ES2209421T3 - Compuestos de pirimididona, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y procedimiento para la preparacion de los mismos. - Google Patents
Compuestos de pirimididona, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y procedimiento para la preparacion de los mismos.Info
- Publication number
- ES2209421T3 ES2209421T3 ES99916058T ES99916058T ES2209421T3 ES 2209421 T3 ES2209421 T3 ES 2209421T3 ES 99916058 T ES99916058 T ES 99916058T ES 99916058 T ES99916058 T ES 99916058T ES 2209421 T3 ES2209421 T3 ES 2209421T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- butyl
- tetrazol
- biphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
La invención se refiere a compuestos de pirimidinona y a las sales farmacéuticamente aceptables de éstos que tienen acción antagonista notable contra el receptor de angiotensin II y por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares producidas por la unión del angiotensin II a su receptor.
Description
Compuestos de pirimidinona, composiciones
farmacéuticas que contienen los compuestos, y procedimiento para la
preparación de los mismos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de pirimidinona y a las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Esta invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de nuevos compuestos de
pirimidinona y a una composición farmacéutica que contiene los
compuestos.
Los derivados de pirimidinona de acuerdo con esta
invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
son útiles como antagonistas contra la angiotensina II,
especialmente, durante el tratamiento de enfermedades vasculares
causadas por el enlace de angiotensina II con su receptor.
El sistema de angiotensina - renina juega un
papel fundamental en la regulación de tensión sanguínea en el
cuerpo humano. La angiotensina II, consistente en ocho aminoácidos,
se produce mediante la división de angiotensina I por angiotensina
que convierte la enzima (ACE) localizada en los vasos sanguíneos
arteriales del pulmón. La angiotensina II interactúa con receptores
específicos presentes en los vasos sanguíneos, músculo blando,
riñón, y glándula suprarrenal, para inducir un incremento de la
presión sanguínea y de la concentración de electrolito.
Así, se han desarrollado varios compuestos
antagonistas para inhibir el efecto de la angiotensina II
bloqueando selectivamente sus receptores.
Convencionalmente, se han propuesto antagonistas
péptidos análogos a la angiotensina II, pero sus aplicaciones
clínicas han sido limitadas debido a su corta vida media, su
inercia oral, y también por el incremento local de la presión
sanguínea.
Recientemente, se han desarrollado muchas
investigaciones en relación con antagonistas de angiotensina II no
péptida (Patentes U.S. núms. 4.207.324, 4.340.598, 4.576.958,
4.582.847, y 4.990.804; publicaciones de Patentes Europeas puestas
a disposición del público núms. 028.834, 245.637, 253.310, 291.969,
323.841 y 324.377). Las publicaciones de Patentes Europeas abiertas
al público núms. 028.834 y 253.310, describen derivados de imidazol
sustituidos por bifenil (por ejemplo, Losartan), y la publicación
de Patente Europea abierta al público núm 245.637, derivados de
imidazopiridina (por ejemplo, L158.809 como un potente antagonista
de la angiotensina II.
En las publicaciones de Patente Europea abiertas
al público núms. 407.342, 419.048 y 445.811, se describen
compuestos de pirimidinona similares a los compuestos de esta
invención en su estructura en anillo heterocíclico de 6 miembros,
que incluyen nitrógeno, lo que es muy diferente de los derivados de
imidazol de 5 miembros. Pero los compuestos de pirimidinona tienen
actividades más bajas que los derivados de imidazol descritos en la
solicitud mencionada anteriormente.
Mientras tanto, los inventores de la presente
invención han presentado una solicitud PCT (WO
96-08476) para nuevos compuestos que tienen
actividades notablemente altas (in vitro (aorta de conejo),
60 - 70% de inhibición para 10^{-8} a 10^{-9} moles en el
estudio de dilatación de vaso sanguíneo in vitro), que son
50 veces más altas que, o iguales a, los derivados de imidazol
conocidos en la solicitud antes mencionada.
En la búsqueda de nuevos compuestos de
pirimidinona, los inventores de la presente invención han
desarrollado nuevos derivados de pirimidinona de tioamida y de
amidina, que son superiores a los derivados de pirimidinona
descritos en la técnica anterior, o a dichos derivados de imidazol
en cuanto a sus actividades y períodos de tiempo activos.
Un objeto de la presente invención consiste, por
lo tanto, en proporcionar nuevos derivados de pirimidinona y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiban la
acción de la angiotensina II con actividades altas.
