TW299333B - - Google Patents

Description

A6 B6 經濟部中央標準局只工消費合作社印奴 五、發明説明（3 ) 發明：> 铕城 本發明為有朗具有縮合雜環之新潁化合物，此等化合 物具有優異之藥劑活件，即内皮素受醱桔抗活件，使用作 為諸多疾病例如高血i?，急件腎功能不足，心肌梗寒，心 絞痛及大腦血背痙孿之血管擴張劑及治療組成物；及有蘭 製造此等化合物之方法。 先前持術；> 記戧 近年來增加之成人疾病中‘，由局部缺血引起之如大期} 梗塞，心絞痛，心肌梗寒及腎功能不足，均可能與内皮素 有關。内皮素乃由内皮細胞産生之21個胺基酸組成之胖肽 ，且偽以内皮素-1,内皮素-2及内皮素-3播得。於本説明 軎中，後文此等内皮素群均合稱為“内皮素”。根據報導 ,迄今發現之活髑内或合成物質内皮素，具有最強效及長 期之rfil管收縮作用，增®活件及增進心肌收縮活件之作用 。一般認為此等胖肽之作用乃由存於血管等之平滑肌膜之 内皮素受醱執行。而内皮素受髑已知有内皮素-Α受髓及内 皮素-Β受醱（後文合稱為“内皮素受醱”）。 因此，對内皮素受毈具有親和性目.具有内皮素受臑枯 抗活性之化合物，對由局部缺血引起之諸多疾病，例如， 大腦梗寒，心絞痛，心肌梗寒及腎功能不足，具有預防和 治療效果，於是，開發此等化合物，是為所盼。 至於内皮素受觸拮抗物質，已得到許多來自天然來源 之化合物，參見數個研究員之掲示，例如，I s h ί m a r u等之 [JPA H4(1992 )-134048], PiijUoto 等之[歐洲生化學會聯 裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中邋國家.標準（CNS)甲4规格（210x 297公*)

It 經濟部中央橒準局的工消费合作社印货 299333 A6 ___B6_ 五、發明説明（4 ) 合會會訊（Federation of European Biochemical Societies Letters)， 305期，41 頁（1992年）]，Oh-hata 等之[J P A Η 3 ί 1 9 9 1 ) - 0 4 7 1 6 3 ] , Μ ί y a t a 等之[J P A Η 4 ( 1 9 9 2 ) -0466127]及 Yano等之[JPA H3 (1991>-094692]。 再則，下述報導：Ηβη·ί等之[EP 457195-A2], Ishikawa等之[EP 460679-A2及 EP 436189-A], Hashi^oto 等之[JPA H3(1992)-130299], Masaki等之[JPA H3(1992) -024099], G. Ha^on等之[EP 487410-A2], W.L. Cody等 之[J. Med. Chem.， （ 1 992 ) 35 期，3303頁]及 Wakinasu等 之[W0 9113089-A， EP 499266-A1]中，已獲得胖肽化合物 Ο 然而，當考《藥物_型，化合物安定性，藥理作用之 持久性R新陳代謝安定件，則樺需要使此等胜肽化合物進 行非胖狀化而得之合成内皮素受髑拮抗劑。然而，目前在 非胜肽合成内皮素受髁拮抗劑方而榷少報導，例如，最近 報導之 K. Bali等之[EP 510526-Α1]。 另一方而，H.R. Haward 等之[W0 9 2 / 1 2 97 9 ]報導 2,4( 1H, 3H)-二氣代基吡啶并[2, 3-d]喃啶-3-乙酸衍生物，其 與本發明之化合物結構類似。然而，此等化合物之取代基 輿本發明迥然不同。再則，已報導前者化合物可用於治療 梓制某些慢性糖尿病併發症之联糖通原梅抑制劑，但無作 為内皮素受體拮抗之作用。 發明《沭 本發明之目的為提供各具有缩合雜琛之新潁有用化合 ...................................................................................裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之法意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)>f 4規格（210X297公釐） 4 299333 A6 B6 五、發明説明（5 ) ' 物，待別是可用作非胖肽合成内皮素受餺拮抗劑之新穎化 合物，因而可解決前述問題。 本發明之另一目的為提供化合物安定，長效之藥理件 質及新陳代謝安定之具有内皮素受餺拮抗件質之新穎化合 物。 本發明之又一目的為提供一稞製造此化合物之方法， 及一稞内皮素受髏拮抗組成物。 齡住窗例夕詳沭 為逹上述目的，本發明經不斷研究，結果發現具有内 皮素受體拮杭活件之新穎吡《并喃啶衍生物可逹此等目的 ，基於此等發現而完成本發明。 本發明提供下式（A)之吡啶并[2,3-d]喃啶衍生物或其 塩，

................,'....................................................................裝......................訂.....................線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬櫺準局Μ工消f合作社印災 式中，Q 為-(CH2)i«-(m 示 0或 1 至 2之整數），-0-， _S(0)P- (P示0或1至2之整數）或- NH-,及η示0或1至3之稱數；R1 及R2各為氫原子，仟意經取代之（^-6烷某，仟意經取代之 芳基，或仟意經取代之芳烷基；R3為仟意經取代之琿狀烴 Κ，或仟意經取代之雜琿某；R4為氫原子，仟意經取代之 0-6烷基，仟意經取代之芳某，或仟意經取代之芳烷基， 気基，-COOR6(R6為氫原子，仟意經取代SCi-s烷基，仟 本紙張尺度通用中囤S家標準（CNS)甲4現格（210x 297公*) A6 B6 五、發明説明（6 ) 意經取代之琛狀烴基，或仟意經取代之芳烷某）或-CONR7 R8(R7及R8各為氫原子，仟意經取代SCt-e烷基，仟意經 取代之環狀烴基，或仟意經取代之芳烷基）；R5為氣原子， 任意經取代之Ci-6烷基，任意經取代之芳基，仟意經取代 之芳烷基，HMX1為-NR10-或-S-, R9及R10各為 氫原子，任意經取代之（^-6烷基，任意經取代之芳基，或 任意經取代之芳烷基）。 本發明之吡啶并嘧啶衍生物及其塩之較宜實例，述及 下列通式（A’）之衍生物及其塩，

經濟部中央櫺準局員工消費合作社印览

式中，π’示1至3之整數；R11為氫原子，（^-6烷基，或任 意經Cl-6烷氣基或（^-6烷硫蓽取代之C7-15芳烷基；R21為 氫原子或Cl-6烷基；R31為任意经選自Cl-6烷基，C3-7琿 烷基，C 1 -6烷氣基，鹵原子，硝気基及苯基之群中之 至少一基取代之C6-15芳基，或任意經選gCt-S烷某，Cl-6 烷氣基，氣代基及羥基之群中之至少一基取代之含有選自 氮原子原子及硫原子中之1至4個雜原子之5至13員芳 族雜琛基；R41為-C00R61(R6i為簠原子；仟意經羧基或含 有遵自氮原子，«原子及硫厣子中之1牵4艏雜原子之5至 10員雜琿基取代之Cl-6烷基；C3-7環烷基；或C6-15芳烷 某）或-C0HR71R81(R71及R81各為氫原子，Ci-6烷基，或 本紙張尺度適用中S凼家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) B 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫冬頁) A6 B6 五、發明説明（7 ) C6-14芳基）；RS1為氫原子，h-6烷基，或仟意經Ci-3伸 院二氣基取代之C6-14芳基。 本發明為提供製诰式（A)之吡啶并[2, 3-d]喃啶衍生物 或其塩之方法，包括使下式（I)之化合物或其塩： R2OOC(CH2)n 0 nh2 Λκ (I) R1 [式中，n, R1及R2之定義悉如上述]，與式R3Q-CH0(Q及 R3之定義悉如上述）之琛狀烴或雜琿薛，及/S-酮酯，或者 與由此薛及酮酯進行脱水縮合反應而得之衍生物，於溶剤 中回流加熱，獲得下式（B)之化合物或其塩，

Η (c c( ο 20 R

R R

B (式中，n , Q， R 1 , R2， R3， R4及R5之定義悉如上述）。使 所得之化合物（B )或其塩以氣化劑進行氣化反應，獲得下 式（A)之化合物或其塩， 裝.......................玎.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印奴 R2— O^N I R'

A (式中，n， Q， R1, R2， R3, R4及Rs之定義悉如上述）。再 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐} 7 299333 五、發明説明（8 ) 則，若R2不為氫原子，該化合物（A)或其塩可進行水解 播得下式（Aa)之化合物或其塩， HOOC(CH2) Ο1

(Αα ) (式中，n, R1， R3, R4, R5及Q之定義悉如上述）。 再則，本發明提供製造上述式（A)所示之吡啶并[2,3 d]嘧啶衍生物或其塩之方法，包括使下式（I)之化合物， R2OOC(CH2)i 0 nh2 (I) R1 (式中，n, R1及R2之定義悉如上述），與3,3-雙甲硫基衍 生物於二甲基甲醯胺中加熱，播得下式（C)之化合物或其 塩， 0 SCH3 (C ) R200C(CH2)n

裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再堪窝本頁) 經濟部中夬標準局釣工消#合作社印览 (式中，n， R1， R2， R4及R5之定義悉如上述），使所得化 今物（C)或其塩與式R3OH(Q及R3之定義悉如上述）之親核忡 式劑相反應，播得下式U)之化合物或其塩， 衣紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 8 五、發明説明（9 ) R2OOC(CH2)n

QR R4 N^R5 3

A6 B6 (A) (式中，n，Q, R1， R2， R3, R4及R5之定義悉如上述）。再 則，若R2不為氫原子，該化合物（A)或其塩可經水解，播 得下式（A a )之化合物或其塩，

(式中，η , R 1， R 3， R 4， R 5及Q之定義悉如上述）。 再則，本發明提供製造上述式（A)所示之吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物或其塩之方法，包括使下式（II)之化合物或 其塩， 0 nh2 (II) 裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 經濟部中央櫺準局Μ工消費合作社印製 (式中，R1之定義悉如上述），與由式R3Q-CHO(Q及R3之定 義悉如上述）所示之環狀烴或雜琛薛，與/8-酮_進行脱水 縮合反應而得之式QR3CHCR4COR5(Q, R3, R4及R5之定義悉 如上述）之衍生物，於溶劑中回流加熱，穫得下式（B ’）之 化合物或其塩， 本紙張尺度遇用中國國家標準（CNSi甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（1 〇 )

5r A6 B6 (式中，Q， R1, R3, R4及R5之定義悉如上述），使此化合 物（B')或其塩，以《化剤進行氣化反應，播得下式（D)之 化合物或其塩，

R 5 R

D 經濟部中央標準局Μ工消t合作社印¾. (式中，Q, R1, R3, R4及R5之定義悉如上述）；然後，使 化合物（D)或其塩與式X2(CH2)«C00R2(式中，X2為齒原子， η及R2之定義悉如上述）所示之齒化烷羧酸醮衍生物，於 鑛存在下於合宜溶薄I中相反應，播得式（Α)之化合物或其 塩。再則，若R2不為氫原子，該化合物（Α)或其塩可經水 解，播得式（Aa)之化合物或其塩。 再則，本發明提供製造上述通式（A)中QR3為2-(4 -呤 啉酮基）及R4為羧基之吡啶并[2,3-d]喃啶衍生物或其塩之 方法，此方法包括使下式（E)之化合物或其塩，

裝.......................玎......................^ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 1 〇 A6 B6 五、發明説明（1 1 ) (式中，n, Q, R1, R2及1?5之定義悉如上述），與氣化亞硫 醯於溶劑中回流加熱，稹得下式（Ab)之化合物或其塩， R2OOC(CH2)

(Ab ) (式中，n, Q, R1, R2及R5之定義悉如上述 再則，若R2不為氫原子，該化合物（Ab)或其塩可經水 解，獲得下式（Ac)之化合物或其塩， HOOC(CH2)n

R1 (Ac ) 裝......................-玎......................#. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> ®'濟部中央桴準局只工消费合作社印¾

(式中，n， R1及R5之定義悉如上述）。 再則，本發明提供製迪上述通式（A)之吡啶并[2 , 3 - d ] 喃啶衍生物或其塩之方法，包括使下式（F)之化合物或其 塩， R2OOC(CH2)n F

本紙張尺度適用中01國家標箏（CNS;甲4規格（210X297公釐1 11 s^9333 A6 B6 五、發明説明（1 2 ) (式中，n, Q, R2， R3, R4及R5之定義悉如上述），與式 R 1 X 2 (式中，X 2為齒原子，及R 1之定義如上述）所示之商化 烷基，鹵化芳基，或商化芳烷某化合物，於鐮存在下於合 首溶劑中相反應，獲得式U )之化合物及其塩。此外，若 R2不為氣原子，該化合物U)或其塩可經水解，獲得化學 式（Aa)之化合物或其塩。 再則，本發明提供裂造上述式（A)中R4為-COOR6’（R6’ 為仟意經取代之（^-6烷基，仟意經取代之琛狀烴基，或仟 意經取代之芳烷基之吡啶并[2,3-d]哺啶衍生物或其塩之 方法，此方法包括使下式（G)之化合物或其塩， R2〇〇c(CH2)n^A ?R3 2 八jj^^COOH 0次N义N以R5 (Q·) R1 松濟部中央櫺準局3工消费合作社印奴 (式中，n, Q, R1，R2， R3及rs之定義悉如上述），與式 R6_X2(式中，X2為鹵原子，及R6’之定義如上述）之崗化烷 基，崗化芳基，或齒化芳烷基化合物，於鹹之存在下於合 官溶剤中相反應，獲得式中R4為- C00R6’（R6·之定義如上 述）之式（A )化合物及其塩。再則，若R 2不為氫原子，該化 合物（A)或其塩可經水解，獲得式中R4為-C00R6’（R6’之定 義如上述）之式（Aa)化合物或其塩。 再刖，本發明提供製造上述式中，0 R 3為2 - ( 4 -吟啉酮 基）及R4為-C00R6或-C0NR7R8(R6, R7及R8之定義悉如上述 )是通式（A)之吡啶并[2,3-d]哺啶衍生物或其塩之方法， — 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ................................“..................-......................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（1 3 ) 此方法包括使下式（Ad)之化合物或其塩，

(Ad) (式中，n, R2及R5之定義悉如上述），與氣化亞硫酸於合 宜溶劑中相反應，然後使之與式ΡΧ2(式中，X2為商原子， 及R1之定義如上述）之商化烷基，崗化芳基，或齒化芳烷 基化合物，於_存在之合宜溶劑中相反應，獲得下式（Η) 之化合物或其塩，

(Η) 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 (式中，n, R1, R2及R5之定義悉如上述），然後，使此化 合物（Η)或其塩與能使之加人-OR6或- NR7R8(R6， R7及R8^ 定義悉如上述）之取代某之親核件試劑，於合官之溶劑中 相反應，捎得式中〇3為2-(4-〇f啉酮某）及R4為- C00R6或-C0HR7R8(R6, R7及R8之定義悉如上述）之式（A)化合物及其 塩。 再則，若R2不為氫原子，該化合物（A)或其塩可經水 解，獲得式中OR3為2-(4-呤啉酮基）及R4為-C00R6或- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公;¢) 1 3 A6 B6 ^濟部中央櫺準局負工消#合作社印製 五、發明説明（1 4 ) COHR7R8(R6, R7及R8之定義悉如上述）之式（Ac)之化合物 或其塩。 而目.，本發明提供含有上述式（A)之吡啶并[2, 3-d]喃 啶衍生物或其翳藥上可接受之塩作為活件成分之内皮素受 髁拮抗劑。 再則，本發明提供該内皮素受餺拮抗組成物，作為急 件腎功能不足，心肌梗寒，高血颸，大腦梗寒，心絞痛， 動脈硬化，肝病，肺循琿血颸過高，支氣管件氣喘，器官 手術或移植時發生之器官機能不足等之治療紐成物，特別 是急性锊功能不足及/或心肌梗寒之治療組成物。 本發明之式（A )化合物（後文稱為化合物[A ]),詳述如 下： 於式（A)中，Q示-(CH2U-U示0或1至2之整數），--S(0)p_(p 不0或 1 至 2之整數）或- NH-。Q宜為- (CH2)·-更官m為0或1。 符號η示0或1至3之整數，η宜為1或2，更宜η為1。 於式（Α)中，R1及R2可彼此相同或不同，各為氳原子， 仟意經取代之Ci-6烷基，仟意經取代之芳基，或仟意經取 代之芳烷基。 Ci-6烷某之實例，包含甲基，乙某，丙基，異丙基， 丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新 戊基，第三戊某，1-乙基丙基，己某，異己基，1,1-二甲 基丁基，2,2 -二甲基丁基，3,3 -二甲基丁某，及2 -乙基丁 某〇 本紙張尺度適用中國凼家標準（CNS丨甲4規格（210x297公釐) 1-¾ 裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標畢局Η工消费合作社印¾. 五、發明説明（15 ) 其中，Cl-4烷基宜為例如甲基，乙基，丙基，異丙苺 ，丁基，及異丁基，以甲基更宜。 Ct-6烷基可具有1牵3個合宜取代某，例如，C3-7琛烷 基，含有選自氮原子，氣原子及硫原子中之1至4餹雜原子 之5至10員芳族雜環基，含有選自氮原子，氣原子及硫原 子中之1至4個雜原子之5至10員非芳族雜琿基，胺基，單-(Cl-6烷基）胺基，二-(Ci-6烷蓽）胺基，脒基，Ct-6烷羰 基，C6-14芳羰基，C7-15芳烷羰基，Cl-6烷氣羰基，C6-芳氣羰基，C7-15芳烷氣羰基，胺甲酿基，單- (Cl-6)烷 基胺甲酵基，二-(Ci-6)烷基胺甲酵基，胺磺酿基，單_( Ci-6)烷某胺磺酵基，二_(C丨-6)烷基胺磺酵基，羧基，羥 基，h-6烷氣基，C2-6烯氣基，C3-7環烷氣基，C6-14芳 氣基，C7-15芳烷氣基，镟基，Cl-6烷硫基，C6-14芳硫基 ，（:7-15芳烷硫基，磺酸基，氡基，鬌氮基，硝基，亞硝 基，或商原子。 本發明中，芳基示單琿或縮合之多琿芳族烴基，例如 ，（:6-!4芳基，如苯基，萘基，耪基，菲基，及苊烯萘基， 官為苯基，1-萘基及2-禁基。 芳基可具有1或多個，待別是1至3個合宜之取代基， 例如，Ci-6烷基（如，甲基，乙基及丙基），C2-6烯基（如， 乙烯基，烯丙基及2- 丁烯基），C2-6炔基（如，丙炔基及2-丁炔基），琛烷某（如，C3-7琛烷基，如琛丙某，琛丁基， 琿戊基及環己基），C6-14芳基（如，苯基及萘基），芳族雜 環某（如，含有選自氮原子，氣原子及硫原子中之1至4個 本紙張尺度適用中國HS家標準（CNS;f 4規格（210X297公;¢1 Γ5 裝.......................玎.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消t合作社印51 A6 B6 五、發明説明（16 ) 雜原子之5至9員芳族雜環基，例如，呋喃基，α吩基，Btt 咯基，噬_基，味睥基，吡睥基，吡啶基，呤啉基及Df啉 酮基），非芳族雜環*(例如，含有選自氮原子，氣原子及 硫原子中之1至4個雜原子之5至9員非芳族雜環基，如，環 氧乙基，吖丁啶基，氣化伸丙基，硫化伸丙基，吡咯啶基 ，四氫呋喃基，四氫I*吩基，六氫吡啶基，四氫吡喃基， 嗎啉基，硫碼啉基，及六氫吡畊基），芳烷基（例如，C7-15芳烷基，如苯甲基，苯乙基，1-萘甲基，1-萘乙基）， 胺基，N -單取代之胺基（例如，Ct-6單烷胺基，如甲胺某， 乙胺基，及丙胺基），N，N -二取代之胺基（例如，經Ci-6烷 某取代之-二取代胺基，如二甲胺基，及二乙胺基）， 眯基，酵基（例如，（^-8烷羰基，如甲醅基，乙酵基，丙 醯基，及丁醅基；C6-14芳羰基，如苯甲醅基；C7-15芳烷 羰基，如苯甲羰基，苯乙羰基；烷氣羰基，如甲氣羰 基及乙氣羰基；（:6-14芳氧羰基，如苯氧羰基，萘羰基 ;及（：7-15芳烷氣羰基，如苯甲氧羰基，1-萘氣羰基），胺 甲酵基，N -單取代之胺甲醅基（例如，Ct-6烷蓽胺甲酵某， 如甲基胺甲醅基，乙基胺甲酵基，及丙基胺甲酵基），N， N -二取代之胺甲酿基（例如，經Cu烷基取代之Ν,Ν -二取 代胺甲醛基，如二甲基胺甲酹基及二乙基胺甲酵基），胺 磺醗基，Ν -單取代之胺磺醯基（例如，具有Ct-6烷基之Ν-烷基胺磺醅基，如甲基胺磺醅基，乙基胺磺醅基，及丙基 胺磺醯基），Ν,Ν -二取代之胺磺醅蓽（例如，具有（^-6烷某 之Ν,Ν -二烷基取代之胺磺醅基，如二甲某胺磺酵基及二乙 本紙張尺度通用中凼凼家標準（CNSI甲4规格（210x297公釐) ΪΤ 裝......................訂.....................線 ~請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局Μ工消t合作社印¾ A6 B6 五、發明説明（1 7 ) 基胺磺醅某），羧基，羥基，Ct-6烷氣基（例如，甲氣基， 乙氣基及丙氣基），C2-6烯氣基（例如，乙烯氣基及烯丙氣 ®)，環烷氣基（例如，C3-7琛烷氣基，如環丙氣基及環丁 氧基），芳烷氣基ί例如，C7M4芳烷氣基，如苯甲氣基， 1-萘氣基），芳氣基（例如，C6-14芳氣基，如苯氣基及萘 氣基），魏基，d-6烷硫基（例如，甲硫基，乙硫基，及丙 硫基），芳烷硫基（例如，C7-15芳烷硫基，如苯甲硫基， 1-萘硫基），芳硫基（例如，C6-14芳硫基，如苯硫蓽及萘 硫基），磺酸基，気基，*氮基，硝基，亞硝基，鹵原子（ 例如，氟原子，氛原子，溴原子，及碘原子），Ct-3伸烷 二氣基（例如，伸甲二氣基，伸乙二氣某）。 該芳烷基示具有芳基作為取代基之烷基（芳基烷基）， R該芳基與上述芳基相同，而烷基宜為Ct-6烷基。較宜之 芳烷基，包含C7-15芳烷某，例如，苯甲基，苯乙基，3-苯丙基，（卜萘基）甲基及（2 -萘基）甲基，更宜為苯基-( Ci-3)烷基，如苯甲某及苯乙基。 於芳烷基中之芳基，可具有與上述芳基相同之取代基 ，此取代基宜為（^-6烷氣基（例如，甲氣基，乙氣基，或 丙氣基），Ci-6烷硫基（例如，甲硫基，乙硫基，或丙硫基 ),更官為Cl-3烷氣基，如甲氣基。 R1實例官包含氫原子，Ct-6烷基（例如，甲某，乙基） ，任意經Cl-6烷氣基或Cl-6烷硫基取代之C7-15芳烷基（更 官為仟意經Cl - 6烷氣某或Cl - 6烷硫某取代之苯基- (Cl-3) 烷基>。 ......................................................................................¥......................-玎.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中囤國家慄準（CNSI甲4規格（210父297公;*·) 經濟部中央標準局工消t合作社印Μ A6 B6 五、發明説明（1 8 ) R2之實例宜包含氩原子，（：！-6烷基（例如，甲基，乙 基，丙基，或異丙基）。 於式（A)中，R3示仟意經取代之環狀烴某或仟意經取 代之雜環基，該環狀烴基例如芳基或環烷基。該芳基與 R1及R2處所述相同，如同R1及R2之芳基，可具有1或多値， 宜1至3個合官之取代基。牵於取代基，可為與R 1泠R 2之芳 莪處所述之相同取代某。此取代基宜包含Ci-6烷基，C3-7 環烷基，Ct-6烷氣基，氰基，硝基，岗原子及苯基。 該環烷基之實例包含（：3-10琛烷基或C3-l0雙琛烷基， 例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛 基，雙環[2,2, 1]庚基，雙琛[2, 2, 2]辛基，雙琛[3,2, 1] 辛基，雙環[3,2,2]千基，雙環[4,2,1]千基，及雙環[4, 3,1]癸基。該琿烷基之實例官包含C4-7環烷基（例如，琛 丁蓽，環戊基，琿己基，環庚基）。該環烷基可具有1牵3 値合官取代基，例如，Cl-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基， 羧基，羥基，硝基或阖原子。 該雜琿基之實例，包含具有遘自氣，硫及氮原子中之 1至4個雜原子作成環原子之5牵13員芳族雜環基，或飽和 或不飽和之非芳族雜環基（脂族雜琛基）。 該雜琿基之實例，官包含芳族單琛雜環基，例如，呋 喃某，曛吩基，吡咯基，吨某，異垮睥基，噬睥蓽，異 «唑基，咪睥基，吡睥基，1,2,3 -…二ΒΨ基，1,2,4 -D琴二 睥基，1,3,4 -…二睥基，呋阽基，1,2, 3-«二晔某，1,2, 4-« 二睥基，1,3,4-1«二睥基，1,2,3-三睞基，1,2,4-三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) Γδ 裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) A6 B6 經濟部中央標準局Η工消#合作社印¾ 五、發明説明（1 9 ) 唑基，四睥某，吡啶基，咯畊基，喃啶某，吡畊基，及_-二 畊基；及芳族縮合雜環基，例如，苯并呋喃基，異苯并呋 喃基，苯并[b ] α吩某，吲睬基，異吲睬基，1 η -吲睥基， 苯并咪睥基，苯并垮畔基，1,2 -苯并異垮睥基，苯并《睥 基，1,2-苯并異I*睞基，1Η-苯并三睥基，時啉基，呤啉-Ν-氣化物-2-基，nf啉-Ν-氣化物-3-基，異呤啉基，哞啉 基，時唑啉基，時喏啉基，呔畊基，<啶基，嗶昤基，喋 啶基，咔唑基，α-咔啉基，/3-咔啉基，γ-咔啉基，吖 啶基，啡垮畊基，啡I*阱基，啡畊基，啡垮《基，《咱基 ,啡啶基，啡啉基，丨畊基，吡咯并[l，2-b]塔畊基，吡 啤并[1,5-a]吡啶基，眯盹并[1,2-a]吡啶基，咪睥并[1, 5-a]吡啶基，眯睥并[l，2-b]嗒畊基，咪睥并[〗，2-a]嘧啶 某，1,2,4-三唑并[4,3-a]Hlt啶基及1，2,4-三睥并[4,3-b] 琪阱基。較官之實例為吡啶基，呤啉基，時咐-N-氧化物-2 -基，咔啉-N-氣化物-3-基，苯并呋喃基，苯并[b]«吩 基，或0：盼基。 該非芳族雜環基之實例，宜包含環氣乙基，吖丁啶基 ,氧化伸丙基，硫化伸丙基，吡咯啶基，四氫呋喃基，四 氫I*盼基，六氣吡啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫碼啉基 ，及六氫吡畊基。 該雜環基可具有1或多個，宜1至3個合官之取代基， 而此取代基與R1及R2之芳基處所述相同。其中，以Ci-e烷 基為官。 R3之實例官包含仟意經選自Ci-6烷基，C3-7環烷基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSI甲4規格（210x297公釐） 1 9 裝......................-玎......................^. (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 唆濟部中央標準局呙工消費合作社印努

