DE69909209T2 - Pyrimidinon-derivate, diese verbindungen enthaltenden pharmazeutische zubereitungen und verfharen zu ihrer herstellung - Google Patents

Pyrimidinon-derivate, diese verbindungen enthaltenden pharmazeutische zubereitungen und verfharen zu ihrer herstellung Download PDF

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Byoung-Wug Manan-ku YOO
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Jae-Seog Kunpo-shi KANG
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyrimidinon-Verbindungen und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon. Diese Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrimidinon-Verbindungen und einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Pyrimidinon-Verbindungen enthält.
  • Hintergrundstechnik
  • Pyrimidinon-Derivate gemäß dieser Erfindung, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, sind als Antagonisten gegen Angiotensin II nützlich, insbesondere bei der Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, die durch die Bindung von Antiotensin II an seinen Rezeptor verursacht werden.
  • Das Renin-Angiotensin-System spielt bei der Regulation des Blutdrucks im menschlichen Körper eine zentrale Rolle. Das Antiotensin II, bestehend aus acht Aminosäuren, wird durch die Spaltung von Angiotensin I durch das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) produziert, welches in den arteriellen Blutgefäßen der Lunge lokalisiert ist. Angiotensin II interagiert mit speziellen Rezeptoren, die in Blutgefäßen, der weichen Muskulatur, der Niere und der Nebennierendrüse vorliegen, um den Blutdruck zu induzieren und die Elektrolytkonzentration zu erhöhen.
  • Somit sind mehrere antagonistische Verbindungen entwickelt worden, um die Wirkung von Angiotensin II durch selektive Blockierung seines Rezeptors zu hemmen.
  • Herkömmlicherweise sind Peptid-Antagonisten, die zu Angiotensin II analog sind, vorgeschlagen worden, aber ihre klinischen Anwendungen sind begrenzt gewesen aufgrund ihrer kurzen Halbwertszeit, der oralen Trägheit sowie der lokalen Erhöhung des Blutdrucks.
  • Kürzlich sind viele Forschungsarbeiten in Verbindung mit nicht-peptidischen Angiotensin II-Antagonisten berichtet worden (US-Patent Nrn. 4,207,324, 4,340,598, 4,576,958, 4,582,847, und 4,880,804; europäische Patentveröffentlichung Nrn. 028,834, 245,637, 253,310, 291,969, 323,841 und 324,377). Die europäischen Patentveröffentlichungs-Nrn. 028,834 und 253,310 offenbaren Imidazol-Derivate, die durch Biphenyl substituiert sind (z. B. Losartan), und die europäische Patentveröffentlichung Nr. 245,637 offenbart Imidazopyridin-Derivate (z. B. L158,809) als potente Angiotensin II-Antagonisten.
  • In den europäischen Patentveröffentlichungs Nrn. 407,342, 419,048 und 445,811 werden Pyrimidinon-Verbindungen, die ähnlich zu den Verbindungen dieser Erfindung in ihrer 6-gliedrigen, heterocyclischen Ringstruktur sind, offenbart, mit Stickstoff, was sehr verschieden ist von den 5-gliedrigen Imidazol-Derivaten. Die Pyrimidinon-Verbindungen haben jedoch niedrigere Wirksamkeiten als die in der oben erwähnten Anmeldung beschriebenen Imidazol-Derivaten.
  • Zwischenzeitlich haben die Erfinder dieser Erfindung eine PCT-Anmeldung (WO 96-08476) für neue Verbindungen angemeldet, mit beachtlich hohen Wirksamkeiten (in vitro (Kaninchen-Aorta), 60–70% Hemmung bei einer 10–8 bis 10–9 Mol-in vitro-Blutgefäßdilations-Studie), die 50-mal höher ist oder gleich ist wie die aus der oben erwähnten Anmeldung bekannten Imidazol-Derivaten.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Bei der Suche nach neuen Pyrimidinon-Verbindungen haben die Erfinder dieser Erfindung neue Pyrimidinon-Derivate von Thioamid und Amidin entwickelt, die im bezug auf Wirksamkeiten und Wirksamkeitsdauer gegenüber den im Stand der Technik offenbarten Pyrimidinon-Derivaten oder den Imidazol-Derivaten überlegen sind.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, neue Pyrimidinon-Derivate und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon bereitzustellen, die die Wirkung von Angiotensin II effektiv mit höheren Wirksamkeiten hemmen.
