CN1202171A - 吡啶并[2,3－d]嘧啶衍生物及其医药组合物 - Google Patents

吡啶并[2,3－d]嘧啶衍生物及其医药组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及对Ⅳ型磷酸二酯酶活性具有抑制作用,作为药物,特别是Ⅳ型磷酸二酯酶抑制剂,或与Ⅳ型磷酸二酯酶活性的亢进有关的疾病,特别是呼吸器官疾病,例如,支气管哮喘的预防、治疗剂很有效的化合物(Ⅰ),或其制药学上允许的盐及其医药组合物。X:氧原子或硫原子;R1:低级烷基,环烷基低级烷基或环烷基;R2:氢原子,卤原子,低级烷基,卤代低级烷基,羟基低级烷基,巯基低级烷基,低级烷氧基低级烷基,低级烷基硫代低级烷基,低级烷酰氧基低级烷基,低级烷酰硫代低级烷基,低级烷酰基低级烷基,羟基亚氨基低级烷基,低级烷氧基亚氨基低级烷基,环烷基,芳基或低级烷酰基;R3:氢原子,卤原子或低级烷基;R4:氢原子或低级烷基;R5:可被与R6相同的基团取代的环烷基,可被与R6相同的基团取代的萘基,既可被与R6相同的基团取代,也可与苯环稠合的具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1～4个杂原子的5或6元单环杂环基,或式Ⅱ表示的基团;R6:卤原子,低级烷基,卤代低级烷基,羟基,低级烷氧基,氰基或硝基。

Description

吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物及其医药组合物
技术领域
本发明涉及医药，特别涉及作为IV型磷酸二酯酶抑制剂的有效的新颖的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物及其制药学上允许的盐、其医药组合物、用于药剂制造及给予有效量的预防或治疗方法。
背景技术
气喘是一种由于呼吸道的收缩而引起的喘鸣症和反复发作的呼吸系统疾病。到目前为止其患者数不断增加，预计今后还会增加。
气喘的主要症状是由(a)位于呼吸道周围的平滑肌的剧烈收缩以及(b)包括肺在内的呼吸器官中的浸润性细胞的活化而引起的炎症反应。所以，针对于气喘的症状，采用抑制呼吸道的收缩，且抑制或预防浸润细胞的活化的方法被认为是有效方法之一。
对于气喘的治疗，现在主要采用的是使支气管扩张，以缓解气喘症状的药物，如氨茶碱和茶碱等黄嘌呤衍生物及舒心痛等β兴奋剂。这些化合物的作用机理是在呼吸道平滑肌中，通过活化细胞内产生腺苷环3′，5′-一磷酸(cAMP)的氧腺苷酸环化酶或抑制cAMP的分解酶磷酸二酯酶(PDE)，使细胞内的cAMP浓度上升，以抑制呼吸道平滑肌[Thorax 46 512-523(1991)]。
但是，由于黄嘌呤衍生物显现出降血压和强心作用等全身性副作用[J.CyclicNucleotide and Protein Phosphorylation Res.10 551-564(1985)]，所以，为了防止这种全身性副作用有必要控制其在血液中的浓度。而且，黄嘌呤衍生物对治疗伴有炎性细胞的浸润的气喘并没有明显的效果。
此外，β兴奋剂易产生脱敏作用，如果用量增加，会出现手指震颤、悸动等副作用。
根据其后的研究，将分解cAMP的酶，PDE至少分为I～IV型4种不同的种类，它们的分布或机能各不相同[Pharmacological Therapy 51 13-33(1991)]。特别是IV型PDE对存在于核苷酸中的鸟苷环3′，5′-一磷酸(cGMP)不产生作用，仅特异性地分解cAMP，这种PDE在呼吸道平滑肌及浸润细胞中都存在。而且，PDE V是cGMP的分解酶。
细胞内的cAMP浓度决定于腺苷酸酯环化酶控制的cAMP产生速度，和PDE控制的cAMP分解速度之间的平衡。所以，通过刺激腺苷酸酯或抑制PDE能够使细胞内的cAMP浓度有所增加。细胞内cAMP浓度的上升能够抑制呼吸道平滑肌的收缩，抑制炎性细胞的活化[Clin.Exp.Allergy 22 337-344(1992)，Drug of theFuture 17 799-807(1992)]。
此外，IV型PDE抑制剂对豚鼠的抗原及血小板活化因子引起的嗜酸性白细胞浸润具有抑制作用[Eur.J.Pharmacol.255 253-256(1994)]，能够抑制嗜酸性白细胞产生的障碍性蛋白(MBP、ECP)的游离[Br.J.Pharmacol.115 39-47(1995)]。而且，能够抑制收缩性物质(组胺、LTD4、乙酰甲基胆碱)引起的呼吸道平滑肌的收缩[Br.J.Pharmacol.113 1423-1431(1994)]，能够抑制可以说与气喘关系密切的细胞分裂，IL-4的产生[J.Invesr.Dermatol.100 681-684(1993)]，对呼吸道的血管通透性亢进具有抑制作用[Fundam.Clin.Pharmacol.6 247-249(1992)]，还能够防止呼吸道过敏[Eur.J.Pharmacol.275 75-82(1995)]。
因此，对IV型PDE具有良好抑制活性的药物是一种理想的能够有效地缓解或预防气喘，且副作用较少的气喘治疗剂。
以往，不限于IV型PDE，凡具备PDE抑制活性的化合物都被认为具有喹唑啉-2-酮结构(WO94/12499号)，与本发明提供的吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物的结构不同。
另一方面，G.E.Hardtmann等的美国专利第3,758,475号公报对具有4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮结构的化合物进行了报道。该公报中通过角叉菜胶诱发浮肿抑制试验确认了具有抗炎活性的化合物，该化合物由以下通式表示：
其中，R表示氢或碳原子数为1～5的低级烷基，例如，甲基。
R′表示碳原子数为1～6的低级烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等；烯丙基；2-甲基烯丙基；炔丙基；或碳原子数为3～6的环烷基，例如环丙基。R″表示苯基或式 的取代苯基：
其中，Y表示原子量为19～80的卤素，碳原子数为1～4的低级烷基，或碳原子数为1～4的低级烷氧基。
Y′表示氢原子，卤素，低级烷基或低级烷氧基(与Y所定义的相同)。
G.E.Hardtmann等在J.Med.Chem.1974 Vol.17 No.16 636-639中对同样的抗炎化合物进行了报道。
此外，还报道了抑制由于服用了与上述化合物为同类化合物的1-取代-4-芳基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-酮而引起的血小板凝结的方法(日本专利公开公报昭53-94040号)。
本发明提供的化合物中有一部分与上述美国专利记载的R为低级烷基，R′为低级烷基或C3-6的环烷基，R″为间位具有卤原子、低级烷基或低级烷氧基的苯基的化合物相同，包括在其通式中。
但是，实施例及其他说明中对只在苯基的间位具有卤原子、低级烷基或低级烷氧基，且在吡啶并[2，3-d]嘧啶的7位具有低级烷基的化合物没有具体记载。而且，上述美国专利仅对其抗炎活性有所记载，但既没有揭示也没有暗示其对IV型PDE的抑制作用，更具体说是抗气喘作用。
发明的揭示
本发明者们认真探讨了对IV型PDE具有抑制活性作用的化合物，其结果是，发现以下通式(I)所示的化合物具有良好的抑制IV型PDE活性作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供了以下通式(I)所示的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物及其制药学上允许的盐。
Figure A9619838700092
[式中符号具有以下含义：
X：氧原子或硫原子；
R1：低级烷基，环烷基低级烷基或环烷基；
R2：氢原子，卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基低级烷基，巯基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，低级烷基硫代低级烷基，低级烷酰氧基低级烷基，低级烷酰硫代低级烷基，低级烷酰基低级烷基，羟基亚氨基低级烷基，低级烷氧基亚氨基低级烷基，环烷基，芳基或低级烷酰基；
R3：氢原子，卤原子或低级烷基；
R4：氢原子或低级烷基；
R5：可被与R6相同的基团取代的环烷基，可被与R6相同的基团取代的萘基，既可被与R6相同的基团取代、也可与苯环稠合的具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1～4个杂原子的5或6元单环杂环基，或式
Figure A9619838700101
表示的基团；R6：卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基，低级烷氧基，氰基或硝基；但是，R5为式
Figure A9619838700102
表示的基团，R6为卤原子、低级烷基或低级烷氧基，R1为低级烷基或环烷基，R3和R4都为氢原子，而且X为氧原子时，R2为氢原子以外的基团。]
该通式(I)表示的化合物中，X为氧原子，R1为低级烷基或环烷基，R2为低级烷基，R3及R4都为氢原子，R5为式
Figure A9619838700103
表示的基团，R6为卤原子、低级烷基或低级烷氧基的化合物包括在前述美国专利公报所示的通式中。
但是，这些本发明的化合物的化学结构具有以下特征，即只在1-取代-4-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮结构的4位苯基的间位(3位)导入卤原子、低级烷基或低级烷氧基，且在7位导入低级烷基。
前述美国专利中，对于这些在特定的取代位置具有特定的取代基的化合物没有任何具体的揭示，是新颖的化合物。而且，该化合物具有药理学上的特征，即具有显著的在前述美国专利中既没有揭示也没有暗示的抑制IV型PDE活性的作用。
其中，由以下通式(II)表示的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物及其制药学上允许的盐，与前述美国专利中被具体揭示的类似化合物对IV型PDE的潜在效果相比，前者的效果有了显著提高。
Figure A9619838700111
[式中的符号具有以下含义。
R7：甲基、乙基、丙基或异丙基，
R8：甲基、乙基、丙基或异丙基，
R9：氯原子、溴原子或甲基。]
另一方面，本发明化合物(I)中，除了包括在前述美国专利公报的通式中的化合物，以下由通式(III)表示的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物及其制药学上允许的盐是任何以往的文献都没有被揭示过的新化合物。
[式中的X、R1、R3、R4及R5的含义如前所述，R10为氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、巯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基硫代低级烷基、低级烷酰氧基低级烷基、低级烷酰硫代基低级烷基、低级烷酰基低级烷基、羟基亚氨基低级烷基、低级烷氧基亚氨基低级烷基、环烷基、芳基或低级烷酰基。但是，R5为式 表示的基团，R6为卤原子、低级烷基或低级烷氧基，R1为低级烷基或环烷基，R3及R4都为氢原子，X为氧原子时，R10为除了氢原子或低级烷基以外的基团。]
本发明化合物(III)及其制药学上允许的盐的化学结构具有以下特征，即在吡啶并[2，3-d]嘧啶骨架的1位上具有特定的烷基，在2位上具有羰基或硫代基团，4位上具有特定的环基，在5、6、7位上具有各种特定的取代基，而且，还具有药理学上的特征，即能够选择性地抑制IV型PDE的活性。
特别是作为IV型PDE抑制剂，化合物(III)的发明具有最先提供吡啶并[2，3-d]嘧啶结构的化合物的特征。
本发明化合物中，特别好的化合物是由通式(II)及(III)表示的化合物及其制药学上允许的盐。化合物(II)中，特别好的是R8为甲基或乙基的化合物，更好的是R8为以上基团，且R7为乙基或丙基的化合物。以下例举了特别合适的化合物。
4-(3-氯苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-溴苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、1-乙基-7-甲基-4-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或1，7-二乙基-4-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
此外，化合物(III)中特别好的化合物包括R10为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、巯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基硫代低级烷基、低级烷酰氧基低级烷基、低级烷酰硫代基低级烷基、羟基亚氨基低级烷基、环烷基、芳基或低级烷酰基的化合物，更好的是R10为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷酰氧基低级烷基、低级烷酰硫代基低级烷基、羟基亚氨基低级烷基、环烷基、芳基或低级烷酰基的化合物。
其中，合适的化合物是R10为上述基团；R4为氢原子；R5为(1)可被低级烷基取代的环烷基，(2)萘基，(3)具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1～4个杂原子的5或6元单环杂环基，或(4)式
Figure A9619838700131
表示的基团，且R6为卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基或硝基的化合物。尤其合适的化合物是R1为低级烷基或环烷基低级烷基，R10为低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷酰硫代基低级烷基、羟基亚氨基低级烷基、环烷基或低级烷酰基，R3及R4都为氢原子，R5为可被低级烷基取代的环烷基或式
Figure A9619838700132
表示的基团，R6为卤原子、低级烷基或硝基的化合物。
以下例举了特别合适的化合物。
4-环己基-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(1-羟基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-7-环丙基-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、1-乙基-7-甲基-4-(3-甲基环己基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、1，7-二乙基-4-(3-甲基环己基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、1-环丙基甲基-7-甲基-4-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-环己基-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-羟基亚氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、7-(1-乙酰硫代乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或1，7-二乙基-4-(3-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮。
本发明还包括化合物(I)及其制药学上允许的盐，尤其是化合物(III)及其制药学上允许的盐和制药学上允许的载体组成的医药组合物。该医药组合物的实施状态包括含有化合物(I)、尤其是化合物(III)及其制药学上允许的盐的IV型PDE抑制剂，特别是IV型PDE引起的呼吸器官疾病、尤其是支气管气喘的预防·治疗剂。
本发明还包括含有化合物(II)及其制药学上允许的盐的IV型PDE抑制剂，特别是IV型PDE引起的呼吸器官疾病、尤其是支气管气喘的预防·治疗剂。
此外，本发明还包括化合物(I)、尤其是化合物(II)或化合物(III)以及它们在制药学上允许的盐在制造IV型PDE亢进疾病、特别是呼吸器官疾病、尤其是支气管气喘的预防或治疗剂上的应用，或者向患有该疾病的病人或可能患病的患者提供该化合物有效剂量的该疾病的预防·治疗方法。
以下，对本发明化合物进行更加详细的说明。
本说明书中对通式的定义没有特别的限定，所谓[低级]是指碳原子数为1～6个的直链状或支链状碳链。
[低级烷基]具体是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等直链或支链状C1-6的烷基。这些基团中，较好的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等C1-4的烷基，尤其合适的是甲基、乙基、丙基、异丙基这些C1-3的烷基。其中，作为R1的低级烷基是C1-4的烷基，特别合适的是C2-3的烷基，作为R2的低级烷基是C1-3的烷基，特别好的是甲基、乙基。
[低级烷氧基]是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等直链或支链状C1-6的烷氧基，较好的是甲氧基和乙氧基。
[低级烷基硫代基]是指硫羟基的氢原子被上述低级烷基取代的基团，具体是指甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基、异丙基硫代基、丁基硫代基、异丁基硫代基、仲丁基硫代基、叔丁基硫代基、戊基硫代基、异戊基硫代基、新戊基硫代基、叔戊基硫代基、2-甲基丁基硫代基、1，2-二甲基丙基硫代基、1-乙基丙基硫代基、己基硫代基等直链或支链状C1-6的烷基硫代基，较好的是甲基硫代基、乙基硫代基。
[低级烷酰基]具体是指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等直链或支链状C1-6的烷酰基，特别合适的是甲酰基、乙酰基、丙酰基。
[低级烷酰氧基]是指由醇和低级羧酸形成的酯形式的基团，具体是指甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、三甲基乙酰氧基等直链或支链状C1-6的烷酰氧基。
[低级烷酰硫代基]是指由硫醇和低级羧酸形成的硫代酯形成的基团，具体是指甲酰硫代基、乙酰硫代基、丙酰硫代基、丁酰硫代基、异丁酰硫代基、戊酰硫代基、新戊酰硫代基等直链或支链状C1-6的烷酰硫代基。
[环烷基]是指碳原子数为3～8个的环烷基，具体是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。作为R1的[环烷基低级烷基]中的环烷基及R2的环烷基，特别好的是环丙基。作为R5的[可被取代的环烷基]中的环烷基，特别好的是环己基。
[芳基]是指芳香族烃基，较好的是碳原子数为6～14的芳基，具体是指苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更好的是苯基或萘基，特别好的是苯基。
[卤原子]是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，作为环的取代基是指氯原子和溴原子，作为烷基链的取代基，较好的是氟原子、氯原子、溴原子。
前述R1、R2、R6或R10，尤其是R2或R10的被取代的[低级烷基]是指被1～4个，尤其是1～3个各种取代基取代的低级烷基，这些取代基包括卤代基、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基硫代基、低级烷酰氧基、低级烷酰基硫代基、低级烷酰基、羟基亚氨基、低级烷氧基亚氨基、环烷基。构成[卤代基]的卤原子、低级烷氧基、低级烷基硫代基、低级烷酰氧基、低级烷酰基硫代基、低级烷酰基、环烷基如前所述。
[低级烷氧基亚氨基]是指甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、丙氧基亚氨基、异丙氧基亚氨基、丁氧基亚氨基、异丁氧基亚氨基、叔丁氧基亚氨基等直链或支链状C1-6的烷氧基亚氨基。
