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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Technisches Gebiet
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf neue Pyrimidinon-Verbindungen
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon. Diese Erfindung
bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrimidinon-Verbindungen
und einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Pyrimidinon-Verbindungen enthält.
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Hintergrundstechnik
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Pyrimidinon-Derivate gemäß dieser
Erfindung, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, sind als
Antagonisten gegen Angiotensin II nützlich, insbesondere bei der
Behandlung von cardiovaskulären
Erkrankungen, die durch die Bindung von Antiotensin II an seinen
Rezeptor verursacht werden.
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Das Renin-Angiotensin-System spielt
bei der Regulation des Blutdrucks im menschlichen Körper eine zentrale
Rolle. Das Antiotensin II, bestehend aus acht Aminosäuren, wird
durch die Spaltung von Angiotensin I durch das Angiotensin-konvertierende
Enzym (ACE) produziert, welches in den arteriellen Blutgefäßen der Lunge
lokalisiert ist. Angiotensin II interagiert mit speziellen Rezeptoren,
die in Blutgefäßen, der
weichen Muskulatur, der Niere und der Nebennierendrüse vorliegen,
um den Blutdruck zu induzieren und die Elektrolytkonzentration zu
erhöhen.
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Somit sind mehrere antagonistische
Verbindungen entwickelt worden, um die Wirkung von Angiotensin II
durch selektive Blockierung seines Rezeptors zu hemmen.
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Herkömmlicherweise sind Peptid-Antagonisten,
die zu Angiotensin II analog sind, vorgeschlagen worden, aber ihre
klinischen Anwendungen sind begrenzt gewesen aufgrund ihrer kurzen
Halbwertszeit, der oralen Trägheit
sowie der lokalen Erhöhung
des Blutdrucks.
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Kürzlich
sind viele Forschungsarbeiten in Verbindung mit nicht-peptidischen
Angiotensin II-Antagonisten berichtet worden (US-Patent Nrn. 4,207,324,
4,340,598, 4,576,958, 4,582,847, und 4,880,804; europäische Patentveröffentlichung
Nrn. 028,834, 245,637, 253,310, 291,969, 323,841 und 324,377). Die
europäischen
Patentveröffentlichungs-Nrn.
028,834 und 253,310 offenbaren Imidazol-Derivate, die durch Biphenyl substituiert
sind (z. B. Losartan), und die europäische Patentveröffentlichung
Nr. 245,637 offenbart Imidazopyridin-Derivate (z. B. L158,809) als
potente Angiotensin II-Antagonisten.
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In den europäischen Patentveröffentlichungs
Nrn. 407,342, 419,048 und 445,811 werden Pyrimidinon-Verbindungen,
die ähnlich
zu den Verbindungen dieser Erfindung in ihrer 6-gliedrigen, heterocyclischen Ringstruktur
sind, offenbart, mit Stickstoff, was sehr verschieden ist von den
5-gliedrigen Imidazol-Derivaten. Die Pyrimidinon-Verbindungen haben
jedoch niedrigere Wirksamkeiten als die in der oben erwähnten Anmeldung
beschriebenen Imidazol-Derivaten.
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Zwischenzeitlich haben die Erfinder
dieser Erfindung eine PCT-Anmeldung
(WO 96-08476) für
neue Verbindungen angemeldet, mit beachtlich hohen Wirksamkeiten
(in vitro (Kaninchen-Aorta), 60–70%
Hemmung bei einer 10–8 bis 10–9 Mol-in
vitro-Blutgefäßdilations-Studie),
die 50-mal höher
ist oder gleich ist wie die aus der oben erwähnten Anmeldung bekannten Imidazol-Derivaten.
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Offenbarung
der Erfindung
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Bei der Suche nach neuen Pyrimidinon-Verbindungen
haben die Erfinder dieser Erfindung neue Pyrimidinon-Derivate von
Thioamid und Amidin entwickelt, die im bezug auf Wirksamkeiten und
Wirksamkeitsdauer gegenüber
den im Stand der Technik offenbarten Pyrimidinon-Derivaten oder
den Imidazol-Derivaten überlegen
sind.