Con el fin de conseguir los objetos mencionados
anteriormente, la presente invención proporciona derivados de
pirimidinona y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que tienen la fórmula general (I):
en la
que:
R^{1} es alquil C_{1} - C_{4} de cadena
normal o lateral, cicloalquil, alquilalcoxi C_{1} - C_{4}, o
alquilmercapto C_{1} - C_{4};
R^{2} es H, halógeno, alquil C_{1} - C_{4},
o arilalquil;
R^{3}, R^{4}, iguales o diferentes, son H,
Alquilo C_{1} - C_{4} de cadena normal o lateral, cicloalquil,
aril, arilalquil, arilcarbonil, alcoxicarbonil C_{1} - C_{4}, o
aminocarbonil, siendo opcionalmente sustituidos por H, halógeno,
hidroxi, alcoxi C_{1} - C_{4}, amino, alquilamino o
dialquilamino (teniendo cada alquil C_{1} - C_{4}),
alcoxicarbonil C_{1} - C_{4}, o carboxi,
R^{3} y R^{4} forman junto con átomos N un
anillo heterocíclico con 4 a 8 miembros, que pueden ser además
sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos en el grupo
consistente en cicloalquil, aril o arilalquil, y alcoxi C_{1} -
C_{4}, amino, alquilamino o dialquilamino (teniendo cada residuo
alquil C_{1} - C_{5}), alcoxicarbonil C_{1} - C_{4}, o
carboxi o aminocarbonil, y alquil C_{1} - C_{4} de cadena
normal o lateral, en el que el anillo heterocíclico puede incluir
además -O-, -S-, -SO-, SO_{2}-, >N- R^{5};
R^{5} es H, alquil C_{1} - C_{4}, aril,
alquilaril, piridil, pirimidil, alquil C_{1} - C_{4} o
arilcarbonil, alcoxi carbonil C_{1} - C_{4}, CN o
SO_{2}NR^{3}R^{4};
X es S o >N-R^{5}, y
Z es CN, COOR^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4} o
radical tetrazol-5-il que tiene
como fórmula:
en la que R^{6} es H, t-butil o
trifenilmetil;
m es 1 ó 2, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
Los compuestos de pirimidinona conforme a la
presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, presentan actividades notables.
Con preferencia, son compuestos tales aquellos en
los que R^{1} es etil, n-propil,
n-butil, ciclopropil, etoxi o propoxi; R^{2} es H,
halógeno o alquil C_{1} - C_{4} de cadena normal o lateral;
R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes, son H, metil, etil, propil
o butil, o R^{3} y R^{4} forman junto con átomos N un anillo
heterocíclico con 4 a 8 miembros, que pueden ser sustituidos por
uno o dos sustituyentes elegidos en el grupo consistente en
cicloalquil, aril o arilalquil, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1} -
C_{4}, amino, alquilamino, o dialquilamino (teniendo cada residuo
alquil C_{1} - C_{5}), alcoxicarbonil C_{1} - C_{4},
carboxi y aminocarbonil, y alquil C_{1} - C_{4} de cadena
normal o lateral, en el que dicho anillo heterocíclico puede
incluir además -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, o
>N-R^{5}; R^{5} es H, alquil C_{1} -
C_{4}, aril, alquilaril, piridil, pirimidil, alquil o
arilcarbonil C_{1} - C_{4}, alcoxi carbonil C_{1} - C_{4},
CN o SO_{2}NR^{3}R^{4}, y más preferiblemente H, alquil
C_{1} - C_{4}, alcoxi carbonil C_{1} - C_{4}, CN o
SO_{2}NR^{3}R^{4}; X es S o >N- R^{5}; Z es radical
tetrazol-5-il; y m es 1.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
invención incluyen sales inorgánicas obtenibles haciendo reaccionar
compuestos (I) correspondientes de pirimidinona con hidróxidos de
metal alcalino o de metales alcalino térreos, tal como hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio o hidróxido de
magnesio, carbonato de metal alcalino o de metales alcalino térreos,
tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de
calcio o carbonato de magnesio, o alcoholato de metal alcalino o de
metales alcalino térreos tales como el sodio, potasio, calcio o
magnesio, y sales orgánicas obtenibles al hacer reaccionar con amina
orgánica en H_{2}O, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol
de isopropilo, t-butil alcohol, etc.,
tetrahidrofurano, o mezcla de los mismos.
El compuesto (I) puede ser preparado haciendo
reaccionar la fórmula (I) del compuesto (II) mencionado más
abajo.
Reacción Fórmula I
\hskip2cmCompuesto de fórmula II
\hskip4cmCompuesto de fórmula I
en las que R^{1} R^{2}, R^{3}, R^{4}, X,
Z, m, y n, tienen un significado como el que se ha definido en lo
que antecede.
Los materiales de partida del compuesto de
fórmula II puede ser preparado mediante el proceso que se encuentra
descrito en la solicitud de Patente PCT abierta al público núm. WO
96-08476 de los presentes inventores. El compuesto
de fórmula I, en el que X es S, puede ser preparado fácilmente
haciendo reaccionar el compuesto (II) con P_{4}S_{10}, sulfuro
bis(triciclohexiltartar) o reactivo de Lawesson en un
disolvente elegido entre benceno, diclorometano, o
tetrahidrofurano.
\newpage
Los compuestos representativos de la presente
invención son como sigue, en los que el nombre en el interior del
paréntesis respectivamente después de los compuestos, representa un
nombre experimental utilizado a través de la descripción.
