CN105308055B - 三氟甲基取代的稠合嘧啶类及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型三氟甲基取代的稠合嘧啶类、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及其制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

Description

三氟甲基取代的稠合嘧啶类及其用途
本发明涉及新型三氟甲基取代的稠合嘧啶类、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及其制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷一磷酸（cGMP）。其与一氧化氮（NO）一起形成NO/cGMP系统，一氧化氮由内皮释放并且传递激素和机械信号。鸟苷酸环化酶催化从鸟苷三磷酸（GTP）到cGMP的生物合成。目前已知的该族的代表物可以根据结构特征或根据配体类型分为两组：可由利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶和可由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。所述可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元构成，并且极有可能每个异源二聚体包含一个血红素，其是调节器中心的一部分。这对于活化机制来说是极其重要的。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加所述酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO所激发。一氧化碳（CO）也能够结合至血红素的铁中心原子，其中CO的激发作用明显小于NO的激发作用。
通过cGMP的形成，以及由于磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的结果调节，鸟苷酸环化酶在不同生理过程中起到重要作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖中，在血小板凝集和血小板粘附中和在神经元信号传递中，以及在基于上述过程中断的病症中。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、形成血栓、中风和性功能障碍。
由于可预期的高效率和低水平的副作用，针对影响生物体内的cGMP信号途径的用于这类病症的可能的NO非依赖性治疗是一种有前景的方法。
迄今，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗刺激，仅使用其作用基于NO的化合物诸如有机硝酸酯。后者通过生物转化形成，并且通过攻击血红素的铁中心原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用外，耐受性的发展也是这种治疗类型的决定性缺点。
若干年前，已经报道了一些直接激发可溶性鸟苷酸环化酶（即，不预先释放NO）的物质，例如3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu等人, Blood 84(1994)，4226；Mülsch等人，Brit. J. Pharmacol. 120(1997)，681]。最近的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂主要包括尤其是BAY 41-2272、BAY 41-8543 和Riociguat (BAY 63-2521) (参见，例如，Stasch J.-P.等人，Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P.等人，ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P.等人，Circulation 2011; 123: 2263-2273)。
作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，WO 00/06568和WO 00/06569描述了稠合吡唑衍生物，和WO 03/095451描述了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。E. M. Becker等人，BMC Pharmacology 1 (13)，2001中描述了具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡啶。WO 2004/009590描述了用于治疗ZNS病症的具有取代的4-氨基嘧啶类的吡唑并吡啶类化合物。WO 2010/065275和WO 2011/149921公开了取代的吡咯并-和二氢吡啶并嘧啶类作为sGC激活剂。作为sGC刺激剂，WO 2012/004259描述了稠合氨基嘧啶类，WO 2012/004258、WO 2013/004785和WO 2013/030288 描述了稠合嘧啶类和三嗪类。WO 2012/28647描述了用于治疗心血管疾病的具有各种氮杂杂环的吡唑并吡啶类化合物。
本发明的目的是提供作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并且与现有技术已知的化合物相比具有相同或改进的治疗特性（例如在它们的体内性质方面，例如它们的药物代谢动力学和药效学行为和/或它们的代谢性质和/或它们的剂量-活性关系，和/或他们的副作用性质）的新物质。
本发明提供具有以下系统命名和结构式(I)的化合物：2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
及其N-氧化物、盐类、溶剂合物、所述N-氧化物的盐类，以及所述N-氧化物和盐类的溶剂合物。
本发明的化合物是式(I)、(I-A)和(I-B)的化合物及其盐类、溶剂合物以及盐类的溶剂合物，由下文中所述式的式(I)、(I-A)和(I-B)所涵盖的化合物及其盐类、溶剂合物以及盐类的溶剂合物，以及由下文中作为实施方案所述的式(I)、(I-A)和(I-B)所涵盖的化合物及其盐类、溶剂合物以及盐类的溶剂合物，条件是下文中所述式(I)、(I-A)和(I-B)所涵盖的化合物并非已经为盐类、溶剂合物以及盐类的溶剂合物。
在本发明上下文中优选的盐类为本发明化合物的生理上可接受的盐类。还包括不仅其自身适于药物用途，而且还可用于，例如本发明化合物的分离或纯化的盐类。
本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并且优选碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）以及衍生自氨或含有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，例如并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明上下文中，溶剂合物指的是本发明化合物的以下形式：其（固态或液态）通过与溶剂分子配位而形成络合物。水合物是其中所述配位与水进行的特定形式的溶剂合物。在本发明上下文中，优选的溶剂合物为水合物。