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Eine Aufgabe der Erfindung ist es
deshalb, neue Pyrimidinon-Derivate
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon bereitzustellen,
die die Wirkung von Angiotensin II effektiv mit höheren Wirksamkeiten hemmen.
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Um die erwähnten Aufgaben zu lösen, stellt
die vorliegende Erfindung Pyrimidinon-Verbindungen oder pharmazeutisch
akzeptable Salze davon zur Verfügung,
mit der allgemeinen Formel (I):
worin:
R
1 ein
normales oder Seitenketten-C
1-C
4-Alkyl,
Cycloalkyl, C
1-C
4-Alkylalkoxy
oder C
1-C
4-Alkylmercapto
ist;
R
2 H, Halogen, C
1-C
4-Alkyl oder Arylalkyl ist;
R
3, R
4 gleich oder
verschieden voneinander H, normales oder Seitenketten-C
1-C
4-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylcarbonyl,
C
1-C
4-Alkoxycarbonyl
oder Aminocarbonyl ist, gegebenenfalls substituiert durch H, Halogen,
Hydroxy, C
1-C
4-Alkoxy, Amino, Alkylamino
oder Dialkylamino (wobei jedes Alkyl C
1-C
5 aufweist), C
1-C
4-Alkoxycarbonyl oder Carboxy,
wobei
R
3 und R
4 gemeinsam
mit dem N-Atom einen 4- bis 8-gliedrigen
heterocyclischen Ring bilden, der mit einem oder zwei Substituenten,
ausgewählt
aus der aus Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl, Halogen, Hydroxy, C
1-C
4-Alkoxy, Amino,
Alkylamino oder Dialkylamino (wobei jeder Alkylrest C
1-C
5 aufweist), C
1-C
4-Alkoxycarbonyl, oder Carboxy oder Aminocarbonyl
und normalem oder Seitenketten-C
1-C
4-Alkyl bestehenden Gruppe, weiter substituiert
sein kann, wobei der heterocyclische Ring ferner -O-, -S-, -SO-,
-SO
2-, >N-R
5 einschließen kann;
R
5 H,
C
1-C
4-Alkyl, Aryl,
Arylalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl, C
1-C
4-Alkyl
oder Arylcarbonyl, C
1-C
4-Alkoxycarbonyl,
CN oder SO
2NR
3R
4 ist ;
X S oder >N-
R5 ist; und
Z
CN, COOR
3, SO
2NR
3R
4 oder ein Tetrazol-5-yl-Radikal
mit der Formel
ist, wobei R
6 H,
t-Butyl oder Triphenylmethyl ist;
m 1 oder 2 ist; und
n
1, 2, 3, 4, 5 und 6 ist.
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Die Pyrimidinon-Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon zeigen
beachtliche Wirksamkeiten.
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Bevorzugt sind solche Verbindungen,
worin R1 Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Cyclopropyl,
Ethoxy oder Proproxy ist; und R2 H, Halogen
oder normales oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl ist; R3 und
R4 übereinstimmend
oder voneinander verschieden H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl
sind, oder R3 und R4 zusammen
mit dem N-Atom einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden,
der mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der aus Cycloalkyl,
Aryl oder Arylalkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei
jeder Alkylrest C1-C5 aufweist),
C1-C4-Alkoxycarbonyl,
Carboxy und Aminocarbonyl und normalem oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl bestehenden
Gruppe, weiter substituiert sein kann, wobei der heterocyclische
Ring ferner -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder >N-R5 einschließen kann;
R5 H, C1-C4-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl, C1-C4-Alkyl oder Arylcarbonyl,
C1-C4-Alkoxycarbonyl,
CN oder SO2NR3R4 ist, weiter bevorzugt H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, CN oder SO2NR3R4 ist; X S oder >N-R5 ist;
Z ein Tetrazol-5-yl-Radikal
ist; und m 1 ist.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
der Erfindung
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Die pharmazeutisch akzeptablen Salze
der Erfindung schließen
anorganische Salze, die durch Umsetzen der jeweiligen Pyrimidinon-Verbindungen
(I) mit Hydroxiden von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid, Carbonaten
von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat
oder Magnesiumcarbonat, oder Alkoholate von Alkalimetallen oder
Erdalkalimetallen wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, erhältlich sind,
sowie organische Salze, die durch Umsetzung mit einem organischen
Amin in H2O, Alkoholen wie Methanol, Ethanol,
Isopropylalkohol, t-Butylalkohol, etc., Tetrahydrofuran oder Mischungen
davon erhältlich
sind, ein.
