KR19990071520A - 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 및 이의 의약 조성물 - Google Patents

피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 및 이의 의약 조성물 Download PDF

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KR19990071520A
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가즈히사 다카야마
히로유키 히사미치
마사히로 이와타
히데키 구보타
모토노리 아오키
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오노다 마사요시
야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 IV형 포스포디에스터라제 활성을 억제하는 효과를 가지며 의약, 특히 IV형 포스포디에스터라제 억제제로서, 또는 항진성 IV형 PDE 활성 촉진과 관련된 질환, 특히 기관지 천식 같은 호흡기 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
X는 산소 또는 황이며,
R1은 저급 알킬, 사이클로알킬(저급 알킬) 또는 사이클로알킬이며,
R2는 수소, 할로게노, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), 하이드록시(저급 알킬), 머캅토(저급 알킬), (저급 알콕시)(저급 알킬), (저급 알킬티오)(저급 알킬), (저급 알카노일옥시)(저급 알킬), (저급 알카노일티오)(저급 알킬), (저급 알카노일)(저급 알킬), 하이드록시이미노(저급 알킬), (저급 알콕시이미노)(저급 알킬), 사이클로알킬, 아릴 또는 저급 알카노일이며,
R3은 수소, 할로게노 또는 저급 알킬이며,
R4는 수소 또는 저급 알킬이며,
R5는 R6의 동일 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로알킬; R6의 동일 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 나프틸; R6의 동일 그룹으로 임의로 치환될 수 있고 벤젠 환과 임의로 융합되어, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로 환; 또는 화학식의 그룹이고,
R6은 할로게노, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노 또는 니트로이다.

Description

피리도[2,3-Ｄ]피리미딘 유도체 및 이의 의약 조성물
천식은 기도 수축으로 인해 천명(stridor) 및 발작을 반복하는 호흡기 질환이다. 천식 환자의 수는 지속적으로 증가하고 있으며 장래에 더 증가할 것으로 사료된다.
천식의 주요 병리적 증상은 a) 기도 주변 평활근의 갑작스러운 수축 및 b) 폐를 포함하여 호흡기관내 침윤성 세포들의 활성화에 의해 야기되는 염증 반응이 있다. 따라서, 기도 평활근 수축의 억제 및 침윤성 세포의 활성화 억제 또는 예방은 천식 증상의 치료에 효과적인 수단이 되리라 사료된다.
천식 치료를 위해, 아미노필린(aminophylline), 테오필린(theophylline) 크산틴 유도체 및 프로카테롤(procaterol) 같은 β-자극제가 기관지를 확장시킴으로서 천식 증상을 완화시키는 의약으로 현재 주로 사용되고 있다. 이 화합물들의 작용 기작은 기도 평활근 세포내의 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP)의 농도를 증가시켜 기도 평활근의 수축을 억제시키는 것이며, 이는 cAMP 생산 효소인 아데닐산 사이클라제의 활성화 또는 cAMP 가수분해 효소인 포스포디에스터라제(PDE)의 억제를 통해 달성된다[Thorax, 46, 512-523(1991)].
그러나, 크산틴 유도체는 혈압 감소, 강심 활성 등의 전신계 부작용을 유발시키며[J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564(1985)], 따라서 이의 혈중 농도를 측정하여 이러한 전신계 부작용을 예방할 필요가 있다. 부가적으로, 염증 세포의 침윤과 관련해서, 크산틴 유도체는 천식에 분명한 효과를 발휘하지 못한다.
한편, 탈감작화(desensitization)를 유발시키는 경향으로 인해 복용량을 증가시키는 경우, β-자극제는 손가락 진전(tremor), 심계항진(palpitation) 등과 같은 부작용을 유발시킨다.
이후 수행된 연구들은 cAMP를 가수분해시키는 효소인, PDE는 상이한 분포 및 기능을 갖는 I형 내지 IV형의 네 가지 이상의 상이한 유형으로 세분됨을 밝혀냈다[Pharmacological Therapy, 51, 13-33(1991)]. 특히, IV형 PDE는 뉴클레오타이드 중에 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP)상에 작용하지 않고 특이한 방식으로 cAMP를 가수분해시키며, 이의 존재는 기도 평활근 및 침윤성 세포 모두에서 발견된다.
부수적으로, PDEV가 cGMP를 분해하는 효소로서 알려져 있다.
세포내의 cAMP의 농도는 아데닐산 사이클라제에 의한 cAMP 생산율 및 PDE에 의한 cAMP 가수분해율사이의 균형에 의해 결정된다. 결과적으로, 세포내의 cAMP 농도는 아데닐산 사이클라제를 자극하거나 PDE를 억제함으로서 증가시킬 수 있다. 세포내의 cAMP 농도의 증가는 기도 평활근 수축 억제 및 염증 세포 활성화 억제를 유도한다[Clin. Exp. Allergy, 22, 337-344(1992), Drugs of the Future, 17, 799-807(1992)].
또한, IV형 PDE 억제제는 기니 피그(guinea pig)에서 항원 및 혈소판 활성 인자에 의한 호산구(eosinophille) 침윤을 억제하는 활성을 보이며[Eur. J. Phamacol., 255, 253-256(1994)] 호산구로부터 세포독성 단백질(MBP, ECP)의 분비를 억제하는 것으로 보고되어 있다[Br. J. Pharmacol., 115, 39-47(1995)]. 또한 IV형 PDE 억제제는 수축성 물질(히스타민, LTD4, 메타콜린)에 의한 기도 평활근의 수축을 억제하고[Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1431(1994)], 천식과 밀접한 관련이 있는 것으로 사료되는 사이토킨 일원인 IL-4의 생산을 억제하고[J. Invest. Dermatol., 100, 681-684(1993)], 기도내의 혈관 투과도의 가속화를 억제하며[Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249(1992)] 기도 반응성 항진도(hyperreactivity)를 억제하는 활성을 나타낸다[Eur. J. Pharmacol., 275, 75-82(1995)].
결과적으로, IV형 PDE를 억제하는 뛰어난 활성을 갖는 약제는 부작용을 거의 유발하지 않고 천식 증상을 효과적으로 완화 또는 예방할 수 있는 항-천식 의약으로서 기대된다.
퀴나졸린-2-온(quinazolin-2-one) 구조를 갖는 화합물은 IV형에 제한되지 않는 PDE 억제 활성을 갖지만[참조: International Patent Publication 94/12499], 이의 구조는 본 발명에 의해 제공되는 피리도[2,3-d]피리미딘 화합물의 구조와 상이하다.
한편, 4-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2-온 구조를 갖는 화합물이 문헌[G. E. Hardman et al., in U.S. Patent 3,758,475]에 보고되어 있다. 당해 특허공보에서는, 카라게닌(carrageenin)-유도 부종 억제 시험에 의해 인식되는, 항-염증 활성을 갖는 화합물을 하기 일반 화학식으로 나타낸다:
는또는이고,
상기식에서,
R은 수소 또는 탄소 원자 1 내지 5개의 저급 알킬, 예를 들어, 메틸이고;
R'은 탄소 원자 1 내지 6개의 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸 등; 알릴; 메탈릴; 프로파길; 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필이며;
R''은 페닐 또는 하기 화학식의 치환된 페닐이며;
Y는 원자량 19 내지 80의 할로; 탄소 원자 1 내지 4개의 저급 알킬; 탄소 원자 1 내지 4의 저급 알콕시이며;
Y'는 수소, 할로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다(모두가 Y에 대해 정의된 바와 같다).
유사한 항-염증 화합물이 또한 문헌[G. E. Hardman et al., in J. Med. Chem.(Vol. 17, No. 16, 636-639, 1974]에 보고되어 있다.
또한, 상기 언급한 화합물과 유사한 화합물인, 1-치환된-4-아릴피리도[2,3-d]피리미딘-2-온을 투여하여, 혈소판 응집을 억제하는 방법이 문헌[참조: an unexamined published Japanese patent application(kokai) No. 53-94040]에 보고되어 있다.
본 발명에서 제공하는 화합물 중 몇 개는 상기 언급한 미국 특허에서 나타나는 일반화학식에 포함되며, 이들이 메타 부위에서 R은 저급 알킬 그룹이고, R'은 저급 알킬 그룹 또는 C3-6사이클로알킬 그룹이며 R''은 할로겐 원자를 갖는 페닐 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹인 화학식의 화합물과 일치하기 때문이다.
그러나, 상기 미국 특허의 실시예 및 다른 부분에서, 오직 페닐 그룹의 메타 위치에서만 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹을 갖고 또한 피리도[2,3-d]피리미딘의 7번 위치에서 저급 알킬 그룹을 갖는 화합물에 대해 예증하는 기술은 없다. 부가적으로, 상기 언급한 미국 특허는 단지 항-염증 활성에 대해서만 기술하고 IV형 PDE에 대한 억제 활성 및 항-천식 활성에 대해 기술하거나 제시하지는 않는다.
본 발명은 약제, 특히 IV형 포스포디에스터라제 억제제로서 유용한 신규한 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 의약 조성물, 약제 생산을 위한 이의 용도 및 유효량으로 투여되는 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 발명자들은 IV형 PDE에 대한 억제 활성을 보이는 화합물에 대해 집중적으로 연구를 수행했으며 하기 화학식 I로 나타낸 화합물이 뛰어난 IV형 PDE 억제 활성을 갖는다는 발견을 근거로 본 발명을 달성했다.
따라서, 본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[상기식에서 각각의 기호는 하기 의미를 나타낸다;
X: 산소 원자 또는 황 원자이며,
R1: 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬-저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이며,
R2: 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 하이드록시-저급 알킬 그룹, 머캅토-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알킬티오-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일옥시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일티오-저급 알킬, 저급 알카노일-저급 알킬 그룹, 하이드록시이미노-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시이미노-저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이고,
R3: 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹이며,
R4: 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이며,
R5: R6의 동일 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹; R6의 동일 그룹으로 치환될 수 있는 나프틸 그룹; R6의 동일 그룹으로 치환될 수 있고 벤젠 환과 축합할 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로 환 그룹; 또는 화학식의 그룹이며;
R6: 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 할로겐-저급 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 저급 알콕시 그룹, 사이노 그룹 또는 니트로 그룹이고,
단, R5가 화학식의 그룹이고, R6은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고, R1은 저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이고, R3및 R4는 모두 수소 원자 및 X는 산소 원자인 경우, R2는 수소 원자 이외의 그룹이다.]
화학식 I에 의해 대표되는 화합물 중에, X가 산소 원자이고, R1은 저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이며, R2는 저급 알킬 그룹, R3및 R4는 모두 수소 원자이고, R5는 화학식의 그룹이고, R6은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹인 화합물은 상기 언급한 미국 특허의 화학식에 포함된다.
그러나, 본 발명의 화합물들은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이 단지 1-치환된-4-페닐 피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 구조의 메타 위치(3번 위치)에 도입되고, 알킬 그룹이 7번 위치에 도입되는 화학 구조의 관점에서 특징지어 진다.
특정 부위에서 특정 치환기를 갖는 이러한 화합물은, 상기 언급한 미국 특허에서 예증적으로 기술된 바 없기 때문에 신규한 것이다.
또한, 이러한 화합물은 상기 언급한 미국 특허에서 설명되거나 제시된 바 없는 IV형 PDE 억제 활성 측면에서 매우 뛰어난 효과를 나타내는 약리학적 특성을 갖는다.
특히, 하기 화학식 II에 의해 대표되는 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 언급한 미국 특허에서 설명되는 유사한 화합물의 잠재 효과와 비교해 볼 때 IV형 PDE에 대해 매우 뛰어난 효과를 발휘한다.
[상기식에서,
R7은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 그룹을 나타내며,
R8은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 그룹을 나타내고,
R9는 염소 또는 브롬 또는 메틸 그룹을 나타낸다.]
한편, 본 발명의 화학식 I중에서 상기 언급한 미국 특허의 화학식에 포함되는 화합물을 제외한, 하기 화학식 III에 의해 대표되는 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당해 선행 기술분야에서 기술된 바 없는 신규한 화합물이다.
[상기식에서,
X, R1, R3, R4및 R5는 상기와 같이 정의되며,
R10은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 하이드록시-저급 알킬 그룹, 머캅토-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알킬티오-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일옥시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일티오-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일-저급 알킬 그룹, 하이드록시이미노-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시이미노-저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이며,
단, R5가 화학식의 그룹이고, R6은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고, R1은 저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이며, R3및 R4가 모두 수소 원자이고 X가 산소 원자인 경우, R10은 수소 원자 이외의 그룹이다.]
본 발명의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 피리도[2,3-d]피리미딘 골격이 1번 위치에서 특정 알킬계 그룹을 갖고, 2번 위치에서 옥소 또는 티옥소 그룹을 가지며, 4번 위치에서 특정 환계 그룹을 가지며 5-, 6- 및 7번 위치에서 특정 치환기를 갖는 화학 구조적 특성을 가지며, IV형 PDE에 대한 선택적인 억제 활성을 갖는 약제학적 특성을 갖는다.
특히, 본 발명의 화학식 III의 화합물은 피리도[2,3-d]피리미딘 구조를 갖는 화합물이 처음으로 IV형 PDE 억제제로 제공됨을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물 중에 특히 바람직한 것은 화학식 II 및 III로 대표되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 화학식 II의 화합물 중에, 특히 바람직한 것은 R8이 메틸 또는 에틸인 화합물이며, 보다 바람직한 것은 R8은 상기 그룹이고 R7은 에틸 또는 프로필인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물의 예증적인 예들은 하기와 같다.
4-(3-클로로페닐)-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2-(1H)-온, 4-(3-브로모페닐)-1,7-디에틸피리도[2.3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 1-에틸-7-메틸-4-(3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-원 및 1,7-디에틸-4-(3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온.
화학식 III의 화합물 중에, 특히 바람직한 것은 R10이 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 하이드록시-저급 알킬 그룹, 머캅토-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알킬티오-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일옥시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일티오-저급 알킬 그룹, 하이드록시이미노-저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이며, 보다 바람직한 것은 R10이 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 하이드록시-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-알킬 그룹, 저급 알카노일옥시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일티오-저급 알킬 그룹, 하이드록시이미노-저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 저급 알카노일 그룹을 갖는 것이다. 보다 특히, R10이 상기 기술된 그룹이고; R4가 수소 원자; R5는(1) 저급 알킬로 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹,(2) 나프틸 그룹,(3) 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로 환 그룹 또는 (4) 화학식으로 대표되는 그룹이며; R6은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 시아노 그룹 또는 니트로 그룹인 화합물이 바람직하며, R1이 저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬-저급 알킬 그룹, R10은 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 하이드록시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일티오-저급 알킬 그룹, 하이드록시이미노-저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이고, R3및 R4는 모두 수소 원자이며, R5는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹 또는 화학식의 그룹이며; R6은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 니트로 그룹이 바람직하다.
