RU2233278C2 - Пиримидиновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Пиримидиновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2233278C2
RU2233278C2 RU2000100785/04A RU2000100785A RU2233278C2 RU 2233278 C2 RU2233278 C2 RU 2233278C2 RU 2000100785/04 A RU2000100785/04 A RU 2000100785/04A RU 2000100785 A RU2000100785 A RU 2000100785A RU 2233278 C2 RU2233278 C2 RU 2233278C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
compound
tetrazol
butyl
biphenyl
Prior art date
Application number
RU2000100785/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000100785A (ru
RU2233278C9 (ru
Inventor
Дзае-Хиоюнг ЛИ (KR)
Дзае-Хиоюнг ЛИ
Киюнг-Дзин ДЗАНГ (KR)
Киюнг-Дзин ДЗАНГ
Биоюнг-Вуг ЙОО (KR)
Биоюнг-Вуг ЙОО
Дзи-Хан КИМ (KR)
Дзи-Хан КИМ
Дзае-Сеог КАНГ (KR)
Дзае-Сеог КАНГ
Санг-Лин КИМ (KR)
Санг-Лин КИМ
Original Assignee
Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=19536698&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2233278(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Бориюнг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2000100785A publication Critical patent/RU2000100785A/ru
Publication of RU2233278C2 publication Critical patent/RU2233278C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2233278C9 publication Critical patent/RU2233278C9/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Данное изобретение относится к новым пиримидиноновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим сильным антагонистическим действием в отношении рецепторов к ангиотензину II, тем самым полезным при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных связыванием ангиотензина II с его рецепторами. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) реакцией соединения (II)с P4S10 или реагентом Лоэссона в растворителе, выбранном из бензола, дихлорметана или тетрагидрофурана, и к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). В соединении формулы (I)R1 представляет собой C1-C4 алкил с прямой цепью; R2 представляет собой C1-C4 алкил; R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, C1-C4 алкил с прямой или разветвленной цепью, или R3 и R4 вместе с атомом N образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может дополнительно включать -О-, -S-, -SO-, -SO2-;X представляет собой S и Z представляет радикал тетразол-5-ил, имеющий нижеприведенную общую формулу
Figure 00000001
или
Figure 00000002
где R6 представляет собой Н;m равно 1 или 2, и n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 7 ил., 5 табл.
Figure 00000003
(I)
Figure 00000004
(II)

Description

Техническая область
Данное изобретение относится к новым пиримидиноновым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям. Данное изобретение также относится к способу получения новых пиримидиноновых соединений и фармацевтической композиции, содержащей пиримидиноновые соединения.
Исходный уровень техники
Пиримидиноновые производные по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли применимы в качестве антагонистов ангиотензина II, в частности, при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных связыванием ангиотензина II с его рецепторами.
Ренин-ангиотензиновая система играет центральную роль в регуляции давления крови в человеческом организме. Ангиотензин II, состоящий из восьми аминокислот, продуцируется при расщеплении ангиотензина I ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), локализующимся в артериальных кровеносных сосудах легких. Ангиотензин II взаимодействует со специфическими рецепторами, присутствующими в кровеносных сосудах, гладкой мускулатуре, почках и надпочечниках, вызывая повышение давления крови и концентрации электролитов.
Поэтому было получено несколько антагонистических соединений для подавления действия ангиотензина II путем селективного блокирования его рецепторов.
В основном были предложены пептидные антагонисты, аналогичные ангиотензину II, но их клиническое применение было ограничено из-за их короткого периода полувыведения, отсутствия действия при пероральном приеме, а также из-за локального повышения давления крови.
Недавно было опубликовано много исследований в отношении непептидных антагонистов ангиотензина II (патенты США №4207324, 4340598, 4576958, 4582847 и 4880804; European Patent Laying-Open Publication Nos. 028834, 245637, 253310, 291969, 323841 и 324377). В European Patent Laying-Open Publication Nos. 028834 и 253310 описаны имидазольные производные, замещенные бифенилом (например, лозартан), и в European Patent Laying-Open Publication No.245637 - имидазопиридиновые производные (например, L158809) как сильные антагонисты ангиотензина II.
В European Patent Laying-Open Publication Nos.4073426, 419048 и 445811 описаны пиримидиноновые производные, подобные соединениям данного изобретения по их 6-членной гетероциклической кольцевой структуре, включающей азот, которая очень отличается от 5-членных имидазольных производных. Но эти пиримидиноновые соединения имеют более низкую активность, чем имидазольные производные, описанные в вышеупомянутой заявке.
