DE3601731A1

DE3601731A1 - Pyrimidinderivate

Info

Publication number: DE3601731A1
Application number: DE19863601731
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Raddatz; Rolf Dr Bergmann
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1986-01-22
Filing date: 1986-01-22
Publication date: 1987-07-23

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyrimidinderivate der Formel I worin
=A-B==CH-CH= oder =N-CR²=, Alkeine Alkylengruppe mit 2-4 C-Atomen, R¹H, Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, N-Alkylcarbamoylalkyl oder N,N-Di- alkylcarbamoylalkyl, YCH oder N, Zeine Bindung oder -CO-, Areine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch Alkyl, Alkoxy, F, Cl, Br, J und/oder CF₃ substituierte Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe und R²H, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio bedeuten, worin die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen jeweils 1-4 C-Atome enthalten, sowie ihre Salze.

Ähnliche Verbindungen sind in der EP-A-00 13 612 beschrieben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie blutdrucksenkende Eigenschaften; so wird der bei katheter-tragenden wachen spontan hypertonen Ratten direkt gemessene arterielle Blutdruck nach intragastraler Gabe der Verbindungen gesenkt (Methode vgl. Weeks and Jones, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 104, (1960), 646-648). Außerdem treten serotonin-antagonistische Wirkungen auf, die ebenfalls nach hierfür geläufigen, z. B. den in der EP-A-00 13 612 angegebenen Methoden nachgewiesen werden können.

Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner eignen sie sich als Zwischenprodukte; so können z. B. aus Verbindungen der Formel I (R¹ = H) andere Verbindungen der Formel I, worin R¹ von H verschieden ist, hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze.

In der Formel I bedeutet die Gruppierung =A-B= vorzugsweise =CH-CH= oder =N-C(CH₃)=. Alk ist bevorzugt -CH₂-CH₂-; Alk kann ferner bevorzugt -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)-, -CH(C₃H₇)- oder -CH(iso-C₃H₇)- bedeuten.

Die Alkylgruppen stehen vorzugsweise für Methyl oder Ethyl, aber auch für Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl. Alkoxy ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, ferner Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy. Alkylthio ist vorzugsweise Methylthio oder Ethylthio, ferner Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sek.- Butylthio oder tert.-Butylthio.

Dialkylaminoalkyl ist vorzugsweise 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2- oder 3-Dimethylaminopropyl oder 2- oder 3-Diethylaminopropyl, ferner 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobutyl, 2-, 3- oder 4-Diethylaminobutyl, 2-Dipropylaminoethyl, 2-Dibutylaminoethyl, 2- oder 3-Dipropylaminopropyl, 2- oder 3-Dibutylaminopropyl. Carboxyalkyl ist vorzugsweise Carboxymethyl, 1- oder 2-Carboxyethyl, ferner 1-, 2- oder 3-Carboxypropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Carboxybutyl. Alkoxycarbonylalkyl ist vorzugsweise Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 1- oder 2- Methoxycarbonylethyl, 1- oder 2-Ethoxycarbonylethyl, ferner Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, 1-, 2- oder 3-Methoxycarbonylpropyl, 1-, 2- oder 3-Ethoxycarbonylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methoxycarbonylbutyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Ethoxycarbonylbutyl. Carbamoylalkyl ist vorzugsweise Carbamoylmethyl, 1- oder 2-Carbamoylethyl, ferner 1-, 2- oder 3-Carbamoylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Carbamoylpropyl. N-Alkylcarbamoylalkyl ist vorzugsweise N-Methylcarbamoylmethyl, N-Ethylcarbamoylmethyl, 1- oder 2-N-Methylcarbamoylethyl, 1- oder 2-N-Ethylcarbamoylethyl, ferner N-Propylcarbamoylmethyl, N-Isopropylcarbamoylmethyl, N-Butylcarbamoylmethyl, 1-, 2- oder 3-N-Methylcarbamoylpropyl, 1-, 2- oder 3-N-Ethylcarbamoylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-N-Methylcarbamoylbutyl, 1-, 2-, 3- oder 4-N-Ethylcarbamoylbutyl. N,N-Dialkylcarbamoylalkyl ist vorzugsweise N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 1- oder 2-N,N-Dimethylcarbamoylethyl, 1- oder 2-N,N-Diethylcarbamoylethyl, ferner N,N-Dipropylcarbamoylmethyl, N,N-Diisopropylcarbamoylmethyl, N,N-Dibutylcarbamoylmethyl, 1-, 2- oder 3-N,N-Dimethylcarbamoylpropyl, 1-, 2- oder 3-N,N- Diethylcarbamoylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-N,N-Dimethylcarbamoylbutyl, 1-, 2-, 3- oder 4-N,N-Diethylcarbamoylbutyl.