所以，取代低级烷基的[卤代低级烷基]是指三氟甲基、氯甲基、溴甲基、2-氯乙基、1-氯乙基、2-溴乙基、1-溴乙基等，[羟基低级烷基]是指羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基等，[巯基低级烷基]是指巯基甲基、2-巯基乙基、1-巯基乙基等，[低级烷氧基低级烷基]是指甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、二甲氧基乙基等，[低级烷基硫代低级烷基]是指甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、2-甲基硫代乙基、1-甲基硫代乙基等，[低级烷酰氧基低级烷基]是指乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基等，[低级烷酰硫代低级烷基]是指乙酰硫代甲基、2-乙酰硫代乙基、1-乙酰硫代乙基等，[低级烷酰基低级烷基]是指甲酰甲基、乙酰甲基、2-羰基丁基等，[羟基亚氨基低级烷基]是指羟基亚氨基甲基、2-羟基亚氨基乙基、1-羟基亚氨基乙基等，[低级烷氧基亚氨基低级烷基]是指甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基等，[环烷基低级烷基]是指环丙基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基等。
[可与苯环稠合的具有选自氮原子、硫原子及氧原子的1～4个杂原子的5或6元单环杂环基]具体是指呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等单环杂环基，这些单环杂环基还可与苯环进行稠合，它们的稠合环包括吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基等。与这些稠合环的吡啶并[2，3-d]嘧啶环的4位相连的键可以出自杂环上的碳原子、氮原子或苯环上的碳原子中的任1个。较好的是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，更好的是噻吩基、噻唑基和吡啶基。
R5为环烷基、萘基和杂环基时可被取代的取代基的数目不限于1个，较好的是1～3个。
本发明的化合物还包括形成的盐。本发明还包括化合物(I)，尤其是化合物(II)及化合物(III)的制药学上允许的盐，所谓的盐是指与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、吉草酸、异吉草酸、己酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸、天冬氨酸等有机酸形成的酸加成盐。
当本发明化合物中存在具有共轭双键的环状尿素或硫脲时，存在互变异构体。而且，有时根据取代基种类的不同，在具有手性碳时，存在光学异构体，在具有环、羟基亚氨基和低级烷氧基亚氨基时，存在异构体。本发明包括这些异构体的单离体或它们的混合物。
此外，本发明化合物可根据理化性质或制备条件的不同，被分离成水合物，与乙醇等的溶剂合物，或多晶形物质。本发明包括这些水合物，与乙醇等的溶剂合物，以及各种多晶形物质。
(制备方法)
利用以本发明化合物及其盐的基本骨架或取代基的种类为基础的特征，选用适当的合成方法能够制得本发明的化合物及其盐。以下对具有代表性的制备方法进行说明。
此外，能够用适当的保护基团保护合成时的原料化合物或本发明化合物的官能团来进行反应。例如，这些保护基团可以是Greene及Wuts著的《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》第2版记载的保护基团，可根据反应条件适当选用。而且，使醛变为缩醛，反应后可以再转变为醛基。
制法1(环化)
Figure A9619838700171
(式中，R1、R2、R3、R4及R5如前所述。Y1及Z表示对本反应有用的可离去基团。)
本发明化合物中的X为羰基的化合物(Ia)通过使2-氨基吡啶基酮衍生物(IV)与通式(Va)或(Vb)表示的异氰酸酯或氨基甲酸酯衍生物反应，并环化而制得。
作为可离去基团的Y1包括氯磺酰基等卤代磺酰基和三甲基甲硅烷基等三取代甲硅烷基等。
作为可离去基团的Z包括甲氧基、乙氧基等烷氧基和苯氧基等。
使用了异氰酸酯的反应在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类等对反应惰性的溶剂中，在-78℃～0℃的冷却条件下、冷却到室温条件下、室温下或根据不同情况在室温到加热条件下进行反应。
进行反应时，比较好的状态是使用等摩尔的化合物(IV)和异氰酸酯(IVa)，或其中一种过量，在适当的三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等碱的存在下使反应顺利进行。
有时可用通式(Vb)表示的氨基甲酸酯衍生物代替异氰酸酯，这种情况下，在氯化锌、氯化锡、四氯化钛、三氟化硼·乙醚等路易斯酸存在下能使反应顺利进行。
此外，作为本方法的副产品，有时能够获得6位具有卤原子的化合物。
上述原料化合物(IV)能够很容易地通过以下反应式表示的记载在参考例中的制备方法获得或以此为基准合成而得。
Figure A9619838700181
(式中，R1、R2、R3、R4及R5如前所述，其他符号具有以下含义：
R2′：与R2相同，也可是被保护的R2基团，
R3′：与除了卤原子之外的R3相同的基团，
Y2、Y3及Y4：相同或不同的卤原子，
Z2及Z3：对吡啶合成反应有用的可离去基团，
Ts：对甲苯磺酰基。)
即，以3-酰基-2-卤代吡啶衍生物(7)为原料时，可使用R1取代的胺(8)进行反应的后述N-烷基化的一般方法，然后，如有必要除去保护基团就可制得原料化合物(IV)。不除去保护基团也适用于制法1。此外，以3-酰基-2-(对甲苯磺酰氧基)吡啶衍生物(13)为原料时，也可通过使用R1取代的胺(8)进行与前述同样的反应的N-烷基化(见后述)，制得原料化合物(IV)。以(14)的2-取代氨基吡啶腈为原料时，可通过适当使用使原料化合物(14)与R5的卤化物衍生而得的格利雅试剂(2)进行反应的从乙腈合成酮类的方法的一般方法制得化合物(IV)。
而且，通过以相应的腈(1)或羧酸(3)为原料，使其与上述格利雅试剂(2)反应的方法，或者用一般的方法使3位上反应性较高的2-卤代吡啶衍生物(4)与R5的醛基(5)反应所得的2-卤代-3-取代羟基甲基吡啶衍生物(6)氧化的方法能够获得中间体(7)。
此外，使1-二乙氧基戊酮之类的酮类(9)与酰基乙酰胺(10)反应所得的2-羰基吡啶基酮(11)与对甲苯磺酰卤化物(12)反应能够合成中间体(13)。
制备这些原料化合物时，可根据目的化合物的R2、R3、R4等取代基的不同而选择适宜的方法。而且，还可在适宜的反应阶段通过硝化等方法引入取代基。
制法2(取代基互相变换法)
本发明化合物能够通过具有其他取代基的本发明化合物衍生而得。这种取代基互相变换法可通过一般的方法进行。以下是其具有代表性的方法。
(a)硫化
(式中，R1、R2、R3、R4及R5如前所述。)
本发明化合物中，X为硫原子的化合物(Ib)可通过X为氧原子的本发明化合物(Ia)和五硫化磷或Lawesson试剂等的反应而获得。
本反应在苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、二氯甲烷等对反应惰性的有机溶剂中，化合物(Ia)和五硫化磷或Lawesson试剂等摩尔或其中一种过量，在室温下，或根据不同的情况，在加热条件下进行。
(b)还原
(式中，R1、R3、R4、R5及X如前所述，R11表示氢原子或C1-5的烷基，A1表示单键或C1-5的亚烷基)
还原相应的羰基化合物(Ic)能够获得羟基低级烷基化合物(Id)。
还原可采用由羰基化合物合成醇化合物的一般的还原方法进行。还原反应较好的是采用在乙醇等质子溶剂中的硼氢化钠，或在一般冷却条件下，用乙醚、四氢呋喃等无活性溶剂中的氢化铝锂等金属氢化物进行处理。
(c)C-烷基化
(式中，R1、R3、R4、R5、X及Y3如前所述，R12表示C1-5的烷基)
2-(1-羟基低级烷基)取代化合物(If)可通过一般的方法使相应的醛与低级烷基卤代物和金属镁衍生而得的格利雅试剂(VI)进行反应而得。
反应较好的是在一般冷却条件下，在四氢呋喃、乙醚等无活性溶剂中进行。
(d)氧化
(式中，R1、R3、R4、R5、X、R11及A1如前所述)
与(b)制法相反，使羟基化合物(Id)氧化能够获得相应的羰基化合物(Ic)。
氧化反应使用的是氧化羟基化合物，制得羰基化合物的一般方法，通常在苯、甲苯等无活性溶剂中与氧化剂一起加热回流而进行反应。使用的较好的氧化剂包括二氧化锰、氯铬酸吡啶鎓等。
(e)卤化
i)侧链的卤化(1)
(式中，R1、R3、R4、R5、X、R11、Y2及A1如前所述)
卤代低级烷基化合物(Ig)可通过一般的方法，用适当的卤化剂处理相应的羟基化合物(Id)而制得。
较好的是在苯、四氯化碳等对反应无活性的溶剂中，或在无溶剂的条件下，使用亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、盐酸、氢溴酸等卤化剂，加热回流进行反应。
ii)侧链的卤化(2)
(式中，R1、R3、R4、R5、X、R11、R12及Y2如前所述)
卤代低级烷基化合物(Ii)可用适当的卤化剂处理相应的烷基化合物(Ih)而制得。
较好的是在四氯化碳等对反应无活性的溶剂中，使用氯气、溴、N-溴琥珀酰亚胺等卤化剂，如有必要在2，2′-偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰等催化剂存在下，加热回流进行反应，而且，使用了N-溴琥珀酰亚胺的反应在2，2′-偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰等催化剂存在下，即使在光照下也能够进行反应。
(iii)环的卤化
环的卤化较好的是在原料化合物合成阶段进行。较好的是采用参考例所述的使用了磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、溴等的方法。
(f)酰化
(式中，R1、R3、R4、R5、X、R11及A1如前所述，Y5表示卤原子或羟基，R13表示C1-5的烷基)
低级烷酰氧基低级烷基化合物(Ik)能够很容易地通过相应的羧酸(VII)或其酯、酸酐等反应性衍生物和相应的羧基化合物或卤化物(Ij)的酯化反应合成，该反应可使用酯化的常用方法。
此外，低级烷酰硫代低级烷基化合物也能够通过同样的酯化反应制得。
低级烷酰氧基低级烷基化合物也能够通过同样的方法使相应的卤代低级烷基化合物和相应羧酸的碱金属盐反应而制得。
(g)皂化
(式中，R1、R3、R4、R5、X、R11、R13及A1如前所述。)
与(f)制法相反，以酯类化合物(Ik)作为原料，能够合成相应的羟基化合物(Id)。可通过氢氧化钠等碱处理的常用方法制得。
(h)肟化
具有羟基或低级烷氧基亚氨基的本发明化合物可以相应的醛或酮化合物为原料，通过该醛或酮化合物与羟胺或低级烷氧基胺反应而制得。
反应可通过常用方法进行，即在甲醇、乙醇等与反应无关的有机溶剂中，如有必要，在碳酸钠、乙酸钠等碱存在下，使反应量或略过量的羟胺或低级烷氧基胺或它们的盐在冷却下、室温下、或回流温度下作用而进行反应。
制法3(N-烷化)
(式中，R1、R2、R3、R4及R5如前所述。Y6表示有利于本发明的可离去基团。)
本制法是使化合物(VIII)和化合物(IX)进行反应而获得本发明化合物的方法。
Y6表示可离去基团，例如，碘原子、溴原子、氯原子等卤原子，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷基磺酰氧基，苯磺酰氧基、甲苯(特别是对甲苯)磺酰氧基等芳基磺酰氧基等有机磺酸残基等。
本发明可在苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等与反应无关的有机溶剂中，使用等摩尔或一方过量的化合物(VIII)和化合物(IX)，在碱存在下，在-78℃～0℃冷却下、室温下，或根据不同情况在加热条件下进行。所用碱包括氢化钠、氢化钾、二异丙胺基锂、六甲基二硅氮基锂、叔丁氧基钾、甲氧基钠等。此外，本反应在甲醇、乙醇等醇类溶剂中，使用醇钠、醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱也能够进行。
此外，如果使用的原料化合物(VIII)为1位碱金属取代物，即使不用碱也能够进行反应。
制得的本发明化合物可呈游离状态，也可用常规方法对其进行成盐处理，对所成盐进行单离和精制。单离·精制使用的是萃取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作。
利用异构体间的物理化学性质差异，通过常用方法能够单离各种异构体。例如，利用外消旋拆分法(例如，转变为与一般的光学活性酸(酒石酸)形成的非对映(立体)异构体盐的光学拆分法等)能够转变为立体化学上纯粹的异构体。此外，非对映(立体)异构体的混合物可通过常用方法，例如，分级结晶法或色谱法等进行分离。
具有光学活性的化合物也能够通过使用适当的具有光学活性的原料制得。
产业上利用的可能性
通式(I)表示的本发明化合物或其制药学上允许的盐具有良好的医药活性，特别是对IV型PDE具有良好的抑制活性，而且，这种活性对于IV型PDE具有选择性。
所以，本发明化合物能够用于与IV型PDE有关的各种疾病的预防或治疗。这些疾病如下。
·呼吸器官疾病[例如，支气管气喘(包括特应性气喘)、慢性支气管炎、肺炎性疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)等]，
·炎症性疾病[例如，特应性皮炎、结膜炎、寻麻疹、后天性免疫不全综合征(AIDS)、形成瘢痕瘤、鼻炎、虹膜睫状体炎、牙龈炎、牙周炎、牙槽脓溢、胃炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、消化官溃疡、食道炎、肌炎、脑炎(重症肌无力症、多发性硬化症、神经炎)、肝炎、形成瘢痕组织、肾炎(包括增生性肾炎)、腹膜炎、胸膜炎、巩膜炎、硬皮症、热灼伤等]，
·全身或局部关节疾病[例如，变形性膝关节症、通风性关节炎、慢性关节风湿症、恶性风湿症、牛皮癣性关节炎等]，
·增生性疾病[例如，恶性肿瘤、白血病、增生性皮肤病(角化症及各种皮肤炎症)、结缔组织疾病等]，
·与神经机能遗传有关的疾病[例如，与阿耳茨海默病及帕金森病等神经变性疾病有关的学习·记忆及认识障碍、多发性脊髓侧索硬化症、老年痴呆症、肌肉萎缩性侧索硬化症、急性脱髓性神经炎、肌肉营养障碍等]，
·伴随精神机能异常的疾病[例如，躁郁病、神经分裂症、焦虑症、恐慌等]，
·伴随脏器移植的炎症[例如，再循环障碍、对宿主性移植片反应等]，
·需要神经或细胞保护的疾病[例如，心跳停止、脊髓损失、间歇性破行、缺血性疾病(例如，心绞痛、心肌梗塞、大脑中风、头部外伤等)]，
·与排尿有关的疾病[例如，尿崩症、尿道炎、尿失禁、膀胱炎、过敏性膀胱、神经性膀胱症、尿毒症、肾小管障碍、尿频、尿闭等]，
·以糖尿病为首的内分泌疾病[例如，糖尿病性视网膜症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经症、淀粉样变性、胰腺炎、甲状腺炎、肥胖、前列腺肥大等]，
·与肿瘤坏死因子(TNF)及其他的细胞分裂(IL-1、IL-6)有关的疾病[例如，牛皮癣、慢性关节风湿病、溃疡性大肠炎、克罗恩病、败血症、败血症性休克、肾炎、肝炎、感染(细菌及病毒)、循环不全(心力衰竭、动脉硬化、心肌梗塞、大脑中风)等]，
·自身免疫疾病[例如，全身性红斑狼疮、萎缩性胃炎、甲状腺疾病、肾小球肾炎、睾丸炎、肾上腺疾病、溶血性贫血、卵巢炎等]，
·循环器官疾病[例如，高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌炎、心外膜炎、心内膜炎、心瓣炎等]，
·血管·血液类疾病[例如，血管炎、动脉瘤、血管内膜症、血栓炎、肉芽瘤、脑血管炎、动脉硬化、血管外周炎、白血球减少症、血小板减少症、肉样瘤病等]，
·与免疫变态反应有关的疾病[例如，接触性皮炎、血清症、药物过敏、Goodpasture综合征、淋巴瘤、风湿热、艾滋病、过敏性休克等]，
·其他疾病[青光眼、痉挛性麻痹、阳痿、伴随疼痛的疾病(例如，挫伤、头痛等)、颈肩腕综合征、肾病、肾衰竭、肝衰竭、肥胖]，
本发明化合物作为呼吸器官疾病[例如，支气管气喘(包括特应性气喘)、慢性支气管炎、肺炎性疾病、ARDS等]，炎症性疾病[例如，特应性皮炎、结膜炎、寻麻疹、艾滋病、形成瘢痕瘤、鼻炎、虹膜睫状体炎、牙龈炎、牙周炎、牙槽脓溢、胃炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、消化道溃疡、食道炎、肌炎、脑炎(重症肌无力症、多发性硬化症、神经炎)、肝炎、形成瘢痕组织、肾炎(包括增生性肾炎)、腹膜炎、胸膜炎、巩膜炎、硬皮症、热灼伤等]，与肿瘤坏死因子(TNF)及其他###(IL-1、IL-6)有关的疾病[例如，牛皮癣、慢性关节风湿病、溃疡性大肠炎、克罗恩病、败血症、败血症性休克、肾炎、肝炎、感染(细菌及病毒)、循环不全(心力衰竭、动脉硬化、心肌梗塞、大脑中风)等]的预防或治疗剂特别有效。
本发明化合物作为支气管气喘等呼吸器官疾病的良好预防·治疗剂特别有效。
此外，本发明化合物与以往的磷酸二酯酶抑制剂相比，其催吐作用极弱，用于有必要进行全身给药的疾病的治疗或预防特别有效。
本发明化合物的IV型及I、II、III、V型磷酸二酯酶抑制活性通过以下试验被确认。
磷酸二酯酶抑制活性测定试验(体外)
(1)IV型磷酸二酯酶抑制活性测定法
为了评估抑制IV型磷酸二酯酶的本发明化合物的能力，进行了以下试验。
1)在500ml经过肝素处理的健康成人的外周血中添加葡聚糖(3％)生理盐水200ml，在37℃恒温箱中放置40分钟，使红血球沉淀。回收红血球沉淀后的上清液，离心1次后，使沉淀悬浮在缓冲液A(140mM的NaCl、5mM的KCl、5mM的葡萄糖、10mM的hepes，pH＝7.4)，并重叠在密度倾斜离心分离用液(Ficoll液)中，于室温下，以450G离心40分钟，分离出单核球部分和颗粒球部分。用缓冲液B(140mM的NaCl、5mM的KCl、1mM的CaCl2、1mM的MgCl2、5mM的葡萄糖、10mM的hepes，pH＝7.4)洗涤颗粒球部分1次后，将其悬浮在包含各种蛋白分解酶抑制剂(50μM的苯基甲磺酰氟、5μM的胃酶抑素A、40μM的亮肽素、20μM的抑肽酶、2mM的苯甲脒)的缓冲液C(20mM的Bis-Tris、5mM的二硫赤藓糖醇、2mM的EGTA、50mM的乙酸钠，pH＝6.5)中，然后，用Polytron及超声波粉碎机粉碎细胞，通过超离心(4℃，100,000G，60分钟)获得可溶性部分。
2)在经过缓冲液C平衡化的1.6×10cm Q琼脂糖柱中填充所得的可溶性部分。然后，用300ml缓冲液C洗净该柱，除去未结合的蛋白。用200ml含有0.05～1.25M乙酸钠的线形梯度液的缓冲液C洗脱磷酸二酯酶，回收40个5.0ml部分。对各部分的cAMP及cGMP代谢磷酸二酯酶活性进行检查。各部分中没有cGMP，但有cAMP的代谢活性，而且，利用10μM的环戊苯吡酮(rolipram：IV型磷酸二酯酶的选择性抑制剂)集中代谢活性消失了的部分，作为检查IV型磷酸二酯酶抑制活性所用的储存溶液。
3)使试验化合物在含有所希望的浓度的40mM tris-HCl(pH8.0)、5mMMgCl2、4mM 2-巯基乙醇、0.3μM cilostamide(III型磷酸二酯酶的选择性抑制剂)、1μM cAMP、10nM 3H-cAMP及IV型磷酸二酯酶储存溶液的反应混合物中反应10分钟，反应温度为30℃。于90℃加热反应液，历时1分钟，然后冷却，再添加1单位5′-核苷酸酶，于30℃反应10分钟，然后添加1ml甲醇，使反应停止。将反应液通过Dowex 1×8柱，吸附未分解物后，测定放射活性。
4)IC50为IV型磷酸二酯酶的代谢活性被抑制了50％时的试验化合物的浓度，计算各化合物的IC50。
实验结果：本发明化合物对IV型PDE的抑制活性的测定结果和美国专利中具体揭示的化合物或通过其他途径合成的类似比较化合物的结果如表1及表2所示。
表1
  化合物 IV型PDE抑制活性IC50(nM)  化合物 IV型PDE抑制活性IC50(nM)
实施例19     8.08 实施例36     0.93
实施例22     7.80 实施例37     4.75
实施例33     6.19 实施例40     5.79
实施例34     1.47 实施例41     0.85
表2
Figure A9619838700281
                    被验化合物 IV型PDE抑制活性IC50(nM)
    R1     R2     R
  实施例1   -CH2CH3   -CH2CH3   m-Cl     0.81