Между тем, авторы данного изобретения подали заявку РСТ (WO 96-08476) на новые соединения, обладающие значительно высокой активностью (in vitro (аорта кролика), 60-70% подавление при 10-8-10-9 моля в исследовании расширения кровеносного сосуда in vitro), которая в 50 раз выше активности имидазольных производных, известных по вышеупомянутой заявке, или равна ей.
Описание изобретения
При поиске новых пиримидиноновых соединений были получены новые пиримидиноновые производные тиоамида и амидина, которые превосходят пиримидиноновые производные, описанные ранее, или указанные имидазольные производные по активности и времени действия.
Объектом данного изобретения поэтому является получение новых пиримидиноновых производных и их фармацевтически приемлемых солей, которые эффективно подавляют действие ангиотензина II, с высокой активностью.
Для достижения вышеназванных целей данное изобретение представляет пиримидиноновые производные и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу (I):
Figure 00000006
где
R1 представляет собой C1-C4 алкил с прямой или разветвленной цепью, циклоалкил, C1-C4 алкилалкокси или C1-C4 алкилмеркапто;
R2 представляет собой Н, галоген, C1-C4 алкил, арил или арилалкил;
R3, R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, C1-C4 алкил с прямой или разветвленной цепью, циклоалкил, арил, арилалкил, C1-C4 алкил- или арилкарбонил, C1-C4 алкоксикарбонил или замещенный аминокарбонил, который необязательно замещен Н, галогеном, гидрокси, C1-C4 алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино (причем каждый алкил имеет C1-C5), C1-C4 алкоксикарбонилом, карбокси или замещенным аминокарбонилом,
R3 и R4 вместе с атомом N образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циклоалкила, арила или арилалкила, галогена, гидрокси и C1-C4 алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино (причем каждый алкильный остаток имеет C1-C5), C1-C4 алкоксикарбонила, карбокси или замещенного аминокарбонила и C1-C4 алкила, с прямой или разветвленной цепью, который необязательно замещен Н; и гетероциклическое кольцо может дополнительно включать -О-, -S-, -SO-, -SO2-, >N-R5;
R5 представляет собой Н, C1-C4 алкил, арил, арилалкил, замещенный алкенил, пиридил, пиримидил, C1-C4 алкил или арилкарбонил, C1-C4 алкоксикарбонил, замещенный аминокарбонил, CN или SO2NR3R4;
Х представляет собой S или >N-R5 и
Z представляет CN, COOR3, SO2NR3R4 или тетразол-5-ильный радикал, имеющий нижеприведенную общую формулу
Figure 00000007
где R6 представляет собой Н, трет-бутил или трифенилметил;
m равно 1 или 2;
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Пиримидиноновые соединения по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли проявляют высокую активность.
Предпочтительными являются такие соединения, в которых R1 представляет собой этил, н-пропил, н-бутил, циклопропил, этокси или пропокси; R2 представляет собой Н, галоген или C1-C4 алкил с прямой или разветвленной цепью; R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, метил, этил, пропил или бутил, или R3 и R4 вместе с атомом N образуют 4-8-членное циклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циклоалкила, арила или арилалкила, галогена, гидрокси, C1-C4 алкококси, амино, алкиламино или диалкиламино (причем каждый алкильный остаток имеет C1-C5), C1-C4 алкоксикарбонила, карбокси и замещенного аминокарбонила и C1-C4 алкила с прямой или разветвленной цепью, который необязательно замещен по Н; и гетероциклическое кольцо может дополнительно включать -О-, -S-, -SO-, -SO2-, >N-R5; R5 представляет собой Н, C1-C4 алкил, арил, арилалкил, замещенный алкенил, пиридил, пиримидил, C1-C4 алкил или арилкарбонил, C1-C4 алкоксикарбонил, замещенный аминокарбонил, CN или SO2NR3R4, более предпочтительно, Н, C1-C4 алкил, C1-C4 алкоксикарбонил, замещенный аминокарбонил, CN или SO2NR3R4; Х представляет S или >N-R5; Z является тетразол-5-ильным радикалом и m равно 1.
Наилучший способ осуществления изобретения
Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения включают неорганические соли, получаемые путем реакции соответствующих пиримидиноновых соединений (I) с гидроксидами щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция или гидроксид магния, карбонатами щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция или карбонат магния, или алкоголятами щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций или магний, и органические соли, получаемые путем реакции с органическим амином в Н2O, спиртах, таких как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт и т.д., тетрагидрофуране или их смесях.
Соединение (I) может быть получено по схеме реакции (I) из нижеприводимого соединения (II).