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Die Verbindung (I) kann hergestellt
werden durch die Reaktionsformel (I) der unten erwähnten, Verbindung
(II).
[Reaktionsformel
I]
wobei R
1, R
2,
R
3, R
4, X, Z, m
und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen.
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Ausgangsmaterialien der Verbindung
der Formel II können
hergestellt werden durch das Verfahren, welches in der PCT-Anmeldungs-Veröffentlichung
Nr. WO96-08476 durch die vorliegenden Erfinder offenbart wurde.
Die Verbindung der Formel I, bei der X gleich S ist, kann leicht
hergestellt werden, indem die Verbindung (II) mit P4S10, bis (Tricyclohexyltartar)sulfid oder
dem Lawesson'schen
Reagens in einem Lösungsmittel, welches
unter Benzol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran ausgewählt wurde,
umgesetzt wird.
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Repräsentative Verbindungen der
Erfindung sind wie folgt, wobei der Name in Klammer jeweils nach den
Verbindungen die durch die gesamte Beschreibung verwendete Versuchsbezeichnung
wiedergibt.
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2-n-Butyl-5-aminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 1),
2-n-Butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 2),
2-n-Butyl-5-diethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 3),
2-n-Butyl-5-heptamethyleniminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 4),
2-n-Butyl-5-thiomorpholynothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 5),
2-n-Butyl-5-morpholynothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 6),
2-n-Butyl-5-piperidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 7),
2-n-Butyl-5-pyrrolidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 8),
2-n-Butyl-5-azetidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 9),
2-n-Butyl-5-(2'-aminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 10),
2-n-Butyl-5-(2'-dimethylaminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung
11),
2-n-Butyl-5-(2'-diethylaminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-Y1)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung
12),
2-n-Butyl-5-(2'-thiomorpholynothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 13), und
2-n-Butyl-5-(2'-morpholynothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-Yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 14).
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Eine Verbindung der Formel I und
die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können oral oder parenteral in
einer herkömmlichen
Dosierform wie einer Tablette, einer Kapsel, eines Pulvers, einem
Trochäus, Trockenmischungen,
einer Salbe, einer Suspension oder einer Lösung, die durch herkömmliche
pharmazeutische Praktiken hergestellt wurden, verabreicht werden.
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Die Verbindungen der Formel I etc.
können
bei einer Dosierung vorzugsweise von etwa 40 mg/kg bis etwa 100
mg/kg Körpergewicht
pro Tag verabreicht werden.
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung besitzen eine extrem niedrige Toxizität. Der LD50 bei
der Maus liegt über
5.000 mg/kg Körpergewicht,
wie im Experimentiertest 2 gezeigt. Die vorliegende Erfindung wird
unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen nachfolgend genauer
beschrieben, und welche als solche nicht als für den Umfang der vorliegenden
Erfindung begrenzend anzusehen sind.
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BEISPIEL 1
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2-n-Butyl-5-aminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 1)
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VERFAHREN 1
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1,2 g von 2-n-Butyl-5-aminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]pyrimidin-4(3H)-on
(WO 96-08476) wurden in 20 mL Benzol bei Raumtemperatur aufgelöst, und
dazu wurden 600 mg Lawesson'sches
Reagens zugegeben. Nach Erwärmen
der Mischung und Rühren für 5 Stunden
wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt, unnötiger Feststoff wurde davon
abfiltriert, und sie wurde unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde über
eine Chromatographie unter Verwendung von Acetat/Hexan (1 : 2) unter
Erhalt von 700 mg (57%) eines Zwischenprodukts abgetrennt und gereinigt.