A6 B6 五、發明説明（20 ) ci-6烷氣基，崗原子，硝基，m基及苯基之群中之至少一 基取代基c6-14芳基（例如，苯基，萘基）；或含有選自氮 原子，氣原子及硫原子中之1至4個雜原子之5牵13員芳族 雜環基（例如，吡啶基，呤啉基，時啉-N -氣化物-2 -基， 呤啉氣化物-3-基，苯并呋喃基，苯并[b]flK盼基，《 吩基），其可任意經選gCi-e烷基，Ci-6烷氣基，氧代基 及羥基中之至少一基取代。其中，R3宜為苯基，萘基，吡 啶基，nf啉基，I*吩基，呤啉-N-氧化物-2-基，呤啉- N-氣化物-3-基，苯并呋喃蓽，甲基苯并[b]«吩基及4-時啉 酮基（例如，2 - ( 4 - Df啉酮基））。此4 -呤啉酮基為在第4位 置以氣代基取代之呤啉基。 於式（A)中，R4為氫原子，仟意經取代Sd-e烷基， 仟意經取代之芳基，仟意經取代之芳烷基，気基，-COOR6 (R6示氫原子，仟意經取代之（^-6烷基，仟意經取代之環 狀烴基，或芳烷基）或- CONR7R8(R7及R8各示氫，任意經取 代之Ci-6烷基，仟意經取代之環狀烴基，或芳烷基）。 該（^-6烷基，芳基及芳烷基，與Ri及R2离所述相同， 且該環狀烴基與R 3處所述相同。該C t - 6烷基，芳基，芳烷 基及琛狀烴基，如同R1, R2及R3,可具有1或多偏，宜1至 3個合官之取代基，而此取代基與Ri， R2及R3處所述相同 • 〇 R4之實例宜包含-COOR6或-CONR7R8,式中，R6官為 Cl-e烷基，C3-7環烷基或C7-15芳烷基，而可仟意經氫原 子，羧基或含有選自氮原子，氣原子及硫原子中之1至4個 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS1甲4規格（210X 297公釐) 2D ...............*,..........·..........................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 禮濟部中夬標準局只工消費合作杜印奴 五、發明説明（21 ) 雜原子之5至10員雜琿基取代；R7及R8各為氫原子，C^-6 烷基或C6-14芳基。R6之實例官為經呤啉基取代之Ch6烷 基〇 -C0NR7R8之實例，宜包含胺甲醱基或經（^-6烷苺取代 之胺甲醅基。 於式（A)中，R5示氫原子，仟意經取代之（^-6烷基， 仟意經取代之芳基，仟意經取代之芳烷基，或- XW^X1示 -0-， NR10 -或- S- ; R9及R10各示氫原子，仟意經取代之 h-6烷基，仟意經取代之芳基，或仟意經取代之芳烷某） 。R5， R9及R10之Ci-6烷基，芳基及芳烷基，與R1及R2處 所述相同，目該芳基及芳烷基，如同R1， R2及R3，可具有 1或多値，宜1至3値合官之取代基。此等取代基與R1及R2 處所述相同。 R5之實例，官包含氫原子，仟意經取代之Ci-6烷 任意經取代之芳基，更宜為氫原子，Ci-6烷基（例如，甲 基，乙基，丙基，異丙基及異丁基）或仟意iSd-s伸烷二 氣基取代之C 6 -丨4芳基（例如，苯基）。 本發明化合物[A]之較佳實例，官包含之化合物乃其 中η示1至3之整數；R1為S原子，Ct-6烷基，或任意經 Cl-6烷氣基或Cl-6烷硫基取代之C7-15芳烷基；R2為氫原 子，或Cl-6烷某；QR3為仟意經選自Cl-6烷基，C3-7琿烷 基，C—6烷氣某，崗原子，硝基，氣蓽，及苯基之群中之 牵少一基取代之C6-14芳基；或仟意經選自Ci-6烷基， CJ-6烷氣基，氣代基及萍基之群中之牵少一基取代之含有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSI甲4規格（210X297公;¢1 ΤΪ 裝......................訂.....................線 t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 禮濟部中央標準局貞工消"合作社印奴 A6 B6 五、發明説明（22 ) 選自氮原子，氣原子及硫原子中之1至4锢雜原子之5至13 員芳族雜琛基；R4為- COOR6MR61為氫原子，仟意經羧基 取代之Cl-6烷基，或含有選自氮原子，氣原子及硫厣子中 之1至4個雜原子之5至10員雜琛某；C3-7琿烷基；或C6-15 芳烷基）或- C0NR71R81(R71及R81各為氳原子，Ci-6烷基， 或C6-t4芳基）；R5為氫原子，Ct-6烷基，或任意經Ci-3伸 院二氣基取代之C6-14芳基。特佳實例為R3之含有選自氮 原子，氣原子及硫原子中之1至4傾雜原子之5至13員芳族 雜琛基，乃選自吡啶《，時啉基，呤啉-N-氣化物-2-基， 時啉-N-氣化物-3-基，苯并呋喃基，苯并[b]«盼基，及 I*盼基；R61之含有選自氮原子，氣原子及硫原子中之1至 4値雜原子之5至10員雜環基為呤啉基。 本發明之較官化合物之待定實例，宜包含2,4(1H，3H) -二氣代基-6 -乙氣羰基-7 -異丙基-1-(2 -甲氧苯甲基）-5-( 4-甲苯基）吡啶并[2,3-叫哺啶-3-乙酸，2,4(113[〇-二 氣代基-6 -乙氣羰基-7 -甲基-1-(2 -甲氣苯甲基）-5-(4 -甲 氣苯基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-3-乙酸，乙基[2,4(1H, 3H)- 二氣代基-6-袋基-7-異丙基-1-(2-甲氣苯甲基）-5-[2-(4-吟啉酮基）]吡啶并[2,3-0]喃啶]-3-乙酸_,2,4(1131〇 -二氣代苺-6 -羧基-7-異丙基-1-(2 -甲氣苯甲基）-5-[2-( 4-吟啉_基）]吡啶并[2,3-扪喃啶-3-乙酸，2,4(1队3[〇-二氣代基-6 -羧基-7-異丙基-卜（2-甲硫苯甲基）-5-[2-(4-時啉酮基）]吡啶并[2,3-d]哺啶-3-乙酸及其塩。 本發明化合物[A]之塩，官述及翳藥上可接受之酸加 «- 本紙張尺度適用中凼國家標準（CNS丨肀4規格（210X297公 ...............r.....................................................................^......................^ ....................I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 禮濟部中央標準局Η工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) 成塩。此塩例如與無機酸（例如，塩酸，磷酸，氫溴酸或 硫酸）或與有機酸（例如，乙酸，甲醇，丙酸，反丁烯二酸 ，順丁烯二酸，丁二酸，酒石酸，桦樺酸，蘋果酸，草酸 ，苯甲酸，甲磺酸或苯磺酸）形成之塩。若本發明之化合 物[A]具有酸性基，例如- COOH，則化合物[A]可與無機鹼（ 例如，餘金羼或_ 土金屬，如納，鉀，鈣或鎂；或氛）或 與有機齡（例如，具有Cl-8烷某之三烷胺，如三乙胺）形成 塩。 用以製谁本發明之化合物[A]之起始化合物之塩，例 如，與無機酸（例如，塩酸，磷酸，氫溴酸或硫酸）形成之 塩，或與有機酸（例如，乙酸，甲酸，丙酸，反丁烯二酸， 順丁烯二酸，丁二酸，酒石酸，檸樺酸，蘋果酸，草酸， 苯甲酸，甲磺酸或苯磺酸）形成之塩。而,若起始化合 物具有酸基，例如-COOH,則可與無機鹼（例如，齡金靥或 鹼土金屬，如納，鉀，鈣或鎂；或氛）或有機齡（例如，具 有Cl-8烷基之三烷胺，如三乙胺）形成塩。 本發明之化合物[A]及其塩，可依本身已知之方法容 易製得之。通常，述及下列7種方法。 [製法-1] 由Ci-6烷胺，芳胺或芳烷胺合成之式iP’NHCONHaU1’ 示仟意經取代之（^-6烷基，芳基或芳烷基）之脲衍生物Π) ,於有氛乙酸衍生物及鹹存在之合宜溶削如乙醇中，於 80〜120ΊΠ加熱2〜240小時，官24〜100小時，播得經1-( Ci-6烷基）取代，1-芳基取代或1-芳烷某取代之6 -胺基嘧 本紙張尺度適琍中ai國家標準（CNSlf*!規格（210X 297公;¢) T1 裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁) ^9933^ A6 B6 經濟部中央標準局工消#合作社印製 五、發明説明（24 ) 啶- 2,4(1H，3H)-二酮衍生物（Π)。 此化合物與商化乙酸酯衍生物或崗化丙酸顒衍生物， 於有齡存在之合官溶劑如二甲基乙醅胺或二甲基甲醯胺中 ，於40〜70T：，通常攪拌4〜96小時，官12〜24小時，獲 得式（I’）之6 -胺基- 2,4(1H，3H) -二氣代基喃啶-3-乙酸_ 衍生物或6 -胺基-2, 4(1H, 3H) -二氣代基嘧啶-3-丙酸醏衍 生物。 所得之衍生物（I’），依Hantzsch’s合成法[八· Hantzsch, Ann. Chem. 215， 1(1882)],與芳薛及 /3-酮 於合宜之溶劑如乙醇中，於80〜100T：，回流加熱2〜 240小時，官12〜120小時，或事先進行Knoevenagel缩合 反應[T. Yamamori， Y· Hii-amatsu， K. Sakai 及 I. Adachi,四而髑（Tetrahedron), 41, 913(1985)]，以與 芳眹及；3-酮酷合成脱水縮合衍生物，然後此脱水縮合衍 生物與衍生物（I')，於合宜溶劑如甲苯中，於100〜130Ϊ： ，回流加熱2〜240小時，宜12〜120小時，播得5,8 -二氬 吡啶并[2, 3-d]喃啶-2,4 -二酮衍生物（B1)。此化合物（B1) 以合宜氣化_如亞硝酸納於乙酸中進行氣化，獲得本發明 之化合物（A 1 )。再則，需要的話，化合物（/Π )於合官條件 如合宜溶劑如甲醇，乙酵，四氣呋喃或二鸣烷中，進行鹼 件水解，播得本發明之化合物（A 2 )。此鹹件水解反應可於 使反應混合物於合官齡催化劑（如，氫氣化納，氫氣化埋， 氫氣化鉀及其他）存在下，於宰溫或較高湖（如，40〜100 t),遢拌通常2〜48小時，官2〜24小時進行之。 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)甲4規格（210X297公;¢) ^ 裝......................ΤΓ......................^ ~請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（25 ) 上述製法之反應共同示於下述反應圖，其中，各符號 之定義悉如上述。 製法-1

Rl'NH 2 ~h's〇4N 1 Rl，N»CONH2 Hg-W001?， (i)

.NaOMe EtOH ηΛ 〇、入 nh2 (II)

Br(CH9)nCOOR2 R2〇〇C(CH2)n、 K〇C 0〇 ' κ DMF 或 DMA 〇 NH2 RSl^R4

(I，) R3qcho

2N NaOH

0 EtOH

MeOH

R-« 裝......................訂.....................線 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 [製法-2] 依 Y. Tominaga等人箸[Chim. Pharm. Bull., 32， 122(1984)]之類似方法，使6 -胺基-2,4(1H, 3H) -二氣代 基哺啶-3-乙酸酯衍生物（I)與3,3-雙甲硫基衍生物，於 二甲某甲酹胺中，100〜150C下加熱，通常1〜12小時， 官2〜6小時，楢得吡啶并[2,3-d]咪啶2, 4-二_衍生物（ C1)。化學式R3QH(R3和Q之定義悉如上述）之親核件試劑 衣紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規輅（210X297公釐1 T5 A6 B6 五、發明説明（26 ) 與化合物（C1)，於合宜溶劑（如，甲醇，乙醇，四氫呋喃 ，二垮烷或二甲某甲醛胺）中，40〜loot：下，相反應2〜 1 2 0小時，宜2〜2 4小時，檷得本發明之化合物（A 1 )。 再則，需要的話，化合物（A U於合宜條件下，例如， 於合宜済劑如甲醇，乙醇，四氫呋喃或二垮烷中，進行敵 性水解，獲得本發明之化合物（A2)。此絵件水解反應乃使 反應混合物，於合宜之《I催化劑（如，氳氣化鈉，氫氣化 鋰，氫氣化鉀及其他）之存在下，於室溫或較高溫（如， 40〜lOOt：)攪拌，通常2〜48小時，宜2〜24小時。 上述反應共同示於下述反應圖，其中R1'為仟意經取 代之C 1 - 6烷基，芳基或芳烷基，H.除了 R 1 ’以外，各符號 乏定義悉如上述）。 (接次頁） :'...........Γ.......................................................裝......................訂.....................線 <請先閲讀背面之注意事项再蜞寫本頁~ 經濟部中夬標準ΐΓΗ工消#合作社印¾ 本紙張尺度適用中國幽家標準（CNS)甲4規格（210x297公；t) 26 A6 B6 五、發明説明（2 7 製法- 心H2 R丨，眶咖2 (I)

Dr(CH,)nCQ0R2 ^〇〇C(CII2)n^K2CO3 或 NaH 丄（

DMF 或 DMA

νη2 1，(0

EtOH

KoCOq DMF SCH R2OOC(CH2)n

N八R5 R4 r3qH R2〇〇C(CH2)n^

2N NaOH

MeOH HOOC(CH2)n、

(A2) 裝......................訂..........................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 41濟部中夬標準局8工消费合作社印51 [製法-3] 依前述 Hantzsch’s合成方法[A. Hantzsch， Ann. Chen. 215, 1(1882)]，使 l-(Ci-6烷基）取代，1-芳基取 代或1-芳烷基取代之6-胺某喃啶- 2,4(1H， 3H)-二酮衍生 物（Π),與由薛衍生物及/3-酮酯衍生物之脱水縮合衍生 物，於合官溶劑（如，二甲基乙醯胺，二甲亞81,二甲基 甲醗胺）中，40〜120C下加熱，通常0.5〜4小時，官0.5 〜1小時，擭得化合物（D 1 )。 本紙張尺度適用中國阎家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐1 27 A6 B6 經濟部中央櫺準功Η工消饮合作社印製 五、發明説明（28 ) 此脱水縮合衍生物，乃使薛衍生物（如，時啉-2-羧菸 )與/3-酮酯（如，異丁基乙酸乙酯，異丁基乙酸2 -氰乙顒） ，於有合宜催化劑（如，吡咯啶及乙酸，六氳吡啶及乙酸） 存在之合官溶劑（如，苯，甲苯）中，100〜120P下，回流 加熱通常0.5〜1小時。 此化合物（D1)以合官氣化劑（如，亞硝酸納於乙酸）， 於合宜溶剤（如，乙酸）中，進行氣化，通常0.25〜24小時 ，宜1〜1 2小時，檷得化合物（D 2 )。所得之化合物（D 2 )， 與商化乙酸酷衍生物或鹵化丙酸酿衍生物，於有鹺（如， 氫化納，磺酸鉀）存在之合宜溶劑（如，二甲基乙醯胺，二 甲基甲醗胺）中，宰®或較高溫度（如，40〜1201)下攪拌 ，通常0 . 5〜1 2小時，宜0 _ 5〜2小時，獲得本發明之化合 物（A1),第3 -位置乙酸酯或丙酸酯衍生物。 再則，需要的話，化合物（A1)於合宜溶_ (如，甲醇， 乙醇，四氳呋喃或二呜烷）中，進行鹼性水解，獲得本發 明之化合物（A2)。此鹹件水解反應，可使反應混合物於合 官之鹼催化劑（如，Μ氣化鈉，氫氣化鋰，氫氣化鉀及其 他）之存在下，於宰溫或較高溫度（如，40〜100D)進行攪 拌，通常2〜1 2小時。 上述製法之反應共同示於下述反應圖，其中各符號之 定義悉如上述。 ...............』.：，：」.........................................................裝......................訂：.-...............線 {請先閲讀背面之注意葶項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國aa家標準（CNS)甲4規格（210X297公；¢) 2〇 A6 B6 五、發明説明（29 製法- Ά R) 〇人N人NH2 R今 QR3 (Π)