Die Gruppierung Y-Z- ist vorzugsweise N- oder CH-CO-, aber auch N-CO- oder CH-.

Ar ist vorzugsweise Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, 2,3- 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis In ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebenen Bedeutung haben, worin jedoch

in Ia =A-B==CH-CH= bedeutet; in ib =A-B==N-CR²= bedeutet; in Ic =A-B==N-C(CH₃)= bedeutet; in Id Alk-CH₂CH₂ bedeutet; in Ie R¹H bedeutet; in If R¹Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, N-Alkylcarbamoylalkyl oder N,N-Dialkylcarbamoylalkyl bedeutet; in Ig R¹H, 2-Dimethylaminoethyl, 3- Diethylaminopropyl, Carboxymethyl oder Ethoxycarbonylmethyl bedeutet; in Ih Y-Z-N- bedeutet; in Ii Y-Z-CH-CO- bedeutet; in Ij ArPhenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Trifluormethylphenyl, Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl, Dichlorphenyl oder Pyridyl bedeutet; in Ik Aro-Methoxyphenyl bedeutet; in Il
=A-B==CH-CH= oder =N-C(CH₃)= R¹H, Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl oder Alkoxycarbonylalkyl, Y-Z-N- oder CH-CO- und ArPhenyl, Methoxyphenyl, Fluorphenyl, Trifluormethylphenyl oder Pyridyl bedeuten; in Im
=A-B==CH-CH= oder =N-C(CH₃)=, R¹H, Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl oder Alkoxycarbonylalkyl, Y-Z-N- oder CH-CO- und ArMethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Trifluormethylphenyl bedeuten; in In
=A-B==CH-CH= oder =N-C=(CH₃)=, R¹H oder Dialkylaminoalkyl, Y-Z-N- oder CH-CO- und Aro-Methoxyphenyl bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pyrimidinderivate der Formel I sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Dicarbonsäure der Formel II worin A, B und R¹ die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben
mit einem Amin der Formel III worin Alk, Y, Z und Ar die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben umsetzt,
oder daß man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V worin der eine der Reste R³ und R⁴ H
der andere dieser Reste -Alk-X und
X Cl, Br, J, OH oder eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte OH-Gruppe
bedeuten und
A, B, Alk, R¹, Y, Z und Ar die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y = N und Z = CO ist, eine Verbindung der Formel VI worin A, B, Alk und R¹ die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel VII

X′-CO-Ar (VII)

worin X′ X oder -O-CO-Ar bedeutet und
Ar und X die bei Formel I bzw. oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder daß man eine Verbindung, die der Formel I entspricht, aber an Stelle von Wasserstoffatomen eine oder mehrere zusätzliche reduzierbare oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen und/oder C-C-Bindungen und/oder C-N-Bindungen enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (worin R¹ = H ist) mit einer Verbindung der Formel R¹-X (worin R¹ ≠≠ H ist und X die oben angegebene Bedeutung hat) umsetzt und/oder eine Base bzw. Säure der Formel I durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in eines ihrer Salze umwandelt.