本发明化合物可以以不同的立体异构体形式存在，即，以构型异构体形式存在。因此，本发明包括对映异构体和它们的混合物。可用已知方式从所述对映异构体的此类混合物中分离出立体异构上一致的成分；为此，优选使用色谱法，特别是基于手性相的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在，则本发明包括所有的互变异构体形式。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。在本文中，本发明化合物的同位素变体应被理解为意指如下的化合物：其中在本发明化合物内的至少一个原子被交换为具有相同原子序数的另一原子，但是与在自然界中通常或主要存在的原子质量相比，该另一原子具有不同的原子质量。可结合入本发明化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H（氘）、3H（氚）、 13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定同位素变体，例如，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性组分分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有3H或14C同位素的化合物特别适用于此目的。此外，由于所述化合物的更高的代谢稳定性，同位素（例如氘）的结合可导致特定的治疗性益处，例如延长体内的半衰期或减少需要的活性剂量；因此，在一些情况下，本发明的化合物的此类修饰也构成本发明的优选实施方案。通过使用各个反应物和/或起始化合物的对应同位素修饰，根据本领域技术人员已知的方法，例如根据下文中描述的方法以及在具体实施例中描述的方法可制备本发明化合物的同位素变体。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。本文的术语“前药”表示如下的化合物：其本身可有生物学活性或无活性，但是其在体内停留期间可以被转化为（例如通过代谢或水解）本发明的化合物。
在本发明的上下文中，术语“治疗（名词或动词）”包括抑制、延迟、阻碍、缓和、减弱、限制、减轻、阻止、抵御或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生、病程或进展。术语“疗法（therapy）”在本文中应被理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“防治”、“预防”或“防止”作为同义词使用，并且是指避免或减小以下风险：感染、经历、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或这类状态的症状的发生或进展。
疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分的或完全的。
在本发明上下文中，优选具有以下系统命名和结构式(I-A)的化合物(I)的对映异构体：(5R)-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
及其盐类、溶剂合物和盐类的溶剂合物。
在本发明上下文中，优选具有以下系统命名和结构式(I-B)的化合物(I)的对映异构体：(5S)-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
及其盐类、溶剂合物和盐类的溶剂合物。
本发明还提供用于制备本发明式(I)的化合物的方法，其特征在于，使用亚硝酸异戊酯和卤素等价物在惰性溶剂中将式(II)的化合物
转化为式(III)的化合物
然后在惰性溶剂中，任选在合适的碱的存在下，使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应
以获得式(I)的化合物
和任选将得到的式(I)的化合物任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐类和/或盐类的溶剂合物。
方法步骤(II) → (III)在有或没有溶剂下实施。合适的溶剂是在反应条件下为惰性的所有有机溶剂。优选的溶剂是二噁烷。
反应(II) → (III)通常在+20℃至+100℃的温度范围内实施，优选在+50℃至+100℃的范围内，任选在微波中实施。所述反应可以在标准、升高或降低的压力（例如在0.5至5巴的范围内）下实施。通常使用标准压力。
在反应(II) → (III)中，合适的卤素源为，例如，二碘甲烷或碘化铯、碘和碘化亚铜(I)或溴化酮(II)的混合物。
用于方法步骤(III) + (IV) → (I)的惰性溶剂为，例如，醚类如乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烃类，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其它溶剂诸如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N -甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶、乙腈或环丁砜（sulpholane）。还可使用所提及的溶剂的混合物。优选NMP。
反应(III) + (IV) → (I)通常在+20℃至+200℃的温度范围内实施，优选在+150℃至+200℃的范围内，优选在微波中实施。所述反应可以在标准、升高或降低的压力（例如在0.5至5巴的范围内）下实施。
可以通过以下合成示意图（示意图1）来说明所述制备方法：
示意图 1
[a): 二碘甲烷，亚硝酸异戊酯；b): NMP，微波，150℃]。
式(II)的化合物可以通过以下方法制备：将式(V)的化合物
与式(VI)的化合物在合适的碱的存在下在惰性溶剂中反应
获得式(II)的化合物
。
用于方法步骤(V) + (VI) → (II)的惰性溶剂为，例如，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烃类例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分；或其它溶剂例如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、N,N'-二甲基亚丙基脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶、乙腈、环丁砜或水。还可使用所提及的溶剂的混合物。优选叔丁醇。
用于方法步骤(V) + (VI) → (II)的合适的碱为碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾；或有机胺类，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）。优选叔丁醇钾。
反应(V) + (VI) → (II)通常在+20℃至+150℃的温度范围内实施，优选在+75℃至+100℃的范围内实施，任选在微波中实施。所述反应可以在标准、升高或降低的压力下实施（例如0.5至5巴）。通常使用标准压力。
通过以下合成示意图（示意图3）以示例方式可以说明以上描述的制备方法：
示意图3
[a): KOt-Bu，叔丁醇]。
式(V)的化合物在文献中是已知的（参见，例如，WO 2013/004785，实施例14A）。
式(VI)的化合物可以通过以下方法制备：使式(VII)的化合物
在惰性溶剂中与卤化甲基镁反应。
式(VII)的化合物在文献中是已知的（参见，例如，Journal of FluorineChemistry，1991, vol. 51,#3 pp. 323–334）。
式(IV)的化合物可通过商业途径购买，由文献中已知，或可以以类似于文献方法制备。
本发明的化合物起到可溶性鸟苷酸环化酶的有效刺激剂的作用，其具有有价值的药理学性质并且具有改进的治疗特性，例如在其体内性质方面和/或其药物动力学特性和/或代谢特性方面。因此，它们适合用于治疗和/或预防人和动物的疾病。
本发明的化合物导致血管舒张和抑制血小板凝集，并且导致血压降低和冠状血流增加。通过直接激发可溶性鸟苷酸环化酶和增加细胞内cGMP来介导这些作用。此外，本发明的化合物增强增加cGMP浓度的物质的效果，所述物质例如EDRF（内皮细胞衍生舒张因子）、NO供体、原卟啉Ⅸ、花生四烯酸或苯肼衍生物。
本发明的化合物适合用于治疗和/或预防心血管、肺、血栓栓塞和纤维化的疾病。
