(m, 1H), 7.76(d, J=8.4, 1H), 7.54(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 4.10(s, 3H)。
步驟3：將5-(溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸甲酯(200 mg，741 umol)及3,4-甲二氧基苯基硼酸頻哪醇酯(184 mg，741 µmol)溶解在二㗁烷(6.00 mL)-H 2O(2.00 mL)中，且添加碳酸銫(724 mg，2.22 mmol)。將懸浮液脫氣且以氮氣吹洗(3x)。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(10.8 mg，14.8 umol)且將懸浮液以氮氣脫氣(3x)。將反應混合物加熱至80℃且以LC-MS監測。在隔夜後，將黑色反應混合物通過矽藻土過濾，以乙酸乙酯/甲醇清洗。將濾液以樹脂(Amberlist IR-120)酸化，過濾且將濾液濃縮。將粗產物以自100%之二氯甲烷(DCM)至DCM中的10%之MeOH溶析之正相層析術經25 min純化，以給出5-(苯并[ d][1,3]二氧呃-5-基甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(115 mg，52%)。LCMS(ES, m/z)=298.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4)： δ H7.68(1H, s), 7.59(1H, d, J=9.3 Hz), 7.28(1H, d, J=9.3 Hz), 6.69-6.74(3H, m), 5.88(2H, s), 3.93(2H, s)。
步驟4：將 N, N-二異丙基乙胺(160 uL，920 µmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(160 mg，422 µmol)依序添加至0℃下在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(4 mL)中的5-(苯并[ d][1,3]二氧呃-5-基甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(114 mg，383 µmol)之溶液中，且攪拌10 min。將2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(56.5 mg，383 µmol)添加至所得溶液中，在0℃下攪拌1 h及接著在室溫下攪拌15 h。在完成後，將反應以水稀釋，以乙酸乙酯(3x)萃取，將合併的有機層以鹽水清洗且濃縮。將粗產物進行通過矽膠之管柱層析術且以從0至10%之MeOH的二氯甲烷/甲醇(DCM/MeOH)溶析，以提供成為黃色固體的所欲產物 5-(苯并[ d][1,3]二氧呃-5-基甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(67 mg，41%產率)。LCMS(ES, m/z)=427.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)： δ H7.83 (1H, s), 7.74(1H, d, J=9.3 Hz), 7.38(1H, d, J=9.3 Hz), 6.83-6.86(2H, m), 6.76(1H, d, J=8.0 Hz), 5.96(2H, s), 3.95(2H, s), 2.74(3H, s)。 實施例12： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,3]三唑并[1,5- a]喹啉-3-甲醯胺(化合物190)
步驟1：將2-疊氮基苯甲醛(200 mg，1.36 mmol)溶解在二甲亞碸(DMSO)(2.0 mL)中且添加乙醯乙酸甲酯，99%(147 µL，1.36 mmol)，隨後添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(41 µL，272 µmol)。將所得反應混合物在120℃下攪拌24 h。使反應混合物冷卻至室溫，添加水且將混合物以乙酸乙酯(EtOAc)萃取。將有機物以鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物在矽膠上進行管柱層析術(0至30%之EtOAc/己烷)純化，以給出成為灰白色固體的[1,2,3]三唑并[1,5- a]喹啉-3-甲酸甲酯(160 mg，26%)。LCMS(ES, m/z)=228.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, CHCl 3- d)： δ H8.87(1H, d, J=8.4 Hz), 8.12(1H, d, J=9.3 Hz), 7.94(1H, d, J=8.0 Hz), 7.80-7.87(2H, m), 7.69(1H, t, J=7.6 Hz), 4.08(3H, s)。
步驟2：將[1,2,3]三唑并[1,5- a]喹啉-3-甲酸甲酯(110 mg，483 umol)溶解在四氫呋喃(THF)(6.6 mL)與H 2O(3.3 mL)之混合物中。將反應混合物冷卻至0℃，隨後添加氫氧化鋰單水合物(61 mg，1.45 mmol)。將反應在0℃至10℃下攪拌90 min。將反應使用酸性樹脂(Amberlist IR-120)中和且過濾以移除樹脂。將濾液濃縮且獲得的固體無需進一步純化而用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z)=214.1[M+1]+。
步驟3：將 N, N-二異丙基乙胺(DIPEA)(196 uL，1.13 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(196 mg，516 µmol)依序添加至0℃下在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(4.1 mL)中的[1,2,3]三唑并[1,5- a]喹啉-3-甲酸(100 mg，469 µmol)之溶液中，且攪拌15 min。將2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(69 mg，469 µmol)添加至所得溶液中，且在0℃下持續攪拌1 h及接著在室溫下攪拌15 h。酸在15 h後轉化不完全，添加額外的 N, N-二異丙基乙胺(DIPEA)(98 uL，563 µmol)、HATU(98 mg，258 µmol)及2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(34.5 mg，234 µmol)且攪拌3 h。在完成後，將反應以水稀釋。以過濾收集所形成的沉澱物，將沉澱物以乙酸乙酯(EtOAc)、MeOH及乙腈(MeCN)沖洗以給出35 mg之產物(99%之純度，LC-MS 254 nm)。另一方面，將濾液以乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機層以鹽水清洗且濃縮以給出粗製固體，將其以EtOAc、MeOH及MeCN沖洗以給出額外24 mg之產物。獲得成為灰白色固體的 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,3]三唑并[1,5- a]喹啉-3-甲醯胺的總量(59.0 mg，37%)。LCMS(ES, m/z) =343.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)： δ H13.35 (1H, s), 8.78(1H, d, J=8.4 Hz), 8.17-8.23(3H, m), 7.98(1H, t, J=7.8 Hz), 7.82(1H, t, J=7.6 Hz), 2.75(3H, s)。 實施例13： N 6, N 6-二甲基- N 3-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3,6-二甲醯胺(化合物192)
步驟1：依照來自實施例11，步驟1的程序，獲得成為白色固體的6-溴苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(5.20 g，51%)。LCMS(ES, m/z)=272.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, CHCl 3- d)： δ H7.94(1H, s), 7.82(1H, d, J=9.2 Hz), 7.29(1H, d, J=9.2 Hz), 4.55(2H, q, J=7.1 Hz), 1.49(3H, t, J=7.1 Hz)。
步驟2：將6-溴苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(100 mg，370 µmol)、乙酸鈀(II)(Pd(OAc) 2)(6.65 mg，29.6 µmol)、xantphos(17.1 mg，29.6 µmol)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)(13.8 mg，111 µmol)及二㗁烷(3.2 mL)裝入乾燥燒瓶中。將燒瓶抽空且以氮氣回填(3次)。添加三乙胺(516 µL，3.70 mmol)及二甲胺鹽酸鹽(45.3 mg，555 µmol)，接著將燒瓶再一次抽空且配備CO氣球，且使用氣體起泡1 min。將小瓶密封且在80℃及CO氛圍下加熱17 h。在隔夜後，將反應混合物通過矽藻土過濾，以乙酸乙酯(EtOAc)及甲醇(MeOH)清洗，且將濾液濃縮。將粗產物以矽膠管柱層析術(0至100%之EtOAc/己烷)純化，以給出成為灰白色固體的6-(二甲基胺甲醯基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(47.0 mg，48%)。LCMS(ES, m/z)=263.1[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, CHCl 3- d)： δ H7.99(1H, dd, J=8.9, 1.1 Hz), 7.73(1H, s), 7.28(1H, d, J=1.3 Hz), 4.56(2H, q, J=7.1 Hz), 3.16(3H, s), 3.04(3H, s), 1.50(3H, t, J=7.1 Hz)。
步驟3：將氫氧化鋰(LiOH)單水合物(22.6 mg，538 µmol)添加至0℃下在四氫呋喃(THF)(2.4 mL)-H 2O(1.2 mL)中的6-(二甲基胺甲醯基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(47.0 mg，179 µmol)之溶液中，且將所得混合物在0至10℃下攪拌1 h。將反應混合物以添加樹脂(Amberlist IR-120，強酸性)酸化，隨後以過濾移除樹脂。將樹脂以乙酸乙酯/甲醇(EtOAc/MeOH)進一步沖洗且將濾液濃縮，以提供成為黃色固體的6-(二甲基胺甲醯基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(42 mg，100%產率)，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z)=235.1[M+1]+。
步驟4：將 N, N-二異丙基乙胺(78.1 uL，448 µmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(81.8 mg，215 µmol)依序添加至0℃下在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1.55 mL)中的6-(二甲基胺甲醯基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(42.0 mg，179 µmol)之溶液中，且攪拌10 min。將2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(26.4 mg，179 µmol)添加至所得溶液中，在0℃下攪拌10 min及接著在室溫下攪拌3 h。在完成後，將反應以水稀釋且冷凍乾燥。將因此獲得的固體以EtOH/水處理，以給出沉澱物，將其以過濾收集。EtOH/水濾液含有一些產物，將其以C18逆相層析術(10-100%之MeCN/水)回收。將沉澱物與來自逆相層析的產物合併且冷凍乾燥。將此產物以醚進一步清洗以提供成為淺黃色固體的 N 6, N 6-二甲基- N 3-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3,6-二甲醯胺(17.0 mg，26%產率)。LCMS(ES, m/z) =364.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)： δ H8.13(1H, d, J=8.9 Hz), 7.86(1H, s), 7.30(1H, d, J=9.0 Hz), 3.01(3H, s), 2.94(3H, s), 2.73(3H, s)。 實施例14：6-(羥甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物194)
步驟1：將無水二㗁烷(10.0 mL)及6-溴苯并[c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(400 mg，1.48 mmol)在氮氣及室溫下添加至(三丁基錫烷基)甲醇(740 mg，2.07 mmol)及肆(三苯膦)鈀(Pd(PPh 3) 4)(342 mg，296 µmol)中。將混合物在80℃下攪拌24 h。在冷卻至室溫後，添加氟化鉀(KF)(258 mg，4.44 mmol)及水/甲醇(MeOH)(1：1，10 mL)且攪拌隔夜。將反應混合物通過矽藻土過濾，將濾液濃縮且以通過矽膠之快速層析術(0至10%之MeOH/二氯甲烷(DCM))純化，以提供6-(羥甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸甲酯(150 mg，24%)。LCMS(ES, m/z)=208.1[M+1]+。
步驟2：將氫氧化鋰(LiOH)單水合物(43 mg，1.02 mmol)添加至0℃下在四氫呋喃(THF)(4.6 mL)-H 2O(2.3 mL)中的6-(羥甲基)苯并[c]異㗁唑-3-甲酸甲酯(150 mg，339 µmol)之溶液中，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。添加樹脂(Amberlist IR-120，強酸性)，隨後以過濾移除樹脂。將樹脂以乙酸乙酯(EtOAc)/MeOH進一步沖洗且將濾液濃縮，以提供6-(羥甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(65 mg，100%產率)，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z)=194.0[M+1]+。
步驟3：將 N, N-二異丙基乙胺(147 µL，841 umol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(154 mg，404 µmol)依序添加至0℃下在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2.91 mL)中的6-(羥甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(65.0 mg，337 µmol)之溶液中，且攪拌10 min。將2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(49.5 mg，337 µmol)添加至所得溶液中，在0℃下攪拌10 min及接著在室溫下攪拌90 min。在完成後，將反應混合物以稀釋水且以乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機層以鹽水清洗且濃縮。將粗產物以通過矽膠之快速層析術(0至10%之MeOH/二氯甲烷(DCM))純化，以提供成為淺黃色固體的6-(羥甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(28.0 mg，26%產率)。LCMS(ES, m/z)= 323.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)： δ H8.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.62(1H, s), 7.23(1H, d, J=9.0 Hz), 5.53(1H, s), 4.58(2H, s), 2.72(3H, s)。 實施例15：3-甲基-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-苯基-2H-吡喃-6-甲醯胺(化合物203)
步驟1：將1,4-二㗁烷中的HCl(4 M)(1.50 mL)添加至甲醇(MeOH)(4.00 mL)中的2-側氧基-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸(350.00 mg，1.619 mmol，1.00 equiv)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌3 h且將所得溶液在真空下濃縮。將殘餘物以水(30 mL)稀釋。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 9。將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(2 x 10 mL)清洗，經無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮以供給成為棕色固體的2-側氧基-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(280 mg，75%產率)。LCMS(ES, m/z)=231[M+H]+。
步驟2：將N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(371.09 mg，2.084 mmol，1.20 equiv)在室溫下添加至三氟乙酸(TFA)(6.00 mL)中的2-側氧基-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(400.00 mg，1.737 mmol，1.00 equiv)之溶液中。將所得溶液在70℃下攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(5：4之石油醚/乙酸乙酯(EtOAc))純化，以供給成為黃色油的3-溴-2-側氧基-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(500 mg，93%產率)。LCMS(ES, m/z)=309[M+H]+。
步驟3：在氮氣下，將(μ-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-κN 1：κN 4)(六甲基)二鋁(DABAL-Me 3)(497.57 mg，1.942 mmol，2.00 equiv)在室溫下逐滴添加至四氫呋喃(THF)(5.00 mL)中的3-溴-2-側氧基-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(300 mg，0.971 mmol，1.00 equiv)、雙(三-三級丁膦)鈀(Pd(t-Bu 3P) 2)(49.60 mg，0.097 mmol，0.10 equiv)及四氟硼酸三-三級丁鏻(t-Bu 3P)HBF 4)(28.14 mg，0.097 mmol，0.10 equiv)之混合溶液中。將所得溶液在70℃下攪拌2 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(5：4之石油醚/乙酸乙酯(EtOAc))純化，以供給成為黃色油的3-甲基-2-側氧基-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(100 mg，42%產率)。LCMS(ES, m/z)=245[M+H]+。
步驟4：將HCl(6M)(1.00 mL)中的3-甲基-2-側氧基-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸甲酯(100 mg，0.409 mmol，1.00 equiv)之溶液在100℃下攪拌4 h。將所得混合物在減壓下濃縮且接著將殘餘物以水(10 mL)稀釋。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。將水層以乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。將水層以HCl(水性，1M)酸化至pH 3。將所得混合物以乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(2 x 5 mL)清洗，經無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮以供給成為黃色油的3-甲基-2-側氧基-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸(50 mg，53%產率)。LCMS(ES, m/z)=231[M+H]+。
步驟5：將5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(38.4 mg，0.260 mmol，1.20 equiv)、羥基苯并三唑(HOBt) (44.02 mg，0.326 mmol，1.50 equiv)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(EDCI)(124.90 mg，0.651 mmol，3.00 equiv)在室溫下添加至二氯甲烷(0.50 mL)中的3-甲基-2-側氧基-4-苯基-2H-吡喃-6-甲酸(50.0 mg，0.217 mmol，1.00 equiv)之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。將所得混合物以水(10 mL)稀釋。將所得混合物以二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(2 x 5 mL)清洗，經無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮且接著將殘餘物以Prep-HPLC純化(條件：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm 5um；流動相：水(相A：10 mmol/L之NH 4HCO 3)及乙腈(MeCN)(相B)，梯度：在7 min內以20%之相B升至35%之相B；檢測器，UV 254)，以供給成為黃色固體的3-甲基-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-苯基-2H-吡喃-6-甲醯胺(8.1 mg，10%產率)。LCMS(ES, m/z)=360.15[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.61-7.49(m, 5H), 7.30(s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.07(s, 3H)。 實施例16： N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-側氧基-4-苯基吡喃-2-甲醯胺(化合物205)
步驟1：將五氧化二磷(P 2O 5)(847.54 g，5.97 mmol)在室溫下緩慢地添加至甲苯(1000 mL)中的4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(300.0 g，2.37 mol)及溴化四-正丁基銨(TBAB)(1150.3 g，3.56 mol)之攪拌混合物中。將混合物在100℃下攪拌2 h，接著冷卻至室溫且以添加1.5 L之水淬滅。將層分開且將水相以3 x 500 mL之乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以2 x 200 mL之鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且接著在真空下濃縮，以供給413 g之粗產物，將其懸浮在2 L之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)/水(9：1)中且在室溫下攪拌1 h。以過濾收集固體以供給成為紅棕色固體的4-溴-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(310 g，68%產率)。LCMS(ES, m/z)=189/191[M+H]+。
步驟2：將偶氮雙異丁腈(AIBN)(4.34 g，26.454 mmol)在室溫下緩慢地添加至二氯乙烷(DCE)(500 mL)中的4-溴-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(50.0 g，264.54 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(56.50 g，317.44 mmol)之攪拌混合物中。將混合物在80℃下攪拌2 h且接著在真空下濃縮。將殘餘物溶解在乙腈(MeCN)(500 mL)中。在室溫下逐滴添加N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)(61.98 g，529.07 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌1.5 h且接著在室溫下以添加1 L之水淬滅。將固體濾出且將濾液以3 x 500 mL之乙酸乙酯萃取。將水層以濃縮氫氯酸(12 N)酸化至pH~3且以3 x 500 mL之乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥且接著在真空下濃縮，以供給成為黃色固體的4-溴-2-側氧基-2H-吡喃-6-甲酸(4.5 g，7.9%產率)，其為4-溴-2-側氧基-2H-吡喃-6-甲酸：吡咯啶-2,5-二酮來自N-溴琥珀醯亞胺(NBS)之~3：1混合物。無需純化而直接用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z)=217/219[M-1] -。 1H NMR(300 MHz, DMSO- d 6 )δ 7.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.13(d, J=1.8 Hz, 1H)。
步驟3：將苯基硼酸(167 mg，1.370 mmol，1.50 equiv)、[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl 2)(134 mg，0.183 mmol，0.20 equiv)及K 2CO 3(252 mg，1.823 mmol，2.00 equiv)在室溫下添加至二㗁烷/H 2O(2 mL)中的4-溴-6-側氧基吡喃-2-甲酸(200 mg，0.913 mmol，1 equiv)之溶液中。將所得混合物在80℃及氮氛圍下攪拌2 h。將所得混合物以水(20 mL)稀釋。將所得混合物以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(2 x 5 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(1：1之石油醚/EtOAc)純化，以供給成為灰白色固體的6-側氧基-4-苯基吡喃-2-甲酸(80 mg，38%產率)。LCMS(ES, m/z)：217[M+H]+。
步驟4：將羥基苯并三唑(HOBt)(47 mg，0.348 mmol，1.50 equiv)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(EDCI)(133 mg，0.694 mmol，3.00 equiv)在室溫下添加至二氯甲烷(DCM)(1 mL)中的6-側氧基-4-苯基吡喃-2-甲酸(50 mg，0.231 mmol，1 equiv)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。將5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(54 mg，0.255 mmol，1.10 equiv)在室溫下添加至上述攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。以過濾收集沉澱的固體且以乙腈(3 x 10 mL)清洗。將粗產物以下列條件的Prep-HPLC純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5μm；流動相A：水(10 mmol/L之NH4HCO3)，流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：在8 min 內自28%之B至43%之B，43%之B；波長：254 nm)，以供給成為綠色固體的N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-側氧基-4-苯基吡喃-2-甲醯胺(6 mg，6%產率)。LCMS(ES, m/z)=410.05[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.07(dd, J=6.0, 3.6 Hz, 1H), 7.90(dd, J=6.8, 3.2 Hz, 2H), 7.69-7.60(m, 2H), 7.59-56(m, 3H), 7.51-7.78(m, 2H), 6.83(s, 1H)。 實施例17A： N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-側氧基-4-(苯基胺基)吡喃-2-甲醯胺(化合物206)
步驟1：將苯胺(1275 mg，13.69 mmol，1.00 equiv)添加至乙醇(EtOH)(40 mL)中的4-溴-6-側氧基吡喃-2-甲酸(3 g，13.7 mmol，1 equiv)之溶液中，且在室溫下攪拌12 h。將所得混合物以水(200 mL)稀釋。將所得混合物以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 200 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物以下列條件的Prep-HPLC純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm；流動相A：MeCN，流動相B：水(0.05%之三氟乙酸(TFA))；流速：60 mL/min；梯度：在8 min 內自20%之B至35%之B，35%之B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.72；運行次數：0)，以供給成為棕色固體的6-側氧基-4-(苯基胺基)吡喃-2-甲酸(800 mg，25%產率)。LCMS(ES, m/z)=232.05[M+H]+。