DMF 或 DMSO HN 0^

Ο QR3XtRR R1 Η (Di )

NoNOg HN Ac^OH^ R4

0 QR3 0 QR3 CCc (D2) 2N NaOH

R4 R5 HOOC(CH2)n

MeOH οΛΛ义 R5 R'7 經濟部t央標準局：55工消#合作社印5i (A2 ) [製法-4] 此為改箩本發明之化合物中取代基之實例。 5-(2-呤啉基）-6-氣乙氣羰基衍生物（E1),於有合宜 弱鐮（如，碩酸納或磺酸氫納之水溶液5存在之合官溶劑（ 如，甲醇，乙酵，四氫呋喃或二呜烷）中，宰溫或較高湖 度（如，40〜100Τ；)下攢拌，通常2〜12小時，宜0.5〜2小 時，獲得6 -羧基衍生物（E2)。 此化合物（E2)溶於合宜溶剤（如，二氛甲烷，四氣化 碩，1,2-二氣乙烷或甲苯）中，與掙過最氛化亞硫酵（如， 10倍當最）經回流加熱（如，40〜120 相反醮，通常5〜 120分鏵，宜5〜60分鏵。然後，反應混合物港縮牵乾燥， 裝.................::訂：：................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中凼國家標準（CNS)甲4規格（210X297公 ΎΨ A6 B6 五、發明説明（30 ) 同時移除過最氛化亞硫醯。殘留物溶於合宜溶剤（如，乙 腈，四氫呋喃，二鸣烷或二甲基乙醅胺）中，添加合宜之 弱齡（如，磺酸納或磺酸氫納之水溶液），溶液於宰溫或較 高溫度（如，40〜lOOt!)攪拌，通常2〜48小時，官2〜24 小時，獲得5 -時啉酮基衍生物（A 3 )。 再則，需要的話，化合物（A3)於合官之溶薄|(如，甲 醇，乙醇，四氫呋喃或二玛烷）中，進行齡件水解，捎得 本發明之化合物（A4)。此《件水解反應，可使反應混合物 於合官之鹼催化劑（如，氫氣化納，氫氣化鋰，氫氣化鉀 及其他）之存在下，於室溫或較高溫度（如，40〜100ΊΠ)進 行攆拌，通常2〜1 2小時。 上述製法之反應共同示於下述反應_中，其中R2’為 任意經取代之（^-6烷基，芳基或芳烷基，目.除了 R2’以外， 各符號之定義悉如上述。 裝......................訂.....................線 ί請先閲讀背面之注意事項再碘寫本頁> 松濟部中央櫺爭局Μ工消#合作社印製 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐丨 A6 B6 五、發明説明（3 1 ) 製法-4 R2OOC(CH2)n

(E2) (El ) I ) SOCi2 CH2Ci2

R' (A3)

2) aq· K2CO3 DMA 或CH3CN

哩濟部中夬標爭局Η工消费合作社印货 [製法-5] 1-(2，4 -二甲氣苯甲基）衍生物（P-1)進行氣化，獲得 1 -氫衍生物（F )。此氣化反應之進行，如下： 化合物（F 1 )溶於添加合宜氣化劑（如，硝酸銨铈（C A N ) )之合官溶劑（如，丙酮或乙腈之水溶液）中，混合物於宰 瓶或較高溫度（如，40〜60T：)機拌，通常0.5〜2小時，宜 0 . 5〜1小時，獲得化合物（F )。 另一氣化方法，包括：使化合物（卩1 )於三氣乙酸（ TFA)中，40〜80D下搜拌，通常1〜12小時，宜2〜6小時 ，獲得化合物（F )。所得之化合物（卩），與商化低级烷某衍 裝......................訂..........................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度逋用f國S家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐I

IT 五、發明説明（ 32 A6 B6 生物（如，甲某碘）或鹵化芳烷基衍生物（如，經取代之苯 甲氛衍生物或經取代之苯甲溴衍生物），於有合官齡（如， 氫化納或磺酸鉀）存在之合官溶劑（如，二甲某乙醸胺，二 甲蒹甲酸胺，丙酮或四氫呋喃）中楫拌反應，通常0.5〜4 小時，官0 . 5〜2小時，獲得化合物（A )。 再則，需要的話，化合物（A)於合官溶劑（如，甲醇， 乙醇，四氫呋喃，或二垮烷）中，進行鹸件水解，獲得本 發明之化合物（Aa)。此鹼件水解反應，可使反應混合物於 合宜之催化劑（如，氳氣化納，氫氣化鋰，氫氣化鉀及 其他）之存在下，於室溫或較高溫度（如，40〜1001Π)下， 進行攪拌之。 上述製法中之反應共同示於下述反應阃中，其中，各 符號之定義悉如上述。 製法-5

或TFA O Me Ο Ο R»XA R2〇〇C(CH2)nVN^T r4

CAN 0 QR3 R2OOC(CH2)n、N*J〇^ -Η20

F 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 禮濟部中夬櫺苹局只工消費合作社印51 "K2C03^NaH^ 〇<k^NARS DMF R' HOOC(CH2)rv 〇 4 2ΝΝαΟΗ Λ'

MeOH

(A (Aa) CAN:硝酸銨鈽（IV) ΤΡΑ :三氣乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4规格1210X297公；¢) 32 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) [製法-6] 此為本發明化合物（A )之製法實例，其中，於第6位 置之取代基為- COOR6’（R6’為仟意經取代之（^-6烷基，仟 意經取代之環狀烴某，或仟意經取代之芳烷基）。 化合物U 9 )[於第6位置之取代基為C Ο Ο Η ],與鹵化烷 基，鹵化環狀烴或鹵化芳烷基衍生物（如，乙基溴，異丁 基溴，或苯甲基溴），於有合宜之弱齡（如，磺酸鉀，三乙 胺，或磺酸氫納）存在之合宜溶劑（如，二甲基乙醯胺，或 二甲基甲醗胺）中進行攪拌，通常2〜48小時，官2〜24小 時，獲得本發明之化合物（A 1 0 )，於第6位置之取代基為-COOR6，。 再則，需要的話，化合物（A 1 0 )於合宜之溶剤（如，甲 醇，乙醇，四氫呋喃，或二噚烷）中進行鹼件水解，或於 合官之溶劑（如，二氣甲烷）中進行酸件水解，獲得本發明 之化合物（A 11 )。 此鹼件水解反應，可使反應混合物於合官之齡催化劑 (如，氫氣化納，氫氣化埋，氫氣化鉀及其他）之存在下， 於宰猫或較高溫度（如，4 0〜1 0 0 t )進行孅拌，通常2〜4 8 小時，官2〜24小時。 此酸件水解反應，可使反應混合物與偁化最或過最之 合宜酸（如，三氣乙酸），於宰溫或較高溫度（如，40〜 100D)進行攪拌，通常2〜48小時，宜2〜24小時。 上述製法中之反應共同示於下述反應圃中，其中，各 符號之定義悉如上述。 本紙張尺度逋用中幽Η家標準（CNS1甲4規格（210x 297公;¢) T3 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} A6 B6 五、發明説明（34 ) 製法-6 0 QR3 R OOC (CH2)n 〇夂(^上Ν沐r3 Rl*

Rey R2^c(CH2)n、5^c〇〇R* — 〇夂N人〆R3

DMF (A9) R1 (AlO) (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) ZNNaOH HOOCICHA^^^ ^ c〇〇R« MaOH-THF 7 |f|C〇〇R 或 TFA q^N^N^R3 CH2ce2 r«' (All) 裝 經濟部中央標準局SVI消f合作社印製 [製法-7] 此為本發明化合物（A)之製法實例，其中，於第5位 置之取代基為2-(4-時啉_基）及於第6位置之取代基為-C00R6或- C0NR7R8U6, R7及R8各為氫原子，仟意經取代之 Cl-6烷基，任意@取代之芳烷基）。 化合物（A1 2 )[於第1位置之取代基為氬原子]，與過 最之氣化亞硫醗（如，5〜20倍，官5〜10倍當最），於合宜 之溶劑（如，二氛甲烷或甲苯）中，宰溫至較高濉度（如， 40〜601)進行機拌，通常0.5〜2小時，官0.5〜1小時。 然後，反應混合物經減壓《縮至乾燥。殘甯物溶於合宜溶 劑（如，二氰甲烷）中，過濾去除不溶物（如，以氣鎂石過 濾），濾液經濃縮至乾燥，需要的話，以合宜溶劑（如，乙 酸乙醸）洗滌，獲得化合物（H1)。 所得之化合物（Η 1 )溶於合宜之溶劑（如，二甲基甲醸 .訂 線 衣紙張尺度適用中國國家標準（CN'S丨甲4峴格（210x297公*) -3-r ^99333 A6 B6 五、發明説明（3 5 ) 胺，二甲某乙醅胺，或乙腈）中，使之與通常1〜3倍（宜1 〜1.5倍）當最之合官阖化烷基衍生物或商化芳烷某衍生物 (如，2 -甲硫苯甲氛或2,3 -二甲氣苯甲氣，等），於通常1 〜3倍（宜1.5〜2倍）當最之合官齡（如，磺酸氫錚，碩酸押 或氫化納）之存在下，於室溫或較高溫度（如，通常40〜 lOOt：，宜40〜601Π)搜拌，通常2〜48小時，宜24〜48小 時，獲得化合物（Η 2 )。 依合宜方法（如，矽驛背柱靥析）精製後，霈要的話， 化合物（Η 2 )溶於合官溶劑（如，乙腈或二甲基乙醗胺），然 後，使之與過鼉（通常5〜30倍，官5〜10倍當最）之親核件 試劑（如，2 Ν碩酸鉀水溶液，氨液或胺化合物），於宰溫或 較高溫度（如，通常40〜12010，宜40〜80t!)攪拌通常1〜 6小時，官1〜2小時，捎得化合物（A 1 3 )。 上述製法之反應共同示於下述反應阃，其中，R為-0R6或- NR7R8，除了 R以外，各符號之定義悉如上述。 ^......................'玎....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局Μ工消"合作社印製 本紙張尺度適用中01國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 7Έ A6 B6 五、發明説明（36 ) 製法-7

S0C8 (AI2)

0 (H1) 鹸催化劑溶劑

〇 親核性試劑 NR7RS}

裝......................、玎.....................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 沒濟部中央標準局只工消你合作社印51 於上述[製法-U及[製法-2]中，化合物[A][式中， R 1 = Η ]可由R 1 " N Η 2 ( R 1 ”示氨之保護基）之化合物代替起始化 合物Ri’NWU1’之定義如上述），然後，於反應之中或之 後，適當地移除R1”所示之保護基而製得之。 於上述[製法-3]中，化合物[A](式中，ΙΡ=Η)可由具 奋R^’U1”示氛之保護基）代替具有P’U1’之定義如上述） 之化合物，然後，於反應之中或之後，適當地移除R1"所 示之保護基而製得之。 化合物RP'NW可由本身已知之方法或類似之方法製得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格1.210X 297公 A6 B6 植濟部中夬栉·;,,-^Η工消費合作社印製 五、發明説明（37 ) 之，或市售購得之。 移除保護基，可用本身已知之方法或類似之方法，例 如，用酸，齡，氣化薄I.運原剤，紫外線，肼，苯肼，N-甲二硫胺甲酸鈉，氣化四丁銨，乙酸耙，等。 起始化合物，Cl-6烷胺，芳胺及芳烷胺，可由本身已 知之方法或類似之方法製得之。 所得之化合物[A]或其塩，可依一般方式，例如，再 結晶，蒸餾或層析，予以單離及純化。若所得之化合物[ Λ]為自由化合物，可依本身已知之方法或類似之方法，轉 化成對應之塩，而若所得之化合物[A]為塩，可依本身一 般之方法或類似之方法，轉化成自由化合物或仟何其他塩 0 若化合物[A]或其塩為光學活件化合物，可依一般之 光學解析方法，單離成d -異構物及¢.-異構物。 本發明之化合物[A]或其塩，具有優異之内皮素受醑 桔抗活件，因此，可用作溫rfll動物（如，大鼠，小鼠，天 竺鼠，雞，狗，貓，羊，豬，牛，猴，人及其他）之内皮 素受膊拮抗劑。 再則，由於具有優異之内皮素受糖拮抗活件，本發明 之化合物[A ]或其塩，可用作大腦梗寒，心絞痛，心肌梗 寒，及腎功能不足之預防及治療組成物。 本發明之化合物[A]或其塩乃安兮目.毒忡低者。 本發明之化合物[A]或其塩，能作為急件腎功能不足， 心肌梗寒，高rfn颳，大腦梗寒，心絞痛，動脈硬化，肝病 - .....................、.........................................................裝......................訂；-1...............線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中围困家標準（CNS1甲4規格（210X297公龙） 經濟部t央標準局：κ工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（3 8 ) ,肺循環[fit壓過高，支氣管件氣喘，器官手術或移植時發 生之器官機能不足等之内皮素受髁拮抗劑或預防及治療劑 〇 本發明之化合物[A]或其塩，可經口或非經口給予。 通常，經口給予時，乃成固髑製劑之形式，如錠劑，驛舜 劑，粒剤或粉劑，或非經口給予時，乃成靜脈内，皮下或 肌肉内注射劑，栓劑或舌下錠劑之形式。劑最可依症狀程 度；病患年龄，件別，醱重，敏感度差異；給蕖時間；間 隔，《藥製劑之品質，製備法，稹類；有效成分之禪類等 而不同，並未特別限制。通常，成人每天之剤最範阈，約 0.1至500mg,官約1至lOOmg，更官5至50mg,每天分成1¾ 4次劑暈。 本發明之化合物，可與睜蕖上可接受之載劑調配成固 醱製劑，包含錠劑，瞟囊劑，粒劑及粉劑，或調配成液賭 製劑，如漿液製劑或注射劑，經口或非經口給予。 上述«藥上可接受之載劑，包含睜藥製劑領域所用之 一般有機或無機載劑；亦即，賦形劑，潤滑劑，黏合劑， 及崩解劑，用於固體製劑；溶劑，增溶劑，懸浮劑，等艰 劑，缓衝劑及局部麻醉剤，用於液髑製劑。霈要的話，添 加劑如保存劑，抗氣化劑，色料劑，甜味劑等，亦可使用 Ο 較宜之賦形劑，例如，乳糖，蔗糖，D -甘露糖醇，殺 粉，結晶纖維素，及輕矽酸酐。 較官之澗滑酬，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石及 ................-...................................................................裝.......................ΤΓ................線 一請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨甲4規格（210x 297公；ί ) 38 A6 B6 經濟部中央標準局Η工消#合作社印¾ 五、發明説明（39 ) _髏矽石。 較宜之黏合劑，例如，结晶織維素，Μ耱，D -甘霸糖 醇，糊精，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，及聚乙烯 吡咯啶酮。 較宜之崩解劑，例如，澱粉，羧甲基纖維素，羧甲基 纖_素鈣，羧甲基纖維素納，及羧甲基锻粉納。 較官之溶劑，例如，注射用蒸餾水，醇，丙二醇，聚 乙二醇，芝麻油及玉米油。 較官之增溶劑，例如，聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖 醇，苯甲酸苯甲酯，乙醇，骞胺甲烷，瞩固醇，三乙醇胺 ，碩酸鈉及檸樺酸納。 懸浮劑之較伴實例，官包含：表而活件劑，例如，硬 脂醯三乙醇胺，月梓基硫酸納，月样基胺丙酸，卵81脂， 氣化苯甲烷銨，氣化苯甲乙銨及甘油單硬脂酸酯；親水件 聚合物，例如，聚乙烯基醇，聚乙烯基吡咯啶羧甲茶 纖維素納，甲基鐵維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素及 羥丙基纖維素。 較官之等張劑，例如，氣化鈉，甘油及D -甘露糖醇。 較官之缓衝劑，例如，缓衝液，如磷酸塩，乙酸塩， 碩酸塩及檸檬酸塩。 較官之局部麻醉劑，例如，苯甲醇。 較官之保存劑，例如，對羥苯甲酸顒，氡丁醇，苯甲 醇，苯乙醇，去氫乙酸及山梨酸。 較官之杭氣化劑，例如，亞硫酸塩及抗壞血酸。 各紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋχ297公釐) Γ5 裝......................-玎......................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 A6 B6 短濟部中央標半局Η工消贽合作社印$4 五、發明説明（40 ) 依一般之方法，添加懸浮組成物，增济劑，安定紺成 物，等張劑，保存劑等，至本發明之化合物，以製備靜脈 内，皮下及肌肉内注射劑。霈要的話，此等注射劑可製成 冷f凍乾燥製劑。 [實施例] 下述實施例乃用以說明，並未有仟何限制之用。 [參考例1 ] 2 -甲氬荣甲昵Mh璺式1):>邾诰 ^3~ch2NHC0NH2 ( I ) OMe 於含有2 -甲氣苯甲胺（13.7g， 0.1ml)之水溶液（13ml) 中，於宰溫滴加稀硫酸（製自2.8ml港硫酸及6.7η丨精純水） 。滴加完畢後，含有氰酸納（7.65g, 0.12mo].)之水溶液（ 70ml)，於宰溫費15分鋳添加牵反應混合物。所得懸浮液 作反應混合物，於8010加熱1小時。反應混合物予以冷却 ，過濾收集所得之結晶沈澱物，接著自乙酵中再結晶，獲 得17g(庠率94¾ )無色稜晶。 [參考例2 ] 6-胺基-1-(2 -申氩茱申某）嗛啶·4-(Η. 3H) -二腼（仆.璺 式：2 )：>靱诰 0

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國幽家標準（CNSl 規格（210><297公发：） 40 竣濟部中央標準局3工消#合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4 1 ) 由參考例1製得之化合物（l〇.8g， 60rai»〇l.),氛基乙 酸乙酯（7.0g， 62mmol.)及甲醇納（28¾甲醇溶液，12.0g, 62mm〇l.)之混合物，於乙醇（lOOinl)中經回流加熱72小時 。反應混合物予以冷却，經濃縮至乾燥。於所得濃縮物中 ，添加氯化銨飽和水溶液（5 0 m 1 )。混合物予以攪拌，p Η侑 以1Ν塩酸調至6至7範圍。過濾收集所得之沈澱物，自乙醇 及甲醇（1:1)之混合液中再結晶，獲得l〇.〇g(庠率68% )淡 黃色稜晶。熔點2 7 8牵2 7 9 ΐ：。元素分析倌示於表1。 表1 元素分析Cl2Hl3N3〇3 C ί % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算佴 58.29 5.30 16.99 實測俏 58.00 5.36 17.01 [參考例3] 重覆參考例1及2所述之方法，同時使用各稞經取代之 胺基化合物代替2 -甲氧苯甲胺。所得化學式（3)之化合物， 共同示於下述表2。 〇 (3) R1 裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣紙張尺度適用中國凼家標準（CNSi甲4規格1210x297公；¢) 4 1 A6 B6 五、發明説明（4 2 表 2 參考例3 化合物编號 1 -取代基 (R 1 > 焴 點 Μ0 ) 1 2,4-二甲氣苯甲基 粉末（※） 2 3-甲氣苯甲某 290-294 3 3 ,4 -伸甲二氣苯甲基 290-298 4 2-甲氣苯基 288-290 (※丨粉末：非結晶粉末（下表均同） [參考例4] ffi -按某- 3 Η) -二氬代某-1-(2 -申氩荣申某）1睐啶 -3 - 7\酸7.酷（仆.璺式4 )靱诰