가장 바람직한 화합물의 예증적인 예는 하기와 같다.
4-사이클로헥실-1-에틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-(1-하이드록시에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-7-사이클로프로필-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 1-에틸-7-메틸-4-(3-메틸사이클로헥실)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 1,7-디에틸-4-(3-메틸사이클로헥실)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸피리]도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-티온, 1-사이클로프로필메틸-7-메틸-4-(3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-사이클로헥실-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-하이드록시이미노피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 7-(1-아세틸티오에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 및 1,7-디에틸-4-(3-클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-티온.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물을 포함한다. 의약 조성물의 양태는 화학식 I의 화합물, 바람직하게 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 IV형 PDE가 관련된 호흡기 질환, 특히 기관지 천식의 예방 또는 치료에 사용되는 제제를 함유하는 IV형 PDE 억제제를 포함한다.
또한 본 발명에는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 IV형 PDE가 관련된 호흡기 질환, 특히 기관지 천식의 예방 및 치료에 사용되는 약제를 함유하는 IV형 PDE 억제제가 포함된다.
또한 본 발명은 IV형 PDE의 촉진과 관련된 질환, 특히 호흡기 질환, 보다 특히 기관지 천식의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제를 생산하기 위한 화학식 I의 화합물, 바람직하게 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도, 또는 유효량의 상기 화합물을 상기 질환에 걸렸거나 걸릴 가능성이 있는 환자에게 투여하여 상기 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.
하기에서 본 발명의 화합물을 보다 상세히 기술한다.
특별한 언급이 없는 한, 본 발명의 화학식들의 정의에 사용된 용어 "저급"은 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 측쇄형 탄소 쇄를 의미한다.
"저급 알킬 그룹"의 예증적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1.1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 등과 같은 직쇄 또는 측쇄형 C1-6알킬 그룹을 포함한다. 이 그룹들 중에, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등과 같은 C1-4알킬 그룹이 바람직하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등과 같은 C1-3알킬 그룹이 특히 바람직하다.
특히 C2-3알킬 그룹이 바람직하며, C1-3알킬 그룹, 특히 메틸 및 에틸 그룹이 R2의 저급 알킬 그룹으로서 바람직하다.
"저급 알콕시 그룹"의 예증적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시(아밀옥시), 이소펜틸옥시, 3급-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄형 C1-6알콕시 그룹을 포함하며, 이중에 메톡시 및 에톡시 그룹이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "저급 알킬티오 그룹"은 티올 그룹의 수소 원자가 상기 언급한 저급 알킬 그룹으로 치환된 그룹을 의미하며, 이의 예증적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오, 3급-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 3급-펜틸티오, 2-메틸부틸티오, 1,2-디메틸프로필티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오 등과 같은 직쇄 또는 측쇄형 C1-6알킬티오 그룹을 포함하며, 이중에 메틸티오 및 에틸티오 그룹이 바람직하다.
"저급 알카노일 그룹"의 예증적인 예는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부틸릴, 이소부틸릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등과 같은 직쇄 또는 측쇄형 C1-6알카노일 그룹을 포함하며, 이중에 포밀, 아세틸 및 프로피오닐 그룹이 바람직하다.
"저급 알카노일옥시 그룹"은 알콜 및 저급 카복실산의 에스테르화의 결과로 생성되는 그룹이며, 이의 예증적인 예는 포밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부틸릴옥시, 이소부틸릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등과 같은 직쇄 또는측쇄형 C1-6알카노일옥시 그룹을 포함한다.
"저급 알카노일티오 그룹"은 티올 및 저급 카복실산의 티오에스테르화의 결과로 생성되는 그룹이며, 이의 예증적인 예는 포밀티오, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부틸릴티오, 이소부틸릴티오, 발레릴티오, 피발로일티오 등과 같은 직쇄 또는 측쇄형 C1-6알카노일티오 그룹을 포함한다.
"사이클로알킬 그룹"의 예증적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸 같은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로프로필 그룹은 R1및 R2의 "사이클로알킬-저급 알킬 그룹"의 사이클로알킬 그룹으로서 특히 바람직하다. 또한, 사이클로헥실 그룹은 R5의 "치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹"의 사이클로알킬 그룹으로서 특히 바람직하다.
용어 "아릴 그룹"은 바람직하게 탄소 원자 6 내지 14개를 갖는 방향족 탄화수소 그룹을 의미한다. 이의 바람직한 예증적인 예는 페닐, 톨릴, 크실릴, 비페닐, 나프틸, 인데닐, 안트릴 및 펜안트릴 그룹을 포함하며, 보다 바람직하게 페닐 및 나프틸 그룹을 포함하며, 가장 바람직하게 페닐 그룹을 포함한다.
"할로겐 원자"의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함하며, 염소 및 브롬이 특히 환 계에서 치환기로서 바람직하며, 불소, 염소 및 브롬 원자는 알킬 쇄의 치환기로서 바람직하다.
상기 언급한 R1, R2, R6및 R10, 특히 R2또는 R10의 치환된 "저급 알킬 그룹"은 1 내지 4개(특히 1 내지 3개)의 다양한 치환기로 치환될 수 있으며 그러한 치환기 각각의 예증적인 예는 할로게노 그룹, 하이드록실 그룹, 머캅토 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알카노일옥시 그룹, 저급 알카노일티오 그룹, 저급 알카노일 그룹, 하이드록시이미노 그룹, 저급 알콕시이미노 그룹 및 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 이러한 경우, "할로게노 그룹"을 구성하는 할로겐 원자 및 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일티오, 저급 알카노일 및 사이클로알킬 그룹의 예증적인 예는 선행 기술에서 기술되는 것을 포함한다.
"저급 알콕시이미노 그룹"의 예증적인 예는 메톡시이미노, 에톡시이미노, 프로폭시이미노, 이소프로폭시이미노, 부톡시이미노, 이소부톡시이미노, 3급-부톡시이미노 및 그 유사물 같은 직쇄 또는 측쇄형 C1-6알콕시이미노 그룹을 포함한다.
결과적으로, 치환된 알킬 그룹 각각의 바람직한 예증적인 예는 다음을 포함한다:
트리플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸, 2-브로모에틸, 1-브로모에틸 및 "할로게노-저급 알킬 그룹" 같은 그 유사물; 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸 및 "하이드록시-저급 알킬 그룹" 같은 그 유사물; 머캅토메틸, 2-머캅토에틸, 1-머캅토에틸 및 "머캅토-저급 알킬 그룹" 같은 그 유사물; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 디메톡시에틸 및 "저급 알콕시-저급 알킬 그룹" 같은 그 유사물; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 1-메틸티오에틸 및 "저급 알킬티오-저급 알킬 그룹" 같은 그 유사물; 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸, 1-아세톡시에틸 및 "저급 알카노일옥시-저급 알킬 그룹" 같은 그 유사물; 아세틸티오메틸, 2-아세틸티오에틸, 1-아세틸티오에틸 및 "저급 알카노일티오-저급 알킬 그룹" 같은 그 유사물; 포밀메틸, 아세토닐, 2-옥소부틸 및 "저급 알카노일-저급알킬 그룹" 같은 그 유사물; 하이드록시이미노메틸, 2-하이드록시이미노에틸, 1-하이드록시이미노에틸 및 "하이드록시이미노-저급 알킬 그룹" 같은 그 유사물; 메톡시이미노메틸, 에톡시이미노메틸 및 "저급 알콕시이미노-저급 알킬 그룹" 같은 그 유사물; 및 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로프로필에틸 및 "사이클로알킬-저급 알킬 그룹" 같은 그 유사물.
"벤젠 환과 함께 축합할 수 있으며, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로 환 그룹"은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티오졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 등과 같은 모노사이클릭 헤테로 환을 포함하며, 이들 모노사이클릭 헤테로 환 그룹은 벤젠 환과 함께, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 크로메닐, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐 등과 같은 축합된 환을 형성할 수 있다. 피리도[2,3-d]피리미딘 환의 4번 위치에 이들 축합 환의 결합은 헤테로 환의 임의의 탄소 및 질소 원자를 통해서 또는 벤젠 환의 탄소 원자를 통해서 형성될 수 있다. 이들 모노사이클릭 헤테로 환 중에서, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐 그룹이 바람직하며, 티에닐, 티아졸릴 및 피리딜이 보다 바람직하다.
R5가 사이클로알킬 그룹, 나프틸 그룹 또는 헤테로 환 그룹인 경우, 치환되는 치환기의 수는 하나로 제한되지 않으며, 보다 바람직하게 하나 내지 세 개에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 화학식 I, 특히 화학식 II 및 III의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명에 포함되며, 이러한 염의 예는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 및 그 유사물) 및 유기산(예를 들어, 개미산, 아세트산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 탄산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 및 그 유사물)과 함께 산 부가염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 사이클릭 우레아 또는 짝이중결합을 갖는 티오우레아의 존재에 근거한 토우토머(tautomer) 형태로 존재한다. 또한, 치환기의 형에 따라, 비대칭 탄소의 존재에 근거하여 광학 이성질체로 존재할 수 있으며 사이클릭 환, 하이드록시이미노 그룹 및 저급 알콕시이미노 그룹의 존재에 근거하여 기타 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 개별적 형태의 이들 모든 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
부가적으로, 본 발명의 화합물은 물리화학적 특성 또는 제조 조건에 따라, 수화물, 에탄올 및 그 유사물을 사용한 용해물 또는 다형성을 갖는 다양한 결정 형태의 물질의 형태로 분리할 수 있다. 이 수화물, 에탄올 및 그 유사물을 사용한 용해물 및 다양한 결정 형태를 갖는 물질 모두는 또한 본 발명에 포함된다.
(제조 방법)
본 발명의 화합물 및 이의 염은 다양한 합성 방법을 사용하고, 이의 기본 구조의 특성 및 치환기의 유형을 이용함으로서 제조할 수 있다. 하기는 이의 전형적인 제조 방법을 기술한다.
이러한 관점에서, 출발 화합물 또는 본 발명의 화합물은 적절한 보호 그룹을 사용해 작용기를 보호한 후 합성 반응에 도입할 수 있다. 이러한 보호 그룹의 예는 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd edition, edited by Greene and Wuts]에서 참조할 수 있으며, 이들 그룹은 각각의 반응 조건에 따라 임의로 사용할 수 있다.
부가적으로, 모든 알데하이드 화합물은 상응하는 아세틸 화합물을 사용하는 반응 및 후속적인 알데하이드로의 전환을 통해 수득할 수 있다.
제1 제조 방법(폐환 반응)
(상기식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의와 동일하며,
Y1및 Z는 본 반응에 유리한 이탈 그룹을 나타낸다.)
X가 옥소 그룹인 본 발명의 화합물 중에 하나인 화합물 Ia는 2-아미노피리딜케톤 유도체 IV를 화학식 Va로 대표되는 이소시아네이트와 함께, 또는 화학식 Vb로 대표되는 카바메이트 유도체와 함께 반응시켜 고리화 반응을 달성함으로서 제조할 수 있다.
Y1로 대표되는 이탈 그룹의 예는 클로로설포닐 그룹 및 그 유사물 같은 할로게노설포닐 그룹 및 트리메틸실릴 그룹 및 그 유사물 같은 트리-치환된 실릴 그룹을 포함한다.
Z로 대표되는 이탈 그룹의 예는 알콕시 그룹(예를 들어, 메톡시 및 에톡시) 및 페녹시 그룹을 포함한다.
이소시아네이트가 사용되는 반응은 -78 내지 0℃에서 냉각하에, 냉각 내지 실온에서, 또는 경우에 따라 승온시켜 실온에서, 예를 들어 할로겐화된 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 그 유사물), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 그 유사물) 및 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 그 유사물)로부터 선택되는, 반응에 불활성인 용매내에서 수행된다.
반응을 수행하는데, 화합물 IV 및 이소시아네이트 Va가 등몰량으로 사용되거나 에테르 하나가 초과량으로 사용되며, 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모포린, N,N-디메틸아닐린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피콜린, 루티딘 또는 경우에 따라 반응을 부드럽게 수행하는데 유리한 그 유사물 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
이소시아네이트 Va 대신에 화학식 Vb로 대표되는 카바메이트 유도체가 사용되는 경우, 염화 아연, 염화 제일주석, 사염화 티타늄, 삼염화 붕소-에틸 에테르 또는 그 유사물 같은 루이스 산의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유리하다.
이러한 관점에서, 6번 위치에 할로겐을 갖는 화합물은 종종 이러한 방법의 부산물로 수득된다.
상기 언급한 출발 화합물 IV는 참조 실시예 또는 이의 변형 방법에 기술된 하기 반응식의 제조 방법에 의해 이를 합성함으로서 쉽게 수득할 수 있다.
(상기식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의와 같고,
다른 기호들은 하기를 나타낸다;
R2': R2와 동일 그룹으로, 이는 보호될 수 있으며,
R3': 할로겐 원자를 제외한 R3과 동일 그룹이며,
Y2, Y3및 Y4: 서로 동일하거나 상이하며, 각각은 할로겐 원자를 나타내고,
Z2및 Z3: 피리미딘 합성 반응에 유리한 이탈 그룹이며,
Ts: p-톨루엔설포닐 그룹이다.)