步驟2：將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(EDCI)(323 mg，1.685 mmol，3.00 equiv)、羥基苯并三唑(HOBt)(114 mg，0.844 mmol，1.50 equiv)及5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(130 mg，0.614 mmol，1.09 equiv)添加至N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2 mL)中的6-側氧基-4-(苯基胺基)吡喃-2-甲酸(130 mg，0.562 mmol，1 equiv)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌1 h。將反應在室溫下以添加水(2mL)淬滅。以過濾收集沉澱的固體且以水(10 mL)清洗。將殘餘物以二甲亞碸：乙腈(DMSO：MeCN) (3：1)(3 x 4 mL)清洗。這得到成為黃色固體的 N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-側氧基-4-(苯基胺基)吡喃-2-甲醯胺(39.6 mg，17%產率)。LCMS(ES, m/z)=424.9 [M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 13.57(br, 1H), 9.68(s, 1H), 8.14(dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.50-7.43(m, 2H), 7.34-7.28(m, 2H), 7.25(dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 5.52(d, J=2.0 Hz, 1H)。 實施例17B： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-苯氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺(化合物202)
步驟1：將酚(1.61 eq，40 mg，0.425 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1 mL)中且接著添加4-溴-6-甲基-吡喃-2-酮(1.00 eq，50 mg，0.265 mmol)。在添加NaH(1.60 eq，17 mg，0.423 mmol)前，將溶液攪拌30分鐘。接著將其在室溫下攪拌15 h。添加二甲亞碸(DMSO)(0.5 mL)且將反應混合物以C18逆相層析術(0至100%之MeCN/水)直接純化，以供給成為黃色固體的6-甲基-4-苯氧基-吡喃-2-酮(31 mg，58%產率)。LCMS(ES, m/z)=202.93[M+H]+。 1H NMR(CDCl 3, 300 MHz)：δ 7.48-7.38(m, 2H), 7.34-7.27(m, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.01-5.93(m, 1H), 5.20(d,J=2.2 Hz, 1H), 2.30-2.22(m, 3H)。
步驟2：將偶氮雙異丁腈(AIBN)(0.1 eq.，2.5 mg，0.015 mmol)添加至CCl 4(0.2 mL)中的6-甲基-4-苯氧基-吡喃-2-酮(1.00 eq.，31 mg，0.15 mmol)之懸浮液中，隨後添加 N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(1.2 eq.，33 mg，0.18 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌。在2 h後，在真空中移除揮發物且將粗製材料再懸浮於MeCN(0.75 mL)中。接著添加 N-甲基嗎啉 N-氧化物(NMO)(4.0 eq.，72 mg，0.61 mmol)且在80℃下再攪拌90 min。接著將混合物以水及乙酸乙酯稀釋，將相分開且將乙酸乙酯萃取液放置一旁。接著將水相以1N HCl酸化至pH=1且以乙酸乙酯(x 2)萃取。將該等乙酸乙酯萃取液合併，乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮，以提供粗製2-側氧基-4-苯氧基-2H-吡喃-6-甲酸(31 mg，87%產率)，將其直接用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z)=232.94[M+H]+。
步驟3：將5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.01 eq，21 mg，0.136 mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(0.5 mL)中，且添加二異丙基乙胺(DIPEA)(3.01 eq，0.070 mL，0.402 mmol)，隨後添加6-側氧基-4-苯氧基-吡喃-2-甲酸(1.00 eq，31 mg，0.134 mmol)。接著添加丙基膦酸(T3P)(2.32 eq，0.18 mL，0.309 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空中移除揮發物，將粗產物溶解在少量的二甲亞碸(DMSO)中且以C18逆相層析術(0至100%之MeCN/水)直接純化，以供給成為棕色固體的 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-4-苯氧基-吡喃-2-甲醯胺(5.7 mg，12%產率)。LCMS(ES, m/z)=362.22[M+1]+。 1HNMR(400 MHz, CDCl 3)δ 7.52-7.45(m, 2H), 7.40-7.32(m, 1H), 7.23(d,J=2.3 Hz, 1H), 7.14-7.06(m, 2H), 5.57(d,J=2.3 Hz, 1H), 2.78(s, 3H)。 實施例18： N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羥基-2-側氧基-2H-吡喃-6-甲醯胺(化合物64)
將5-羥基-6-側氧基-吡喃-2-甲酸(1.00 eq，44 mg，0.283 mmol)及5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.21 eq，73 mg，0.343 mmol)組合在乙酸乙酯(EtOAc)(0.5 mL)中。添加二異丙基乙胺(DIPEA)(3.00 eq，0.15 mL，0.850 mmol)，隨後添加丙基膦酸(T3P)(50%於EtOAc中)(2.00 eq，0.34 mL，0.567 mmol)且將混合物放入55℃之加熱塊中。在16 h後，添加水(5 mL)且收集固體，以水(2 x 3 mL)清洗，接著以二乙醚(Et 2O)(3 x 3 mL)清洗，接著以乙醇(EtOH)(3 x 3 mL)清洗且乾燥，以提供成為棕色固體的 N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-羥基-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺(8.0 mg，8%產率)。LCMS(ES, m/z)=350.21 [M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.13(dd,J=7.7, 2.2Hz, 1H), 7.70(dd,J=7.7, 1.6Hz, 1H), 7.64-7.50(m, 3H), 7.41(d,J=7.5Hz, 1H), 6.80(d,J=7.5Hz, 1H)。(未觀察到NH信號)。 實施例19：[5-(2,1-苯并㗁唑-3-醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酸(化合物132)
步驟1：將羥基苯并三唑(HOBt)(200 mg，1.48 mmol，1.21 equiv)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(EDCI)(940 mg，4.90 mmol，4.00 equiv)添加至N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2 mL)中的2,1-苯并㗁唑-3-甲酸(200 mg，1.23 mmol，1 equiv)及2-(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸乙酯(301 mg，1.61 mmol，1.31 equiv)之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物以水(10 mL)稀釋。將所得混合物以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 20 mL)萃取。將合併的有機層以水(2 x 5 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(3：1之石油醚/EtOAc)純化，以供給成為淺黃色固體的2-[5-(2,1-苯并㗁唑-3-醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酸乙酯(67 mg，16%產率)。LCMS(ES, m/z)=333.0[M+H]+。
步驟2：將NaOH(8 mg，0.200 mmol，1.11 equiv)添加至乙醇(EtOH)(0.6 mL)及H 2O(0.2 mL)中的2-[5-(2,1-苯并㗁唑-3-醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酸乙酯(60 mg，0.181 mmol，1 equiv)之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物以HCl(6 M)酸化至pH=4。將所得混合物以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 5 mL)萃取。將合併的有機層以水(2 x 5 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(30 mg)以Prep-HPLC純化(條件：管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm，n；流動相A：乙腈(MeCN)，流動相B：水(0.05%之三氟乙酸(TFA))；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內自15%之B至40%之B，在10 min內自40%之B至40%之B，40%之B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.12)以供給成為淺黃色固體的[5-(2,1-苯并㗁唑-3-醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酸(2.6 mg，5%產率)。LCMS(ES, m/z)=305.0 [M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.13(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55-7.48(m, 1H), 7.36-7.26(m, 1H), 4.13(s, 2H)。 實施例20： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺(化合物73)
步驟1：將5-溴-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸乙酯(1.00 eq，100 mg，0.452 mmol)溶解在二㗁烷(2.5 mL)中。添加3-苯基吡咯啶(1.50 eq，0.10 mL，0.679 mmol)，隨後添加二異丙基乙胺(DIPEA)(2.00 eq，0.16 mL，0.905 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。在16 h後，LCMS顯示完全轉化。將混合物以乙酸乙酯(EtOAc)(40 mL)稀釋，以飽和NaHCO 3(10 mL)清洗，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮至乾燥。將粗製材料以通過Si膠的快速層析術(25 g之Si，0至100%之乙酸乙酯/己烷)純化，以提供成為透明油的5-(3-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸乙酯(66 mg，49%產率)。LCMS(ES, m/z)=288.06[M+1]+。
步驟2：將5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.40 eq，23 mg，0.146 mmol)在燒瓶中於在氮氣下溶解在四氫呋喃(THF)(0.5 mL)中。接著添加雙(三甲基矽基)胺化鋰(LiHMDS)(1M於THF中)(1.50 eq，0.16 mL，0.157 mmol)且在室溫下攪拌5 min，接著添加在THF(1 mL)中的5-(3-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸乙酯(1.00 eq，30 mg，0.104 mmol)之溶液且將混合物在室溫下攪拌。在3 h後，LCMS顯示完全轉化。添加水(5 mL)且收集所得固體，以水(3 x 3 mL)清洗，接著以二乙醚(Et 2O)(3 x 3 mL)清洗，以提供成為乳狀固體的 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺(6.0 mg，15%產率)。LCMS(ES, m/z)=389.25[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)δ 7.40-7.31(m, 4H), 7.25(tt,J=5.5, 2.7Hz, 1H), 3.99-3.89(m, 1H), 3.71(t,J=7.9Hz, 1H), 3.63-3.51(m, 2H), 3.45(t,J=9.2Hz, 1H), 2.61(s, 3H), 2.47-2.29(m, 1H), 2.10(p,J=9.4Hz, 1H)。[未觀察到醯胺NH信號]。 實施例21：1-(5-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-3-甲酸(化合物110)
步驟1和2：1-(5-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-3-甲酸三級丁酯係根據實施例23，步驟1至2自代替哌啶之哌啶-3-甲酸三級丁酯來製備。LCMS(ES, m/z)=427.0[M+H]+。
步驟3：將1,4-二㗁烷中的HCl(4 M)(3 mL)中的1-(5-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-3-甲酸三級丁酯(25 mg，0.059 mmol，1 equiv)之溶液在室溫下攪拌5 h。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h且在真空下濃縮。將粗產物以Prep-HPLC純化(條件：管柱，Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5um，n；流動相：乙腈(MeCN)及水(0.05%之TFA)，梯度：在8 min內自15%之水(0.05%之TFA)升至45%之水(0.05%之TFA))，以供給成為白色固體的1-(5-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基] 胺甲醯基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)哌啶-3-甲酸(3.5 mg，15.94%)。LCMS(ES, m/z)=371.1[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 4.05-4.01(m, 1H), 3.85-3.66(m, 1H), 3.51-3.24(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.64-2.50(m, 1H), 2.02-2.00(m, 1H), 1.99-1.98(m, 3H)。 實施例22：3-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基}-5 H,6 H,8 H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7-甲酸三級丁酯(化合物98)
將雙(三甲基矽基)胺化鋰(LiHMDS)(1.5 mL，1.5 mmol，2 equiv，1 M於THF中)在0℃下逐滴添加至四氫呋喃(THF)(2 mL)中的5 H,6 H,8 H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-3,7-二甲酸7-三級丁酯3-乙酯(200 mg，0.675 mmol，1.00 equiv)及5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(130 mg，0.883 mmol，1.31 equiv)之混合物中。將所得混合物在室溫及氮氛圍下攪拌1 h。將反應在0℃下以水淬滅。將所得混合物在真空下濃縮。將粗產物以Prep-HPLC純化(條件：管柱，Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5um，n；流動相：乙腈(MeCN)及水(0.05%之三氟乙酸(TFA))，梯度：在10 min內自30%之水(0.05%之TFA)升至50%之水(0.05%之TFA)；檢測器，UV 254)，以供給成為白色固體的3-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基}-5 H,6 H,8 H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7-甲酸三級丁酯(29.6 mg，11%產率)。LCMS(ES, m/z)=398.0[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 13.60(br, 1H), 4.80(s, 2H), 4.35(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.79(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 1.45(s, 9H)。 實施例23： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺(化合物108)
步驟1：將5-溴-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸乙酯(240 mg，1.160 mmol，0.77 equiv)及二異丙基乙胺(DIPEA)(340 mg，2.365 mmol，1.57 equiv)添加至二㗁烷(3 mL)中的哌啶(128 mg，1.503 mmol，1.00 equiv)之溶液中。將所得混合物在室溫及氮氛圍下攪拌2 h。將所得混合物以水(50 mL)稀釋。將所得混合物以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以水(1 x 20 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(12：1之石油醚/乙酸乙酯)純化，以供給成為白色固體的5-(哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸乙酯(50 mg，14%產率)。LCMS(ES, m/z)=226.0 [M+H]+。
步驟2： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺之三氟乙酸(TFA)鹽係根據實施例22自5-(哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸乙酯(1 equiv)及5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(1.2 equiv)來製備。LCMS(ES, m/z)=327.0[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 13.57(br, 1H), 3.61-3.53(m, 4H), 2.74(s, 3H), 1.65-1.61(m, 6H)。 實施例24： N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(噻吩-3-基)-1,2-㗁唑-5-甲醯胺(化合物139)
步驟1：將羥胺鹽酸鹽(929 mg，13.369 mmol，3.00 equiv)添加至甲醇(14 mL)中的3-噻吩甲醛(500 mg，4.458 mmol，1 equiv)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將混合物以水(30 mL)稀釋且以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(50 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮以供給成為棕色固體的( E)- N-(噻吩-3-基亞甲基)羥胺)(485 mg，86%產率)。LCMS(ES, m/z)=128.0[M+H]+。
步驟2：將N-氯琥珀醯亞胺(NCS)(1.01 g，7.564 mmol，1.20 equiv)在室溫下添加至二甲基甲醯胺(DMF)(12 mL)及二氯甲烷(DCM)(4 mL)中的( E)-N-(噻吩-3-基亞甲基)羥胺(804 mg，6.323 mmol，1 equiv)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。接著將混合物以水(200 mL)稀釋且以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 200 mL)萃取。將合併的有機層以水(3 x 20 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。粗產物無需進一步純化而直接用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z)=162.0[M+H]+。
步驟3：將乙酸乙酯(EtOAc)(18 mL)、丙炔酸乙酯(1861 mg，18.970 mmol，3.00 equiv)及飽和碳酸氫鈉水溶液(9 ml)在室溫下添加至步驟2中所製備的上述粗產物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將混合物以水(20 mL)稀釋且以EtOAc(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(10 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(1：1之石油醚/乙酸乙酯)純化，以供給成為棕色固體的3-(噻吩-3-基)-1,2-㗁唑-5-甲酸乙酯(490 mg，25%產率)。LCMS(ES, m/z)=224.00[M+H]+。
步驟4：將雙(三甲基矽基)胺化鋰(LiHMDS) (4 mL，4.0 mmol，2.00 equiv，1 M於四氫呋喃(THF)中)在0℃及氮氛圍下逐滴添加至四氫呋喃(4 mL)中的3-(噻吩-3-基)-1,2-㗁唑-5-甲酸乙酯(444 mg，1.99 mmol，1 equiv)及5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(352 mg，2.39 mmol，1.20 equiv)之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。將所得混合物以水(20 mL)稀釋且以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 30 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(30 mL)清洗且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物(200 mg)以Prep-HPLC純化(條件：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；流動相A：水(10 mmol/L之NH 4HCO 3)，流動相B：乙腈(MeCN)；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內自15%之B至25%之B，25%之B；波長：254 nm；RT1(min)：7.5)，以供給成為白色固體的 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(噻吩-3-基)-1,2-㗁唑-5-甲醯胺(16.3 mg，2.5%產率)。LCMS(ES, m/z)=325. 0[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.24(s, 1H), 7.75(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.59(d, J=5.2 Hz, 1H), 2.69(s, 3H)。 實施例25： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺(化合物99)
步驟1：將三乙胺(TEA)(1.03 g，10.189 mmol，3.00 equiv)及BrCN(431 mg，4.069 mmol，1.20 equiv)在室溫下添加至二氯甲烷(DCM)(8 mL)中的2-苯基吡咯啶(500 mg，3.396 mmol，1 equiv)之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將所得混合物倒入水中且以乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以水(20 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(1：1之石油醚/乙酸乙酯)純化，以供給成為紅色油的2-苯基吡咯啶-1-甲腈(450 mg，77%產率)。LCMS(ES, m/z)=173[M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)δ 7.48-7.25(m, 5H), 4.68(t, J=7.2 Hz, 1H), 3.72-3.64(m, 1H), 3.56-3.49(m, 1H), 2.33-2.24(m, 1H), 2.01-1.87(m, 2H), 1.79-1.68(m, 1H)。
步驟2：將四氫呋喃(THF)中的ZnCl 2溶液(0.5 M)(1.5 mL，0.75 mmol，1.28 equiv)在室溫及氮氛圍下添加至乙酸乙酯(2 mL)中的2-苯基吡咯啶-1-甲腈(100 mg，0.581 mmol，1 equiv)及( Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(92 mg，0.696 mmol，1.20 equiv)之攪拌溶液中。將所得混合物在50℃及氮氛圍下攪拌1 h。將乙醇(EtOH)(1 mL)及乙酸(AcOH)(0.5 mL)在室溫及氮氛圍下添加至上述攪拌混合物中。將所得混合物在100℃及氮氛圍下攪拌1 h。將所得混合物倒入水中且以EA(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以水(10 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(1：1之石油醚/乙酸乙酯)純化，以供給成為無色油的5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸乙酯(120 mg，72%產率)。LCMS(ES, m/z)=288[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 7.38-7.32(m, 2H), 7.30-7.23(m, 3H), 5.11(dd, J=8.0, 3.6 Hz, 1H), 4.97(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.97-3.88(m, 1H), 3.78-3.68(m, 1H), 2.05-1.81(m, 4H), 1.27(t, J=7.1 Hz, 3H)。
步驟3： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺係根據實施例22自5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸乙酯(1 equiv)及5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2 equiv)來製備。LCMS(ES, m/z)=389.10[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 13.40(br, 1H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.31-7.25(m, 3H), 5.16-5.11(m, 1H), 3.99-3.92(m, 1H), 3.83-3.74(m, 1H), 2.74(s, 3H), 2.08-1.96(m, 2H), 1.92-1.84(m, 2H)。 實施例26： N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺(化合物104)
步驟1：將吡啶-2-碳醯氯(640 mg，4.52 mmol，1.99 equiv)在-15℃添加至二氯甲烷(DCM)(3 mL)中的( Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(300 mg，2.27 mmol，1.00 equiv)及二異丙基乙胺(DIPEA)(470 mg，3.64 mmol，1.60 equiv)之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。接著將混合物在真空下濃縮以提供成為棕色固體的粗製( Z)-2-(羥基亞胺基)-2-(吡啶甲醯胺基)乙酸乙酯(1.4 g)，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。LCMS(ESI, m/z)=238.0[M+H]+。
步驟2：將氟化四-正丁基銨(TBAF)(6.7 mL，25.6 mmol，7.60 equiv)添加至二㗁烷(8 mL)中的( Z)-2-(羥基亞胺基)-2-(吡啶甲醯胺基)乙酸乙酯(800 mg，3.37 mmol，1.00 equiv)之攪拌混合物中。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。將所得混合物以水(20 ml)稀釋且以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 20 mL)萃取。將合併的有機層以水(2 x 3 mL)清洗且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮且以矽膠管柱層析術(1：1之石油醚/乙酸乙酯)純化，以供給成為白色固體的5-(吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸乙酯(270 mg，36%產率)。LCMS(ES, m/z)=220.0 [M+H]+。
步驟3： N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺係根據實施例22自5-(吡啶-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸乙酯(1 equiv)及5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2 equiv)來製備。LCMS(ES, m/z)=320.9[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.88(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.19-8.15(m, 1H), 7.80-7.76(m, 1H), 2.77(s, 3H)。 實施例27： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺(化合物106)