Die Verbindungen der Formel I werden in der Regel nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; ferner in der oben angegebenen EP-A-00 13 612) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe sind in der Regel bekannt, oder sie können in Analogie zu bekannten Stoffen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen, wobei man weitere Zwischenprodukte isolieren kann.

Die einzelnen Verfahrensvarianten werden im folgenden näher erläutert.

Die Verbindungen der Formel I sind bevorzugt herstellbar durch Reaktion der Verbindungen der Formel II oder - vorzugsweise - ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate mit Aminen der Formel III. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel II eignen sich insbesondere die entsprechenden Diester, vor allem die Dimethyl- oder Diethylester, die durch Reaktion entsprechender 2-Aminonicotinsäure- oder 2-R²-4-amino-pyrimidin-5- carbonsäureester mit Chlorameisensäureestern erhält sind. Die Amine der Formel III können z. B. hegestellt werden durch Reaktion von Aminen, die der Formel III entsprechen, aber an Stelle der Gruppe H₂N-Alk ein H-Atom enthalten, mit Bromalkoholen der Formel HO-Alk-Br zu den entsprechenden N- Hydroxyalkylderivaten sowie aufeinanderfolgende Umsetzungen mit PBr₃ und NH₃.

Die Umsetzung von II bzw. II-Derivaten mit III gelingt zweckmäßig in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols wie Methanol, Ethanol oder Butanol, eines Ethers wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, eines Amids wie Dimethylformamid (DMF), eines Sulfoxids wie Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 20 und 250°, vorzugsweise 60 und 200°.

Eine Reaktion der Verbindungen der Formeln IV und V führt ebenfalls zu Verbindungen der Formel I. Diese Umsetzung wird zweckmäßig in einem der angegebenen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 200°, vorzugsweise zwischen 50 und 120° vorgenommen, wobei der Zusatz einer Base vorteilhaft sein kann. Als Basen eignen sich z. B. Alkalimetallhydroxide wie NaOH oder KOH, Alkalimetallcarbonate wie Na₂CO₃ oder K₂CO₃, tertiäre Amine wie Triethylamin oder Pyridin.

Der Rest X in IV oder V ist vorzugsweise Cl oder Br; falls er eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, so steht er vorzugsweise für Alkylsulfonyloxy mit 1-6 oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen wie Methan-, Benzol-, p-Toluol- oder Naphthalinsulfonyloxy. Verbindungen der Formel IV sind z. B. erhältlich aus Diestern der Säuren der Formel II durch Reaktion mit Ammoniak oder einem Aminoalkohol der Formel H₂ N-Alk-OH sowie gegebenenfalls Umwandlung der OH-Gruppe in eine andere Gruppe X. Verbindungen der Formel V sind z. B. erhältlich durch Umsetzung von Aminen der Formel R⁴-NH₂ mit Dibromverbindungen der Formel (BrCH₂CH₂)₂ Y-Z-Ar.

Eine Acylierung der Piperazine der Formel VI, die z. B. durch Reaktion eines Diesters von II mit einem 1-(H₂N-Alk)-4-benzylpiperazin und nachfolgende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe erhältlich sind, mit den Säurederivaten der Formel VII, vorzugsweise den entsprechenden Säurechloriden (VII, X′ = Cl), erfolgt zweckmäßig in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol oder Toluol, eines Nitrils wie Acetonitril, eines Ethers wie THF oder Dioxan, eines Amids wie DMF oder eines Überschusses einer tertiären Base wie Pyridin oder Triethylamin, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 160°, vorzugsweise zwischen 10 und 100°.

Als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Reduktion entsprechender Verbindungen, die an Stelle von H-Atomen eine oder mehrere zusätzliche reduzierbare oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen und/ oder C-C-Bindungen und/oder C-N-Bindungen enthalten, eigenen sich insbesondere Verbindungen der Formel VIII worin R⁵ R¹ oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, z. B. Benzyl, An⊖ ein Anion einer starken Säure bedeuten, worin jedoch nicht gleichzeitig sein dürfen.