즉, 3-아실-2-할로피리딘 유도체 7이 출발 물질로 사용되는 경우, 출발 물질 IV는 흔히 N-알킬화 반응을 사용함으로서 제조할 수 있으며, 이 방법은 이후 기술되며, 이 방법에서 상기 유도체를 R1-치환된 아민 8과 반응시키고, 후속적으로 필요한 경우 보호 그룹을 제거시킨다. 보호 그룹의 제거 없이 제1 제조 방법을 적용하는 것이 가능하다. 또한, 3-아실-2-(p-톨루엔설포닐옥시)피리딘 유도체 13이 출발 물질로 사용되는 경우, 출발 물질 IV는 흔히 N-알킬화 반응을 도입함으로서 제조할 수 있으며, 이 방법은 이후 기술되겠지만, 상기 기술된 것과 동일한 방법으로 상기 유도체를 R1-치환된 아민 8과 반응시킨다. 부가적으로, 2-치환된 아미노피리딘카보니트릴 14를 출발 물질로 사용하는 경우, 출발 물질 IV은 출발 물질 14를 R5의 할라이드로부터 유도된 그리그나드 제제(Grignard's reagent)와 반응시키는 방법인, 니트릴로부터 케톤 합성을 위한 일반적인 방법을 도입함으로서 제조할 수 있다.
이러한 관점에서, 중간체 7은 상응하는 니트릴 1 또는 탄산 3을 출발 물질로 사용하고 상기 언급한 그리그나드 제제 2와 반응시키는 방법을 도입하거나, 일반적인 방법으로, R5의 알데하이드 5를 3번 위치에 높은 반응성을 갖고 있는 2-할로피리딘 유도체 4와 반응시켜 수득되는 2-할로-3-치환된 하이드록시메틸피리딘 유도체를 산화시킴으로서 제조할 수 있다.
중간체 화합물 13은 케톤 9(예를 들어, 1,1-디에톡시펜탄원)를 아실아세트아미드와 반응시키고 결과 산물인 2-옥소피리딜케톤을 토실 할라이드와 반응시킴으로서 수득한다.
이 출발 화합물들의 제조는 관심 있는 화합물의 R2, R3및 R4같은 치환기의 차이에 따라 임의로 적합한 방법을 선택함으로서 수행할 수 있다. 또한, 치환기는 예를 들어, 니트로화 또는 그 유사 방법에 의해 임의의 단계에서 도입할 수 있다.
제2 제조 방법(치환기의 상호 전환)
본 발명의 화합물은 본 발명의 다른 치환기-함유 화합물로부터 유도될 수 있다. 상호 치환기 전환 방법은 일반적인 방법을 도입함으로서 달성할 수 있다. 하기에서는 이의 전형적인 예들을 기술한다.
(a) 황화(thionation)
(상기식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 상기와 같이 정의된다.)
본 발명의 화합물 중에, X가 황 원자인 화합물 Ib는 X가 산소 원자인 본 발명의 또 다른 화합물 Ia를 오황화 인 또는 라웨슨 제제(Lawesson reagent)과 함께 반응시킴으로서 수득할 수 있다.
이 반응은 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디옥산, 메틸렌 클로라이드 같은 반응에 불활성인 유기 용매 중에서 등몰량의 화합물 Ia 및 오황화 인을 사용하거나 둘 중 어느 하나를 초과량으로 사용하여 실온에서 또는 경우에 따라 가열하여 수행할 수 있다.
(b) 환원
(상기식에서,
R1, R3, R4, R5및 X는 상기 정의와 동일하고,
R11은 수소 원자 또는 C1-5알킬 그룹을 나타내며
A1은 단일 결합 또는 C1-5알킬렌 그룹을 나타낸다.)
하이드록시-저급 알킬 화합물 Id는 이의 상응하는 카보닐 화합물 Ic를 환원시켜 제조할 수 있다.
환원은 카보닐 화합물로부터 알콜 화합물을 합성하는 일반 환원 방법을 도입함으로서 수행된다. 에탄올 같은 프로톤 용매 중 붕산수소나트륨을 사용하거나 냉각 조건하에서 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 그 유사물 같은 불활성 용매 중 금속 수소화물(예를 들어, 리튬 알루미늄 수소화물 또는 그 유사물)과 함께 처리함으로서 환원 반응을 수행하는 것이 유리하다.
(c) C-알킬화
(상기식에서,
R1, R3, R4, R5, X 및 Y3는 상기 정의와 동일하며,
R12는 C1-5알킬 그룹을 나타낸다.)
2-(1-하이드록시-저급 알킬)-치환된 화합물 If는 이의 상응하는 알데하이드를 저급 알킬 할라이드 및 마그네슘으로부터 유도되는 그리그나드 제제 VI와 반응시키는 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.
이 반응은 일반적으로 냉각 조건하에서 테트라하이드로푸란, 에테르 또는 그 유사물 같은 불활성 용매 중에서 수행하는 것이 유리하다.
(d) 산화
(상기식에서,
R1, R3, R4, R5, 및 A1은 상기 정의와 동일하다.)
방법(b)와 달리, 하이드록실 화합물 Id의 산화는 이의 상응하는 카보닐 화합물 Ic를 생성시킨다.
산화는 상응하는 하이드록시 화합물을 산화시켜 카보닐 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 도입하여 달성하며, 이 방법은 벤젠, 톨루엔 또는 그 유사물 같은 불활성 용매 중 환류(reflux)하에 당해 물질 및 산화제를 가열함으로서 일반적으로 수행된다. 산화제로서, 이산화망간, 클로로크롬산 피리디늄 또는 유사물이 바람직하게 사용된다.
(e) 할로겐화
i) 측쇄의 1할로겐화
(상기식에서,
R1, R3, R4, R5, X, R11, Y2및 A1은 상기 정의와 동일하다.)
할로게노-저급 알킬 화합물 Ig는 일반적인 방법으로 이의 상응하는 하이드록시 화합물 Id를 적합한 할로겐화제로 처리함으로서 제조된다. 이 반응은 벤젠, 사염화 탄소 또는 그 유사물 같은 이 반응에 불활성인 용매 중에서 수행하거나, 또는 용매 없이, 염화 티오닐, 옥시염화 인, 삼염화 인, 오염화 인, 염산, 브롬화수소산 또는 그 유사물 같은 할로겐화제를 사용해 경우에 따라 환류하에서 가열함으로서 수행하는 것이 유리하다.
ii) 측쇄의 2할로겐화(2)
(상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R11및 Y2는 상기 정의와 동일하고,
R12는 수소 원자를 나타내거나 치환기를 갖는 C1-5알킬 그룹을 나타낸다.)
할로게노-저급 알킬 화합물 Ii는 이의 상응하는 알킬 화합물 Ih를 적합한 할로겐화제를 사용해 처리함으로서 제조된다.
이 반응은 사염화 탄소 또는 그 유사물 같은 반응에 불활성인 용매 중에서 염소 가스, 브롬, N-브로모숙신이미드 또는 그 유사물 같은 할로겐화제를 사용하여 환류하에 혼합물을 가열하고, 경우에 따라 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥사이드 또는 그 유사물 같은 촉매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
iii) 환의 할로겐화
출발 화합물 단계에서 환 할로겐화를 수행하는 것이 바람직하다. 참조 실시예에서 기술되는 방법을 바람직하게 사용할 수 있으며, 이 방법에서 옥시염화 인, 삼염화 인, 오염화 인, 브롬 또는 그 유사물을 사용한다.
(f) 아실화
(상기식에서,
R1, R3, R4, R5, X, R11및 A1은 상기 정의와 동일하며,
Y5는 할로겐 원자 또는 하이드록실 그룹이며
R13은 C1-5알카노일 그룹을 나타낸다.)
저급 알카노일옥시-저급 알킬 화합물 Ik는 상응하는 카복실산 VII 또는 에스테르, 산 무수물 또는 그 유사물 같은 이의 반응 유도체를 상응하는 하이드록시 화합물 또는 할라이드 Ij와 반응시키는 에스테르화 방법에 의해 쉽게 합성할 수 있다. 흔히 에스테르화 방법은 이 반응에 적용할 수 있다.
이러한 관점에서, 저급 알카노일티오-저급 알킬 화합물은 또한 유사한 에스테르화 방법에 의해 제조할 수 있다. 부가적으로, 저급 알카노일옥시-저급 알킬 화합물은 또한 이의 상응하는 할로게노-저급 알킬 화합물을 상응하는 카복실산의 알칼리 금속염과 반응시키는 방법으로 수득할 수 있다.
(g) 비누화 반응
(상기식에서,
R1, R3, R4, R5, X, R11, R13및 A1은 상기 정의와 동일하다.)
제조 방법(f)와 반대로, 상응하는 하이드록실 화합물 Id는 출발 물질로서 에스테르 화합물 Ik를 사용하여 합성할 수 있다. 이는 출발 물질을 수산화나트륨 또는 그 유사물 같은 염기와 처리하는 흔히 사용되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
(h) 옥심 형성
하이드록실이미노 그룹 또는 저급 알콕시이미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 상응하는 알데하이드 또는 케톤 화합물을 하이드록실아민 또는 저급 알콕시아민과 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
반응은 일반적인 방법, 예를 들어, 알데하이드 또는 케톤 화합물 및 하이드록실아민 또는 저급 알콕시아민 또는 이의 염을 등몰량 또는 이중 하나를 초과량을 사용하여 반응에 불활성인 유기 용매(예를 들어, 메탄올 및 에탄올)중에서, 경우에 따라, 염기(예를 들어, 탄산나트륨 및 아세트산나트륨)의 존재하에 냉각하에, 실온 또는 환류 온도하에서, 반응시킴으로서 수행될 수 있다.
제3 제조 방법(N-알킬화)
(상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 X는 상기 정의와 동일하며,
Y6은 이 반응에 유리한 이탈 그룹을 나타낸다.)
본 제조 방법에서, 본 발명의 화합물 I는 화합물 VIII을 화합물 IX와 반응시킴으로서 제조된다.
Y6으로 나타내는 이탈 그룹의 예증적인 예는 요오드, 브롬, 염소 및 그 유사물 같은 할로겐 원자, 알킬 설포닐옥시 그룹(예를 들어, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시 및 그 유사물) 같은 유기 설폰산 잔기 및 아릴 설포닐옥시 그룹(예를 들어, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔(특히 p-톨루엔)설포닐옥시 및 그 유사물)을 포함한다.
이 반응은 화합물 VIII 및 화합물 IX를 등몰량 또는 이중 어느 하나를 초과량으로 사용하여, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 그 유사물 같은 반응에 불활성인 유기 용매 중에서, 염기의 존재하에, -78 내지 0℃의 냉각 온도에서, 또는 실온에서, 또는 경우에 따라 가열과 함께 수행된다. 사용되는 염기의 예증적인 예는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 디이소프로필아미드 리튬, 헥사메틸디실라지드 리튬, 3급-부톡시 칼륨, 메톡사이드 나트륨 및 그 유사물을 포함한다. 이 반응은 또한 메탄올, 에탄올 또는 그 유사물 같은 알콜성 용매 중 알콜레이트 나트륨, 알콜레이트 칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 그 유사물 같은 염기를 사용하여 수행할 수 있다.
이러한 관점에서, 출발 화합물 VIII은 이의 1번 위치가 알칼리 금속으로 치환되는 경우, 염기를 사용하지 않고 반응에 도입될 수 있다.
이렇게 제조된 본 발명의 화합물은 세 가지 형태로 또는 흔히 사용되는 염 형성 반응에 도입함으로서 이의 염으로서 분리 및 정제된다. 분리 및 정제는 추출, 농축, 증발, 결정화, 여과, 재결정화 및 다양한 유형의 크로마토그래피 같은 일반적인 화학 처리를 도입하여 수행한다.
다양한 형태의 이성질체를 이성질체 사이의 물리화학적 특성의 차이를 이용함으로서 일반적인 방법으로 분리할 수 있다. 예를 들어, 라세미 화합물은 일반적인 라세미 분석 방법(예를 들어, 광학 분석이 타르타르산 같은 일반적인 광학 활성 산과 함께 부분 입체 이성질체 내로 도입하여 달성되는 방법)에 의해 입체화학적으로 순수한 이성질체 내로 도입할 수 있다. 또한, 부분 입체 이성질체 혼합물은 흔히 사용되는 분획 결정화, 크로마토그래피 또는 그 유사 방법으로 분리할 수 있다.
부가적으로, 광학 활성 화합물은 적합한 광학 활성 물질을 사용함으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 출발 물질은 신규한 화합물을 포함한다. 출발 물질의 제조 방법은 참조 실시예에 나타낸다.
참조 실시예 1
3-시아노-6-에틸-2(1H)-피리돈(36.2g, 0.24몰) 및 옥시염화 인(250ml)의 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열한다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 결과의 잔사를 톨루엔과 혼합하여 감압하에서 농축한다. 결과로 수득된 잔사를 클로로포름으로 희석시키고 1N 수산화나트륨 수용액으로 세정한다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 혼합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 여과를 통해 황산 마그네슘을 제거한 후, 여과물을 감압하에서 농축시키고 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 유성 물질로 2-클로로-3-시아노-6-에틸피리딘(19.6g, 49%)을 수득한다.
참조 실시예 2
마그네슘(2.72g, 112밀리몰)을 3-브로모클로로벤젠(22.1g, 115밀리몰)의 테트라하이드로푸란(200ml) 용액에 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 자발적인 발열 반응이 일어나기 때문에, 발열이 중지될 때까지 교반을 계속한다. 반응 용액을 -20℃로 냉각시키고, 2-클로로-3-시아노-6-에틸피리딘(9.33g, 56밀리몰)을 혼합하고 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 포화된 염화 암모늄 수용액과 혼합시키고 실온에서 30분간 교반시킨 후 1N 염산을 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과를 통해 황산 마그네슘을 제거하고 나서 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 그 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2-클로로-3-(3-클로로벤조일)-6-에틸피리미딘(3.48g, 22%)을 담황색 유성 물질로서 수득한다.
참조 실시예 3
하기 화합물은 참조 실시예 2에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
3-(3-브로모벤조일)-2-클로로-6-에틸피리미딘
참조 실시예 4
마그네슘(4.8g, 200밀리몰)을 3-브로모클로로벤젠(38g, 200밀리몰)의 테트라하이드로푸란(400ml)용액에 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 자발적인 발열 반응이기 때문에, 발열이 중지될 때까지 교반시킨다. 반응 용액을 -40℃까지 냉각시키고, 2-클로로-6-메틸니코틴산(9.2g, 53밀리몰)을 혼합하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 포화된 염화 암모늄 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과를 통해 황산 마그네슘을 제거하고 감압하에서 여과물을 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 2-클로로-3-(3-클로로벤조일)6-메틸피리미딘(6.25g,44%)을 유성 물질로 수득한다.
참조 실시예 5
하기 화합물은 참조 실시예 4에서 기술된 동일한 방법으로 수득한다.