EtOOC 0

(4) 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局Η工消費合作社印災 由參考例2製得之化合物（6.65s， 27mm〇l.),溴乙酸 乙 _ ( 1 5 . 0 g， 9 0 m η 〇 丨.）及磺酸鉀（1 6 . 6 g， 1 2 0 m b ο 1 .)之混 合物，於二甲基甲醻胺（520ml)中，在60t：下攪伴72小時 。反應混合物經冷却後，予以潘縮牵乾燥，添加氰化銨飽 和水溶液（30ml)及乙酸乙醋（50ml),混合物予以攪拌。有 機層予以分離，水層以乙酸乙酯（5 0 π» 1 )萃取，所得萃取物 -T2- 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNSI甲4規格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（43 ) 與有機層混合，然後使之乾燥。減壓蒸脯去除溶劑。殘留 物以矽腐管柱層析進行純化，播得3.5g (庠率39¾)黃色無 定形庠物。 所得黃色無定形化合物之N M R光譜，如下： 1H-NMR(200MHz, CDClajSppm： 1.27(3H, t), 3.93(3H, s), 4.2Π2Η, q), 4.70(2H, s), 4.9Π1Η, s) ,5.12(2H, s), 5.3Π2Η, s), 6 . 9 1 - 7 . 0 3 ( 2 H , m ) , 7.27 -7.40 (1H, n) , 7.50 - 7.5 5 ( 1 H, a). [參考例5] 「5.8-二氣-2.4(1^3>0-二筮代甚-6-7>.筮镅某-7-里丙甚 -1-(2 -甲氩荣甲某）-5-(4-申荣甚啶并「2..睞啶1-3 - 7•酸乙酯（仆•璺式5 )邾诰

裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Η工消费合作社印製 由參考例4獲得之化合物（0.5g， 1.5mmol.),與對- 甲苯薛（0.54g， 4.5mnol·)及異丁醅基乙酸乙賄（0.71g, 4.5mmol.),於乙酵（10·1)中，經回流加熱90小時。反應 混合物予以冷却，減颸蒸腩去除溶劑。殘莆物以矽驊管柱 層析進行純化，獲得0 . 2 g (庠率2 3 % )黃色無定形庠物。所 得無定形化合物之NR Μ光譜，如下： 1H-NMR ( 2 00 MHz，CDC13)“pb: 0.80ΠΗ，d)，1.06 本纸張尺度適用中國國家標準（CNSI甲4規格（210X297公釐) 43 A6 B6 五、發明説明（ 4)4 (3H, d), 1.25(3H, t), 1.26(3H, s), 2.25(3H, s), 3.58(1H, m)， 3.96(3H, s), 4.12(2H， q), 4.22(2H， q) ，4.62(1H, d)， 4.72(1H， d)， 5.07(1H， s), 5.22(1H， d)/, 5.32(1H, d), 6.40ΠΗ, s), 6 . 9 0 - 7 . 5 0 (8 H , a). [參考例6] 軍覆參考例5所述之方法，同時使用各棟薛及異丁酵 基乙酸乙_或乙醗基乙酸乙酯。所得之化學式（6)之化合 物，共同示於表3。 表3

經濟部t央櫺準局：3:工消#合作社印¾ 參考例6 牝合物编號 5-取代基 6 -取代基 7 -取代基 産率 (% ) 熔點 (V,) 1 苯基 異丙氣羰 基 甲基 64 粉末 2 4-環己基 苯基 乙氧羰某 異丙基 32 同上 3 同上 同上 甲基 28 同上 4 4-m某苯 基 乙氣羰某 同上 42 同上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋχ 297公釐丨 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 44

(7) A6 B6 五、發明説明（45 ) [參考例7 ] 丘^-二氩-之“-丨^:^卜二氩代某-日-乙氩羰某-了-里丙甚 -1-(2-申氩荣甲某）-5-(4-申荣某）吡啶并「2.3-dl味啶- .?- :m (4t m dp m m

HOOC 由參考例5製得之化合物（0.2g， 0.35iniaol.)溶於甲 醇（2 0 m 1 )。於此济液中，添加2 H氫氣化納水溶液（2 m丨）， 混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物予以減颸濃縮， pH倌以1N塩酸調至2至3，接著以乙酸乙酯萃取，獲得0.13 g (庠率6 8 % )黃色油狀物。 [參考例8] 使用參考例6所述之化合物，章覆參考例7之方法。 所得化學式（8 )之化合物，共同列於下述表4。 裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 校濟部中央標準局Η工消費合作社印製

本紙張尺度通用中凼國家櫺4MCNSI甲4規格（210x297公釐I A6 B6 五、發明説明（ 4)6表4 參考例8 h合物编號 5 -取代基 6 -取代基 7 -取代基 産率 (% ) 熔點 1 苯基 異丙氣羰 基 甲基 59 粉末 2 4-環己某 苯基 乙氣羰基 異丙某 57 同上 3 同上 同上 甲基 89 同上 4 4 -氡基苯 基 同上 同上 47 同上 裝......................訂.....................線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印51 [參考例9] 2,4-(1Η. 3H) -二氛代基-6-(2 -值Z氩镅某）-7 -里丙某-1-( 2 - 甲氩 笨申某 ） - 5 - (2 - nf 瞅 某 ） 吡 啶 # 「 2 . 3 - d 1 睐啶 （仆.璺 式9)夕勒诰

本紙張尺度通用中凼國家標準（CNS)甲4規格1.210x297公釐） 沒濟部中央標準局Η工消t合作社印製 A6 B6 五、發明説明（47 ) 由參考例2穫得之化合物（3.9g, 16ηιπο1.)，與由時 琳-2-羧眹及異丁醅基乙酸2 -氰乙_經脱水縮合得到之化 合物（6.1g， 19mraol)，.於二甲亞® (23ml)中，125D 下攪 伴25分鋳。反應混合物予以冷却，倒入冰水中。過濾收集 所得之棕色結晶，溶於乙酸乙酯。溶液以水洗滌，獲得淡 灰色粉末4.3g (庠率49%)。所得之化合物（4.3g, 7.8ηιη〇1 )溶於乙酸（5 0 m Π，加入亞硝酸鈉（5 · 9 g )。混合物於宰溫 機拌15分鐘。反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙醋進行萃 取。有機層予以乾燥，然後，減限蒸躕去除溶剤。殘留物 以矽驛育杵層析進行純化，獲得4 . 1 g (商率4 7 % )黃色無定 形庠物。元素分析倌示於表5。化合物之NMR光辮及IR光譜 ，如下： HMR (200MHz，CDC13): 1.14(6H，d)，2. 12(2H， t), 3.15(1H, m), 3.89(3H, s), 3.94(2H, t), 5.61( 2H, s), 6.80-6.96i3Hf π), 7.2H1H, td), 7.53ΠΗ, d ),7.59ΠΗ, td), 7.72UH, td), 7.88(1H, d), 8.04( 1H, d) , 8.22 (1 H , d ) , 8 . 77 (1 H , s ). IR(KBr)： 3452, 3196, 3068, 2974, 2254, 1736, 1715， 1603， 1572， 1 4 9 7cm- 1 . :.Γ .........................................................#......................-玎.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國回家標準（CNS)甲4規格1210X297公 A6 B6 五、發明説明（48 ) 表 5 元素分析 C31H27N505· 1.0H20 C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算佴 65.60 5.15 12.34 實测俏 6 5.59 5.05 12.11 [參考例1 0 ] 以另外之化合物，重覆參考例9所述之方法。所得化 學式（1 0 )之化合物，共同列於下述表6。 ............................*........................................................^......................-玎......................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毯濟部中央標苹局只工消伢合作社印51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 45 五、發明説明（49 ) A6 B6 禮濟部中夬標準局只工消費合作社印奴

一 Η-A — 一一一 CXi4^t〇N5H-*OcDOo^JCt5tn^t〇r〇>—1 參考例10 化合物缳號 ΡΟ (Ό ' N5 to CO CVS m II 1 · 1 · ™ •g丑画到到画-g卞丑卞到到]画 懺脚脚IU懺mTh'h'k裉 #r^ 撕 ή 撕-a -a -a m .脚i« _ m 桝 桝彬琳淋 丑 -a m m 卜取代基 1 (R1) _1 CO ΓΟ CO CO r〇 ^ 4^· 5：hr^：itt^h-h-h"h-l-rh-h-S|BIt#t m 桝鲋洱 琳s m m C1 s 1 尝讶 ω -i； w m ^ IN ^ 到hi涵涵函涵殲鲥涵到到涵画到據 h-h-h-h-h-h-CN 雜 h-h-h-h-h-h-IN 濉琳 m 雜 Μ m m 03 m 異丙某 同上 甲基 苯基 3.4-伸甲二氣苯某 異丙某 甲基 異丙基 TH丙基 異丁基 異丙基 同上 乙基 異丙基 同上 ui -5： 4^V m cri^r〇Q)c^^〇d〇〇cdc^ro〇d^(〇csd 産率 {%) 涵到a到荖。寒〇涵:到到到:到到萊 ΗγΙτΚ'Ιτ^Η^'^ΤΙτ'Η-Η-ΙτΗγΚ'·^ *-* N? Ο 〇 *<J CO m 0 0¾ χ/\κν^\08/\/02 【12 .........-…：.,..............................-......................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中凼家標準（CNSlf 4規格（210x 297公釐） 49 經濟部中央標準局Μ工消if合作社印¾ 2 的333__ 五、發明説明（5 0 ) [參考例u ] 「2.4-ΠΗ. 3H)-二氩代甚-5-申硫甚氲锻甚-7-里丙 某-1-(2 -甲氛苯甲基）吡啶并「2.3-H1睞啶1-3-7.酴7.酷（ 仆:k忒1 1 )：>郸诰

於含有異丁酵基乙酸乙顒（〇.48g)之甲醇漭液（5ml)中 ，於冰冷却下添加甲醇納（2 8 %， 0 . 5 8 g )之甲醇溶液。於 相同條件下攪拌10分鏵後，滴加二硫化磺至溶液中。滴加 完畢後，添加硫酸二甲酯（0.75ml)至反應混合物。此反應 混合物於宰溫機拌15分鏵。反應混合物倒入水（30ml)中， 攪拌5分鏡，以異丙醚萃取，獲得黃色油狀物（0 . 40g)。 此油狀物，由參考例4獲得之化合物（0 . 5 0 g， 1 . 5 m m ο 1 )及碩酸鉀（0.31g)之混合物，於二甲基甲醅胺（l〇ml)中， 150D下攪拌5小時。經冷却後，反應混合物予以濃縮至 乾，加人氣化銨飽和水溶液（2 0 ra丨）及乙酸乙醋（2 0 m丨），混 合物予以攪拌。有機層經分離後，水層以乙酸乙酯（20ml) 萃取。所得萃取物與有機層混合，使之乾燥，減壓蒸脯去 除溶劑。殘留物以矽瞬管柱層析進行純化，犓得0.06g (産 率8 % )黃色無定形庠物。所得黃色無定形化合物之N M R光 譜及MS光辮，如下： 1 Η - N M R ( 2 0 0 Μ H z， C D C 1 3 ) δ p p m : 1 . 2 8 ( 3 H , t )， 1 . ................. ..........................裝..................::玎.....................I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遏用中B1國家標举'(CNS)甲4規格（210x 297公釐） 經濟部中央櫺準局Η工消费合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（5 1 ) 35(6H, d), 1.4Π3Η, t), 2.21(3H, s), 3.86(3H, s), 4.20(2H, q), 4.40(2Hf q)f 4.40-4.60ΠΗ, m), 4.84( 2H, s)， 5.59(2H， s)， 6.7-7.0(3H， m)， 7.15-7.3ΠΗ， in). MS， m/z: 530(MH)+ [參考例1 2 ] 「1.3. 7.1.?-四氩代某-1.2. 3. 4. 7. 13-六氩- fi-里丙甚-睐 井「4 ” . 5 " : R ’ . 5 M BH：啶井「3 · . 4 ’ ： 4 . 吡咯并「1 2 - a 1 nf 瞅1 - 3 酴7.酷（化星式1 2 )夕斛诰

由實施例17獲得之化合物（化合物16號Ul.lOg， 2.38 m m ο 1 .)溶於二氣甲烷（1 0 0 m 1 )。於此溶液中，添加氡化亞 硫醅（0 . 8 7 » 1， 1 1 . 8 9 m m 〇丨），混合物於宰湖攪拌2小時， 添加20ml甲苯至反應混合物，然後，減壓濃縮之。殘留物 溶於二氣甲烷，以氣鎂石過濾，濾液經瀑縮，所得殘留物 以乙酸乙酷洗滌，獲得0.30g (庠率28% )黃色粉末庠物。 元素分析倌示於表7。此化合物之NMR光譜，IR光譜及MS光 譜，均如下： 1H-NMR ( 5 00 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.32 - 1 . 4 1 ( 9 Η， m ) , 4 . 2 8 ( 2 Η，q )，4 . 3 7 Π Η，m )，4 · 8 2 ( 2 Η，s )，7 . 4 7 (1 Η , t) , 7. 78 (1 Η t t)，8.30(1Η，d)，8.64 (1 Η, s) , 8.78( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS1甲4規格（210><297公沒·) .........................................................................................裝......................訂..........................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（5 2 ) 1H，s ) , 9 . 1 9 ( 1 H , d). IR (KBr) ： 1 7 3 8 , 1 68 2, 1 6 4 2, 1 5 7 6, 1 47 7, 1 3 9 6 cm-1 FAB-MS , m/z ： 461 . 1 (ΜΗ) + 表7 元素分析 C24H20N4〇8:0.3H2〇:0.2C4H8〇2 Z ( % ) W ( % ) N ( % ) 計算倌 61.62 4.62 11.58 實测俏 61.41 4.32 11.40 [參考例1 3 ] 「1.3.7. 13-四氩代某-1.2. 3 .4.7.1 3 -六氩- fi-基丙某- 4- ( 2 -申硫荣甲甚）睐啶并「4 ” . 5 ” ： 6、5 1 啶并「3 ’ . 4 ’ ： 4 . 吡 胳井「1 2 - a 1 Pf瞅1 - ·? - 7.酴7.酯（化垦式：1 3) ^斛诰 裝......................訂.................丨線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 濟部中央標準局員工消f合作社印¾

0 (I3) 含有由參考例12捎得之化合物（0.20g， 0.43mm〇l.)， -甲硫基苯甲氣（0.74g， 4.30mmol)及硪酸氫鉀（0.07g, 本紙張尺度適用中國國家標準（C*NS)甲4規格（210x297公龙1 垃濟部中央標準局Η工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（5 3 ) 0 . 6 4 n π ο 1 )之二甲基甲醇胺（5 m 1 ),於宰獮機拌2天。於反 應混合物中，添加氣化銨飽和水溶液，再使之分佈於二氣 甲烷及氯化納飽和水溶液中。有機層以硫酸鎂使之乾燥， 減懕蒸躕去除溶劑。殘留物以矽膠宵杵層析進行純化，摺 得0 · 2 U (庠率8 0 % )黃色粉末库物。元素分析儐示於表8。 此化合物之NMR光譜，IR光譜及MS光譜，如下： 1H-NMR (200HHZ， CDCl3)5ppm: 1.14(6H， d)， 1.34 (3H, t), 2.57(3H, s), 4.23-4.34(3H, m), 4.93(2H, s), 5.76(2H, s), 6.83ΠΗ, d), 7.03ΠΗ, t), 7.22- 7.35(2H, m), 7.47ΠΗ, t), 7.77ΠΗ, t), 8.32ΠΗ, d) ，8.84 (1 H , s)，9. 1 8 (1 H , d ). IRUBr*): 1725，1680，1640，1578，1475cm-1. FAB-MS , m/z： 597. 1 (MH) + 表 8 元素分析C32H28N406S· 0.8Η20 C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算倩 62.89 4.88 9.16 實測倌 6 3.14 4.67 8.88 [參考例14] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐) 53 裝......................訂..........................線 {請先閲請背面之注意事項再填窝本頁) A6 B6 五、發明説明（54 ) 使用參考例1 2所述之化合物，重覆參考例1 3所述之方 I。所得之化學式（1 4 )之化合物，共同列於下述表9。

〇^sNXN«^r5

EtOOC八N-丨丨 114) 表 9 參考例14 1-取代基 7-取代基 庠率 熔 點 化合物编號 (R Μ (R5) (% ) (V,) 1 2,3-二甲氣苯甲基 異丙基 71 258-259 2 2, 3,4-三甲氣苯甲基 同 上 72 209-210 !實施例1 ] ~ 2 . 4 Μ Η . ·Ί Η)-二 Μ 代某- 氲撖某-7-甲甚-1-(2 -甲氲 篆甲甚）-5-(4-甲Μ荣甚）吡啶井「2.2- H1睐啶.酸 宿（化堊式M R)：>靱诰 ..............ί...................................................................裝......................訂 ...............線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 哩濟部中央標準局Μ工消費合作社印製

EfOOC

(15)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐I -s-r A6 B6 五、發明説明（55) 由參考例4獲得之化合物（2」g，6.3ιπιη〇1.),與對-甲氣基苯甲薛（0.81g, 6.0ιπιηο1.)及乙醅基乙酸乙酯（0.79 g, 6. lmmol.)，於乙醇（40ml)中，回流加熱130小時。反 應混合物予以冷却，減懕蒸餾去除溶劑。殘留物以矽瞟管 杵層析進行純化，獲得2.6g(産率70% )黃色無定形庠物。 此無定形化合物（2 . 3 g , 4 . 1 in m ο 1 .)溶於乙酸（5 0 m 1 )，於此 溶液中添加亞硝酸納（2 . 0 g )。混合物於宰溫搜拌1小時。 反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取（毎次100ml,共 二次）。有機層經乾燥後，減®蒸腺去除溶劑。殘留物以 矽膠管柱層析進行純化，獲得1.8g (産率77%)黃色油狀庠 物。此産物之N M R光譜，如下： 1 H-NHR (200MHz， CDC13)5 ρρπ： 0.97(3H, t) , 1.22 (3Η，t)，2.5U3H, s)，3.84(3Η，s)，3.90(3Η, s)， 3.98(2H, q)， 4.15(2H， q)， 4.71(2H, s)， 5.65(2H， s) ,6.75-7.61(8H, m). [實施例2 ] 使用合官之薛代替對-甲氣基苯甲眹，與異丁醸基乙 酸乙酯或乙醯基乙酸乙酯，窜覆實施例1所述之方法，獲 得化學式1 6之對應化合物，列於表1 0。 裝......................訂...........-.........線 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消t合作社印製 ΜβΟ Ο OR3 〇4ν人N人r5

(16)

本紙張尺度通用中®國家標準1CNS丨甲4規格（210X297公f I A7 B7 附 件 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（） 56

表10 er编號 5-取代基 6-取代基 7-取代基 産率 (% ) 熔點 (ΐ；) 1 2-甲氧苯基 乙氣羰基 甲基 44 粉末 2 2-甲苯基 同上 同上 76 同上 3 2-溴苯基 同上_ 同上 48 同上 4 2-硝苯基 同上 同上 59 同上 5 3-甲氣苯基 同上 同上 67 同上 6 3-甲苯基 同上 同上 43 同上 7 3-溴苯基 同上 同上 58 同上 8 3-硝苯基 同上 同上 35 同上 9 3-氰苯基 同上 同上 55 同上 10 4-甲苯基 同上 同上 73 同上 11 4-溴苯基 同上 同上 55 同上 12 4-硝苯基 同上 同上 73 同上 13 4-聯苯基 同上 同上 61 同上 14 1-萘基 同上 同上 43 同上 15 2-萘基 同上 同上 22 同上 16 4-啦旋基 同上 同上 68 同上 17 3-吡啶基 同上 同上 69 同上 18 2-吡啶基 同上 同上 28 同上 19 6-甲基-2-吡啶基 同上 同上 38 同上 20 3-呤啉基 同上 同上 34 同上 21 4-D童啉基 同上 同上 58 同上 22 2-0*吩基 同上 同上 50 同上 23 3-1*吩基 同上 同上 44 同上 24 3-甲基-2-β：吩基 同上 同上 44 同上 25 5-甲基-2-1*吩基 同上 同上 63 同上 26 3-時啉基 同上 異丙基 33 同上 28 4-甲氣苯基 同上 異丁基 12 同上 29 同上 同上 笨基 27 同上 30 同上 環戊氧羰基 異丁基 58 同上 31 3,4-二甲氣苯基 乙氣谀基 異丙基 37 同 32 3,3-伸甲二氣苯基 同上 同上 52 同上 本紙張尺度適用十國國家標準（〇%)八4见格（210父297公釐）56(修正頁） ---------^------ΪΤ------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（57 ) [實施例3 ] 「2,4-(1Η，3H)-二氛代基-6-(2-氣乙筮掷甚）-7-里丙某-卜（2 -甲氩苯甲基）-5-(2-時啉甚）吡啶并睞啶1-3 乙橄第三丁酯（仆，舉式：1 7 )：>靱诰

十00C

(17) 由參考例9獲得之化合物il.Og, 1.9mmol.)，與溴乙 酸第三丁 _ ( 0 . 8 8 m 1， 5 . 6 m m ο 1 )及碩酸鉀（0 . 7 6 g， 5 . 6 m πι ο 1 ),於二甲基甲醸胺（5ml)中，於宰淌漘拌40分鏵。反應混 合物以塩酸調pH佰成1至2,使之分佈於乙酸乙酯及水中 。有機層使之乾燥，減颳蒸腺去除溶劑。殘留物以矽膠管 杵層析進行純化，捎得0 . 5 1 g (庠率4 1 % )黃色無定形産物 。所得化合物之元素分析倌示於表11。此化合物之NMR光 譜及IR光譜，如下： 表 11 裝......................訂 ...............線 (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) 唆濟部令央標準劝^工消费合作社印51 元素分析C37H37N5CI7 C ( % ) Η ( % ) Ν ( « ) 計算俏 66.96 5.62 10.55 實測情 6 6.77 5.74 10.51 本紙張尺度遇用肀國國家標準（CNS)甲4峴格（210x297公釐） 57 R2OOC(CH2)rr A6 B6 五、發明説明（58 ) 1 Η - H MR ( 2 0 0 MHz，CDC 1 3 ) δ ppm: 1 . 15 (6H，d)， 1 .40 (9H, s), 2.14(2H， t), 3.15(1H, m)， 3.90(2H， s), 3.94(2H，t)，4.59(2H, s), 5.69(2H，s)，7.22UH，td) ，7 . 54 (1 H , d ) , 7 . 60 (1 H , td)，7.73 (1H , td) , 7.88( 1H，d)，8 . 04 (1 H , d) , 8. 22 (1 H , d ). IRUBr): 3 4 5 2 , 2976，2 9 3 8, 2364，2258，1 7 42,. 1721，1 678，1 6 0 3，1 5 7 4cm-1.