因此，本发明的化合物可以用在用于以下用途的药物中：用于治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压、难治性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周和心血管疾病、心律不齐、房性和室性心律失常和传导紊乱（例如I-III度房室传导阻滞（AB阻滞I-III））、室上性快速性心律失常、心房纤维颤动、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期前收缩、房室交接区性期前收缩、病窦综合征、晕厥、房室结折返性心动过速、沃-帕-怀综合征、急性冠状动脉综合征（ACS）、自身免疫性心脏疾病（心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌疾病）、休克（例如心源性休克、感染性休克和过敏性休克）、动脉瘤、拳师犬心肌病（心室早发性收缩（PVC））；用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病和局部缺血，例如心肌局部缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂的局部缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成（例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或者心力衰竭导致的水肿）、外周循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉形成血栓、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍；用于预防再狭窄，例如溶栓治疗、经皮腔内血管成形术（PTA）、经皮冠状动脉经腔血管成形术（PTCA）、心脏移植和搭桥手术后的再狭窄，以及微血管和大血管损伤（血管炎）、血纤蛋白原和低密度脂蛋白LDL水平升高、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）浓度升高；以及用于治疗和/或预防勃起机能障碍和雌性性功能障碍。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”还包括急性和慢性的心力衰竭形式，以及更具体的或相关的疾病类型，例如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、局部缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺陷、具有心瓣膜缺陷的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、混合性心瓣膜缺陷、心肌炎症（心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏贮积病、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭，以及已存在的慢性心力衰竭的急性加重期（加重的心力衰竭）。
此外，本发明的化合物还可用于治疗/或预防动脉硬化、受损的脂类代谢、血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酸酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄色瘤病、丹吉尔病、肥胖，肥胖症以及混合性高脂血症和代谢综合征。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环损伤、跛行、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病视网膜病、糖尿病性四肢溃疡、坏疽、CREST综合征、全身性红斑狼疮（erythematosis）、甲癣、风湿病，以及用于促进伤口愈合。
本发明的化合物还适合用于治疗泌尿科病症，例如良性前列腺综合征（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺肥大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下泌尿道综合征（LUTS，包括猫泌尿综合征（FUS））、泌尿生殖系统疾病，包括神经原性膀胱过度活动症（OAB）和（IC），失禁（UI），例如混合尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盆痛、雄性和雌性泌尿生殖系统器官的良性和恶性病症。
本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防肾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭。在本发明的上下文中、术语“肾功能不全”包括肾功能不全的急性和慢性表现，以及包括潜在的或相关的肾病，例如肾血流灌注不足、透析相关性低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质疾病、肾病疾病（nephropathic diseases）例如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病（如肾移植排斥和免疫复合物诱导的肾病、毒性物质诱导的肾病、造影剂诱导的肾病）、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化以及可通过以下进行诊断性表征的肾病综合征：例如肌酐和/或水排泄的异常减少；尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度的异常升高；肾脏酶（例如谷氨酰基合成酶）的活性改变；尿液渗透压或尿量的改变；微量白蛋白尿、巨量白蛋白尿的增加；肾小球和小动脉的损伤；肾小管扩张（tubular dilatation）；高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明还涵盖本发明化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症的用途，例如肺气肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱（例如高钙血症、低钠血症）以及骨代谢和碳水化合物代谢失调。
此外，本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防哮喘性疾病、肺动脉高压（PAH）以及肺高压（PH）的其它形式（包括左心疾病）、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞（CTEPH）、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺动脉高压、慢性梗阻性肺疾病（COPD）、急性呼吸窘迫综合症（ARDS）、急性肺损伤（ALI）、α1抗胰蛋白酶缺失（AATD）、肺纤维化、肺气肿（例如由吸烟诱导的肺气肿）以及囊性纤维化（CF）。
在本发明中描述的化合物还是用于控制以NO/cGMP系统紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性化合物。它们特别适于在认知失调后改进感知、注意力集中能力、学习能力或记忆力，其中认知失调为像特别在下述状况/疾病/综合征中发生的那些认知失调：例如轻度认知损害、年龄相关的学习和记忆力失调、年龄相关的失忆、血管性痴呆、颅脑损伤、中风、中风后发生的痴呆（中风后痴呆）、创伤后颅脑损伤、注意力集中的整体失调、在具有学习和记忆困难的儿童中的注意力集中失调、阿尔茨海默病、路维小体痴呆、伴随额叶退化的痴呆（包括皮克综合征、帕金森病、进行性核性麻痹）、伴随皮质基底节变性的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症（amyolateral sclerosis，ALS）、亨廷顿舞蹈病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、Creutzfeld-Jacob痴呆、HIV痴呆、伴随痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫精神病。它们还适于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，例如焦虑、紧张和抑郁状态、中枢神经相关的性功能障碍和睡眠障碍，以及适于控制食物、兴奋剂和成瘾性药物摄取的病理性失调。
此外，本发明的化合物还适于调节脑血流并因此为控制偏头痛的有效试剂。它们还适于预防和控制脑梗死（脑卒中）后遗症，例如中风、脑局部出血和颅脑损伤。本发明的化合物还可用于控制疼痛状态和耳鸣。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治疗和/或预防下述疾病的抗炎药：败血症（SIRS）、多器官衰竭（MODS、MOF）、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎症（IBD、克罗恩氏病、UC）、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼病。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