步驟1：將氯乙醛酸乙酯(657 mg，4.81 mmol，1.10 equiv)及NEt 3(885 mg，8.75 mmol，2.00 equiv)在室溫下添加至二氯甲烷(DCM)(6 mL)中的吡啶-2-卡肼(carbohydrazide)(600 mg，4.38 mmol，1.00 equiv)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以乙腈(MeCN)(5 ml)稀釋且在室溫下攪拌30 min。以過濾收集固體且以MeCN(3 mL)清洗，在減壓下乾燥，以供給成為棕色固體的2-側氧基-2-(吡啶-2-基甲醯肼基(formohydrazido))乙酸乙酯(1.5 g，94%產率)。LCMS(ES, m/z)=238[M+H]+。
步驟2：將N-(三乙基銨磺醯基)胺甲酸甲酯(伯吉斯(Burgess)試劑)(5.06 g，21.2 mmol，4.2 equiv)在室溫下添加至二氯乙烷(DCE)(12 mL)中的2-側氧基-2-(吡啶-2-基甲醯肼基)乙酸乙酯(1.2 g，5.06 mmol，1 equiv)之溶液中。將所得混合物在50℃下攪拌3小時。將所得溶液以水(10 ml)稀釋且以二氯甲烷(DCM)(3 x 30 mL)萃取。將合併的有機層以水(10 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(1：1之石油醚/乙酸乙酯)純化，以供給成為白色固體的5-(吡啶-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸乙酯(380 mg，34%產率)。LCMS(ES, m/z)=220[M+H]+。
步驟3： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺係根據實施例22自5-(吡啶-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸乙酯(1 equiv)及5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2 equiv)來製備。LCMS(ES, m/z)=321.0[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.84(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.32(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.12-8.11(m, 1H), 7.73-7.70(m, 1H), 2.76(s, 3H)。 實施例28：( R)-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺(化合物121*)及( S)-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺(化合物122*)
步驟1至2： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺係根據實施例23，步驟1至2自代替哌啶之2-苯基哌啶來製備。
步驟3： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺之R及S異構物係以具有下列條件之手性-HPLC分離：管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；流動相A：Hex(0.2%之FA)--HPLC，流動相B：EtOH：二氯甲烷(DCM)=1：1--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：在15 min內自30%之B至30%之B；波長：220/254 nm；RT1(min)：11.55；RT2(min)：13.93；樣品溶劑：MeOH：DCM=1：1；注射體積：0.5 mL；運行次數：6。
( R)-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺(化合物121*)，RT2(min)：13.93, LCMS(ES, m/z)=403.1[M+H] +， 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6)δ 13.75(br, 1H), 7.43-7.41(m, 2H), 7.34-7.28(m, 3H), 5.52-5.39(m, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.27-3.23(m, 1H), 2.74(s, 3H), 2.41-2.33(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.68-1.63(m, 3H), 1.42-1.33(m, 1H)。
( S)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺(化合物122*)，RT1(min)：11.55，LCMS(ES, m/z)=403.1[M+H] +， 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6)δ 13.75(br, 1H), 7.43-7.41(m, 2H), 7.34-7.28(m, 3H), 5.52-5.39(m, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.27-3.23(m, 1H), 2.74(s, 3H), 2.41-2.33(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.68-1.63(m, 3H), 1.42-1.33(m, 1H)。
化合物121*及122*之立體化學係任意分配。 實施例29： N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四唑-5-甲醯胺(化合物133)
步驟1：將2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(1.10g, 6.79 mmol，1.93 equiv)及K 2CO 3(1459 mg，10.5 mmol，3.00 equiv)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5 mL)中的2 H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(500 mg，3.52 mmol，1.00 equiv)之溶液中。將所得混合物在50℃下攪拌5 h。將所得混合物以水(30 mL)稀釋且以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以水(2 x 10 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(1：1之石油醚/乙酸乙酯)純化，以供給成為灰白色油的2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(340 mg，40%產率)。LCMS(ES, m/z)=234[M+H]+。
步驟2： N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四唑-5-甲醯胺係根據實施例23，步驟2自2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(1 equiv)及5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2 equiv)來製備。LCMS(ES, m/z)=335.0[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.70(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.61-8.57(m, 1H), 7.82(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 6.03(s, 2H), 2.63(s, 3H)。 實施例30： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)-2 H-四唑-5-甲醯胺(化合物136)
步驟1：將三氟甲磺酸 N-氟吡啶鎓鹽(1043 mg，4.22 mmol，2.00 equiv)在-70℃及氮氣下逐滴添加至室溫下在甲醇(MeOH)(15 mL)中的2 H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(300 mg，2.11 mmol，1.00 equiv)及甲醇鈉(NaOMe) (125 mg，2.31 mmol，1.10 equiv)之溶液中。將所得混合物在室溫及氮氣下攪拌隔夜。將反應在0℃下以飽和NH 4Cl(水性)淬滅。將所得混合物以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 100 mL)萃取。將合併的有機層以水(20 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(1：1之石油醚/EtOAc)純化，以供給成為白色固體的2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(70 mg，15%產率)。LCMS(ES, m/z)=220.0[M+H]+。
步驟2： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)-2 H-四唑-5-甲醯胺係根據實施例23，步驟2自2-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(1 equiv)及5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2 equiv)來製備。LCMS(ES, m/z)=321.0[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.76(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.28-8.22(m, 2H), 7.78-7.76(m, 1H), 2.77(s, 3H)。 實施例31： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)-2 H-四唑-5-甲醯胺(化合物137)
步驟1：將吡啶(Py)(334 mg，4.22 mmol，2.00 equiv)及Cu(OAc) 2(765 mg，4.21 mmol，2.00 equiv)在室溫下添加至二氯乙烷(DCE)(3 mL)中的2 H-四唑-5-甲酸乙酯(300 mg，2.11 mmol，1.00 equiv)及吡啶-3-基硼酸(390 mg，3.17 mmol，1.50 equiv)之攪拌溶液中。將所得混合物在50℃及大氣氛圍下攪拌2天。將反應在室溫下以水(20 mL)淬滅，以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(3 x 10 mL)清洗，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮且接著將殘餘物以C18逆相快速層析術純化，以供給成為無色油的2-(吡啶-3-基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(45 mg，9%產率)。LCMS(ES, m/z)=220.1[M +H]+。
步驟2： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)-2 H-四唑-5-甲醯胺係根據實施例22自2-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙酯(1 equiv)及5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2 equiv)來製備。LCMS(ES, m/z) =321.1[M+H]+。 1HNMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.38(s, 1H), 8.86(d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.57(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 2.63(s, 3H)。 實施例33：3-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯并[ c]異㗁唑-7-甲酸(化合物178)
步驟1：將7-(二溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(400 mg，1.10 mmol)溶解在乙醇(EtOH)(8.3 mL)/水(2.75 mL)中，將硝酸銀(416 mg，2.42 mmol)添加至其中。將所得溶液在75℃下攪拌2小時。接著將溶液過濾且將濾液濃縮，以給出7-甲醯基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(250 mg，100%產率)，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z)=220.1[M+1]+。
步驟2：將過氧化氫(2.74 mmol)添加至乙腈(5.9 mL)中的7-甲醯基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(130 mg，0.591 mmol)之攪拌溶液中。將反應混合物緩慢地加熱至50℃經3天，直到所有的醛被消耗。接著在真空下移除溶劑且將殘餘物以C18逆相層析術純化，以給出成為黃色固體的3-(乙氧基羰基)苯并[ c]異㗁唑-7-甲酸(70.0 mg，50%產率)。LCMS(ES, m/z)=236.1[M+1]+。
步驟3：將無水甲苯(850 µL)中的3-(乙氧基羰基)苯并[ c]異㗁唑-7-甲酸(20.0 mg，0.085 mmol)、5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(36.0 mg，0.17 mmol)在氬氣下裝入配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之小瓶中。在室溫下以劇烈攪拌緩慢地添加雙(三甲基矽基)胺化鋰(LiHMDS)(340 uL，0.34 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌，直到完全轉化。將反應混合物以NH 4Cl淬滅且以2-甲基四氫呋喃(2-Me THF)萃取。將有機層以鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術純化，隨後以C18逆相層析術純化，以提供3-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯并[ c]異㗁唑-7-甲酸(2.00 mg，5.9%產率)。LCMS(ES, m/z)=401.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)： δ H8.56(1H, s), 8.04(2H, s), 7.59(1H, s), 7.44-7.46(2H, m), 7.27(1H, s)。[未觀察到COOH及NH信號]。 實施例34： N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)異㗁唑-5-甲醯胺(化合物175)
步驟1：將碳酸鉀(1.20 eq，450 mg，3.25 mmol)添加至丙酮(6 mL)中的3-羥基異㗁唑-5-甲酸甲酯(1.00 eq，400 mg，2.71 mmol)之溶液中，隨後添加2-溴乙基甲醚(1.00 eq，255 µL，2.71 mmol)。將反應混合物回流22 h。接著在真空中移除丙酮，將殘餘物溶解在水中且以乙酸乙酯(20 x 2 mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥且濃縮至乾燥。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(0至10%之乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)純化，以給出成為白色固體的3-(2-甲氧基乙氧基)異㗁唑-5-甲酸甲酯(340 mg，62%產率)。LCMS(ESI, m/z)=202.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3)δ 6.58(s, 1H), 4.45(t, J=4.3Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.75(t, J=4.3Hz, 2H), 3.44(s, 3H)。
步驟2：將雙(三甲基矽基)胺化鋰(LiHMDS)添加至四氫呋喃(THF)(2 mL)中的3-(2-甲氧基乙氧基)異㗁唑-5-甲酸甲酯(1.00 eq，50 mg，0.249 mmol)及5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.00 eq，55 mg，0.249 mmol)之懸浮液中。將反應混合物回流5 h。接著將反應混合物濃縮至乾燥且將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(0至10%之MeOH/二氯甲烷(DCM))純化。將適當的餾份合併且濃縮至乾燥，接著將殘餘物溶解在CH 3CN/H 2O中且冷凍乾燥，以供給成為白色固體的N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)異㗁唑-5-甲醯胺(20 mg，21%產率)。LCMS(ESI, m/z)=381.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 )δ 8.15(d, J=7.5Hz, 1H), 7.71(d, J=7.8Hz, 1H), 7.61-7.53(m, 2H), 7.2(s, 1H), 4.38(t, J=4.1Hz, 2H), 3.69(t, J=4.1Hz, 2H), 3.31(s, 3H)。 實施例35：5-(5-氯噻吩-2-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-3-甲醯胺(化合物95)
將N-甲基咪唑(NMI)(143 mg，1.742 mmol，2.00 equiv)及六氟磷酸氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓鹽(TCFH)(293 mg，1.045 mmol，1.20 equiv)在室溫下添加至乙腈(MeCN)(2 ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-1,2-㗁唑-3-甲酸(200 mg，0.871 mmol，1.00 equiv)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌10 min。將5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(141 mg，0.958 mmol，1.10 equiv)添加至上述混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。以過濾收集沉澱的固體且以乙腈(3 x 2 mL)清洗。將粗產物(260 mg)以Prep-HPLC純化(條件：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；流動相A：水(10 mmol/L之NH 4HCO 3)，流動相B：乙腈(MeCN)；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內自15%之B至25%之B，25%之B；波長：254 nm)，以供給成為灰白色固體的5-(5-氯噻吩-2-基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-3-甲醯胺(154 mg，49%產率)。LCMS(ES, m/z)=359.0[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 13.67(br, 1H), 7.74(d, J=4.0Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.37(d, J=4.0 Hz, 1H), 2.76(s, 3H)。 實施例36： N-(2-氯苯基)-5-側氧基-4 H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物97)
步驟1：將氟化鉀(KF)(11.84 g，203.8 mmol，2.00 equiv)及疊氮基三甲基矽烷(TMSN 3)(23.47 g，203.7 mmol，2.00 equiv)添加至三級丁醇(tBuOH)(200 mL)及水(20 mL)中的丙炔酸乙酯(10 g，102 mmol，1.00 equiv)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以水(300 mL)稀釋。將所得溶液以乙酸乙酯(5 x 300 mL)萃取且將有機層合併。有機萃取液經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，以供給成為黃色油的(2 E)-3-疊氮基丙-2-烯酸乙酯(11.1 g，77%產率)。LCMS(ES, m/z)=142[M+H]+。
步驟2：將甲醇(110 mL)中的(2 E)-3-疊氮基丙-2-烯酸乙酯(11.1 g，78.6 mmol，1.00 equiv)及氰基乙酸乙酯(9.79 g，86.5 mmol，1.10 equiv)之溶液在室溫下逐滴添加至甲醇(MeOH)(165 mL)中的甲醇鈉(NaOMe)(30%)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。接著以過濾收集沉澱的固體，以甲醇(10 x 50 mL)清洗且在真空下乾燥，以供給成為淺黃色固體的5-側氧基-4 H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(2.0 g，6.5%產率)。LCMS (ES, m/z)=195[M+H]+。
步驟3：將氫氧化鈉(NaOH)(水性，150 mL，10 M)添加至甲醇(MeOH)(500 mL)中的5-側氧基-4 H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(30 g，154 mmol，1.00 equiv)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。接著以過濾收集沉澱的固體且以甲醇(5 x 50 mL)清洗以供給粗產物。將粗產物以甲醇及水(20/1)(600 mL)經隔夜稀釋。接著以過濾收集固體，以甲醇(10 x 20 mL)清洗且在真空下乾燥，以供給成為淺黃色固體的5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鈉(20.8 g，75%產率)。LCMS(ES, m/z)=181.0[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 7.90(d, J=5.6 Hz, 1H), 5.55(d, J=5.6 Hz, 1H)。
步驟4： N-(2-氯苯基)-5-側氧基-4 H-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺係根據實施例35自5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鈉(1.5 eq)及2-氯苯胺(1 eq)來製備。LCMS(ES, m/z)=290.0[M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)δ 10.80(s, 1H), 8.56(d, J=8.4, 1H), 7.99(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.0, 1H), 7.40-7.31(m, 1H), 7.13-7.09(m, 1H), 5.63(d, J=6.0 Hz, 1H)。 實施例37： N-(5-(噻唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物127)
步驟1：將肼硫代甲醯胺(364 mg，3.99 mmol，1.10 equiv)在室溫下添加至三氟乙酸(TFA)(4 mL)中的噻唑-4-甲腈(400 mg，3.632 mmol，1 equiv)之攪拌溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。將所得溶液在真空下濃縮且接著將殘餘物以水(15 mL)稀釋，且接著將混合物之pH以NaOH(2M)調整至10。以過濾收集沉澱的固體以供給成為黃色固體的5-(噻唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(500 mg)。LCMS(ES, m/z)=185[M+H]+。
步驟2： N-(5-(噻唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺係根據實施例35自苯并[c]異㗁唑-3-甲酸(1.0 eq)及5-(噻唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.0 eq)來製備。LCMS(ES, m/z)=330.1[M+H]+。 1HNMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 14.71(br, 1H), 9.35(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.14(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.41-7.37(m, 1H)。 實施例38： N-(5-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物148)
步驟1：將對甲苯磺酸單水合物(TsOH)(0.57 g，3.33 mmol，0.3 equiv)添加至甲苯(10 mL)中的5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.00 g，11.1 mmol，1.0 equiv)及2,5-己二酮(1.27 g，11.1 mmol，1 equiv)之溶液中。將混合物在110℃下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮且將粗製殘餘物以通過矽膠之快速層析術(5：1之石油醚/乙酸乙酯)純化，以供給成為棕色固體的2-溴-5-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1,3,4-噻二唑(1.5 g，37%產率)。LCMS(ES, m/z)=258.0 [M+1]+。
步驟2：將CsF(353 mg，2.32 mmol，3 equiv)、肆(三苯膦)鈀(Pd(PPh 3) 4)(89.5 mg，0.078 mmol，0.1 equiv)、CuI(14.8 mg，0.078 mmol，0.1 equiv)及2-(三丁基錫烷基)嘧啶(286 mg，0.775 mmol，1 equiv)添加至N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1 mL)中的2-溴-5-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1,3,4-噻二唑(200 mg，0.775 mmol，1 equiv)之溶液中。將混合物在80℃及氮氛圍下攪拌。在2 h後，將反應在室溫下以添加水(10 mL)淬滅。將水層以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 10 mL)萃取且在減壓下濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(5：1之石油醚/乙酸乙酯)純化，以供給成為棕色液體的2-[5-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]嘧啶(160 mg，56%產率)。LCMS(ES, m/z)=258.1 [M+1]+。
步驟3：將2-[5-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]嘧啶(160 mg，0.622 mmol，1 equiv)添加至三氟乙酸(TFA)(1.00 mL)及H 2O(1.00 mL)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2 h。接著將所得混合物在減壓下濃縮。將混合物以飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH 10。將所得混合物以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 10 mL)萃取且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物以Prep-HPLC純化(條件：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5um，n；流動相：乙腈(MeCN)及水(0.05%之三氟乙酸(TFA))，梯度：在8 min內自3%之水(0.05%之TFA)升至10%之水(0.05%之TFA)；檢測器，UV 254 nm)，以供給成為灰白色固體的5-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(60 mg，86%產率)。LCMS(ES, m/z)=180.1[M+1]+。
步驟4： N-(5-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺之三氟乙酸(TFA)鹽係根據實施例35自5-(嘧啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1 equiv)及苯并[c]異㗁唑-3-甲酸(1.2 equiv)來製備。LCMS(ES, m/z) =325.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 9.02(d, J=4.9 Hz, 2H), 8.15(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67-7.62(m, 1H), 7.57-7.55(m, 1H), 7.40-7.38(m, 1H)。 實施例39A： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基胺基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物162)
步驟1：將三級丁醇鉀(2.78 g，24.8 mmol)懸浮在 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(20 mL)中且在冰水浴中冷卻。接著在氬氣下逐滴添加在DMF(9.9 mL)中的1-溴-4-硝苯(2.00 g，9.90 mmol)及氯乙酸乙酯(1.06 mL，9.90 mmol)之溶液。將所得紫色溶液在0℃下攪拌2.5 h。在完成後，逐滴添加3N HCl(9.6 mL，28.7 mmol)。將所得溶液以水稀釋且以乙酸乙酯(EtOAc)萃取。將有機萃取液合併，以鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，以給出成為油的2-(5-溴-2-硝苯基)乙酸乙酯(1.90 g，67%產率)。LCMS(ES, m/z)=288.0/ 290.0[M+1]+。