Als reduzierendes Mittel eignet sich vorzugsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere eines Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysators. Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palladium in Betracht, die auf Trägern (z. B. auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat), als Oxide (z. B. Platinoxid) oder in feinteiliger Form vorliegen können. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäig als Raney- Metalle eingesetzt. Man hydriert zweckmäßig bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 200 bar und bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Alkohols wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, einer Carbonsäure wie Essigsäure, eines Esters wie Ethylacetat, eines Ethers wie THF oder Dioxan.

Falls erwünscht, kann man eine Verbindung der Formel I (R¹ = H) mit einer Verbindung der Formel R¹-X (worin R¹ ≠≠ H ist) unter Alkylierungsbedingungen umsetzen, zweckmäßig in Gegenwart eines der oben für die Acylierung erwähnten inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 120, vorzugsweise zwischen 20 und 100°. Der Zusatz einer der oben für die Acylierung genannten Basen kann vorteilhaft sein.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Cluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Eine Säure der Formel I (R¹ = Carboxyalkyl) kann umgekehrt durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze.

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten. In diesem Fall liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch-aktiven Trennmittel Diasteromere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch- aktiven Camphersulfonsäuren wie β-Camphersulfonsäure.

Natürlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch-aktiv sind.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht- chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere der Hypertonie, sowie ihre Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten Antihypertonika wie Ketanserin, Guanethidin, α-Methyldopa oder Labetalol verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 100 mg, insbesondere zwischen 2 und 20 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung"; Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 2,06 g 2-Ethoxycarbonylamino-nicotinsäureethylester (F. 60°; erhältlich durch 5 std. Kochen von 2-Aminonicotinsäureethylester mit Chlorameisensäureethylester in Gegenwart von N,N-Diisopropyl- ethylamin in Toluol) und 2,35 g 1-(2-Aminoethyl)- 4-o-methoxyphenylpiperazin wird 1 Std. auf 190° erhitzt. Man kühlt ab, nimmt in Methanol auf und erhält beim Abkühlen 3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)- ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin, F. 213-215°. Dihydrochlorid, F. 242-245°.

Analog erhält man mit den entsprechenden 1-(2-Aminoethyl)- 4-Ar-piperazinen bzw. -4-ArCo-piperidinen die nachstehenden 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine:

3-[2-(4-Phenylpiperazino)-ethyl]-,
Hydrochlorid, F. 317-319°
3-[3-(4-Phenylpiperazino)-propyl]-
3-[4-(4-Phenylpiperazino)-butyl]-
3-[2-(4-o-Tolylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Tolylpiperazino)ethyl]-
3-[2-(4-p-Tolylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Butylphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-
F. 264°; Hydrochlorid, F. 270-272°
3-[2-(4-p-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-,
Hydrochlorid, F. 238-240°
3-[2-(4-o-Ethoxyphenylpiperazino)-ethyl]-
3-(2-(4-p-Butoxyphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazino)-ethyl]-,
Fumarat, F. 229-230°
3-(2-(4-o-Fluorphenyl-piperazino)-ethyl]-,
Hydrochlorid, F 312-315°
3-[2-(4-m-Fluorphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Fluorphenyl-piperazino)-ethyl]-,
F. 234°; Dihydrochlorid, F. 278-279°
3-[2-(4-o-Chlorphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Chlorphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazino)-ethyl]-,
Hydrochlorid, F. 282-286°
3-[2-(4-o-Bromphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Bromphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Bromphenyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Trifluormethylphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Trifluormethylphenylpiperazino)-ethyl]-,
F. 210°
3-[2-(4-p-Trifluormethylphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(2-Thienyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3-Thienyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(2-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-,
F. 235-238°; Hydrochlorid, F. 258-262°
3-[2-(4-(3-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(4-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-Benzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[3-(4-Benzoylpiperidino)-propyl]-
3-[4-(4-Benzoylpiperidino)-butyl]-
3-[2-(4-o-Toluylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Toluylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Toluylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Anisoylpiperidino)-ethyl]-,
F. 183-186°
3-[2-(4-m-Anisoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Anisoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
F. 237°; Hydrochlorid, F. 297-298°; Fumarat,
F. 253-255°
3-[2-(4-o-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-,
F. 213-215°
3-[2-(4-p-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-(2-Thenoyl)-piperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3-Thenoyl)-piperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-Picolinoyl-piperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-Nicotinoyl-piperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-Isonicotinoyl-piperidino)-ethyl]-.