Figure 00000008
[Схема реакции I]
Figure 00000009
где R1, R2, R3, R4, X, Z, m и n имеют значения, которым дано определение выше.
Исходные материалы для соединения формулы II могут быть получены по способу, который описан в РСТ application Laying-Open Publication No. WO 96-08476 авторами данной заявки. Соединение формулы I, в котором Х представляет собой S, может быть легко получено путем реакции соединения (II) с Р4S10, бис(трициклогексилтартар)сульфидом или реагентом Лоэссона в растворителе, выбранном из бензола, дихлорметана или тетра-гидрофурана. Иначе соединение формулы I, в котором Х представляет собой NR5, может быть легко получено из соединения (II) путем присоединения замещенного амина после получения промежуточного соединения иминия с использованием такого реагента как оксалилхлорид, оксихлорид фосфора или этилхлорформиат в растворителе, выбранном из бензола, эфира или тетрагидрофурана.
Характерными соединениями данного изобретения являются следующие соединения, причем указанный в скобках номер соединения представляет наименование, используемое в описании.
2-н-бутил-5-аминотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он(соединение 1),
2-н-бутил-5-диметиламинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он(соединение 2),
2-н-бутил-5-диэтиламинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он(соединение 3),
2-н-бутил-5-гептаметилениминотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 4),
2-н-бутил-5-тиоморфолинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]пиримидин-4(3Н)-он(соединение 5),
2-н-бутил-5-морфолинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 6),
2-н-бутил-5-пиперидинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 7),
2-н-бутил-5-пирролидинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 8),
2-н-бутил-5-азетидинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 9),
2-н-бутил-5-(2'-аминотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 10),
2-н-бутил-5-(2'-диметиламинотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4 (3Н)-он (соединение 11),
2-н-бутил-5-(2'-диэтиламинотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 12),
2-н-бутил-5-(2'-тиоморфолинотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 13) и
2-н-бутил-5-(2'-морфолинотиокарбонилэтил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 14).
Соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли можно вводить перорально или парентерально в обычной дозированной форме, такой как таблетки, капсулы, порошки, лепешки, сухие микстуры, мази, суспензии или растворы, изготавливаемые в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Соединения формулы I и т.д. можно вводить в дозировке от примерно 40 мг/кг до примерно 100 мг/кг веса тела предпочтительно в сутки.
Соединения данного изобретения имеют чрезвычайно низкую токсичность. LD50 у мышей составляет свыше 5000 мг/кг веса тела, как показано в экспериментальном испытании 2.
Данное изобретение будет описано более детально здесь далее в отношении предпочтительных осуществлений, и как таковые, они не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения.
ПРИМЕР 1
2-н-бутил-5-аминотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-те-тразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]'пиримидин-4(3Н)-он (соединение 1)
СПОСОБ 1
1,2 г 2-н-бутил-5-аминокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(N-трифенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-она (WO 96-08476) растворяют в 20 мл бензола при комнатной температуре и туда добавляют 600 мг реагента Лоэссона. После нагревания смеси и перемешивания ее в течение 5 часов смесь охлаждают до комнатной температуры, ненужное твердое вещество отфильтровывают и концентрируют под пониженным давлением. Осадок отделяют и очищают хроматографией, используя смесь ацетат/гексан (1:2), с получением 700 мг (57%) промежуточного продукта.
После растворения промежуточного продукта в 100 мл тетрагидрофурана раствор охлаждают до 0-5°С и к нему медленно добавляют 5 мл 4 М раствора соляной кислоты. Раствор нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов и затем нейтрализуют добавлением 4 М раствора гидроксида натрия. Водный слой насыщают твердым хлоридом натрия и три раза экстрагируют хлороформом. Органический раствор, полученный таким образом, промывают рассолом и затем сушат и концентрируют с помощью безводного сульфата магния. Остаток после хроматографии элюируют, используя хлороформ и смесь хлороформ/метанол (9:1) с получением 310 мг (65%) соединения 1.
СПОСОБ 2
500 мг 2-н-бутил-5-аминокарбонилметил-6-метил-3-[[(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-она (WO 96-08476) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре и туда добавляет 400 мг реагента Лоэссона. После нагревания смеси и перемешивания ее в течение 5 часов смесь охлаждают до комнатной температуры, ненужное твердое вещество отфильтровывают и остаток концентрируют под пониженным давлением. Остаток выделяют и очищают хроматографией, используя хлороформ и смесь хлороформ/метанол (9:1) с получением 200 мг (45%) соединения 1.
