KR20010013626A - 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및이의 제조 방법. - Google Patents

피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및이의 제조 방법. Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리미디논 화합물과 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
[단, 상기 식에서, R1은 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬 또는 시클로 알킬 또는 C1∼C4알킬알콕시이거나 C1∼C4알킬메르캅토이고; R2는 수소, 할로겐, C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬 또는 아릴이거나 아릴알킬이며; R3, R4는 서로 동일하거나 다른 수소이거나 또는 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 또는 치환된 아미노카르보닐에 의해 임의로 치환되어 있는 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 또는 치환된 아미노카르보닐이며, 또는 R3, R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 치환된 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 치환된 아미노카르보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 또한 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-, -SO2-,를 함유할 수 있으며, 여기서 R5는 수소, C1∼C4알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, CN 또는 SO2NR3R4이며; X는 S 또는이고; Z는 CN, COOR3, SO2NR3R4또는 하기 구조의 테트라졸-5-일 그룹으로
여기에서 R6는 수소, t-부틸 또는 트리페닐메틸이며; m은 1 또는 2이고, n은 1 내지 6이다.]
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 지속적으로 안지오텐신 II 수용체에 대한 우수한 길항 작용을 갖는다.

Description

피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법.{Pyrimidinone compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and the process for preparing the same}
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 그 분야의 종래기술]
본 발명은 신규한 피리미디논 화합물과 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 피리미디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 안지오텐신 II 수용체에 대하여 현저한 길항 작용을 갖는 것으로서, 안지오텐신 II 수용체에서 기인된 심장 순환계 질환의 치료약으로서 이용 가능하다.
레닌-안지오텐신계는 정상적인 혈압 조절에 중요한 역할을 한다. 폐동맥에 있는 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 약리 효과가 거의 없는 안지오텐신 I이 8개의 아미노산으로 구성된 안지오텐신 II로 분해되면서 생성된 안지오텐신 II는 혈관, 평활근, 신장 및 부신 등에 분포된 수용체에 결합하여 혈압 상승 및 전해질 농도 증가를 유도하게 된다. 따라서, 안지오텐신 II의 작용을 선택적으로 저해하기 위하여 안지오텐신 II 수용체에 대한 길항제 개발이 일찍부터 진행되어 왔다.
초기에 안지오텐신 II의 펩타이드 구조를 갖는 펩타이드성 길항제가 개발되었으나, 펩타이드가 갖는 문제인 짧은 반감기와 경구 불활성을 극복하지 못하였으며, 부분적 혈압 상승의 결점도 있다.
최근에는 비펩타이드성 안지오텐신 II 길항제에 대한 연구 결과가 많이 발표되었다(미합중국 특허 제4,207,324호, 제4,340,598호, 제4,576,958호, 제4,582,847호 및 제4,880,804호; 유럽 특허 공고 제028,834호, 제245,637호, 제253,310호, 제291,969호, 제323,841호 및 제324,377호 등). 유럽 특허 공고 제028,834호 및 제253,310호에는 비페닐 그룹이 치환되어 있는 이미다졸 유도체(예; Losartan)가, 유럽 특허 공고 제245,637호에는 이미다조피리딘 유도체(예; L 158,809)가 발표되어 있으며, 이들 모두 강한 안지오텐신 II 길항 효과를 나타내는 것으로 되어 있다.
상기 5각환 이미다졸 유도체와는 매우 다른 질소를 포함하고 있는 6각환의 헤테로 화합물인 피리미디논 화합물들이 유럽 특허 공고 제407,342호, 제419,048호 및 제445,811호 등에 기재되어 있으나, 이러한 피리미디논 화합물들은 상기 이미다졸 유도체보다 활성이 낮다.
한편, 본 발명자들은 피리미디논 화합물들에 대한 연구를 통하여 상기 이미다졸 유도체와 같거나 50배 이상 현저하게 뛰어난 활성[in vitro(rabbit aorta), 10-8내지 10-9몰 농도에서 60 내지 70%의 저해율]을 갖는 신규 화합물들을 찾아내어 PCT 출원한 바 있다(WO96-08476).