步驟2：將2-(5-甲基-2-硝苯基)乙酸(1.50 g，5.21 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(26 mL)中且依序以三乙胺(3.63 mL，26.0 mmol)及氯三甲基矽烷(TMSCl) (3.30 mL，26.0 mmol)處理。將所得混合物在室溫下攪拌5天。接著將反應混合物倒入冰冷稀釋的HCl中且以乙酸乙酯(EtOAc)萃取。收集有機相，濃縮且以通過矽膠之快速層析術純化，以給出5-溴苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(0.80 g，57%產率)。LCMS(ES, m/z)=269.9/271.9[M+1]+。
步驟3：將5-溴苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(60.0 mg，0.222 mmol)、苯胺(24.8 mg，0.267 mmol), 磷酸三鉀(94.3 mg，0.444 mmol)在甲苯(2.2 mL)中混合。將混合物以氬氣脫氣，然後添加氯(巴豆基)(2-二環己膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯基)鈀(II)(13.5 mg，0.022mmol)且在110℃下加熱，直到起始材料完全消耗。在完成後，將反應混合物冷卻且以乙酸乙酯(EtOAc)稀釋，以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(0至40%之EtOAc/己烷)純化，以給出5-(苯基胺基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(30.0 mg，48%產率)。LCMS(ES, m/z)=283.1[M+1]+。
步驟4：將5-(苯基胺基)苯并[c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(50.0 mg，0.177 mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(886 µL)/H 2O(886 µL)中，且添加1N 氫氧化鋰(LiOH/THF)溶液(213 µL，0.213 mmol)。將溶液在室溫下攪拌，直到起始材料完全轉化。接著添加Amberlite-120[H]以酸化反應混合物且接著以過濾移除。將濾液濃縮以提供5-(苯基胺基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(48.0 mg，100%產率)，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z)=255.0 [M+1]+。
步驟5：將5-(苯基胺基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(50.0 mg，0.197 mmol)、1-甲基咪唑(54.9 µL，0.688 mmol)、2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(43.4 mg，0.295 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(29.9 mg，0.197 mmol)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1.97 mL)中。添加六氟磷酸氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓鹽(TCFH)(548 mg，0.216 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌，直到完全轉化。將反應混合物以乙酸乙酯(EtOAc)稀釋，以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術純化，以提供成為橘色粉末的 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基胺基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(60.0 mg，80%產率)。LCMS(ES, m/z) =384.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, CHCl 3- d)： δ H10.11(1H, s), 7.67(1H, d, J=9.5 Hz), 7.40(2H, t, J=7.7 Hz), 7.35(1H, s), 7.23(2H, d, J=7.9 Hz), 7.14(2H, t, J=8.2 Hz), 6.08(1H, s), 2.79(3H, s)。 實施例39B： N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)異㗁唑-5-甲醯胺(化合物169)
步驟1：將氟化四-正丁基銨(TBAF)(5.51 mL，5.51 mmol)添加至10℃下在四氫呋喃(THF)(12 mL)中的3-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)異㗁唑-5-甲酸乙酯(1.11 g，3.67 mmol)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物以水淬滅且隨後以乙酸乙酯(EtOAc)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(0至40%之EtOAc/己烷)純化，以給出成為無色油的3-(2-羥乙基)異㗁唑-5-甲酸乙酯(410 mg，60%產率)。LCMS(ES, m/z)=186.1[M+1]+。
步驟2：將3-(2-羥乙基)異㗁唑-5-甲酸乙酯(100 mg，0.540 mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(5.4 mL)中。將溶液以冰-水浴冷卻且添加氫化鈉(25.9 mg，60%之油分散液，0.648 mmol)。在攪拌10 min後，添加碘甲烷(50.4 µL，0.810 mmol)。將所得混合物溫熱至室溫且在室溫下保持攪拌隔夜。補充NaH(2 eq)及CH 3I(4 eq)且持續在室溫下再攪拌1 h。接著添加Amberlite IR-120[H]以酸化反應混合物。以過濾移除樹脂且將濾液濃縮，以給出粗產物3-(2-甲氧基乙基)異㗁唑-5-甲酸(90 mg，78%產率)，其無需進一步純化而用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z)=172.1 [M+1]+。
步驟3： N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)異㗁唑-5-甲醯胺係依照實施例39A的步驟5使用3-(2-甲氧基乙基)異㗁唑-5-甲酸來製備。LCMS(ES, m/z)=365.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.12(1H, d, J=7.4 Hz), 7.69(1H, d, J=7.8 Hz), 7.51-7.59(2H, m), 7.43(1H, s), 3.64(2H, t, J=6.1 Hz), 3.27(3H, s), 2.96(2H, t, J=6.1 Hz)。[未觀察到NH信號]。 實施例40： N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)異㗁唑-5-甲醯胺(化合物170)
步驟1：將 N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(1.51 g，8.50 mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)(175 mg，1.06 mmol)在室溫下添加至四氯化碳(35 mL)中的3-甲基異㗁唑-5-甲酸甲酯(1.00 g，7.09 mmol)之溶液中。將所得混合物在90℃下攪拌。在2天後，將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(0至10%之乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)純化，以供給成為白色固體的3-(溴甲基)異㗁唑-5-甲酸甲酯(0.51 g，33%產率)。LCMS(ES, m/z)=219.9/221.9[M+1]+。
步驟2：將3-(溴甲基)異㗁唑-5-甲酸酯(100 mg，0.455 mmol)及18-冠醚-6(36.0 mg，0.136 mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(1.5 mL)中。接著添加甲醇鈉(NaOMe)(31.2 µL，0.545 mmol)，將反應混合物溫熱至室溫且保持攪拌隔夜。補充NaOMe(1 eq)及18-冠醚-6(1 eq)且將反應在65℃下加熱1 h。接著將反應混合物冷卻至室溫且以Amberlite IR-120[H]酸化。濾除樹脂且將濾液濃縮。將殘餘物溶解在無水THF中，以冰-水浴冷卻。添加氫化鈉(NaH)(36.4 mg，0.909 mmol)。在0℃下攪拌5 min後，添加CH 3I(141 µL，2.27 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜，然後以Amberlite IR-120[H]酸化。濾除樹脂，將濾液濃縮且將殘餘物以C18逆相層析術純化，以給出3-(甲氧基甲基)異㗁唑-5-甲酸(35 mg，49%產率)。LCMS(ES, m/z) =158.1[M+1]+。
步驟3： N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)異㗁唑-5-甲醯胺係依照實施例39A的步驟5使用3-(甲氧基甲基)異㗁唑-5-甲酸來製備。LCMS(ES, m/z)=351.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.13(1H, d, J=7.4 Hz), 7.69(1H, d, J=7.7 Hz), 7.49-7.58(3H, m), 4.58(2H, s), 3.33(3H, s)。[未觀察到NH信號]。 實施例41： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫異㗁唑并[4,5- h]喹啉-3-甲醯胺(化合物180)
步驟1：將氫化鈉(544 mg，13.6 mmol)分批添加至四氫呋喃(THF)(50 mL)中的7,8-二氫喹啉-5(6H)-酮(1.00 g，6.79 mmol)之溶液中，且將所得混合物回流15分鐘。添加草酸二乙酯(969 μL，7.13 mmol)且將反應回流1小時。在完成烷基化反應後，添加30 mL之乙醇(EtOH)中的濃縮HCl(1：9)，隨後添加羥胺鹽酸鹽(496 mg，7.13 mmol)。將混合物回流1 h，直到完全形成肟。在真空中移除溶劑且將所得殘餘物懸浮在100 mL之甲苯中。添加對甲苯磺酸單水合物(TsOH)(1.29 g，6.79 mmol)且將混合物回流40 h。在真空中移除甲苯，將粗製混合物溶解在100 mL之MeOH中且攪拌1 h。以過濾移除殘餘固體且將濾液濃縮。將粗製材料以C18逆相層析術(5至55%之MeOH/水+0.1%之HCl)純化，以產出4,5-二氫異㗁唑并[4,5- h]喹啉-3-甲酸乙酯(102 mg，6.1%產率)。 1H NMR(DMSO- d 6 , 400 MHz)：δ 8.50(1H, d, J=4.8 Hz), 7.81(1H, d, J=7.7 Hz), 7.40(1H, dd, J=7.7, 4.8 Hz), 4.38(2H, q, J=7.1 Hz), 3.12(2H, t, J=7.9 Hz), 2.97(2H, t, J=7.9 Hz), 1.33(3H, t, J=7.1 Hz)。
步驟2：將4,5-二氫異㗁唑并[4,5-h]喹啉-3-甲酸乙酯溶解在MeOH(4 mL)及水(1 mL)中。添加LiOH(100 μL，3N於水中)且將反應混合物攪拌1 h。在完成後，將混合物以飽和水性NH 4Cl淬滅，以DOWEX-120樹脂處理，直到酸性，過濾且冷凍乾燥。將所得化合物以C18逆相層析術(10至55%之MeCN/水+0.1%之HCl)純化，以給出4,5-二氫異㗁唑并[4,5- h]喹啉-3-甲酸(8.0 mg，18%產率)。 1H NMR(DMSO- d 6 , 400 MHz)：δ 8.49(1H, d, J=4.8 Hz), 7.80(1H, d, J=7.7 Hz), 7.39(1H, dd, J=7.7, 4.9 Hz), 3.10(2H, t, J=8.0 Hz), 2.96(2H, t, J=7.9 Hz)。
步驟3：將4,5-二氫異㗁唑并[4,5- h]喹啉-3-甲酸(8.00 mg，37 μmol)、2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(8.34 mg，56 μmol)、六氟磷酸氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓鹽(TCFH)(11.4 mg，41 μmol)及N-甲基咪唑(NMI)(10 μL，130 umol)在室溫下在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(500 μL)中攪拌。在2 h後，添加NaOH(2N水溶液，0.25 mL，0.5 mmol)且將混合物在室溫下攪拌。在1 h後，將反應混合物以C18逆相層析術(10-55%之MeCN/水+0.1%之甲酸)直接純化，以供給 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫異㗁唑并[4,5- h]喹啉-3-甲醯胺(2.5 mg，20%產率)。LCMS (ES, m/z)=346.1[M+1]+。 1H NMR(DMSO- d 6 , 400 MHz)：δ 8.50 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.81(1H, d, J=7.7 Hz), 7.40(1H, dd, J=7.7, 4.8 Hz), 3.12(2H, t, J=7.7 Hz), 3.02(2H, t, J=7.8 Hz), 2.71(3H, s)。 實施例42： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯硫基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物163)
步驟1：將實施例39A中製備的5-溴苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(550 mg，2.04 mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(10 mL)/H 2O(10 mL)中且添加1N氫氧化鋰(2.44 mL，2.44 mmol)。保持溶液在室溫下攪拌，直到起始材料完全轉化。接著添加Amberlite-120[H]以酸化反應混合物且接著以過濾移除。將濾液濃縮。將殘餘物溶解在無水CH 2Cl 2(17 mL)中且添加三級丁醇(296 µL，3.10 mmol)及三乙胺(288 µL，2.07 mmol)。將溶液以冰-水浴冷卻。依序添加1-甲基咪唑(576 µL，7.23 mmol)及六氟磷酸氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓鹽(TCFH)(603 mg，2.27 mmol)。使反應混合物溫熱至室溫。添加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(3.4 mL)以提供均勻的混合物。保持所得溶液攪拌隔夜。接著將反應混合物以乙酸乙酯(EtOAc)稀釋，以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術純化，以提供成為淺黃色固體的 5-溴苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(440 mg，71%產率)。LCMS(ES, m/z)=298.0/300.0[M+1]+。
步驟2：將5-溴苯并[c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(200 mg，0.671 mmol)、硫酚(82.7 µL，0.805 mmol)及碳酸銫(262 mg，0.805 mmol)在二甲亞碸(DMSO)(6.7 mL)中混合。將混合物在室溫下攪拌10 min且接著在光照下在90℃下加熱1 h。在完成後，將反應混合物冷卻，然後以乙酸乙酯(EtOAc)稀釋。將有機相以水，接著以鹽水清洗且經硫酸鈉乾燥。接著移除溶劑且將殘餘物以通過矽膠之快速層析術純化，以給出5-(苯硫基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(190 mg，87%產率)。LCMS(ES, m/z)=328.1 [M+1]+。
步驟3：將5-(苯硫基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(60.0 mg，0.183 mmol)及1,3-二甲氧基苯(48.0 µL，0.366 mmol)溶解在CH 2Cl 2(1.7 mL)中，且逐滴添加三氟乙酸(TFA)(167 µL)。保持溶液在室溫下攪拌，直到完成。接著移除溶劑且將所得殘餘物以通過矽膠之快速層析術純化，以提供5-(苯硫基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(50.0 mg，100%產率)。LCMS(ES, m/z)=272.0[M+1]+。
步驟4： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯硫基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺係依照實施例39A的步驟5使用5-(苯硫基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸來製備。LCMS(ES, m/z)=401.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 7.81 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.44-7.49(4H, m), 7.32(1H, d, J=9.4 Hz), 2.72(3H, s)。[未觀察到NH信號]。 實施例43： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基磺醯基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物164)
步驟1：將實施例42中製備的5-(苯硫基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(130 mg，0.397 mmol)溶解在CH 2Cl 2(4 mL)中且緩慢地添加3-氯過氧苯甲酸(mCPBA)(151 mg，0.874 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌。在完成後，將反應混合物以乙酸乙酯(EtOAc)稀釋，以10%之Na 2S 2O 3、水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(0至30%之EtOAc/己烷)純化，以提供5-(苯基磺醯基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(140 mg，98%產率)。LCMS(ES, m/z)=360.1[M+1]+。
步驟2：將5-(苯基磺醯基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(60.0 mg，0.167 mmol)溶解在CH 2Cl 2(1.5 mL)中且逐滴添加三氟乙酸(TFA)(152 µL)。將溶液在室溫下攪拌，直到完成。接著移除溶劑以提供成為白色固體的5-(苯基磺醯基)苯并[c]異㗁唑-3-甲酸(定量產率)，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z) =304.0[M+1]+。
步驟3： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(苯基磺醯基)苯并[c]異㗁唑-3甲醯胺係依照實施例39A的步驟5使用5-(苯基磺醯基)苯并[c]異㗁唑-3-甲酸來製備。LCMS(ES, m/z)=433.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.87(1H, s), 8.03(2H, d, J=7.7 Hz), 7.94(1H, d, J=9.4 Hz), 7.70-7.77(2H, m), 7.65(2H, t, J=7.5 Hz), 2.72(3H, s)。[未觀察到NH信號]。 實施例44： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-苯氧基苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物165)
步驟1：將實施例39A中製備的5-溴苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(200 mg，0.671 mmol)、酚(94.7 mg，1.01 mmol)及磷酸三鉀(285 mg，1.34 mmol)在甲苯(3.35 mL)中混合。將混合物以氬氣脫氣，然後添加[ tBuBrettPhos Pd(烯丙基)]OTf(107 mg，0.134 mmol)且在110℃下加熱3 h。使反應混合物冷卻且以乙酸乙酯(EtOAc)稀釋。將有機相以水、鹽水清洗且經硫酸鈉乾燥。接著移除溶劑且將殘餘物以通過矽膠之快速層析術純化，以給出5-苯氧基苯并[c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(50.0 mg，24%產率)。LCMS(ES, m/z)=312.1[M+1]+。
步驟2：將5-苯氧基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.161 mmol)溶解在CH 2Cl 2(1.5 mL)中且逐滴添加三氟乙酸(TFA)(146 µL)。保持溶液在室溫下攪拌隔夜，直到完成。接著移除溶劑以給出5-苯氧基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(40 mg，98%產率)，其無需進一步純化而使用。LCMS(ES, m/z)=256.0[M+1]+。
步驟3： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-苯氧基苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺係依照實施例39A的步驟5使用5-苯氧基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸來製備。LCMS(ES, m/z)=385.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 7.92 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.50(2H, t, J=7.7 Hz), 7.43(1H, d, J=9.7 Hz), 7.30(1H, t, J=7.4 Hz), 7.21(2H, d, J=7.9 Hz), 7.05(1H, s), 2.71(3H, s)。[未觀察到NH信號]。 實施例45：5-(羥基(苯基)甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物166)
步驟1：將5-甲基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(2.70 g，13.2 mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(22 mL)/H 2O(22 mL)中且添加1N氫氧化鋰(15.8 mL，15.8 mmol)。保持溶液攪拌，直到起始材料完全轉化。接著添加Amberlite-120[H]以酸化反應混合物且接著以過濾移除。將濾液濃縮且將殘餘物溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(45 mL)、 t BuOH(1.94 mL，20.3 mmol)及三乙胺(1.89 mL，13.5 mmol)中。將此溶液在冰-水浴中冷卻。依序添加1-甲基咪唑(3.78 mL，47.4 mmol)及六氟磷酸氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓鹽(TCFH)(4.18 g，14.9 mmol)。使反應混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。在完成後，將反應混合物以乙酸乙酯(EtOAc)稀釋，以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術純化，以提供5-甲基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(2.70 g，85%產率)。LCMS(ES, m/z)=234.1[M+1]+。
步驟2：將 N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(1.83 g，10.3 mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)(141 mg，0.857 mmol)在室溫下添加至四氯化碳(42 mL)中的5-甲基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(2.00 g，8.57 mmol)之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(0至10%之乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)純化，以供給成為白色固體的5-(溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(1.80 g，67%產率)。LCMS(ES, m/z)=312.0/314.0[M+1]+。
步驟3：將5-(溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.20 mmol)及苯基硼酸(391 mg，3.20 mmol)溶解在二㗁烷(26 mL)及H 2O(8.7 mL)中，且添加碳酸銫(3.13 g，9.61 mmol)。將懸浮液脫氣且以氮氣吹洗(3x)。添加雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(55.3 mg，0.0961 mmol)且將懸浮液以氮氣脫氣(3 x)。將反應混合物加熱至80℃且以LCMS監測。在隔夜後，將反應混合物冷卻至室溫且通過矽藻土過濾。將濾液以乙酸乙酯(EtOAc)稀釋，以水、鹽水清洗且濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術純化以給出5-苯甲基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(760 mg，77%產率)。LCMS(ES, m/z)=310.1[M+1]+。
步驟4：將 N-溴琥珀醯亞胺(247 mg，1.39 mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(17.5 mg，0.107 mmol)在室溫下添加至四氯化碳(10 mL)中的5-苯甲基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(330 mg，1.07 mmol)之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。接著將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯(EtOAc)稀釋，以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，以給出450 mg之粗製溴-中間物。將250 mg之殘餘物溶解在四氫呋喃(THF)(5.3 mL)及水(5.3 mL)中且添加2N氫氧化鈉(523 µL，1.05 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在完成後，將反應混合物以Amberlite IR-120[H]酸化，過濾且濃縮。將殘餘物以C18逆相層析術純化以給出5-(羥基(苯基)甲基)苯并[c]異㗁唑-3-甲酸(60.0 mg，35%產率)。LCMS(ES, m/z)=270.1[M+1]+。
步驟5：5-(羥基(苯基)甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺係依照實施例39A的步驟5使用5-(羥基(苯基)甲基)苯并[c]異㗁唑-3-甲酸來製備。LCMS(ES, m/z)=399.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.11(1H, s), 7.71(1H, d, J=9.3 Hz), 7.41(3H, d, J=6.5 Hz), 7.32(2H, t, J=7.4 Hz), 7.22(1H, t, J=7.3 Hz), 6.19(1H, s), 5.79(1H, s), 2.74(3H, s)。[未觀察到NH信號]。 實施例46：5-苯甲醯基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物167)
步驟1：將 N-溴琥珀醯亞胺(734 mg，4.12 mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(30.8 mg，0.187 mmol)在室溫下添加至四氯化碳(19 mL)中的5-苯甲基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(580 mg，1.87 mmol)之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(EtOAc)稀釋，以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物溶解在四氫呋喃(THF)(15.0 mL)及H 2O(3.75 mL)中且添加碳酸鈉(796 mg，7.50 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在完成後，將反應混合物以amberlite IR-120[H]酸化，過濾且濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術純化以給出5-苯甲醯基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(170 mg，28%產率)。LCMS(ES, m/z) =324.1[M+1]+。
步驟2：將5-苯甲醯基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸三級丁酯(60.0 mg，0.186 mmol)溶解在CH 2Cl 2(1.7 mL)中且逐滴添加三氟乙酸(TFA)(169 µL)。將溶液在室溫下攪拌2天。接著移除溶劑以提供粗製5-苯甲醯基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(定量產率)，且所得殘餘物無需進一步純化而使用。LCMS(ES, m/z)=268.1[M+1]+。
步驟3：5-苯甲醯基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺係依照實施例39A的步驟5使用粗製5-苯甲醯基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸來製備。LCMS(ES, m/z)=397.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.36(1H, s), 7.96(1H, d, J=9.3 Hz), 7.80-7.85(3H, m), 7.73(1H, t, J=7.4 Hz), 7.61(2H, t, J=7.5 Hz), 2.71(3H, s)。[未觀察到NH信號]。 實施例47：7-(羥甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物168)