Analog erhält man mit 5-Ethoxycarbonyl-4-ethoxycarbonylamino- 2-methylpyrimidin (erhältlich aus 4-Amino- 2-methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-ethylester) die nachstehenden 7-Methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4,5-d] pyrimidine:

3-[2-(4-Phenylpiperazino)-ethyl]-
3-[3-(4-Phenylpiperazino)-propyl]-
3-[4-(4-Phenylpiperazino)-butyl]-
3-[2-(4-o-Tolylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Tolylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Tolylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-,
Hemifumarat, F. 183-186°
3-[2-(4-m-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Fluorphenylpiperazino)-ethyl]-,
Hydrochlorid, F. 290-292°
3-[2-(4-m-Fluorphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Fluorphenylpiperazino)-ethyl]-,
Fumarat, F. 237°
3-[2-(4-o-Chlorphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Chlorphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Chlorphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Bromphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Bromphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Bromphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Trifluormethylphenylpiperazino)-ethyl]-,
3-[2-(4-m-Trifluormethylphenylpiperazino)-ethyl]-,
F. 210°
3-[2-(4-p-Trifluormethylphenylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(2-Thienyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3-Thienyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(2-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(4-Pyridyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-Benzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[3-(4-Benzoylpiperidino)-propyl]-
3-[4-(4-Benzoylpiperidino)-butyl]-
3-[2-(4-o-Toluylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Toluylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Toluylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Anisoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Anisoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Anisoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Chlorbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Brombenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Trifluormethylbenzoylpiperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-(2-Thenoyl)-piperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3-Thenoyl)-piperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-Picolinoyl-piperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-Nicotinoyl-piperidino)-ethyl]-
3-[2-(4-Isonicotinoyl-piperidino)-ethyl].

Beispiel 2

Ein Gemisch von 1,63 g 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin (erhältlich aus 2-Ethoxycarbonylamino-nicotinsäureethylester und NH₃), 2,43 g 1-(2-Chlorethyl)-4-p-fluorphenylpiperazin, 1 kg K₂CO₃ und 50 ml DMF wird 4 Std. bei 70° gerührt, dann abgekühlt, auf Eis gegossen und neutralisiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[2-(4-p-Fluorphenylpiperazino)-ethyl]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin, F. 234°.

Analog sind aus den entsprechenden Ausgangsstoffen der Formeln IV (R³ = H; z. B. 7-Methyl-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4,5-d]pyrimidin) und V (R⁴ = Cl-Alk-) die übrigen in Beispiel 1 genannten Verbindungen erhältlich sowie aus den entsprechenden 7-R²-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro- pyrimido[4,5-d]pyrimidinen und 1-(2-Chlorethyl)- 4-o-methoxyphenylpiperazin 3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)- ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrimido [4,5-d]-pyrimidin und die folgenden 3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-2,4di oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4,5-d]-pyrimidine:

7-Ethyl-
7-Propyl-
7-Isobutyl-
7-Methoxy-
7-Ethoxy-
7-Propoxy-
7-Isobutoxy-
7-Methylthio-
7-Ethylthio-
7-Propylthio-
7-Isobutylthio-.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 2,70 g 3-(2-Bromethyl)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin (erhältlich durch Reaktion von 2-Ethoxycarbonylamino-nicotinsäureethylether und Ethanolamin sowie anschließende Umsetzung mit PBr₃), 1,92 g 1-p-Methoxyphenylpiperazin, 1 g K₂CO₃ und 50 ml Ethanol wird 8 Std. gekocht, abgekühlt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[2-(4-p-Methoxyphenylpiperazino)- ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d]pyrimidin, Hydrochlorid, F 238-240°.