[實施例4 ] 使用對應之化合物作起始物，重覆實施例3所述之方 法，獲得化學式1 8之化合物，列於表1 2。 0 QR3 〇/Άν 人 R5 R1 (18) 裝......................訂.....................線-· (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局Η工消费合作社印製 本紙張尺度適ffl f ΒΙ ΒΙ家標準（CNSI甲4規格丨210X297公;* I 58 A7 B7 h 補充 經濟部t央櫟隼局貝工消費合作社印¾ 五、發明説明（59 ) cD〇〇-^a〇5cn^c〇p〇·— 實施例4 化合物编號 p〇 ro ro ^ ro 画画到画1½到]运1画[画画1画 減 iUhrhrhrlT·鲫 hrh"挪 Η"ΙτΗ"1τΗ"1τ·1"γ 雜 ^ m -a -a m 啉啉 辦 H—^ >—s 1 〒菏 m h-* i—k t—* J—* H-» 1-^ H-* »—* t—* t—* p—* CX> H-* (—* CO »—* =5 IN璐;ϋ到画到到IN濉到a雠画I(N濉画IN濉 _ [ii hr hr hr h" hr 辦 Ui hr h~ Ul h"綱 Ul It 附 hi M l—[ i—[ l_J l—[ 啉 唞 》 W 啉 Μ 涵到〒〒〒到画回到画到s到画〒到亍亍 h-h-H^^jS'^lTh-h-h-lTbrlTh-b'H^h··^. 鸯唞准 录濟榭 » ώ洛 綱彬啉 MX Μ ύ m 5-取代基 (QR3) 画画到画画涵〒CM画画涵涵画画画画画于 hrh-h-h~h-h-ilt 減 Η-Η-Η-Η-ΙτΗ-ΙτΙτΙτ^ΙΙΙ (Ν 雜 IN 減唞 m 雜 雜 m 唞 05 55 k m 涵濉οι；!濉粬闬画涵濉^琳到la.a回濉 m _啉唞 mm m 啉 -a u m 袍 m 7-取代基 (R5) -^oooooo-j-^-o-^-^-^JOocn^ooooj^-^CD C〇C〇〇)»U^J*^^C〇0〇OCd〇〇CA}〇3*^00^4^ 1 産率 (¾ ) 画1画涵;ϋ忽S到到函画涵到涵到画1到画恣 hrh-h~hr)H·卞 h"h"h~h-h"h"hrhrh"lTl"r 神 f—k 05 cn ci 一 3? (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) .裝· --a 本紙浪尺度適用中國國家櫺準（CNS > A4規格（210X 297公釐）59 (修正頁） A6 B6

五、發明説明（60 ) [實施例5 ] 「2 · 4 - (1丨丨.3 Η )-二氩代基-6 - ( 2 -氣？氩掷某）-7 -累丙某-5 - ( 2 - Pf瞅甚）吡啶并f 2 . 3 - fil睞啶-3 Ζ酚7.酯（仆垦忒1 Q ) P. m iS

由實施例4獲得之化合物（化合物10號；10.0g, 15.0 m m 〇丨.），溶於丙_ -水（1 : 1 , v / v， 6 0 0 m 1 )中。於此溶液屮 ，添加硝酸銨鈽（IV)(24.7g, 45.0mmol),混合物於宰溫 攪拌1小時。反應混合物經濃縮成1/2賻積。殘留物以乙 酸乙酿萃取。有機層以硫酸鈉使之乾燥，減壓蒸餾去除溶 劑。殘留物以矽膠管杵層析進行純化，獲得4.59g (庠率 4 6 % )黃色粉末庠物。元素分析俏示於表1 3。所得化合物 之NMR光譜及IR光譜，如下： 表 13 裝......................訂.....................線 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標苹局Η工消费合作社印製 元素分析 C27H25N5O6· 0.5Η2〇 C { % ) Η ί % ) N ( % ) 計算佴 6 1.82 4.99 13.35 實測俏 6 1.88 5.23 12.64 本紙張尺度ii用中國國家標準（c N SI甲4規格（210 X 2 9 7公;^ ) 60 禮濟部中央標準局Η工消費合作社印災 A6 _B6_ 五、發明説明（61 ) HMR (200MHz，CDCl3)S ppm: 1.21(3H，t)，1.35 (6 H，d )，2 . 1 7 ( 2 H，t)，3 · 2 5 (1 H，m )，3 . 9 7 i 2 H，t)， 4.15(2H，q)，4.61(2H，s)，7.5 3ΠΗ，d)，7.61(1H，t) ,7 . 74 (1 H , t). 7 . 89 (1 H , d)，8.05(lH，d)，8.23UH， d )，8 . 5 6 (1 H，s ). IR(KBr): 3424， 3264， 2976， 2362, 1734， 1680， 1 6 2 0，1 5 7 8，1 5 0 4cm-1 . [實施例6 ] ,♦ 1 「2.4(1H. 3H)-二氩代某值7.氲锻甚）-7-里丙甚-5- (2 - Of瞅某）吡啶并「2 . ·? - d 1睐啶1 - ·Ί - Z酴Z酯（化垦式：2 0 )

............i............................. ......................................^............. ........,?τ.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

由實施例4播得之化合物（化合物1 0號；9 . 1 g， 1 3 . 7 m m 〇丨.）於三氣乙酸（5 0 in 1 )之溶液，於6 0 t ®拌4小時。反 應混合物經濃縮移除三氣乙酸，使殘留物分佈於乙酸乙酯 -氣化納水溶液中。有機層以硫酸镁使之乾燥，減壓蒸腩 去除漭劑。殘留物以矽驛管杵層析進行純化，犓得6 . 4 7 g ( 庠率92% )黃色粉末库物。 [實施例7 ] 使用實施例4獲得之化合物（化合物1 2號），窜覆實施 本紙張尺度適用中凼函家標毕（CNS)甲4規格（210x297公釐I

29933H A6 B6 五、發明説明（62 ) 所述之方法，捎得化學式2 1之化合物

(21) [實施例8 ] [2 . 4 ( 1 Η . Η) -二氩代某- 6- (2 -氣 7.氩镅甚） 異丙基 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1-甲甚- 5- (2-Pf〇tt 某）Pif‘啶并「2.3- dl 睐啶 1-3-7.酴 7酷 仆璺式2 2 )：>靱诰

(22) 訂 短濟部中央標準局只工消費合作社印51 由實施例5獲得之化合物（1.78g， 3.5mmol.)，甲基 碘（0.98g，6.9mniol)及碩酸鉀（1.42g， 10.4H1IBO1)溶於二 甲基甲醅胺（70ml)中。於此溶液中，添加1H塩酸，再使之 分佈於乙酸乙酯-水中。有機層以硫酸納使之乾燥，減壓 蒸脯去除溶劑。殘甯物以矽驛宵杵層析進行純化，獲得 1.42g (産率78¾ )黃色泡沫庠物。元素分析俏示於表14。 所得化合物之NMR光譜及IR光辮，如下： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格1210父297公釐） 62 A6 B6 五、發明説明（63 表 14 元素分析 C28H27N5〇6· 0.1Η20 C (% ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算俏 63.12 5.10 13.23 實测俏 63.29 5.15 13.18 經濟部中央櫺準局只工消费合作社印奴 1 H-NMR ( 20 0 MHz，CDC 1 3) δ ppm： 1 .2 1(3 Η , t) , 1.39 (6Η, d), 2.14ΠΗ, t), 3.30(lHf m), 3.82(3H, s), 3 . 96 (2H f t) , 4 . 1 5 (2 H , q) , 4 . 65 (2H , s ) , 7 . 56 ( 1 H , d ) ，7.59(1H’ t), 7.73(1H，t)，7.88ΠΗ，d), 8.03ΠΗ， d )，8 . 2 1 (1 H，d ). IR(KBr): 3452， 2974， 2364， 1742， 1719， 1673， 1620， 1601, 1574, 1506cm-1. [實施例9 ] 使用對應之化合物作起始物，窜覆實施例8所述之方 法，獲得化學式（2 3 )之化合物，式中具有各揮1 -位置取代 基。所得化合物共同示於下述表15。

(23) 裝......................訂..........................線 ί請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遇用中Μ國家標準（CNS)甲4規格1210x297公釐ι -(n- A6 B6 五、發明説明（) 表 15 實施例9 化合物编號 1 -取代基 (R 1 ) 库率 (% ) 熔點 (V,) 1 2-〇f啉甲基 97 粉末 2 2 -甲氣苯乙基 92 同上 3 B引睐乙基 62 同上 [實施例1 0 ] 2 . 4 η Η . 2Η) -二氬 甚- 氬锻某-7-里丙某-1-(2 -甲 m 采申甚）-5 - ( 4 -甲荣甚）nth症并「2 . 3 - HI睐啶-3 - 7·酴（仆.璺 式：24)：>靱诰

Me 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央櫺準局只工消«-合作社印製 由參考例7製得之化合物（0.13g， 0.24mmol.),溶於 乙酸（2 0 m 1 )。於此济液中，添加亞硝酸納（〇 . 1 g )，混合物 於宰溫攪拌1小時。反應混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯 萃取（每次20ml,共3次）。有機層使之乾燥後，減壓蒸脯 去除溶劑。殘留物以矽瞬宵杵層析進行純化。所得之相結 晶自乙酸乙顒-異丙醚（1:2)中再結晶，獲得0.06g (庠率54 m- 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS丨甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（6 5 ) % )黃色粉末結晶，熔點190〜192t：(分解）。元素分析佴 示於表1 6。所得化合物之N M R光譜及I R光譜，如下·· 表16 元素分析C30H31N3O7· 2H2〇 C (% ) η (% ) Ν ( % ) 計算俏 6 1.95 6.07 7.22 實測倌 61.77 5.80 7.12 裡濟部中央標準局只工消费合作社印奴 ^-NMR (200MHz，CDC13) δ ppm: 0.89(3H，t), 1.08(6H，d)，2·25(3Η，s)，2.9-3.1ΠΗ，m)，3.41(3H， s), 3.90(2H, q), 4.4Π2Η, s) , 5.53(2H, s), 6.6-7.2 (8 H , m ). IR(KBr)： 3456, 1717, 1671, 1562, 1518, 1495, 1 46 6, 1 38 6, 1 37 1, 1 3 0 5, 1 2 47 cm- 1 . [實施例1 1 ] 使用參考例8之化合物，輋覆實施例1 0所述之方法。 所得之化合物（化學式2 5 )示於表1 7。 0 QR3

本紙張尺度適用中國囤家標準丨CNS)甲4規格（210x297公* I 65 裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（66 表Π 實施例11 化合物编號 5-取代基 (0R3) 6-取代基 (R4) 7-取代基 (R5) 産率 (% ) 熔 點 (10 ) 1 苯基 異丙氣羰基 甲基 50 215-220 2 4-環己基苯基 乙氣羰基 異丙基 55 粉末 3 同上 同上 甲甚 38 同上 4 4-氣基苯基 同上 同上 46 155-158 [實施例1 2 ] 2.4(1H. 2H) -二氬代某- fi-乙氩撖某-7-甲甚-甲氩荣 裝......................訂.....................線 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬楞準局Μ工消费合作社印製 申甚）-5-(4-申親荣甚）吡啶并「2.3-以睐啶-3-?>.酴（化璺 式；2 fi )靱诰 ΟΜβ

(26) Me 由實施例2獲得之化合物（化合物10號；1.5g，2. ίο η 〇丨.），}容於甲醇（3 0 in丨），於此溶液中添加2 N氫氣化納 本紙張尺度通川中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 66 A6 B6 五、發明説明（6 7 ) 水溶液（2 . 6 m丨），混合物於宰溫擬拌2 0小時。反應混合物 經減颳濃縮之。所得濃縮物以1H塩酸調pH倌成2至3，以 酸乙酷萃取。所得萃取物以矽瞬管杵層析進行純化，獲得 相結晶，接著自異丙醇中再結晶，獲得0 . 6 3 g (庠率4 6 % ) 黃色粉末结晶，熔點190〜192C。此痒物之元素分析示於 表18。此化合物之NMR光譜及IR光譜，如下： 表18 元素分析C28H27N3〇8* 2.25H20 C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算倌 58.58 5.53 7.32 實測倌 58.73 5.22 7.31 裝......................·玎..................... ~請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ¾濟部中央標準局Μ工消f合作社印¾. 1 H-NMR i 200 MHz , CDC 1 3) δ ρριβ ： 0.88(3Η, t)，2.39 (3Η， s)， 3.79(3Η, s)， 3.89(3Η， s)， 3.92(2Η， q)， 4_18(2Η，s)，5·47(2Η，s)，6.78ΠΗ，t)，6.68(1Η，d) ，6.91(2Η，d)，7.01(1Η，d)，7.06(2Η，d)，7.20UH， t ). IRUBr): 3450， 1717, 1669, 1609， 1564， 1518， 1 48 3，1 3 8 1, 1 2 7 8, 1 2 4 7 cm- 1 . [實施例1 3 ] 本紙張尺度適用中國闼家標準（CNS)甲4現格（210x 297公*丨 b 7 A6 B6 五、發明説明（6 8 ) 用實施例2 ί化合物1 9號除外），實施例7及實施例9之 化合物，軍覆實施例1 2所述之方法。所得之化合物（化學 式2 7 )列於表1 9。 〇 QR3 HOOC ^ Ν COOEt 0人 (27) (接次頁） 裝......................訂..........................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 禮濟部中央標準局Η工消费合作社印51 本紙張疋度逋用t凼凼家摻準（CNSI甲4規格（210X297公;¢) A6 B6 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 五、發明説明（69 ) 表19 實施例13 化合物编號 1-取代基 (R1) 5-取代基 (QR3) 7-取代基 (R5) 库率 (% ) 熔點 (它） 1 2-甲氣苯甲基 2-甲氣苯基 甲基 44 粉末 2 同上 2-甲苯某 同上 45 同上 3 同上 2-溴苯基 同上 65 214-216 4 同上 2-硝苯基 同上 44 212-214 5 同上 3-甲氣苯基 同上 51 192-194 6 同上 3-甲苯基 同上 54 粉末 7 同上 3-溴苯基 同上 51 214-216 8 同上 3-硝苯基 同上 66 224-226 9 同上 3-氡苯某 同上 61 226-228 10 同上 4-甲氣苯基 同上 46 粉末 11 同上 4-甲苯基 同上 35 204-206 12 同上 4-溴苯基 同上 62 208-210 13 同上 4-硝苯基 同上 55 粉末 14 同上 4-聯苯基 同上 63 同上 15 同上 卜萘基 同上 36 206-208 16 同上 2-察基 同上 89 粉末 17 同上 4-吡啶基 同上 64 同上 18 同上 3-吡啶基 同上 53 同上 19 同上 6-甲基-2-吡啶基 同上 93 同上 20 同上 3-呤啉基 同上 79 同上 21 同上 4-呤啉基 同上 66 同上 22 同上 2-1*吩基 同上 53 202-204 23 同上 3-噬分基 同上 53 粉末 24 同上 3-甲基-2-噬吩基 同上 48 同上 25 同上 5-甲基-2-睡吩基 同上 71 同上 26 氫原子 2-時啉基 異丙基 55 135-137 27 2-時咐甲基 同上 同上 57 >300 28 2-甲氣苯某 同上 同上 100 163-164 29 3-B?丨睬乙基 同上 同上 73 210-212 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS .1甲4規格（210 X 297公釐） 69 >........................................................裝...................訂 ...........線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（7 〇 ) [實施例14] 2 . 4 ( 1 Η . ·Ί Η) -二氩代甚-fi -筠某-7-里丙某-1-(2 -田氩芏田 » ) - B - ( 2 - af ) HH-. # 「2 . 3 - d 1 味 D? - 3 - 7.酸（仆.星式 2 8 )^ m m

由實施例4製得之化合物（化合物5號：Ο . 2 0 g，Ο . 3 1 mmol.),溶於甲醇（l.Oml)及1,4 -二D写烷（2.0η1)之混合液 中，於此溶液中添加1Ν氫氣化納水溶液（0.63ml, 1.3mmol )，混合物於宰溫攙拌30分錶。反應混合物以1H塩酸調pH 俏成1至2,再使之分佈於乙酸乙酯及水中。有機層以飽和 氣化納水溶液洗滌，使之乾燥，減®蒸餾去除溶劑。殘留 物自異丙醚中再結晶，獲得〇.12g(庠率71% )淡黃色粉末 結晶，熔點大於300C。庠物之元素分析示於表20。化合 物之NMR光譜及IR光譜，如下： 表 20 裝......................·玎.....................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Η工消费合作社印¾ 元素分佈C30H26N407· 0.75H20 C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算價 63.43 4.88 9.86 實測倌 63.45 4.66 9.73 本紙張尺度適涓中S國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐丨 ΤΌ A6 B6 五、發明説明（71 ) U-NMR (200MHz， DMS0-d6) 5 ppm: 1·05(6Η， d)， 3 . 1 9 Π Η，in)，3 · 9 0 ( 3 Η，s )，4 · 4 7 ( 2 Η，s )，5 · 5 5 ( 2 Η , s ) ，6 . 8 3 (1 Η，t)，6 . 9 3 (1 Η , d ) , 7 . 0 5 (1 Η，d ) , 7 . 2 4 (1 Η， dd) , 7.52 Π Η, d)，7 . 56 Π Η , dd)，7 . 77 (1 Η , dd) , 7.93 (1 Η, d) , 8.02 (1 Η , dd) , 8 . 32 (1 Η , d)，12.97(2Η，br). IRUBr): 3430， 2980， 1715， 1671， 1576， 1493， 1 4 6 4cm-1 . [實施例15] 使用實施例4之化合物，重覆實施例1 4所述之方法。 所得之化合物（化學式2 9 )列於表2 1。 0 QR3 H〇〇C(CH2)nXNAT COOH R1 (29) 裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 哩濟部中央標準局Η工消费合作社印51 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格121ϋχ 297公釐I 7 1 A6 B6 五、發明説明（72 ) 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 表21 實施例15 化合物编號 1-取代基 (R1) η 5-取代基 (QR3) 産率 (%) 熔點 (V,) 1 2-甲氣苯甲基 1 4-甲苯基 53 245-247 2 同上 1 4-甲氣苯基 71 123-125 3 同上 3 同上 84 150-152 4 2,4-二甲氣苯甲基 1 2-口 f啉基 61 274-282 5 2-甲氣苯乙基 1 同上 84 292-293 6 甲基 1 同上 75 259-260 7 2-甲氣苯甲基 1 2-苯并呋喃基 90 248-249 8 同上 1 3-甲基-2-苯并0!吩基 85 144-145 9 同上 1 3-口奇啉基 61 203-204 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家櫺準（c N S1甲4規格（210 X 2 9 7公；ϊ I 72 A6 B6 五、發明説明（73 ) [實施例1 6 ] 2,4(1H, 3H) -二氣代基-6-羧某-7-異丙基-1-(2 -甲氣苯甲 某）-5-(?-呤瞅某^.啶并「2..?-(^睞啶-3-7.酴笛三丁酯（ 仆.璺式3 0 )：>製诰