Т. пл.: 94,6~102,3°С
TCXRf: 0,33 (5% МеОН в СНСl3)
 1H ЯMP(ДMCO-d6): δ 0,83 (т, 3Н), 1,19-1,40 (м, 2Н), 1,48~1,65 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,60 (с, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 7,01~7,09 (м, 4Н), 7,39~7,61 (м, 4Н), 6,83 (с, 1Н), 7,07 (с, 4Н), 7,30 (с, 1Н), 7,40~7,68 (м, 4Н).
По тому же способу получают следующие соединения.
ПРИМЕР 2
2-н-бутил-5-диметиламинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 2)
Т. пл.: 96,8~101,8°С
TCXRf: 0,28 (5% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР(СDСl3): δ 0,89 (т, 3Н), 1,28~1,45 (м, 2Н), 1,58~1,74 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,63 (с, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,46 (с, 3Н), 3,77 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 7,07(с, 5Н), 7,33-7,60 (м, 3Н), 7,94 (дд, 1Н).
ПРИМЕР 3
2-н-бутил-5-диэтиламинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 3)
Т. пл.: 96,8~98,6°С
TCXRf: 0,31 (5% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР(СDСl3): δ 0,91 (т, 3Н), 1,26 (т, 3Н), 1,31~1,45 (м, 2Н), 1,61~1,80 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,76 (кв, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,99 (кв, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 7,01~7,18 (м, 3Н), 7,20-7,28 (м, 1Н), 7,33~7,41 (м, 1Н), 7,45~7,62 (м, 2Н), 8,06 (дд, 1Н).
ПРИМЕР 4
2-н-бутил-5-гептаметилениминотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 4)
Т. пл.: 104,2~107,3°С
TCXRf: 0,47 (7% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,83 (т, 3Н), 1,21~1,30 (м, 2Н), 1,40~1,70 (м, 8Н), 1,71~1,95 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,53 (т, 2Н), 3,60~3,88 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 6,98~7,09 (м, 5Н), 7,22~7,58 (м, 3Н), 7,77(дд, 1Н).
ПРИМЕР 5
2-н-бутил-5-тиоморфолинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 5)
Т. пл.: 115,5~119,1°С
TCXRf: 0,33 (7% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР (CDCl3): δ 0,91 (т, 3Н), 1,31~1,48 (м, 2Н), 1,61~1,74 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 2,72~2,84 (м, 4Н), 3,81 (с, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 4,59 (т, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 7,03~7,15 (м, 5Н), 7,35~7,61 (м, 3Н), 8,00 (дд, 1Н).
ПРИМЕР 6
2-н-бутил-5-морфолинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 6)
Т. пл.: 91,8~94,3°С
TCXRf: 0,30 (7% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР (СDСl3): δ 0,92 (т, 3Н), 1,31~1,48 (м, 2Н), 1,63~1,81 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,69 (т, 2Н), 2,68~2,82 (м, 4Н), 3,85 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,34 (т, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 7,05~7,20 (м, 5Н), 7,35~7,65 (м, 3Н), 8,05 (дд, 1Н).
ПРИМЕР 7
2-н-бутил-5-пиперидинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 7)
Т. пл.: 94,2~97,6°С
TCXRf: 0,37 (5% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР (СDСl3): δ 0,91 (т, 3Н), 1,31~1,48 (м, 2Н), 1,61~1,80 (м, 8Н), 2,30 (с, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,72~3,90 (м, 4Н), 4,26 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 7,03~7,15 (м, 5Н), 7,35~7,61 (м, 3Н), 8,01 (дд, 1Н).
ПРИМЕР 8
2-н-бутил-5-пирролидинтиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 8)
Т. пл.: 94,4~97,3°С
TCXRf: 0,26 (5% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР (СDСl3): δ 0,91 (т, 3Н), 1,31~1,48 (м, 2Н), 1,61~1,8 (м, 2Н), 1,91~2,18 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,60~3,90 (м, 6Н), 5,24 (с, 2Н), 7,03~7,15 (м, 5Н), 7,35~7,61 (м,3Н), 8,02 (дд, 1Н).
ПРИМЕР 9
2-н-бутил-5-азетидинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1H-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 9)
Т. пл.: 92,4~93,8°С
TCXRf: 0,24 (5% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР (СDСl3): δ 0,91 (т, 3Н), 1,31~1,45 (м, 2Н), 1,61~1,75 (м, 2Н), 2,20~2,35 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 4,47 (т, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 7,03-7,15 (м, 4Н), 7,18~7,25 (м, 1Н), 7,35~7,61 (м, 3Н), 8,04 (дд, 1Н).