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Nach Auflösen des Zwischenprodukts in
100 mL Tetrahydrofuran wurde die Lösung auf 0–5°C gekühlt, und dazu wurden 5 mL von
4 M Salzsäurelösung langsam
zugegeben. Die Lösung
wurde für
4 Stunden unter Rückfluß gehalten
und dann durch Zugabe einer 4 M-Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die H2O-Schicht wurde mit festem Natriumchlorid
gesättigt
und drei mal durch Verwendung von Chloroform extrahiert. Die so erhaltene
organische Lösung
wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen und dann mit Magnesiumsulfatanhydrid getrocknet und konzentriert.
Der Rückstand
wurde von einer Chromatographie unter Verwendung von Chloroform
und Chloroform/Methanol (9 : 1) eluiert, um 310 mg (65%) der Verbindung
1 zu ergeben.
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VERFAHREN 2
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500 mg 2-n-Butyl-5-aminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(WO 96-08476) wurden
in 20 mL Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur aufgelöst, und
400 mg des Lawesson'schen
Reagens wurden dazu hinzugegeben. Nach Erwärmen der Mischung und Rühren derselben
für 5 Stunden
wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt, unnötiger Feststoff wurde davon
abfiltiert, und sie wurde unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde über
eine Chromatographie unter Verwendung von Chloroform und Chloroform/Methanol
(9 : 1) abgetrennt und gereinigt, um 200 mg (45%) der Verbindung
1 zu ergeben.
Schm.p.: 94,6~102,3°C
TLCRf :
0,33 (5% MeOH in CHCl3)
1H NMR (DMSO-d6): δ0,83
(t, 3H), 1,19~1,40 (m, 2H), 1,48~1,65 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,60
(s, 2H), 3,35 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,01~7, 09 (m, 4H), 7,39~7,61
(m, 4H), 6,83 (s, 1H), 7,07 (s, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,40~7,68 (m, 4H).
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Die folgenden Verbindungen wurden
durch das gleiche Verfahren hergestellt.
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BEISPIEL 2
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2-n-Butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 2),
Schm.p.: 96, 8~101,8°C
TLCRf :
0,28 (5% MeOH in CHCl3)
1H NMR (CDCl3) : δ 0,89
(t, 3H), 1,28~1,45 (m, 2H), 1,58~1,74 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,63
(t, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 5,22 (s, 2H),
7,07 (s, 5H), 7,33~7,60 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H).
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BEISPIEL 3
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2-n-Butyl-5-diethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'(1H-tetrazol-5-yl]biphenyl-4-yl]methyl
]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 3),
Schm.p.: 96,8~98,6C
TLCRf : 0,31 (5% MeOH in CHCl3)
1H
NMR (CDCl3) : δ 0,91 (t, 3H), 1,26 (t, 3H),
1,31~1,45 (m, 2H), 1,61~1,80 (mr, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,76
(q, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,01~7,18 (n,
3H), 7,20 ~7,28 (m, 1H), 7,33~7,41 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H).
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BEISPIEL 4
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2-n-Butyl-5-heptamethyleniminothiocarbonyl-methyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 4),
Schm.p.:
104,2~107,3°C
TLCRf : 0,47 (7% MeOH in CHCl3)
1H
NMR (CDCl3) : δ 0,83 (t, 3H), 1,21~1,30 (m,
2H), 1,4~1,70 (m, 8H), 1,71~1,95 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,53 (t,
2H), 3,60~3,88 (H, 4H), 4,02 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,98~7,09 (s,
5H), 7,22~7,58 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H)
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BEISPIEL 5
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2-n-Butyl-5-thiomorpholynothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'(1H-tetrazol-5 -yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 5),
Schm.p.: 115,5~119,1°C
TLCRf :
0,33(7% MeOH in CHCl3)
1H NMR (CDCl3) : δ 0,91(t,
3H), 1,31~1,48 (m, 2H), 1,61~1,74 (rm, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (t,
2H), 2,72~2,84 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,59 (t, 2H),
5,25 (s, 2H), 7,03~7,15 (m, 5H), 7,35~7,61 (m, 3H), 8.00 (dd, 1H)
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BEISPIEL 6
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2-n-Butyl-5-morpihoiynothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1Htetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 6)
Schm.p.: 91,2~94.3°C
TLCRf :
0,30 (7% MeOH in CHCl3)
1H NMR (CDCl3) : δ 0,92
(t, 3H), 1,23~1,48 (m, 2H), 1,63~1,81 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,69
(t, 52H), 2,68~2,82 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,34 (t,
2H), 5,27 (s, 2H), 7,05~7,20 (m, 5H), 7,35~7,65 (m, 3H), 8,05 (dd, 1H).