(30) 經濟部t央51準局Η工消设合作社印¾ 由實施例3獲得之化合物（2.9g, 4.3mid〇l.)，溶於甲 酵（130bi丨）及水（17ml)之混合液中，於此溶液中添加2N碩 酸鉀水溶液（8.6ml， 8.6mm 〇1)，混合物於室溫攪拌1小時 。反應混合物以1N塩酸調pH倌成2牵3,使之分佈於乙酸乙 酯及水中。有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，使之乾燥， 減壓蒸躕去除溶劑。殘留物以矽驛管杵層析進行純化，獲 得2.3g (庠率87¾)黃色粉末結晶，熔點大於300P。庠物 之元素分析示於表22。化合物之NMR光譜及IR光譜，如下： ^-NMR ( 200 MHz, D M S 0 - d 6 ) δ p p m ： 1.05(6H, d), 9 1 · 3 4 ( 9 H，s ) , 3 . 1 9 ( 1 H , m )，3 · 9 0 ( 3 H，s )，4 . 4 5 ( 2 H，s ) ,5 . 5 4 ( 2 H，s )，6 · 8 3 - 6 . 9 2 ( 2 H，in )，7 . 0 6 ( 1 H，d )，7 . 2 4 ( 1 H , t d) , 7 . 5 3 (1 H，d)，7 . 6 5 (1 H，t)，7 . 7 7 (1 H，t)， 7 . 94 (1 H , d ) , 8 . 04 ( 1 H , d)，8.33ΠΗ，d ). IR(KBr)： 3454, 2972, 2928, 2366, 1719, 1678, 1 6 0 5 , 1 5 7 2， 1 49 5 cm·1 · 裝......................，玎......................^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁~ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公«：>

TT 0 evQ. 9 2 AB( 五、發明説明（7 4 ) 表 22 元素分佈 C34H34tU〇7· 0.25H20 C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算倌 66.38 5.65 9.11 實測倌 66.30 5.61 8.92 [實施例1 7 ] 使用實施例4之化合物及其他，重覆實施例1 6所述之 方法。所得之化合物（化學式31)列於表23。 r2〇〇咖山、〇ΛΝΛΝΑΗ5 I r| (31) .....................................................................................^......................-玎.....................線 ~請先閱讀背面之注意事項再堪窝本頁) 經濟部中央標準局H工消费合作社印製 本·纸張尺度適用中國阐家標準1CNS.1子4規格（210X 297公:¾•丨 五、發明説明（75 ) A6 B6 經濟部中央標準局Η工消资合作社印1i

0¾ cn ^ ΓΟ η-1 〇 存:喊 3>番 U〇 1—ι «3 薄 到到画涵卜涵到到涵γ 卞（τΗ-Η-Ιτ·® μ n m μ » ιι η 樹谢 彬袍 丑 榭 -a m -a in m -a m 桝琳枨 琳 -a m 1-取代基 (R1) _1 H-4 h-A H-* 1—^ 1—^ 1—^ >—k H»A h-α H—^ H-* C〇 3 乙基 同上 第三丁基 同上 同上 乙基 同上 同上 同上 同上 同上 同上 同上 第三丁基 乙基 同上 γ于互]到到运[到到囤到到γ ^^hr^-ffl-Hrh'hrh'h-l-rhrhrh'h·^ :¾录 录谢:书 录 淋桝 桝彬； 桝 R琳 桝 CJ1 00 •w m 異丙基 同上 甲某 苯基 3,4-伸甲二氣苯基 異丙基 同上 同上 ΪΗ丙基 異丁基 異丙基 同上 乙基 異丙基 同上 同上 1 01 ^ «W·- m cocoo>coco〇o<coooo^o〇)co-j^^o〇 Otn-sJOiCOOO 私 4^-OPOCDOOCO-^OOOO ! 庠率1 (¾) nn^fotvJ'—^roroi—* 1—» *—*r〇 一 〇5 一 一〇〇 -*〇 moo ^a. l-.^lI.cjioocococd^ tn 000 N/ ^ V 1 1 ^ 1 1 1 1 丨 l sy i \y \ 1 00 co roroi^N^ro — to — CO — IS3 0 0 N>N50^N5N500〇-<1〇CJ1Ca> 0 0 σ^ΟΟΊΟ·—k〇i〇-^30c〇i—» 熔點 rn) 本紙張尺度適用中囡囤家標準（CNS)甲4規格（210父297公爱· I 裝......................·玎......................^ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 75 A6 B6 五、發明説明（76 ) [實施例1 8 ] 2. 4(1H. 3 H)-二氩代甚- fi -筠某-7-里丙某-1-(2 -田氩茱田 某）-5-「2-(4-〇f财酿甚）1吡啶并f2.3-dl睐腚- 3-Z.酴笛二 T '酯（化垦式3 2 )夕剪诰

¾濟部中央標準局Μ工消«·合作社印11 由實施例16獲得之化合物（500rag, 0.82mra〇l.)，溶於 二氛甲烷（20ml)。於此济液中，添加氣化亞硫酴（0.60ral, 8.20mmol)，混合物經回流加熱30分鐘。反應混合物予以 冷却後潘縮之。殘留物溶於二甲基乙酵胺（40ml)，與2N碩 酸鉀水济液於90C機拌22小時。經冷却後，反應混合物倒 入冰水中，以1N塩酸調pH俏成1至2，以乙酸乙酷（150ml) 萃取。有機層以飽和氣化納水溶液洗滌，使之乾燥，減壓 蒸脯去除溶劑。殘留物以矽膠管杵層析進行純化，獲得 190mg (庠率37¾)淡棕色粉末。所得粉末自異丙醇及異丙 醚之混合溶劑中再結晶.獲得40aig (産率8%)淡棕色粉末 結晶，熔點大於3 0 0 10。元素分析倌示於表2 4。所得化合 物之NMR光譜及IR光譜，如下： 1 Η - N MR ( 20 0 MHz, D M S 0 - d β ) <5 p p m ： 0.97(3H, d), 1. 07 (3H, d) , 1 .3 3 ( 9 H , s) , 3. 4 6 ( 1H , m) , 3 . 90 (3H , s ), 本纸張尺度逍用中因凼家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐.I 7"6 裝.......................玎......................^ (請先閱讀背面之注意事項再墣窝本頁) A6 B6 五、發明説明（77) 4.48(2H, s), 5.52(2H, q), 5.92(1H, s), 6.80(2H, s) ，7.0 4 (,1H，d)，7.22( 1H, td), 7.28 UH, t), 7.44( 1H, d), 7.58(1H, td), 8.10(1H, d), 11.81(1H, s). IR(KBr)： 3452, 2974, 1717, 1673, 1638, 1601, 1 5 70, 1 5 1 0，1 473cm- 1 . 表24 元素分佈C34H34N4O7· 3.0HC1· 2.OH2O C ( % ) Η ί % ) Η ( « ) 計算倌 52.89 5.35 7.26 實測價 52.71 5.16 7.22 [實施例1 9 ] 使用實施例1 7之化合物及其他，輋覆實施例1 8所述之 方法。所得之化合物（化學式3 3 )列於表2 5。 .................................................................................裝......................訂.....................線 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 標 局 Μ X 消 合 社 印 51

(33) 本紙*尺度適用中國國家標準丨CNS)甲4規格（210X297公釐） 77

7 7 A B •:·'77 一 ·' « -,..- 0 五、發明説明（） 78 表25 壤齊郎中"系鞟肖奪pi 實施例19 化合物编號 1-取代基 (R1) η (R2) 7-取代基 (R5) 産率 (¾ ) 熔 點 (^) 1 2-甲氣苯甲基 1 第三丁基 甲基 33 >300 2 同上 1 乙基 異丙基 72 >300 3 同上 3 同上 同上 25 264-266 4 同上 1 第三丁基 苯基 51 >300 5 2,4-二甲氧苯甲基 1 乙基 異丙基 14 >300 6 同上 1 第三丁基 同上 20 228-230 7 甲基 1 乙基 同上 81 259-261 8 3-甲氣苯甲基 1 同上 甲基 56 280-283 9 2-甲氣苯甲基 1 第三丁基 伸甲二氣苯基 50 >300 10 同上 1 乙基 正丙基 41 149-150 11 同上 1 同上 異丁基 63 283-285 12 同上 1 同上 乙基 19 >300 13 2-甲氣苯基 1 第三丁基 異丙基 60 >300 本紙浪尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4現格（210X297公釐）78 (修正頁） ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟邵中央標芈局Η工消费合作社印51 A6 B6 五、發明説明（7 9 ) [實施例2 0 ] 2.4(1H. 2H)-二氩代某-fi -锪某-7 -思丙某-1-(2 -甲氬芜田 某）-5 -「2 - " Df瞅酮某）1册.啶并「2 · 3 - d 1睐啶-·Ί - 7.酴“h 裏式·14)剪诰

由實施例19獲得之化合物（化合物2號：0.19g， 0.32 mmol.),溶於甲醇（2. 0ml)及四氫呋喃（2. 0ml)之混合液， 再加入1 N氫氧化納水溶液（0 . 6 4 m 1， 1 . 3 m m ο 1 )，混合物於 室溫搜拌5小時。反應混合物以1 N塩酸調p Η儐成1至2，以 乙酸乙酯及四氫呋喃之混合溶剤萃取之。 有機層以飽和氣化納水溶液洗滌，使之乾燥，減颳蒸 晡去除溶劑。殘留物自甲醇及異丙_之混合物溶劑中再結 晶，獲得0.08g (產率44%)無色粉末結晶，熔點大於300Τ： 。産物之元素分析示於表26。化合物之NMR光譜及IR光譜， 如下： 1 Η - Μ N R ( 2 0 0 Μ H z , D M S 0 - d 6 ) <5 p p m : 1 . 0 1 ( 3 Η，d )， 1·13(3Η， d), 3·18(1Η， m)， 3.90(3H， s)， 4.55(2H， q) •5.53(2H， q), 5.92ΠΗ, s)， 6.81-6.94(2H， m)， 7.04( 1 H . d) , 7 . 2 4 ( 1 H , t) , 7. 35 Π H , t) , 7 . 47 ( 1 H , d ),

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS t甲4规格（210 X 297公釐) 7U 裝......................訂：：：：：：：：：線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁一 A6 B6 五、發明説明（80 ) 7.65(1H, t) , 8. 12(1 Η , d)，1 1 .90 (1 Η , s) , 1 3 . 0 ί 1 Η , b r s ). IR(KBr): 3444, 2974, 1719， 1676， 1574， 1493cm·1 表 26 元素分佈 C3〇H26N4〇7· 0.5Η20 c ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算價 62.17 4.70 9.67 實測倌 62.13 4.70 9.41 [實施例2 1 ] 使用實施例1 9之化合物及其他，重覆實施例2 0所述之 方法。所得之化合物（化學式3 5 )列於表2 7。 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :!-濟部中夬標!(1局3工消"合作社印製 本纸張尺度適用中國國家樓準（CNS丨f 4规格I 210 X 297公；ί ) 80

A7 \i^五、發明説明（） 81 表27 HOOC

R1 經濟部中央橾季局貝工消资合作社印裝 實施例21 1_取代基 7-取代基 産率 熔 點 化合物编號 (R1) (R5) (% ) (V ) 1 2-甲氣苯甲基 甲基 70 >300 2 甲基 異丙基 57 >300 3 2,4-二甲氣苯甲基 同上 100 274-276 4 2-甲氣苯甲基 正丙基 73 >300 5 同上 異丁基 90 >300 6 同上 乙基 50 >300 7 2-甲硫苯甲基 異丙基 53 >300 8 2,3-二甲氣苯甲基 同上 75 >300 9 2,3,4-三甲氣苯甲基 同上 73 >300 ^ —裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4见格（210X29*7公釐） 81(修正頁> A6 B6 五、發明説明（ [實施例2 2 ] 82 2.4(1H. 3 H)-二氬代基-β-氩羰某- 7- ¾丙甚-1-(2 -申氲 苯甲基）-5-「2-(4-呤啉酗甚）1吡啶并「2.3-H1睐啶-.?-7.酴

•卜 00C

(3 6) 由實施例18獲得之化合物（0.35g, 0.56raniol.),與乙 基碘（0.108，0.91〇1111〇1)於二甲基甲酴胺（5.0〇11)中，於室 溫攪拌1小時。反應混合物以1 N塩酸調p Η佰成1至2，使之 分佈於乙酸乙酯及水中。使有機層乾燥，減壓蒸餾去除溶 劑。殘胬物以矽駿管杵層析進行純化，獲得0.18g (庠率 4 9 % )淡棕色無定形庠物。所得化合物之元素分析倌示於 表28。化合物之HMR光譜及IR光譜，如下： 表 28 元素分佈 C36H38N4〇8· 0.75H20 c ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算倌 64.71 5.96 8.38 實潮倌 64.63 5.71 8.32 裝......................訂.....................線 ί請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙*尺度適用中B1 B1家榣準（CNS)甲4現格（210X297公;ϊ I 82 A6 B6 經濟部中央櫺準局Η工消资合作社印51 五、發明説明（8 3 ) ^-NMR (200MHz, CDCl3)5ppm： 0.98(3H, t), 1. 0 8 ( 3 Η , d )，1 . 1 9 ( 3 Η，d )，1 · 4 2 ( 9 Η，s )，3 . 1 5 ( 1 Η，m )， 3.88(3Η，s), 4.09(2Η，t)，4.6U2H，q)，5·64(2Η，q) ,6 . 1 6 (1 Η，s )，6 . 7 9 - 7 · 0 1 ( 3 Η，m )，7 · 1 8 - 7 . 3 7 ( 3 Η，ra )， 7 . 59 (1 Η , td) , 8.3 3UH，dd ). IR(KBr): 3450， 2978， 2936, 1721， 1682, 1638， 1 6 05, 1 57 4 , 1 5 1 0, 1 46 0 cm- 1 . [實施例2 3 ] 2 . 4 ( 1 Η . 3 Η) -二氩代某- fi -7.氩锻甚- 7- ¾丙甚-1-(2 -申氩 荣申甚）-5-「2-(4-吟瞅甚）1吡啶并「2.3-H1睐啶- 3-7.酴 Mh璺忒3 7 )；>靱诰 HOOC Ο I 由實施例22獲得之化合物（0.15g，0.23mmol.)溶於二 氣甲烷中，再與三氣乙酸，於宰溫楫拌1小時。經减鼷Μ 搁去除溶劑。殘留物自異丙醇及異丙醚之混合溶劑中再結 晶，獲得0 . 1 2 g (庠率8 6 % )淡黃色粉末結晶，熔點2 1 4〜 2161Π。庠物之元素分析示於表29。化合物之NMR光譜及 IR光辮，如下： 本纸張尺戊適用中國凼家標準（CNS)甲4規格（210x297公Ο

(37) 裝......................t.....................♦ {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) A6 B6 五、發明説明（8 4 ) 表 29 元素分佈C32H30N4O8· 0.5Η20 Ζ {% ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算倌 60.46 4.69 8.55 實测倌 60.14 4.93 8.80 1H-NMR (200MHz， DMS0-d6) δ ppm: 0.79(3H, t), 0.99 (3Η， d )，1 . 1 3 (3H, d ) , 3 . 1 0 (1 H , m )， 3 . 89 (3H , s ) ，4.00 (2Η ，t)，4 • 55 (2H ,q) . 5 .5 3 ( 2 H ，q ) ，5 . 92 (1 H, . s )，6.79- 6.92 (2H ，m )， 7 . 05 (1 H ，d)， 7 . 2 4 (1 H，t )， 7.37 (1 Η， t )， 7 . 49 ( 1 H， d )， 7 . 68 (1 H， t )， 8 . 1 3 ( 1 H， d) ....................................................................................f......................，町…，：：：.，—.4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺"局Μ工消伢合作社印蚁 ,12. 18 (1Η, br). IR(KBr)： 3444, 2972, 2936, 1719, 1680, 1603, 1 5 7 4, 1 49 2, 1 4 6 2 c id ~ 1 . [實施例2 4 ] 使用於3 -位置上之取代基為-C Η 2 C 0 0 (t - C 4 Η 9 )之化合 物，重覆實施例2 3所述之方法。所得之化合物（化學式3 8 ) 列於表3 0。 本纸張尺戊適泔中1國家棵苹（CNS.I甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（85 ) A6 B6 經濟部中央標準局；*工消赀合作社印¾ 一 〇 ΓΤ ΪΙ| 番 菹垄 «£ Ν3 SflO mt h'h'h'h'h-h'h'-ffl-ffli-r-ffl 濰鹪 m 袍彬 祕 ^ m -« m m 卜取代基 (R1) h-二 h-h~hrh-h·念 h-h-·^ 1 至 1 -¾ Μ m m 桝 一 '•w·* ΟΊ 1 S讶 CO -¾ •w m 乙基胺甲醅基 胺甲酵基 羧基 乙氧羰基 同上 同上 羧基 同上 同上 同上 同上 6-取代基 (R4) 榭到丑枨t *ffi袍t囤画濉 揪h·琳琳t桝琳 苕 5:琳 -ffl -ffl 11 ll m 鶼 m m 01 -> •w m ϋΐσ5ς〇-〇^.ςτ!ς〇ς〇^^ς〇 0〇tnt〇4^000〇-<I〇5〇5N> 庠率 (%) 206-207 >300 >300 145-147 215-217 112-113 202-204 204-206 245-246 >300 >300 熔點 (X )

m CO 108.

ί38} 裝......................、玎......................^. ~請先閲讀背面之注意事项再填窝本頁) 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS)甲4規格（210父297公| 1 85 A6 B6 五、發明説明（ ） [實施例25] 2.4MH. 3H)-二氩代甚-fi-異丁氩镅某-7-里丙某-1-(P -田 氬荣申某）-5-(2-呤瞅某）1吡啶并「2.3-(^1睐啶-3-7>.酴7. 酯，Mh璺式Μ )夕邾诰

由實施例17獲得之化合物（化合物1號：0.26g，0.44 mmol.),溶於二甲基甲醅胺中，再與異丁基溴（0.14ml， 1.31mmol)及碩酸鉀（0.19g, 1.36mraol)，於宰溫搜拌24小 時。反應混合物以1N塩酸調pH倌成1至2,使之分佈於乙酸 乙酯及水中。使有機層乾燥，減壓蒸瞵去除溶劑。殘留物 以矽畷管柱層析進行純化，獲得0.2U (库率75% )無色無 定形庠物。此庠物之元素分析示於表31。此化合物之NMR 光譜及IR光譜，如下： 表 31 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 .、町 經濟部令夬桴"局Μ工消"合作社印51 兀素分佈C36H38N4〇7 C (% ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算m 67.70 6.00 8.77 實測倌 67.67 6.22 8.59 本紙張尺戊適用f囱國家標芈（CNSI甲4規格（210x297公釐） 86 A6 B6 五、發明説明（8 7 ) M-NMR (200MHz, CDCl3)5 ppm: 0.66(6H， d)， 1.14 (6H，d)，1.23(3H，t), 1.55(1H, m)，3.14UH, m)， 3.53(2H， d)， 3.91(3H， s)， 4.14(2H， q)， 4.68(2H， s) ,5.69(2H, s), 6.86-7.00(3H, m), 7.2Π1Η, td), 7.50(1H， d)， 7.56(1H， t)， 7.71ΠΗ， td)， 7.86(1H， d )，8 . 04 (1H, d) , 8. 19 (1H, d). IRUBr): 3 456，2 97 6，2 96 8，1 7 2 1, 1 6 78, 1 5 7 4， 1495cm-1. [實施例2 6 ] 使用由實施例1 6及1 7獲得之化合物，章覆實施例2 5所 述之方法。所得之化合物ί化學式4 0 )列於表3 2。 裝......................訂：：—...............線 (請先閲讀背面之注意事項再墦寫本頁) ^濟部中央櫺準局Η工消"合作社印51 本紙張尺度適用中01國家標準（CNS1甲4規格（210x 297公釐|

B7 五、發明説明（88)

經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印氧 實施例26 R2 6-取代基 7-取代基 産率 熔點 化合物编號 (R4) (R5) (% ) (七） 1 乙基 異丙氣羰基 異丙基 25 粉末 2 同上 環己氣羰基 同上 79 同上 3 同上 瓖己甲氣羰基 同上 73 同上 4 同上 苯甲氣羰基 同上 73 同上 5 同上 2-Df啉甲氣羰基 同上 88 同上 6 同上 羧甲氣羰基 同上 80 同上 7 同上 甲氣羰基 同上 64 同上 8 同上 乙氣羰基 同上 87 同上 10 第三丁基 乙氣羰基 甲基 87 同上 11 同上 同上 苯基 53 同上 12 同上 同上 3,4-伸甲二氣苯棊 86 同上 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4«l格（210X297公釐〉88(修正頁） ---------—^,1T-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Η工消费合作社印51 A6 B6 五、發明説明（89 ) [實施例2 7 ] 2. 4(1H. 3 H)-二氩代甚- fi -思丁氩镅甚-7-里丙甚-1-(2 -田 瓴荣甲甚）-5 - ( 2 - 〇f瞅甚）1吡啶并「2 . ·? - d 1睞啶-3 - 7.酴（仆. 星忒4 1 )夕靱诰