  实施例2   -CH2CH3   -CH2CH3   m-Br     1.15
  实施例3   -CH2CH3   -CH3   m-Cl     2.32
  实施例4   -CH2CH3   -CH3   m-Br     1.45
  实施例5   -CH2CH3   -CH3   m-CH3     3.50
  实施例6   -CH2CH3   -CH2CH3   m-CH3     3.70
比较化合物1   -CH2CH3   -H   o-Cl     2842
比较化合物2   -CH(CH3)2   -H   p-Cl     ＞3000
比较化合物3   -CH2CH3   -H   p-Cl     ＞3000
比较化合物4   -CH(CH3)2   -H   m，p-diCl     ＞3000
比较化合物5   -CH2CH3   -H   m，p-diCl     ＞3000
比较化合物6   -CH(CH3)2   -H   m-Cl     803
比较化合物7   -CH2CH3   -H   m-Cl     308
比较化合物8   -CH2CH3   -H   m-CH3     612
比较化合物1：4-(2-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
mp：134～135℃(AcOEt-己烷)
比较化合物2：前述美国专利实施例5f的化合物
比较化合物3：4-(4-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
mp：221～222℃(AcOEt-己烷)
比较化合物4：前述美国专利实施例5e的化合物
比较化合物5：4-(3，4-二氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
mp：236～239℃(AcOEt-iPr2O)
比较化合物6：4-(3-氯苯基)-1-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
mp：169～171℃(AcOEt-iPr2O)
比较化合物7：4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
mp：154～156℃(AcOEt-己烷)
比较化合物8：4-(3-甲基苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
mp：148～149℃(AcOEt-己烷)
从上述实验结果可明显看出本发明化合物对IV型PDE具有显著的抑制活性。
尤其是，4-取代苯基-1-取代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮型化合物中，4位的苯基的邻位或对位有取代基的化合物对IV型PDE的抑制活性特别低。对位和间位双取代的化合物同样如此。对应于此，只在间位具有取代基的化合物(比较化合物)比邻位、对位或双取代体的活性高一个数量级。而且，4位苯基的间位具有取代基，且7位导入了低级烷基的本发明化合物与只在间位具有取代基的比较化合物相比，其IV型PDE抑制活性更为显著。
所以，就4-取代苯基-1-取代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮型化合物的IV型PDE抑制活性而言，只在4位苯基的间位具有取代基，且7位具有低级烷基类取代基的本发明化合物，特别是上述表2中的化合物[包括在本发明化合物(II)中]与美国专利中具体记载的化合物的潜在效果相比，前者更为显著。
(2)对各种磷酸二酯酶同功酶抑制活性的测定方法
[A]为了评估本发明化合物对IV型磷酸二酯酶的选择性，通过以下方法精制I型、II型、III型及V型磷酸二酯酶。
1)利用大鼠的心肌细胞精制含有各种磷酸二酯酶(I、II、III型)同功酶的溶液。在乙醚麻醉下打开Wistar大鼠的胸腔，摘取其心脏。用含有肝素(1单位/ml)的生理盐水回流，除去血液后，用剪子剪碎。将其悬浮在含有各种蛋白质分解酶抑制剂(50μM的苯基甲磺酰氟、5μM的胃酶抑素A、40μM的亮肽素、20μM的抑肽酶、2mM的苯甲脒)的缓冲液A(20mM的Bis-Tris、5mM的二硫赤藓糖醇、2mM的EGTA、50mM的乙酸钠，pH＝6.5)中，然后，用Polytron及超声波粉碎机粉碎细胞，通过超离心(4℃，100,000G，60分钟)获得可溶性部分。
2)按照以下方法由所得的可溶性部分调整含有各种磷酸二酯酶同功酶的溶液。在经过缓冲液A平衡化的1.6×10.0cmQ琼脂糖柱中填充所得的可溶性部分。然后，用300ml缓冲液A洗净该柱，除去未结合的蛋白。用200ml含有0.05～1.25M乙酸钠的线形梯度液的缓冲液A洗脱磷酸二酯酶，回收约40个含有各种浓度的乙酸钠的5.0ml部分。对各部分的cAMP及cGMP代谢磷酸二酯酶活性进行检查。各部分中只对cAMP具有代谢活性，而且，利用0.1μM的cilostamide(III型磷酸二酯酶的选择性抑制剂)将代谢活性消失的部分作为III型磷酸二酯酶。通过添加2μM的cGMP，将cAMP的代谢活性有所增强的部分作为II型磷酸二酯酶。此外，添加cGMP，cAMP的代谢活性没有变化，通过添加2mM的CaCl2，将cAMP的代谢活性有所增强的部分作为I型磷酸二酯酶。分别回收各个部分，作为选择性检查的各种磷酸二酯酶(I型、II型、III型)储存溶液使用。
3)用健康成人的外周血液调整含有V型磷酸二酯酶的溶液。在500ml经过肝素处理的外周血液中添加200ml葡聚糖(3％)生理盐水，然后，在37℃恒温箱中放置40分钟，使红血球沉淀。回收红血球沉淀后的上清液，离心1次后，使沉淀悬浮在缓冲液B(140mM的NaCl、5mM的KCl、5mM的葡萄糖、10mM的hepes，pH＝7.4)，并重叠在密度倾斜离心分离用液(Ficoll液)中，于室温下，以450G离心40分钟，分离出单核球部分和颗粒球部分。用缓冲液C(140mM的NaCl、5mM的KCl、1mM的CaCl2、1mM的MgCl2、5mM的葡萄糖、10mM的hepes，pH＝7.4)洗涤颗粒球部分1次后，将其悬浮在包含各种蛋白分解酶抑制剂(40μM的亮肽素、5μM的胃酶抑素A、20μM的抑肽酶、50μM的苯基甲磺酰氟、2mM的苯甲脒)的缓冲液D(20mM的Bis-Tris、5mM的二硫赤藓糖醇、2mM的EGTA、50mM的乙酸钠，pH＝6.5)中，然后，用Polytron及超声波粉碎机粉碎细胞，通过超离心(4℃，100,000G，60分钟)获得可溶性部分。
在经过缓冲液D平衡化的1.6×10cm Q琼脂糖柱中填充所得的可溶性部分。然后，用120ml缓冲液D洗净该柱，除去未结合的蛋白。用300ml含有0.05～1.25M乙酸钠的线形梯度液的缓冲液D洗脱磷酸二酯酶，回收5.0ml部分。对各部分的cAMP及cGMP代谢磷酸二酯酶活性进行检查。集中各部分中只对cGMP具有代谢活性的部分，作为检查V型磷酸二酯酶的储存溶液使用。
[B]利用以上获得的各种磷酸二酯酶同功酶的储存溶液测定抑制活性。
1)使试验化合物在含有所希望浓度的40mM tris-HCl(pH8.0)、5mMMgCl2、4mM 2-巯基乙醇、10μM环戊苯吡酮(rolipram，IV型磷酸二酯酶的选择性抑制剂)、1μM cAMP、10nM 3H-cAMP(V型磷酸二酯酶的情况下，分别将1μM cAMP、10nM 3H-cAMP换成1μM cGMP、100nM 3H-cGMP)及各种同功酶储存溶液的反应混合物中反应10分钟，反应温度为30℃。于90℃加热反应液，历时1分钟，然后冷却，再添加1单位5′-核苷酸酶，于30℃反应10分钟，然后添加1ml甲醇，使反应停止。将反应液通过Dowex 1×8柱，吸附未代谢的cAMP或cGMP后，用液体闪烁计数器测定溶出液的放射活性
2)IC50为各种同功酶的代谢活性被抑制了50％时的试验化合物的浓度，计算各化合物的IC50。评估抑制活性的选择性(IC50)。
实验结果：通过上述测定方法可确认对应于其他PDE，大多数本发明化合物对IV型PDE具有良好的选择性抑制活性。例如，实施例1、3、4、19及34的化合物对IV型PDE的抑制活性比对其他PDE的选择性好1000倍以上。
(3)抗原诱发气管内炎症细胞浸润抑制作用
1)使用通过白蛋白(5μg)及氢氧化铝胶体(100mg)的腹腔内处理(一周1次共3次)进行了能动敏化的雄性豚鼠。在H1-组胺拮抗剂和吡拉明(2mg/kg)的静脉内处理下，使豚鼠在30分钟内吸入0.5％白蛋白，并暴露在空气中，从而引起气管炎症。
2)将试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素精制水中，在白蛋白暴露的30分钟前或3小时后经口给药。而且，同样给对照群服用溶剂(0.5％甲基纤维素精制水，3ml/kg)。白蛋白暴露24小时后，在尿烷(2g/kg，静脉内给药)麻醉下，从腹部大动脉放血致死，用生理盐水(10ml×3次)洗净肺泡。
3)用血细胞计算装置(Celltac-α，日本光电)计数肺泡洗净液中的总白血球数。而且，用Difquick(绿十字株式会社)染色涂抹在载玻片上的肺泡洗净液中的白血球，通过镜检求出各白血球细胞比(嗜酸性细胞、单细胞、淋巴细胞及中性白细胞)，再利用以下式子算出各白血球细胞的气管内浸润数。[各白血球细胞数(嗜酸性细胞、单细胞、淋巴细胞及中性白细胞)]＝[总白血球数]×[各白血球细胞比(嗜酸性细胞、单细胞、淋巴细胞及中性白细胞)]
4)由对应于试验化合物各用量的对照群的总浸润白血球数抑制率求出ED50的值。此外，对各白血球细胞数(嗜酸性细胞、单细胞、淋巴细胞及中性白细胞)的抑制作用可通过Dunnett′s测试的有效差(p＜0.05)来判定。
实验结果：通过上述测定方法可确认本发明化合物对气管内炎症细胞具有良好的抑制作用，可作为良好的支气管哮喘治疗剂使用。
包含以本发明化合物或1种或2种以上其盐为有效成分的制剂可使用通常制剂化所用的载体、赋形剂及其他添加剂调制而成。
给药形式可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等的经口给药形式，或静注、肌注等注射剂、栓剂、经皮制剂、吸入剂或膀胱内注入等非经口给药形式中的任何一种。给药量应考虑症状、给药对象的年龄、性别等，根据不同的情况适当决定，一般经口给药时，成人1天为0.001mg/kg到100mg/kg。这些药物可一次服用，也可分2～4次服用。而且，根据不同的症状静脉给药时，一般成人1天为0.001mg/kg到10mg/kg，可以1次注射，也可分几次注射。此外，采用吸入方式给药时，一般成人1天为0.0001mg/kg到1mg/kg，可以1天1次吸入，也可分为几次。采用涂布给药时，1天的用量为0.0001mg/kg到1mg/kg，可1次给药，也可分几次给药。
作为本发明的经口给药的固体组合物使用的是片剂、散剂和颗粒剂等。这些固体组合物中的一种或一种以上的活性物质至少与一种无活性稀释剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁混合。根据常用的方法，组合物中还可包含无活性稀释剂以外的添加剂，例如，硬脂酸镁等润滑剂，纤维素乙醇酸钙等崩解剂，乳糖等稳定剂，谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂。如有必要，在片剂或丸剂外面还可包裹蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸羟丙酯等糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜。
经口给药的液体组合物包括药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，一般使用的无活性稀释剂包括精制水和乙醇。组合物中除了无活性稀释剂之外，还可包含湿润剂、悬浮剂等助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂和防腐剂。
作为非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液剂、混悬剂、乳浊剂。水性的溶液剂和混悬剂包括注射用蒸馏水及生理盐水。非水性溶液剂和混悬剂包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，乙醇等醇类，吐温80等。这些组合物中还可包含助溶剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸)等助剂。这些组合物通过滤菌器过滤，与杀菌剂配合使用或通过光照来达到无菌化目的。这些组合物还可制成无菌固体组合物，在使用前用无菌水或无菌注射用溶剂溶解即可使用。
实施发明的最佳状态
以下，在实施例的基础上对本发明进行详细的说明。但本发明并不仅限于所述实施例。
本发明的原料化合物也包括新化合物。原料化合物的制法如参考例所示。
参考例1
加热回流3-氰基-6-乙基-2(1H)-吡啶酮(36.2g，0.24mol)和磷酰氯(250ml)的混合物，历时2小时。将反应液减压浓缩后，在残渣中添加甲苯，减压浓缩。用氯仿稀释残渣，再用1N的氢氧化钠水溶液洗净。用氯仿萃取水层，合并氯仿层，用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁之后减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的2-氯-3-氰基-6-乙基吡啶(19.6g，49％)。
参考例2
在3-溴氯苯(22.1g，115mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中添加金属镁(2.72g，112mmol)，于室温下搅拌。由于自然发热，所以，一直要搅拌到发热停止为止。将反应液冷却至-20℃，添加2-氯-3-氰基-6-乙基吡啶(9.33g，56mmol)，于室温搅拌16小时。然后，在反应液中添加饱和氯化铵水溶液，于室温搅拌30分钟后，添加1N的盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈淡黄色油状物的2-氯-3-(3-氯苯甲酰基)-6-乙基吡啶(3.48g，22％)。
参考例3
与参考例2同样操作，获得以下化合物。
3-(3-溴苯甲酰基)-2-氯-6-乙基吡啶
参考例4
在3-溴氯苯(38g，200mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液中添加金属镁(4.8g，200mmol)，于室温下搅拌。由于自然发热，所以，一直要搅拌到发热停止为止。将反应液冷却至-40℃，添加2-氯-6-甲基烟酸(9.2g，53mmol)，于室温搅拌一夜。然后，在反应液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，获得呈油状物的2-氯-3-(3-氯苯甲酰基)-6-甲基吡啶(6.25g，44％)。
参考例5
与参考例4同样操作，获得以下化合物。
3-(3-溴苯甲酰基)-2-氯-6-甲基吡啶
参考例6
于100℃，在密封管中搅拌2-氯-3-(3-氯苯甲酰基)-6-乙基吡啶(3.4g，12mmol)和70％的乙胺水溶液(15ml)的混合物，历时4小时。将反应液冷却至室温后，转移至分液漏斗中。在其中添加1N的盐酸，使其成酸性，剧烈振荡后，添加1N的氢氧化钠水溶液，使反应液变为碱性。用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈黄色油状物的3-(3-氯苯甲酰基)-6-乙基-2-乙基氨基吡啶(2.6g，76％)。
与参考例6同样操作，获得以下参考例7～9的化合物。
参考例7
3-(3-溴苯甲酰基)-6-乙基-2-乙基氨基吡啶
参考例8
3-(3-氯苯甲酰基)-2-乙基氨基-6-甲基吡啶
参考例9
3-(3-溴苯甲酰基)-2-乙基氨基-6-甲基吡啶
参考例10
在3-溴甲苯(35.1g，200mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中添加金属镁(4.82g，200mmol)，于室温下搅拌。由于自然发热，所以，一直要搅拌到发热停止为止。将反应液冷却至-40℃，添加2-氯-6-甲基烟酸(11.6g，68mmol)，于室温搅拌16小时。然后，在反应液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈淡黄色油状物的2-氯-6-甲基-3-(3-甲基苯甲酰基)吡啶(8.70g，52％)。
参考例11
金属镁(1.70g，70.0mmol)的四氢呋喃(200ml)的悬浮液中添加3-溴甲苯(12.5g，73.1mmol)，搅拌直到镁片消失为止。将反应液冷却至-20℃，添加2-氯-3-氰基-6-乙基吡啶(10.6g，63.6mmol)，于室温搅拌17小时。然后，在反应液中添加饱和氯化铵水溶液和1N的盐酸，在室温下搅拌2小时后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈黄色油状物的2-氯-6-乙基-3-(3-甲基苯甲酰基)吡啶(9.19g，56％)。
参考例12
于100℃，在密封管中搅拌2-氯-6-甲基-3-(3-甲基苯甲酰基)吡啶(2.45g，10mmol)和70％的乙胺水溶液(10ml)的混合物，历时4小时。将反应液冷却至室温后，转移至分液漏斗中。在其中添加1N的盐酸，使pH值变为1，剧烈振荡后，添加1N的氢氧化钠水溶液，使pH值变为10，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈黄色油状物的2-乙基氨基-6-甲基-3-(3-甲基苯甲酰基)吡啶(2.10g，83％)。
参考例13
与参考例12同样操作，获得以下化合物。
2-乙基氨基-6-乙基-3-(3-甲基苯甲酰基)吡啶
参考例14
在-65℃以下，向正丁基锂的1.6M己烷溶液(100ml，160mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中添加二异丙胺(23ml，175mmol)，加温至-40℃。在-70℃以下，向反应液中添加2-氯吡啶(17g，150mmol)，于-70℃以下搅拌1.5小时。在-70℃以下，向反应液中添加环己烷甲醛(17g，151mmol)，在-70℃以下搅拌2小时。在反应液中加入水，加温至室温，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，获得2-氯-α-环己基-3-吡啶甲醇(17g，50％)。
参考例15
在氩气氛围中，向冷却至-78℃的二异丙胺(5.52g，54.7mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中滴加正丁基锂的1.6M己烷溶液(30ml)，搅拌30分钟。然后，在反应液中滴加2-氯吡啶(5.71g，50.3mmol)，搅拌90分钟。再在反应液中滴加2-噻吩甲醛(6.01g，53.7mmol)，搅拌30分钟。在反应液中加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥。过滤硫酸钠后减压蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，获得α-(2-氯吡啶-3-基)-2-噻吩甲醇(6.66g，27.5mmol，59％)。
与参考例15同样操作，获得以下参考例16～20的化合物。
参考例16
α-(2-氯吡啶-3-基)-3-噻吩甲醇
参考例17
α-(2-氯吡啶-3-基)-2-噻唑甲醇
参考例18
α-(2-氯吡啶-3-基)-2-吡啶甲醇
参考例19
α-(2-氯吡啶-3-基)-3-吡啶甲醇
参考例20
α-(2-氯吡啶-3-基)-4-吡啶甲醇
参考例21
将2-氯-6-甲基烟酸(3.43g，20mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液冷却至-40℃，在其中添加2.0M氯化环己基镁的乙醚溶液(30ml)，于室温下搅拌一夜。向反应液中注入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈褐色油状物的2-氯-3-环己基羰基-6-甲基吡啶(650mg，14％)。
参考例22
在2-氯-α-环己基-3-吡啶甲醇(17.0g，75mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中添加氯铬酸吡啶鎓(20.0g，93mmol)，于室温下搅拌4小时。然后，再添加氯铬酸吡啶鎓(10.0g，46mmol)，于室温下搅拌2小时后，在反应液中添加乙醚。滤去不溶物。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-氯仿)精制，获得呈油状物的2-氯-3-环己基羰基吡啶(14.9g，88％)。