본 발명자들은 이들 피리미디논 화합물에 대하여 보다 깊이 연구한 결과, 상기 이미다졸 유도체나 기존 아미드의 피리미디논 유도체들보다 활성 및 작용 시간에 있어서 훨씬 우수하며, 선행기술인 아미드 화합물들과는 근본적으로 다른 신규한 티오아미드, 아미딘 형태의 피리미디논 유도체를 찾아내어 본 발명을 완성하였다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
따라서, 본 발명의 목적은 활성 및 작용 시간 면에서 우수한 신규한 피리미디논 유도체와 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
[발명의 구성 및 작용]
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 피리미디논 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 제공된다.
[단, 상기 식에서, R1은 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬 또는 시클로 알킬 또는 C1∼C4알킬알콕시이거나 C1∼C4알킬메르캅토이고; R2는 수소, 할로겐, C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬 또는 아릴이거나 아릴알킬이며; R3, R4는 서로 동일하거나 다른 수소이거나 또는 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 또는 치환된 아미노카르보닐에 의해 임의로 치환되어 있는 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 또는 치환된 아미노카르보닐이며, 또는 R3, R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 치환된 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 치환된 아미노카르보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 또한 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-,-SO2-,를 함유할 수 있으며, 여기서 R5는 수소, C1∼C4알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, CN 또는 SO2NR3R4이며; X는 S 또는이고; Z는 CN, COOR3, SO2NR3R4또는 하기 구조의 테트라졸-5-일 그룹으로
여기에서 R6는 수소, t-부틸 또는 트리페닐메틸이며; m은 1 또는 2이고, n은 1 내지 6이다.]
본 발명의 화합물들 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들은 매우 뛰어난 활성을 가진다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물들은 R1이 에틸, n-프로필, n-부틸, 시클로 프로필, 에톡시 또는 프로폭시이고; R2가 수소, 할로겐 또는 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬이며; R3, R4는 동일하거나 다른 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이며, 또는 R3, R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 8 원의 시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 치환된 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬잔기의 탄소원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 치환된 아미노카르보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 또한 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-, -SO2-,를 함유할 수 있으며, 여기서 R5는 수소, C1∼C4알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, CN 또는 SO2NR3R4이고, 특히 바람직하기로는 수소, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, CN 또는 SO2NR3R4이며; X는 S 또는이며; Z는 테트라졸-5-일 그룹이고; m은 1인 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용:가능한 염은, 화학식 1로 표시되는 화합물을 물, 알코올 류(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, t-부틸알코올 등), 테트라히드로퓨란 또는 이들의 혼합액 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 알코올레이트 등과 반응시켜 생성되는 무기염 및, 물, 알코올 류, 테트라히드로퓨란, 유기 용매 또는 이들의 혼합액중에서 유기 아민과 반응시켜 얻어지는 유기염 등을 들 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 일반적으로, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 반응식 l의 반응으로 제조할 수 있다.
(단, 상기 식에서 R1, R2, R3, R4, X, Z, m, n은 상기 정의한 바와 동일하다.)
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 출발 물질은 본 발명자들이 이미 출원한 PCT 출원 WO 96-08476(1996. 3. 21.)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. X가 S인 화학식 1로 표시되는 화합물은, 화학식 2로 표시되는 화합물을 벤젠, 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매 하에서 P4S10, 비스(트리시클로헥실주석)설파이드 또는 로신 시약(Lawesson's reagent) 등과 같은 시약을 사용하여 쉽게 제조할 수 있으며, X가 NR5인 화학식 1로 표시되는 화합물은 화학식 2로 표시되는 화합물을 벤젠, 에테르 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매 하에서 염화 옥살산(oxalyl chloride), 옥시염화인(phosphorous oxychloride) 또는 클로로포름산 에틸과 같은 시약을 사용하여 이미니윰(iminium) 중간체를 제조한 후 치환된 아민 종류를 가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 대표적인 예로는 하기 화합물들을 들 수 있다. 하기, 각 화합물 명칭 뒤의 괄호 내 표시는 본 명세서에서 사용하는 가칭명을 각각 의미한다.
2-n-부틸-5-아미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 1),
2-n-부틸-5-디메틸아미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 2),
2-n-부틸-5-디에틸아미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 3),
2-n-부틸-5-헵타메틸렌이미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 4),
2-n-부틸-5-티오몰폴리노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 5),
2-n-부틸-5-몰폴리노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 6),
2-n-부틸-5-피페리디노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 7),
2-n-부틸-5-피롤리디노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 8),
2-n-부틸-5-아제티디노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 9),
2-n-부틸-5-(2'-아미노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 10),
2-n-부틸-5-(2'-디메틸아미노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 11),
2-n-부틸-5-(2'-디에틸아미노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온 (화합물 12),
2-n-부틸-5-(2'-티오몰폴리노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 13),
2-n-부틸-5-(2'-몰폴리노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 14).