Analog sind aus den entsprechenden Ausgangsstoffen der Formeln IV (R³ = -Alk-Br) und V (R⁴ = H) die in Beispiel 1 und 2 angegebenen Verbindungen erhältlich.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 2,8 g 3-(2-Piperazinoethyl)-7- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2,4-dion (erhältlich durch Reaktion von 3-(2-Bromethyl)-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido [4,5-d]pyrimidin-2,4-dion mit Piperazin), 1,41 g Benzoylchlorid, 2 g Triethylamin und 60 ml THF wird 4 Std. bei 20° gerührt und dann wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-[2-(4- Benzoylpiperazino)-ethyl]-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2,4-dion.

Analog sind durch Acylierung der entsprechenden Piperazine der Formel VI erhältlich die folgenden 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]- pyrimidine:

3-[2-(4-Benzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[3-(4-Benzoylpiperazino)-propyl]-
3-[4-(4-Benzoylpiperazino)-butyl]-
3-[2-(4-o-Toluylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Toluylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Toluylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Anisoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Anisoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Anisoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Fluorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Fluorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Fluorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Chlorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Chlorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Chlorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Brombenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Brombenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Brombenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Trifluormethylbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Trifluormethylbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Trifluormethylbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(2-Thenoyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3-Thenoyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-Picolinoyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-Nicotinoyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-Isonicotinoyl-piperazino)-ethyl]-
sowie die folgenden 7-Methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimido[4,5-d]pyrimidine:
3-[3-(4-Benzoylpiperazino)-propyl]-
3-[4-(4-Benzoylpiperazino)-butyl]-
3-[2-(4-o-Toluylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Toluylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Toluylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Anisoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Anisoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Anisoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Fluorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Fluorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Fluorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Chlorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Chlorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Chlorbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Brombenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Brombenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Brombenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-o-Trifluormethylbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-m-Trifluormethylbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-p-Trifluormethylbenzoylpiperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(2-Thenoyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-(3-Thenoyl)-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-Picolinoyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-Nicotinoyl-piperazino)-ethyl]-
3-[2-(4-Isonicotinoyl-piperazino)-ethyl]-.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1 g 1-Benzyl-3-[2-o-tolylpiperazino)- ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d]pyrimidin in 25 ml Methanol wird an 0,5 g 5%igem PD-C bei 1 bar und 20° bis zum Stillstand hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 3-[2-(4-o-Tolylpiperazino)-ethyl]- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin, F. 213-214°.

Analog sind durch Hydrogenolyse der entsprechenden 1-Benzylderivate die übrigen Verbindungen der Formel I (R¹ = H) erhältlich.

Beispiel 6

Eine Lösung von 1 g 3-(2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)- ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d]pyrimidin [erhältlich durch Reaktion von 2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin mit 1-(2-Bromethyl)-4-piperidon zu 3-[2-(4-Oxopiperidino)- ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido- [2,3-d]pyrimidin, Reaktion mit C₆H₅Li zur 2-(4- Hydroxy-4-phenyl-piperidino)-ethyl-Verbindung und Dehydratisierung] in 25 ml Ethanol wird an 0,5 g 5%igem Pd-C bei 1 bar und 20°C bis zum Stillstand hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 3-[2-(4-Phenylpiperazino)-ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin, Hydrochlorid, F. 317-319°.