3-(브로모벤조일)-2-클로로-6-메틸피리미딘
참조 실시예 6
2-클로로-3-(3-클로로벤조일)-6-에틸피리미딘(3.4g, 12밀리몰) 및 70% 에틸아민 수용액(15ml)의 혼합물을 시험관에 넣어 봉하고 100℃에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 분별 깔때기로 옮긴다. 여기에 1N 염산을 부가하여 산성화시키고 격렬히 교반시킨 후 1N 수산화나트륨 수용액을 부가하여 알칼리화시킨다. 이 용액은 클로로포름을 사용해 추출하고, 결과의 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 황산 마그네슘은 여과를 통해 제거하고 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(3-클로로벤조일)-6-에틸-2-에틸아미노피리미딘(2.6g, 76%)을 황색 유성 물질로서 수득한다.
하기 참조 실시예 7 내지 9의 화합물은 참조 실시예 6에서 기술된 바와 같이 동일한 방법으로 수득한다.
참조 실시예 7
3-(3-브로모벤조일)-6-에틸-2-에틸아미노피리미딘
참조 실시예 8
3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리미딘
참조 실시예 9
3-(3-브로모벤조일)-2-에틸아미노-6-메틸피리미딘
참조 실시예 10
마그네슘(4.82g, 200밀리몰)을 3-브로모톨루엔(35.1g, 200밀리몰)의 테트라하이드로푸란(300ml)용액에 부가하고, 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 자발적인 발열 반응이 일어나기 때문에, 발열 반응이 중지될 때까지 계속해서 교반시킨다. 반응 용액을 -40℃로 냉각시키고, 2-클로로-6-메틸니코틴산(11.6g, 68밀리몰)과 혼합하고 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 포화된 염화 암모늄 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 황산 마그네슘은 여과시켜 제거한 후 여과액은 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2-클로로-6-메틸-3-(3-메틸벤조일)피리미딘(8.70g, 52%)을 담황색 유성 물질로서 수득한다.
참조 실시예 11
3-브로모톨루엔(12.5g, 73.1밀리몰)을 마그네슘(1.70g, 70.0밀리몰)의 테트라하이드로푸란(200ml)용액에 부가하고, 마그네슘 조각들이 사라질 때까지 혼합물을 교반시킨다. 반응 용액을 -20℃까지 냉각시키고, 2-클로로-3-시아노-6-에틸피리미딘(10.6g, 63.6밀리몰)을 혼합하고 나서 실온에서 17시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 포화된 염화암모늄 수용액 및 1N 염산과 혼합하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고 나서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 황산 마그네슘은 여과를 통해 제거하고 나서 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2-클로로-6-에틸-3-(3-메틸벤조일)피리미딘(9.19g, 56%)을 황색 유성 물질로서 수득한다.
참조 실시예 12
2-클로로-6-메틸-3-(3-메틸벤조일)피리미딘(2.45g, 10밀리몰) 및 70% 에틸아민 수용액(10ml)의 혼합물을 시험관에 넣어 봉하고 100℃에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 분별 깔때기로 옮긴다. 이를 1N 염산으로 pH 1로 조정한 후, 격렬히 교반시키고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 조정하고 나서 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 황산 마그네슘은 여과를 통해 제거한 후 여과액은 감압하에서 농축시킨다.
이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산-에틸 아세테이트)으로 정제하여 2-에틸아미노-6-메틸-3-(3-메틸벤조일)피리미딘(2.10g, 83%)을 황색 유성 물질로서 수득한다.
참조 실시예 13
하기 화합물은 참조 실시예 12에 기술된 바와 같이 동일한 방법으로 수득한다.
2-에틸아미노-6-에틸-3-(3-메틸벤조일)피리미딘
참조 실시예 14
디이소프로필아민(23ml, 175밀리몰)을 -65℃ 이하에서 n-부틸 리튬의 1.6M 헥산 용액(100ml, 160밀리몰)의 테트라하이드로푸란(500ml)용액에 부가하고, 혼합물을 -40℃로 승온시킨다. 반응 용액을 -70℃ 이하에서 2-클로로피리미딘(17g, 150밀리몰)과 혼합하고 -70℃ 이하에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 -70℃ 이하에서 사이클로헥산카브알데하이드(17g, 151밀리몰)와 혼합하고 -70℃ 이하에서 2시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 물과 혼합하고, 실온으로 승온시킨 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 2-클로로-α-사이클로헥실-3-피리미딘메탄올(17g, 50%)을 수득한다.
참조 실시예 15
아르곤 대기하에서, n-부틸 리튬의 1.6M 헥산(30ml)용액을 -78℃로 냉각시킨 디이소프로필아민(5.52g, 54.7밀리몰)의 테트라하이드로푸란(200ml) 용액에 적가하고, 이 혼합물을 30분간 교반시킨다. 2-클로로피리딘(5.71g, 50.3밀리몰)을 반응 용액에 적가하고, 90분간 교반시킨다. 2-티오페네카브알데하이드(6.01g, 53.7밀리몰)를 반응 용액에 적가하고, 30분간 교반시킨다. 반응 용액을 염수와 혼합하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과로 황산나트륨을 제거한 후, 용매는 감압하에 증발시키고, 결과의 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 α-(2-클로로피리딘-3-일)-2-티오펜메탄올(6.66g, 27.5밀리몰, 59%)을 수득한다.
참조 실시예 16 내지 20의 하기 화합물은 참조 실시예 15에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
참조 실시예 16
α-(2-클로로피리딘-3-일)-티오펜메탄올
참조 실시예 17
α-(2-클로로피리딘-3-일 )-2-티아졸레메탄올
참조 실시예 18
α-(2-클로로피리딘-3-일)-2-피리디네메탄올
참조 실시예 19
α-(2-클로로피리딘-3-일)-3-피리디네메탄올
참조 실시예 20
α-(2-클로로피리딘-3-일)-4-피리디네메탄올
참조 실시예 21
2-클로로-6-메틸니코틴산(3.43g, 20밀리몰)의 테트라하이드로푸란(30ml) 용액을 -40℃로 냉각시키고, 2.0M 사이클로헥실 마그네슘 클로라이드의 에테르(30ml) 용액과 혼합하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 포화된 염화암모늄 수용액에 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과를 통해 황산 마그네슘을 제거한 후, 여과액을 감압하에서 농축시키고 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2-클로로-3-사이클로헥실카보닐-6-메틸피리딘(650mg, 14%)을 갈색 유성 물질로서 수득한다.
참조 실시예 22
클로로크로메이트 피리디늄(20.0g, 93밀리몰)을 2-클로로-α사이클로헥실-3-피리디네메탄올(17.0g, 75밀리몰)의 디클로로메탄(200ml)용액에 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 클로로크로메이트 피리디늄(10.0g, 46밀리몰)과 혼합하고 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액에 에테르를 부가하여 여과를 통해 불용성 물질을 제거시킨다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 결과의 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)로 정제하여 2-클로로-3-사이클로헥실카보닐피리딘(14.9g, 88%)을 유성 물질로서 수득한다.
참조 실시예 23
α-(2-클로로피리딘-3-일)-2-티오펜메탄올(6.14g, 27.2밀리몰)의 톨루엔(100ml) 용액에 85% 이산화망간(25g, 245밀리몰)을 부가하고, 환류하에서 2시간 정도 가열한다. 반응 용액을 셀라이트로 여과시켜 결과의 여과물을 감압하에서 농축시킨다. 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)로 정제하여 2-클로로-3-(2-티오페네카보닐)피리딘(5.32g, 23.8밀리몰, 87%)을 수득한다.
참조 실시예 24 내지 28의 하기 화합물은 참조 실시예 23에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
참조 실시예 24
2-클로로-3-(3-티오페네카보닐)피리딘
참조 실시예 25
2-클로로-3-(2-티아졸레카보닐)피리딘
참조 실시예 26
2-클로로-3-(2-피리디네카보닐)피리딘
참조 실시예 27
2-클로로-3-(3-피리디네카보닐)피리딘
참조 실시예 28
2-클로로-3-(4-피리디네카보닐)피리딘
참조 실시예 29 내지 36의 하기 화합물은 참조 실시예 6에 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
참조 실시예 29
3-사이클로헥실카보닐-2-에틸아미노-6-메틸피리딘
참조 실시예 30
3-사이클로헥실카보닐-2-에틸아미노피리딘
참조 실시예 31
2-에틸아미노-3-(2-티오페네카보닐)피리딘
참조 실시예 32
2-에틸아미노-3-(3-티오페네카보닐)피리딘
참조 실시예 33
2-에틸아미노-3-(2-티아졸레카보닐)피리딘
참조 실시예 34
2-에틸아미노-3-(2-피리디네카보닐)피리딘
참조 실시예 35
2-에틸아미노-3-(3-피리디네카보닐)피리딘
참조 실시예 36
2-에틸아미노-3-(4-피리디네카보닐)피리딘
참조 실시예 37 내지 38의 하기 화합물은 참조 실시예 15에 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
참조 실시예 37
2-클로로-α-(3-클로로페닐)-6-트리플루오로메틸-3-피리디네메탄올
참조 실시예 38
α-(3-브로모페닐)-2-클로로-6-트리플루오로메틸-3-피리디네메탄올
참조 실시예 39 내지 40의 하기 화합물은 참조 실시예 23에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
참조 실시예 39
2-클로로-3-(3-클로로벤조일)-6-트리플루오로메틸피리딘
참조 실시예 40
3-(3-브로모벤조일)-2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘
참조 실시예 41 내지 42의 하기 화합물은 참조 실시예 6에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
참조 실시예 41
3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-트리플루오로메틸피리딘
참조 실시예 42
3-(3-브로모벤조일)-2-에틸아미노-6-트리플루오로메틸피리딘
참조 실시예 43
2-아미노-3-시아노-6-디메톡시메틸피리딘(39.6g, 0.2몰) 및 아세트알데하이드 12ml(0.2몰)을 아세트산 400ml에 용해시키고, 결과의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 45.5g(0.2몰)과 혼합하고 실온에서 2.5시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 클로로포름으로 희석시켜 1N 수산화나트륨 수용액으로 세정한다. 유기층은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 황산마그네슘은 여과시켜 제거하고 여과액은 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 3-시아노-2-에틸아미노-6-디메톡시메틸피리딘 33.9g을 유성 물질로서 수득한다. 수율은 77%이다.
참조 실시예 44
마그네슘(18.6g, 0.76몰)을 3-브로모클로로벤젠 146.7g(0.77몰)이 용해되어 있는 테트라하이드로푸란 500ml에 부가하고, 실온에서 교반시킨다. 발열 반응이기 때문에, 발열이 중지될 때까지 계속해서 교반시킨다. 반응 용액을 -20℃로 냉각시키고, 3-시아노-2-에틸아미노-6-디메톡시메틸피리딘 33.9g(0.15몰)과 혼합하고 나서 환류하에서 밤새 가열한다. 반응 용액을 포화된 염화 암모늄 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 황산마그네슘을 여과시켜 제거한 후, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제된 3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-디메톡시메틸피리딘을 수득한다.
미정제된 3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-디메톡시메틸피리딘을 테트라하이드로푸란 500ml로 희석시키고, 6N 염산과 혼합한 후 실온에서 6시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물은 수산화나트륨 수용액을 사용해 pH 10으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 황산마그네슘은 여과시켜 제거한 후 결과의 여과액은 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노피리미딘-6-카브알데하이드를 수득한다.
참조 실시예 45
α-(3-클로로벤조일)아세트아미드(19.76g, 0.1몰)를 에탄올 250ml에 용해시키고, 용액을 1,1-디에톡시-3-펜타논 19.15g(0.11몰)과 혼합한 후 환류하에서 40시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 빙수에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 1N 염산 및 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 황산 마그네슘은 여과시켜 제거한 후 결과의 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 디에틸 에테르와 혼합한 후 형성된 결정을 여과시켜 수득하고 디에틸 에테르로 세정하여 3-(3-클로로벤조일)-6-에틸-2-피리돈 18.50g을 결정 형태로 수득한다. 수율은 71%이다.
참조 실시예 46 및 47의 하기 화합물은 참조 실시예 45에 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
참조 실시예 46
3-(3-클로로벤조일)-6-페닐-2-피리돈
참조 실시예 47
3-(3-클로로벤조일)-6-사이클로프로필-2-피리돈
참조 실시예 48
3-(3-클로로벤조일)-6-에틸-2-피리돈(95.8g, 366밀리몰)을 디클로로에탄 1000ml에 용해시키고, 트리에틸아민 56.4ml(403밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 4.52g(366밀리몰) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 76.7g(403밀리몰)을 부가한 후, 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 물, 1N 염산-염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다.
황산마그네슘을 여과시켜 제거한 후 결과의 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 3-(3-클로로벤조일)-6-에틸-2-피리딜 p-톨루엔설포네이트 139.90g을 결정 형태로 수득한다. 수율은 91.9%이다.
참조 실시예 49
3-(3-클로로벤조일)-6-페닐-2-피리딜 p-톨루엔설포네이트
참조 실시예 50
3-(3-클로로벤조일)-6-사이클로프로필-2-피리딜 p-톨루엔설포네이트
참조 실시예 51
3-(3-클로로벤조일)-6-에틸-2-피리딜 p-톨루엔설포네이트(26.20g, 63밀리몰)를 톨루엔 400ml에 용해시키고, 용액을 70% 에틸아민 수용액과 혼합하고 환류하에 4시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 희석시킨 후 물 및 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세정한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 황산 마그네슘을 여과시켜 제거하고 난 후 용매를 감압하에서 증발시켜 3-(3-클로로벤조일)-6-에틸-2-에틸아미노피리딘 19.50g을 유성 물질로서 수득한다. 수율은 100%이다.