2-n-butil-5-aminotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 1),
2-n-butil-5-dimetilaminotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 2),
2-n-butil-5-dietilaminotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
Compuesto 3),
Compuesto 3),
2-n-butil-5-heptametilenoiminotiocarbonil-metil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4
(3H)-ona (Compuesto 4),
(3H)-ona (Compuesto 4),
2-n-butil-5-tiomorfolinotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 5),
2-n-butil-5-morfolinotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil*-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 6),
(Compuesto 6),
2-n-butil-5-piperidinotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
Compuesto 7),
Compuesto 7),
2-n-butil-5-pirrolidinotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 8),
(Compuesto 8),
2-n-butil-5-acetidinotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 9),
(Compuesto 9),
2-n-butil-5-(2'-aminotiocarboniletil)-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto (10),
(Compuesto (10),
2-n-butil-5-(2'-dimetilaminotiocarboniletil)-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 11),
2-n-butil-5-(2'-dietilaminotiocarboniletil)-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-
ona (Compuesto 12),
ona (Compuesto 12),
2-n-butil-5-(2'-tiomorfolinotiocarboniletil)-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 13), y
2-n-butil-5-(2'-morfolinotiocarboniletil)-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-
ona (Compuesto 14).
ona (Compuesto 14).
Un compuesto de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden ser administrados
oralmente o parenteralmente mediante una dosificación convencional,
tal como en tabletas, cápsulas, polvos, pastillas, mezclas secas,
pomada, suspensión o solución, preparados de acuerdo con prácticas
farmacéuticas convencionales.
Los compuestos de fórmula I, etc., pueden ser
administrados a una dosificación que va desde alrededor de 40 mg/kg
hasta alrededor de 100 mg/kg, con preferencia, de peso corporal,
por día.
Los compuestos de la presente invención, tienen
una toxicidad extremadamente baja. El LD_{50} en los ratones, está
por encima de 5000 mg/kg de peso corporal, como se muestra en el
ensayo experimental 2.
La presente invención va a ser descrita con mayor
detalle haciendo referencia a las realizaciones preferidas que
siguen, y como tales, no deben ser entendidas como limitadoras del
alcance de la presente invención.
Proceso
1
1,2 g de
2-n-butil-5-aminocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(N-trifenilmetiltetrazol-
5-il)bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(documento WO 96-08476), fueron disueltos en 20 ml
de benceno a temperatura ambiente, y se añadieron al mismo 600 mg
de reactivo de Lawesson. Tras calentar la mezcla y agitarla durante
5 horas, la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, el material
sólido innecesario fue extraído de la misma mediante filtrado, y se
concentró bajo presión reducida. El residuo fue separado y
purificado por cromatografía, utilizando acetato / hexano (1:2),
para obtener 700 mg (57%) de producto intermedio.
Tras disolver el producto intermedio en 100 ml de
tetrahidrofurano, la solución fue enfriada a 0 - 5ºC, y se
añadieron lentamente a la misma 5 ml de solución de ácido
clorhídrico 4M. La solución fue sometida a reflujo durante 4 horas,
y después se neutralizó con la adición de solución de hidróxido de
sodio 4M. La capa de H_{2}O fue saturada con cloruro de sodio
sólido, y se extrajo tres veces con la utilización de cloroformo.
La solución orgánica así obtenida fue lavada con solución salina
saturada, y a continuación se secó y se saturó con sulfato de
magnesio anhídrido. El residuo fue extraído mediante cromatografía
utilizando cloroformo y cloroformo / metanol (9:1) para producir 310
mg (65%) del compuesto 1.
Proceso
2
500 mg de
2-n-butil-5-aminocarbonilmetil-6-metil-3-[[(1H-tetrazol-5-il)bifenil-
4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(documento WO 96-08476), fueron disueltos en 20 ml
de tetrahidrofurano a temperatura ambiente, y se añadieron 400 mg de
reactivo de Lawesson. Tras calentar la mezcla y agitarla durante 5
horas, la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, el material
sólido innecesario fue filtrado de la misma, y concentrada bajo
presión reducida. El residuo fue separado y purificado por
cromatografía, utilizando cloroformo y cloroformo / metanol (9:1)
para producir 200 mg (45%) del compuesto 1.
P.F.: 94,6 - 102,3ºC
TCLR_{f}: 0,33 (5% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(DMSO-d_{6}):
\delta 0,83 (t, 3H), 1,19-1,40 (m, 2H), 1,48 -
1,65 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,60 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 5,27 (s,
2H), 7,01 - 7,09 (m, 4H), 7,39 - 7,61 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 7,07
(s, 4H), 7,30 (s, 1H), 7.40-7,68 (m, 4H).
Mediante el mismo proceso, se prepararon los
compuestos siguientes.
P.F.: 96,8 - 101,8ºC
TLCR_{f}: 0,28 (5% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,89 (t, 3H), 1,28
- 1,45 (m, 2H), 1,58 - 1,74 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,63 (t, 2H),
3,44 (2, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,07 (s,
5H), 7,33 - 7,60 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H).
P.F.: 96,8 - 98,6ºC
TLCR_{f}: 0,31 (5% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, 3H),
1,26 (t, 3H), 1,31 - 1,45 (m, 2H), 1,61 - 1,80 (m, 2H), 2,31 (s,
3H), 2,67 (t, 2H), 3,76 (q, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 7,01 -
7,18 (m, 3H), 7,20 - 7,28 (m, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 1H), 7,45 - 7,62
(m, 2H), 8,06 (dd, 1H).