由實施例2 5獲得之化合物（0 . 1 9 g , 0 . 3 0 m Π ο 1 .)，溶於 甲醇（2 . 0 m 1 )及四氫呋喃（2 . 0 m 1 )之混合溶劑中，再添加2 Ν 氫氧化鈉水溶液（0.60ral， 1.2mm〇l)，混合物於宰溫攪拌 110分鏵。反應混合物以1N塩酸調pHm成1至2，使之分佈 於乙酸乙酯及水中。有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，使 之乾燥，減懕蒸餾去除溶劑。殘留物自異丙醇及己烷之混 合溶劑中再結晶，獲得0.1U (庠率61% )無色粉末結晶， 熔點224〜2251。庠物之元素分析示於表33。化合物之 NMR光譜及IR光譜，如下： UMR (200MHz, DMS0-d3) 5 ppra: 0.57(6H，d), 1.03(6H, d), 1.38(1H, m), 3.10(1H, at), 3.50(2H, br ),3.90(3Hf s), 4.50(2H, s), 5.54(2H, s), 6.83(1H, t), 6.94(1H, d), 7.06(1H, d), 7.24ilH, t), 7.56( 1H, d) , 7.6 5 ( 1H, t) , 7.7 8 Π H, t) , 7. 9 0 ( 1 H , d ), 8.02(111, d ) , 8 . 3 4 ( 1 H , d ). 本紙張尺度逍用tai國家標準'(CNS)甲4規格1210x297公釐ι Ο ................... ......................................................裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（90 ) I R ( K B r ) : 3 4 8 0，2 9 7 0，1 7 1 7，1 6 6 5，1 5 7 4，1 4 6 6 c in - 1 表 3 3 元素分佈C34H34N4O7· 0.5C3H80* 0.5H20 C ( % ) Η {% ) Ν ( % ) 計算價 65.17 6.09 8.56 實測俏 65.04 6.21 8.54 [實施例2 8 ] 使用實施例2 (化合物2 7號及2 8號）和實施例_2 6獲得之 化合物，重覆實施例2 7所述之方法。所得之化合物（化學 式4 2 )列於表3 4。 0 QR3hooc^nVVr4 (4 2) ....................................................................................裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

MeO*

本紙张尺/t適;f]中國S家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐）

W 299333

五、發明説明（91 ) 表34 經濟郎中夬埭f-SJwrI.省咋fi.f釔 實施例28 化合物编號 5-取代基 (QR3) 6-取代基 (R4) 産率 (% ) 熔點 ,(V ) 1 2-〇1啉基 環己氣羰基 75 218-220 2 同上 環己基甲氣羰基 32 116-118 3 同上 苯甲氣羰基 95 108-110 4 同上 2-〇f啉甲氣羰基 16 133-135 5 同上 羧甲氣羰基 93 粉末 6 同上 甲氣羰基 80 >300 7 同上 乙氣羰基 86 粉末 8 3-nf啉基 同上 48 155-157 9 3,4-二甲氣苯基 同上 79 135-136 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· *-* 線 本紙涑尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4洗格（210X297公釐>91 (修正頁） A6 B6 五、發明説明（9 2 ) [實施例2 9 ] 3H) -二氩代甚-fi -氩Z氩黹某-7 -羁丙某-1-(? ' 珥氩荣甲甚）-5-(2-呤瞅某）BH；腚并「2.3-dl睞啶( 仆.·‘璺式：4 3)夕靱诰

由實施例3獲得之化合物（0 . 3 0 g， 0 · 4 5 m in ο 1 ·),溶於 二氣甲烷（3.Oml)中，再與三氣乙酸（lral),於室溫機拌 4 . 5小時。反應混合物經減®蒸腩去除溶劑，殘胬物以矽 膠管杵層析進行純化，獲得〇 . 3 lg淡黃色粉末结晶。此結 晶自乙酸乙酯及己烷之混合溶劑中再結晶，獲得0 . 2 1 g (産 率78%)無色粉末結晶，熔點115〜11610。庠物之元素分 析示於表35。化合物之NMR光譜及IR光譜，如下： 表 35 元素分析 C33H29N5O7: 0.5H20: 0.5CF3C00H Z (% ) Hi%) N ( % ) 計算俏 60.62 4.56 10.40 實測倌 60.86 4.86 9.93 裝......................訂.....................線 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度通用t园圉家標準（CNS1甲4規格1210x 297公釐I 92 A6 B6 五、發明説明（9 3 ) iH-NMR (200MHz，DMSO-dfs) δ ppm: 1.06(6H，d)， 2·50(2Η，t)，3·78(2Η’ t)，3.13ΠΗ. m)，3.9U3H，s) ，4.50(2H， s)， 5.55(2H， s)， 6·84(1Η， t)， 6.95(1H， dV, 7.05ΠΗ, d), 7.21ΠΗ, t), 7.59(1H, d), 7.67(1H ，t)，7.79ΠΗ，t)，7.97(1H，d)，8.04(1H，d)，8.35( 1 H , d ) · IRUBr): 3438，2972，2270，1719，1676，1574， 1 4 9 5, 1 46 6 cm-1 . [實施例3 0 ] 使用實施例4獲得之化合物（化合物1號）及實施例2 6 獲得之化合物（化合物1 0〜1 2號），重覆實施例2 9所述之方 法。所得之化合物（化學式4 4 )列於表3 6。 HOOC 八

JO (44) 裝...............-…訂.........—.........線 {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 沒濟#中夬櫺"局K工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐.1 五、發明説明（94 表36 A6 B6 實施例30 化合物編號 5-取代基 (0R3) 6-取代基 (R4) 7-取代基 (R5) 庠率 {%) 熔點 (10) 1 4-甲苯基 2-氣乙氣羰基 異丙基 73 213-215 2 2-of啉基 乙氧殺基 甲基 50 112-113 3 同上 環己基甲氣羰基 苯某 90 215-217 4 同上 苯甲氣羰基 3,4-伸甲二氣苯基 97 145-147 [實施例3 1 ] 2 . 4 - (1 Η . 3 Η) -二氩代某-fi -筠某-7-里丙某-1-(2 -甲硫采 甲甚）-5 - U - H李瞅_某）吡啶并「2 . 3 - fi 1睐啶-3 - 7.酴7.酯（ 化里式4 5)夕郵诰 裝......................·玎.....................^ ~請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標芈局Μ工消费合作社印製

(45) 含有由參考例13獲得之化合物（150mg， 0.25rainol.)， 2Ν碩酸鉀水溶液（1.25ml， 2.50nmol)及水（1.5ml)之乙_ -9M- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公釐1 A6 B6 五、發明説明（95 ) 溶液（1 5 m丨），於5 0 t S拌3 0分鋳。於反應混合物中，添加 1 N塩酸（5 m 1 )，使之分佈於乙酸乙酯及飽和氡化納水溶液 。有機層以硫酸鎂使之乾燥，減IB蒸躕去除溶劑。殘胬物 自異丙醇中再結晶，獲得8 3 m g (産率5 4 % )無色粉末庠物， 熔點1 6 7〜1 7 0 t。産物之元素分析示於表3 7。化合物之 NMR光譜，IR光譜及MS光譜，如下： 1 H-NMR (500MHz，DMS0-de)5 ppm： 1 .03 (6H, d), 1.15(3H， t)， 2.59(3H， s)， 3.16-3.24(1H， m), 4.11( 2H，q)，4 . 5 9 ( 1 H , d)，4.69ΠΗ，d)，5 . 53 (2H , s)， 6 . 2 9 ( 1 H，s )，6 . 8 6 (1 H，d )，7 · 0 9 ( 1 H，t) 7 · 2 9 ( 1 H，t)， 7 . 4 1 (1 H , d)，7.50 f1H, t )，7.63 (1H, d) , 7.79 (1H , t) ，8.21UH, d ) , 1 2 . 90 (1 H , bds ). IR(KBr): 3428， 1721， 1678， 1574， 1491， 1369cm-1 FAB-MS ra/z ： 615. 1 (MH + ). 表 37 裝................— !訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 咬濟部中失榡爭^^工消费合作社印51

元素分析 C32H30N4〇7S · 0.5CHC13 C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算倌 57.88 4.56 8.31 實測倌 57.73 4.51 8.42 本紙張尺度逍用中圈國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐) 9T A6 B6 五、發明説明（96 ) [實施例3 2 ] 使用參考例1 4獲得之化合物，重覆實施例3 1所述之方 法。所得之化合物（化學式4 6 )列於表3 8。

(46) 表38 實施例32 1-取代基 7-取代基 産率 熔點 化合物编號 (R4) (R5) (% ) (X ) 1 2,3-二甲氣苯甲基 異丙基 67 245-250 2 2,3,4-三甲氣苯甲基 同上 68 158-161 [實施例3 3 ] 裝......................訂.............................線 {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 垃濟部中夬標毕局只工消费合作社印51 2.4-(1H. 2H) -二氲代某-ft-昤甲醅甚-7 -里丙甚-1-(2 -申 氩荣g甚）-5-「2-(4-呤瞅醐某井「2.3-41睐啶-3-7‘ 酸笛三丁酷（化畕式47)夕邾诰

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 96 A6 B6 經濟部t央標準局員工消费合作社印5i 五、發明説明（97 ) 由實施例1 6獲得之化合物（5 0 0 m g , 0 . 8 2 m m ο 1 .)，溶於 二氣甲烷（2 0 m 1 )。於此溶液中，添加氣化亞硫醅（Ο . 6 0 m 1， 8.2〇min〇n，混合物經回流加熱30分鏡。反應混合物予以 冷却，經濃縮至乾。殘留物懸浮於四氫呋喃（5 ra 1 )及二甲 基乙酴胺（20ml)之混合溶劑中，再與25%氛水（10ml),於 室溫檷拌1 5分鐘。反應混合物倒入冰水中，以1 N塩酸調 pH倌成1至2，以乙酸乙酯（150ml)萃取。有機靥以飽和氣 化納水溶液洗滌，使之乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。殘留物 以矽膠管杵層析進行純化，獲得310mg (庠率61¾)無色粉 末。所得之粉末自異丙醇及異丙醚之混合溶劑中再結晶， 獲得170rag(産率33%)無色粉末结晶，熔點大於300D。元 素分析倌示於表3 9。所得化合物之N M R光譜及I R光譜，如 下： 1 Η - N M R ( 2 Ο Ο Μ H z，D M S 0 - d 6 ) S p p m : 1 . 0 1 ( 3 Η，d )， 1.13(3H， d)， 1.37(9H， s)， 3.20(1H， m)， 3.90(3H， s) ,4.53(2H， s)， 5.53(2H， s)， 6.06(1H， s)， 6.83-6.39( 2H, m) , 7.06 (1H( d) , 7.23 (1H, td)，7.32 ( 1 H , t ), 7.44(1H，d)，7.63(1H，t)，7.75ΠΗ，br)，7.95(1H， br) , 8. 11 (1H, d)，1 1 . 82 (1 H , b r ). IR (K B r) ： 3428，1721，1678，1638，1605，1572， 1512， 1 47 5 cm- 1 . 裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事项再填窝本頁) 本紙張尺度通用中國幽家標準（CNSl甲4規格（210x297公釐） 9 7 A6 B6 五、發明説明（98 ) 表 39 元素分析 C34H35N5O7· H2〇 C ί ) Η ( % ) N ( % ) 計算倌 63.44 5.79 10.88 實測倌 63.41 5.80 10.93 [實施例34] 使用實施例1 6獲得之化合物，重覆實施例3 3所述之方 法，同時使用70%乙胺水溶液代替25¾氨水。所得化合物 (化學式48)列於表40。 0 QR3

裝......................·玎；---.................^. {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 峻濟部中央標準局爲工消費合作社印製

表40 實施例34 化合物编號 (R2) 5-取代基 (QR3) 6-取代基 産率 (% ) 熔點 (D) 1 第三丁基 2-(4-時啉酮基） N-乙基胺甲醅基 20 172-173 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS;f 4規格（210x297公釐I 98 A6 B6 五、發明説明（99 ) [實施例3 5 ] 2.4-(1Η· 3H) -二氩代甚-fi-雄甚-7-里丙甚-1-(2 -申氣芏 申某）-5 - ( Pf瞅-1 -氬仆.物--甚）吡啶并「2 . ·? - Η Ί睞啶-V- 7. 酸筮三丁酯（仆.璺式49)夕靱诰

經濟部中央標準局Μ工消費合作社印¾ 由實施例16獲得之化合物（300mg， 0.49minol.)，溶於 二氡甲烷（2 0 m Π。於此溶於中，添加間-氣苯甲醅基氫過 氧化物（0 . 2 5 g )，混合物於宰溫攪拌2 1小時。於反應混合 物中，添加異丙醚（80ml)，獲得200mg (庠率65%)無色粉 末結晶，熔點1 7 6〜1 7 8 t。元素分析俏示於表4 1。所得化 合物之HMR光譜及IR光譜，如下： 1 H-NMR (200MHz，DMS0-d3)5ppi«:1.07(6H，d)，l· 34(9H，s)，3.33ΠΗ，in)，3·90(3Η，s)，4.44(2H，s)， 5·53(2Η，s)，6.79-6. 90(2Η，m)，7. 05(1Η, d)，7.24( 1Η， td), 7.43ΠΗ. d). 7.80-7·97(3Η， m)， 8.12(1Η. d ) , 8.49UH，d ). IR(KBr): 3445， 2974， 2372， 1719， 1673， 1572， 1460cm-1. 裝.................，.-ΤΓ....................k. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中幽凼家懞準（CNSI甲4規格（210x297公龙丨 99 A6 B6 五、發明説明（1 0 表 41 元素分析C34H34N4O8· 25Η2〇 C ( % ) Η ( % ) Ν ( % ) 計算倌 62.91 5.67 8.63 實測倌 62.91. 5.42 8.24 [實施例3 6 ] 使用由實施例1 7獲得之化合物（化合物1 5號），重覆實 施例3 5所述之方法。所得之化合物（化學式5 0 )列於表4 2。 0 OR3

(50) 裝.....................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中夬櫺準局員工消費合作社印製 表 42 實施例36 (R2) 5-取代基 庠率 熔點 化合物编號 (OR 3 ) () (V 1 乙基 口专啉1 -氣化物-3 -某 12 粉末 本紙张尺度遇用中國凼家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐丨 ΓΤΠ7 經濟部十央櫺準局Μ工消«合作社印製 約9333_^_ 五、發明説明（1 0 1) [實施例3 7 ] 含有太發明有仆，合物作為有效成分M)之綻酬：>镅配 使用lOOmg本發明實施例19之化合物2號，165mg乳糖， 25mg玉米澱粉，4rag聚乙烯醇，5mg亞威素（avicel)及lmg 硬脂酸鎂，依一般製程製得錠劑。 [實施例3 8 ] 含有太發明 >(卜.会物作為有效成分（2)夕綻割^讁配 使用1 0 0 π g本發明實施例1 0之化合物，1 6 5 m g乳糖， 2 5 ra g玉米澱粉，4 m g聚乙烯醇，5 ra g亞威素及1 m g硬脂酸ijf， 依一般製稈製得錠劑。 [實施例3 9 ] 含有太發明仆.合物作為有效成分綻繭：>liBR 使用1 0 0 in g本發明實施例1 2之化合物，1 6 5 m g乳糖， 2 5 π g：玉米澱粉，4 in g聚乙烯醇，5 in g砟威素及.1 m s硬脂酸鎂， 依一般製稈製得錠劑。 [實施例4 0 ] 含有太發明彳h合物作為有效成分（4)：>綻麵：>镅西3 使用1 0 0 m g本發明實施例2 0之化合物.1 6 5 m g乳糖， 25mg;米澱粉，4mg聚乙烯醇.5mg亞威素及lms硬脂酸|美， 依一般製稈製得錠劑。 [實施例4 1 ] 含有太發明化合物作為有效成分（fn夕綻酬綑配 使用1 0 0 m g本發明實施例2 1檷得之化合物9號，1 6 5 π g 乳糖，2 5 m g玉米澱粉，4 m g聚乙烯醇，5 m g亞威素及.1 m g硬 .....................................................................................¥.......................玎................4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中阐國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公*1 TOl 五、發明説明（1 〇2) II 酸 旨 劑 錠 得 製 稈 製 般 例 施 實 分 成 效 有 為 作 物 合 化 明0 太 有 含 A6B6 配 謳 之 _ 射 ΐ • VI 之 例 施 實 明 發 本 由 解1 容ο .?以中·！ R- 济 5mi# V溶g, 水 納 化物 氣合 氫化 1M之 於得 獲 9 11 號 2 成 倌 Η Ρ ROT 酸 塩 劑 射 • yf. 乾 水毎凍 用 ，得 射濾獲 注過 ， 加阑稈 添無過 再以燥 ， 予乾 積 體 總 成 分 無 於.

用行 液進 溶 ， 此瓶 ο 小 nllJS 膜 濾 凍 冷 yu之 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 瓶 、— 每 例 施 實 分 成 效 有 為 作 物 合 化 明 發 太 有 含 BR 諏0 射 汴 例 施 實 明 6 發 7 本成 解^ 溶PH 0. ， 31¾ 中酸 Ki B 塩 5 Μ 11 11 液ο 溶以 水液 納溶 化得 氣所 氫 ， Μ κι 5 於物 合 化 射 注 加 添 裝 積 劑 髏Μ射1 總 ϊ?ΐ44 成2m乾例 水每凍施 用 ，得實 用行 液進 溶 , 此瓶 ο 小 ml® 00無 ti 於 裝 分 濾 過 無 以 予 膜 濾 Μ 獲 稈 過 燥 乾 凍 冷 之 般 毎 瓶 分 成 效 有 為 作 物 合 化 明 發 太 有 含 BR 綑 之 酬 射 泮 之 -訂 線 液 溶 水 納 化 氧 氫 之 2 例 施 實 明 發 本 解 溶 中

經濟部中夬標^Ι?Μ工消费合作社印U 以 丨 液ΟΙΠ 溶10 得積 所體 C.總 5g成 物水 合用 化射 分 & 2 乾 毎凍 , 得 濾獲 例 施 實 至 HW- 酸 塩 用 液 溶 此 過 無 以 6 予 7.膜 成濾 tt 價 t. • VI 加 添 稈 過 燥 乾 凍 冷 之 般 1 17 /*1 進 瓶 、— 閑 無 於 裝 瓶 \ , 每 劑 射 成 效 有 為 作 物 合 化 明0 本 有 含 配 綑 之 劑 射 • VI 之 本紙張尺度迷用中圈闼家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐） ΊΌΖ A6 B6 經濟部肀央標準局Μ工消#合作社印¾ 五、發明説明（3 於1 Μ氫氣化納水溶液1 5 m g中，溶解本發明實施例2 0之 化合物5 g。所得溶液以0 . 1 Μ塩酸調至p Η情成7 . 6 ,添加沣 射用水成總髌積lOOmU眈溶液用〇.22u m濾膜予以無閑過 濾，每2 m 1分裝於無阂小瓶，進行一般之冷凍乾燥過程， 獲得凍乾注射劑，每小瓶1 0 0 。 [實施例4 6 ] 含有本發明化合物作為有效成分（fn夕沣射酬；> 镏BR 於1 Μ氫氣化鈉水溶液1 5 m g中，溶解本發明實施例2 1之 化合物9號5 s。所得溶液以0 . 1 Μ塩酸調至p Η值成7 . 6，添加 汴射用水成總賻積1 0 0 m U此溶液用0 . 2 2 μ m濾膜予以無閡 過濾，每2 m丨分裝於無阂小瓶，進行一般之冷凍乾燥過稈， 獲得凍乾注射劑，毎小瓶1 0 0 m s。 [藥理試驗-1 ] 内皮袤夸賻：> 分析 内皮素-A受賻之製備，乃使豬心室肌膜之部份，以分 析缓衝液[20mM Tris -塩酸，2mM EGTA (乙二醇雙（2 -胺乙 醚）四乙酸），5mM乙酸鎂，0.1%BSA(牛血清白蛋白）， 0.03%NaN3， 0.5mM PMSP(苯基甲甚磺酴氣），20ws/ral甲 免亮精三狀（leupeptin)， 4)Ug/in丨E-64(胜狀所之庠品）， lwg/m丨胃蛋白梅抑制素，（ρΗ7·2)]稀釋，成豬心宰肌膜 部份之溶液（1 2 w g / m丨）。 内皮素-B受髎之製備，乃使牛大腦膜之部份，以如上 述之相同分析緩衝液稀釋，成濃度1 8 0 w g / m 1之溶液。 各部份100u 1中，添加5nM[125I]内皮素- l(2w 1)。 tin- 本紙張K度通用中國國家標準（CNSl甲4规格1210X 297公釐） 裝......................訂；...................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（1 0 4) 加入樣品之二甲亞ffl溶液（3w 1)，於2510培育60分鐘。 而目，為決定最大結合最（B 〇 )及非特定結合最（N S B ). 添加二甲亞碾溶液丨）之枇景或添加含有内皮素-1( 10_5M)之二甲亞碾溶液（3/il)之枇最，亦培育之。 此等枇最補充以0 . 0 5 % C H A P S ( 3 - [( 3 -氣醅胺丙基）二 甲胺]-：! -丙磺酸酯）-分析缓衝液（1.5ml),以玻璃纖維過 濂器G F / P (商品名；W a t t in a η公司（英國）産品）過濾，用相 同缓衝液（1.5ml)洗滌。 以7 -計數器測定過濾器上之放射活件，依下述計算 式決定出最大結合率（PMB)。 以Μ P B = 5 0 %之嬝度作I C 5 〇倌。依上述實施例合成之本 發明某些化合物之I C 5 〇倌，示於表4 3。 PMB=[iB-HSB)/(Bo-KSB)]x 100 表 43 松濟部t央橒芈局Μ工消#合作社印製 實施例1 0 化合物编號 I C 5 〇 if * u Μ 内皮素-Α受體（豬） 内皮素-B受餺（牛） 實施例1 0 11 64 之化合物 實施例1 2 18 1 30 之化合物 本紙張尺度通用_國0家標準丨《^)甲4峴格丨.21〇父297公龙| 裝......................訂.....................線 f請先閲讀背面之注意事項再堆寫本頁)’ 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印 A6 B6 五、發明説明（105) [藥理試驗-2 ] 内皮袤夸賻：> 分析 内皮素（ET)受髎之製備.乃使具有人類内皮素- A(ETA )受體或人類内皮素- B(ETB)受體之匣蟲細胞（Sf9)膜之部 份，以分析缓衝液[2 0 m Μ T r i s -塩酸.2 m M R G T A (乙二醇雙 (2 -胺乙醚）四乙酸），5raM乙酸鎂，0.1%BSA (牛rfn.清白蛋 白），0 . 0 3 % N a N 3， 0 . 5 m Μ P M S F (苯基甲基磺酵氣），2 0 // g /ml甲亮亮精三肽，Aug/inl E-64(胛肽所之庠品），lyg/ ml胃蛋白酶抑制素，（pH7.2)]稀釋，濃度分別為前者1.4 zug/inl，後者 〇.7wg/isl。 各部分100m 1中，添加5nM[125I]内皮素-1(2W 1)。 加入樣品之二甲亞通溶液（3 w 1 於2 5 C培育6 0分鐘。 而目，為決定最大結合最（Bo)及非特定結合最（NSB). 添加二甲亞通溶液（3 w 1 )之批最或添加含有内皮素-1 ( 10_5M)之二甲亞厢溶液（3wl)之枇最，亦培育之。 此等批最補充以0 . 0 5 % C H A P S ( 3 - [( 3 -氣酴丙基）二甲 胺]-1-丙磺酸酯）-分析缓衝液（1.5ral).以玻璃继維過濾 器G F / P (商品名；W a 11 ra a η公司（英國）産品）過濾，用相同 缓衝液（1.5ml)洗滌。 以7 -計數器測定過濾器上之放射活件，依上述計箄 式決定出最大結合率（Ρ Μ B )。以Ρ Μ B = 5 0 %之濃度作I C 5 〇俏 。依上述實施例合成之本發明某哩化合物之IC50倌，示於 表44。 ...................................................................................裝......................訂：：…：線 請先閲讀背面之注意事项再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國凼家標準（CNSI甲4規格1210x297公釐丨 105 ΑΒ( 五、發明説明（1 0 δ) 表 44 嶝濟部中央標準局HE工消费合作社印¾ 化合物编號 I C 5 〇 俏：u Μ 實施例 编號 化合物 编號 内皮素-A 受髏（人類） 内皮素-B 受髖（人類） 10 11 - 12 22 一 14 3.7 67 15 4 0.89 95 16 1.6 69 17 1 0.71 19 18 0.15 69 19 2 0.07 65 19 5 0.98 23 20 0.12 14 21 9 0.056 14 23 0.92 4.3 2 7 4.5 47 28 8 1.1 76 29 0.57 95 3 1 0.12 88 .............................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意吝項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS;甲4規格（210x 297公釐） 106 A6 B6 五、發明説明（1 依表43及44所示之結果，證明本發明之化合物[A]或 其塩，對内皮素-A受髖及内皮素-B受髒，均具有優異之内 皮素受髏拮抗作用。 本發明之化含物具有内皮素受髖拮抗作用，而為急件 腎功能不足，心肌梗寒，高血醱，大腦梗寒，心絞痛，勁 脈硬化，肝病，肺循環血壓過高，支氣管件氣喘，器官手 術或移植時發生之器官機能不足等之有效預防及治療劑。 顯然，本發明新穎化合物之調配劑及應用可做各禪修 飾，而不違離下述申請專利範圍界定之本發明理念。 裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 濟部中央櫺準局Μ工消赍合作社印製 本紙張尺度適用中Μ國家標準（CNS)甲4規格（210x297公；¢)