  • Um die erwähnten Aufgaben zu lösen, stellt die vorliegende Erfindung Pyrimidinon-Verbindungen oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon zur Verfügung, mit der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00030001
    worin:
    R1 ein normales oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkylalkoxy oder C1-C4-Alkylmercapto ist;
    R2 H, Halogen, C1-C4-Alkyl oder Arylalkyl ist;
    R3, R4 gleich oder verschieden voneinander H, normales oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Aminocarbonyl ist, gegebenenfalls substituiert durch H, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei jedes Alkyl C1-C5 aufweist), C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Carboxy,
    wobei R3 und R4 gemeinsam mit dem N-Atom einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der aus Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei jeder Alkylrest C1-C5 aufweist), C1-C4-Alkoxycarbonyl, oder Carboxy oder Aminocarbonyl und normalem oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl bestehenden Gruppe, weiter substituiert sein kann, wobei der heterocyclische Ring ferner -O-, -S-, -SO-, -SO2-, >N-R5 einschließen kann;
    R5 H, C1-C4-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl, C1-C4-Alkyl oder Arylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, CN oder SO2NR3R4 ist ;
    X S oder >N-R5 ist; und
    Z CN, COOR3, SO2NR3R4 oder ein Tetrazol-5-yl-Radikal mit der Formel
    Figure 00040001
    ist, wobei R6 H, t-Butyl oder Triphenylmethyl ist;
    m 1 oder 2 ist; und
    n 1, 2, 3, 4, 5 und 6 ist.
  • Die Pyrimidinon-Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon zeigen beachtliche Wirksamkeiten.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R1 Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Cyclopropyl, Ethoxy oder Proproxy ist; und R2 H, Halogen oder normales oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl ist; R3 und R4 übereinstimmend oder voneinander verschieden H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl sind, oder R3 und R4 zusammen mit dem N-Atom einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der aus Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei jeder Alkylrest C1-C5 aufweist), C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy und Aminocarbonyl und normalem oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl bestehenden Gruppe, weiter substituiert sein kann, wobei der heterocyclische Ring ferner -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder >N-R5 einschließen kann; R5 H, C1-C4-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl, C1-C4-Alkyl oder Arylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, CN oder SO2NR3R4 ist, weiter bevorzugt H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, CN oder SO2NR3R4 ist; X S oder >N-R5 ist; Z ein Tetrazol-5-yl-Radikal ist; und m 1 ist.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Erfindung schließen anorganische Salze, die durch Umsetzen der jeweiligen Pyrimidinon-Verbindungen (I) mit Hydroxiden von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid, Carbonaten von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat, oder Alkoholate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, erhältlich sind, sowie organische Salze, die durch Umsetzung mit einem organischen Amin in H2O, Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, t-Butylalkohol, etc., Tetrahydrofuran oder Mischungen davon erhältlich sind, ein.
  • Die Verbindung (I) kann hergestellt werden durch die Reaktionsformel (I) der unten erwähnten, Verbindung (II).
    Figure 00060001
    [Reaktionsformel I]
    Figure 00060002
    wobei R1, R2, R3, R4, X, Z, m und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen.
  • Ausgangsmaterialien der Verbindung der Formel II können hergestellt werden durch das Verfahren, welches in der PCT-Anmeldungs-Veröffentlichung Nr. WO96-08476 durch die vorliegenden Erfinder offenbart wurde. Die Verbindung der Formel I, bei der X gleich S ist, kann leicht hergestellt werden, indem die Verbindung (II) mit P4S10, bis (Tricyclohexyltartar)sulfid oder dem Lawesson'schen Reagens in einem Lösungsmittel, welches unter Benzol, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran ausgewählt wurde, umgesetzt wird.
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind wie folgt, wobei der Name in Klammer jeweils nach den Verbindungen die durch die gesamte Beschreibung verwendete Versuchsbezeichnung wiedergibt.