참조 실시예 52 및 53의 하기 화합물은 참조 실시예 51에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
참조 실시예 52
3-(3-클로로벤조일)-2-에틸아미노-6-페닐피리딘
참조 실시예 53
3-(3-클로로벤조일)-6-사이클로프로필-2-에틸아미노피리딘
참조 실시예 54 및 55의 하기 화합물은 참조 실시예 45에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
참조 실시예 54
6-에틸-3-[(3-메틸사이클로헥실)카보닐]-2-피리돈
참조 실시예 55
6-메틸-3-[(3-메틸사이클로헥실)카보닐]-2-피리돈
참조 실시예 56
6-에틸-3[(3-메틸사이클로헥실)카보닐]-2-피리돈(4.16g, 17.9밀리몰)을 1,2-디클로로에탄 100ml에 용해시키고, 용액을 트리에틸아민 6.0ml(43밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 600mg(492밀리몰) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 6.00g(31.6밀리몰)과 혼합하고 70℃의 오일 온도에서 2시간동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 물과 혼합하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 1N 염산, 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 황산마그네슘을 여과시켜 제거한 후, 감압하에서 농축하여 부분적으로 정제된 6-에틸-3-[(3-메틸사이클로헥실)카보닐]-2-피리딜 p-톨루엔설포네이트 7.80g을 수득한다. 이러한 부분적으로 정제된 산물을 톨루엔 100ml에 용해시키고, 용액을 70% 에틸아민 수용액 20ml과 혼합하고 환류하에서 8시간동안 가열한다. 이 후, 70% 에틸아민 수용액 20ml을 부가하고, 밤새 환류하에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 염산을 부가하여 pH를 1로 조정하고 15분간 교반시킨다. 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 황산나트륨을 여과시켜 제거한 후, 감압하에서 농축한다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 6-에틸-2-에틸아미노-3-[(3-메틸사이클로헥실)카보닐]피리미딘 2.60g을 수득한다. 수율은 56%이다.
참조 실시예 57
하기 화합물은 참조 실시예 56에 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
6-메틸-2-에틸아미노-4-[(3-메틸사이클로헥실)카보닐]피리미딘
참조 실시예 58 및 59의 하기 화합물은 참조 실시예 4에 기술된 바와 동일한 방법으로 수득한다.
참조 실시예 58
2-클로로-3-(3-클로로벤조일)-6-메틸피리딘
참조 실시예 59
2-클로로-6-메틸-3-(3-메틸벤조일)피리딘
참조 실시예 60 내지 63의 하기 화합물은 참조 실시예 6에 기술된 바와 동일한 방법으로 수득한다.
참조 실시예 60
3-(3-클로로벤조일)-6-메틸-2-(프로필아미노)피리딘
참조 실시예 61
3-(3-클로로벤조일)-2-(사이클로프로필메틸아미노)-6-메틸피리딘
참조 실시예 62
6-메틸-2-(프로필아미노)-3-(3-메틸벤조일)피리딘
참조 실시예 63
2-(사이클로프로필메틸아미노)-6-메틸-3-(3-메틸벤조일)피리딘
참조 실시예 64
하기 화합물은 참조 실시예 4에 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
3-벤조일-2-클로로-6-메틸피리딘
참조 실시예 65
농축된 황산 1.0ml에 용해시킨 3-벤조일-2-클로로-6-메틸피리딘(3.00g, 12.9밀리몰)을 5℃ 이하로 냉각시키고, 훈증하는 질산 1.0ml을 천천히 적가하고, 30분간 교반시킨다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 난 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 황산 마그네슘을 여과시켜 제거한 후, 용매를 감압하에서 증발시키고 결과의 잔사를 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 2-클로로-6-메틸-3-(3-니트로벤조일)피리딘 1.81g을 수득한다.
참조 실시예 66
하기 화합물은 참조 실시예 6에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
2-에틸아미노-6-메틸-3-(3-니트로벤조일)피리딘
참조 실시예 67
하기 화합물은 참조 실시예 45에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
6-메틸-3-(1-나프틸카보닐)-2-피리돈
참조 실시예 68
하기 화합물은 참조 실시예 48에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
6-메틸-3-(1-나프틸카보닐)-2-피리딜 p-톨루엔설포네이트
참조 실시예 69
하기 화합물은 참조 실시예 51에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
2-에틸아미노-6-메틸-3-(1-나프틸카보닐)피리딘
실시예 1
클로로설포닐 이소시아네이트(0.8ml, 9밀리몰)를 빙냉하에서 3-(3-클로로벤조일)-6-에틸-2-에틸아미노피리딘(2.6g, 9밀리몰)의 테트라하이드로푸란(50ml)용액에 부가하고, 빙냉하에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 용액에 물 및 포화된 중탄산나트륨 수용액을 순서대로 부가하고, 실온에서 30분간 교반시킨다. 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조정하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 황산 마그네슘을 여과시켜 제거하고 결과의 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3-클로로페닐)-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(1.7g, 60%)을 결정 형태로 수득한다.
실시예 2 내지 8의 하기 화합물은 실시예 1에서 기술한 바와 같이 동일한 방법으로 수득한다.
실시예 2
4-(3-브로모페닐)-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 3
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 4
4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸피리도[2.3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 5
1-에틸-7-메틸-4-(3-메틸페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 6
1,7-디에틸-4-(3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리리딘-2(1H)-온
실시예 7
4-사이클로헥실-1-에틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 8
4-사이클로헥실-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 9
클로로설포닐 이소시아네이트(0.5ml, 5.6밀리몰)를 빙냉하에서 테트라하이드로푸란(50ml)중 2-에틸아미노-3-(2-티오페네카보닐)피리딘(1.01g, 4.35밀리몰)용액에 부가하고, 30분 동안 교반시킨다. 반응 용액을 물과 혼합하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 황산나트륨을 여과시켜 제거한 후, 결과의 여과물을 감압하에서 농축시키고 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-에틸 아세테이트)로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-에틸-4-(2-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(613mg, 2.38밀리몰, 55%)을 수득한다.
실시예 10 내지 16의 하기 화합물은 실시예 9에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
실시예 10
1-에틸-4-(3-티에닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 11
1-에틸-4-(2-티아졸릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 12
1-에틸-4-(2-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 13
1-에틸-4-(3-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 14
1-에틸-4-(4-피리딜)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 15
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-트리플루오로메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 16
4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-트리플루오로메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 17
하기 화합물은 실시예 1에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7-카브알데하이드
실시예 18
빙냉하에서 보로수산화나트륨(35mg, 0.9밀리몰)을 4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온-7-카브알데하이드 1.16g(3.7밀리몰) 및 에탄올 20ml에 부가하고, 빙냉하에서 30분간 교반시킨다. 반응 용액을 아세톤과 혼합하고 감압하에서 농축시켜, 결과의 잔사를 물과 혼합하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 황산 마그네슘을 여과시켜 제거하고 결과의 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트-클로로포름)로 정제하고 아세토니트릴-에탄올로부터 추가로 재결정화하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-하이드록시메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 271mg을 수득한다. 수율은 23%이다.
실시예 19
빙냉하에서 1M 브롬메틸마그네슘(14ml, 14밀리몰)을 테트라하이드로푸란 50ml중 4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온-7-카브알데하이드 4.4g(14밀리몰) 용액에 부가하고, 빙냉하에서 30분간 교반시킨다. 이 후, 1M 브롬메틸마그네슘 7ml(7밀리몰)을 부가하고 혼합물을 빙냉하에서 30분간 교반시킨다. 이 후, 포화된 염화 암모늄 수용액을 부가하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 황산 마그네슘을 여과시켜 제거하고 결과의 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트-클로로포름)로 정제하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-(1-하이드록시에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 1.4g을 수득한다. 수율은 30%이다.
실시예 20
이산화망간(1.00g)을 클로로포름 20ml에 용해되어 있는 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-(1-하이드록시에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 366mg(1.1밀리몰)용액에 부가하고, 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 반응 용액을 이산화 망간 1.00g과 혼합하고 환류하에서 1시간 동안 가열한 후 다시 이산화 망간 500mg과 혼합하고 환류하에서 1시간동안 가열한다. 불용성 물질을 여과시켜 제거한 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트-클로로포름)로 정제하여 7-아세틸-4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 303mg을 수득한다. 수율은 84%이다.
실시예 21 및 22의 하기 화합물은 실시예 1에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득된다.
실시예 21
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 22
4-(3-클로로페닐)-7-사이클로프로필-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 23
N-브로모숙신이미드(8.94g, 50.2밀리몰) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 200mg을 사염화 탄소 150ml중 4-(3-클로로페닐)-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 15.0g(47.8밀리몰)용액에 부가하고 환류하에서 3시간동안 가열한다. 반응 용액을 다시 N-브로로숙신이미드 1.28g(7.17밀리몰) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 100mg과 혼합하고, 환류하에서 1시간동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 결과의 여과액을 물과 혼합하고 사염화 탄소로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 황산마그네슘을 여과시켜 제거한 후, 여과액을 감압하에서 농축시키고 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 7-(보로모에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 결정상태로 수득한다. 수율은 61%이다.
실시예 24
N-브로모숙신이미드(590mg, 3.3밀리몰) 및 2,2'-아조비스(이소 부티로니트릴) 10mg을 사염화 탄소 20ml중 4-(3-클로로페닐)-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 940mg(3밀리몰)용액에 부가하고 환류하에서 5시간동안 가열한다. 반응 용액을 다시 N-브로모숙신이미드 210mg(1.2밀리몰)과 혼합하고 환류하에서 밤새 가열한다.
불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 결과의 여과액을 물과 혼합하고 사염화 탄소로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 황산마그네슘을 여과시켜 제거하고, 결과의 여과액을 감압하에서 농축한다. 이렇게 수득된 잔사를 메탄올 10ml 및 아세트산 나트륨 300mg과 혼합하고 환류하에서 밤새 가열한다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고 물 및 염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 황산마그네슘을 여과시켜 제거한 후, 결과의 여과액을 감압하에서 농축한다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 7-(1-아세톡시에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 520mg을 결정 형태로 수득한다. 수율은 47%이다.
실시예 25
메탄올(30ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액 30ml을 7-(1-아세톡시에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 6.78g(18.2밀리몰)에 부가하고, 실온에서 20분간 교반시킨다. 반응 용액을 1N 염산을 부가해 중화시키고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 황산마그네슘을 여과시켜 제거하고 결과의 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-(1-하이드록시에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 4.50g을 결정 형태로 수득한다. 수율은 75%이다.
실시예 26 및 27의 하기 화합물은 실시예 1에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
실시예 26
1-에틸-7-메틸-4-(3-메틸사이클로헥실)-피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 27
1,7-디에틸-4-(3-메틸사이클로헥실)-피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 28
오황화 이인산(3.00g, 13.5밀리몰)을 1,2-디클로로에탄 100ml중 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘 2.00g(6.60밀리몰)용액에 부가하고, 환류하에서 6시간동안 가열한다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 포화된 중탄산나트륨과 혼합하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 황산마그네슘을 여과시켜 제거하고 결과의 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 이 후, 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-클로로포름)로 정제하고 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 추가로 재결정화하여 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-티온 1.14g을 수득한다. 수율은 54%이다.
실시예 29 내지 34의 하기 화합물은 실시예 1에서 기술한 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
실시예 29
4-(3-브로모페닐)-6,7-디메틸-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 30
4-(3-클로로페닐)-7-메틸-1-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 31
4-(3-클로로페닐)-1-사이클로프로필메틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 32
7-메틸-4-(3-메틸페닐)-1-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 33
1-사이클로프로필메틸-7-메틸-4-(3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 34
4-사이클로헥실-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 35
하기 화합물은 실시예 5의 부산물로서 수득된다.
6-클로로-1-에틸-7-메틸-4-(3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 36
4-(3-클로로페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7-카브알데하이드(900mg, 2.9밀리몰)를 메탄올 10ml에 용해시키고, 하이드록시아민 하이드로클로라이드 420mg(6.0밀리몰) 및 아세트산 나트륨 550mg(6.7밀리몰)을 부가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 불용성 물질을 물 및 클로로포름으로 세정하고 디메틸포름아미드-아세토니트릴로부터 재결정화시켜 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-하이드록시이미노메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 171mg을 수득한다.
실시예 37
하기 화합물은 실시예 1에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
1-에틸-7-메틸-4-(3-니트로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 38
하기 화합물은 실시예 23에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
7-브로로메틸-4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 39
하기 화합물은 실시예 1의 부산물로 수득된다.
6-클로로-4(3-클로로페닐)-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(!H)-온
실시예 40
티오아세테이트 칼륨(.54g, 48밀리몰)을 디메틸포름아미드에 용해되어 있는 7-(1-브로모에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(1.57g, 40밀리몰)에 부가하고, 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 황산마그네슘을 여과시켜 제거하고 여과액을 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 7-(1-아세틸티오에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(1.13g, 73%)를 수득한다.
실시예 41
하기 화합물은 실시예 28에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
4-(3-클로로페닐)-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-티온
실시예 42
하기 화합물은 실시예 1에서 기술된 바와 같은 동일한 방법으로 수득한다.
1-에틸-7-메틸-4-(1-나프틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 43
7-아세틸-4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(1.62g, 495밀리몰) 및 메틸 오르토포메이트 30ml를 메탄올 30ml에 용해시키고, 촉매 유효량의 다우엑스-50W-X4를 부가하고, 환류하에서 밤새 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 결과의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔-에틸 아세테이트)로 정제하고 디이소프로필 에테르로 재결정화시켜 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-(1,1-디메톡시에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 1.27g(69%)을 수득한다.
참조 실시예 및 실시예에서 수득된 화합물의 물리적 특성은 표 3 및 4에서 나타낸다.
표에서,
Rex. No.는 참조 번호를 의미하며;
Ex. No.는 실시예 번호를 의미하며;
NMR은 내부 표준으로 TMS를 사용하고 NMR 용매로 DMSO-d6(참조 실시예 45 내지 47) 또는 CSCl3(모든 실시예 및 45 내지 47을 제외한 참조 실시예)을 사용하여 실온에서 400MHz에서 측정한 핵 자기 공명 스펙트럼을 의미하며;
mp는 융점을 의미하며;
Anal.은 성분 분석 자료를 의미하며;
calcd.는 계산치를 의미하고,
found는 실험적인 실측치를 의미하며;
Et는 에틸 그룹을 의미하며;
Ac는 아세틸 그룹을 의미하며;
iPr은 이소프로필 그룹을 의미하고;
dec.는 분해를 의미한다.
하기 표 5, 6 및 7에서, 실시예에서 수득된 화합물의 화학적 구조를 표를 사용하고 화합물의 유형에 따른 분류와 함께 나타낸다.