이하 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다음 예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 어떤 형태로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
2-n-부틸-5-아미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 1)의 제조
방법 1
2-n-부틸-5-아미노카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(WO 96-08476) 1.2g을 실온에서 벤젠 20mL에 용해한 후 로신 시약 600mg을 가하였다. 이의 혼탁액을 가열하여 5시간동안 환류 반응 시킨후, 실온으로 냉각하고 불필요한 고체 물질을 여과하여 감압 농축하였다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 상에서 1:2의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 700mg(57%)의 중간 생성물을 얻었다.
위의 중간 생성물을 테트라히드로퓨란 10mL에 용해한 후, 0 내지 5℃로 냉각하여 4M 염산 수용액 5ml을 천천히 가하였다. 4시간 동안 교반시킨 후 4M 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화하였다. 물층을 염화나트륨 고체로 포화시켜, 클로로포름을 사용하여 3회 추출한 후, 추출한 유기 용액을 포화 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔사물을 크로마토그래피 상에서 클로로포름으로 1차 용출한 뒤 9:1의 클로로포름/메탄올로 용출하여 표제 화합물을 310mg(65%) 수득하였다.
방법 2
2-n-부틸-5-아미노카르보닐메틸-6-메틸-3-[[(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(WO 96-08476) 500mg을 실온에서 테트라히드로퓨란 20mL에 용해한 후 로신 시약 400mg을 가하였다. 이의 혼탁액을 가열하여 5시간동안 환류 반응 시킨후 실온으로 냉각하여 불필요한 고체 물질을 여과하여 감압 농축하였다. 잔사물을 칼럼 크로마토그래피 상에서 클로로포름으로 1차 용출한 뒤 9:1의 클로로포름/메탄올로 용출하여 표제 화합물을 200mg(45%) 수득하였다.
융점: 94.6∼102.3℃.
TLCRf: 0.33(CHCl3중 5% MeOH)
1H NMR(DMSO-d6) : δ0.83(t,3H), 1.19∼1.40(m,2H), 1.48∼1.65(m,2H), 2.21(s,3H), 2.60(s,2H), 3.35(s,2H), 5.27(s,2H), 7.01∼7.09(m,4H), 7.39∼7.61(m,4H), 6.83(s,1H), 7.07(s,4H), 7.30(s,1H), 7.40∼7.68(m,4H).
위와 동일한 방법을 사용하여 다음과 같은 화합물들을 제조하였다.
실시예 2
2-n-부틸-5-디메틸아미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 2)
융점: 96.8∼101.8℃.
TLCRf: 0.28(CHCl3중 5% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.89(t,3H), 1.28∼1.45(m,2H), 1.58∼1.74(m,2H), 2.26(s,3H), 2.63(t,2H), 3.44(s,3H), 3.46(s,3H), 3.77(s,2H), 5.22(s,2H), 7.07(s,5H), 7.33∼7.60(m,3H), 7.94(dd,1H).
실시예 3
2-n-부틸-5-디에틸아미노티오카르보닐에틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 3)
융점: 96.8∼98.6℃.
TLCRf: 0.31(CHCl3중 5% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.91(t,3H), 1.26(t,3H), 1.31∼1.45(m,2H), 1.61∼1.80(m,2H), 2.31(s,3H), 2.67(t,2H), 3.76(q,2H), 3.81(s,2H), 3.99(q,2H), 5.26(s,2H), 7.01∼7.18(m,3H), 7.20∼7.28(m,1H), 7.33∼7.41(m,1H), 7.45∼7.62(m,2H), 8.06(dd,1H).
실시예 4
2-n-부틸-5-헵타메틸렌이미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 4)
융점: 104.2∼107.3℃.
TLCRf: 0.47(CHCl3중 7% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.83(t,3H), 1.21∼1.30(m,2H), 1.40∼1.70(m,8H), 1.71∼1.95(m,4H), 2.21(s,3H), 2.53(t,2H), 3.60∼3.88(m,4H), 4.02(s,2H), 5.15(s,2H), 6.98∼7.09(m,5H), 7.22∼7.58(m,3H),7.77(dd,1H).