  • 2-n-Butyl-5-aminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 1),
    2-n-Butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 2),
    2-n-Butyl-5-diethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 3),
    2-n-Butyl-5-heptamethyleniminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 4),
    2-n-Butyl-5-thiomorpholynothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 5),
    2-n-Butyl-5-morpholynothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 6),
    2-n-Butyl-5-piperidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 7),
    2-n-Butyl-5-pyrrolidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 8),
    2-n-Butyl-5-azetidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 9),
    2-n-Butyl-5-(2'-aminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 10),
    2-n-Butyl-5-(2'-dimethylaminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 11),
    2-n-Butyl-5-(2'-diethylaminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-Y1)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 12),
    2-n-Butyl-5-(2'-thiomorpholynothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 13), und
    2-n-Butyl-5-(2'-morpholynothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-Yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 14).
  • Eine Verbindung der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können oral oder parenteral in einer herkömmlichen Dosierform wie einer Tablette, einer Kapsel, eines Pulvers, einem Trochäus, Trockenmischungen, einer Salbe, einer Suspension oder einer Lösung, die durch herkömmliche pharmazeutische Praktiken hergestellt wurden, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I etc. können bei einer Dosierung vorzugsweise von etwa 40 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine extrem niedrige Toxizität. Der LD50 bei der Maus liegt über 5.000 mg/kg Körpergewicht, wie im Experimentiertest 2 gezeigt. Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen nachfolgend genauer beschrieben, und welche als solche nicht als für den Umfang der vorliegenden Erfindung begrenzend anzusehen sind.
  • BEISPIEL 1
  • 2-n-Butyl-5-aminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 1)
  • VERFAHREN 1
  • 1,2 g von 2-n-Butyl-5-aminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]pyrimidin-4(3H)-on (WO 96-08476) wurden in 20 mL Benzol bei Raumtemperatur aufgelöst, und dazu wurden 600 mg Lawesson'sches Reagens zugegeben. Nach Erwärmen der Mischung und Rühren für 5 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt, unnötiger Feststoff wurde davon abfiltriert, und sie wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Chromatographie unter Verwendung von Acetat/Hexan (1 : 2) unter Erhalt von 700 mg (57%) eines Zwischenprodukts abgetrennt und gereinigt.
  • Nach Auflösen des Zwischenprodukts in 100 mL Tetrahydrofuran wurde die Lösung auf 0–5°C gekühlt, und dazu wurden 5 mL von 4 M Salzsäurelösung langsam zugegeben. Die Lösung wurde für 4 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann durch Zugabe einer 4 M-Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die H2O-Schicht wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und drei mal durch Verwendung von Chloroform extrahiert. Die so erhaltene organische Lösung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann mit Magnesiumsulfatanhydrid getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde von einer Chromatographie unter Verwendung von Chloroform und Chloroform/Methanol (9 : 1) eluiert, um 310 mg (65%) der Verbindung 1 zu ergeben.
  • VERFAHREN 2
  • 500 mg 2-n-Butyl-5-aminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[(1Htetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (WO 96-08476) wurden in 20 mL Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur aufgelöst, und 400 mg des Lawesson'schen Reagens wurden dazu hinzugegeben. Nach Erwärmen der Mischung und Rühren derselben für 5 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt, unnötiger Feststoff wurde davon abfiltiert, und sie wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Chromatographie unter Verwendung von Chloroform und Chloroform/Methanol (9 : 1) abgetrennt und gereinigt, um 200 mg (45%) der Verbindung 1 zu ergeben.
    Schm.p.: 94,6~102,3°C
    TLCRf : 0,33 (5% MeOH in CHCl3)
    1H NMR (DMSO-d6): δ0,83 (t, 3H), 1,19~1,40 (m, 2H), 1,48~1,65 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,60 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,01~7, 09 (m, 4H), 7,39~7,61 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 7,07 (s, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,40~7,68 (m, 4H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch das gleiche Verfahren hergestellt.