P.F.: 104,2 - 107,3ºC
TLCR_{f}: 0,47 (7% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,83 (t, 3H),
1,21 - 1,30 (m, 2H), 1,40 - 1,70 (m, 8H), 1,71 - 1,95 (m, 4H), 2,21
(s, 3H), 2,53 (t, 2H), 3,60 - 3,88 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 4,02 (s,
2H), 5,15 (s, 2H), 6,98 - 7,09 (m, 5H), 7,22 - 7,58 (m, 3H), 7,77
(dd, 1H).
P.F.: 115,5 - 119,1ºC
TLCR_{f}: 0,33 (7% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, 3H),
1,31 - 1,48 (m, 2H), 1,61 - 1,74 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (t,
2H), 2,72 - 2,84 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,59 (t, 2H),
5,25 (s, 2H), 7,03 - 7,15 (m, 5H), 7,35 - 7,61 (m, 3H), 8,00 (dd,
1H).
P.F.: 91,8 - 94,3ºC
TLCR_{f}: 0,30 (7% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,92 (t, 3H),
1,31 - 1,48 (m, 2H), 1,63 - 1,81 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,69 (t,
2H), 2,68 - 2,82 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,34 (t, 2H),
5,27 (s, 2H), 7,05 - 7,20 (m, 5H), 7,35 - 7,65 (m, 3H), 8,05 (dd,
1H).
P.F.: 94,2 - 97,6ºC
TLCR_{f}: 0,37 (5% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, 3H),
1,31 - 1,48 (m, 2H), 1,61 - 1,80 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,67 (t,
2H), 3,72 - 3,90 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,03 - 7,15
(m, 5H), 7,35 - 7,61 (m, 3H), 8,01 (dd, 1H).
P.F.: 94,4 - 97,3ºC
TLCR_{f}: 0,26 (5% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, 3H),
1,31 - 1,48 (m, 2H), 1,61 - 1,80 (m, 2H), 1,91 - 2,18 (m, 4H), 2,32
(s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,60 - 3,90 (m, 6H), 5,24 (s, 2H), 7,03 -
7,15 (m, 5H), 7,35 - 7,61 (m, 3H), 8,02 (dd, 1H).
P.F.: 92,4 - 93,8ºC
TLCR_{f}: 0,24 (5% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, 3H),
1,31 - 1,45 (m, 2H), 1,61 - 1,75 (m, 2H), 2,20 - 2,35 (m, 2H), 2,39
(s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,21 (t, 2H) 4,47 (t, 2H),
5,24 (s, 2H), 7,03 - 7,15 (m, 4H), 7,18 - 7,25 (m, 1H), 7,35 - 7,61
(m, 3H), 8,04 (dd, 1H).
P.F.: 97,8 - 99,0ºC
TLCR_{f}: 0,43 (5% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,93 (t, 3H),
1,32 - 1,48 (m, 2H), 1,62 - 1,80 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,60 - 2,80
(m, 4H), 2,87 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,10 - 7,25 (m, 4H), 7,35 -
7,65 (m, 4H), 8,10 (dd, 1H).
P.F.: 76,2 - 81,2ºC
TLCR_{f}: 0,21 (5% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,90 (t, 3H),
1,28 - 1,45 (m, 2H), 1,58 - 1,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,63 (t,
2H), 2,85 - 3,05 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 5,23 (s, 2H),
6,95 - 7,13 (m, 4H), 7,27 - 7,65 (m, 4H), 7,87 (dd, 1H).
P.F.: 77,8 - 81,1ºC
TLCR_{f}: 0,37 (5% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,88 (t, 3H),
1,12 - 1,45 (m, 8H), 1,55 - 1,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,59 (t,
2H), 2,85 - 3,15 (m, 4H), 3,70 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,90 - 7,05
(m, 4H), 7,20 - 7,55 (m, 4H), 7,78 (dd, 1H).
P.F.: 80,1 - 83,3ºC
TLCR_{f}: 0,28 (5% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, 3H),
1,30 - 1,45 (m, 2H), 1,60 - 1,70 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,55 - 2,90
(m, 8H), 2,97 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 7,04 - 7,25 (m,
5H), 7,35 - 7,42 (m, 1H), 7,45 - 7,65 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H).
P.F.: 92,2 - 94,7ºC
TLCR_{f}: 0,39 (7% MeOH en CHCl_{3})
1H NMR(CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, 3H),
1,30 - 1,45 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,67 (t,
2H), 3,05 (t, 2H), 3,65 - 3,80 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 4,31 (t, 2H),
5,27 (s, 2H), 7,04 - 7,30 (m, 5H), 7,38 - 7,42 (m, 1H), 7,50 - 7,68
(m, 2H), 8,08 (dd, 1H).
La actividad antagonista del compuesto (I) frente
a la angiotensina II, que fue preparado mediante el procedimiento
conforme a la realización de la invención, fue evaluada con
relación a ratas. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ensayo experimental
1
Ratas SD macho (Charles River Japón, 9 semanas,
300 - 350 g), fueron anestesiadas con pentobarbital a razón de 50
mg/kg i.p. Tanto la arteria femoral izquierda como la vena femoral
derecha, fueron canuladas. Un catéter lleno de heparina (50 U/ml)
se colocó en túnel subcutáneamente (s.c.) en el lado dorsal del
cuello, y se exteriorizó.