步驟1：將2-(3-甲基-2-硝苯基)乙酸(3.00 g，15.4 mmol)、甲苯(115 mL)、硫酸(81.9 µL，1.54 mmol)及乙醇(EtOH)(38 mL)裝入經火焰乾燥之燒瓶中。燒瓶配備有冷凝器且將溶液回流14 h。在減壓下移除溶劑以給出粗製2-(3-甲基-2-硝苯基)乙酸乙酯(定量產率)，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z)=224.1 [M+1]+。
步驟2：將2-(3-甲基-2-硝苯基)乙酸乙酯(3.40 g，15.2 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(76 mL)中，且依序以三乙胺(NEt 3)(10.6 mL，76.2 mmol)及氯三甲基矽烷(TMSCl)(9.67 mL，76.2 mmol)處理。將所得混合物在室溫下攪拌27天。在完成後，將反應混合物倒入冰冷稀釋的HCl中且以乙酸乙酯(EtOAc)萃取，將有機相濃縮且以通過矽膠之快速層析術純化，以給出7-甲基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(2.90 g，93%產率)。LCMS(ES, m/z) =206.1[M+1]+。
步驟3：將 N-溴琥珀醯亞胺(1.30 g，7.31 mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(160 mg，0.975 mmol)在室溫下添加至四氯化碳(24 mL)中的7-甲基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。接著將反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(0至10%之乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)純化，以供給7-(溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(660 mg，48%產率)；LCMS(ES, m/z)=284.0/286.0[M+1] +，及7-(二溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(640 mg，36%產率)；LCMS(ES, m/z)=361.9/ 363.9[M+1]+。
步驟4：將7-(溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(50.0 mg，0.176 mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(8.8 mL)及H 2O(8.8 mL)中，且添加碳酸鉀(53.5 mg，0.387 mmol)。將所得溶液在75℃下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至室溫，以Amberlite IR-120[H]酸化。濾除樹脂且將濾液濃縮，以給出粗製7-(羥甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(35.0 mg，定量產率)，其無需進一步純化而使用。LCMS(ES, m/z)=194.0[M+1]+。
步驟5：7-(羥甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺係依照實施例39A的步驟5使用7-(羥甲基)苯并[c]異㗁唑-3-甲酸來製備。LCMS(ES, m/z)=323.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 7.97(1H, s), 7.43(1H, d, J=6.3 Hz), 7.28(1H, s), 5.48(1H, s), 4.83(2H, s), 2.71(3H, s)。[未觀察到NH信號]。 實施例48：2-(2'-(6-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)-2-側氧基-2 H-吡喃-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(化合物176)
步驟1：將二碳酸二-三級丁酯(3.33 g，15.3 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(186 mg，1.53 mmol)添加至氮氣下在 t BuOH(15.3 mL)中的4-碘苯基乙酸(2.00 g，7.63 mmol)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌24小時。接著將反應混合物濃縮至乾燥且將粗製材料以通過矽膠之快速層析術(0至10%之乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)純化，以供給成為無色油的2-(4-碘苯基)乙酸三級丁酯。 1H NMR(400 MHz, CHCl 3- d)：δ 7.64(2H, d, J=8.1 Hz), 7.02(2H, d, J=7.9 Hz), 3.46(2H, s), 1.43(9H, s)。
步驟2：將2-(4-碘苯基)乙酸三級丁酯(400 mg，1.26 mmol)、2-溴苯基硼酸(177 µL，1.51 mmol)及碳酸鉀(348 mg，2.51 mmol)溶解在二㗁烷(5.24 mL)及H 2O(1.05 mL)中。將溶液以氬氣脫氣，然後添加肆(三苯膦)鈀(72.6 mg，0.0629 mmol)。將反應混合物再以氬起脫氣，然後在90℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯(EtOAc)稀釋，以水、鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(0至25%之EtOAc/己烷)純化，以提供成為無色油的2-(2'-溴-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸三級丁酯(0.150 g，34%產率)。 1H NMR(400 MHz, CHCl 3- d)： δ H7.66(1H, d, J=8.0 Hz), 7.30-7.37(6H, m), 7.17-7.21(1H, m), 3.59(2H, s), 1.47(9H, s)。
步驟3：將2-(2'-溴-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸三級丁酯(550 mg，1.58 mmol)溶解在二㗁烷(7.92 mL)中且將溶液以氬氣脫氣。依序添加乙酸鉀(466 mg，4.75 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(523 mg，2.06 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(116 mg，0.158 mmol)。將溶液再以氬氣脫氣且在90℃下加熱隔夜。接著移除溶劑且將殘餘物溶解在己烷/乙酸乙酯(EtOAc)(5：1)中。將黑色固體通過矽藻土墊過濾且將濾液濃縮以給出棕色油，將其以通過矽膠之快速層析術(0至20%之EtOAc/己烷)純化，以提供2-(2'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸三級丁酯(0.58 g，65%產率)。LCMS(ES, m/z) =417.2[M+23]+。
步驟4：將2-(2'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸三級丁酯(200 mg，0.507 mmol)、4-溴-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲酸(133 mg，0.609 mmol)及磷酸三鉀(323 mg，1.52 mmol)在二㗁烷(2.11 mL)及H 2O(423 µL)中混合。將混合物以氬氣脫氣，然後添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(37.1 mg，0.0507 mmol)且再以氬氣脫氣。將所得混合物在85℃及氬氣下加熱5 h。在完成後，將所得混合物通過矽藻土墊過濾。在減壓下移除溶劑且將粗製材料以C18逆相快速層析術(0至50%之MeCN/H 2O)純化，以提供4-(4'-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲酸(0.030 g，15%產率)。LCMS(ES, m/z) =429.1[M+23]+。
步驟5：2-(2'-(6-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)-2-側氧基-2H-吡喃-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸三級丁酯係依照實施例39A的步驟5使用4-(4'-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2-側氧基-2H-吡喃-6-甲酸來製備。LCMS(ES, m/z) =536.1[M+1]+。
步驟6：將2-(2'-(6-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)-2-側氧基-2 H-吡喃-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸三級丁酯(18.5 mg，0.0344 mmol)及1,3-二甲氧基苯(9.02 µL，0.0689 mmol)溶解在CH 2Cl 2(626 µL)中，且添加三氟乙酸(TFA)(62.6 µL)。將所得溶液在室溫下攪拌，直到起始材料完全消耗。接著移除溶劑且將殘餘物以C18逆相層析術純化，以提供10 mg之棕色固體，將其以MeOH清洗以給出成為灰白色粉末的2-(2'-(6-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)-2-側氧基-2 H-吡喃-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酸(6.5 mg，39%產率)。LCMS(ES, m/z) =480.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)： δ H7.48-7.60(4H, m), 7.26(4H, s), 7.00(1H, s), 6.42(1H, s), 3.56(2H, s), 2.70(3H, s)。[未觀察到COOH和NH信號]。 實施例49：1-((3-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯并[ c]異㗁唑-5-基)甲基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(化合物184)
步驟1：將無水四氫呋喃(THF)(10 mL)中的4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(1.0 eq，500 mg，2.59 mmol)、二碳酸二-三級丁酯(Boc 2O)(1.5 eq，865 mg，3.89 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.5 eq，158 mg，1.30 mmol)之溶液在Ar氛圍及室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以1 M HCl(28 mL)處理且將其在室溫下攪拌10 min。將反應混合物以2 M NaOH水溶液達成pH 8且將其以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 20 mL)萃取。將合併的有機萃取液懸浮液過濾以供給成為灰白色固體的粗製4-羥基喹啉-3-甲酸三級丁酯(160 mg，25%產率)，其無需進一步純化而使用。LCMS(ES, m/z)=244.1[M+H]+。
步驟2：1-((3-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯并[ c]異㗁唑-5-基)甲基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸三級丁酯係依照實施例9的步驟1至3使用4-羥基喹啉-3-甲酸三級丁酯來製備。LCMS(ES, m/z)=550.1[M+H]+。
步驟3：將無水二氯甲烷(DCM)(5.00 mL)中的1-((3-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯并[ c]異㗁唑-5-基)甲基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸三級丁酯(1.0 eq，34.6 mg，63.0 umol)及三氟乙酸(207 eq，998 uL，13.0 mmol)之溶液在室溫下劇烈攪拌32 h。以旋轉蒸發移除溶劑且將粗產物以MeCN及水濕磨。將固體過濾且乾燥以供給成為淺黃色固體的1-((3-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯并[ c]異㗁唑-5-基)甲基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(23.7 mg，76%產率)。LCMS(ES, m/z)=494.1[M+H]+。 1H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz)：δ 9.37 (1H, s), 8.42(1H, d, J=8.1 Hz), 7.84-7.95(4H, m), 7.64(1H, t, J=7.5 Hz), 7.43(1H, d, J=9.4 Hz), 6.00(2H, s), 2.74(3H, s)。 實施例50：3-胺基- N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺(化合物4)
步驟1： N-[5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基]異㗁唑-3-基]胺甲酸三級丁酯係根據實施例1使用3-(三級丁氧基羰基胺基)異㗁唑-5-甲酸來製備。LCMS(ES, m/z)=422.44[M+H]+。 1H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz)δ 13.80(s, 1H), 10.69(s, 1H), 8.15(d,J=7.5Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.71(dd,J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.65-7.51(m, 2H), 1.50(s, 9H)。
步驟2：將 N-[5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基]異㗁唑-3-基]胺甲酸三級丁酯(1.00 eq，300 mg，0.711 mmol)懸浮在乙酸乙酯(EtOAc)(7 mL)中，添加在二㗁烷中的4N HCl(2 mL)且在室溫下攪拌。混合物從未變均勻。在2 h後，添加另一份在二㗁烷中的4N HCl(2 mL)且攪拌隔夜。在室溫下16 h後，反應不完全。將混合物濃縮至乾燥。將粗製殘餘物再懸浮於乙酸乙酯(EtOAc)(20 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1 mL)中，且添加在二㗁烷中的4N HCl(2 mL)且持續攪拌。在16 h後，反應不完全。添加另一份在二㗁烷中的4N HCl(4 mL)且放入55℃油浴中，其中混合物變均勻。在2 h後，LCMS顯示完全去保護。在減壓下濃縮且將粗製材料以C18逆相層析術(40 g之C18，0至100%之MeCN/H 2O)直接純化。以~50至60%之乙腈(MeCN)溶析產物。將適當的餾份合併且濃縮，以提供成為白色固體的3-胺基- N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]異㗁唑-5-甲醯胺(68 mg，30%產率)。LCMS(ES, m/z)=322.25 [M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 13.58(s, 1H), 8.28-8.04(m, 1H), 7.71(dd,J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.63-7.52(m, 2H), 6.94(s, 1H), 6.02(s, 2H)。 實施例51：3-乙醯胺基- N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺(化合物5)
將乙醯氯(1.10 eq，0.0071 mL，0.0991 mmol)添加至二氯甲烷(DCM)(2 mL)與吡啶(Py)(1 mL)之混合物中的3-胺基- N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]異㗁唑-5-甲醯胺(1.00 eq，29 mg，0.0901 mmol)之溶液中。添加二異丙基乙胺(DIPEA)(3.00 eq，0.047 mL，0.270 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。在16 h後，如LCMS判斷，反應似乎完成。在減壓下移除揮發物且將粗製材料以C18逆相層析術(20 g之C18，0至100%之MeCN/0.1%之水性甲酸)純化。以~50%之乙腈(MeCN)溶析產物。將適當的餾份合併且濃縮，以提供成為白色固體的3-乙醯胺基- N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]異㗁唑-5-甲醯胺(5.0 mg，13%產率)。LCMS(ES, m/z)=364.15[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 11.05(d,J=12.4Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.61(d,J=4.5 Hz, 1H), 7.51-7.41(m, 2H), 7.40-7.15(m, 1H), 2.09(s, 3H)。 實施例52： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(噻吩-2-基)-菸鹼醯胺(化合物96)
步驟1：將草醯氯(742 mg，5.850 mmol，6 equiv)在0℃下添加至二氯甲烷(DCM)(5 mL)中的5-(噻吩-2-基)菸鹼酸(200 mg，0.975 mmol，1.00 equiv)之攪拌溶液中，且接著添加N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(0.01 ml)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮以供給成為粗產物的5-(噻吩-2-基)菸鹼醯氯(200 mg)，其無需進一步純化而直接用於下一步驟中。
步驟2：將粗製5-(噻吩-2-基)菸鹼醯氯以DCM(1 ml)稀釋。在室溫下添加三乙胺(TEA)(60 mg，0.585 mmol，3 equiv)及5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(57 mg，0.390 mmol，2 equiv)。將所得溶液在0℃下攪拌12 h。將所得混合物過濾且將濾餅以乙腈(MeCN)(3 x 10 mL)清洗。這得到成為白色固體的 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(噻吩-2-基)吡啶-3-甲醯胺(7.2 mg，11%產率)。LCMS(ES, m/z)=335.1[M+H]+。 1HNMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 13.40(br, 1H), 9.15(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.80(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.75(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.26(dd, J=4.8, 3.6 Hz, 1H), 2.77(s, 3H)。 實施例53： N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3, N3-二甲基異㗁唑-3,5-二甲醯胺(化合物87)
將二甲胺(在EtOH中的33%溶液)(20.0 eq，1.0 mL，2.19 mmol)添加至大型密封的MW小瓶中之乙醇(EtOH)(1 mL)中的5-[[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基]異㗁唑-3-甲酸甲酯(1.00 eq，40 mg，0.110 mmol)之懸浮液中，且將混合物放入70℃油浴中隔夜。在16 h後，在減壓下移除揮發物且將粗產物以C18逆相層析術(30 g之C18，0至100%之MeCN/H 2O)純化。將適當的餾份合併且濃縮，以提供成為白色固體的 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N3,N3-二甲基異㗁唑-3,5-二甲醯胺(3 mg，7%產率)。LCMS(ES, m/z)=378.23[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 14.08(br.s, 1H), 8.14(d,J=7.4Hz, 1H), 7.81-7.42(m, 4H), 3.12(s, 3H), 3.03(s, 3H)。 實施例54： N-(5-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物143)
將K 2CO 3(102 mg，0.738 mmol，3.00 equiv)及[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl 2)(36 mg，0.049 mmol，0.20 equiv)在室溫下添加至二㗁烷(1 mL)及H 2O(0.2 mL)中的N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺(80 mg，0.246 mmol，1 equiv)及2-(三氟甲基)苯基硼酸(94 mg，0.495 mmol，2.01 equiv)之混合物中。將反應混合物以微波輻射在130℃下照射30 min。將所得溶液在真空下濃縮且將殘餘物以Prep-HPLC純化(條件：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5um，n；流動相，乙腈(MeCN)及水(0.05%之TFA)，梯度：在8 min內自50%之水(0.05%之TFA)升至58%之水(0.05%之TFA)，以58%固定2 min)，以供給成為白色固體的 N-(5-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(5.8 mg，6%產率)。LCMS(ES, m/z)=391.1[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.01(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89-7.85(m, 4H), 7.59-7.55(m, 1H), 7.41-7.37(m, 1H)。 實施例55： N-(5-(1 H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物145)
步驟1：在氮氣下，將二㗁烷(9 mL)及H 2O(1.5 mL)中的 N-[5-(1 H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺(200 mg，0.640 mmol，1 equiv)、1-(氧𠮿-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡唑(199 mg，0.715 mmol，1.12 equiv)、[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(Pd(dppf)Cl 2)(51 mg，0.070 mmol，0.11 equiv)及K 2CO 3(160 mg，1.16 mmol，1.81 equiv)之溶液以微波輻射在110℃下照射45 min。接著將混合物在真空下濃縮且將殘餘物以石油醚：乙酸乙酯(1：1)溶析之矽膠管柱層析術純化，以供給成為棕色固體的 N-(5-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(180 mg，70.90%)。LCMS(ES, m/z)=397.1[M+H]+。
步驟2：將1,4-二㗁烷中的HCl(4 M)(1.5 mL)中的 N-(5-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(150 mg，0.378 mmol，1 equiv)之溶液在室溫下攪拌1 h，且接著將所得溶液在真空下濃縮。將粗產物以Prep-HPLC純化(條件：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm，n；流動相A：乙腈(MeCN)，流動相B：水(0.05%之TFA)；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內自15%之B至40%之B，在10 min內自40%之B至40%之B，40%之B；波長：254/220 nm)，以供給成為黃色固體的 N-(5-(1 H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(10.5 mg，8.9%產率)。LCMS(ES, m/z)=313.1[M+H]+。 1HNMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.36-8.20(br, 2H), 8.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1H)。 實施例56： N-(5-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物146)
在氮氣下，將(2-二環己膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)甲烷磺酸鹽(RuPhos Palladacycle Gen.3)(57 mg，0.068 mmol，0.11 equiv)及K 2CO 3(170 mg，1.23 mmol，2.00 equiv)添加至二㗁烷(9 mL)及H 2O(1.5 mL)中的 N-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(200 mg，0.615 mmol，1 equiv)及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(153 mg，0.735 mmol，1.20 equiv)之混合溶液中。將混合物以微波輻射在110℃下照射45 min，接著將反應在室溫下以水(15 mL)稀釋且以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 20 mL)萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物以Prep-HPLC純化(條件：X select CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm，n；流動相A：乙腈(MeCN)，流動相B：水(0.05%之TFA)；流速：60 mL/min；梯度：在8 min內自25%之B至55%之B，55%之B；波長：254/220 nm)，以供給成為白色固體的 N-(5-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(5.7 mg，2.8%產率)。LCMS(ES, m/z)=327.1 [M+H]+。 1HNMR(400 MHz, DMSO- d 6)δ 8.08(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.59(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55(dd, J=9.2, 6.4 Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1H), 6.94(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.17(s, 3H)。 實施例57： N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-羥乙基)異㗁唑-5-甲醯胺(化合物179)
步驟1：將氫氧化鈉(39.8 mL，39.8 mmol)添加至室溫下在H 2O(66 mL)中的羥胺鹽酸鹽(2.77 g，39.8 mmol)之溶液中。將混合物攪拌10 min，然後添加3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-丙醛(5.00 g，26.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h且接著以乙酸乙酯(EtOAc)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥，以給出3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙醛肟之順式與反式異構物混合物(5.20 g，96%產率)。產物無需進一步純化而使用。LCMS(ES, m/z)=204.2[M+1]+。
步驟2：將丙炔酸乙酯(5.18 mL，51.1 mmol)及4%之 次氯酸鈉溶液(42.6 mL)添加至室溫下在四氫呋喃(THF)(85 mL)中的3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙醛肟之溶液中。將混合物在室溫下攪拌4 h且接著以乙酸乙酯(EtOAc)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥且乾燥。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術純化(0至10%之EtOAc/己烷)純化，以提供成為淡黃色液體的粗製3-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)異㗁唑-5-甲酸乙酯。將粗製3-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)異㗁唑-5-甲酸乙酯(600 mg，2.00 mmol)溶解在THF(15.0 mL)及水(5.0 mL)中，且添加氫氧化鋰(48.0 mg，2.00 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。接著添加Amberlite IR-120[H]以調整至pH~5。以過濾移除樹脂。將濾液濃縮以提供成為白色固體的3-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)異㗁唑-5-甲酸(510 mg，94%產率)，其無需進一步純化而使用。LCMS(ES, m/z)=272.2[M+1]+。
步驟3：3-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺係根據實施例35使用3-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)異㗁唑-5-甲酸來製備。LCMS(ES, m/z)=465.1[M+1]+。