표에서,
Ex., No., iPr, 및 Ac는 상기와 같고,
Me는 메틸 그룹을 의미하며,
nPr은 정상 프로필 그룹을 의미하며,
cPr은 사이클로프로필 그룹을 의미하며,
cHex는 사이클로헥실 그룹을 의미하며,
Ph는 페닐 그룹을 의미하며,
Naph는 나프틸 그룹을 의미하고,
Py는 피리딜 그룹을 의미한다.
실시예 번호 R1 R2 R6
1 Et Et Cl
2 Et Et Br
3 Et Me Cl
4 Et Me Br
5 Et Me Me
6 Et Et Me
30 nPr Me Cl
32 nPr Me Me
실시예 번호 R1 R2 R3 R4 R6 X
15 Et -CF3 H H Cl O
16 Et -CF3 H H Br O
17 Et -CHO H H Cl O
18 Et -CH2OH H H Cl O
19 Et -CH(OH)CH3 H H Cl O
20 Et Ac H H Cl O
21 Et Ph H H Cl O
22 Et cPr H H Cl O
23 Et -CHBrCH3 H H Cl O
24 Et -CH(OAc)CH3 H H Cl O
25 Et -CH(OH)CH3 H H Cl O
28 Et Me H H Cl S
29 Et Me Me H Br O
31 -CH2-cPr Me H H Cl O
33 -CH2-cPr Me H H Me O
35 Et Me Cl H Me O
36 Et -CH=N∼OH H H Cl O
37 Et Me H H NO2 O
38 Et -CH2Br H H Cl O
39 Et Et Cl H Cl O
40 Et -CH(SAc)CH3 H H Cl O
41 Et Et H H Cl S
43 Et -C(OMe)2CH3 H H Cl O
실시예 번호 R1 R2 R3 R4 R5 X
7 Et Me H H cHex O
8 Et H H H cHex O
9 Et H H H 2-티에닐 O
10 Et H H H 3-티에닐 O
11 Et H H H 2-티아졸릴 O
12 Et H H H 2-Py O
13 Et H H H 3-Py O
14 Et H H H 4-Py O
26 Et Me H H 3-Me-cHex O
27 Et Et H H 3-Me-cHex O
34 Et Et H H cHex O
42 Et Me H H 1-Naph O
상기 기술된 실시예의 화합물에 부가하여, 본 발명의 기타 화합물은 표 8 및 9에서 나타낸다. 이 화합물들은 특별한 실험없이, 상기-기술된 제조 방법 및 제조 방법 및 실시예에서 기술된 방법 및 당해 기술 분야에 일반적인 숙련자에게 공지된 개질된 방법중 어느 하나에 따라 합성할 수 있다.
표 8에 나타낸 일부 화합물은 다양한 이성질체 형태로 존재한다. 혼합물 또는 유리 형태의 이성질체 모두는 본 발명에 포함된다.
표에서,
Me, Et, nPr, iPr, cPr, Ac, Ph, Naph, 및 Py는 상기와 같고,
각각, Compnd. No.는 화합물 번호를 의미하며,
cBu는 사이클로부틸 그룹을 의미하며,
cPe는 사이클로펜틸 그룹을 의미하고,
cHep는 사이클로헵틸 그룹을 의미한다.
화합물 번호 R1 R2 R3 R4 R5 X
1 Et Et H H CF3 O
2 Et Me H H CF3 O
3 Et Et H H OH O
4 Et Me H H OH O
5 Et Et H H OMe O
6 Et Me H H OMe O
7 Et Et H H CN O
8 Et Me H H CN O
9 Et Et H H NO2 O
10 Et Et H H F S
11 Et Me H H F S
12 Et Et H H Br S
13 Et Me H H Br S
14 Et Et H H Me S
15 Et Me H H Me S
16 Et Et H H CF3 S
17 Et Me H H CF3 S
18 Et Et H H OH S
19 Et Me H H OH S
20 Et Et H H OMe S
21 Et Me H H OMe S
22 Et Et H H CN S
23 Et Me H H CN S
24 Et Et H H NO2 S
25 Et Me H H NO2 S
26 Et F H H Cl O
27 Et F H H Cl S
28 Et Cl H H Cl O
29 Et Cl H H Cl S
30 Et Br H H Cl O
31 Et Br H H Cl S
32 nPr cPr H H Cl O
33 nPr cPr H H Cl S
34 Et cPr H H Cl S
35 Et cPr H H Br O
36 Et cPr H H Br S
37 Et cPr H H Me O
38 Et cPr H H Me S
39 Et cBu H H Cl O
40 Et cBu H H Cl S
41 Et cPe H H Cl O
42 Et cPe H H Cl S
43 Et cHex H H Cl O
44 Et cHex H H Cl S
45 Et cHep H H Cl O
46 Et cHep H H Cl S
47 Et -CHFCH3 H H Cl O
48 Et -CHFCH3 H H Cl S
49 Et -CHClCH3 H H Cl O
50 Et -CHClCH3 H H Cl S
51 Et -CH(OH)CH3 H H Cl S
52 Et -CH(OH)CH3 H H Br O
53 Et -CH(OH)CH3 H H Br S
54 Et -CH(OH)CH3 H H Me O
55 Et -CH(OH)CH3 H H Me S
56 Et -CH2OAc H H Cl O
57 Et -CH2OAc H H Cl S
58 Et -CH(SAc)CH3 H H Cl S
59 Et -CH(SAc)CH3 H H Br O
60 Et -CH(SAc)CH3 H H Br S
61 Et -CH=N∼OH H H Cl S
62 Et -CH=N∼OH H H Br O
63 Et -CH=N∼OH H H Br S
64 Et -CH=N∼OH H H Me O
65 Et -CH=N∼OH H H Me S
66 Et -CH=N∼OMe H H Cl O
67 Et -CH=N∼OMe H H Cl S
화합물 번호 R1 R2 R3 R4 R6 X
68 Et cPr H H cHex O
69 Et cPr H H cHex S
70 Et CF3 H H cHex O
71 Et CF3 H H cHex S
72 Et -CHBrCH3 H H cHex O
73 Et -CHBrCH3 H H cHex S
74 Et -CH(OH)CH3 H H cHex O
75 Et -CH(OH)CH3 H H cHex S
76 Et -CH(SAc)CH3 H H cHex O
77 Et -CH(SAc)CH3 H H cHex S
78 Et -CH=N∼OH H H cHex O
79 Et -CH=N∼OH H H cHex S
80 Et cPr H H 3-Me-cHex O
81 Et cPr H H 3-Me-cHex S
82 Et CF3 H H 3-Me-cHex O
83 Et CF3 H H 3-Me-cHex S
84 Et -CHBrCH3 H H 3-Me-cHex O
85 Et -CHBrCH3 H H 3-Me-cHex S
86 Et -CH(OH)CH3 H H 3-Me-cHex O
87 Et -CH(OH)CH3 H H 3-Me-cHex S
88 Et -CH(SAc)CH3 H H 3-Me-cHex O
89 Et -CH(SAc)CH3 H H 3-Me-cHex S
90 Et -CH=N∼OH H H 3-Me-cHex O
91 Et -CH=N∼OH H H 3-Me-cHex S
92 Et Et H H 3-Cl-cHex O
93 Et Et H H 3-Cl-cHex S
94 Et Et H H 3-Br-cHex O
95 Et Et H H 3-Br-cHex S
96 Et Et H H 5-Cl-2-티에닐 O
97 Et Me H H 5-Cl-2-티에닐 O
98 Et Et H H 5-Br-2-티에닐 O
99 Et Me H H 5-Br-2-티에닐 O
100 Et Et H H 5-Me-2-티에닐 O
101 Et Me H H 5-Me-2-티에닐 O
102 Et Et H H 4-Cl-2-티아졸릴 O
103 Et Me H H 4-Cl-2-티아졸릴 O
104 Et Et H H 4-Br-2-티아졸릴 O
105 Et Me H H 4-Br-2-티아졸릴 O
106 Et Et H H 4-Me-2-티아졸릴 O
107 Et Me H H 4-Me-2-티아졸릴 O
108 Et Et H H 6-Cl-2-Py O
109 Et Me H H 6-Cl-2-Py O
110 Et Et H H 6-Br-2-Py O
111 Et Me H H 6-Br-2-Py O
112 Et Et H H 6-Me-2-Py O
113 Et Me H H 6-Me-2-Py O
114 Et Et H H 2-Cl-6-피리미디닐 O
115 Et Me H H 2-Cl-6-피리미디닐 O
116 Et Et H H 2-Br-6-피리미디닐 O
117 Et Me H H 2-Br-6-피리미디닐 O
118 Et Et H H 2-Me-6-피리미디닐 O
119 Et Me H H 2-Me-6-피리미디닐 O
120 Et Et H H 4-벤조푸릴 O
121 Et Me H H 4-벤조푸릴 O
122 Et Et H H 4-벤조티에닐 O
123 Et Me H H 4-벤조티에닐 O
124 Et Et H H 4-벤족사졸릴 O
125 Et Me H H 4-벤족사졸릴 O
126 Et Et H H 4-벤조티아졸릴 O
127 Et Me H H 4-벤조티아졸릴 O
128 Et Et H H 5-퀴놀릴 O
129 Et Me H H 5-퀴놀릴 O
화학식 I로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 IV형 PDE를 억제하는 뛰어난 활성을 갖고 있고, 이 활성은 IV형 PDE에 선택적이기 때문에, 약제로서 유용하다.
결과적으로, 본 발명의 화합물은 IV형 PDE가 관여하는 다양한 질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있다. 하기는 이러한 질환의 유형을 예증하는 것이다.
· 호흡기 질환[예를 들어, 기관지 천식(과민성 천식 포함), 만성 기관지염, 폐렴, 성인 호흡기 통증(ARDS) 및 그 유사 질환],
· 염증 질환[예를 들어, 과민성 피부염(atopic dermatitis), 결막염(conjunctivitis), 두드러기(urticaria), 후천성 면역 결핍증(AIDS), 해족종 형성(keloid formation), 비염(rhinitis), 홍채모양체염(iridocylitis), 치은염(gingivitis), 치근막염(peridontitis), 치조 농루(alveolar pyorrhea), 위염(gastritis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn disease), 위장 궤양(gastrointestinal ulcer), 식도염(esophagitis), 근염(myositis), 뇌염((encephalitis), 위마비성 중증성 근무력증(myasthenia gravis), 다발성 경화증(mutiple sclerosis) 및 신경염(neuritis)), 간염(hepatitis), 반흔화(cicatrization), 증식성 신장염(proliferative nephritis)을 포함하는 신장염(nephritis), 복막염(peritonitis), 늑막염(pleuritis), 공막염(scleritis), 공피증(scleroderma), 화상 및 그 유사 질환],
· 전신성 또는 국부성 관절증[예를 들어, 골관절증(osteoarthrosis), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 만성 류마티스성 관절염(chronic rheumatoid arthritis), 악성 류마티스, 건선성 관절염(psoriatic arthritis) 및 그 유사 증상],
· 증식성 질환[예를 들어, 악성 종양, 백혈병, 증식성 피부병(각화증(keratosis 및 다양한 유형의 피부염), 콜라겐 질환 및 그 유사 질환],
· 신경 기능 이상과 관련된 질환[예를 들어, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 그 유사 질환 같은 신경 퇴화와 관련된 학습, 기억 및 인식 장애, 다발성 측색 경화(multiple lateral sclerosis), 급성 탈수초 신경염(acute demyelinating neuritis), 근이영양증(muscular dystrophy) 및 그 유사 질환],
· 정신 기능 이상 질환[예를 들어, 조울증(manic-depressive psychosis), 분열증(schizoid), 불안, 공황 및 그 유사 질환],
· 기관 이식 및 그 유사에 의한 염증[예를 들어, 재관류 손상(reperfusion injury), 이식 대 숙주 반응 및 그 유사 증상],
· 신경 및 세포 보호를 필요로 하는 질환[예를 들어, 심장 박동 정지(cardiac arrest), 척추 부상, 간헐성 파행증(intermittent claudication), 허혈 질환((isochemic disease), 예를 들어, 협심증(angina pectoris), 심근 경색(myocardial infarction), 발작(stroke), 뇌상 및 그 유사 질환) 및 그 유사 질환],
· 배뇨 관련 질환[예를 들어, 요붕증(diabetes insipidus), 요도염(urethritis), 요실금, 방광염(cystitis), 자극성 방광, 신경 장해성 방광, 요독증(uremia), 관상 장해(tubular disorder), 요의빈삭(polloakiuria), 요 정체(urinary retention) 및 그 유사 질환],
· 당뇨증을 포함하는 내분비 질환[예를 들어, 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 당뇨성 신장병, 당뇨성 신경병, 유전분증(amyloidosis), 췌장염, 갑상선염, 비만, 전립선 비대(prostatic hypertrophy) 및 그 유사 질환],
· 종양 괴사 인자(TNF) 및 기타 사이토킨(IL-1, IL-6 및 그 유사 물질)이 관련된 질환[예를 들어, 건선(psoriasis), 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 간균 패혈증, 독성 쇼크 증상, 신장염, 간염,(세균성 및 바이러스성) 감염, 순환계 부전(심부전(heart failure), 동맥경화증(arteriosclerosis), 심근 경색(myocardial infarction), 발작)) 및 그 유사 질환],
· 자가 면역 질환[예를 들어, 전신 낭창(systemic lupus), 홍반(erythematosus), 위축성 위염(atrophic gastritis), 갑상선 질환, 사구체신증(glomerulonephritis), 고환염(orchitis), 부신 질환, 용혈성 빈혈, 난소염(oophoritis) 및 그 유사 질환],
· 순환기 질환[예를 들어, 고혈압, 협심증, 심부전, 심근염, 분문상부염(epicarditis), 심내막염(endocarditis), 판막염(valvulitis) 및 그 유사 질환],
· 맥관계 및 혈관계 질환[예를 들어, 맥관염(angitis), 동맥류(aneurysm), 혈관 내피 손상, 혈전 염증, 육아종(granuloma), 뇌혈관 염증, 동맥 경화증, 혈관 주변 염증, 백혈구 감소증(leukopenia), 혈소판 감소증(thrombocytopenia), 유육종증(sarcoiddsis) 및 그 유사 질환],
· 면역 알레르기 반응이 관계하는 질환[예를 들어, 접촉 피부염, 혈청병, 의약 알레르기, 굿파스튜어증(Goodpasture syndrome), 임파종증(lymphomatosis), 류마티스열, AIDS, 아나필락틴 쇼크(anaphylactic shock)] 및,
· 기타 질환[녹내장(glaucoma), 경련성 마비, 음위(impotence), 통증 질환(예를 들어, 타박상, 두통 및 그 유사 질환), 경-견-기관지증(cervico-omo-branchial syndrome), 신장병, 신부전증, 간부전증 및 비만].