ПРИМЕР 10
2-н-бутил-5-(2'-аминотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 10)
Т. пл.: 97,8~99,0°C
TCXRf: 0,43 (5% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР (СDСl3): δ 0,93 (т, 3Н), 1,32~1,48 (м, 2Н), 1,62~1,80 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,60-2,80 (м, 4Н), 2,87 (т, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 7,10~7,25 (м, 4Н), 7,35~7,65 (м, 4Н), 8,10 (дд, 1Н).
ПРИМЕР 11
2-н-бутил-5-(2'-диметиламинотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 11)
Т. пл.: 76,2~81,2°С
TCXRf: 0,21 (5% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,90 (т, 3Н), 1,28~1,45 (м, 2Н), 1,58~1,74 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,63 (т, 2Н), 2,85~3,05 (м, 4Н), 3,42 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 6,95~6,13 (м, 4Н), 7,27~7,65 (м, 4Н), 7,87 (дд, 1Н).
ПРИМЕР 12
2-н-бутил-5-(2'-диэтиламинотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 12)
Т. пл.: 77,8~81,1°С
TCXRf: 0,37 (5% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР (СDСl3): δ 0,88 (т, 3Н), 1,12~1,45 (м, 8Н), 1,55~1,74 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,59 (т, 2Н), 2,85~3,15 (м, 4Н), 3,70 (кв, 2Н), 3,37 (кв, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,90~7,05 (м, 4Н), 7,20~7,55 (м, 4Н), 7,78 (дд, 1Н).
ПРИМЕР 13
2-н-бутил-5-(2'-тиоморфолинотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 13)
Т. пл.: 80,1~83,3°С
TCXRf: 0,28 (5% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР (СDСl3): δ 0,91 (т, 3Н), 1,30~1,45 (м, 2Н), 1,60~1,70 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,55~2,90 (м, 8Н), 2,97 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 4,58 (т, 2Н), 7,04~7,25 (м, 5Н), 7,35~7,42 (м, 1Н), 7,45~7,65 (м, 2Н), 8,08 (дд, 1H).
ПРИМЕР 14
2-н-бутил-5-(2'-морфолинотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 14)
Т. пл.: 92,2~94,7°С
TCXRf: 0,39 (7% МеОН в СНСl3)
 1H ЯМР (СDСl3): δ 0,91 (т, 3Н), 1,30~1,45 (м, 2Н), 1,60~1,75 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,65~3,80 (м, 4Н), 3,94 (т, 2Н), 4,31 (т, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 7,04~7,30 (м, 5Н), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,50-7,68 (м, 2Н), 8,08 (дд, 1Н).
Антагонистическую активность соединения (I) по отношению к ангиотензину II, который получают по способу в соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения, оценивали у крыс. Результаты представлены в таблице 1.
Экспериментальное испытание I
Антагонизм в отношении ангиотензина II in vivo у находящихся в сознании крыс с нормальным давлением крови.
SD крысам-самцам (Charles River Japan, 9 недель, 300-350 г) делали анестезию пентобарбиталом в дозе 50 мг/кг в/б. В левую бедренную артерию и правую бедренную вену вставляли канюли. Заполненный гепарином катетер (50 Ед/мл) вводили подкожно (п/к) в дорсальную сторону шеи и закрепляли снаружи.
Крысам позволяли восстановиться в течение ночи после анестезии и давали им свободный доступ воде, но отказывали в пище.
На следующий день катетер бедренной артерии соединяли с датчиком давления (СОВЕ 041-500-508, США), соединенным с полиграфом (GRASS Model 7, США), для контроля артериального давления крови. После соответствующего периода уравновешивания вводили ангиотензин II (0,1 мкг/кг) в бедренную вену три раза за контрольный период.
Испытуемые соединения затем вводили перорально (п/о) в постоянном объеме 2 мл/кг.
После этого инъекции ангиотензина II повторяли в установленные сроки.
Значения ID50, дозу испытуемого соединения, необходимую для получения 50% подавления вызванной ангиотензином II прессорной реакции, рассчитывали по пику процента подавления с использованием нескольких доз испытуемого соединения.
Figure 00000010
Экспериментальное испытание II
Испытание на острую токсичность
Соответствующие 5 мышей из системы ICR, которые были получены из Korean Laboratory Animal Center, размножали в поликарбонатном ящике для размножения в условиях размножения с температурой 23±1°С, влажностью 55±5%, откачиванием 10-15 раз/час, 12-часовым циклом флуоресцентного освещения и уровнем освещения в 150-300 люкс.