  • BEISPIEL 2
  • 2-n-Butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 2),
    Schm.p.: 96, 8~101,8°C
    TLCRf : 0,28 (5% MeOH in CHCl3)
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,89 (t, 3H), 1,28~1,45 (m, 2H), 1,58~1,74 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,07 (s, 5H), 7,33~7,60 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 3
  • 2-n-Butyl-5-diethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'(1H-tetrazol-5-yl]biphenyl-4-yl]methyl ]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 3),
    Schm.p.: 96,8~98,6C
    TLCRf : 0,31 (5% MeOH in CHCl3)
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,91 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,31~1,45 (m, 2H), 1,61~1,80 (mr, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,76 (q, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,01~7,18 (n, 3H), 7,20 ~7,28 (m, 1H), 7,33~7,41 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 4
  • 2-n-Butyl-5-heptamethyleniminothiocarbonyl-methyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 4),
    Schm.p.: 104,2~107,3°C
    TLCRf : 0,47 (7% MeOH in CHCl3)
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,83 (t, 3H), 1,21~1,30 (m, 2H), 1,4~1,70 (m, 8H), 1,71~1,95 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 3,60~3,88 (H, 4H), 4,02 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,98~7,09 (s, 5H), 7,22~7,58 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H)
  • BEISPIEL 5
  • 2-n-Butyl-5-thiomorpholynothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'(1H-tetrazol-5 -yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 5),
    Schm.p.: 115,5~119,1°C
    TLCRf : 0,33(7% MeOH in CHCl3)
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,91(t, 3H), 1,31~1,48 (m, 2H), 1,61~1,74 (rm, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,72~2,84 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,59 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,03~7,15 (m, 5H), 7,35~7,61 (m, 3H), 8.00 (dd, 1H)
  • BEISPIEL 6
  • 2-n-Butyl-5-morpihoiynothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1Htetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 6)
    Schm.p.: 91,2~94.3°C
    TLCRf : 0,30 (7% MeOH in CHCl3)
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,92 (t, 3H), 1,23~1,48 (m, 2H), 1,63~1,81 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,69 (t, 52H), 2,68~2,82 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,05~7,20 (m, 5H), 7,35~7,65 (m, 3H), 8,05 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 7
  • 2-n-Butyl-5-piperidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1Htetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl)]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 7),
    Schm.p.: 94,2~97,6°C
    TLCRf : 0,37 (5% MeOH in CHCl3)
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,91 (t, 3H), 1,31~1,48 (m, 2H), 1,61~1,80 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,72~3,90 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,03~7,15 (m, 5H), 7,35~7,61 (m, 3H), 8, 01 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 8
  • 2-n-Butyl-5-pyrrolidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1Htetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 8)
    Schm.p.: 94,4~97,3°C
    TLCRf : 0,26 (5% MeOH in CHCl3)
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,91 (t, 3H), 1,31~1,48 (m, 2H), 1,61~1,80 (m, 2H), 1,91~2,18 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,60~3,90 (m, 6H), 5,24 (s, 2H), 7,03~7,15 (m, 5H), 7,35~7,61 (m, 3H), 8,02 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 9
  • 2-n-Butyl-5-azetidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1Htetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 9)
    Schm.p.: 92,4~93,8°C
    TLCRf : 0,24 (5% MeOH in CHCl3)
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,91 (t, 3H), 1,31~1,45 (m, 2H), 1,61~1,75 (m, 2H), 2,20~2,35 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,47 (t, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,03~7,15 (m, 4H), 7,18~7,25 (m, 1H), 7,35~7,61 (m, 3H), 8,04 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 10
  • 2-n-Butyl-5-(2'-aminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[(2'-(1Htetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 10)
    Schm.p.: 97,8~99,0°C
    TLCRf : 0,43 (5% MeOH in CHCl3)
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,93 (t, 3H), 1,32~1,48 (m, 2H), 1,62~1,80 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,60~2,80 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,10~7,25 (m, 4H), 7,35~7,65 (m, 4H), 8,10 (dd, 1H)