步驟4：將氟化四-正丁基銨(TBAF)(284 µL，0.284 mmol)添加至10℃下在四氫呋喃(THF)(2.6 mL)中的3-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)- N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺(120 mg，0.258 mmol)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物以水淬滅且接著以2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(0至2%之MeOH/CH 2Cl 2)純化，以給出成為白色粉末的 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-羥乙基)異㗁唑-5-甲醯胺(80 mg，88%產率)。LCMS(ES, m/z)=351.1[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)：δ 13.88 (1H, br s), 8.13(1H, d, J=7.5 Hz), 7.69(1H, d, J=7.8 Hz), 7.49-7.59(3H, m), 4.89(1H, s), 3.71(2H, t, J=6.2 Hz), 2.86(2H, t, J=6.3 Hz)。 實施例58：5-(3,4-二羥基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物186)
將三溴化硼(BBr 3)(148 µL，148 µmol)在-78℃及N 2下以攪拌逐滴添加至二氯甲烷(DCM)(2 mL)中的5-(苯并[ d][1,3]二氧呃-5-基甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(45.0 mg，106 µmol)之溶液中。將混合物經0.5 h緩慢地溫熱至室溫且在室溫及N 2下攪拌16 h。LCMS顯示有25%之起始材料存在。在-78℃下添加額外1 eq.之BBr 3，緩慢地達到室溫且再攪拌3 h。添加水(10 mL)以淬滅反應且分開DCM層。將水相再以DCM(2 x 10 mL)萃取，將合併的有機物以鹽水清洗且經Na 2SO 4乾燥。將粗產物進行通過矽膠之快速層析術(0至10%之MeOH/DCM)，以給出成為黃色固體的5-(3,4-二羥基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(18.0 mg，41%產率)。LCMS(ES, m/z)=415.0 [M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.79(1H, s), 8.71(1H, s), 7.72(1H, d, J=9.4 Hz), 7.34(1H, d, J=9.3 Hz), 6.65(1H, d, J=8.0 Hz), 6.59(1H, s), 6.52(1H, d, J=8.1 Hz), 3.85(2H, s), 2.74(3H, s)。 實施例59：5-(3-羥基-4-甲氧基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物187)
將5-(3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(40.0 mg，77.1 umol)、五甲基苯(39.4 µL，231 µmol)及二氯甲烷(DCM)(8.00 mL)在氮氣下裝入燒瓶中。在反應混合物冷卻至-78℃(浴溫度)後，將1 M三氯化硼溶液(154 µL，154 µmol)在-78℃下經5 min逐滴添加至燒瓶中。在-78℃下攪拌2.5 h後，將混合物在-78℃下以緩慢添加的氯仿/甲醇(10/1，2.0 mL)淬滅且使其溫熱至周圍溫度(50%轉化成所欲產物)。將溶液在旋轉蒸發器上濃縮以供給粗產物，將其以自100%之DCM至DCM中的5%之甲醇(MeOH)經20 min溶析之矽膠管柱層析術純化。收集含有產物的餾份且在真空中濃縮，以給出成為黃色固體的5-(3-羥基-4-甲氧基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(11.1 mg，34%產率)。LCMS(ES, m/z)=429.0 [M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.87(1H, s), 7.81(1H, s), 7.73(1H, d, J=9.3 Hz), 7.34(1H, d, J=9.3 Hz), 6.84(1H, d, J=8.3 Hz), 6.65-6.67(2H, m), 3.89(2H, s), 3.71(3H, s), 2.74(3H, s)。 實施例60：7-甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫噻唑并[5',4'：5,6]苯并[1,2- c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物181)
步驟1：將四氫呋喃(THF)(47 mL)中的 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[ c]-異㗁唑-3-甲醯胺(950 mg，3.06 mmol)、 N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(599 mg，3.37 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(TsOH)(58.2 mg，306 μmol)之溶液回流1 h。在完成後，將混合物濃縮至乾燥。將粗製混合物溶解至5 mL之DMSO中，接著逐滴倒入100 mL之水中且攪拌隔夜。以過濾收集所得沉澱物以產出6-溴- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(1.12 g，94%產率)。 1H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz)：δ 10.14(1H, s), 4.74-4.76(1H, m), 3.22-3.33(2H, m), 2.80(3H, s), 2.52-2.55(2H, m)。
步驟2：將硫乙醯胺(10.6 mg，141 μmol)添加至乙醇(EtOH)(2 mL)中的6-溴- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(50.0 mg，128 μmol)之溶液中。將混合物經由微波在100℃下加熱15分鐘。在完成後，添加水得到沉澱物，將其以過濾收集，以水沖洗且在真空中乾燥，以產出7-甲基- N-(5-(甲硫基)-,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫噻唑并[5',4'：5,6]苯并[,2- c]異㗁唑-3-甲醯胺(35.0 mg，75%產率)。LCMS (ES, m/z)=366.0[M+1]+。 1H NMR(DMSO- d 6 , 400 MHz)：δ 3.18-3.19(2H, m), 3.14-3.16(2H, m), 2.71(3H, s), 2.70(3H, s)。 實施例61：3-[[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基]-2,1-苯并㗁唑-6-甲酸(化合物204)
步驟1：將H 2SO 4(8.00 mL)中的2-(4-溴-2-硝苯基)乙酸甲酯(1.00 g，3.649 mmol，1.00 equiv)之溶液在80℃下攪拌3 h。接著將反應以添加100 mL之水/冰淬滅。將所得溶液以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 100 mL)萃取且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在真空下濃縮以提供成為棕色固體的6-溴-2,1-苯并㗁唑-3-甲酸(800 mg，90%產率)。LCMS(ES, m/z)=242[M+1]+。
步驟2：將甲醇(5.00 mL)及1,4-二㗁烷中的HCl(4 M)(5.00 mL)中的6-溴-2,1-苯并㗁唑-3-甲酸(800.00 mg，3.305 mmol，1.00 equiv)之溶液在25℃下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(7：13之乙酸乙酯/石油醚)純化，以提供成為橘色固體的6-溴-2,1-苯并㗁唑-3-甲酸甲酯(650 mg，77%產率)。LCMS(ES, m/z)=256[M+1]+。
步驟3：將5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(414 mg，2.81 mmol，1.20 equiv)在氮氛圍下添加至四氫呋喃(THF)(10.00 mL)中的6-溴-2,1-苯并㗁唑-3-甲酸甲酯(600.00 mg，2.343 mmol，1.00 equiv)之溶液中，隨後在0℃下逐滴添加雙(三甲基矽基)胺化鋰(LiHMDS)(4.70 mL，2.00 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h。將反應在室溫下以水淬滅。將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 60 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(2 x10 mL)清洗，經無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將沉澱的固體以乙腈稀釋且在室溫下攪拌3 h。以過濾收集固體且以乙腈(MeCN)(5 x 5 mL)清洗，以提供成為黃色固體的6-溴- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺(570 mg，65%產率)。LCMS(ES, m/z)=371[M+1]+。
步驟4：將Pd(OAc) 2(12.10 mg，0.054 mmol，0.20 equiv)、1,4-雙(二苯膦基)丁烷(DPPB)(22.98 mg，0.054 mmol，0.20 equiv)及三乙胺(NEt 3)(109.03 mg，1.076 mmol，4.00 equiv)在室溫下添加至二甲亞碸(DMSO)(3.00 mL)及H 2O(1.00 mL)中的6-溴- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺(100 mg，0.269 mmol，1.00 equiv)之溶液中。將所得溶液在60℃及一氧化碳(CO)氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物以水(20 mL)稀釋。將所得混合物以EA(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(4 mL)清洗且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物以下列條件的Prep-HPLC純化(2#SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150，5um；流動相，水(相A，0.05%之三氟乙酸(TFA))及乙腈(MeCN)(相B)，梯度：在7 min內自25%之相B升至45%之相B；檢測器，UV 254)，以供給成為淺黃色固體的3-[[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基]-2,1-苯并㗁唑-6-甲酸；三氟乙酸(1.1 mg，0.91%產率)。LCMS(ES, m/z)=337.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.41(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.76(d, J=5.6Hz, 1H), 2.75(s, 3H)。 實施例62：5-(羥甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物191)
步驟1：將 N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(2.04 g，11.5 mmol)及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)(157 mg，955 µmol)在室溫下添加至四氯化碳(CCl 4)(47 mL)中的5-甲基苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸甲酯(1.96 g，9.55 mmol)之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。添加額外的NBS(1.6 g，8.99 mmol)及AIBN(150 mg，913 µmol)且在80℃下持續攪拌。在35 h後，將反應混合物通過矽藻土過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以通過矽膠之快速層析術(4：1之己烷/乙酸乙酯(EtOAc))純化，以供給成為灰白色固體的5-(二溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(1.04 g，30%產率)。LCMS(ES, m/z)=363.9[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, CHCl3- d)：δ 7.88(1H, s), 7.81(1H, d, J=9.5 Hz), 7.74(1H, d, J=9.5 Hz), 6.69(1H, s), 4.51-4.58(2H, m)。
步驟2：將氫氧化鋰(LiOH)單水合物(104 mg，2.48 mmol)添加至0℃下在四氫呋喃(THF)(11 mL)及H 2O(5.6 mL)中的5-(二溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸乙酯(300 mg，826 µmol)之溶液中，且將所得混合物在0至10℃下攪拌1 h。將反應混合物以酸性樹脂(Amberlist IR-120)酸化，隨後以過濾移除樹脂。將樹脂以乙酸乙酯(EtOAc)/MeOH進一步沖洗且將濾液濃縮，以給出成為黃色固體的5-(二溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(277 mg，100%產率)，其無需進一步純化而用於下一步驟中。LCMS(ES, m/z)=355.9[M+1]+。
步驟3：將 N, N-二異丙基乙胺(360 µL，2.07 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)(377 mg，992 umol)依序添加至0℃下在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(7.2 mL)中的5-(二溴甲基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲酸(277 mg，827 µmol)之溶液中。將所得混合物攪拌10 min。將2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(122 mg，827 µmol)添加至所得溶液中，將混合物在0℃下攪拌10 min及接著在室溫下攪拌90 min。將反應以水稀釋且以乙酸乙酯(3 x)萃取。將合併的有機層以鹽水清洗且濃縮。將粗產物進行通過矽膠之快速層析術(0至10%之MeOH/二氯甲烷(DCM))，以給出成為黃色固體的5-(二溴甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(180 mg，43%產率)。LCMS (ES, m/z)=464.9 [M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.22 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.58 (1H, s), 2.74 (3H, s)。
步驟4：將DMSO(9 mL)中的5-(二溴甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺之溶液在100℃下加熱5 h。將反應混合物倒入水(30 mL)中且將所得混合物以乙酸乙酯(60 mL x 2)萃取。將合併的有機層以水、鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物以通過矽膠之快速層析術(0至10%之MeOH/二氯甲烷(DCM))純化，以給出成為淺黃色固體的5-甲醯基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(80.0 mg，58%產率)。LCMS(ES, m/z)=321.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)：δ 10.08(1H, s), 8.81(1H, s), 7.93(1H, d, J=9.4 Hz), 7.83(1H, d, J=9.4 Hz), 2.74(3H, s)。
步驟5：將5-甲醯基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(20.0 mg，62.4 µmol)溶解在甲醇(MeOH)(5.0 mL)中，且將硼氫化鈉(NaBH 4)(7.1 mg，187 µmol)在0℃下分3部分以1 h間隔添加至此溶液中。將混合物在整個反應期間在0至10℃下攪拌。在3.5 h後，添加NH 4Cl飽和溶液，將混合物以乙酸乙酯(EtOAc)(3 × 20 mL)萃取，將合併的有機相以鹽水清洗且經Na 2SO 4乾燥。蒸發溶劑且將所得殘餘物以通過矽膠之快速層析術(0至10%之MeOH/二氯甲烷(DCM))純化，以給出成為淺黃色固體的5-(羥甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(14.0 mg，70%產率)。LCMS(ES, m/z) =323.0[M+1]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6)：δ 7.96 (1H, s), 7.77(1H, d, J=9.3 Hz), 7.44(1H, d, J=9.3 Hz), 4.57(2H, s), 2.74(3H, s)。 實施例63：7-羥基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物196)
將硼氫化鈉(4.0 mg，106 umol)添加至0℃下在MeOH(1 mL)中的 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(25.0 mg，80.6 umol)之溶液中。將反應在0℃下攪拌20分鐘。將反應倒入水(5 mL)中且以二氯甲烷(DCM)(3 x 5 mL)萃取。將有機層合併，以鹽水清洗，經MgSO 4乾燥且濃縮。將化合物經由C18逆相層析術(10至55%之MeCN/水+0.1%之HCl)純化，以給出7-羥基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(12.0 mg，48%產率)。LCMS(ES, m/z)=313.0[M+1]+。 1H NMR(CHCl 3- d, 400 MHz)：δ 5.11(1H, dd, J=8.6, 5.6 Hz), 2.98-3.04(1H, m), 2.82-2.87(1H, m), 2.79(3H, s), 2.25-2.30(1H, m), 2.06-2.12(1H, m), 1.88(1H, q, J=11.0 Hz), 1.69-1.78(1H, m)。 實施例64：6-甲氧基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫萘并[1,2-c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物172)
步驟1：將5-甲氧基-1-四氫萘酮(2.00 g，11.3 mmol)、羥胺鹽酸鹽(1.03 g，14.8 mmol)及乙酸鈉(1.12 g，13.6 mmol)引入25 mL燒瓶中，使溶解在甲醇(MeOH)(8.4 mL)中。將反應回流1 h。將反應在室溫下以添加水(25 mL)淬滅。接著將反應以乙酸乙酯(EtOAc)(25 mL)萃取。將有機相以氯化銨(飽和溶液)清洗，接著將合併的有機相以乙酸乙酯(EtOAc)反萃取，經硫酸鎂乾燥且在真空中移除溶劑，以供給成為灰色固體的5-甲氧基-3,4-二氫萘 -1(2 H)-酮肟(1.55 g，71%產率)。LCMS(ES, m/z)=192.1 [M+H]+。 1H NMR(DMSO- d6, 400 MHz)δ 11.04(s；1H)；7.45(d； J=7.97 Hz；1H)；7.13(t； J=8.04 Hz；1H)；6.89 (d； J=8.09 Hz；1H)；3.76(s；3H)；2.58-2.62(m；4H)；1.70(t； J=6.46 Hz；2H)。
步驟2：將5-甲氧基-3,4-二氫萘 -1(2 H)-酮肟(100 mg，523 μmol)引入50 mL圓底燒瓶中，將其溶解在四氫呋喃(THF)(3 mL)中。將溶液冷卻至-78℃且經15分鐘逐滴添加丁基鋰(889 μL之己烷中的1.47 M溶液，1.31 mmol)，同時保持內溫低於-65℃。在添加第一個當量後，溶液轉變成鮮橘色。將溶液在-78℃下攪拌45分鐘及在室溫下攪拌15分鐘。將氫化鈉(58.6 mg之60%油分散液，1.46 mmol)添加至配備有磁攪拌器的第二個25 mL燒瓶中，接著將其溶解在THF(3 mL)中。將2-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(142 mg，575 μmol)在0℃下分批添加至淺黃色透明溶液中且將混合物在室溫下攪拌30分鐘，以給出混濁的灰白色懸浮液。接著將第一溶液冷卻至-78℃且將含混合的草酸酯之第二混濁的白色懸浮液以插管逐滴滴入。在-78℃下持續攪拌10 min及接著在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-50℃且逐滴添加在THF(5 mL)中的乙酸(1.50 mL，26.1 mmol)(氣體逸出)。使反應混合物溫熱至室溫，將其以乙酸銨溶液(2M，10 mL)及2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)(10 mL)稀釋。將有機相以鹽水清洗，接著將合併的水相以2-MeTHF反萃取，經硫酸鎂乾燥且在真空中移除溶劑。將粗產物以通過矽膠之快速層析術(2：8至100%之乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)純化，以供給成為灰白色固體的2-(1-(羥基亞胺基)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘 -2-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基乙醯胺(97.0 mg，47%產率)。LCMS(ES, m/z)=393.1 [M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6)：δ 12.78(bs；1H)；7.98(bs；1H)；7.30-7.31(m；1H)；7.24(m；1H)；7.01(m, 1H)；3.84(dd； J=13.45；4.95 Hz；1H)；3.76(s；3H)；2.88(m；2H)2.71(s；3H)；2.23(m；2H)。
步驟3：將分子篩(4 Å)及2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)(2.5 mL)中的2-(1-(羥基亞胺基)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘 -2-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基乙醯胺(40.0 mg，102 μmol)裝入微波小瓶中。接著添加對甲苯磺酸單水合物(TsOH)(96.9 mg，510 μmol)且將反應以微波照射在125℃下加熱75分鐘。接著將反應以NaHCO 3飽和溶液(3 mL)淬滅。將有機相以NaHCO 3飽和溶液清洗，接著將合併的水相以2-MeTHF反萃取，經硫酸鎂乾燥且在真空中移除溶劑。將棕色粗製固體再溶解於0.7 mL之DMSO中且在半製備性HPLC上以使用0.1%之甲酸/MeCN(9：1至2：8)之C18逆相層析術純化，以供給成為白色蓬鬆固體的6-甲氧基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫萘并[1,2-c]異㗁唑-3-甲醯胺(8.0 mg，21%產率)。LCMS(ES, m/z)=375.1[M+H]+。 1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 7.48(d； J=7.69 Hz；1H)；7.36(t； J=8.06 Hz；1H)；7.14(d； J=8.24 Hz；1H)；3.84(s；3H)；3.05(t； J=7.16 Hz；2H)；2.92(t； J=7.16 Hz；2H)；2.71(s；3H)。 實施例65： N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(化合物195)
步驟1：將草醯氯乙酯(7.97 mL，71.3 mmol)逐滴添加至0℃下在二氯甲烷(DCM)(160 mL)中的2-胺基-5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑(10.0 g，67.9 mmol)及三乙胺(14.2 mL，102 mmol)之溶液中。將溶液在室溫下攪拌1 h。將有機層以1N HCl(100 mL)清洗，在MgSO4上乾燥且濃縮，以給出2-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(16.4 g，98%產率)。 1H NMR(DMSO- d 6 , 400 MHz)：δ 4.30(2H, q, J=7.1 Hz), 2.72(3H, s), 1.29(3H, t, J=7.1 Hz)。
步驟2：將乙醇(EtOH)(500 mL)中的1,2-環己烷二酮(25.0 g，212 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(4.03 g，21.2 mmol)之溶液回流16 h。將反應冷卻至室溫且在真空中移除溶劑，以產出粗製2-乙氧基環己-2-烯-1-酮(34.5 g，116%，含有殘留的EtOH)。 1H NMR(DMSO- d 6 , 400 MHz)： δ H5.97(1H, t, J=4.6 Hz), 3.66(2H, q, J=7.0 Hz), 2.31-2.38(4H, m), 1.81-1.87(2H, m), 1.21(3H, t, J=7.0 Hz)。接著將粗製2-乙氧基環己-2-烯-1-酮在MeOH(500 mL)中稀釋。添加羥胺鹽酸鹽(17.7 g，254 mmol)及乙酸鈉(17.2 g，210 mmol)且將混合物加熱至65℃。在30分鐘後，將混合物濃縮至約150 mL，接著添加飽和NaHCO 3，直到pH 8。將此混合物以二氯甲烷(DCM)萃取6 x。將合併的有機層以鹽水清洗，經MgSO 4乾燥且濃縮，以給出2-乙氧基環己-2-烯-1-酮肟-1(27.6 g，84%產率)。將粗產物以原樣使用而無需進一步純化。 1H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz)：δ 10.87(1H, s), 5.23(1H, t, J=4.6 Hz), 3.68(2H, q, J=7.0 Hz), 2.45(2H, d, J=6.7 Hz), 2.12(2H, q, J=5.5 Hz), 1.53-1.59(2H, m), 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz)。
步驟3：將正丁基鋰(27.1 mL，67.7 mmol)經15分鐘逐滴添加至-78℃下在四氫呋喃(THF)(140 mL)中的2-乙氧基環己-2-烯-1-酮肟(5.00 g，32.2 mmol)之溶液中，保持內溫低於-40℃。在-78℃下持續攪拌10分鐘，接著使反應混合物經15分鐘溫熱至0℃。在另一個燒瓶中，將2-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(8.76 g，35.4 mmol)溶解至THF(55 mL)中，接著冷卻至0℃且以氫化鈉(1.93 g，48.3 mmol)經15分鐘分批處理。接著將肟反應混合物冷卻至-78℃且將草酸酯混合物以插管滴入肟混合物中，保持內溫低於-40℃。接著將混合物在-78℃下攪拌10分鐘，接著溫熱至0℃且攪拌1.5 h。將混合物以25%之NH 4OAc水溶液淬滅，直到pH＜10，且劇烈攪拌。以蒸發移除THF且添加300 mL之2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)。將混合物劇烈攪拌10分鐘且接著在布氏漏斗上過濾。濾液分成兩層且將水層以額外4 x 75 mL之2‑MeTHF萃取。將有機層合併，以鹽水清洗，經MgSO 4乾燥且在真空中濃縮，以給出橘色泡沫。將此粗產物以通過矽膠之快速層析術(0至10%之MeOH/二氯甲烷(DCM))純化，以提供2-(3-乙氧基-2-(羥基亞胺基)環己-3-烯-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基乙醯胺(280 mg，2.4%產率)。 1H NMR(DMSO- d 6, 400 MHz)：δ 5.41-5.43(1H, m), 3.77-3.87(2H, m), 3.73(1H, dd, J=13.9, 5.1 Hz), 2.68(3H, s), 2.28-2.35(2H, m), 1.60-1.72(2H, m), 1.25(3H, t, J=7.0 Hz)。
步驟4：將分子篩、2-(3-乙氧基-2-(羥基亞胺基)環己-3-烯-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基乙醯胺(280 mg，786 umol)及對甲苯磺酸單水合物(747 mg，3.93 mmol)、HFIP(8.6 mL)裝入微波瓶中，且將所得混合物以微波照射在125℃下攪拌10分鐘。在真空中移除溶劑且將粗產物以C18逆相層析術(0至100%之MeCN/1%之水性甲酸)純化，以供給成為米黃色固體的 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺(149 mg，61%產率)。LCMS(ES, m/z)=311.0[M+H] +. 1H NMR(400 MHz, CHCl 3- d)：δ 3.14 (2H, t, J=6.21 Hz;)；2.80(3H, s)；2.77(2H, t, J=6.57 Hz)；2.23(2H, t, J=6.40 Hz)。 實施例66：8-甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫異㗁唑并[4,3-h]喹唑啉-3-甲醯胺(化合物174)
步驟1：將 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(185 mg，596 μmol)引入20 mL小瓶中，將其溶解在DMSO(1.5 mL)中。接著添加 N, N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.5 mL，11.2 mmol)且將反應留置在室溫下攪拌。在6小時後，將反應以添加水，隨後添加 nBuOH淬滅。將有機相以水清洗，接著將合併的水相以 nBuOH反萃取，經硫酸鎂乾燥且在真空中移除溶劑，以提供6-((二甲基胺基)亞甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(150 mg，69%產率)，其無需進一步純化而用於後續步驟中。LCMS(ES, m/z)=366.0[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ 7.67(s；1H)；3.17(s；6 H)；3.00(d； J=6.70 Hz；2H)；2.92(d； J=6.70 Hz；2H)；2.71 (s；3H)。