После наблюдения за мышами в течение одной недели акклиматизационного периода разведения только нормальных мышей отбирали для лабораторной работы. Мышей кормили стерилизованной пищей для лабораторных животных, которая изготавливается Cheil Jedang Co., Ltd, и давали им очищенную воду для питья.
Во время периода акклиматизации мышей, которые были оценены как здоровые, взвешивали и разделяли на группы по случайной выборке. Индивидуальную идентификацию лабораторных животных обеспечивали путем нанесения пигмента на шерсть и нанесения этикеток на ящик для разведения.
Определение дозы проводили по результатам предварительного испытания таким образом, что в группе, получавшей максимальную дозу, как самцам, так и самкам назначалось 5000 мг/кг, а азеотропия установлена на 1,71. В группах, получавших соответственно средневысокую, среднюю и средне низкую дозу, назначалось представленное ниже, а контрольной группе вводили путем инъекции физиологический раствор.
Figure 00000011
Перед введением испытуемых соединений вес лабораторных животных находился в интервале 24-28 г у самцов и в интервале 19-28 г у самок, соответственно. Лабораторные животные были в возрасте 6 недель.
Препараты испытуемых веществ перед введением растворяли в физиологическом растворе. Дозу рассчитывали на вес тела, который определяли перед введением, и вводили перорально мышам, которых выдерживали голодными в течение 18 часов перед испытанием.
Наблюдение клинических симптомов, таких как общие изменения, симптомы токсичности и гибель, осуществляли для всех лабораторных животных один раз каждый час в течение 6 часов после введения в сам день введения и один раз в день, начиная со следующего дня по 14 день введения.
Испытуемую группу, которой вводили испытуемые вещества, и контрольную группу взвешивали в день введения, на первый, третий, седьмой, десятый и четырнадцатый дни после введения в преопределенное время для всех животных, которые выжили.
После окончания испытания всем животным делали легкую анестезию эфиром и умертвляли кровопусканием. Вид внутренних органов животных тщательно оценивали невооруженными глазами. Животных, которые погибли при испытании, обследовали тем же способом.
Figure 00000012
ПРИМЕРЫ 15-28
Изготовление таблеток
Указанные ниже ингредиенты с (1) по (4) смешивали и гранулировали. К гранулам добавляли стеарат магния (5), смешивали и прессовали с получением таблеток (200 мг) (пример 15).
Подобным же образом получали таблетки, содержащие другие соединения с (2) по (14) данного изобретения (примеры с 16 по 28).
Figure 00000013
ПРИМЕРЫ 29-42
Изготовление капсул
Обычным путем смешивают ингредиенты, указанные в таблице 2, гранулируют и распределяют с получением отдельных капсул (200 мг) (пример 29).
Подобным же образом получали капсулы, содержащие другие соединения с (2) по (14) данного изобретения (примеры с 30 по 42).
Возможность промышленного применения
В соответствии с данным изобретением можно получить новые соединения общей формулы (I), которые применимы в качестве антагонистов ангиотензина II.
Хотя предпочтительные осуществления данного изобретения были изложены в иллюстративных целях, опытные специалисты поймут, что возможны различные изменения, добавления и замены без выхода из объема и сущности данного изобретения, которые изложены в сопутствующей формуле изобретения.
Figure 00000014
Ниже приводятся фиг. 1-7, на которых показано преимущество соединений настоящего изобретения по сравнению с известными соединениями.

Claims (8)

1. Пиримидиновое соединение формулы (I)
Figure 00000015
или его фармацевтически приемлемые соли,
где R1 представляет собой C1-C4 алкил с прямой цепью;
R2 представляет собой C1-C4 алкил;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, C1-C4 алкил с прямой или разветвленной цепью или R3 и R4 вместе с атомом N образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо которое может дополнительно включать -О-, -S-, -SO-, -SO2-;
X представляет собой S;
Z представляет радикал тетразол-5-ил, имеющий общую формулу
Figure 00000016
или
где R6 представляет собой Н;
m = 1 или 2;
n = 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, где R1 представляет собой этил, н-пропил, н-бутил и R представляет собой C1-C4 алкил с прямой или разветвленной цепью.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.2, где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, метил, этил, пропил или бутил или R3 и R4 вместе с атомом N образуют 4-8-членное циклическое кольцо, которое может включать -О-, -S-, -SO-, -SО2-.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.3, где Z представляет собой тетразол-5-ильный радикал и m = 1.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, причем указанное соединение формулы (I) является одним выбранным из группы, включающей
2-н-бутил-5-аминотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 1),
2-н-бутил-5-диметиламинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 2),
2-н-бутил-5-диэтиламинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 3),
2-н-бутил-5-гептаметилениминотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 4),
2-н-бутил-5-тиоморфолинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 5),
2-н-бутил-5-морфолинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 6),
2-н-бутил-5-пиперидинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-пиримидин-4(3Н)-он (соединение 7),
2-н-бутил-5-пирролидинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4(3Н)-он (соединение 8),
2-н-бутил-5-азетидинотиокарбонилметил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил}бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 9),
2-н-бутил-5-(2'-аминотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 10),
2-н-бутил-5-(2'-диметиламинотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 11),
2-н-бутил-5-(2'-диэтиламинотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 12),
2-н-бутил-5-(2'-тиоморфолинотиокарбонилэтил)-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он(соединение 13) и
2-н-бутил-5-(2'-морфолинотиокарбонилэтил-6-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он (соединение 14).
6. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием против ангиотензина II, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-5 и фармацевтически инертный носитель.
7. Соединение по пп.1-5, обладающее антагонистическим действием против ангиотензина II, применимое при сердечно-сосудистых заболеваниях.
8. Способ получения соединения (I) по п.1, в котором Х представляет S, реакцией соединения формулы (II)
Figure 00000017
с P4S10 или реагентом Лоэссона в растворителе, выбранном из бензола, дихлорметана или тетрагидрофурана:
где R1, R2, R3, R4, Z, m и n имеют те же значения, которые даны в п.1.
RU2000100785/04A 1998-04-25 1999-04-26 Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция RU2233278C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980014821A KR19990081093A (ko) 1998-04-25 1998-04-25 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법
KR98/14821 1998-04-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2000100785A RU2000100785A (ru) 2001-11-10
RU2233278C2 true RU2233278C2 (ru) 2004-07-27
RU2233278C9 RU2233278C9 (ru) 2009-11-27

Family

ID=19536698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000100785/04A RU2233278C9 (ru) 1998-04-25 1999-04-26 Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6294542B1 (ru)
EP (1) EP0991627B1 (ru)
JP (1) JP3351539B2 (ru)
KR (2) KR19990081093A (ru)
CN (1) CN1195741C (ru)
AU (1) AU753424B2 (ru)
BR (1) BR9906373B1 (ru)
CA (1) CA2295446C (ru)
DE (1) DE69909209T2 (ru)
ES (1) ES2209421T3 (ru)
ID (1) ID29295A (ru)
RU (1) RU2233278C9 (ru)
WO (1) WO1999055681A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2613555C2 (ru) * 2012-10-12 2017-03-17 Борюн Фармасьютикал Ко., Лтд. Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100617953B1 (ko) * 2000-03-23 2006-08-30 보령제약 주식회사 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법
AU2001292386B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-22 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing pyrimidinone compound and pharmaceutically acceptable salts thereof
KR100521980B1 (ko) * 2002-10-10 2005-10-17 보령제약 주식회사 피리미디논 화합물 및 이의 염의 삼수화물의 제조 방법
CN104610164B (zh) * 2010-01-21 2018-03-16 保宁制药株式会社 2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基‑嘧啶‑5‑基)‑n,n‑二甲基乙酰胺的制备方法
EA024096B1 (ru) * 2011-04-12 2016-08-31 Борюн Фармасьютикал Ко., Лтд. Противогипертоническая фармацевтическая композиция
KR20170006938A (ko) 2015-07-10 2017-01-18 보령제약 주식회사 만성 신부전의 예방 또는 치료용 조성물
CN105061405A (zh) * 2015-08-04 2015-11-18 合肥创新医药技术有限公司 非马沙坦钾盐三水合物的制备方法
KR102233673B1 (ko) 2016-01-27 2021-03-30 보령제약 주식회사 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN105837514B (zh) * 2016-01-29 2018-09-18 北京睿创康泰医药研究院有限公司 非马沙坦药物杂质的制备方法
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
KR101984121B1 (ko) * 2017-08-21 2019-05-30 보령제약 주식회사 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도
KR102078691B1 (ko) 2017-11-30 2020-02-19 보령제약 주식회사 피마살탄을 포함하는 고체 분산체
KR102201396B1 (ko) 2017-11-30 2021-01-11 보령제약 주식회사 피마살탄을 포함하는 약학적 조성물
KR20200073676A (ko) 2018-12-14 2020-06-24 엠에프씨 주식회사 발사탄 및 사쿠비트릴을 포함하는 고체 분산체 및 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
CN109485640B (zh) * 2018-12-24 2021-03-26 合肥创新医药技术有限公司 一种非马沙坦杂质的制备方法
CN112876424B (zh) * 2019-11-29 2023-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 血管紧张素ii受体及内皮素受体双重拮抗剂
KR102221856B1 (ko) 2020-10-12 2021-03-02 유니셀랩 주식회사 신규한 피마살탄 결정형의 다형체
KR20220154987A (ko) 2021-05-14 2022-11-22 주식회사 보령 허혈성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 갖는 대상체에서의 혈압 조절을 위한 약학적 조성물
KR20220162456A (ko) 2021-06-01 2022-12-08 주식회사 보령 고혈압을 동반한 당뇨병성 신장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5100897A (en) 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
US5014228A (en) 1989-09-21 1991-05-07 Schlumberger Technologies, Inc. Method and apparatus for calibrating linear delay lines
JPH04120072A (ja) * 1990-09-11 1992-04-21 Meiji Seika Kaisha Ltd アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
EP0550313A1 (fr) 1991-12-30 1993-07-07 Synthelabo Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
FR2688505B1 (fr) * 1992-03-16 1994-05-06 Synthelabo Nouveau procede de preparation de 4-pyrimidinones.