参考例23
在α-(2-氯吡啶-3-基)-2-噻吩甲醇(6.14g，27.2mmol)的甲苯(100ml)溶液中添加85％二氧化锰(25g，245mmol)，加热回流2小时。用助滤剂过滤反应溶液，减压下浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-氯仿)精制，获得2-氯-3-(2-噻吩羰基)吡啶(5.32g，23.8mmol，87％)。
与参考例23同样操作，获得以下参考例24～28的化合物。
参考例24
2-氯-3-(3-噻吩羰基)吡啶
参考例25
2-氯-3-(2-噻唑羰基)吡啶
参考例26
2-氯-3-(2-吡啶羰基)吡啶
参考例27
2-氯-3-(3-吡啶羰基)吡啶
参考例28
2-氯-3-(4-吡啶羰基)吡啶
与参考例6同样操作，获得以下参考例29～36的化合物。
参考例29
3-环己基羰基-2-乙基氨基-6-甲基吡啶
参考例30
3-环己基羰基-2-乙基氨基吡啶
参考例31
2-乙基氨基-3-(2-噻吩羰基)吡啶
参考例32
2-乙基氨基-3-(3-噻吩羰基)吡啶
参考例33
2-乙基氨基-3-(2-噻唑羰基)吡啶
参考例34
2-乙基氨基-3-(2-吡啶羰基)吡啶
参考例35
2-乙基氨基-3-(3-吡啶羰基)吡啶
参考例36
2-乙基氨基-3-(4-吡啶羰基)吡啶
与参考例35同样操作，获得以下参考例37和38的化合物。
参考例37
2-氯-α-(3-氯苯基)-6-三氟甲基-3-吡啶甲醇
参考例38
α-(3-溴苯基)-2-氯-6-三氟甲基-3-吡啶甲醇
与参考例23同样操作，获得以下参考例39和40的化合物。
参考例39
2-氯-3-(3-氯苯甲酰基)-6-三氟甲基吡啶
参考例40
3-(3-溴苯甲酰基)-2-氯-6-三氟甲基吡啶
与参考例6同样操作，获得以下参考例41和42的化合物。
参考例41
3-(3-氯苯甲酰基)-2-乙基氨基-6-三氟甲基吡啶
参考例42
3-(3-溴苯甲酰基)-2-乙基氨基-6-三氟甲基吡啶
参考例43
在400ml乙酸中溶解2-氨基-3-氰基-6-二甲氧基甲基吡啶39.6g(0.2mol)和乙醛12ml(0.2mol)而形成的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠45.5g(0.2mol)，于室温下搅拌2.5小时。减压浓缩反应液后，用氯仿稀释，再用1N的氢氧化钠水溶液洗净。有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的3-氰基-2-乙基氨基-6-二甲氧基甲基吡啶33.9g。收率为77％。
参考例44
在四氢呋喃500ml中溶解3-溴氯苯146.7g(0.77mol)而形成的溶液中加入金属镁18.6g(0.76mol)，于室温下搅拌。由于自然发热，所以，需要一直搅拌到发热停止为止。将反应液冷却至-20℃，添加3-氰基-2-乙基氨基-6-二甲氧基甲基吡啶33.9g(0.15mol)，加热回流一夜。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，减压蒸去溶剂，获得3-(3-氯苯甲酰基)-2-乙基氨基-6-二甲氧基甲基吡啶的粗品。用500ml四氢呋喃稀释上述3-(3-氯苯甲酰基)-2-乙基氨基-6-二甲氧基甲基吡啶的粗品，添加6N的盐酸，于室温下搅拌6小时。用氢氧化钠水溶液将反应液的pH值调整到10，再用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得3-(3-氯苯甲酰基)-2-乙基氨基吡啶-6-甲醛。
参考例45
在250ml乙醇中溶解α-(3-氯苯甲酰基)乙酰胺19.76g(0.1mol)而形成的溶液中添加19.15g(0.11mol)1，1-二乙氧基-3-戊酮，加热回流40小时。冷却至室温后向反应液中注入水，再用氯仿萃取。用1N的盐酸和饱和食盐水洗净有机层，再用无水硫酸钠干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。在残渣中添加乙醚，滤取结晶，用乙醚洗净，获得18.50g 3-(3-氯苯甲酰基)-6-乙基-2-吡啶酮的结晶。收率为71％。
与参考例45同样操作，获得参考例46和47的化合物。
参考例46
3-(3-氯苯甲酰基)-6-苯基-2-吡啶酮
参考例47
3-(3-氯苯甲酰基)-6-环丙基-2-吡啶酮
参考例48
在1000ml二氯乙烷中溶解95.8g(366mmol)3-(3-氯苯甲酰基)-6-乙基-2-吡啶酮而形成的溶液中添加56.4ml(403mmol)三乙胺、4.52g(366mmol)二甲基氨基吡啶和76.7g(403mmol)对甲苯磺酰氯，于室温下搅拌1小时。用水和1N的盐酸饱和食盐水洗净反应液，再用无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯-己烷重结晶，获得139.90g对甲苯磺酸3-(3-氯苯甲酰基)-6-乙基-2-吡啶酯结晶。收率为91.9％。
与参考例48同样操作，获得以下参考例49和50的化合物。
参考例49
对甲苯磺酸3-(3-氯苯甲酰基)-6-苯基-2-吡啶酯
参考例50
对甲苯磺酸3-(3-氯苯甲酰基)-6-环丙基-2-吡啶酯
参考例51
在400ml甲苯中溶解26.20g(63mmol)对甲苯磺酸3-(3-氯苯甲酰基)-6-乙基-2-吡啶酯而形成的溶液中添加50ml 70％的乙胺水溶液，加热回流4小时，冷却至室温后，减压浓缩反应液，用乙醚稀释后，依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗净。有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压蒸去溶剂，获得呈油状物的3-(3-氯苯甲酰基)-6-乙基-2-乙基氨基吡啶19.50g。收率为100％。
与参考例51同样操作，获得以下参考例52和53的化合物。
参考例52
3-(3-氯苯甲酰基)-2-乙基氨基-6-苯基吡啶
参考例53
3-(3-氯苯甲酰基)-6-环丙基-2-乙基氨基吡啶
与参考例45同样操作，获得以下参考例54和55的化合物。
参考例54
6-乙基-3-[(3-甲基环己基)羰基]-2-吡啶酮
参考例55
6-甲基-3-[(3-甲基环己基)羰基]-2-吡啶酮
参考例56
在100ml 1，2-二氯乙烷中溶解4.16g(17.9mmol)6-乙基-3-[(3-甲基环己基)羰基]-2-吡啶酮而形成的溶液中添加6.0ml(43mmol)三乙胺、600mg(492mmol)4-二甲基氨基吡啶和6.00g(31.6mmol)对甲苯磺酰氯，在油温70℃下，加热搅拌2小时。冷却至室温后，加水，用氯仿萃取。依次用1N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机层，再用无水硫酸镁干燥，然后，滤去硫酸镁，减压浓缩，获得7.80g对甲苯磺酸6-乙基-3-[(3-甲基环己基)羰基]-2-吡啶酯的粗品。将上述粗品溶于100ml甲苯中，在形成的溶液中加入20ml 70％的乙胺水溶液，加热回流8小时。再添加20ml 70％的乙胺水溶液，加热回流一夜。冷却至室温后，添加1N的盐酸，将pH值调整到1，再搅拌15分钟。然后，用1N的氢氧化钠水溶液中和，再用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥，滤去硫酸钠，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得2.60g 6-乙基-2-乙基氨基-3-[(3-甲基环己基)羰基]吡啶。收率为56％。
参考例57
与参考例56同样操作，获得以下化合物。
6-甲基-2-乙基氨基-3-[(3-甲基环己基)羰基]吡啶
与参考例4同样操作，获得以下参考例58和59的化合物。
参考例58
2-氯-3-(3-氯苯甲酰基)-6-甲基吡啶
参考例59
2-氯-6-甲基-3-(3-甲基苯甲酰基)吡啶
与参考例6同样操作，获得以下参考例60～63的化合物。
参考例60
3-(3-氯苯甲酰基)-6-甲基-2-(丙基氨基)吡啶
参考例61
3-(3-氯苯甲酰基)-2-(环丙基甲基氨基)-6-甲基吡啶
参考例62
6-甲基-2-(丙基氨基)-3-(3-甲基苯甲酰基)吡啶
参考例63
2-(环丙基甲基氨基)-6-甲基-3-(3-甲基苯甲酰基)吡啶
参考例64
与参考例4同样操作，获得以下化合物。
3-苯甲酰基-2-氯-6-甲基吡啶
参考例65
将3.00g(12.9mmol)3-苯甲酰基-2-氯-6-甲基吡啶的40ml浓硫酸溶液冷却至5℃以下，在其中慢慢滴加1.0ml发烟硝酸，搅拌30分钟。在反应液中添加冰水，用氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗净有机层，再用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，减压蒸去溶剂，所得残渣用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，获得2-氯-6-甲基-3-(3-硝基苯甲酰基)吡啶1.81g(51％)。
参考例66
与参考例6同样操作，获得以下化合物。
2-乙基氨基-6-甲基-3-(3-硝基苯甲酰基)吡啶
参考例67
与参考例45同样操作，获得以下化合物。
6-甲基-3-(1-萘基羰基)-2-吡啶酮
参考例68
与参考例48同样操作，获得以下化合物。
对甲苯磺酸6-甲基-3-(1-萘基羰基)-2-吡啶酯
参考例69
与参考例51同样操作，获得以下化合物。
2-乙基氨基-6-甲基-3-(1-萘基羰基)吡啶
实施例1
在冰冷却下，向3-(3-氯苯甲酰基)-6-乙基-2-乙基氨基吡啶(2.6g，9mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中添加N-羰基氨磺酰氯(0.8ml，9mmol)，在冰冷却下搅拌1小时。依次在反应液中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液，于室温搅拌30分钟。再添加1N的氢氧化钠水溶液使反应液的pH值调整到10，再用氯仿萃取。然后，用无水硫酸镁干燥有机层，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得4-(3-氯苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(1.7g，60％)的结晶。
与实施例1同样操作，获得以下实施例2～8的化合物。
实施例2
4-(3-溴苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例3
4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例4
4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例5
1-乙基-7-甲基-4-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例6
1，7-二乙基-4-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例7
4-环己基-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例8
4-环己基-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例9
在冰冷却下，向2-乙基氨基-3-(2-噻吩羰基)吡啶(1.01g，4.35mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中添加N-羰基氨磺酰氯(0.5ml，5.6mmol)，搅拌30分钟。然后，在反应液中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，减压浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)精制，再用乙酸乙酯重结晶，获得1-乙基-4-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(613mg，2.38mmol，55％)。
与实施例9同样操作，获得实施例10～16的化合物。
实施例10
1-乙基-4-(3-噻吩基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例11
1-乙基-4-(2-噻唑基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例12
1-乙基-4-(2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例13
1-乙基-4-(3-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例14
1-乙基-4-(4-吡啶基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例15
4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-三氟甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例16
4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-三氟甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例17
与实施例1同样操作，获得以下化合物。
4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮-7-甲醛
实施例18
在冰冷却下，向1.16g(3.7mmol)4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮-7-甲醛和20ml乙醇的混合物中添加35mg(0.9mmol)硼氢化钠，在冰冷却下搅拌30分钟。在反应液中加入丙酮，减压浓缩，在残渣中添加水，再用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥氯仿层，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯-氯仿)精制后，再用乙腈-乙醇重结晶，获得271mg 4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-羟基甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。收率为23％。
实施例19
在冰冷却下，在50ml四氢呋喃中溶解4.4g(14mmol)4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮-7-甲醛而形成的溶液中添加14ml(14mmol)1M的甲基溴化镁，在冰冷却下搅拌30分钟后，再添加7ml(7mmol)1M的甲基溴化镁，同样在冰冷却下搅拌30分钟。然后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，再用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后。滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯-氯仿)精制，获得1.4g 4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(1-羟基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。收率为30％。
实施例20
在20ml氯仿中溶解366mg(1.1mmol)4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(1-羟基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮而形成的溶液中添加1.00g二氧化锰，加热回流1小时。在反应液中添加1.00g二氧化锰并加热回流1小时后，再添加500mg二氧化锰，并加热回流1小时。滤去不溶物，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯-氯仿)精制，获得303mg 7-乙酰基-4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。收率为84％。
与实施例1同样操作，获得以下实施例21和22的化合物。
实施例21
4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例22
4-(3-氯苯基)-7-环丙基-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例23
在150ml四氯化碳中溶解15.0g(47.8mmol)的4-(3-氯苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮而形成的溶液中添加8.94g(50.2mmol)N-溴琥珀酰亚胺、200mg 2，2′-偶氮二异丁腈，加热回流3小时。再添加1.28g(7.17mmol)N-溴琥珀酰亚胺、100mg 2，2′-偶氮二异丁腈，并加热回流1小时。将反应液冷却至室温后，滤去不溶物，加水，用四氯化碳萃取。再用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得11.5g 7-(1-溴乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的结晶。收率为61％。
实施例24
在20ml四氯化碳中溶解940mg(3mmol)的4-(3-氯苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮而形成的溶液中添加590mg(3.3mmol)N-溴琥珀酰亚胺、10mg 2，2′-偶氮二异丁腈，加热回流5小时。在反应液中添加210mg(1.2mmol)N-溴琥珀酰亚胺，并加热回流一夜。滤去不溶物后，加水，用四氯化碳萃取。再用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，减压浓缩。在残渣中加入10ml甲醇和300mg乙酸钠，加热回流一夜。用氯仿稀释反应液后，依次用水和饱和食盐水洗净。有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得520mg 7-(1-乙酰氧基乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的结晶。收率为47％。
实施例25
在6.78g(18.2mmol)7-(1-乙酰氧基乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮中添加30ml甲醇和30ml1N的氢氧化钠水溶液，于室温搅拌20分钟。在反应液中添加1N的盐酸中和后，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗净后用无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，获得4.50g 4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(1-羟基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮的结晶。收率为75％。
与实施例1同样操作，获得以下实施例26和27的化合物。
实施例26
1-乙基-7-甲基-4-(3-甲基环己基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例27
1，7-二乙基-4-(3-甲基环己基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例28