步驟2：將6-((二甲基胺基)亞甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺(50.0 mg，137 umol)引入10 mL微波燒瓶中，將其溶解在乙醇(EtOH)(2 mL)中。接著添加甲醇鈉(29.6 mg，547 umol)，隨後添加乙脒鹽酸鹽(25.9 mg，274 umol)。將小瓶加蓋且將溶液在80℃下加熱隔夜。將混濁的棕色混合物以添加水淬滅，以 nBuOH(2 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。將有機相以NH 4OAc飽和溶液清洗，接著將合併的水相以 nBuOH反萃取，經硫酸鎂乾燥且在真空中移除溶劑。將紅色粗製固體以C18逆相層析術(MeCN/1%之水性甲酸；1：9至6：4)純化。將選擇之餾份濃縮且將所得殘餘物懸浮在乙醇(EtOH)(1 mL)中。將懸浮液濕磨兩小時，在布氏漏斗上以過濾收集且在高真空下經隔夜乾燥，以供給成為白色固體的8-甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫異㗁唑并[4,3- h]喹唑啉-3-甲醯胺(3.90 mg，6.9%產率)。LCMS(ES, m/z)=361.0[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ 8.80(s；1H)；3.13(t； J=6.2Hz；2H)；3.00(t； J=6.2Hz；2H)；2.66(s；3H)；2.52(s；3H)。
依照上述實施例製備之額外的化合物提供於表A中。
表A. 額外之製備的化合物 
# 結構及名稱 m/z [M+H] + 製備法
3 (5-((5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)異㗁唑-3-基)胺甲酸三級丁酯 422.44 實施例1
6 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 307.18 實施例1
8 N-(5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 410.23 實施例5
9 N-(5-氰基-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 323.25 實施例5
10 N-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 375.15 實施例5
11 N-(3-(甲硫基)-1,2,4-噻二唑-5-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 344.23 實施例5
12 N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 366.27 實施例5
13 N-(1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 298.22 實施例5
14 N-(5-(二甲基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 341.31 實施例4
15 5-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)異㗁唑-3-甲酸甲酯 301.20 實施例1
16 5-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)異㗁唑-3-甲酸 287.19 實施例2
17 3-環丙基-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 283.14 實施例18
18 N-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 297.09 實施例18
19 N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 368.27 實施例1
20 N-(5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 289.25 實施例1
21 N-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 324.18 實施例1
22 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 357.18 實施例1
23 N-(5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 357.18 實施例1
24 N-(5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 353.19 實施例1
25 N-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 341.31 實施例1
26 N-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 341.31 實施例1
27 N-(5-(鄰甲苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 337.32 實施例1
28 N-(5-(間甲苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 337.26 實施例1
29 N-(5-(對甲苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 337.32 實施例1
30 N-(5-(3-羥苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 339.38 實施例18
31 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基異㗁唑-5-甲醯胺 337.32 實施例18
32 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-3,5-二甲醯胺 350.27 實施例18
33 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-乙基異㗁唑-5-甲醯胺 335.27 實施例18
34 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)異㗁唑-5-甲醯胺 375.17 實施例18
35 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(二氟甲基)異㗁唑-5-甲醯胺 357.24 實施例18
36 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲基異㗁唑-5-甲醯胺 321.26 實施例18
37 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氰基異㗁唑-5-甲醯胺 332.28 實施例18
38 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)異㗁唑-5-甲醯胺 391.24 實施例18
39 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-環丙基異㗁唑-5-甲醯胺 347.28 實施例18
40 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-異丙基異㗁唑-5-甲醯胺 349.28 實施例18
41 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-甲基氧呾-3-基)異㗁唑-5-甲醯胺 377.16 實施例18
42 1-苯甲基-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 333.21 實施例1
43 3-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)-6,7-二氫異㗁唑并[4,3-c]吡啶-5(4 H)-甲酸三級丁酯 398.14 實施例1
44 5-(3-氯苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 368.27 實施例18
45 5-(2,6-二氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 356.18 實施例18
46 3-(2,6-二氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 355.19 實施例18
47 3-(2,5-二氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 355.12 實施例18
48 3-(2,4-二氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 355.19 實施例18
49 5-(2-氯苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 368.20 實施例18
50 3-(4-氯苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 353.19 實施例18
51 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-羥基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-2-甲醯胺 399.27 實施例18
52 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異㗁唑-5-甲醯胺 387.32 實施例18
53 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)異㗁唑-5-甲醯胺 401.33 實施例18
54 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)異㗁唑-5-甲醯胺 401.40 實施例18
55 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羥基異㗁唑-5-甲醯胺 323.18 實施例1
56 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-羥基嗒𠯤-3-甲醯胺 334.20 實施例18
57 N-(5-(2,3-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羥基異㗁唑-5-甲醯胺 357.18 實施例1
58 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 307.25 實施例18
59 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 307.25 實施例18
60 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-四唑-5-甲醯胺 306.30 實施例1
61 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫㗁唑-5-甲醯胺 323.18 實施例18
62 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2,3-二氫嘧啶-4-甲醯胺 334.20 實施例18
63 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 323.12 實施例18
65 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-苯基噻唑-2-甲醯胺 335.20 實施例1
66 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基-2H-四唑-5-甲醯胺 320.13 實施例1
67 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 296.95 實施例1
68 3-(2,3-二氫-1 H-茚-4-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 359.24 實施例1
69 N-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 274.84 實施例1
70 N-(5-(乙硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 307.05 實施例1
71 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(吡𠯤-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 322.19 實施例26
72 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-[2,3'-聯吡啶]-5'-甲醯胺 329.95 實施例1
74 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基氮呾-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 375.24 實施例20
75 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(噻吩-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 324.95 實施例1
76 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(噻吩-2-基)噻唑-5-甲醯胺 341.15 實施例1
77 5-甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(噻吩-2-基)㗁唑-4-甲醯胺 339.03 實施例1
78 6-氟-4-甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1 H-吲哚-2-甲醯胺 323.25 實施例1
79 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 293.17 實施例1
80 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(四氫-2 H-吡喃-4-基)異㗁唑-5-甲醯胺 327.23 實施例1
81 N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 261.16 實施例1
82 3-異丙基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 285.20 實施例1
83 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)異㗁唑-5-甲醯胺 402.99 實施例24
84 3-環己基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 324.97 實施例24
85 3-環戊基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 311.03 實施例24
86 3-環丁基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 297.09 實施例24
88 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3-(2-甲氧基乙基)異㗁唑-3,5-二甲醯胺 408.30 實施例53
89 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3-甲基異㗁唑-3,5-二甲醯胺 364.28 實施例53
90 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3-羥基異㗁唑-3,5-二甲醯胺 366.27 實施例53
92 N5-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N3-苯基異㗁唑-3,5-二甲醯胺 426.23 實施例3
100 5-(3,3-二甲基哌啶-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 355.2 實施例25
101 N-[5-(甲硫基)-1,3,4 -噻二唑-2-基]-5-(哌啶-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 327.1 實施例25
102 5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 355.2 實施例25
103 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 403.2 實施例25
105 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 321.0 實施例26
107 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 321.0 實施例26
109 5-(3-羥基哌啶-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 343.1 實施例23
111 1-(5-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡咯啶-2-甲酸 357.0 實施例21
112 1-(5-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]胺甲醯基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡咯啶-3-甲酸 357.0 實施例21
113 5-[苯甲基(甲基)胺基]- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 363.1 實施例23
114 5-[甲基(1-苯基乙基)胺基]- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 377.0 實施例23
115 5-[2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 343.0 實施例23
116 5-(3-羥基吡咯啶-1-基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 329.0 實施例23
117 (R)-N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-(吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 454.2 實施例23
118 ( R)- N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 453.1 實施例23
119 5-(3,3-二甲基哌啶-1-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 355.1 實施例23
120 5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 355.1 實施例23
123 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 389.1 實施例23
124 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 342.0 實施例23
125 ( R)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 389.2 實施例23
126 ( S)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 389.1 實施例23
128 N-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 330.1 實施例37
129 N-[5-(1 H-咪唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 313.1 實施例37
131 N-(5-(噻唑-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 330.0 實施例37 經分離之TFA鹽
134 2-苯甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2 H-四唑-5-甲醯胺 334.1 實施例29
135 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-3-基甲基)-2 H-四唑-5-甲醯胺 335.0 實施例29
138 2-(2-氟苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2,3,4-四唑-5-甲醯胺 338.0 實施例31
140 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(1,2-噻唑-5-基)-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 326.0 實施例24
141 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(噻唑-5-基)異㗁唑-5-甲醯胺 325.9 實施例24 經分離之TFA鹽
142 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(噻唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 326.0 實施例24
144 N-[5-(2-溴苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]- 2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 401.0 實施例54
147 N-(5-(2-(二氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3-甲醯胺 373.1 實施例54
149 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-苯基哌啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 403.1 實施例23
151 3-(2,3-二氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 355.0 實施例10
152 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(嘧啶-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 321.0 實施例10
153 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(喹唑啉-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 371.0 實施例10
154 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(嘧啶-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 385.0 實施例10
155 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(喹唑啉-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 435.0 實施例10
156 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氟嘧啶-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 403.0 實施例10
157 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-甲基嘧啶-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 399.0 實施例10
158 N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 399.0 實施例10
159 5-苯甲基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺 383.0 實施例11
160 5-(4-甲氧基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺 413.0 實施例11
161 5-(3-甲氧基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺 413.1 實施例11
171 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫噻唑并[5',4':5,6]苯并[1,2-c]異㗁唑-3-甲醯胺 352.0 實施例60
173 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,5-二氫異㗁唑并[4,3- h]喹啉-3-甲醯胺 346.0 實施例64
177 2-(2'-(6-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)-2-側氧基-2 H-吡喃-4-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙酸 480.0 實施例48
188 5-(4-羥基苯甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺 399.0 實施例59
189 5-((5-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[ c]異㗁唑-3-甲醯胺 416.1 實施例59
193 N6-甲基- N3-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[c]異㗁唑-3,6-二甲醯胺 350.1 實施例13
197 N-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 326.24 實施例5
198 1-(3,3-二甲基丁基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 326.97 實施例1
199 8-羥基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-2-甲醯胺 333.21 [M-1]- 實施例1
200 4-羥基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-苯基甲吡啶醯胺 345.23 實施例1
201 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-苯基嘧啶-4-甲醯胺 330.22 實施例1
207 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-側氧基-1 H-異𠳭唏-3-甲醯胺 320.05 實施例16
208 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-苯基-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 319.02 實施例1
209 3-(3-氯苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 352.95 實施例1
210 3-(4-甲氧基苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 349.05 實施例1
211 3-(3-氟苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 337.01 實施例1
212 3-(3-甲氧基苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 349.10 實施例1
213 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-側氧基-4-苯基吡喃-2-甲醯胺 346.0 實施例16
214 3-(3-氰苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 344.0 實施例1
215 3-(4-甲基苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 333.40 實施例1
216 3-(2-氯苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 353.0 實施例1
217 3-(2-氟苯基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 337.10 實施例1
218 3-(2-甲基苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 333.0 實施例1
219 3-(3-甲基苯基)- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 333.0 實施例1
220 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]萘并[1,2-c][1,2]㗁唑-3-甲醯胺 343.0 實施例5
221 6-甲基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 307.0 實施例1
222 6-氟- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 311.32 實施例1
223 5-氟- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 310.9 實施例1
224 5-甲氧基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 323.1 實施例1
225 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-側氧基-5-苯基吡喃-2-甲醯胺 346.0 實施例16
226 7-甲基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 307.0 實施例1
227 5-甲基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 307.0 實施例1
228 7-氯- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 327.0 實施例1
229 5-氯- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 327.0 實施例1