실시예 5
2-n-부틸-5-티오몰폴리노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 5)
융점: 115.5∼119.1℃.
TLCRf: 0.33(CHCl3중 7% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.91(t,3H), 1.31∼1.48(m,2H), 1.61∼1.74(m,2H), 2.30(s,3H), 2.65(t,2H), 2.72∼2.84(m,4H), 3.81(s,2H), 4.22(t,2H), 4.59(t,2H), 5.25(s,2H), 7.03∼7.15(m,5H), 7.35∼7.61(m,3H), 8.00(dd,1H).
실시예 6
2-n-부틸-5-몰폴리노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 6)
융점: 91.8∼94.3℃.
TLCRf: 0.30(CHCl3중 7% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.92(t,3H), 1.31∼1.48(m,2H), 1.63∼1.81(m,2H), 2.34(s,3H), 2.69(t,2H), 2.68∼2.82(m,4H), 3.85(s,2H), 3.97(t,2H), 4.34(t,2H), 5.27(s,2H), 7.05∼7.20(m,5H), 7.35∼7.65(m,3H), 8.05(dd,1H).
실시예 7
2-n-부틸-5-피페리디노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 7)
융점: 94.2∼97.6℃.
TLCRf: 0.37(CHCl3중 5% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.91(t,3H), 1.31∼1.48(m,2H), 1.61∼1.80(m,8H), 2.30(s,3H), 2.67(t,2H), 3.72∼3.90(m,4H), 4.26(s,2H), 5.25(s,2H), 7.03∼7.15(m,5H), 7.35∼7.61(m,3H), 8.01(dd,1H).
실시예 8
2-n-부틸-5-피롤리디노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 8)
융점: 94.4∼97.3℃.
TLCRf: 0.26(CHCl3중 5% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.91(t,3H), 1.31∼1.48(m,2H), 1.61∼1.80(m,2H), 1.91∼2.18(m,4H), 2.32(s,3H), 2.67(t,2H), 3.60∼3.90(m,6H), 5.24(s,2H), 7.03∼7.15(m,5H), 7.35∼7.61(m,3H), 8.02(dd,1H).
실시예 9
2-n-부틸-5-아제티디노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 9)
융점: 92.4∼93.8℃.
TLCRf: 0.24(CHCl3중 5% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.91(t,3H), 1.31∼1.45(m,2H), 1.61∼1.75(m,2H), 2.20∼2.35(m,2H), 2.39(s,3H), 2.67(t,2H), 3.59(s,2H), 4.21(t,2H), 4.47(t,2H), 5.24(s,2H), 7.03∼7.15(m,4H), 7.18∼7.25(m,1H), 7.35∼7.61(m,3H), 8.04(dd,1H).
실시예 10
2-n-부틸-5-(2'-아미노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 10)
융점: 97.8∼99.0℃.
TLCRf: 0.43(CHCl3중 5% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.93(t,3H), 1.32∼1.48(m,2H), 1.62∼1.80(m,2H), 2.40(s,3H), 2.60∼2.80(m,4H), 2.87(t,2H), 5.27(s,2H), 7.10∼7.25(m,4H), 7.35∼7.65(m,4H), 8.10(dd,1H).
실시예 11
2-n-부틸-5-(2'-디메틸아미노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 11)
융점: 76.2∼81.2℃.
TLCRf: 0.21(CHCl3중 5% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.90(t,3H), 1.28∼1.45(m,2H), 1.58∼1.74(m,2H), 2.37(s,3H), 2.63(t,2H), 2.85∼3.05(m,4H), 3.42(s,3H), 3.47(s,3H), 5.23(s,2H), 6.95∼7.13(m,4H), 7.27∼7.65(m,4H), 7.87(dd,1H).
실시예 12
2-n-부틸-5-(2'-디에틸아미노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 12)
융점: 77.8∼81.1℃.
TLCRf: 0.37(CHCl3중 5% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.88(t,3H), 1.12∼1.45(m,8H), 1.55∼1.74(m,2H), 2.37(s,3H), 2.59(t,2H), 2.85∼3.15(m,4H), 3.70(q,2H), 3.97(q,2H), 5.20(s,2H), 6.90∼7.05(m,4H), 7.20∼7.55(m,4H), 7.78(dd,1H).
실시예 13
2-n-부틸-5-(2'-티오몰폴리노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 13)
융점: 80.1∼83.3℃.