此外，本发明的化合物适于治疗和/或预防内脏器官—例如肺、心脏、肾脏、骨髓以及特别是肝脏—的纤维化疾病，以及皮肤病学纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明的上下文上，术语“纤维化疾病”特别涵盖以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球性肾炎、间质性肾纤维化、由糖尿病导致的纤维化损伤、骨髓纤维化及相似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕（包括外科操作后的增生性瘢痕）、痣、糖尿病视网膜病、增生性玻璃体视网膜病及结缔组织疾病（例如结节病）。
本发明的化合物还适于控制术后瘢痕，例如由青光眼手术导致的瘢痕。
本发明的化合物还可在美容上被用于老化和角质化的皮肤。
此外，本发明的化合物适于治疗和/或预防肝炎、肿瘤（neoplasm）、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上文提及的病症的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维性病症和动脉硬化的用途。
本发明还提供本发明的化合物在用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞病症、纤维性病症和动脉硬化的方法中的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备治疗和/或预防疾病，特别是上文提及的病症的药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞病症、纤维性病症和动脉硬化的药物的用途。
本发明还提供使用有效剂量的至少一种本发明化合物治疗和/或预防疾病，特别是上文提及的病症的方法。
本发明还提供使用有效剂量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞病症、纤维性病症和动脉硬化的方法。
本发明的化合物可以被单独使用或，如果需要的话，与其它活性化合物结合使用。本发明还提供药物，其包含至少一种本发明化合物以及一种或多种其它活性化合物，特别用于治疗和/或预防上述病症的活性组分。适合的活性组分组合的优选实例包括：
•有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明（molsidomine）或SIN-1，以及吸入性NO；
•抑制环鸟苷一磷酸（cGMP）分解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2和/或5的抑制剂，特别是PDE-5抑制剂，例如西地那非、伐地那非和他达拉非；
•具有抗血栓活性的试剂，例如并优选血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶物（profibrinolytic substance）；
•降血压的活性化合物，例如并优选钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂以及利尿剂；和/或
•改变脂类代谢的活性化合物，例如并优选甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如优选HMG-CoA还原酶抑制剂或鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ 和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白拮抗剂。
具有抗血栓活性的试剂优选意指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶物的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合给药，所述血小板聚集抑制剂例如优选阿司匹林、氯吡格雷（clopidogrel）、噻氯匹定（ticlopidin）或双嘧达莫（dipyridamole）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合给药，所述凝血酶抑制剂例如并优选希美加群（ximelagatran）、达比加群（dabigatran）、美拉加群（melagatran）、比伐卢定（bivalirudin）或克赛（clexane）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合给药，例如，所述GPIIb/IIIa拮抗剂的优选实例是替罗非班（tirofiban）或阿昔单抗（abciximab）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合给药，所述Xa抑制剂的优选实例是利伐沙班（rivaroxaban）(BAY 59-7939)、依度沙班（edoxaban）（DU-176b）、阿哌沙班（apixaban）、奥米沙班（otamixaban）、非地沙班（fidexaban）、雷扎沙班（razaxaban）、磺达肝癸钠（fondaparinux）、艾卓肝素（idraparinux）、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合给药，所述维生素K拮抗剂的优选实例是香豆素。
降血压试剂优选被理解为意指选自以下的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂联合给药，所述钙拮抗剂的优选实例是硝苯地平（nifedipine）、氨氯地平（amlodipine）、维拉帕米（verapamil）或地尔硫卓（diltiazem）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α1-受体阻断剂联合给药，所述α1-受体阻断剂的优选实例是哌唑嗪（prazosin）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻断剂联合给药，所述β-受体阻断剂的优选实例是普萘洛尔（propranolol）、阿替洛尔（atenolol）、噻吗洛尔（timolol）、吲哚洛尔（pindolol）、阿普洛尔（alprenolol）、氧烯洛尔（oxprenolol）、喷布洛尔（penbutolol）、布拉洛尔（bupranolol）、美替洛尔（metipranolol）、纳多洛尔（nadolol）、甲吲洛尔（mepindolol）、卡拉洛尔（carazalol）、索他洛尔（sotalol）、美托洛尔（metoprolol）、倍他洛尔（betaxolol）、塞利洛尔（celiprolol）、比索洛尔（bisoprolol）、卡替洛尔（carteolol）、艾司洛尔（esmolol）、拉贝洛尔（labetalol）、卡维地洛（carvedilol）、阿达洛尔（adaprolol）、兰地洛尔（landiolol）、奈比洛尔（nebivolol）、依泮洛尔（epanolol）或布新洛尔（bucindolol）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂的优选实例是洛沙坦（losartan）、坎地沙坦（candesartan）、缬沙坦（valsartan）、替米沙坦（telmisartan）或恩布沙坦（embursatan）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，所述ACE抑制剂的优选实例是依那普利（enalapril）、卡托普利（captopril）、赖诺普利（lisinopril）、雷米普利（ramipril）、地拉普利（delapril）、福辛普利（fosinopril）、奎诺普利（quinopril）、培哚普利（perindopril）或泉多普利（trandopril）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂联合给药，所述内皮素拮抗剂的优选实例是波生坦（bosentan）、达卢生坦（darusentan）、安倍生坦（ambrisentan）或西他生坦（sitaxsentan）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂联合给药，所述肾素抑制剂的优选实例是阿利吉仑（aliskiren）、SPP600或SPP800。