在100ml 1，2-二氯乙烷中溶解2.00g(6.69mmol)4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶而形成的溶液中添加3.00g(13.5mmol)五硫化二磷，加热回流6小时。冷却至室温后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，再用氯仿萃取。用饱和食盐水洗净有机层，再用无水硫酸镁干燥后，滤去硫酸镁，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-氯仿)精制后，用乙酸乙酯-异丙醚重结晶，获得1.14g 4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮。收率为54％。
与实施例1同样操作，获得实施例29～34的化合物。
实施例29
4-(3-溴苯基)-6，7-二甲基-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例30
4-(3-氯苯基)-7-甲基-1-丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例31
4-(3-氯苯基)-1-环丙基甲基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例32
7-甲基-4-(3-甲基苯基)-1-丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例33
1-环丙基甲基-7-甲基-4-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例34
4-环己基-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例35
作为实施例5的副产物，获得以下化合物。
6-氯-1-乙基-7-甲基-4-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例36
在10ml甲醇中溶解900mg(2.9mmol)4-(3-氯苯基)-1-乙基-2-羰基-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-甲醛而形成的溶液中添加420mg(6.0mmol)羟胺盐酸盐和550mg(6.7mmol)乙酸钠，于室温搅拌一夜。用水和氯仿洗净不溶物后，用二甲基甲酰胺-乙腈重结晶，获得171mg 4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-羟基亚氨基甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(18％)。
实施例37
与实施例1同样操作，获得以下化合物。
1-乙基-7-甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例38
与实施例23同样操作，获得以下化合物。
7-溴甲基-4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例39
作为实施例1的副产物，获得以下化合物。
6-氯-4-(3-氯苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例40
在16ml二甲基甲酰胺中溶解1.57g(40mmol)7-(1-溴乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮而形成的溶液中添加0.54g(48mmol)硫代乙酸钾，于室温搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯后，用水和饱和食盐水洗净，再用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁，减压浓缩后，残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得1.13g 7-(1-乙酰基硫代乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(73％)。
实施例41
与实施例28同样操作，获得以下化合物。
4-(3-氯苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮
实施例42
与实施例1同样操作，获得以下化合物。
1-乙基-7-甲基-4-(1-萘基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
实施例43
在30ml甲醇中溶解1.62g(495mmol)7-乙酰基-4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮和30ml原甲酸甲酯而形成的溶液中添加催化剂量的Dowex-50W-X4，加热回流一夜。冷却至室温后滤去不溶物，减压蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(甲苯-乙酸乙酯)精制后，用异丙醚重结晶，获得1.27g 4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(1，1-二甲氧基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(69％)。
上述参考例和实施例所得的化合物的物性值分别如表3及表4所示。
此外，表中的Rex.No.表示参考例编号；Ex.No.表示实施例编号；NMR表示以TMS为内标，参考例45～47以DMSO-d6为NMR用溶剂，其他为CDCl3，在室温下用400MHz测得的核磁共振谱；mp表示的熔点；Anal.表示元素分析值；dec.表示分解；calcd.表示计算值；found表示实验值；Et表示乙基；Ac表示乙酰基；iPr表示异丙基。
表3
   Rex.No.                           NMR
1   δ：1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，2.88(2H，q，J＝7.3Hz)，7.23(1H，d，J＝7.9Hz)，7.89(1H，d，J＝7.9Hz)
2   δ：1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，2.90(2H，q，J＝7.3Hz)，7.26(1H，m)，7.43(1H，t，J＝7.9Hz)，7.59(1H，m)，7.65-7.70(2H，m)，7.79(1H，t，J＝1.8Hz)
3   δ：1.37(3H，t，J＝7.9Hz)，2.91(2H，q，J＝7.9Hz)，7.25(1H，d，J＝7.9Hz)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，7.73-7.76(1H，m)，7.95(1H，s)
4   δ：2.64(3H，s)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.43(1H，t，J＝7.9Hz)，7.60(1H，m)，7.65(2H，m)，7.78(1H，s)
5   δ：2.64(3H，s)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，7.65(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，7.74(1H，d，J＝7.9Hz)，7.94(1H，s)
6   δ：1.29(3H，t，J＝7.9Hz)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，3.66(2H，m)，6.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.60(5H，m)，8.83(1H，brs)
7   δ：1.27-1.33(6H，m)，2.70(2H，q，J＝7.9Hz)，3.62-3.68(2H，m)，6.34(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.45(1H，d，J＝7.3Hz)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，8.83(1H，brs)
8   δ：1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.44(3H，s)，3.64(2H，m)，6.33(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.60(5H，m)，8.84(1H，brs)
9   δ：1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，2.44(3H，s)，3.64(2H，m)，6.33(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32(1H，t，J＝7.9Hz)，7.45(1H，d，J＝7.3Hz)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.68(1H，s)，8.83(1H，b rs)
10   δ：2.40(3H，s)，2.63(3H，s)，7.22(1H，d，J＝7.3Hz)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，7.43(1H，d，J＝7.3Hz)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)，7，60-7.65(2H，m)
表3(续)
   Rex.No.                                      NMR
11     δ：1.36(3H，t，J＝7.9Hz)，2.41(3H，s)，2.90(2H，q，J＝7.9Hz)，7.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.34-7.44(2H，m)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64-7.65(2H，m)
12     δ：1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，2.40(3H，s)，2.43(3H，s)，3.63(2H，m)，6.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32(3H，s)，7.36(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.9Hz)，8.85(1H，brs)
13     δ：1.28-1.32(6H，m)，2.40(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.3Hz)，3.62-3.68(2H，m)，6.32(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.36(4H，m)，7.63(1H，d，J＝7.9Hz)，8.84(1H，brs)
14     δ：1.10-1.30(5H，m)，1.60-1.80(6H，m)，2.27(1H，d，J＝4.3Hz)，4.88(1H，t，J＝4.9Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，7.86(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，8.27(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)
15     δ：3.05(1H，d，J＝3.3Hz)，6.38(1H，d，J＝3.3Hz)，6.93-6.98(2H，m)，7.26-7.32(2H，m)，8.09(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.29(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)
16     δ：3.07(1H，d，J＝3.7Hz)，6.21(1H，d，J＝3.7Hz)，7.02(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.99(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.25(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)
17     δ：4.99(1H，brs)，6.43(1H.s)，7.30-7.34(2H，m)，7.74(1H，d，J＝3.1Hz)8.01(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.36(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)
18     δ：5.56(1H，brs)，6.22(1H，s)，7.15-7.26(2H，m)，7.34(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63-7.74(1H，m)，7.81(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.31(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.58(1H，d，J＝4.3Hz)
表3(续)
   Rex.No.                                          NMR
19     δ：5.04(1H，brs)，6.14(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.67(1H，d，J＝7.9Hz)，8.08(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.30(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.39(1H，d，J＝4.9Hz)，8.69(1H，s)
20     δ：4.66(1H，brs)，6.18(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝7.9，4.9H z)，7.34(2H，d，J＝7.2Hz)，7.92(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.31(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.46(2H，m)
21     δ：1.00-2.10(10H，m)，2.57(3H.s)，3.10(1H，m)，7.22(1H，d，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝7.7Hz)
22     δ：1.20-1.50(5H，m)，1.60-2.00(5H，m)，3.11(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)
23     δ：7.16(1H，dd，J＝4.9，2.7Hz)，7.37-7.44(2H，m)，7.78-7.82(2H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)
24     δ：7.21-7.43(2H，m)，7.55-7.57(1H，m)，7.76(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.84-7.85(1H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)
25     δ：7.39(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.81(1H，d，J＝3.1Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.07(1H，d，J＝3.1Hz)，8.57(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)
26     δ：7.38(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.50-7.53(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.94(1H，m)，8.18(1H，d，J＝7.9Hz)，8.52(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.65(1H，d，J＝1.8Hz)
27     δ：7.44(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，7.80(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，8.14-8.16(1H，m)，8.60(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.85(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.94(1H，d，J＝1.8Hz)
28     δ：7.37(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.51-7.52(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.53(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.74-8.78(2H，m)
表3(续)
   Rex.No.                                        NMR
29     δ：1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30-1.90(10H，m)，2.41(3H，s)，3.20(1H，m)，3.50-3.60(2H，m)，6.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，d，J＝8.5Hz)，9.09(1H，brs)
30     δ：1.20-1.60(8H，m)，1.70-1.90(5H，m)，3.24(1H，m)，3.54(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，8.001(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.29(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，9.07(1H，brs)
31     δ：1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，3.55-3.59(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝4.9，3.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝3.7，1.2Hz)，7.67(1H，d，J＝4.3Hz)，8.08(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.29(1H，brs)，8.33(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)