  • BEISPIEL 11
  • 2-n-Butyl-5-(2'-dimethylaminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazo l-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 11)
    Schm.p.: 76,2~81,21°C
    TLCRf : 0,21 (5% MeOH in CHCl3
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,90 (t, 3H), 1,28~1,45 (m, 2H), 1,58~1,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,85~3,05 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,95~7,13 (m, 4H), 7,27~7,65 (m, 4H), 7,87 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 12
  • 2-n-Butyl-5-(2'-diethylaminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 12)
    Schm.p.: 77,8~81,1°C
    TLCRf : 0,37 (5% MeOH in CHCl3)
    1H NMR(CDCl3): δ 0,88 (t, 3H), 1,12~1,45 (m, 8H), 1,55~1,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,85~3,15 (m, 4H), 3,70 (q, 2H), 3,37 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,90~7,05 (m, 4H), 7,20~7,55 (m, 4H), 7,78 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 13
  • 2-n-Butyl-5-(2'-thiomorpholynothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetraz ol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 13)
    Schm.p.: 80,1~83,3°C
    TLCRf: 0, 28 (5% MeOH in CHCl3)
    1H NMR(CDCl3): δ 0,91 (t, 3H), 1,30~1,45 (m, 2H), 1,60~1,70 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,55~2,90 (m, 8H), 2,97 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 7,04~7,25 (m, 5H), 7,35~7,42 (m, 1H), 7,45~7,65 (m, 2H), 8, 08 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 14
  • 2-n-Butyl-5-(2'-morpholynothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 14)
    Schm.p.: 92,2~94,7°C
    TLCRf: 0,39 (7% MeOH in CHCl3)
    1H NMR (CDCl3) : δ 0,91 (t, 3H), 1,30~1,45 (m, 2H), 1,60~1,75 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,65~3,80 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 4,31 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,04~7,30 (m, 5H), 7,38~7,42 (m, 1H), 7,50~7,68 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H).
  • Die antagonistische Wirkung der Verbindung (I), die durch das Verfahren gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hergestellt wurde, gegenüber Angiotensin II wurde in bezug auf Ratten beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Experimentiertest I
  • In vivo-Angiotensin II-Antagonismus in normotensiven Ratten bei Bewußtsein.
  • Männliche SD-Ratten (Charles River Japan, 9 Wochen, 300–350 g) wurden mit Pentobarbital bei 50 mg/kg i. p. anästhesiert. Sowohl die linke Femoralarterie als auch die rechte Femeroalvene wurden kanüliert. Ein Heparin-gefüllter Katheter (50 U/ml) wurde subkutan (s. c.) an die Rückseite des Nackens eingeführt und nach außen zugänglich gemacht.
  • Die Ratten durften sich über Nacht von der Anästhesie erholen und erhielten freien Zugang zu Wasser, wobei jedoch Nahrung zurückgehalten wurde.
  • Am nächsten Tag wurde der Femoralarterienkatheter mit einem Druckwandler (LOBE 041-500-508, USA) verbunden, der mit einem Polygraphen (GRASS Modell 7, USA) verknüpft war, um den arteriellen Blutdruck zu verfolgen. Nach einer passenden Dauer zur Gleichgewichtseinstellung wurde Angiotensin II (0,1 μg/kg) während der Kontrollperiode drei mal in die Femoralvene injiziert.
  • Dann wurden Testverbindungen oral (p. o.) bei einem konstanten Volumen von 2 ml/kg verabreicht.
  • Die Angiotensin II-Schocks wurden bei festgelegten Zeiten danach wiederholt.
  • Die ID50-Werte, die Dosis der Testverbindung, die zum Erzeugen einer 50%-Hemmung der Angiotensin II-induzierten Pressorantwort erforderlich war, wurden aus dem Prozentsatz der Peak-Hemmung bei mehreren Dosen der Testverbindung berechnet.
  • [Tabelle I]
    Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Experimentiertest II
  • Akuter Toxizitätstest
  • 5 Mäuse des ICR-Systems, das vom Korean Laboratory Animal Center vertrieben wurde, wurden jeweils in einer Polycarbonat-Aufzuchtbox bei einer Aufziehumgebung von 23 ± 1°C der Temperatur, 55 ± 5% der Luftfeuchtigkeit, 10 bis 15 mal/Stunde des Luftaustauschs, 12h-Zyklus einer fluoreszenten Lichtluminiszenz und 150–300 Lux Bestrahlung aufgezogen.
  • Nach einer Beobachtung der Mäuse für eine Woche der Aufzuchtsakklimationsperiode wurden zur Laborbehandlung nur normale Mäuse ausgewählt. Die Mäuse wurden mit sterilisierter Nahrung für Labortiere gefüttert, welches von der Cheil Jedang Co., Ltd. gefertigt wurde, und wurden mit gereinigtem Wasser zum Trinken versorgt.