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素-受体拮抗剂联合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂的优选实例是螺内酯（spironolactone）或依普利酮（eplerenone）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与下述物质联合给药：袢利尿剂，例如呋塞米（furosemide）、托拉塞米（torasemide）、布美他尼（bumetanide）和吡咯他尼（piretanide）；保钾利尿剂，例如阿米洛利（amiloride）和氨苯蝶啶（triamterene）；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯（spironolactone）、坎利酸钾（potassiumcanrenoate）和依普利酮（eplerenone）；以及噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）、氯噻酮（chlorthalidone）、希帕胺（xipamide）和吲达帕胺（indapamide）。
调节脂类代谢的试剂优选被理解为意指选自以下化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂联合给药，所述CETP抑制剂的优选实例是达塞曲匹（dalcetrapib）、BAY60-5521、安塞曲匹（anacetrapib）或CETP疫苗（CETi-1）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合给药，所述甲状腺受体激动剂的优选实例是D-甲状腺素、3,5,3′-三碘甲状腺原氨酸（T3）、CGS23425或阿昔替罗（axitirome）（CGS26214）。
在本发明一个优选实施方案中，本发明的化合物与他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，所述他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂的优选实例是咯伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、罗伐他汀（rosuvastatin）或匹伐他汀（pitavastatin）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与鲨烯合成抑制剂联合给药，所述鲨烯合成抑制剂的优选实例是BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂联合给药，所述ACAT抑制剂的优选实例是阿伐麦布（avasimibe）、甲亚油酰胺（melinamide）、帕替麦布（pactimibe）、依鲁麦布（eflucimibe）或SMP797。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂联合给药，所述MTP抑制剂的优选实例是英普他派（implitapide）、BMS201038、R103757或JTT130。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂联合给药，所述PPAR-γ激动剂的优选实例是吡格列酮（pioglitazone）或罗格列酮（rosiglitazone）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂联合给药，所述PPAR-δ激动剂的优选实例是GW501516或BAY68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇吸收抑制剂的优选实例是依泽替米贝（ezetimibe）、替奎安（tiqueside）或帕马苷（pamaqueside）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂的优选实例是奥利司他（orlistat）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂联合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂的优选实例是消胆胺（cholestyramine）、考来替泊（colestipol）、考来索文（colesolvam）、考来胶（CholestaGel）或考来替兰（colestimide）。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂联合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂的优选实例是ASBT（=IBAT）抑制剂，例如AZD7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白拮抗剂联合给药，所述脂蛋白拮抗剂的优选实例是吉卡宾钙（gemcabene calcium）（CI-1027）或烟酸。
本发明还提供药物，所述药物包含至少一种本发明化合物，通常连同一种或多种惰性的、非毒性的、药学上合适的辅剂，以及提供其用于上文提及的目的的用途。
本发明的化合物可具有全身作用和/或局部作用。为此目的，其可以适合的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜或耳途径给药，或作为移植物或支架给药。
本发明的化合物可以以适用于这些给药途径的给药形式给药。
根据现有技术发挥作用、快速和/或以缓和方式释放本发明的化合物并且含有晶体和/或无定形化的和/或溶解的形式的本发明化合物的给药形式适于口服给药，例如片剂（未包衣或包衣片剂，例如具有肠溶衣或以延迟方式溶解或不溶并且控制本发明化合物的释放的包衣）、在口腔中迅速崩解的片剂或膜剂/扁片剂（oblate）、膜剂/冻干剂、胶囊剂（例如硬明胶或软明胶胶囊）、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬液剂、气溶胶或溶液剂。
肠胃外给药可以避开吸收步骤（例如通过静脉内、动脉内、心内、椎内或腰髓内给药）或包括吸收（例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜给药）。适于肠胃外给药的给药剂型包括以溶液剂、悬液剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注用制品。
对于其它给药途径，适合的实例为吸入药物形式（包括粉末吸入剂、喷雾剂）、鼻用滴剂、溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/扁片剂或胶囊剂；栓剂、耳部或眼部制品、阴道胶囊剂、水性悬液剂（洗剂、振荡合剂）、亲脂性悬液剂、软膏剂、膏剂、透皮治疗系统（例如贴剂）、乳剂、糊剂、发泡剂、洒粉剂、移植物或支架。
优选口服或肠胃外给药，特别是口服给药。
本发明的化合物可以被转化成上文所述的给药形式。这可用本身已知的方式，通过与惰性的、非毒性的、药学上合适的辅剂混合来进行。这些辅剂主要包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸）、染料（例如无机颜料，例如铁氧化物）以及调味剂和/或矫味剂。
一般来说，已发现有益的是，对于肠胃外给药，给药量为约0.001至1mg/kg体重，优选约0.01至0.5mg/kg体重以获得有效结果。对于口服给药，剂量为约0.001至2mg/kg体重，优选约0.001至1mg/kg体重。
尽管如此，偏离所述剂量是可能有必要的，特别是根据体重、给药途径、对活性组分的个体特性、配方类型及进行给药的时间或间隔进行偏离。例如，在一些情况下，低于上述最小量可能是足够的，而在其它情况下，必须超过所述上限。当给予较大的量时，建议将这些剂量分成一天内的几个单独剂量。
下列具体实施例解释了本发明。