TLCRf: 0.28(CHCl3중 5% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.91(t,3H), 1.30∼1.45(m,2H), 1.60∼1.70(m,2H), 2.39(s,3H), 2.55∼2.90(m,8H), 2.97(t,2H), 4.22(t,2H), 4.58(t,2H), 7.04∼7.25(m,5H), 7.35∼7.42(m,1H), 7.45∼7.65(m,2H), 8.08(dd,1H).
실시예 14
2-n-부틸-5-(2'-몰폴리노카르보닐에틸)-6-에틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 14)
융점: 92.2∼94.7℃.
TLCRf: 0.39(CHCl3중 7% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.91(t,3H), 1.30∼1.45(m,2H), 1.60∼1.75(m,2H), 2.39(s,3H), 2.67(t,2H), 2.88(t,2H), 3.05(t,2H), 3.65∼3.80(m,4H), 3.94(t,2H), 4.31(t,2H), 5.27(s,2H), 7.04∼7.30(m,5H), 7.38∼7.42(m,1H), 7.50∼7.68(m,2H), 8.08(dd,1H).
본 발명의 실시예에 따라 제조된 화학식 1의 화합물에 대하여 하기와 같은 방법으로 래트를 사용하여 안지오텐신 II 수용체에 대한 길항 작용을 조사하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
시험예 1
안지오텐신 II 에 의한 승압 반응의 억제 작용
웅성 스프라그-도레이 래트(Sprague-Dawley rat, 체중 300∼350g, 대한 동물 실험 센터)를 소디움 펜토바비탈(50mg/kg, i.p.)로 마취하고, 대퇴동맥 및 정맥에 폴리에틸렌 캐뉼러를 삽입하여, 그 선단을 등부위의 피하를 통해 머리 뒷 부분으로 빼내어 고정하였다.
다음날 동맥 캐뉼러를 혈압 변환기(모델 041-500-503, COBE)에 접속하여 혈압을 연속적으로 폴리그래프(모델 7, GRASS) 상에 기록하였다. 안지오텐신 II(0.1㎍/kg)에 대한 승압 반응성이 안정되면 약물을 2mL/kg 용량으로 경구 투여하였다.
그 후, 각 시간 별로 안지오텐신 II를 주입하여 약물 투여 전과 약물 투여 후의 승압 반응을 비교하여 약물에 대한 억제 작용을 산출하였다. 한 마리의 래트에는 한 개 약물의 한 용량을 투여하였다. 약물은 모두 40% 폴리에틸렌 글리콜 200, 10% 에탄올, 50% H2O의 혼합 용액에 녹여 사용하였다.
안지오텐신 II에 의한 승압 반응에 대한 억제 작용은, 지속 시간을 고려하여 24 시간까지의 억제%를 산출하여 50% 억제하는 용량(ID50)을 AOC 계산 후, 컴퓨터로 통계 처리하여 구하였다(표 1).
본 발명의 화합물의 유효량은 1일 40 내지 100mg이며, 1일 1회 경구투여할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 약제학적으로 통상 사용되는 부형제, 결합제 및/또는 활택제 등과 함께 일반적인 제형으로 제제화된 후에 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 주성분으로 사용한 약제학적 제형을 제조한 예는 다음과 같다.
실시예 15 내지 28
정제의 제조
하기 표 2의 1) 내지 4)를 혼합하고 과립화하였다. 수득된 과립에 5)를 가하여 혼합하고, 이를 압축 성형하여 1 정 200mg 의 정제를 조제하였다(실시예 15).
화합물 2 내지 14에 관해서도 상기와 같은 방법으로 정제를 조제하였다(실시예 16 내지 28).
실시예 29 내지 42
캅셀제의 제조
통상의 방법에 따라 표 2의 성분을 혼합하여 과립화한 후, 이를 캅셀에 충전하여 1개 200mg의 캅셀제를 조제하였다(실시예 29). 화합물 2 내지 14에 대해서도 상기와 같은 방법으로 캅셀제를 조제하였다(실시예 30 내지 42).