  • Während der Akklimationsperiode wurden Mäuse, die als gesund befunden wurden, gewogen und zufällig in Gruppen aufgeteilt. Die individuelle Identifikation der Labortiere wurde durch eine Idumentum-Pigmentanzeige sowie durch eine Markierungsanzeige pro Aufzuchtsbox durchgeführt.
  • Die Festlegung der Dosis wurde durchgeführt gemäß einem Ergebnis von vorläufigen Tests derart, daß eine Maximaldosisgruppe sowohl für Männchen als auch Weibchen auf 5.000 mg/kg festgelegt wurde und eine Azeotropie auf 1,71 festgelegt wurde. Mit telhoch-, Mittel- und Mittelniedrig-Dosisgruppen wurden jeweils festgelegt, und einer Kontrollgruppe wurde physiologisches Kochsalz zur Injektion verabreicht.
  • [Tabelle II]
    Figure 00190001
  • Vor der Verabreichung der Testsubstanzen lag das Körpergewicht der Labortiere im Bereich von 24–28 g im Fall der Männchen bzw. im Bereich von 19–28 g im Fall der Weibchen. Die Labortiere wurden 6 Wochen alt.
  • Vor der Verabreichung wurde die Präparation der Testsubstanzen in physiologischem Kochsalz aufgelöst. Die Dosis wurde gemäß dem Körpergewicht berechnet, das vor der Verabreichung gemessen wurde, und wurde mittels oraler Verabreichung einer Maus gegeben, die sich für 18 Stunden vor dem Testen im Abrosium befand.
  • Eine Begutachtung der klinischen Symptome wie eine generelle Veränderung, toxische Symptome und Mortalität wurde für alle Labortiere einmal pro Stunde während 6 Stunden nach der Verabreichung gerade beim Verabreichungstag und einmal pro Tag vom darauffolgenden Tag bis zum 14. Tag nach Verabreichung ausgeführt.
  • Die Behandlungsgruppe, der die Testsubstanzen verabreicht wurde, und die Kontrollgruppe wurden am Verabreichungstag, am ersten, dritten, siebten, zehnten und vierzehnten Tag nach Verabreichung zu einem vorbestimmten Zeitpunkt für alle Tiere, die lebend blieben, gewogen.
  • Nach Abschluß des Tests wurden alle Tiere mit Äther leicht anästhesiert und durch Ausbluten getötet. Die Erscheinung und die inneren Organe der Tiere wurden mit bloßem Auge sorgfältig geprüft. Die Tiere, die während des Tests starben, wurden auf die gleiche Weise untersucht.
  • Mortalität und LD50-Wert von Mäusen, denen Verbindungen oral verabreicht wurden [Tabelle III]
    Figure 00210001
  • BEISPIELE 15 bis 28
  • Herstellung einer Tablette
  • Die unten stehenden Bestandteile (1) bis (4) wurden vermischt und granuliert. Dem Granulat wurde Magnesiumstearat (5) zugegeben, vermischt und gepreßt, um eine Einheitstablette (200 mg) zu ergeben (Beispiel 15).
  • Auf ähnliche Weise wurden Tabletten mit anderen Verbindungen (2) bis (14) der Erfindung hergestellt (Beispiele 16 bis 28).
  • [Tabelle IV]
    Figure 00220001
  • BEISPIELE 29 bis 42
  • Herstellung einer Kapsel
  • Die Bestandteile der Tabelle 2 wurden auf herkömmlichem Weg vermischt, granuliert und verteilt, um eine Einheitskapsel (200 mg) zu geben (Beispiel 29).
  • Auf ähnliche Weise wurden Kapseln mit anderen Komponenten (2) bis (14) der Erfindung hergestellt (Beispiele 30 bis 42).
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, die als Antagonist gegen Angiotensin II nützlich ist.