Se permitió que las ratas se recuperaran de la
anestesia durante la noche y se les permitió el acceso al agua,
pero se les negó la comida.
Al siguiente día, el catéter de la arteria
femoral fue conectado a un transductor de presión (COBE
041-500-508, USA) acoplado a un
polígrafo (GRASS Modelo 7, USA), para monitorizar la presión
sanguínea arterial. Tras un período de equilibrado apropiado, se
inyectó Angiotensina II (0,1 \mug/kg) en la vena femoral tres
veces durante el período de control.
Los compuestos de prueba fueron administrados a
continuación oralmente (p.o.) a un volumen constante de 2 ml/kg.
Se repitieron los cambios de angiotensina II en
momentos posteriores determinados.
Se calcularon los valores ID_{50}, la dosis del
compuesto de prueba necesaria para producir un 50% de inhibición de
respuesta presora inducida de Angiotensina II, a partir del
porcentaje de inhibición de pico con varias dosis del compuesto de
prueba.
| COMPUESTO NÚM. | ID_{50} (mg/kg, P.O.) |
| Compuesto 1 | > 3,0 |
| Compuesto 2 | 1,10 |
| Compuesto 3 | < 3,0 |
| Compuesto 4 | 3,10 |
| Compuesto 5 | < 3,0 |
| Compuesto 6 | < 3,0 |
| Compuesto 7 | < 3,0 |
| Compuesto 8 | 0,93 |
| Compuesto 9 | 1,19 |
Ensayo experimental
II
5 ratones respectivos de sistema ICR, que eran
distribuidos por Korean Laboratory Animal Center, fueron criados en
una caja de crianza de policarbonato, a una temperatura ambiente de
crianza de 23 \pm1ºC, una humedad del 55 \pm5%, 10 - 15
veces/hr de evacuación, 12 hr de ciclo de iluminación con luz
fluorescente, y 150 - 300 Lux de iluminación.
Tras observar los ratones durante un período de
crianza de aclimatación de una semana, solamente se seleccionaron
ratones normales para el trabajo de laboratorio. Los ratones fueron
alimentados con alimentos esterilizados para animales de
laboratorio, los cuales estaban fabricados por Cheil Jedang Co.,
Ltd, y se suministraron con agua de beber purificada.
Durante el período de aclimatación, los ratones,
que fueron evaluados en cuanto a su salud, se pesaron y se
dividieron en grupos aleatoriamente. La identificación individual
de los animales de laboratorio se llevó a cabo mediante
visualización de pigmento de indumento e identificación de etiqueta
por caja de crianza.
El establecimiento de dosis se llevó a cabo de
acuerdo con el resultado de una prueba preliminar, de tal manera que
se estableció un grupo de dosificación máxima de 5000 mg/kg tanto
para machos como para hembras, y la azeotropía fue establecida en
1,71. Se establecieron grupos de dosificación
media-baja, media y media-alta como
sigue, y un grupo de control fue administrado con solución salina
fisiológica para inyección.
Con anterioridad a la administración de las
sustancias de prueba, el peso corporal de los animales de
laboratorio estaba comprendido en la gama de 24 - 28 g en el caso
de los machos, y en la gama de 19 - 28 g en el caso de las hembras,
respectivamente. Los animales de laboratorio tenían una edad de 6
semanas.
La preparación de las sustancias de prueba fue
disuelta en solución salina fisiológica antes de su administración.
La dosis fue calculada de acuerdo con el peso corporal, siendo
medida con anterioridad a la administración y dispensada por
administración oral a un ratón que estuvo en abrosia durante 18
horas con anterioridad a la prueba.
La observación de síntomas clínicos tales como el
cambio general, el síntoma tóxico y la mortalidad, se realizó para
todos los animales de laboratorio una vez cada hora durante 6 horas
tras la administración de un día de administración completa, y una
vez al día desde el día siguiente al 14º día de administración.
El grupo de administración al que se le
administraron sustancias de prueba, y el grupo de control, fueron
pesados el día de la administración, el primero, el tercero, el
séptimo y el decimocuarto día a partir de la administración, a una
hora predeterminada para todos los animales que estaban vivos.
Tras la terminación de la prueba, todos los
animales fueron ligeramente anestesiados con éter, y sacrificados
por desangrado. El aspecto de los órganos internos de los animales
fue examinado con cuidado a simple vista. Los animales que murieron
durante el ensayo, fueron examinados de la misma manera.
Ejemplos 15 a
28
Los ingredientes (1) a (4) que siguen, fueron
mezclados y granulados. A los gránulos, se añadió estearato de
magnesio 5), se mezclaron y se comprimieron en forma de tableta
unitaria (200 mg) (Ejemplo 15).