FR2700543B1 (fr) * 1993-01-15 1995-03-17 Synthelabo Sels de dérivés de 4-pyrimidinone, leur préparation et leur application en thérapeutique.
JPH07157485A (ja) * 1993-12-02 1995-06-20 Nkk Corp 縮合ピリミジノン誘導体及びそれらを含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤
KR100300566B1 (ko) 1994-09-17 2001-11-22 조생현 피리미디논유도체와그의제조방법및용도

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIHIRO O. et al. Preparation of condensed pyrimidinone derivatives as angiotensin II antagonists. Chemical Abstracts (Columbus Ohio,USA). - 1995, v.123, No.19, abstract No.256758r. NAGANORI S. et al. Preparations of pyrimidine derivatives as angiotensin II receptor antagonists. Chemical Abstracts (Columbus Ohio,USA), 1992, v.117, No.25, abstract No.251363z. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2613555C2 (ru) * 2012-10-12 2017-03-17 Борюн Фармасьютикал Ко., Лтд. Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010013626A (ko) 2001-02-26
CN1195741C (zh) 2005-04-06
US6294542B1 (en) 2001-09-25
JP3351539B2 (ja) 2002-11-25
BR9906373A (pt) 2000-07-11
KR100354654B1 (ko) 2002-09-30
AU3443899A (en) 1999-11-16
CA2295446A1 (en) 1999-11-04
JP2001508469A (ja) 2001-06-26
BR9906373B1 (pt) 2010-11-16
CA2295446C (en) 2009-01-06
WO1999055681A1 (en) 1999-11-04
DE69909209D1 (de) 2003-08-07
DE69909209T2 (de) 2004-06-03
AU753424B2 (en) 2002-10-17
ID29295A (id) 2001-08-16
EP0991627B1 (en) 2003-07-02
CN1266428A (zh) 2000-09-13
ES2209421T3 (es) 2004-06-16
EP0991627A1 (en) 2000-04-12
KR19990081093A (ko) 1999-11-15
RU2233278C9 (ru) 2009-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2233278C2 (ru) Пиримидиновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция
CN105308055B (zh) 三氟甲基取代的稠合嘧啶类及其用途
RU2116300C1 (ru) Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления
RU2241000C2 (ru) Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты
US5162326A (en) Pyrimidinedione derivatives, their production and use
CN104159899B (zh) 取代的三嗪衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物的用途
CN101133037B (zh) 六元杂环化合物及其用途
CN103180327A (zh) 稠环的4-氨基嘧啶及其作为可溶性鸟甘酸环化酶的刺激物的用途
CZ233595A3 (en) Derivatives of phenoxyphenylacetic acid and pharmaceutical composition containing thereof
EP3040331A1 (en) Tetrahydrocyclopentapyrrole derivative and preparation method therefor
WO2012011840A1 (ru) Циклические ν,ν'-диарилтиомочевины и ν,ν'-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
TW201625618A (zh) 抑制瞬時受體電位ａ１離子通道
JPH0826036B2 (ja) 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
CN110461836B (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CN114667289A (zh) 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂
CN102485724A (zh) 取代噻唑基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途
KR100300566B1 (ko) 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
TW200407310A (en) Compounds
US4596806A (en) 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2-one having platelet aggregation inhibitory activity
TW200524904A (en) 2, 4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound
JP3571114B2 (ja) 麻薬拮抗剤
JP2002255937A (ja) 新規化合物
GB2055820A (en) 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)- phenylacetic acids and esters
CN117658885A (zh) 苄氧芳基类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JPH0673008A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20140922