除非另有说明，在下列测试和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。对于液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例及浓度数值分别以体积计。
A. 实施例
缩写和首字母缩略词：
DCI 直接化学电离(在MS中)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ESI 电喷雾电离(在MS中)
h 小时
HPLC 高压，高效液相色谱
LC/MS 与液相色谱联用的质谱
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振谱
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
t-Bu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
v/v 体积比（溶液的）。
HPLC和 LC/MS方法：
方法1 (LC-MS):
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x1 mm；流动相A：1升水+0.25 ml 99%浓度的甲酸，流动相B：1升乙腈+0.25 ml 99%浓度的甲酸；梯度：0.0分钟90%A→1.2分钟5%A→2.0分钟5%A；烘箱温度：50℃；流速：0.40ml/分钟；UV检测：208-400nm。
如果在以下本发明的合成中间体和工作实施例中，化合物以相应碱或酸的盐的形式给出，通过各个制备和/或纯化方法得到的此类盐的精确化学计量组成通常是未知的。除非更清楚地指定，在此类盐的情况中并不化学计量地理解名称和结构式中的添加部分（例如"盐酸盐"、"三氟乙酸盐"、"钠盐"或"x HCl"、"x CF3COOH"、"x Na+"），而仅描述与包括在其中的盐形成组分相关的特征。
这也相应适用于如果合成中间体或工作实施例或其盐通过以溶剂合物（例如水合物）形式描述的制备和/或纯化方法得到，其化学计量组成（如果是定义类型的化学计量组成）是未知的情形。
起始化合物和中间体
实施例1A
5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亚胺酰胺乙酸盐
WO2013/004785，实施例14A，第 69-70页描述了该化合物的制备。
实施例 2A
3,3-二氰基-2-(三氟甲基)丙烯酸甲酯
Journal of Fluorine Chemistry，1991，第51卷， # 3 第323–334页描述了该化合物的合成。
实施例 3A
2-(二氰基甲基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸甲酯
将3.00 g (14.698 mmol)实施例2A溶解于四氢呋喃(30 ml)中并将该溶液冷却至0℃。然后逐滴添加7.35 ml (22.047 mmol)甲基氯化镁(3M在THF中)以致温度不超过5℃。在添加结束后，将混合物再搅拌10分钟。然后将1N含水盐酸添加到该反应中，并随后用乙酸乙酯萃取该混合物。将各相分离并将含水相用乙酸乙酯再萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液清洗，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。然后将粗产物在硅胶上进行层析分离(流动相：环己烷，然后环己烷:乙酸乙酯9:1(v:v))。浓缩得到3.24 g (理论值的63%)标题化合物。
实施例4A
4-氨基-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
首先将23.0 g (66.023 mmol)实施例1A放入叔丁醇(400 ml)中，并加入13.43 g(119.683 mmol)叔丁醇钾。随后加入在叔丁醇(100 ml)中的21.079 g (95.746 mmol) 实施例 3A，回流加热该混合物过夜。冷却之后，加入水，并在室温下搅拌该反应混合物30分钟。滤出形成的沉淀并用水和一点乙醚清洗。在高真空下干燥固体。获得16.1 g标题化合物（理论值的51%）。
实施例5A
2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-4-碘-5-甲基-5-(三氟甲基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
将798 µl (5.930 mmol)亚硝酸异戊酯和286 µl (3.558 mmol)二碘甲烷加入到在二噁烷(15 ml)中的565 mg (1.186 mmol)实施例4A中，并在85℃ 下加热该混合物4小时。冷却之后，在减压下浓缩该混合物，将残余物放入二氯甲烷中，加入硅藻土，然后在减压下浓缩该混合物。然后在硅胶上层析分离吸附在硅藻土上的粗化合物（流动相：环己烷:乙酸乙酯梯度）。浓缩获得297 mg (理论值的42%)标题化合物。
工作实施例
实施例1
2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在可微波的反应容器中，将293 mg (0.462 mmol，纯度约92%)的实施例5A溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(4.5 ml)中，并加入126 µl (1.409 mmol) 3,3,3-三氟丙基-1-胺。然后用隔膜密封该容器并在150℃下在微波中加热3小时。冷却之后，通过制备HPLC纯化该反应混合物（乙腈:水（+0.05%甲酸）梯度）。由此得到168 mg标题化合物(理论值的62%，纯度97%)。
分离为对映异构体：
在手性相(Daicel Chiralpak AZ-H，5 µM，250 x 20 mm)上通过制备HPLC将301mg外消旋体（来自2个不同批次的合并量的实施例1）分离为对映异构体（流动相：（异己烷/乙醇30/70 (v/v)，流速15 ml/min，温度40℃，波长：220 nm）。
实施例 1-1 (对映异构体1)
(5S)-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
产率: 138 mg
Rt = 4.056 min；ee > 99% [分析 HPLC，流动相: 异己烷/乙醇 30/70 (v/v)，流速1 ml/min，温度40℃，波长: 220 nm，在手性相上(Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µM 250 x4.6 mm)]。
单晶X射线结构分析证明了此对映异构体的S构型。
实施例 1-2 (对映异构体2)
(5R)-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
产率: 145 mg
Rt = 5.576 min，ee > 99% [分析 HPLC，流动相: 异己烷/乙醇 30/70 (v/v)，流速1 ml/min，温度40℃，波长: 220 nm，在手性相上 (Daicel Chiralpak AZ-H, 5 µM 250x 4.6 mm)]。
B. 药理学功效的评价
下文中使用以下缩写：
BSA 牛血清白蛋白
EDTA 乙二胺四乙酸
µCi 微居里
Tris 三(羟甲基)氨基甲烷。
本发明化合物的药理学作用可在以下测试中显示：
B-1. 体外血管松弛作用
将兔从颈部打昏，然后放血。将主动脉从粘附组织中移出，并分割成1.5mm宽的环。将所述环在初始张力下分别放置于5-ml器官浴槽（organ baths）中，所述器官浴槽具有在37℃下通气有卡波金（carbogen）的Krebs-Henseleit溶液，所述溶液具有下述组成（各自单位为mM）：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。用Statham UC2细胞测定并增强收缩力，使用A/D转换器（DAS-1802HC，Keithley Instruments Munich）数字化，然后平行记录在线型记录仪上。为了产生收缩，以不断增加的浓度将苯基肾上腺素（phenylephrine）累积加入到所述浴槽中。在若干对照循环后，在每个另外的运行中每次以增加的剂量加入待研究的物质，并且将获得的收缩高度与在最后的在先运行中获得的收缩高度进行比较。这用于计算使对照值的量减小50%所需的浓度（IC50值）。标准给药体积为5 μl；在浴槽溶液中的DMSO含量对应于0.1%。