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BEISPIEL 7
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2-n-Butyl-5-piperidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1Htetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl)]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 7),
Schm.p.: 94,2~97,6°C
TLCRf :
0,37 (5% MeOH in CHCl3)
1H NMR (CDCl3) : δ 0,91
(t, 3H), 1,31~1,48 (m, 2H), 1,61~1,80 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,67
(t, 2H), 3,72~3,90 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,03~7,15
(m, 5H), 7,35~7,61 (m, 3H), 8, 01 (dd, 1H).
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BEISPIEL 8
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2-n-Butyl-5-pyrrolidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1Htetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 8)
Schm.p.: 94,4~97,3°C
TLCRf :
0,26 (5% MeOH in CHCl3)
1H NMR (CDCl3) : δ 0,91
(t, 3H), 1,31~1,48 (m, 2H), 1,61~1,80 (m, 2H), 1,91~2,18 (m, 4H),
2,32 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,60~3,90 (m, 6H), 5,24 (s, 2H), 7,03~7,15
(m, 5H), 7,35~7,61 (m, 3H), 8,02 (dd, 1H).
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BEISPIEL 9
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2-n-Butyl-5-azetidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1Htetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 9)
Schm.p.: 92,4~93,8°C
TLCRf :
0,24 (5% MeOH in CHCl3)
1H NMR (CDCl3) : δ 0,91
(t, 3H), 1,31~1,45 (m, 2H), 1,61~1,75 (m, 2H), 2,20~2,35 (m, 2H),
2,39 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,47 (t,
2H), 5,24 (s, 2H), 7,03~7,15 (m, 4H), 7,18~7,25 (m, 1H), 7,35~7,61 (m,
3H), 8,04 (dd, 1H).
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BEISPIEL 10
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2-n-Butyl-5-(2'-aminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[(2'-(1Htetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 10)
Schm.p.: 97,8~99,0°C
TLCRf :
0,43 (5% MeOH in CHCl3)
1H NMR (CDCl3) : δ 0,93
(t, 3H), 1,32~1,48 (m, 2H), 1,62~1,80 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,60~2,80
(m, 4H), 2,87 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,10~7,25 (m, 4H), 7,35~7,65
(m, 4H), 8,10 (dd, 1H)
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BEISPIEL 11
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2-n-Butyl-5-(2'-dimethylaminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazo l-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung
11)
Schm.p.: 76,2~81,21°C
TLCRf : 0,21 (5% MeOH in CHCl3
1H
NMR (CDCl3) : δ 0,90 (t, 3H), 1,28~1,45 (m,
2H), 1,58~1,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,85~3,05 (m,
4H), 3,42 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,95~7,13 (m, 4H),
7,27~7,65 (m, 4H), 7,87 (dd, 1H).
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BEISPIEL 12
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2-n-Butyl-5-(2'-diethylaminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung
12)
Schm.p.: 77,8~81,1°C
TLCRf : 0,37 (5% MeOH in CHCl3)
1H
NMR(CDCl3): δ 0,88 (t, 3H), 1,12~1,45 (m,
8H), 1,55~1,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,85~3,15 (m, 4H),
3,70 (q, 2H), 3,37 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,90~7,05 (m, 4H), 7,20~7,55
(m, 4H), 7,78 (dd, 1H).