De forma similar, se prepararon otras tabletas
que contenían otros compuestos (2) a (14) de la invención (Ejemplos
16 a 28).
| COMPOSICIÓN | PESO (mg) |
| 1) Compuesto 1 | 40 |
| 2) Lactosa | 30 |
| 3) Almidón de Maíz | 100 |
| 4) Celulosa Microcristalina | 25 |
| 5) Estearato de Magnesio | 5 |
| Total | 200 |
Ejemplos 29 a
42
Los ingredientes de la Tabla 2 se mezclaron de
manera convencional, se granularon y se dispensaron para
proporcionar una cápsula unitaria (200 mg) (Ejemplo 29).
\newpage
De forma similar, se prepararon cápsulas que
contenían otros compuestos (2) a (14) de la invención (Ejemplos 30
a 42).
De acuerdo con la presente invención, resulta
posible obtener un nuevo compuesto de fórmula (I) que es útil como
antagonista contra la angiotensina II.
Claims (12)
1. Un compuesto de pirimidinona de fórmula (I) o
las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
en la
que:
R^{1} es alquil C_{1}-C_{4}
de cadena normal o lateral, cicloalquil, alquilalcoxi
C_{1}-C_{4}, o alquimercapto
C_{1}-C_{4};
R^{2} es H, halógeno, alquil
C_{1}-C_{4} o arilalquil;
R^{3}, R^{4}, iguales o diferentes, son H,
alquil C_{1}-C_{4} de cadena normal o lateral,
cicloalquil, aril, arilalquil, arilcarbonil, alcoxicarbonil
C_{1}-C_{4}, o aminocarbonil, siendo sustituidos
opcionalmente por H, halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino o dialquilamino
(cada alquil tiene C_{1}-C_{5}), alcoxicarbonil
C_{1}-C_{4}, o carboxi,
R^{3} y R^{4} forman junto con átomos de N un
anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que pueden ser sustituidos
con uno o dos sustituyentes elegidos en el grupo consistente en
cicloalquil, aril o arilalquil, halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino o dialquilamino
(cada residuo alquil tiene C_{1}-C_{5}),
alcoxicarbonil C_{1}-C_{4} o aminocarbonil, y
alquil C_{1}-C_{4} de cadena normal o lateral,
en la que el anillo heterocíclico puede incluir además -O-, -S-,
-SO-, -SO_{2}-, >N-R^{5};
R^{5} es H, alquil
C_{1}-C_{4}, aril, arilalquil, piridil,
pirimidil, alquil C_{1}-C_{4} o arilcarbonil,
alcoxi carbonil C_{1}-C_{4}, CN o
SO_{2}NR^{3}R^{4};
X es S, y
Z es CN, COOR^{3}, SO_{2}NR^{3}R^{4} o
radical tetrazol-5-il que tiene la
fórmula:
en la que R^{6} es H, t-butil o
trifenilmetil;
m es 1 ó 2, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
2. El compuesto o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que:
R^{1} es etil, n-propil,
n-butil, ciclopropil, etoxi o propoxi, y
R^{2} es H, halógeno o alquil
C_{1}-C_{4} de cadena normal o lateral.
3. El compuesto o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que:
R^{3} y R^{4} iguales o diferentes, son H,
metil, etil, propil o butil, o R^{3} y R^{4} forman junto
átomos de N, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, los cuales
pueden ser además sustituidos con uno o dos sustituyentes elegidos
en el grupo consistente en cicloalquil, aril o arilalquil, halógeno,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
o dialquilamino (cada residuo alquil tiene
C_{1}-C_{5}), alcoxicarbonil
C_{1}-C_{4}, carboxi y aminocarbonil, y alquil
C_{1}-C_{4} de cadena normal o lateral, en el
que dicho anillo heterocíclico puede incluir además -O-, -S-, -SO-,
-SO_{2}-, o >N-R^{5}, y en el que R^{5} es
H, alquil C_{1}-C_{4}, aril, arilalquil,
piridil, pirimidil, arilcarbonil o alquil
C_{1}-C_{4}, alcoxi carbonil
C_{1}-C_{4}, CN o SO_{2}NR^{3}R^{4}.
4. El compuesto o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que:
R^{5} es H, alquil
C_{1}-C_{4}, alcoxi carbonil
C_{1}-C_{4}, CN o SO_{2}NR^{3}R^{4}.
5. El compuesto o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 4, en el
que:
Z es radical
tetrazol-5-il, y
m es 1.
6. El compuesto o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto de fórmula (I) es uno elegido en el grupo
consistente en:
2-n-butil-5-aminotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-
il]metil]pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 1),
2-n-butil-5-dimetilaminotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-
il)bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-
ona (Compuesto 2),
ona (Compuesto 2),
2-n-butil-5-dietilaminotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-
il)bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 3),
2-n-butil-5-heptametilenoiminotiocarbonil-metil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-
il)bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 4),
2-n-butil-5-tiomorfolinotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-
bifenil-4-il]metil-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 5),
2-n-butil-5-morfolinotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-
4-il]metil*-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 6),
2-n-butil-5-piperidinotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-
bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 7),
2-n-butil-5-pirrolidinotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-
bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 8),
2-n-butil-5-acetidinotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-
4-]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 9),
(Compuesto 9),
2-n-butil-5-(2'-aminotiocarboniletil)-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-
4-il]metil]pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto (10),
(Compuesto (10),
2-n-butil-5-(2'-dimetilaminotiocarboniletil)-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-
bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 11),
2-n-butil-5-(2'-dietilaminotiocarboniletil)-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-
bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 12),
2-n-butil-5-(2'-tiomorfolinotiocarboniletil)-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-
bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-ona
(Compuesto 13), y
2-n-butil-5-(2'-morfolinotiocarboniletil)-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-
bifenil-4-il]metil]-pirimidina-4(3H)-
ona (Compuesto 14).
ona (Compuesto 14).