[발명의 효과]
본 발명에 의하면 안지오텐신 II 수용체에 대한 우수한 길항작용을 지속적으로 갖는 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피리미디논 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    [단, 상기 식에서, R1은 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬 또는 시클로 알킬 또는 C1∼C4알킬알콕시이거나 C1∼C4알킬메르캅토이고; R2는 수소, 할로겐, C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬 또는 아릴이거나 아릴알킬이며; R3, R4는 서로 동일하거나 다른 수소이거나 또는 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 또는 치환된 아미노카르보닐에 의해 임의로 치환되어 있는 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 또는 치환된 아미노카르보닐이며, 또는 R3, R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 수소, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 치환된 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 치환된 아미노카르보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 또한 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-, -SO2-,를 함유할 수 있으며, 여기서 R5는 수소, C1∼C4알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, CN 또는 SO2NR3R4이며; X는 S 또는이고; Z는 CN, COOR3, SO2NR3R4또는 하기 구조의 테트라졸-5-일 그룹으로
    여기에서 R6는 수소, t-부틸 또는 트리페닐메틸이며; m은 1 또는 2이고, n은 1 내지 6이다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1이 에틸, n-프로필, n-부틸, 시클로프로필, 에톡시 또는 프로폭시이고, R2가 수소, 할로겐 또는 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 R3, R4는 서로 동일하거나 상이한 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 화합물 또는, R3, R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 8 원의 시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 수소, 할로겐, 히드록시, Cl∼ C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소 원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카르보닐, 카르복시, 치환된 아미노카르보닐에 의해 치환된 C1∼C4직쇄이거나 측쇄 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 할로겐, 히드록시, C1∼C4알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(각 알킬잔기의 탄소원자수는 1 내지 5임), C1∼C4알콕시카로보닐, 카르복시, 치환된 아미노카르보닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 또한 고리원으로서 -O-, -S-, -SO-, -SO2-,를 함유할 수 있으며, 여기서 R5는 수소, C1∼C4알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1∼C4알킬 또는 아릴카르보닐, C1∼C4알콕시카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, CN 또는 SO2NR3R4인 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 R5가 수소, C1∼C4알킬, C1∼C4알콕시카르보닐, 치환된 아미노카르보닐, CN 또는 SO2NR3R4인 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 Z가 테트라졸-5-일이며; m은 1인 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    2-n-부틸-5-아미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 1),
    2-n-부틸-5-디메틸아미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 2),
    2-n-부틸-5-디에틸아미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 3),
    2-n-부틸-5-헵타메틸렌이미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 4),
    2-n-부틸-5-티오몰폴리노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 5),
    2-n-부틸-5-몰폴리노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 6),
    2-n-부틸-5-피페리디노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 7),
    2-n-부틸-5-피롤리디노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 8),
    2-n-부틸-5-아제티디노티오카르보닐에틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 9),
    2-n-부틸-5-(2'-아미노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 10),
    2-n-부틸-5-(2'-디메틸아미노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 11),
    2-n-부틸-5-(2'-디에틸아미노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 12),
    2-n-부틸-5-(2'-티오몰폴리노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 13),
    2-n-부틸-5-(2'-몰폴리노카르보닐에틸)-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온(화합물 14)
    로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을, 물, 알코올 류, 테트라히드로퓨란 또는 이들의 혼합액 중에서, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 탄산염, 또는 알코올레이트와 반응시켜 얻어지는 무기염인 것을 특징으로 하는 염.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 물, 알코올 류, 테트라히드로퓨란, 유기 용매 또는 이들의 혼합액 중에서 유기 아민과 반응시켜 얻어지는 유기염인 것을 특징으로 하는 염.
  9. 제 1항 내지 제 6항에 따른 화합물의 유효량과 적절한 약제학적 부형제를 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 심장혈관계 질환을 치료하는데 유용한 의약품 제조에 사용되는, 제 1항 내지 제 6항에 따른 화합물.
  11. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 벤젠, 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란에서 선택되는 용매 하에서 P4S10, 비스(트리시클로헥실주석)설파이드 또는 로신시약(Lawesson's reagent)과 반응시키는 것을 특징으로 하는, X가 S인 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    (단, 상기 식에서 R1, R2, R3, R4, Z, m, n은 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.)
  12. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 벤젠, 에테르 또는 테트라히드로퓨란에서 선택되는 용매 하에서 염화 옥살산(oxalyl chloride), 산염화인(phosphorous oxychloride) 또는 클로로포름산 에틸 시약과 반응시켜 이미니윰(iminium) 중간체를 제조한 후 치환된 아민 종류를 가하여 얻는 것을 특징으로 하는, X가 NR5인 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    (단, 상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, Z, m, n은 제 1항에서 상기 정의한 바와 동일하다.)
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