本发明化合物的代表性IC50值在下表（表1）中示出：
表1:
实施例编号 IC50 [nM]
1-1 265
1-2 237
B-2. 对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
如F. Wunder等人在Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)中描述的那样，在重组鸟苷酸环化酶报告细胞系上测定本发明化合物的细胞活性。
本发明化合物的代表值（MEC=最低有效浓度）在下表中示出（表2）：
表2:
实施例 MEC [µM]
1-1 0.1
1-2 1.0
B-3. 对有意识的、自发性高血压大鼠的血压的无线电遥测测量
使用来自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI，USA的市售遥测系统对下文所述的有意识的大鼠进行血压测量。
该系统由3个主要组件组成：
- 可植入发射器（Physiotel®遥测发射器）
- 接收器（Physiotel®接收器），其经由多路转接器（Multiplexer，DSI DataExchange Matrix）连接于
- 数据采集计算机。
所述遥测系统能够连续记录有意识的动物在其通常栖息地中的血压、心率和身体动作。
动物材料
研究在体重>200g的成年雌性自发性高血压大鼠（SHR Okamoto）中进行。来自Okamoto Kyoto School of Medicine（1963）的SHR/NCrl是具有极其升高的血压的雄性Wistar Kyoto大鼠与具有轻微升高的血压的雌性大鼠的杂交种，在F13时其被送至美国国立卫生研究院（U.S. National Institutes of Health）。
在将发射器植入后，实验动物被单独圈养在3型Makrolon笼中。其可自由摄取标准饲料和水。
通过在早上6:00以及在晚上7:00的室内照明改变在测试实验室内的昼/夜节律。
发射器植入
在第一次实验应用之前至少14天，将所用的遥测发射器TA11PA-C40在无菌条件下手术植入到实验动物中。以此方式装备了仪器的动物可在伤口愈合以及将植入物植入后被重复使用。
在流动容器中用含5%异氟烷的O2+N2O气体 30:50开始启动麻醉。
在开始启动麻醉后，将麻醉面罩覆在动物上，所述动物位于保温板上，并给药1.8%异氟烷以维持麻醉。然后在动物腹部的大面积区域上剃毛并消毒。在沿着腹白线打开腹腔后，将该系统的装满液体的测量导管在分叉点上方沿颅骨方向插入到降主动脉中并用组织胶 （VetBonDTM，TM，3M）固定。将所述发射器的外壳在腹腔内固定至腹壁肌肉组织上，且伤口被层层封闭。
在术后，给予用于预防感染的抗生素(Oxytetracyclin® 10%, 60 mg/kg s.c.,0.06 ml/100 g 体重, Beta-Pharma GmbH & Co, Germany)和止痛剂(Rimadyl®, 4 mg/kg s.c., Pfizer, Germany)。
物质和溶液
除非另有说明，否则将待研究的物质通过强饲法分别口服给药至一组动物（n=6）。适合于2ml/kg体重的给药体积，将测试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5%浓度的甲基纤维素中。
溶剂治疗的动物组被用作对照组。
测试过程
将本发明的遥测测量单元配置给24只动物。每个实验均以实验编号进行记录（以年月日记）。
给在所述系统中生存的每只装备了仪器的大鼠分配单独的接收天线（1010Receiver，DSI）。
植入的发射器可通过所结合的磁开关从外部进行激活，并在实验开始时将其转换至发射。所发射的信号可通过数据采集系统（Dataquest TM A.R.T. 用于WINDOWS，DSI）在线探测并适当地进行处理。数据被分别储存在为此目的而创建并带有实验编号的文件夹中。
在标准步骤中，分别测量以下指标10秒：
- 收缩血压（SBP）
- 舒张血压（DBP）
- 平均动脉压（MAP）
- 心率（HR）
- 活性（ACT）。
在计算机控制下按5分钟的间隔重复获得测量值。在图表中用当前测量的气压（环境压力参考监视器；APR-1）校正作为绝对数值获得的源数据并将其储存为单独的数据。制造公司（DSI）的大量文件中给出了其它的技术细节。
除非另有说明，否则在实验当天上午9:00时给药测试物质。在给药后，在24小时内测量上述参数。
数据处理
在实验结束后，使用分析软件（DATAQUEST TM A.R.T. TM ANALYSIS）分类所采集的各个数据。将给药前2小时的值作为空白值，以使所选择的数据集包括从实验当天上午7:00时至后一天上午9:00时的时期。
通过测定平均值在预定时间内对数据进行平滑（平均30分钟），并将数据作为文本文档转移至储存介质中。将以这种方式预分类并压缩的测量值转移到Excel模板中并作为表格呈现。将每个实验日所获得的数据储存在带有实验编号的专门文件夹中。将结果和实验记录以通过编号分类进行存档。
下表（表3）中示出了本发明化合物的代表值：
表3：
文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl andBjörn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47(2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int RevExp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms ofBlood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in SpontaneouslyHypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994。
B-4. 在静脉内和口服给药后测定药物代谢动力学参数
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性小猎犬中测定本发明式(I)化合物的药物代谢动力学参数。在小鼠和大鼠中的静脉内给药通过特定物种血浆/DMS制剂的方式来实施；在犬类中的静脉内给药通过水/PEG400/乙醇制剂的方式来实施。在所有的物种中，通过强饲法，基于水/PEG400/乙醇制剂来实施所溶解物质的口服给药。在给药物质之前，将硅酮导管插入大鼠的右侧颈外静脉中，以更容易地从大鼠中移出血液。在用异氟烷（Isofluran）麻醉并给药止痛剂（阿托品/卡布洛芬（Rimadyl）（3/1）0.1ml皮下给药）之前至少一天进行手术。在时间窗内取血（通常多于10个时间点），所述时间窗包括给药物质之后至少24小时至最大72小时的时间终点。将血液移入肝素化的试管中。然后通过离心获得血浆；如果需要，将其储存在-20℃下直至进一步处理。
将内标（其也可以是化学不相关的物质）加入到本发明式(I)化合物的样品、校准样品和合格者中，接着通过使用过量乙腈使蛋白质沉淀。加入与LC条件匹配的缓冲溶液，随后形成涡流，接着在1000 g下进行离心。通过LC-MS/MS法使用C18反相柱和可变流动相混合物分析上清液。由具体选择的离子监测实验的提取离子色谱通过峰高或峰面积来量化所述物质。
使用经验证的药物代谢动力学计算程序，由所测定的血浆浓度/时间曲线来计算药物代谢动力学参数，例如AUC（在曲线下的面积）、Cmax、t1/2（终末半衰期）、F（生物可利用率）、MRT（平均滞留时间）和CL（清除率）。
由于所述物质的量化在血浆中进行，为了能够相应地调整药物代谢动力学参数，必须测定所述物质的血液/血浆分布。为此，在滚辊混合器中将限定量的物质在相应物种的肝素化全血中孵育20分钟。以1000 g离心后，测量血浆中的浓度（通过LC-MS/MS法；参见上文），并通过计算C血液/C血浆值的比例来确定。
表4显示了在大鼠中静脉给药0.3 mg/kg和口服给药1 mg/kg后本发明代表性化合物的数据。
表4：
实施例 1-1
AUC 标准 [kg·h/l] 1.77
CL血液[l/h/kg] 0.70
MRT [h] 6.6
t1/2 [h] 5.9
F [%] 98.8
B-5. 代谢研究