7. El compuesto o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dichas sales son sales
inorgánicas elegidas en el grupo consistente en sales de sodio,
sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio.
8. El compuesto o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dichas sales son sales
inorgánicas de amina.
9. Una composición farmacéutica que contiene una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente
invención de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, y un excipiente farmacéutico.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9, para su uso como medicamento.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 a la reivindicación 6, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
causadas por la angiotensina II a su receptor.
12. Un procedimiento para la preparación del
compuesto (I), que comprende las etapas de hacer reaccionar el
compuesto (II) con P_{4}S_{10}, bis(triciclohexiltartar)
sulfuro o reactivo de Lawesson, en uno cualquiera elegido entre
diclorometano o etrahidrofurano, (en las que X es S):
\hskip2cmCompuesto de fórmula II
\hskip4cmCompuesto de fórmula I
(donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, Z, m y n, tienen el significado definido en la
reivindicación 1).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1482198 | 1998-04-25 | ||
| KR1019980014821A KR19990081093A (ko) | 1998-04-25 | 1998-04-25 | 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2209421T3 true ES2209421T3 (es) | 2004-06-16 |
Family
ID=19536698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99916058T Expired - Lifetime ES2209421T3 (es) | 1998-04-25 | 1999-04-26 | Compuestos de pirimididona, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y procedimiento para la preparacion de los mismos. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6294542B1 (es) |
| EP (1) | EP0991627B1 (es) |
| JP (1) | JP3351539B2 (es) |
| KR (2) | KR19990081093A (es) |
| CN (1) | CN1195741C (es) |
| AU (1) | AU753424B2 (es) |
| BR (1) | BR9906373B1 (es) |
| CA (1) | CA2295446C (es) |
| DE (1) | DE69909209T2 (es) |
| ES (1) | ES2209421T3 (es) |
| ID (1) | ID29295A (es) |
| RU (1) | RU2233278C9 (es) |
| WO (1) | WO1999055681A1 (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100617953B1 (ko) * | 2000-03-23 | 2006-08-30 | 보령제약 주식회사 | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법 |
| JP4268871B2 (ja) * | 2001-09-21 | 2009-05-27 | ボリョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ピリミジノン化合物及びその薬剤として許容される塩の製造方法 |
| KR100521980B1 (ko) * | 2002-10-10 | 2005-10-17 | 보령제약 주식회사 | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 삼수화물의 제조 방법 |
| CN102666496B (zh) * | 2010-01-21 | 2015-05-20 | 保宁制药株式会社 | 2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-n,n-二甲基乙酰胺的制备方法 |
| SG194162A1 (en) * | 2011-04-12 | 2013-11-29 | Boryung Pharm | Antihypertensive pharmaceutical composition |
| KR101490329B1 (ko) * | 2012-10-12 | 2015-02-04 | 보령제약 주식회사 | 피마살탄 포타슘염의 일수화물 결정, 그 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR20170006938A (ko) | 2015-07-10 | 2017-01-18 | 보령제약 주식회사 | 만성 신부전의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN105061405A (zh) * | 2015-08-04 | 2015-11-18 | 合肥创新医药技术有限公司 | 非马沙坦钾盐三水合物的制备方法 |
| KR102233673B1 (ko) | 2016-01-27 | 2021-03-30 | 보령제약 주식회사 | 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN105837514B (zh) * | 2016-01-29 | 2018-09-18 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 非马沙坦药物杂质的制备方法 |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| KR101984121B1 (ko) * | 2017-08-21 | 2019-05-30 | 보령제약 주식회사 | 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도 |
| KR102201396B1 (ko) | 2017-11-30 | 2021-01-11 | 보령제약 주식회사 | 피마살탄을 포함하는 약학적 조성물 |
| KR102078691B1 (ko) | 2017-11-30 | 2020-02-19 | 보령제약 주식회사 | 피마살탄을 포함하는 고체 분산체 |
| KR20200073676A (ko) | 2018-12-14 | 2020-06-24 | 엠에프씨 주식회사 | 발사탄 및 사쿠비트릴을 포함하는 고체 분산체 및 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 |
| CN109485640B (zh) * | 2018-12-24 | 2021-03-26 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种非马沙坦杂质的制备方法 |
| CN112876424B (zh) * | 2019-11-29 | 2023-06-30 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 血管紧张素ii受体及内皮素受体双重拮抗剂 |
| KR102221856B1 (ko) * | 2020-10-12 | 2021-03-02 | 유니셀랩 주식회사 | 신규한 피마살탄 결정형의 다형체 |
| KR20220154987A (ko) | 2021-05-14 | 2022-11-22 | 주식회사 보령 | 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 갖는 대상체에서의 혈압 조절을 위한 약학적 조성물 |
| KR20220162456A (ko) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | 주식회사 보령 | 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100897A (en) * | 1989-08-28 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