본 발명의 화합물 I은 특히
호흡기 질환[예를 들어, 기관지 천식(과민성 천식 포함), 만성 기관지염, 폐염, ARDS 및 그 유사 질환],
염증 질환[예를 들어, 과민성 피부염, 결막염, 담마진(urticaria), AIDS, 해족종 형성, 비염, 홍채모양체염, 치은염, 치근막염, 치조 농루, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 위장 궤양, 식도염, 근염, 뇌염(위마비성 중증성 근무력증, 다발성 경화증 및 신경염), 간염, 반흔화, 증식성 신장염을 포함하는 신장염, 복막염, 늑막염, 공막염, 공피증, 화상 및 그 유사 질환], 및
종양 괴사 인자(TNF) 및 기타 사이토킨(IL-1, IL-6 및 그 유사 물질)이 관련된 질환[예를 들어, 건선, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 간균 패혈증, 독성 쇼크 증상, 신장염, 간염,(세균성 및 바이러스성) 감염, 순환계 부전(심부전, 동맥경화증, 심근 경색, 발작) 및 그 유사 질환]의 예방 및 치료에 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물은 기관지 천식 및 그 유사 증상 같은 호흡기 질환의 뛰어난 예방 및 치료제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 선행 포스포디에스터라제 억제제와 비교할 때 지극히 미약한 구토 작용을 보이기 때문에, 전신 투여를 요하는 환자의 질병 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물의 IV형 및 I형, II형, III형 및 V형 포스포디에스터라제를억제하는 활성은 하기 시험들을 통해 입증된다.
포스포디에스터라제 억제 활성 측정 시험(시험관내)
(1) IV형 포스포디에스터라제 억제 활성 측정 방법
하기 분석법은 본 발명의 화합물의 IV형 포스포디에스터라제 억제 능력을 평가하기 위해서 사용된다.
1) 덱스트란(3%)을 보충시킨 생리적 식염수(200ml)를 헤파린을 가한 건강한 사람의 말초 혈액 500ml에 부가하고 37℃에서 40분간 배양하여 적혈구를 침전시킨다. 적혈구 침전 후 상등액을 회수하여 원심분리를 한 번 한 후, 결과로 생성되는 침전물을 완충액 A(NaCl 140ml, KCl 5mM, 글루코스 5mM 및 HEPES 10mM, pH 7.4)에 현탁하고, 농도 구배 원심분리용 용액(피콜 용액, Ficoll solution)상에 붓고 난 후 40분 동안 450 x g의 속도로 실온에서 원심분리하여 단핵구 분획 및 과립구 분획을 분리해 낸다. 과립구 분획을 완충액 B(NaCl 140mM, Kcl 5mM, CaCl21mM, MgCl21mM, 글루코스 5mM 및 HEPES 10mM, pH 7.4)로 한 번 세정하고 단백질 분해효소 억제제(페닐-메틸-설포닐-플루오라이드 50uM, 펩스타틴 A 5uM, 루펩틴 40uM, 아프로티닌 20uM 또는 벤자미딘 2mM)를 함유하는 완충액 C(Bis-Tris 20mM, 디티오에리트리톨 5mM, EGTA 2mM 및 아세트산 나트륨 50mM, pH 6.5)에 현탁하고 폴리트론(polytron) 및 초음파 분쇄기(sonicator)를 사용해 세포를 분쇄시키고 초원심분리(4℃, 100,000 x g, 60분)시켜 용액 분획을 수득한다.
2) 결과로 수득된 용액 분획을 완충액 C로 평형시킨 Q 세파로스로 채운 1.6 x 10cm 칼럼에 적용시킨다. 다음, 칼럼을 완충액 C 300ml로 세정하여 비-흡착된 단백질을 제거시킨다. 아세트산 나트륨 0.05 내지 1.25M 선형 구배를 갖는 완충액 C 200ml를 사용하여 포스포디에스터라제를 용출시켜 각각 5.0ml 용출액을 함유하는 40개의 분획물을 수득한다. 각각의 분획에 대해 cAMP- 및 cGMP-대사 활성을 조사한다. cGMP-대사 활성을 갖지 않지만 cAMP-대사 활성을 갖고 롤리프램(rolipram, IV형 포스포디에스터라제 선택적 억제제) 10uM에 의해 대사 활성이 사라지는 분획을 수거하여 IV형 포스포디에스터라제 억제 활성 실험을 위한 모액(stock solution)으로 사용한다.
3) 시험하고자 하는 미리 결정된 양의 각각의 화합물을 30℃에서 Tris-HCl 40mM(pH 8.0), MgCl25mM, 2-머캅토에탄올 4mM, 실로스타미드(cilostamide)(III형 포스포디에스터라제 선택적 억제제) 0.3uM, cAMP 1uM,3H-cAMP 10nM 및 IV형 포스포디에스터라제 모액을 포함하는 반응 혼합물에서 10분간 반응시킨다. 이 반응 용액을 90℃에서 1분간 가열하고, 빙욕에서 냉각시켜 5'-뉴클레오티다제 1 유니트(unit)를 혼합하고 나서 30℃에서 10분간 반응시키고 메탄올 1ml을 부가하여 반응을 종결시킨다. 이 반응 용액을 다우엑스(Dowex) 1 x 8 칼럼에 적용하여 비-가수분해된 물질을 흡착시키고 방사능을 측정한다.
4) IV형 포스포디에스터라제의 대사 활성 50%를 억제하는 시험하고자 하는 각각의 화합물의 농도를 측정하고 IC50으로 표현한다.
시험 결과: 본 발명의 화합물이 IV형 PDE를 억제하는 활성을 측정한 결과는, 상기 언급된 미국 특허에서 설명되는 예증적인 화합물 및 개별적으로 합성된 유사한 비교 화합물의 결과와 함께 표 1 및 2에 나타낸다.
화합물 IV형 PDE 억제 활성 IC50(nM)
실시예 19 8.08
실시예 22 7.80
실시예 33 6.19
실시예 34 1.47
실시예 36 0.93
실시예 37 4.75
실시예 40 5.79
실시예 41 0.85
시험 화합물 IV형 PDE 억제활성 IC50(nM)
R1 R2 R
실시예 1 -CH2CH3 -CH2CH3 m-Cl 0.81
실시예 2 -CH2CH3 -CH2CH3 m-Br 1.15
실시예 3 -CH2CH3 -CH3 m-Cl 2.32
실시예 4 -CH2CH3 -CH3 m-Br 1.45
실시예 5 -CH2CH3 -CH3 m-Ch3 3.50
실시예 6 -CH2CH3 -CH2CH3 m-CH3 3.70
비교 화합물1 -CH2CH3 -H o-Cl 2842
비교 화합물2 -CH(CH3)2 -H p-Cl 〉3000
비교 화합물3 -CH2CH3 -H p-Cl 〉3000
비교 화합물4 -CH(CH3)2 -H m,p-diCl 〉3000
비교 화합물5 -CH2CH3 -H m,p-diCl 〉3000
비교 화합물6 -CH(CH3)2 -H m-Cl 803
비교 화합물7 -CH2CH3 -H m-Cl 308
비교 화합물8 -CH2CH3 -H m-CH3 612
비교 화합물 1: 4-(2-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온; 융점, 134-135℃(AcOEt-헥산)
비교 화합물 2: 상기 언급한 미국 특허에서 실시예 5f의 화합물
비교 화합물 3: 4-(4-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온; 융점, 221-222℃(AcOEt-헥산)
비교 화합물 4: 상기 언급한 미국 특허에서 실시예 5e의 화합물
비교 화합물 5: 4-(3,4-디클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온; 융점, 236-239℃(AcOEt-iPr2O)
비교 화합물 6: 4-(3-클로로페닐)-1-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온; 융점, 169-171℃(AcOEt-iPr2O)
비교 화합물 7: 4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온; 융점, 154-156℃(AcOEt-헥산)
비교 화합물 8: 4-(3-메틸페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온; 융점, 148-149℃(AcOEt-헥산)
상기 시험 결과에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 현저하게 높은 IV형 PDE 억제 활성을 갖는다.
특히, 4-(치환된 페닐)-1-치환된 피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 형태의 화합물 중에 오르토 또는 파라 위치에 4번 위치 페닐 그룹의 치환기를 갖는 화합물은 지극히 낮은 IV형 PDE 억제 활성을 갖는다. 이는 파라 및 메타 위치에서 디-치환된 화합물이라고 칭할 수 있다. 반대로, 단지 메타 위치(비교 화합물)에서만 치환기를 갖는 화합물은 오르토-, 파라- 또는 디-치환된 화합물 보다 한 등급 더 높은 활성을 갖는다. 부가적으로, 4번 위치 페닐 그룹이 단지 메타 위치에서 치환기를 갖고 저급 알킬 그룹이 7번 위치에 도입된 본 발명의 화합물은 단지 메타 위치에서 치환기를 갖는 화합물과 비교해 볼 때 IV형 PDE 억제 활성에서 현저히 뛰어나다.
결과적으로, 4번 위치 페닐 그룹이 단지 메타 위치에서 치환기를 갖고 저급 알킬-기초한 치환기가 7번 위치에 도입되는 4-(치환된 페닐)-1-치환된 피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-원 형태의 본 발명의 화합물 중에, 특히 표 2에 나타낸 화합물[본 발명의 화합물 II를 포함]은 상기 언급한 미국 특허에서 예증적으로 기술한 화합물의 잠재 효과와 비교해 볼 때, 월등히 뛰어난 IV형 PDE 억제 활성을 갖는다.
(2) 다양한 포스포디에스터라제 동질효소(isozyme)를 억제하는 활성을 측정하기 위한 방법
[A] IV형 포스포디에스터라제에 대한 본 발명의 화합물의 선택도를 평가하기 위해, I, II, III 및 V형 포스포디에스터라제 동질효소를 하기 방법으로 분리한다.
1) 다양한 포스포디에스터라제(I, II 및 III형)를 함유하는 용액을 생쥐 심근 세포로부터 하기 방법으로 분리한다. 에테르 마취상태에서, 위스타(Wistar) 생쥐를 흉부 절개하여 심장을 절제한다. 헤파린(1 unit/ml)을 보충한 생리 식염수로 관류시켜 혈액을 제거한 후, 가위를 사용해 심장을 미세하게 자른다. 이를 단백질 분해효소 억제제(페닐-메틸-설포닐-플루오라이드 50uM, 펩스타틴 A 5uM, 루펩틴 40uM, 아프로티닌 20uM 또는 벤자미딘 2mM)를 함유하는 완충액 A(Bis-Tris 20mM, 디티오에리트리톨 5mM, EGTA 2mM 및 아세트산 나트륨 50mM, pH 6.5)에 현탁시키고 폴리트론 및 초음파 분쇄기를 사용해 세포를 분쇄시키고 초원심분리(4℃, 100,000 x g, 60분)시켜 용액 분취물을 수득한다.
2) 결과로 수득된 용액 분취물로부터 하기 방법을 사용해 다양한 포스포디에스터라제 동질효소를 포함하는 용액을 수득한다. 결과로 수득된 용액 분취물을 완충액 A로 평형시킨 Q 세파로스로 채운 1.6 x 10.0cm 칼럼에 적용시킨다. 다음, 상기 칼럼을 완충액 A 300ml로 세정하여 비-흡착된 단백질을 제거시킨다. 포스포디에스터라제를 0.05 내지 1.25M 아세트산 나트륨 선형 농도 구배를 갖는 완충액 A 200ml로 용출시켜 각각 5.0ml 용출액을 함유하는 40개의 분획을 수득한다. 각각의 분획에 대해 cAMP- 및 cGMP-대사성 포스포디에스터라제 활성을 조사한다. 이 분획들 중, cAMP-대사 활성만을 가지며 실로스타미드(III형 포스포디에스터라제 선택성 억제제) 0.1uM에 의해 대사 활성이 사라지는 분획을 III형 포스포디에스터라제로 사용한다. 또한, cGMP 2uM의 부가로 cAMP 대사 활성의 증가를 보이는 분획을 II형 포스포디에스터라제로 사용한다. 부가적으로, cGMP 부가로 cAMP 대사 활성에 변화를 보이지 않지만 CaCl22mM 부가로 cAMP 대사 활성이 증가하는 분획을 I형 포스포디에스터라제로 사용한다. 이 분획들을 각각 수거하여 선택도 시험을 위한 포스포디에스터라제 모액(I, II 및 III형)으로 사용한다.
3) V형 포스포디에스터라제를 함유하는 용액은 하기 방법으로 건강한 사람의 말초 혈관으로부터 제조한다. 덱스트란(3%)을 보충시킨 생리 식염수 200ml를 헤파린을 첨가한 말초 혈액 500ml에 부가하고 37℃에서 40분간 배양하여 적혈구를 침전시킨다. 적혈구 침전 후 상등액을 수득하여 한 번 원심분리하고, 침전물을 완충액 B(NaCl 140ml, KCl 5mM, 글루코스 5mM 및 HEPES 10mM, pH 7.4)에 현탁시키고 밀도 구배 원심분리용 용액상에 부가하고 실온에서 450 x g의 속도로 40분간 원심분리하여 단핵구 분획 및 과립구 분획을 각각 분리한다. 과립구 분획을 완충액 C(NaCl 140mM, KCl 5mM, CaCl21mM, MgCl21mM, 글루코스 5mM 및 HEPES 10mM, pH 7.4)로 한 번 세정하고 단백질 분해효소 억제제(루펩틴 40uM, 펩스타틴 A 5uM, 아프로티닌 20uM, 페닐-메틸-설포닐-플루오라이드 50uM 또는 벤자미딘 2mM)를 함유하는 완충액 D(Bis-Tris 20mM< 디티오에리트리톨 5mM, EGTA 2mM 및 아세트산 나트륨 50mM, pH 6.5)에 현탁시키고 폴리트론 및 초음파 분쇄기를 사용하여 세포를 분쇄시키고 초원심분리(4℃. 100,000 x g, 60분)시켜 용액 분취물을 수득한다.