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BEISPIEL 13
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2-n-Butyl-5-(2'-thiomorpholynothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetraz ol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung
13)
Schm.p.: 80,1~83,3°C
TLCRf: 0, 28 (5% MeOH in CHCl3)
1H
NMR(CDCl3): δ 0,91 (t, 3H), 1,30~1,45 (m,
2H), 1,60~1,70 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,55~2,90 (m, 8H), 2,97 (t,
2H), 4,22 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 7,04~7,25 (m, 5H), 7,35~7,42 (m,
1H), 7,45~7,65 (m, 2H), 8, 08 (dd, 1H).
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BEISPIEL 14
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2-n-Butyl-5-(2'-morpholynothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
(Verbindung 14)
Schm.p.: 92,2~94,7°C
TLCRf:
0,39 (7% MeOH in CHCl3)
1H NMR (CDCl3) : δ 0,91
(t, 3H), 1,30~1,45 (m, 2H), 1,60~1,75 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,67
(t, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,65~3,80 (m, 4H), 3,94 (t,
2H), 4,31 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,04~7,30 (m, 5H), 7,38~7,42 (m,
1H), 7,50~7,68 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H).
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Die antagonistische Wirkung der Verbindung
(I), die durch das Verfahren gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung hergestellt wurde, gegenüber Angiotensin II wurde in
bezug auf Ratten beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
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Experimentiertest
I
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In vivo-Angiotensin II-Antagonismus
in normotensiven Ratten bei Bewußtsein.
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Männliche
SD-Ratten (Charles River Japan, 9 Wochen, 300–350 g) wurden mit Pentobarbital
bei 50 mg/kg i. p. anästhesiert.
Sowohl die linke Femoralarterie als auch die rechte Femeroalvene
wurden kanüliert. Ein
Heparin-gefüllter
Katheter (50 U/ml) wurde subkutan (s. c.) an die Rückseite
des Nackens eingeführt
und nach außen
zugänglich
gemacht.
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Die Ratten durften sich über Nacht
von der Anästhesie
erholen und erhielten freien Zugang zu Wasser, wobei jedoch Nahrung
zurückgehalten
wurde.
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Am nächsten Tag wurde der Femoralarterienkatheter
mit einem Druckwandler (LOBE 041-500-508, USA) verbunden, der mit
einem Polygraphen (GRASS Modell 7, USA) verknüpft war, um den arteriellen
Blutdruck zu verfolgen. Nach einer passenden Dauer zur Gleichgewichtseinstellung
wurde Angiotensin II (0,1 μg/kg)
während
der Kontrollperiode drei mal in die Femoralvene injiziert.
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Dann wurden Testverbindungen oral
(p. o.) bei einem konstanten Volumen von 2 ml/kg verabreicht.
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Die Angiotensin II-Schocks wurden
bei festgelegten Zeiten danach wiederholt.
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Die ID50-Werte,
die Dosis der Testverbindung, die zum Erzeugen einer 50%-Hemmung
der Angiotensin II-induzierten Pressorantwort erforderlich war,
wurden aus dem Prozentsatz der Peak-Hemmung bei mehreren Dosen der Testverbindung
berechnet.
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Experimentiertest II
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Akuter Toxizitätstest
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5 Mäuse des ICR-Systems, das vom
Korean Laboratory Animal Center vertrieben wurde, wurden jeweils
in einer Polycarbonat-Aufzuchtbox
bei einer Aufziehumgebung von 23 ± 1°C der Temperatur, 55 ± 5% der
Luftfeuchtigkeit, 10 bis 15 mal/Stunde des Luftaustauschs, 12h-Zyklus
einer fluoreszenten Lichtluminiszenz und 150–300 Lux Bestrahlung aufgezogen.
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Nach einer Beobachtung der Mäuse für eine Woche
der Aufzuchtsakklimationsperiode wurden zur Laborbehandlung nur
normale Mäuse
ausgewählt.