Claims (12)

  1. Pyrimidinon-Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon: (I)
    Figure 00240001
    worin: R1 ein normales oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkylalkoxy oder C1-C4-Alkylmercapto ist; R2 H, Halogen, C1-C4-Alkyl oder Arylalkyl ist; R3, R4 gleich oder verschieden voneinander H, normales oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Aminocarbonyl ist, gegebenenfalls substituiert durch H, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei jedes Alkyl C1-C5 aufweist), C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Carboxy, wobei R3 und R4 gemeinsam mit dem N-Atom einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der aus Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei jeder Alkylrest C1-C5 aufweist), C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy oder Aminocarbonyl und normalem oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl bestehenden Gruppe, weiter substituiert sein kann, wobei der heterocyclische Ring ferner -O- -S-, -SO-, -SO2-, >N-R5 einschließen kann; R5 H, C1-C4-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl, C1-C4-Alkyl oder Arylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, CN oder SO2NR3R4 ist; X S ist; und Z CN, COOR3, SO2NR3R4 oder ein Tetrazol-5-yl-Radikal mit der Formel
    Figure 00250001
    ist, wobei R6 H, t-Butyl oder Triphenylmethyl ist; m 1 oder 2 ist; und n 1, 2, 3, 4, 5 und 6 ist.
  2. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemäß Anspruch 1, wobei: R1 Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Cyclopropyl, Ethoxy oder Proproxy ist; und R2 H, Halogen oder normales oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl ist.
  3. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemäß Anspruch 2, wobei: R3 und R4 übereinstimmend oder voneinander verschieden H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl sind, oder R3 und R4 mit dem N-Atom einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der aus Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei jeder Alkylrest C1-C5 aufweist), C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carboxy und Aminocarbonyl und normalem oder Seitenketten-C1-C4-Alkyl bestehenden Gruppe, weiter substituiert sein kann, wobei der heterocyclische Ring ferner -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder >N-R5 einschließen kann; und wobei R5 H, C1-C4-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Pyridyl, Pyrimidyl, C1-C4-Alkyl oder Arylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, CN oder SO2NR3R4 ist.
  4. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemäß Anspruch 3, wobei: R5 H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, CN oder SO2NR3R4 ist.
  5. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemäß Anspruch 4, wobei: Z ein Tetrazol-5-yl-Radikal ist; und m 1 ist.
  6. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) eine ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: 2-n-Butyl-5-aminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 1), 2-n-Butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 2), 2-n-Butyl-5-diethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 3), 2-n-Butyl-5-heptamethyleniminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 4), 2-n-Butyl-5-thiomorpholynothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 5), 2-n-Butyl-5-morpholynothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 6), 2-n-Butyl-5-piperidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 7), 2-n-Butyl-5-pyrrolidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 8), 2-n-Butyl-5-azetidinothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 9), 2-n-Butyl-5-(2'-aminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 10), 2-n-Butyl-5-(2'-dimethylaminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 11), 2-n-Butyl-5-(2'-diethylaminothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-Y1)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 12), 2-n-Butyl-5-(2'-thiomorpholynothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 13), und 2-n-Butyl-5-(2'-morpholynothiocarbonylethyl)-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-Yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on (Verbindung 14).
  7. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemäß irgendeinem von Anspruch 1 bis Anspruch 6, wobei die Salze anorganische Salze sind, ausgewählt aus einer aus Natriumsalzen, Kaliumsalzen, Calciumsalzen, Magnesiumsalzen bestehenden Gruppe.
  8. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon gemäß irgendeinem von Anspruch 1 bis Anspruch 6, wobei die Salze organische Aminsalze sind.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung gemäß irgendeinem Anspruch von Anspruch 1 bis Anspruch 6 und einem Arzneimittelträger enthält.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 für deren Verwendung als ein Medikament.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis Anspruch 6 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Angiotensin II gegenüber seinem Rezeptor verursacht werden.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (I), welches die Schritte der Umsetzung einer Verbindung (II) mit P4S10, bis (Tricyclohexyltartar)sulfid oder dem Lawesson'schen Reagenz in irgendeinem aus Benzol, Dichlormenthan oder Tetrahydrofuran ausgewählten Bestandteil einschließt (worin X gleich S ist)
    Figure 00280001
    (worin R1, R2, R3, R4, R5, Z, m und n dieselben Bedeutungen haben wie im Anspruch 1 definiert).
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