| US5014228A (en) | 1989-09-21 | 1991-05-07 | Schlumberger Technologies, Inc. | Method and apparatus for calibrating linear delay lines |
| JPH04120072A (ja) * | 1990-09-11 | 1992-04-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体 |
| EP0481614A1 (en) * | 1990-10-01 | 1992-04-22 | Merck & Co. Inc. | Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists |
| EP0550313A1 (fr) | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
| FR2688505B1 (fr) * | 1992-03-16 | 1994-05-06 | Synthelabo | Nouveau procede de preparation de 4-pyrimidinones. |
| FR2700543B1 (fr) * | 1993-01-15 | 1995-03-17 | Synthelabo | Sels de dérivés de 4-pyrimidinone, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| JPH07157485A (ja) * | 1993-12-02 | 1995-06-20 | Nkk Corp | 縮合ピリミジノン誘導体及びそれらを含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤 |
| KR100300566B1 (ko) | 1994-09-17 | 2001-11-22 | 조생현 | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 |
-
1998
- 1998-04-25 KR KR1019980014821A patent/KR19990081093A/ko not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-26 AU AU34438/99A patent/AU753424B2/en not_active Expired
- 1999-04-26 WO PCT/KR1999/000198 patent/WO1999055681A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-26 CA CA002295446A patent/CA2295446C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 DE DE69909209T patent/DE69909209T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 US US09/446,254 patent/US6294542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 BR BRPI9906373-5A patent/BR9906373B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 ES ES99916058T patent/ES2209421T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 ID IDW991643A patent/ID29295A/id unknown
- 1999-04-26 KR KR1019997011636A patent/KR100354654B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-04-26 EP EP99916058A patent/EP0991627B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 CN CNB998006130A patent/CN1195741C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 RU RU2000100785/04A patent/RU2233278C9/ru active
- 1999-04-26 JP JP55398899A patent/JP3351539B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0991627A1 (en) | 2000-04-12 |
| CN1195741C (zh) | 2005-04-06 |
| DE69909209T2 (de) | 2004-06-03 |
| US6294542B1 (en) | 2001-09-25 |
| AU753424B2 (en) | 2002-10-17 |
| KR100354654B1 (ko) | 2002-09-30 |
| WO1999055681A1 (en) | 1999-11-04 |
| KR20010013626A (ko) | 2001-02-26 |
| EP0991627B1 (en) | 2003-07-02 |
| AU3443899A (en) | 1999-11-16 |
| JP3351539B2 (ja) | 2002-11-25 |
| ID29295A (id) | 2001-08-16 |
| RU2233278C2 (ru) | 2004-07-27 |
| BR9906373B1 (pt) | 2010-11-16 |
| KR19990081093A (ko) | 1999-11-15 |
| CA2295446C (en) | 2009-01-06 |
| BR9906373A (pt) | 2000-07-11 |
| CA2295446A1 (en) | 1999-11-04 |
| JP2001508469A (ja) | 2001-06-26 |
| DE69909209D1 (de) | 2003-08-07 |
| RU2233278C9 (ru) | 2009-11-27 |
| CN1266428A (zh) | 2000-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2209421T3 (es) | Compuestos de pirimididona, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y procedimiento para la preparacion de los mismos. | |
| KR102568472B1 (ko) | 엔도텔린 관련 질환의 치료를 위한 4-피리미딘술파미드 유도체와 활성 성분의 조합물 | |
| CN106795099B (zh) | 用于治疗高血压和心血管疾病的前药和组合物 | |
| CN101203519A (zh) | 用于治疗癌症和病毒感染如丙型肝炎的用作Toll样受体调节剂的2－酰氨基－6－氨基－8－氧代嘌呤衍生物 | |
| SK287558B6 (sk) | Soli valsartanu, ich použitie, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto soli | |
| TW201831191A (zh) | 一種新的硼酸衍生物及其藥物組合物 | |
| JP5290190B2 (ja) | イミダゾール−５−カルボン酸誘導体の塩、製造方法及びその医薬組成物 | |
| CN102485724A (zh) | 取代噻唑基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途 | |
| EP0781276B1 (en) | Pyrimidinone derivatives | |
| CN103012314B (zh) | 磺胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| ES2876285T3 (es) | Derivados de acetamida de 2-(1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilo que son útiles para el tratamiento de la diabetes | |
| RU2179976C2 (ru) | Новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4-диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента | |
| JPH04120072A (ja) | アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体 | |
| JPS5942385A (ja) | キナゾリノン誘導体 | |
| JP2004137185A (ja) | チオフェン骨格を有する抗菌剤 | |
| CN103864761B (zh) | 一种含吡啶的哌嗪类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CZ9494A3 (en) | Salts of 4-pyrimidinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| JPH06287182A (ja) | アルキルグリシン誘導体 | |
| JPH09110691A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH11505508A (ja) | ピリミジノン誘導体 | |
| JPS603391B2 (ja) | 新規ピリミジン化合物の製法 | |
| JPH02300186A (ja) | ピペミド酸アミド誘導体及びその用途 |