Die Mäuse
wurden mit sterilisierter Nahrung für Labortiere gefüttert, welches
von der Cheil Jedang Co., Ltd. gefertigt wurde, und wurden mit gereinigtem
Wasser zum Trinken versorgt.
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Während
der Akklimationsperiode wurden Mäuse,
die als gesund befunden wurden, gewogen und zufällig in Gruppen aufgeteilt.
Die individuelle Identifikation der Labortiere wurde durch eine
Idumentum-Pigmentanzeige sowie durch eine Markierungsanzeige pro
Aufzuchtsbox durchgeführt.
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Die Festlegung der Dosis wurde durchgeführt gemäß einem
Ergebnis von vorläufigen
Tests derart, daß eine
Maximaldosisgruppe sowohl für
Männchen
als auch Weibchen auf 5.000 mg/kg festgelegt wurde und eine Azeotropie
auf 1,71 festgelegt wurde. Mit telhoch-, Mittel- und Mittelniedrig-Dosisgruppen
wurden jeweils festgelegt, und einer Kontrollgruppe wurde physiologisches
Kochsalz zur Injektion verabreicht.
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Vor der Verabreichung der Testsubstanzen
lag das Körpergewicht
der Labortiere im Bereich von 24–28 g im Fall der Männchen bzw.
im Bereich von 19–28
g im Fall der Weibchen. Die Labortiere wurden 6 Wochen alt.
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Vor der Verabreichung wurde die Präparation
der Testsubstanzen in physiologischem Kochsalz aufgelöst. Die
Dosis wurde gemäß dem Körpergewicht
berechnet, das vor der Verabreichung gemessen wurde, und wurde mittels
oraler Verabreichung einer Maus gegeben, die sich für 18 Stunden
vor dem Testen im Abrosium befand.
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Eine Begutachtung der klinischen
Symptome wie eine generelle Veränderung,
toxische Symptome und Mortalität
wurde für
alle Labortiere einmal pro Stunde während 6 Stunden nach der Verabreichung
gerade beim Verabreichungstag und einmal pro Tag vom darauffolgenden
Tag bis zum 14. Tag nach Verabreichung ausgeführt.
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Die Behandlungsgruppe, der die Testsubstanzen
verabreicht wurde, und die Kontrollgruppe wurden am Verabreichungstag,
am ersten, dritten, siebten, zehnten und vierzehnten Tag nach Verabreichung
zu einem vorbestimmten Zeitpunkt für alle Tiere, die lebend blieben,
gewogen.
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Nach Abschluß des Tests wurden alle Tiere
mit Äther
leicht anästhesiert
und durch Ausbluten getötet. Die
Erscheinung und die inneren Organe der Tiere wurden mit bloßem Auge
sorgfältig
geprüft.
Die Tiere, die während
des Tests starben, wurden auf die gleiche Weise untersucht.
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Mortalität und LD
50-Wert
von Mäusen,
denen Verbindungen oral verabreicht wurden [Tabelle
III]
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BEISPIELE 15 bis 28
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Herstellung einer Tablette
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Die unten stehenden Bestandteile
(1) bis (4) wurden vermischt und granuliert. Dem Granulat wurde Magnesiumstearat
(5) zugegeben, vermischt und gepreßt, um eine Einheitstablette
(200 mg) zu ergeben (Beispiel 15).
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Auf ähnliche Weise wurden Tabletten
mit anderen Verbindungen (2) bis (14) der Erfindung hergestellt (Beispiele
16 bis 28).
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BEISPIELE 29 bis 42
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Herstellung einer Kapsel
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Die Bestandteile der Tabelle 2 wurden
auf herkömmlichem
Weg vermischt, granuliert und verteilt, um eine Einheitskapsel (200
mg) zu geben (Beispiel 29).
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Auf ähnliche Weise wurden Kapseln
mit anderen Komponenten (2) bis (14) der Erfindung hergestellt (Beispiele
30 bis 42).
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Gewerbliche
Anwendbarkeit
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
ist es möglich,
eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, die
als Antagonist gegen Angiotensin II nützlich ist.