32     δ：1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，3.56-3.61(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.40-7.43(1H，m)，7.73-7.74(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.32(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.58(1H，brs)
33     δ：1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，3.61-3.67(2H，m)，6.62(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.66(1H，d，J＝3.1Hz)，8.03(1H，d，J＝3.1Hz)，8.37(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，9.02(1H，brs)，9.43(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)
34     δ：1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，3.61-3.67(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.78(1H，d，J＝7.9Hz)，7.86-7.89(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.33(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.67(1H，d，J＝4.9Hz)，8.94(1H，brs)
35     δ：1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，3.62-3.67(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.90(1H，d，J＝7.3Hz)，8.36(1H，d，J＝3.1Hz)，8.76-8.80(2H，m)，8.83(1H，brs)
表3(续)
   Rex.No.                                         NMR
36     δ：1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，3.62-3.68(2H，m)，6.49(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，7.39-7.40(2H，m)，7.62(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.36(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.76-8.78(2H，m)，8.88(1H，brs)
37     δ：2.54(1H，d，J＝3.7Hz)，6.14(1H，d，J＝3.1Hz)，7.25-7.32(3H，m)，7.37(1H，s)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，8.23(1H，d，J＝7.9Hz)
38     δ：3.10(1H，s)，6.08(1H，s)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26(1H，d，J＝7.9Hz)，7.43(1H，d，J＝7.9Hz)，7.51(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，8.21(1H，d，J＝7.9Hz)
    39     δ：7.46(1H，t，J＝7.9Hz)，7.63-7.65(3H，m)，7.93(1H，d，J＝7.3Hz)
40     δ：7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.77-7.81(2H，m)，7.90-7.98(2H，m)
41     δ：1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，3.62-3.68(2H，m)，6.82(1H，d，J＝7.9Hz)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41-7，46(2H，m)，7.53-7.57(2H，m)，8.65(1H，brs)
42     δ：1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，3.62-3.67(2H，m)，6.82(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.38(1H，m)，7.50(1H，d，J＝7.3Hz)，7.69-7.73(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.9Hz)，8.65(1H，brs)
43     δ：1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，3.42(6H，s)，3.57(2H，m)，5.13(1H，brs)，5.14(1H，s)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)
44     δ：1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，3.73(2H，m)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40-7.60(4H，m)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，brs)，9.94(1H，s)
45     δ：1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，2.57(2H，q，J＝7.6Hz)，6.24(1H，d，J＝7.2Hz)，7.47-7.54(1H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.77(1H，d，J＝7.2Hz)，12.13(1H，brs)
46     δ：6.82(1H，brs)，7.50-7.59(4H，m)，7.66-7.78(3H，m)，7.82-7.92(3H，m)，12.33(1H，brs)
表3(续)
   Rex.No.                                   NMR
47     δ：0.90-1.00(2H，m)，1.05-1.15(2H，m)，1.90-2.00(1H，m)，6.00(1H，brs)，7.49(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60-7.68(3H，m).7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，12.2(1H，brs)
48     δ：1.24(3H，t，J＝7.9Hz)，2.43(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.9Hz)，7.19(1H.d，J＝7.8Hz)，7.27(2H，d，J＝7.2Hz)，7.39(1H，t，J＝7.9Hz)，7.51-7.57(1H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.66-7.72(1H，m)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.84(1H，d，J＝7.2Hz)
49     δ：2.44(3H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.50(4H，m)，7.52-7.58(1H.m)，7.63-7.68(1H，m)，7.73-7.80(4H，m)，7.83-7.88(2H，m)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz)
-50     δ：0.86-0.93(2H，m)，0.97-1.04(2H.m)，1.95-2.04(1H，m)，2.44(3H，s)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.50-7.75(5H，m)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)
51     δ：1.29(3H.t，J＝7.2Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，3.62-3.70(2H，m)，6.34(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35-7.54(4H，m)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，8.83(1H，brs)
52     δ：1.38(3H，t，J＝7.6Hz)，3.73-3.82(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37-7.53(6H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，8.08-8.14(2H，m)，8.87(1H，brs)
53     δ：0.95-1.05(2H，m)，1.14-1.20(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.88-1.98(1H，m)，3.52-3.62(2H，m)，6.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34-7.54(5H，m)，8.84(1H，brs)
54     δ：0.87-1.97(15H，m)，2.71(2H，q，J＝7.6Hz)，3.72-3.77(1H，m)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，8.19(1H，d，J＝7.6Hz)，13.59(1H，brs)
表3(续)
   Rex.No.                               NMR
55     δ：0.86-1.96(12H，m)，2.44(3H，s)，3.69-3.76(1H，m)，6.24(1H，d，J＝7.2Hz)，8.17(1H，d，J＝7.2Hz)，13.62(1H，brs)
56     δ：0.87-1.89(18H，m)，2.67(2H，q，J＝7.6Hz)，3.21-3.38(1H，m)，3.54-3.61(2H，m).6.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz)，9.08(1H，brs)
57     δ：0.92(3H.d，J＝6.8Hz)，1.01-1.89(12H，m)，2.41(3H，s)，3.20-3.27(1H，m)，3.53-3.61(2H，m)，6.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，9.09(1H，brs)
58     δ：2.64(3H，s)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.43(1H，t，J＝7.9Hz)，7.60(1H，m)，7.65(2H，m)，7.78(1H，s)
59     δ：2.40(3H，s)，2.63(3H，s)，7.22(1H，d，J＝7.3Hz)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，7.43(1H，d，J＝7.3Hz)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)，7.60-7.65(2H，m)
60     δ：1.04(3H，t，J＝7.6Hz)，1.67-1.76(2H，m)，2.04(3H，s)，3.55-3.60(2H，m)，6.33(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36-7.57(5H，m)，8.93(1H，brs)
61     δ：0.36-0.40(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，1.17-1.27(1H，m)，2.49(3H，s)，3.53(2H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，6.34(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36-7.58(5H，m)，8.99(1H，brs)
62     δ：1.04(3H，t，J＝7.6Hz)，1.66-1.76(2H，m)，2.40(3H，s)，2.43(3H，s)，3.55-3.60(2H，m)，6.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31-7.36(4H，m)，7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，8.94(1H，brs)
63     δ：0.06-0，38(2H，m)，0.57-0.61(2H，m)，1.14-1.24(1H，m)，2.43(3H，s)，2.45(3H，s)，3.50(2H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，6.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33-7.37(4H，m)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，9.03(1H，brs)
64     δ：2.63(3H，s)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)，7.46-7.50(2H，m)，7.60-7.66(2H，m)，7.79-7.82(2H，m)
表3(续)
   Rex.No.                                   NMR
65     δ：2.67(3H，s)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，7.72(1H，t，J＝7.6Hz)，8.13-8.16(1H，m)，8.46-8.49(1H，m)，8.59-8.60(1H，m)
66     δ：1.32(3H，t，J＝7.4Hz)，2.46(3H，s)，3.63-3.70(2H，m)，6.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，t，J＝8.0Hz)，7.87(1H，dt，J＝8.0，1.3Hz)，8.35-8.40(2H，m)，8.88(1H，brs)
67     δ：1.95(3H，s)，6.15(1H，s)，7.40-7.60(5H，m)，7.80-8.00(3H，m)，8.13(1H，m)
68     δ：2.33(3H，s)，2.56(3H，s)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝7.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.2，7.2Hz)，7.45-7.60(5H，m)，7.86(1H，m)，7.90-8.00(2H，m)，8.45(1H，m)
69     δ：1.37(3H，t，J＝7.4Hz)，2.41(3H，s)，3.71(2H，m)，6.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.55(4H，m)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85-7.95(2H，m)，9.23(1H，brs)
表4
  Ex.No.              数据    Ex.No.           数据
1 mp.：141-142℃(AcOEt-己烷)Anal.：C17H18N3OClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 65.07  5.14  13.39  11.30found  65.12  5.01  13.37  11.41 7 mp.：163-165℃(AcOEt-己烷)Anal.：C16H21N3OC(％)  H(％) N(％)calcd. 70.82  7.80  15.48found  70.98  7.94  15.54
2 mp.：130-132℃(AcOEt-己烷)Anal.：C17H16N3OBrC(％)  H(％) N(％)  Br(％)calcd. 57.00  4.50  11.73  22.30found  57.09  4.67  11.77  22.58 8 mp.：153-155℃(AcOEt-己烷)Anal.：C15H19N3OC(％)  H(％) N(％)calcd. 70.01  7.44  16.33found  69.99  7.36  16.33
3 mp.：152-153℃(AcOEt-己烷)Anal.：C16H14N3OClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 64.11  4.71  14.02  11.83found  63.98  4.69  14.03  12.11 9 mp. ：205-208℃(AcOEt)Anal.：C13H11N3OSC(％)  H(％) N(％)  S(％)calcd. 60.68  4.31  16.33  12.46found  60.86  4.38  16.40  12.55
4 mp.：159-160℃(AcOEt-己烷)Anal.：C16H14N3OBrC(％)  H(％) N(％)  Br(％)calcd. 55.83  4.10  12.21  23.21found  55.91  4.02  12.28  23.44 10 mp.：191-194℃(AcOEt-iPr2O)Anal.：C13H11N3OSC(％)  H(％) N(％)  S(％)calcd. 60.68  4.31  16.33  12.46found  60.74  4.18  16.40  12.70
5 mp.：140-142℃(AcOEt-己烷)Anal.：C17H17N3OC(％)  H(％) N(％)calcd. 73.10  6.13  15.04found  73.00  6.01  14.95 11 mp. ：248-250℃(AcOEt)Anal.：C12H10N4OSC(％)  H(％) N(％)  S(％)calcd. 55.80  3.90  21.69  12.41found  55.65  3.81  21.65  12.46
6 mp.：193-195℃(AcOEt-己烷)Anal.：C18H19N3OC(％)  H(％) N(％)calcd. 73.70  6.53  14.32found  73.98  6.46  14.32 12 mp. ：172-175℃(AcOEt-iPr2O)Anal.：C14H12N4OC(％)  H(％) N(％)calcd. 66.65  4.79  22.21found  66.77  4.78  22.22
表4(续)
   Ex.No.             数据    Ex.No.             数据