230 7-甲氧基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 323.0 實施例1
231 6-甲氧基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,1-苯并㗁唑-3-甲醯胺 323.05 實施例1
232 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-苯基-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 319.05 實施例1
233 3-苯甲基- N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1,2-㗁唑-5-甲醯胺 333.0 實施例1
234 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-苯基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 320.05 實施例1
235 N-[5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 320.05 實施例1
236 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-苯基-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 320.05 實施例1
237 4-(2-氟苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 364.00 實施例16
238 4-(3-氟苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 364.00 實施例16
239 4-(4-氟苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 363.90 實施例16
240 4-(3-氯苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 379.95 實施例16
241 4-(3-甲氧基苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 375.95 實施例16
242 3,4-二甲基- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑-5-甲醯胺 270.90 實施例1
243 4-(4-氯苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 380.1 實施例16
244 4-(2-甲氧基苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 376.15 實施例16
245 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-萘基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 396.00 實施例16
246 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-4-(8-喹啉基)吡喃-2-甲醯胺 397.05 實施例16
247 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-4-(4-喹啉基)吡喃-2-甲醯胺 397.15 實施例16
248 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(鄰甲苯基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 360.05 實施例16
249 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(間甲苯基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 359.95 實施例16
250 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-4-(對甲苯基)吡喃-2-甲醯胺 360.05 實施例16
251 4-(2-氯苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 380.0 實施例16
252 4-(4-甲氧基苯基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 376.00 實施例16
253 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-萘基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 396.05 實施例16
254 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-4-(2-喹啉基)吡喃-2-甲醯胺 397.05 實施例16
255 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-4-(3-喹啉基)吡喃-2-甲醯胺 397.00 實施例16
256 4-(4-異喹啉基)- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-側氧基-吡喃-2-甲醯胺 397.00 實施例16
257 5-苯胺基- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 335.00 實施例1
258 5-環己基- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 326.00 實施例1
259 5-苯甲基- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 334.00 實施例1
260 N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺 292.95 實施例1
261 3-苯甲基- N-(5-甲硫基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 334.00 實施例1
262 3-環己基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 326.15 實施例1
263 5-環己基- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 326.05 實施例1
264 4-(異喹啉-7-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺 397.00 實施例16
265 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(苯基胺基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 335.00 實施例1
266 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基異菸鹼醯胺 329.10 實施例1
267 4-(4-甲基喹啉-8-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺 411.05 實施例16
268 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-(苯基胺基)-2 H-吡喃-6-甲醯胺 360.95 實施例17A
269 4-(1-甲基-1 H-吲唑-4-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺 400.00 實施例16
270 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-(喹啉-7-基)-2 H-吡喃-6-甲醯胺 397.15 實施例16
271 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[3,4-f]喹啉-3-甲醯胺 341.85 [M-1]- 實施例5
272 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2 H-吡喃-6-甲醯胺 360.85 [M-1]- 實施例16
273 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[3,4-f]異喹啉-3-甲醯胺 344.00 實施例5
274 4-(1-甲基-1 H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺 400.00 實施例16
275 4-(3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺 403.20 實施例16
276 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-4-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-基)-2 H-吡喃-6-甲醯胺 362.90 實施例16
277 4-(異喹啉-8-基)- N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-側氧基-2 H-吡喃-6-甲醯胺 397.15 實施例16
278 3-((5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯并[c]異㗁唑-6-甲酸甲酯 351.10 實施例61
279 N-(5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]異喹啉-3-甲醯胺 343.95 實施例5
280 N-(5-(甲基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異㗁唑并[4,3-h]喹啉-3-甲醯胺 327.05 實施例5
實施例67：生物活性 hcGAS激酶 -Glo檢定法
化合物係使用Lama等人之“Development of human cGAS-specific small molecule inhibitors for repression of double stranded DNA(dsDNA)-triggered interferon expression”, Nature Communications 10, Article number：2261(2019)所報導之方法測試其人類cGAS(h-cGAS)抑制活性，將該報導全文併入本文以供參考，一些條件有略微的變化，如表B中所示。以IC 50範圍表示之檢定結果報告在表C中，具有下列標示：A代表IC 50值＜ 0.1 µM；B代表IC 50值≥ 0.1 µM及＜ 0.5 µM；C代表IC 50值≥ 0.5 µM及＜ 1.0 µM；D代表IC 50值≥ 1.0 µM。 等效性
本揭示之一或多個實施態樣的細節係在上文伴隨之說明中闡述。儘管類似或等同於那些本文所述之任何方法及材料可用於本揭示之實施或測試，但是現已說明較佳的方法及材料。本揭示之其他特性，目的及優點將自發明內容及申請專利範圍顯而易見。在說明書及所附之申請專利範圍中，單數形式包括複數個指示物，除非上下文另有其他明確的規定。除非另有其他定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本揭示所屬技術領域者共同理解的相同意義。併入本說明書中所引用之所有專利及出版物以供參考。
前述說明僅以例證為目的而呈現，且不意欲限制本揭示至所揭示之精確形式，但是根據在此所附之申請專利範圍。

Claims (37)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中： 環A為5至10員雜芳基或3至10員雜環基； R 1為H、-SR 4、-S(O)R 4、-S(O) 2R 4、-N(R 4) 2、-CN、C 1-C 6烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該等烷基、芳基或雜芳基視需要地經一或多個R 5取代，惟當環A為1-異喹啉基時，R 1不為吡啶基； R 2為H或C 1-C 6烷基； 各R 3獨立為鹵素、-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、-SR 8、-S(O) 2R 8、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代，或 兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代，或 兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； R 4為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基； 各R 5獨立為-OH、鹵素、-C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基，其中該等烷基、烷氧基、烯基或炔基視需要地經鹵素、OH或NH 2取代； 各R 6獨立為鹵素、-OH、-CO(OR 8)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 8、-(CH 2) n-NHC(O)R 8、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-(CH 2) n-NHR 8、-(CH 2) n-NHS(O)R 8、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 8、-(CH 2) n-C(O)R 8、-(CH 2) n-C(O)OR 8、-(CH 2) n-OR 8、-(CH 2) nO(CH 2) nC(O)NHR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代，或 兩個R 6和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，或 兩個孿位R 6和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； 各R 7獨立為鹵素、-OH、-C(O)OR 8、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，或 兩個R 7和與彼等附接的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，或 兩個孿位R 7和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基； R 8為H、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 9取代； R 9為-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經鹵素、-OH、-NH 2、-NHC(O)OR 10、-(CH 2) n-NHC(O)R 10、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 10、-(CH 2) n-NHR 10、-(CH 2) n-NHS(O)R 10、-(CH 2) n-NHS(O) 2R 10、-(CH 2) n-C(O)R 10、-(CH 2) n-C(O)OR 10、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環基或-(C 1-C 6烷基)-(C 6-C 10芳基)取代； R 10為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經一或多個鹵素、-OH、-CO(OH)、-(CH 2) n-NHC(O)-(CH 2) p-OR 8、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、3至10員雜環基、5至10員雜芳基或C 6-C 10芳基取代； m為0至4的整數； n為0至6的整數；及 p為0至6的整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 (I-a)： 或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-1) 或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中式( I-a)為式 (I-a-1-i) 或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-1-ii) 其中q為0、1、2、3或4，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-2)： 其中m為0、1、2、3或4，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
  7. 如請求項1至2和6中任一項之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-2-i)： 其中m為1、2或3，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
  8. 如請求項1至2和6至7中任一項之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-2-ii) 其中q為0、1、2、3或4，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中式( I-a)為式( I-a-5)至式( I-a-13)中任一者： 其中q為0、1、2、3或4，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
  10. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、異構物、溶劑合物、前藥或互變異構物，其中R 1為氫、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-CH 3、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 3、-(CH 2) 2CH 3、-(CH 2) 4CH 3、-CN、-CH 2CH 2OCH 3、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH(CH 2CH 3)、-CH(C 6H 6)(CH 2CH 3)、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2-氟吡啶基。
  11. 如請求項10之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中R 1為-SCH 3。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中R 2為H。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中R 2為甲基。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中環A為5或6員雜環基或5或6員雜芳基。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中環A為： 其中q為0、1、2、3或4。
  16. 如請求項14之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中環A為5或6員雜芳基。
  17. 如請求項16之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中環A為： 其中m為0、1、2、3或4，及q為0、1、2、3或4。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中各R 3獨立為鹵素、-CN、-OR 8、-NH 2、-NH(R 6)、-N(R 6)(R 7)、-NHC(O)R 8、-CO(OR 8)、-C(O)R 8、-C(O)N(R 8) 2、-SR 8、-S(O) 2R 8、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 6取代。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中兩個R 3與介於其間的原子一起形成C 3-C 8環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或3至10員雜環基，其中該等環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視需要地經一或多個R 7取代。
  20. 如請求項1至17中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中兩個孿位R 3和與彼等附接的碳原子一起形成側氧基。
  21. 如請求項31之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中兩個R 3和與彼等附接的原子一起形成 其中q為0、1、2、3或4。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中R 4為C 1-C 6烷基。
  23. 如請求項22之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物，其中R 4為甲基或乙基。
  24. 一種選自表1之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、經標記之同位素或互變異構物。
  25. 一種醫藥組成物，其包含前述請求項中任一項之化合物及一或多種醫藥上可接受的載劑。
  26. 一種治療cGAS相關疾病或病症之方法，該方法包含對個體投予前述請求項中任一項之化合物。
  27. 一種調節cGAS之方法，該方法包含對個體投予前述請求項中任一項之化合物。
  28. 一種如前述請求項中任一項之化合物，其係用於治療cGAS相關疾病或病症。
  29. 一種如前述請求項中任一項之化合物在製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療cGAS相關疾病或病症。
  30. 如請求項26至29中任一項之方法、化合物或用途，其中該個體為人類。
  31. 如請求項26至30中任一項之方法、化合物或用途，其中該cGAS相關疾病或病症為發炎、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統疾病或病症、代謝疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、腎病、肝病、眼部疾病、皮膚病、淋巴性疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主疾病、觸感痛、或已確定在cGAS中帶有生殖系突變或體細胞非沉默突變的個體之cGAS相關疾病。
  32. 如請求項26至31中任一項之方法、化合物或用途，其中該中樞神經系統疾病或病症為帕金森氏症、阿茲海默氏症、創傷性腦損傷、脊髓損傷、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或多發性硬化症。
  33. 如請求項26至31中任一項之方法、化合物或用途，其中該腎病為急性腎病、慢性腎病或罕見腎病。
  34. 如請求項26至31中任一項之方法、化合物或用途，其中該皮膚病為牛皮癬、化膿性汗腺炎(HS)或異位性皮膚炎。
  35. 如請求項26至31中任一項之方法、化合物或用途，其中該風濕性疾病為皮肌炎、史迪爾氏症(Still’s disease)或幼年特發性關節炎。
  36. 如請求項26至31中任一項之方法、化合物或用途，其中已確定在cGAS中帶有生殖系突變或體細胞非沉默突變的個體之該cGAS相關疾病為隱熱蛋白(cryopyrin)相關自體發炎症候群。
  37. 如請求項26至31中任一項之方法、化合物或用途，其中該隱熱蛋白相關自體發炎症候群為家族性冷因性自體發炎症候群、穆-韋二氏(Muckle-Wells)症候群或新生兒發病型多重系統發炎疾病。
TW111142409A 2021-11-08 2022-11-07 雜環化合物及其用途 TW202340181A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163276927P 2021-11-08 2021-11-08
US63/276,927 2021-11-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202340181A true TW202340181A (zh) 2023-10-16

Family

ID=84980842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111142409A TW202340181A (zh) 2021-11-08 2022-11-07 雜環化合物及其用途

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP4436968A1 (zh)
CN (1) CN118201924A (zh)
AU (1) AU2022383051A1 (zh)
CA (1) CA3236877A1 (zh)
TW (1) TW202340181A (zh)
WO (1) WO2023081441A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240270740A1 (en) * 2022-12-20 2024-08-15 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Inhibitors of cyclic gmp-amp synthase and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2004135386A (ru) * 2002-05-06 2005-07-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Тиадиазолы или оксадиазолы и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы jak
JP6896701B2 (ja) * 2016-02-26 2021-06-30 大日本住友製薬株式会社 イミダゾリルアミド誘導体
EP3700527A4 (en) * 2017-10-25 2021-03-10 Children's Medical Center Corporation PAPD5 INHIBITORS AND THEIR METHODS OF USE
WO2020072492A1 (en) * 2018-10-02 2020-04-09 Baruch S. Blumberg Institute Benzamide derivatives as cgas-sting pathway agonists
WO2020077361A1 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 The General Hospital Corporation Compounds and methods of their use
WO2021233854A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-25 F. Hoffmann-La Roche Ag New malonitrile derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP4436968A1 (en) 2024-10-02
CA3236877A1 (en) 2023-05-11
AU2022383051A1 (en) 2024-04-18
WO2023081441A1 (en) 2023-05-11
CN118201924A (zh) 2024-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105829307B (zh) 用作tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物
AU2005259894C1 (en) Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP2763976B1 (en) 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
RU2677884C2 (ru) Замещенные никотинимидные ингибиторы втк, их получение и применение в терапии раковых, воспалительных и аутоиммунных заболеваний
CN105814054B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物
JP6259824B2 (ja) Ｔｎｆ活性の調節物質としてのイミダゾピラジン誘導体
CA2647208C (en) Glucokinase activators
CA2663401C (en) Pyrido (2, 3-d) pyrimidinone compounds and their use as pi3 inhibitors
WO2021259309A1 (zh) Glp-1受体激动剂及其药物组合物和用途
EP1107973B1 (en) NOVEL THIENO[2,3-d]PYRIMIDINEDIONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE THEREOF IN THERAPY
KR101332975B1 (ko) 오로라 키나제 조절제 및 사용 방법
MX2013005454A (es) Inhibidores de nampt y rock.
MX2011001938A (es) Tienopirimidinas para composiciones farmaceuticas.
KR20130038834A (ko) Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
US20160151337A1 (en) Annelated pyrroles and their use as crac inhibitors
CA3222078A1 (en) O-linked thiadiazolyl compounds as dna polymerase theta inhibitors
JP2023553297A (ja) Ｔｒｐｍ３媒介性障害を治療するための複素環誘導体
KR20200083528A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 스피로시클릭 화합물
CN107690434B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合三环咪唑并吡嗪衍生物
KR20150074007A (ko) 3,4-이치환된 1h-피라졸 및 4,5-이치환된 티아졸 syk 억제제
TW202220993A (zh) Atr抑制劑及其用途
TW202340181A (zh) 雜環化合物及其用途
WO2016098793A1 (ja) 環状グアニジル基を有するチアゾール誘導体
TW202325288A (zh) 新穎化合物
WO2023230543A1 (en) Indolizine derivatives for treating trpm3-mediated disorders