Claims (1)

1. 種式（A )之吡啶并[2 . 3 - d]哺啶衍生物或其塩， Q Q.R3 R^QC(CHz)n 〇+ Q R5 (A ) I R* 中 式 數 整 之 鍵 3 學 至 化 1 為 示 Q η 之烷 6 代 - 収C! 捶 及 哚基 吲烷 6 戎 - 基C1 啉自 ;of選 ί 經經 原意意 氫庄任 為 基 烷 取 基1 少 至 之 基 氧 及 基 氧 ； 烷基 6 J - 乙 ;ct苯 基自或 萘灌基 或經甲 基意苯 苯任之 之 代 代 取 基 一 少 至 之 基 硫 烷 經濟部中央柃哗局yr-褊利委Μ會印製 基基 戎選 子經 原意 S 任 為為 基 烷 基 烷 下環 7 Φ I 之 代 取 基 1 少 至 之 列 笙 烷 基 ί方 :方氧 Ο 烷 _ 6 及 子 原 鹵 基 硝 基 氰 或 基 氣 二 烷 伸 啉 時 基 啶 »tt 基 酮 啉 時 白 堪 港 經 意 任 , 可 基 且 啉群 D1- 物 ib 諷 * 吩 呋： 件C1 ¾自 為 4 為 0¾ 之 之 成；列 組sr 所壻自 «嫌選 吩族經 «芳意 并之任 苯 代 ； 及収子 基赛原 喃烷« 本紙張尺度適用中8國家梯举（CNS )Α4規格（210Χ 297公爱) Η 之基 代 苯 取及 基基 一 啉 少οί 基 .货 基 烷 及 基 氰 基 烷 環 或 基 烷 瑁 7 或 子 原 氫 為 別 分 8 R 及 基 烷 子 原 氫 為 經 意 任 或 基 烷 氧 二 烷 伸 并 啶 他 之 項 1L 第 。 圍 基範 ί本 利 之專 代請 取申 基如 2 物 生 衍 啶 嘧 3 物 ο 生 基衍 烷啶 -6嗯 C .—. 為 ？ 基,3 烷[2 -6并 ct啶 之吡 代 之 取項 經 1 意第 任圃 中範 其 利 , 專 塩 請 其申 或如 中選 其經 , 意 塩 任 其 或 子 原 氫 為 及 基 氧 烷 少 至 之 中 群 或之 ; 基 基硫 烷烷 2 ί_I 并 〇 啶 基吡 乙 之 苯 項 或 1 基第 甲圍 苯 範 之 利 代專 取請 基申 一 如 物 生 衍 啶 嘧 之 代 取 基 1 少 至 之 中 群 之 述 為 下 3 R '{ΙΠ 中選 其 經 , 意 is任 其 或 基 芳 基 烷 基 烷 環 子 原 鹵 基 氧 烷 蛵濟‘部中央栉肀局；3:工：ft)利妾Μ會印¾ 時組 物基ib 之。生代氣 成基 衍氧， 組環啶經-N 所雜嘧 意 啉 N-基族 jfE-ul ,吩芳-d,, 基 «之,3基« 啉并代Γ2啶2-時 ί本取 并吡 > , 及基 啶係 基 基之吡 莩 戎啶喃 基之瑁 .，吡呋烷項雜 Τ 基-并-64 族啉 ί本基苯CI第竚吟 或酮，自圍該 ， 基啉 基選 範中基 氰 時 吩經 利其啉 ,自D%意專 ，η 基選，任湞塩 Ζ 硝 基且申 其代-3 , 啉群如 或収物 5 6 物 化 氣 « a « 吩 2-S 琴 一. Ϊ b 物 I—I ib;r- 氧苯 - N » 荜 喃 呋 并 ΐ本 基 并 哫 啦 之 物 生 衍 0 1 5淋 Tni .3之 2 ^ [ >1 取 « 氣 0 經 1 意 第 任 圃為 範一 利中 專 其 Μ , 申 塩 如其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2丨0X 297公着·) _H3_ 7 .如申請專利範圍第1項之吡啶并[2 , 3 - d ]嘧啶衍生物 或其塩，其中K 3為2 - ( 4 -吟啉酮基>。 8 .如申請專利範圍第1項之吡啶并[2 , 3 - d ]嘧啶衍生物 或其塩，其中為任意經選自烷氣基及Ci-6烷碗 基之至少一基取代之苯甲基； R2為氫原子； QR3為住意經選自下列取代基之至少一基取代之 苯基：Cl-fi烷基，C5-7環烷基，Cs-io芳基，烷 氧基.氰基，硝基，鹵原子及（：t - 3伸烷二氧基； R 4為-C 0 0 R 6 ( R G為氫原子；任意經選自下列之至 少一基取代之烷基：梭基，C5-7環烷基，観基· 吟啉基及苯基；或C 4 - 7環烷基 >;及 K 5為C I - 6烷基。 9 .如申請專利範圍第1項之吡啶并[2 , 3 - d ]嘧啶衍生物 或其塩，其中R1為任意經選自Ct-ft烷氧基及^-6烷硫 基之至少一基取代之苯甲基； R2為氫原子； 經濟郞中央作準局Η工福利妾；5Γ會印ΐι QR3為選自吟啉酮基*吡啶基*吟啉基* H-氧ib 物-nf啉基，|«吩基，苯并呋喃基及笨并《吩基所組 成之組群且任意經缠自（：i - 6烷基取代之竚族雜瑁基： R 4為-C 0 0 R 6 ( R 6為氩原子；仟意經灌自下列之至 少一堪収代之i - 6烷基：埯基.C 5 - 7壻烷基.氰基| 呤啉基及苯基：或C 4 - /瑁烷基 > :及 R5 ^ C i -β^ 5 - 1 0 .如申請專利範園第1項之吡啶并[2 , 3 - d ]嘧啶衍生物 3 本紙張尺Jt適用中國國家样準（CNS )Α4規格（210Χ 297公釐) ^09333 H3 或其塩，此衍生物係以式（/r >表示， Rz'ooacH a r 31 N

   R (a 式中， r示1至3之整數； R11為氫原子；Ci-6烷基；或任意經選自Ct-6烷 氣基及烷碕基之群中之至少一基取代之笨甲基或 苯乙基； R 2 1為氫原子戎C t 6烷基； R31為苯基或黎基且此基可任意經選自（^-6烷基 ,C5-7環烷基，Ct-6烷氧基，鹵原子，硝基，氰基. 及苯基之群中之至少一基取代；或為選自時啉酮基， 吡啶基，吟啉基· I*吩基*苯并呋喃基*苯并8*吩基 及N-氧化物-呤啉基所組成之組群之芳族雜瑁基且此 基可任意經1自Ci-6烷基取代； si部中央栉準局β工tft利妾Μ會印¾. R41為-COOR61(R61為氫原子；Ci-6烷基且此基可 任意經羧基戎呤啉基戎苯基取代；或（:4-7瑁烷基 > 戎 -C「JNR7lRai(R71及R81各為氫原子或Ci-6烷基）； R 5 1為铤原子；I;丨-6烷基；或任意經C i - 3伸烷二 氣S取代之笨《 - 1 I .如申湞導利範圍第I頃之吡啶并[2 , 3 - d ]嘧啶衍生物 或其塩，係2 . 4 ( 1 Η , 3 Η )- —氣代基-6 -乙氧羰基-7 -異 丙基-1 - U -甲氧笨甲基丨-5 - ( 4 -甲苯基）吡哫并[2 , 3 - d j 本紙張尺度適用中a a家样準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 _H3_ 嘧啶-3-乙酸或其塩。 1 2 .如申請專利範圃第1項之吡啶并[2 , 3 - d ]嘧啶衍生物 或其塩，係2 , 4 (丨Η , 3 Η )-二氧代基-6 -乙氧羰基-7 -甲 基-卜（2 -甲氣苯甲基）-5 - ( 4 -甲氧苯基）吡啶并[2 , 3 - d ] 嘧啶-3-乙酸或其塩。 1 3 .如申請專利範圍第I項之吡啶并[2 , 3 - d ]嘧哫衍生物 或其塩，偽[2 , 4 ( I Η , 3 Η )-二氧代基-(5 -梭基-7 -異丙 基-1 - ( 2 -甲氣苯甲基> -5 - [ 2 - ι 4 -咔啉解基丨j吡啶并 [2, 3-d]嘧啶]-3 -乙酸乙酯或其塩。 1 4 .如申請專利範圍第I項之吡哫并[2 , 3 - d ]嘧啶衍生物 或其塩，ί系2 . 4 ( 1 Η , 3 H)-二氣代基-6 -梭基-7 -異丙基 -卜（2-甲氧笨甲基）-5-[2-U -吟啉嗣基）]吡啶并 [2,3-d]嘧啶-3-乙酸或其塩。 1 5 .如申謫專利範圍第1項之吡啶并[2 , 3 - d ]嘧哫衍生物 或其塩，係2,4ΠΗ, 3H)-二氧代基-6-羧基-7 -異丙基 M-(2-甲硫苯甲基）-5-[2-(4-〇f啉酮基）]吡啶并 [2, 3- <i]哺啶-3-乙酸或其塩。 Μ-郎中央桴準妾：Ώ：會印踅 1 6 . —種製造如申嘀專利範圍第1項之吡哫并[2 , 3 - d ]嘧 啶衍生物或其塩之方法，包括·· Μ氧化劑使式（B )之 化合物戎其塩進行氧化反應而成， 0 Q.R

   R1 Η Rzaoc(CH j, 式中， 本紙張尺度適用中8國家標準CCNS )Α4規格（210Χ 297公嫠) 5 ^99333 H3 項相同。 一種製造如申請專利範圍第1項之吡啶并[2 , 3 - d ]嘧啶 衍生物或其塩之方法，包枯：使式< C丨之化合物或其塩， a sens Q丄O友 R2OOC (CH χ)ι (C )

   式中， ,R 1 , R 2 . R 4及R 5之意義與申請專利範圍第1項相 同； 與式R 3 (；! Η所示之親核性試劑相反應而成[式中.U 及R 3之意義與申請專利範圍第1項相同]。 1 8 . —種製造如申請專利範園第1項之吡啶并[H d ]嘧哫 衍生物或其塩之方法.包括：使式U))之化合物或其塩 中 式

   4R SR ο 蚵濟部中央ίέ準^JMr.:faw妾㈢會印1i 式 與 中 式 I_- 成 而 應 反 相 之 2 同 枏 1L 圍 範 利 專 申 與 義 意 之 5 R 及 梭 基 烷 鹵 之 示 所 子 原 鹵 第 圍 16 園 利16 0 利 請專 申請 與 申 義如 意造 楢 中 式 法 方 之 或 物 生 衍U 及 啶丨 ο 示 ΙΠ1 相0 啶 βΗ; 之0 為 式 使 劑 (bmw 括 包 法 H 此 0 後 為 4 物教 生整 衍之 S3 S至 酸 I 铁 物 _ 4口 啉ib 吟 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公潑) ^^^333 或其塩進行氧化反應而成， RlQQC{C^z)

   R (E) 式中， η代表0戎1至3之螫數； . IP，R 2及R 5之意義與申請專利範圍第1項相同。 20.—種製造如申猜專利範圍第1項之吡啶并[2,3_d]嘧啶 衍生物或其塩之方法，包括使式（HM之化合物或其塩. RzQOC(CH2), 0 QR3 Λ

   CF ) 式中， Q , n , R 2 , R 3 , R 4及R 5之意義與申諝專利範圍第1項相 同； 經濟郎中央標华局择工瑀利委a:會印製 與式R 1 X 2所示之鹵化烷基衍生物，鹵化芳基衍生 物或鹵化芳烷基衍生物，相反應而成[式中.X 2為鹵原 子.R 1之意義與申讁專利範圍第1項相同]。 2 1 . —種製造如申講專利範圃第1項之吡啶并[2 , 3 - d ]嘧啶 衍生物戎其塩之方法，式中.R 4為-C I〕I) R 6 [ R G為C 1 - 6烷 基而任意經選自梭基、C 5 - 7瑁烷荜、氰基及吟啉基及 笨基之至少一®収代；戍（：4 - V喟烷堪 >.此疔法包括使 式（G >之ib合物或其塩， 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公潑) 7 ^99333 0 q.R3 RzOOC(CHz)n丄丨 (GO 〇 R' R' 式中， Q , n , R 1 , R 2 , R 3及R 5之意義與申謓專利範圍第1項相 同； 與式R 6 5( 2所示之鹵化烷基衍生物，鹵化環狀烴衍 生物或鹵化芳烷基衍生物相反應而成[式中，X2為鹵原 子，R6之定義如上述]。 2 2 . —種製造如申請專利範圍第1項之吡啶并[2 , 3 - d ]嘧啶 衍生物戎其塩之方法，式中，UR3為2-(4-時啉酮基）及 R4為-C00R6或-C0NR7R8(RG, R7RRa之意義各與申請專 利範圍第1項相同 >,此方法包括 使式（H )之化合物或其塩， ^OOC(CHz) 盹濟部中央標準局工fa利妾W會印製

   Ο 5 〔HI 式中. η , R 1 . R 2及R 5之意義與申猜卑利範圍第1項相间； 與能併入-(〕R 6或-N R 7 I^所示之取代基Z親核性試 劑相反®而成（R 6 . R 7及R 8之定義如h述>。 3. —種製造如申謓専利軺_第1項之吡啶并[2, 3-d]嘧 本紙張尺度適用中國8家標準（CNS )A4規格（210X 297公董) 299333 H3 啶衍生物或其塩之方法，式中，R2為氫原子.此方法 包括使式（A )之化合物或其塩水解而成， 〇 ' QR3 (A ) O^N ^N^R5 I R, (式中，n， Q , R 1， R 2 , R 3 , R 4及R 5之定義與申請專 利範圍第1項相同，除了 R2為氫原子以外）。 24. —棰作為内皮素受體拮抗劑之醫藥組成物，包栝作為 有效成分之選自如申猜專利範圍第1項之式（A >所示 之吡啶并[2,3-d]哺啶衍生物中之至少一種化合物或 其醫藥上可接受之塩3 2 5 .如申請專利圃第2 4項之作為W皮素受體拮抗劑之B 藥組成物，其中闪皮素受體桔抗劑之係作為急性腎功 » 大高能 之 ，過懺 劑懕壓 官 抗 血血器 拮高 瑁之 傾為循 生 受作肺發 素係 ，時 。 皮劑病植 劑内 抗肝移 療為桔 ，或 治作體ih術 之 之受硬 手 塞 項素眤 官 梗24皮劫器 肌第内 . ， 。 心 圍中痛喘蜊 或 範其姣氣療 / 利 ，心 性治 及專物 ，管之 足請成 塞氣等 不申組 搜支足 能如綦腦 ，不 本紙張尺度適用中國國家样準（CNS)A4規格（210X297公；») 9 經濟.部中央桴準局9工褊利委Μ會印製 附件三 ί年W止 H3 85. Η. 1 .WU ...an.------ - - · · —^ 第82110871號專利申諫案 實例與取代基對照表 (85年1 1月1日） 取代蓽 ®例煸諕 R 1 H - 5,6,7,13,17 Me - 8,15,17,19,21 時啉甲基- 9,13 B引睬乙基- 9,13 甲氧苯基- 4,13,17,19,24 甲氧苯甲基- 1-4,10-30,33-36 二甲氣苯甲基- 4,15,17,19,21,32 三甲氧苯甲基- 21,3 2 甲氣苯乙基- 9,15,17 甲硫苯甲基- 2 1,31 R2 Η - 10-15,20,21,23,24,27-30 乙基- 1,2,4-9,17,19,25,26,31,32,36 異丁基- 3 第三丁基- 2, 16-19,22,2 6,33- 3 5 R3 笨基- 1 1 甲基苯基- 2,4,10.13,15,30 瑁己基苯基- 1 1 聯苯基- 2,13 衣紙張尺度適用中國國家標準CCNS ) Α4規格（210 X 297公釐) H3 祭基_ 甲氧苯基-二甲氧苯基-氰苯基-硝苯基-溴苯基- 亞甲二氧基苯基-吡啶基-甲基吡啶基-時啉基-Df啉嗣基-Η -氧化物-時啉基 苯并呋喃基_ BS吩基-甲基《吩基-甲基苯并《吩基-R 4 -COO Η -COOCHa -COOCaHs CH 3 -C 0 0 C Η C Η 3 COO-異丁基 C00CH2-C00H 2.13 1,2,4.12,13,15 2,28 2.11.13 2.13 2.13 2 2.13 2.13 2-9,13-17.24-30 18-24,31 -34 3 5,36 4.15.17 2.13 2.13 4.15.17 14-21,24,31,32,35,36 26,28 I, 2,4.7,9-13,2 2 - 2 4,26 , 28 , 3 0 II, 26 2 5,27 26,28 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（210X297公董) H3 -C00-CH2-<T) -COO* (CH2)2-CN--COO-CH2-時啉基 -coo —-zoo-(T) -C00-CH2-<^〇) -CONH2 -CONH-C2H5 R5 -H -He -乙基 -異丙基 _正丙基 -異丁基 -苯基 26.28.30 3-5,6,8,29,30 26,28 2 26,28 26.28.30 24.33 24.34 33 1,2.4,11.12,13,17,19,21,24,26,30 17,19,21 2-11,13-36 4,17,19,21 2.4,17,19,21 2,4,17,19,24,26,30

   經濟郎中央標準局Μ工：f利委Μ會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公董) 3