13 mp.：177-179℃(AcOEt-iPr2O)Anal.：C14H12N4OC(％)  H(％) N(％)calcd. 66.65  4.79  22.21found  66.78  4.89  22.30 19 mp. ：198-199.5℃(CHCl3-Et2O)Anal.：C17H16N3O2ClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 61.92  4.89  12.74  10.75found  61.63  4.90  12.63  11.01
14 mp.：195-200℃(AcOEt-iPr2O)Anal.：C14H12N4OC(％)  H(％) N(％)calcd. 66.65  4.79  22.21found  66.57  4.70  22.08 20 mp. ：214-217℃(CHCl3-Et2O)Anal.：C17H14N3O2ClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 62.30  4.31  12.82  10.82found  62.50  4.35  12.80  10.90
15 mp.：177-180℃(AcOEt-己烷)Anal.：C18H11N3OClF3C(％)  H(％) N(％)  Cl(％) F(％)calcd. 54.33  3.13  11.88  10.02  16.11found  54.41  3.13  11.92  9.92   16.27 21 mp. ：183-185℃(EtOH)Anal.：C21H18N3OClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 69.71  4.46  11.61  9.80found  69.71  4.48  11.51  9.67
16 mp. ：148-149℃(AcOEt-己烷)Anal.：C16H11N3OBrF3C(％)  H(％) N(％)  Br(％) F(％)calcd. 48.26  2.78  10.55  20.07  14.31found  48.34  2.75  10.61  19.98  14.52 22 mp.：182-184℃(CHCl3-己烷)Anal.：C18H18N3OClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 66.36  4.95  12.90  10.88found  66.30  4.97  12.92  11.01
17 mp. ：195-197℃(CHCl3-AcOEt)Anal.：C16H12N3O2ClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 61.25  3.86  13.39  11.30found  61.05  3.82  13.20  11.43 23 mp.：122-124℃(AcOEt-己烷)Anal.：C17H15N3OBrClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％) Br(％)calcd. 52.00  3.85  10.70  9.03   20.35found  52.00  3.74  10.71  9.29   20.06
18 mp.：200-203℃(dec.)(CH3CN-EtOH)Anal.：C18H14N3O2ClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 60.86  4.47  13.31  11.23found  60.91  4.45  13.42  11.14 24 mp.：106-108℃(AcOEt-己烷)Anal.：C18H18N3O3ClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 61.38  4.88  11.30  9.53found  61.33  4.77  11.23  9.79
表4(续)
   Ex.No.           数据    Ex.No.             数据
25 mp. ：198-199.5℃(CHCl3-Et2O)Anal.：C17H16N3O2ClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 61.92  4.89  12.74  10.75found  61.63  4.90  12.63  11.01 31 mp. ：144-146℃(AcOEt-iPr2O)Anal.：C18H16N3OClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 66.36  4.95  12.90  10.88found  66.21  4.78  12.97  10.62
26 mp.：112-115℃(iPr2O-己烷)Anal.：C17H23N3OC(％)  H(％) N(％)calcd. 71.55  8.12  14.72found  71.51  8.32  14.71 32 mp. ：141-144℃(AcOEt-iPr2O)Anal.：C18H19N3OC(％)  H(％) N(％)calcd. 73.70  6.53  14.32found  73.67  6.51  14.18
27 mp.：100-102℃(iPr2O-己烷)Anal.：C18H23N3OC(％)  H(％) N(％)calcd. 72.21  8.42  14.03found  72.04  8.42  13.86 33 mp. ：124-126℃(AcOEt-iPr2O)Anal.：C19H19N3OC(％)  H(％) N(％)calcd. 74.73  6.27  13.76found  74.78  6.32  13.69
28 mp. ：195-200℃(AcOEt-iPr2O)Anal.：C16H14N3ClSC(％)  H(％) N(％)  Cl(％) S(％)calcd. 60.85  4.47  13.30  11.23  10.15found  60.72  4.46  13.29  11.20  10.19 34 mp. ：131-133℃(iPr2O)Anal.：C17H23N3OC(％)  H(％) N(％)calcd. 71.55  8.12  14.72found  71.47  8.32  14.66
29 mp. ：174-175℃(EtOH)Anal.：C17H16N3OBrC(％)  H(％) N(％)  Br(％)calcd. 57.00  4.50  11.73  22.30found  56.89  4.44  11.93  22.50 35 mp.：174-175℃(AcOEt-己烷)Anal.：C17H16N3OClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 65.07  5.14  13.39  11.30found  64.99  5.13  13.37  11.41
30 mp.：152-155℃(AcOEt-iPr2O)Anal.：C17H16N3OClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 65.07  5.14  13.39  11.30found  65.07  5.09  13.38  11.21 36 mp.：270-275℃(dec.)(DMF-CH3CN)Anal.：C16H13N4O2ClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 58.46  3.99  17.04  10.78found  58.43  3.93  17.13  10.76
表4(续)
 Ex.No.                 数据    Ex.No.            数据
37 mp. ：201-202℃(AcOEt)Anal.：C18H14N4O3C(％)  H(％) N(％)calcd. 61.g3  4.55  18.06found  61.89  4.43  18.10 41 mp.：169-172℃(AcOEt-iPr2O)Anal.：C17H16N3SClC(％)  H(％) N(％)  S(％) Cl(％)calcd. 61.90  4.89  12.74  9.72  10.75found  61.94  4.83  12.73  9.80  10.66
38 mp. ：175-177℃(AcOEt-iPr2O)Anal.：C18H13N3OClBrC(％)  H(％) N(％)  Cl(％) Br(％)calcd. 50.75  3.46  11.10  9.36   21.10found  50.68  3.33  11.09  9.49   20.95 42 mp. ：196-197℃(AcOEt)Anal.：C20H17N3OC(％)  H(％) N(％)calcd. 76.17  5.43  13.32found  76.23  5.49  13.40
39 mp.：143-144℃(AcOEt-己烷)Anal.：C17H15N3OCl2C(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 58.64  4.34  12.07  20.36found  58.62  4.29  12.07  20.25 43 mp.：99-100℃(iPr2O)Anal.：C19H20N3O3ClC(％)  H(％) N(％)  Cl(％)calcd. 61.04  5.39  11.24  9.48found  60.91  5.36  11.15  9.65
40 mp.：140-143℃(AcOEt-己烷)Anal.：C19H18N3O2SClC(％) H(％) N(％)  S(％) Cl(％)calcd. 58.83  4.68  10.83  8.27  9.14found  59.03  4.49  10.88  8.14  9.30
以下表5、表6、表7根据化合物类型用表的形式表示了实施例所得的化合物的化学结构。
表中，Ex.No.、Et、iPr及Ac如前所述，Me表示甲基，nPr表示正丙基，cPr表示环丙基，cHex表示环己基，Ph表示苯基，Naph表示萘基，Py表示吡啶基。
           表5
Figure A9619838700631
Ex.No.     R1     R2     R6
    1     Et     Et     Cl
2 Et Et Br
    3     Et     Me     Cl
    4     Et     Me     Br
    5     Et     Me     Me
    6     Et     Et     Me
    30     nPr     Me     Cl
    32     nPr     Me     Me
                                表6
Figure A9619838700641
Ex.No. R1 R2 R3 R4 R6 X
    15     Et     -CF3     H     H     Cl     O
    16     Et     -CF3     H     H     Br     O
    17     Et     -CHO     H     H     Cl     O
    18     Et     -CH2OH     H     H     Cl     O
    19     Et     -CH(OH)CH3     H     H     Cl     O
    20     Et     Ac     H     H     Cl     O
    21     Et     Ph     H     H     Cl     O
    22     Et     cPr     H     H     Cl     O
    23     Et     -CHBrCH3     H     H     Cl     O
    24     Et     -CH(OAc)CH3     H     H     Cl     O
    25     Et     -CH(OH)CH3     H     H     Cl     O
28 Et Me H H Cl S
    29     Et     Me     Me     H     Br     O
    31  -CH2-cPr     Me     H     H     Cl     O
    33  -CH2-cpr     Me     H     H     Me     O
    35     Et     Me     Cl     H     Me     O
36 Et -CH＝N～OH H H Cl O
    37     Et     Me     H     H     NO2     O
    38     Et     -CH2Br     H     H     Cl     O
    39     Et     Et     Cl     H     Cl     O
    40     Et     -CH(SAc)CH3     H     H     Cl     O
    41     Et     Et     H     H     Cl     S
    43     Et     -C(OMe)2CH3     H     H     Cl     O
表7
  Ex.No.     R1     R2     R3     R4     R5     X
    7     Et     Me     H     H     cHex     O
    8     Et     H     H     H     CHex     O
    9     Et     H     H     H     2-噻吩基     O
    10     Et     H     H     H     3-噻吩基     O
    11     Et     H     H     H     2-噻唑基     O
    12     Et     H     H     H     2-Py     O
    13     Et     H     H     H     3-Py     O
    14     Et     H     H     H     4-Py     O
    26     Et     Me     H     H     3-Me-cHex     O
    27     Et     Et     H     H     3-Me-cHex     O
    34     Et     Et     H     H     cHex     O
    42     Et     Me     H     H     l-Naph     O
除了上述实施例的化合物之外，以下的表8及表9表示本发明的另一些化合物。使用上述制造方法和实施例中记载的合成路线和方法，以及对本领域的一般技术人员来说公知的方法或对这些公知方法略加修改后的方法能够制得这些化合物，并不需要特别的实验。
表8所示的化合物有的存在各种异构体，本发明的化合物中包括这些异构体的单离物及其混合物。表中的Me、Et、nPr、cPr、cHex、Ac、Ph、Naph、和Py如前所述。Compnd.No.表示化合物编号，cBu表示环丁基，cPe表示环戊基，cHep表示环庚基。
                             表8
 Compnd.No.     R1     R2     R3    R4   R6     X
    1     Et     Et     H     H   CF3     O
    2     Et     Me     H     H   CF3     O
    3     Et     Et     H     H   OH     O
    4     Et     Me     H     H   OH     O
    5     Et     Et     H     H   OMe     O
    6     Et     Me     H     H   OMe     O
    7     Et     Et     H     H   CN     O
    8     Et     Me     H     H   CN     O
    9     Et     Et     H     H   NO2     O
    10     Et     Et     H     H   F     S
    11     Et     Me     H     H   F     S
    12     Et     Et     H     H   Br     S
    13     Et     Me     H     H   Br     S
    14     Et     Et     H     H   Me     S
    15     Et     Me     H     H   Me     S
    16     Et     Et     H     H   CF3     S
    17     Et     Me     H     H   CF3     S
    18     Et     Et     H     H   OH     S
    19     Et     Me     H     H   OH     S
    20     Et     Et     H     H   OMe     S
    21     Et     Me     H     H   OMe     S
    22     Et     Et     H     H   CN     S
    23     Et     Me     H     H   CN     S
    24     Et     Et     H     H     NO2     S
    25     Et     Me     H     H     NO2     S
    26     Et     F     H     H     Cl     O
    27     Et     F     H     H     Cl     S
    28     Et     Cl     H     H     Cl     O
    29     Et     Cl     H     H     Cl     S
    30     Et     Br     H     H     Cl     O
    31     Et     Br     H     H     Cl     S
    32     nPr     cPr     H     H     Cl     O
    33     nPr     cPr     H     H     Cl     S
    34     Et     cPr     H     H     Cl     S
    35     Et     cPr     H     H     Br     O
    36     Et     cPr     H     H     Br     S
    37     Et     cPr     H     H     Me     O
    38     Et     cPr     H     H     Me     S
    39     Et     cBu     H     H     Cl     O
    40     Et     cBu     H     H     Cl     S
    41     Et     cPe     H     H     Cl     O
    42     Et     cPe     H     H     Cl     S
    43     Et     cHex     H     H     Cl     O
    44     Et     cHex     H     H     Cl     S
    45     Et     cHep     H     H     Cl     O
    46     Et     cHep     H     H     Cl     S
    47     Et     -CHFCH3     H     H     Cl     O