为测定本发明化合物的代谢情况，将其与以下物质一起孵育：重组人细胞色素P450(CYP)酶、肝微粒体或来自不同动物物种（例如大鼠、狗）以及人源的原代新鲜肝细胞，从而获得并比较以下有关信息：尽可能完整肝阶段I和阶段II代谢，以及所述代谢中涉及的酶。
以约0.1-10 μM的浓度孵育本发明的化合物。为此，制备浓度为0.01-1mM的本发明化合物的乙腈母液，然后以1:100的稀释度移液到孵育混合物中。在37℃下，在50mM磷酸钾缓冲液（pH7.4）中孵育肝微粒体和重组酶，所述缓冲液具有或不具有由1mM NADP+、10mM葡萄糖-6-磷酸和1个单位的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组成的NADPH生成体系。还在37℃下，将原代肝细胞悬浮孵育在WilliamsE培养基中。在孵育0-4小时后，用乙腈（终浓度为约30%）终止孵育混合物，并且以约15000 x g将蛋白质离心出来。直接分析由此终止的样品，或将其储存在-20℃下直至进行分析。
所述分析通过带有紫外和质谱检测的高效液相色谱法（HPLC-UV-MS/MS）进行。为此，用适合的C18反相柱和可变流动相混合物（乙腈和10mM甲酸铵水溶液或0.05%甲酸）对孵育样品的上清液进行色谱分析。UV色谱图和质谱数据用于代谢物的鉴别、结构解析和定量评价，以及用于孵育混合物中本发明化合物的定量代谢减少。
B-6. 牛磷酸二酯酶6(PDE 6)的抑制
PDE 6纯化自牛视网膜(ROS)的外部光感受器片段，其通过温和胰蛋白酶化活化并且进一步用Mono Q管柱通过离子交换色谱法纯化。将具有PDE 6活性的馏份合并(PDE 6制剂)并在-80°下存储(I.Saenz de Tejada等，International Journal of ImpotenceResearch 2001，13，282-290)。使用来自Perkin Elmer的可商购的3H-cGMP ScintillationProximity Assay(SPA)来测定测试物质对牛PDE 6的体外作用。该反应(20分钟，37℃)包括在DMSO中的测试物质的一系列稀释系列和PDE 6制剂(典型稀释1:100,000)，[8-3H]鸟苷3',5'-环磷酸酯(0.25μCi/mL；Perkin Elmer)和在分析缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.5；140mM NaCl；8.3mM MgCl2；1.7mM EDTA；0.02% BSA)中的未标记cGMP(10μM)。通过将物质浓度对百分比PDE 6抑制做图来确定IC50值(Wunder等，Molecular Pharmacology 2005，68，1775-1781)。
本发明化合物的代表性IC50值在下表（表5）中示出：
表5：
实施例编号 IC50 [nM]
1-1 220
1-2 1400
B7. 在对大鼠的长期实验中测定器官保护作用
大鼠中与治疗相关的“低一氧化氮(NO)/高肾素”高血压模型显示了sGC刺激剂的器官保护作用。该研究根据在最近公开的文章(Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B,Godes M, Hoffmann LS, Wellkisch K, Geschka S, Relle K, Hocher B, Stasch JP.NO-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organdamage in low- and high-renin models of hypertension. J. Hypertension. 2010;28: 1666-1675)实施。这包括治疗肾素转基因大鼠（TGR（mRen2）27），其中，在几个星期内通过饮用水对所述大鼠同时给药NO合成酶抑制剂L-NAME和sGC刺激剂或载体。在治疗期间，测定血液动力学和肾功能的参数。在长期研究结束时，由组织病理学研究、生物标志物、表达分析和心血管等离子体参数显示出器官（肾、肺、心脏、主动脉）保护。
C. 药物组合物的工作实施例
本发明的化合物可以被转化成如下的药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明的化合物、50 mg乳糖（一水合物）、50mg玉米淀粉（天然）、10mg聚乙烯吡咯烷酮（PVP25）（BASF, Ludwigshafen, Germany）和2mg硬脂酸镁。
片剂重212mg、直径8mm、弧形半径12mm。
制备：
将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5%（m/m）的PVP水溶液进行制粒。将所述颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物用常规压片机压缩（对于片剂尺寸，参见上文）。用于压缩的指导值为15kN的压力。
用于口服给药的悬液剂：
组成：
1000mg本发明的化合物、1000mg乙醇（96%）、400mg Rhodigel® （购自FMC，Pennsylvania，USA的黄原胶）以及99 g水。
100 mg本发明化合物的单一剂量相当于10ml口服悬液剂。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中；然后将本发明化合物加入到所得悬浮液中。在搅拌下加入水。将所述混合物搅拌约6小时直到Rhodigel的溶胀完全。
用于口服给药的溶液剂：
组成：
500mg本发明的化合物、2.5 g聚山梨酸酯和97 g聚乙二醇400。100mg本发明化合物的单一剂量相当于20 g口服溶液剂。
制备：
在搅拌下，将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。持续搅拌操作直至本发明的化合物完全溶解。
i.v.溶液剂：
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理上可接受的溶剂（例如等渗生理盐水、5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液）中。将该溶液无菌过滤，并装入无菌且无致热原的注射容器中。

Claims (9)

1.具有以下系统命名和结构式(I)的化合物：2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
及其盐。
2.具有以下系统命名和结构式(I-A)的化合物：(5R)-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
及其盐。
3.具有以下系统命名和结构式(I-B)的化合物：(5S)-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
及其盐。
4.用于制备如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐的方法，其特征在于在惰性溶剂中使用亚硝酸异戊酯和卤素源将式(II)的化合物
转化为式(III)的化合物
然后在惰性溶剂中，任选在碱的存在下，使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应
以获得式(I)的化合物
和任选将得到的式(I)的化合物用酸或碱转化为其盐。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，将式(I)的化合物分离为其对映异构体。
6.如权利要求1、2或3中所述定义的式(I)、(I-A)或(I-B)的化合物用于制备治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能衰竭、纤维性病症和动脉硬化的药物的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述血管疾病为血栓栓塞病症。
8.药物，包括如权利要求1、2或3中所述定义的式(I)、(I-A)或(I-B)的化合物与惰性、无毒、药学辅剂的组合。
9.药物，包括如权利要求1、2或3中所述定义的式(I)、(I-A)或(I-B)的化合物与另外的选自以下组的活性化合物的组合：有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、具有抗血栓活性的试剂、降血压试剂和改变脂类代谢的试剂。
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