Beispiel 7

Man löst 3,81 g 3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)- ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]- pyridin in 160 ml DMF, versetzt mit 4,2 g K₂CO₃ und 1,86 g N-(3-Chlorpropyl)-N,N-diethylammoniumchlorid und rührt 4 Std. bei 70°. Nach üblicher Aufarbeitung (pH 10) erhält man 1-(3-Diethylaminopropyl)- 3-[2-(4-o-methoxyphenylpiperazino)-ethyl]- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin. Difumarat, F. 190-192°.

Analog erhält man die folgenden 3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)- ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro- pyrido[2,3-d]pyrimidine:

1-(2-Dimethylaminoethyl)-, Fumarat, F. 115-117°
1-(2-Diethylaminoethyl)-
1-(3-Dimethylaminopropyl)-
1-(4-Dimethylaminobutyl)-
1-Carboxymethyl-, F. 215-220°
1-(2-Carboxyethyl)-
1-Methoxycarbonylmethyl-,
1-Ethoxycarbonylmethyl-, Fumarat, F. 102-105°
1-Carbamoylmethyl-
1-(2-Carbamoylethyl)-
1-N-Methylcarbamoylmethyl-
1-N-Ethylcarbamoylmethyl-
1-N,N-Dimethylcarbamoylmethyl-
1-N,N-Diethylcarbamoylmethyl-.

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Amine der Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten:

Beispiel A: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg 3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)- ethyl]-7-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimido [4,5-d]pyrimidin, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel B: Dragees

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel C: Kapseln

2 kg 3-[2-(4-p-Fluorbenzoylpiperidino)-ethyl]-7- methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[4,5-d]- pyrimidin-hydrochlorid werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel D: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg 1-(3-Diethylaminopropyl)-3-[2- (4-o-methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-d]pyridin-difumarat in 30 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.

Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten.

Claims

1. Pyrimidinderivate der Formel I worin
=A-B==CH-CH= oder =N-CR²=, Alkeine Alkylengruppe mit 2-4 C-Atomen, R¹H, Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, N-Alkylcarbamoylalkyl oder N,N-Di- alkylcarbamoylalkyl, YCH oder N, Zeine Bindung oder -CO-, Areine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch Alkyl, Alkoxy, F, Cl, Br, J und/oder CF₃ substituierte Phenyl-, Thienyl- oder Piridylgruppe und R²H, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio bedeuten, worin die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen jeweils 1-4 C-Atome enthalten, sowie ihre Salze.

2.a) 3-[2-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-ethyl]-7-methyl- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido[4,5-d]-pyrimidin;

2.b) 1-(3-Diethylaminopropyl)-3-[2-(4-o-methoxyphenyl- piperazino)-ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro- pyrido[2,3-d] pyrimidin.

3. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten der Formel I nach Patentanspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Dicarbonsäure der Formel II worin
A, B und R¹ die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben
mit einem Amin der Formel III worin
Alk, Y, Z und Ar die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben umsetzt,
pder daß man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V worin der eine der Reste R³ und R⁴ H
der andere dieser Reste -Alk-X und
X Cl, Br, J, OH oder, eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe
bedeuten und A, B, Alk, R¹, Y, Z und Ar die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y = N und Z = CO ist,
eine Verbindung der Formel VI worin A, B, Alk und R¹ die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel VII X′-CO-Ar,6(VII)worin X′ X oder -O-CO-Ar bedeutet und
Ar und X die bei Formel I bzw. oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder daß man eine Verbindung, die der Formel I entspricht, aber an Stelle von Wasserstoffatomen eine oder mehrere zusätzliche reduzierbare oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen und/oder C-C-Bindungen und/oder C-N-Bindungen enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (worin R¹ = H ist) mit einer Verbindung der Formel R¹-X (worin R¹ ≠≠ H ist und X die oben angegebene Bedeutung hat) umsetzt und/oder eine Base bzw. Säure der Formel I durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in eines ihrer Salze umwandelt.

4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder einem ihrer physiologischen unbedenklichen Salze.

6. Verbindungen der Formel I nach Patentanspruch 1 zur Bekämpfung von Krankheiten.

7. Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung von Krankheiten.