    48     Et     -CHFCH3     H     H     Cl     S
    49     Et     -CHClCH3     H     H     Cl     O
    50     Et     -CHClCH3     H     H     Cl     S
    51     Et     -CH(OH)CH3     H     H     Cl     S
    52     Et     -CH(OH)CH3     H     H     Br     O
    53     Et     -CH(OH)CH3     H     H     Br     S
    54     Et     -CH(OH)CH3     H     H     Me     O
    55     Et     -CH(OH)CH3     H     H     Me     S
56 Et -CH2OAc H H Cl O
    57     Et     -CH2OAc     H     H     Cl     S
    58     Et     -CH(SAc)CH3     H     H     Cl     S
    59     Et     -CH(SAc)CH3     H     H     Br     O
    60     Et     -CH(SAc)CH     H     H     Br     S
    61     Et     -CH＝N～OH     H     H     Cl     S
    62     Et     -CH＝N～OH     H     H     Br     O
    63     Et     -CH＝N～OH     H     H     Br     S
    64     Et     -CH＝N～OH     H     H     Me     O
    65     Et     -CH＝N～OH     H     H     Me     S
    66     Et     -CH＝N～OMe     H     H     Cl     O
    67     Et     -CH＝N～OMe     H     H     Cl     S
                            表9
Figure A9619838700701
 Compnd.No.     R1     R2    R3    R4     R6   X
    68     Et     cPr     H     H     cHex     O
    69     Et     cPr     H     H     cHex     S
    70     Et     CF3     H     H     cHex     O
    71     Et     CF3     H     H     cHex     S
    72     Et     -CHBrCH3     H     H     cHex     O
    73     Et     -CHBrCH3     H     H     cHex     S
    74     Et     -CH(OH)CH3     H     H     cHex     O
    75     Et     -CH(OH)CH3     H     H     cHex     S
    76     Et     -CH(SAc)CH3     H     H     cHex     O
    77     Et     -CH(SAc)CH3     H     H     cHex     S
    78     Et     -CH＝N～OH     H     H     cHex     O
    79     Et     -CH＝N～OH     H     H     cHex     S
    80     Et     cPr     H     H     3-Me-cHex     O
    81     Et     cPr     H     H     3-Me-cHex     S
    82     Et     CF3     H     H     3-Me-cHex     O
    83     Et     CF3     H     H     3-Me-cHex     S
    84     Et     -CHBrCH3     H     H     3-Me-cHex     O
    85     Et     -CHBrCH3     H     H     3-Me-cHex     S
    86     Et     -CH(OH)CH3     H     H     3-Me-cHex     O
    87     Et     -CH(OH)CH3     H     H     3-Me-cHex     S
    88     Et     -CH(SAc)CH3     H     H     3-Me-cHex     O
    89     Et     -CH(SAc)CH3     H     H     3-Me-cHex     S
    90     Et     -CH＝N～OH     H     H     3-Me-cHex     O
    91     Et     -CH＝N～OH     H     H     3-Me-cHex     S
    92     Et     Et     H     H     3-Cl-cHex     O
    93     Et     Et     H     H   3-Cl-cHex     S
    94     Et     Et     H     H   3-Br-cHex     O
    95     Et     Et     H     H   3-Br-cHex     S
    96     Et     Et     H     H   5-Cl-2-噻吩基     O
    97     Et     Me     H     H   5-Cl-2-噻吩基     O
    98     Et     Et     H     H   5-Br-2-噻吩基     O
    99     Et     Me     H     H   5-Br-2-噻吩基     O
    100     Et     Et     H     H   5-Me-2-噻吩基     O
    101     Et     Me     H     H   5-Me-2-噻吩基     O
    102     Et     Et     H     H   4-Cl-2-噻唑基     O
    103     Et     Me     H     H   4-Cl-2-噻唑基     O
    104     Et     Et     H     H   4-Br-2-噻唑基     O
    105     Et     Me     H     H   4-Br-2-噻唑基     O
    106     Et     Et     H     H   4-Me-2-噻唑基     O
    107     Et     Me     H     H   4-Me-2-噻唑基     O
    108     Et     Et     H     H   6-Cl-2-Py     O
    109     Et     Me     H     H   6-Cl-2-Py     O
    110     Et     Et     H     H   6-Br-2-Py     O
    111     Et     Me     H     H   6-Br-2-Py     O
    112     Et     Et     H     H   6-Me-2-Py     O
    113     Et     Me     H     H   6-Me-2-Py     O
    114     Et     Et     H     H   2-Cl-6-嘧啶基     O
    115     Et     Me     H     H   2-Cl-6-嘧啶基     O
    116     Et     Et     H     H   2-Br-6-嘧啶基     O
    117     Et     Me     H     H   2-Br-6-嘧啶基     O
    118     Et     Et     H     H   2-Me-6-嘧啶基     O
    119     Et     Me     H     H   2-Me-6-嘧啶基     O
    120     Et     Et     H     H   4-苯并呋喃基     O
    121     Et     Me     H     H   4-苯并呋喃基     O
    122     Et     Et     H     H   4-苯并噻吩基     O
    123     Et     Me     H     H   4-苯并噻吩基     O
    124     Et     Et     H     H   4-苯并噁唑基     O
    125     Et     Me     H     H   4-苯并噁唑基     O
    126     Et     Et     H     H     4-苯并噻唑基 O
    127     Et     Me     H     H     4-苯并噻唑基     O
    128     Et     Et     H     H     5-喹啉基     O
    129     Et     Me     H     H     5-喹啉基     O

Claims (28)

1.吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物或其制药学上允许的盐，其特征在于，由以下通式(I)表示，
Figure A9619838700021
式中符号具有以下含义：
X：氧原子或硫原子；
R1：低级烷基，环烷基低级烷基或环烷基；
R2：氢原子，卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基低级烷基，巯基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，低级烷基硫代低级烷基，低级烷酰氧基低级烷基，低级烷酰硫代低级烷基，低级烷酰基低级烷基，羟基亚氨基低级烷基，低级烷氧基亚氨基低级烷基，环烷基，芳基或低级烷酰基；
R3：氢原子，卤原子或低级烷基；
R4：氢原子或低级烷基；
R5：可被与R6相同的基团取代的环烷基，可被与R6相同的基团取代的萘基，既可被与R6相同的基团取代、也可与苯环稠合的具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1～4个杂原子的5或6元单环杂环基，或式 表示的基团；
R6：卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，羟基，低级烷氧基，氰基或硝基；但是，R5为式
Figure A9619838700023
表示的基团，R6为卤原子、低级烷基或低级烷氧基，R1为低级烷基或环烷基，R3和R4都为氢原子，而且X为氧原子时，R2为氢原子以外的基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征还在于，是由以下通式(II)表示的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物及其制药学上允许的盐，
式中符号具有以下含义：
R7：甲基、乙基、丙基或异丙基，
R8：甲基、乙基、丙基或异丙基，
R9：氯原子、溴原子或甲基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中的R8为甲基或乙基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R7为乙基或丙基，R8为权利要求3所述的基团。
5.如权利要求4所述的化合物，包括4-(3-氯苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-溴苯基)-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-溴苯基)-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、1-乙基-7-甲基-4-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或1，7-二乙基-4-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征还在于，是由以下通式(III)表示的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物或其制药学上允许的盐，式中，X、R1、R3、R4及R5如权利要求1所述，R10为氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、巯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基硫代低级烷基、低级烷酰氧基低级烷基、低级烷酰硫代基低级烷基、低级烷酰基低级烷基、羟基亚氨基低级烷基、低级烷氧基亚氨基低级烷基、环烷基、芳基或低级烷酰基；但是，R5为式
Figure A9619838700041
表示的基团，R6为卤原子、低级烷基或低级烷氧基，R1为低级烷基或环烷基，R3及R4都为氢原子，X为氧原子时，R10为除了氢原子或低级烷基以外的基团。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R10为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、巯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基硫代低级烷基、低级烷酰氧基低级烷基、低级烷酰硫代低级烷基、羟基亚氨基低级烷基、环烷基、芳基或低级烷酰基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R10为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷酰氧基低级烷基、低级烷酰硫代低级烷基、羟基亚氨基低级烷基、环烷基、芳基或低级烷酰基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R10为权利要求8所述的基团；R4为氢原子；R5为(1)可被低级烷基取代的环烷基，(2)萘基，(3)具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1～4个杂原子的5元或6元单杂环，或(4)式 表示的基团；R6为卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，氰基或硝基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1为低级烷基或环烷基低级烷基，R10为低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷酰硫代低级烷基、羟基亚氨基低级烷基、环烷基或低级烷酰基，R3及R4都为氢原子，R5为可被低级烷基取代的环烷基或式
Figure A9619838700043
表示的基团，R6为卤原子、低级烷基或硝基。
11.如权利要求10所述的化合物，包括4-环己基-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(1-羟基乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-7-环丙基-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、1-乙基-7-甲基-4-(3-甲基环己基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、1，7-二乙基-4-(3-甲基环己基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、1-环丙基甲基-7-甲基-4-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-环己基-1，7-二乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、4-(3-氯苯基)-1-乙基-7-羟基亚氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、7-(1-乙酰硫代乙基)-4-(3-氯苯基)-1-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮或1，7-二乙基-4-(3-氯苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
12.一种医药组合物，其特征在于，由权利要求1所述的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物或其制药学上允许的盐和制药学上允许的载体组成。
13.如权利要求12所述的医药组合物，其特征还在于，为IV型磷酸二酯酶抑制剂。
14.如权利要求13所述的医药组合物，其特征还在于，为与IV型磷酸二酯酶有关的呼吸器官疾病的预防或治疗剂。
15.如权利要求14所述的医药组合物，其特征还在于，为支气管哮喘的预防或治疗剂。
16.如权利要求12所述的医药组合物，其特征还在于，由权利要求6～11的任一项所述的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物或其制药学上允许的盐和制药学上允许的载体组成。
17.如权利要求16所述的医药组合物，其特征还在于，为IV型磷酸二酯酶抑制剂。
18.如权利要求17所述的医药组合物，其特征还在于，为与IV型磷酸二酯酶有关的呼吸器官疾病的预防或治疗剂。
19.如权利要求18所述的医药组合物，其特征还在于，为支气管哮喘的预防或治疗剂。
20.一种IV型磷酸二酯酶抑制剂，其特征在于，含有权利要求2～5的任一项所述的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物或其制药学上允许的盐。
21.如权利要求20所述的药物，其特征还在于，为与IV型磷酸二酯酶有关的呼吸器官疾病的预防或治疗剂。
22.如权利要求21所述的药物，其特征还在于，为支气管哮喘的预防或治疗剂。
23.权利要求1～11的任一项所述的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物或其制药学上允许的盐在制造用于与IV型磷酸二酯酶活性亢进有关的疾病的预防或治疗的IV型磷酸二酯酶抑制剂上的应用。
24.如权利要求23所述的用途，其特征还在于，与IV型磷酸二酯酶活性亢进有关的疾病为呼吸器官疾病。
25.如权利要求24所述的用途，其特征还在于，与IV型磷酸二酯酶活性亢进有关的疾病为支气管哮喘。
26.与IV型磷酸二酯酶活性的亢进有关的疾病的预防或治疗方法，其特征在于，给予患有或可能患有与IV型磷酸二酯酶活性亢进有关的疾病的患者预防或治疗这种疾病有效量的权利要求1～11的任一项所述的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物或其制药学上允许的盐。
27.如权利要求26所述的方法，其特征还在于，与IV型磷酸二酯酶活性亢进有关的疾病为呼吸器官疾病。
28.如权利要求27所述的方法，其特征还在于，与IV型磷酸二酯酶活性亢进有关的疾病为支气管哮喘。
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