4) 결과로 수득된 용액 분취물을 완충액 D로 평형시킨 Q 세파로스로 채운 1.6 x 10cm 칼럼에 적용한다. 다음, 이 칼럼을 완충액 D 120ml로 세정하여 비-흡착된 단백질을 제거한다.
포스포디에스터라제를 0.05 내지 1.25M 아세트산 나트륨 선형 구배를 갖는 완충액 D 300ml로 용출시켜 각각 5.0ml 용출액을 갖는 분획을 수득한다. 각각의 분획에 대해 cAMP- 및 cGMP-대사성 포스포디에스터라제 활성을 조사한다. cGMP 대사 활성만을 갖는 분획을 수거하여 V형 포스포디에스터라제 모액으로 사용한다.
[B] 결과로 수득된 다양한 포스포디에스터라제 동질효소 모액을 사용해 억제 활성을 측정한다.
1) 미리 결정한 양의 시험하고자 하는 각각의 화합물을 Tris-HCl 40mM(pH 8.0), MgCl25mM, 2-머캅토에탄올 4mM, 롤리프램 10uM(IV형 포스포디에스터라제 선택성 억제제), cAMP 1uM,3H-cAMP 10nM(V형 포스포디에스터라제의 경우, cAMP 1uM 및3H-cAMP 10nM은 cGMP 1uM 및3H-cGMP 100nM로 대체한다) 및 동질효소 각각의 모액을 함유하는 반응 혼합물에서 30℃에서 10분간 반응시킨다. 반응을 종결한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 1분간 가열하고 빙욕에서 냉각시켜, 5'-뉴클레오티다제 1유니트를 혼합하고 30℃에서 1분간 유지시키고 메탄올 1ml을 부가하여 반응을 종결시킨다. 반응 용액을 다우엑스 1 x 8 cm 칼럼에 적용하여 비-대사된 cAMP 또는 cGMP를 흡착시키고 나서 용출액의 방사능을 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 측정한다.
2) 시험하고자 각각의 화합물의 IC50값은 동질효소 각각의 대사 활성의 50%를 억제하는 화합물의 농도로서 측정되며, 억제 활성의 선택도(IC50)를 평가한다.
시험 결과: 상기 측정 결과는 본 발명의 대부분의 화합물은 기타 PDE 동질효소와 비교해 볼 때 IV형 PDE 활성을 선택적으로 억제하는데 뛰어나다는 것을 입증한다.
예를 들어, 실시예 1, 3, 4 및 19에 있어서, IV형 PDE에 대한 억제 활성의 선택도는 기타 유형의 PDE에 대한 것보다 1000배 이상 더 높다는 것이 입증된다.
(3) 항원-유도성 기도 염증 세포 침윤의 억제
1) 계란 알부민(5ug) 및 수산화 알루미늄 겔(100mg)을(일주일 간격으로 3회) 복강 처리하여 활성 민감화시킨 후 하이틀리(Hartley) 기니아 피그 수컷을 이용한다. 기도 염증은 H1-히스타민 길항제인, 피릴라민(2mg/kg)을 정맥 주사한 후 0.5% 계란 알부민에 30분 동안의 흡입 노출시켜 유도된다.
2) 시험하고자 하는 각각의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스를 포함하는 정제수에 현탁하고 계란 알부민 노출 30분 전 또는 노출 3시간 후에 경구 투여한다. 대조군으로, 동일한 방법으로 용매(0.5% 메틸셀룰로오스 정제수, 3ml/kg)를 투여한다. 계란 알부민 노출 24시간 후, 우레탄(2g/kg, 복강내 주사)으로 마취시켜 복부 대동맥으로부터 혈액을 방출시켜 희생시키고 생리 식염수(10ml x 3회)로 폐포를 세정한다.
3) 폐포 세정 용액내 백혈구 세포의 전체 수를 혈구 카운터(Celltac-α, Nippon Koden)를 사용해 측정한다. 또한, 각각의 백혈구(호산구, 단핵구, 림프구 및 호중구)의 비는, 슬라이드 글라스 상에서 흐린 상으로 나타나기 때문에 디프퀵(DifQuick, The Green Cross Corporation)으로 염색하여, 폐포 세정 용액내 백혈구 세포를 현미경적으로 관찰하여 수득하며, 각각의 백혈구 세포의 기도 침윤 수는 하기 공식을 기준으로 산출한다.
[각각의 백혈구 세포(호산구, 단핵구, 림프구 및 호중구)의 수]=[전체 백혈구 수] x[각각의 백혈구(호산구, 단핵구, 림프구 및 호중구)의 비]
4) ED50값은 대조군의 합을 기준으로 시험하고자 하는 각각의 화합물의 개별적 복용량에 따른 전체 침윤 백혈구 세포 합의 흡입비로부터 산출된다. 부가적으로, 각각의 백혈구(호산구, 단핵구, 림프구 및 호중구)의 수에 대한 흡입 작용은 두네트 시험(Dunnett's test)의 유의한 차이(p〈0.05)에 의해 판단된다.
시험 결과: 상기 측정 결과는 본 발명의 화합물이 기도 염증 세포의 침윤을 억제하는데 뛰어난 작용을 하며 따라서 뛰어난 기관지 천식-치료제로서 사용될 수 있음을 입증한다.
하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 제제는 약제 제조에서 일반적으로 사용되는 담체, 부형제 및 기타 부가제를 사용하여 제조된다.
이는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 용제 및 그 유사물의 복용형태로 경구 투여 또는 주사(예를 들어, 정맥 주사, 근육 주사 및 그 유사 방법), 좌약, 경피제, 흡입제 및 그 유사 형태의 비경구 투여 또는 방광내 주사를 통해 투여될 수 있다. 복용양은 환자 각각의 증상, 연령, 성별 및 그 유사 조건을 고려해 상황에 따라 임의로 결정되며, 일반적으로 경구 투여의 경우 성인 1인 1일당 약 0.001 mg/kg 내지 약 100mg/kg 정도이며 일일 복용양은 하루 한 번 또는 하루 2 내지 4회 복용으로 나누어 사용할 수 있다. 증상에 따라 정맥 주사로 투여되는 경우, 성인 1인당 0.001mg/kg 내지 10mg/kg의 범위에서 하루 한 번 또는 하루 수 차례 복용으로 투여할 수 있다. 또한 흡입의 경우, 일반적으로 성인 1인당 0.0001mg/kg 내지 1mg/kg의 범위에서 하루 한 번 또는 하루 수 차례 복용으로 투여할 수 있으며, 또는 도포의 경우, 일반적으로 성인 1인당 0.0001mg/kg 내지 1mg/kg의 범위에서 하루 한 번 또는 수 차례 복용으로 투여할 수 있다.
정제, 분말제, 과립제 및 그 유사 제제는 경구 투여를 위한 본 발명의 고체 조성물로서 사용된다. 이러한 고체 조성물 중에서, 하나 이상의 활성 물질은 락토스, 만니톨, 글루코스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 마이크로크리스탈 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈 또는 알루미늄 마그네슘 실리케이트 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합된다. 일반적인 방법과 동일하게, 조성물은 추가적으로 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘 또는 그 유사물), 붕해제(예를 들어, 칼슘 셀룰로오스 글리콜레이트 또는 그 유사물), 안정제(예를 들어, 락토스 또는 그 유사물) 및 용해제(예를 들어, 글루탐산, 아스파르트산 또는 그 유사물)같은 불활성 희석제 이외의 다른 부가제를 함유할 수 있다. 경우에 따라, 정제 또는 환제는 설탕 또는 수크로스, 겔라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트같은 위 또는 장 물질의 필름으로 피복시킬 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유제, 용제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 및 그 유사물을 함유하며, 정제수 또는 에탄올같은 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유한다. 불활성 희석제에 부가하여, 이러한 조성물은 또한 습윤제, 현탁제 및 그 유사물, 감미료, 향신제, 방향제 및 방부제같은 보조제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사는 방부 수성 또는 비-수성 용제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 주사용 증류수, 생리적 식염수 및 그 유사물은 수성 용제 및 현탁제로 사용된다. 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름(예를 들어, 올리브 기름), 알콜(예를 들어, 에탄올), 폴리소베이트 80 및 그 유사물은 비-수성 용제 및 현탁제로 사용된다. 이 조성물들은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제(예를 들어, 락토스) 및 용해제(예를 들어, 글루탐산 및 아스파르트산)같은 보조제를 함유한다. 이 조성물들은 예를 들어, 살균제 또는 방사선 조사와 혼용해서, 세균 보정 필터를 통한 여과에 의해 멸균된다.
또한, 이 조성물들은 사용 전에 멸균수 또는 멸균 용매에 용해시켜 사용하는 방부성 고체 조성물로서 제조될 수 있다.
본 발명을 수행하는 최선의 방법
하기는 본 발명을 실시예의 인용과 함께 추가적으로 상세히 기술한다. 물론, 본 발명은 실시예의 기술에 한정되지 않는다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기식에서,
    X는 산소 원자 또는 황 원자이며,
    R1은 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬-저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이며,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 하이드록시-저급 알킬 그룹, 머캅토-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알킬티오-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일옥시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일티오-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일-저급 알킬 그룹, 하이드록시이미노-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시이미노-저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이며,
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹이며,
    R4는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이며,
    R5는 R6의 동일 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹; R6의 동일 그룹으로 치환될 수 있는 나프틸 그룹; R6의 동일 그룹으로 치환될 수 있으며 벤젠 환과 축합될 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로 환 그룹; 또는 화학식의 그룹이고,
    R6은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 저급 알콕시 그룹, 시아노 그룹 또는 니트로 그룹이며;
    단, R5가 화학식의 그룹이며; R6은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이며, R1은 저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이며, R3및 R4는 모두 수소 원자이고, X는 산소 원자인 경우,
    R2는 수소 원자 이외의 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    화학식 II
    상기식에서,
    R7은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 이소프로필 그룹이며,
    R8은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 이소프로필 그룹이고,
    R9는 염소 원자, 브롬 원자 또는 메틸 그룹이다.
  3. 제2항에 있어서, R8이 메틸 그룹 또는 에틸 그룹인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R7이 에틸 그룹 또는 프로필 그룹이고 R8이 제3항에 기술된 그룹인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 4-(3-클로로페닐)-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-브로모페닐)-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-브로모페닐)-1-에틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 1-에틸-7-메틸-4-(3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 또는 1,7-디에틸-4-(3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 III의 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
    화학식 III
    상기식에서,
    X, R1, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R10은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 하이드록시-저급 알킬 그룹, 머캅토-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알킬티오-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일옥시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일티오-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일-저급 알킬 그룹, 하이드록시이미노-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시이미노-저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이며,
    단, R5가 화학식의 그룹이고, R6은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이며, R1은 저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이고, R3및 R4는 모두 수소 원자이며, X가 산소 원자인 경우,
    R10은 수소 원자 및 저급 알킬 그룹 이외의 그룹이다.
  7. 제6항에 있어서, R10이 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 하이드록시-저급 알킬 그룹, 머캅토-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알킬티오-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일옥시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일티오-저급 알킬 그룹, 하이드록시이미노-저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 저급 알카노일 그룹인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R10이 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 하이드록시-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일옥시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일티오-저급 알킬 그룹, 하이드록시이미노-저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 저급 알카노일 그룹인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R10은 제8항에서 정의한 바와 같고;
    R4는 수소 원자이며;
    R5는 (1) 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹, (2) 나프틸 그룹, (3) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로 환 그룹 또는 (4) 화학식의 그룹이고;
    R6은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 시아노 그룹 또는 니트로 그룹인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R1은 저급 알킬 그룹 또는 사이클로알킬-저급 알킬 그룹이며,
    R10은 저급 알킬 그룹, 할로게노-저급 알킬 그룹, 하이드록시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일티오-저급 알킬 그룹, 하이드록시이미노-저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이며,
    R3및 R4는 모두 수소 원자이며,
    R5는 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로알킬 그룹, 또는 화학식의 그룹이고;
    R6은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹 또는 니트로 그룹인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 4-사이클로헥실-1-에틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-(1-하이드록시에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-7-사이클로프로필-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1 H)-온, 1-에틸-7-메틸-4-(3-메틸사이클로헥실)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 1, 7-디에틸-4-(3-메틸사이클로헥실)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-티온, 1-사이클로프로필메틸-7-메틸-4-(3-메틸페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-사이클로헥실-1,7-디에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 4-(3-클로로페닐)-1-에틸-7-하이드록시이미노피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 7-(1-아세틸티오에틸)-4-(3-클로로페닐)-1-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 또는 1,7-디에틸-4-(3-클로로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-티온인 화합물.
  12. 제1항에 따르는 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, IV형 포스포디에스터라제 억제제인 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, IV형 포스포디에스터라제-관련 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 제제인 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 기관지 천식의 예방 또는 치료용 제제인 의약 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 제6항 내지 제11항중 어느 한 항에 따르는 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, IV형 포스포디에스터라제 억제제인 의약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, IV형 포스포디에스터라제-관련 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 제제인 의약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 기관지 천식의 예방 또는 치료용 제제인 의약 조성물.
  20. 제2항 내지 제5항중 어느 한 항에 따르는 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 IV형 포스포디에스터라제 억제제.
  21. 제20항에 있어서, IV형 포스포디에스터라제-관련 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 제제인 의약.
  22. 제21항에 있어서, 기관지 천식의 예방 또는 치료용 제제인 의약.
  23. IV형 포스포디에스터라제 활성 촉진과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 IV형 포스포디에스터라제 억제제의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따르는 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  24. 제23항에 있어서, IV형 포스포디에스터라제 활성 촉진과 관련된 질환이 호흡기 질환인 용도.
  25. 제24항에 있어서, IV형 포스포디에스터라제 활성 촉진과 관련된 질환이 기관지 천식인 용도.
  26. IV형 포스포디에스터라제 활성 촉진과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 유효량의 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따르는 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 당해 질환으로 고통받거나 질환에 걸릴 가능성이 있는 환자에게 투여함을 포함하는, IV형 포스포디에스터라제 활성 촉진과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, IV형 포스포디에스터라제 활성 촉진과 관련된 질환이 호흡기 질환인 방법.
  28. 제27항에 있어서, IV형 포스포디에스터라제 활성 촉진과 관련된 질환이 기관지 천식인 방법.
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