CN103842363B - 取代的咪唑并哒嗪类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及新型取代的咪唑并哒嗪类化合物、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途,和涉及其用于制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途,特别是在用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
Description
本申请涉及新型取代的咪唑并哒嗪类化合物、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途,及其用于制备治疗和/或预防疾病的药物中,特别是在用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞载运系统之一是环一磷酸鸟苷(cGMP)。其与从内皮组织释放出来并传输激素与机械信号的一氧化氮(NO)一起,形成了NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。此族类目前已知的代表可以根据结构特征和配位体类型分为两组:可被利钠肽刺激的粒状鸟苷酸环化酶 ,和可被NO 刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性的鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且每个异源二聚体非常可能包含一个血红素,这是调节中心的一部分。这对于激活机制具有中心意义。NO能够与血红素的铁原子结合,从而显著地增加酶的活性。相反地,不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能够附着到血红素的中心铁原子上,但是被CO刺激显著低于被NO刺激。
通过形成cGMP,和由此所产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节,鸟苷酸环化酶在各种生理过程起着重要的作用,特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中,在血小板凝集和血小板粘附,在神经元信号传输中以及还有在基于上述过程紊乱的疾病中。在病理生理学条件下,NO/cGMP系统可被抑制,这可导致例如高血压、血小板激活、增加的细胞增生、内皮机能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。
由于所期望的高效率和很少的副作用,目的在于影响有机体中的cGMP信号路径和不依赖NO的对于该类疾病的治疗方法是有希望的途径。
至今为止,为了对于可溶性鸟苷酸环化酶进行治疗性刺激,仅使用其效果以NO为基础的化合物如有机硝酸盐类。这是通过生物转化形成的并且通过进攻血红素的中心铁原子激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用,耐受性的发展也是此类治疗方法决定性的缺点之一。
近年来,一些直接地即无需事先释放NO条件下刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质已经有了描述,如例如 3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1; Wu 等人, Blood84 (1994), 4226; Mülsch 等人, Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], 脂肪酸[Goldberg 等人, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279],二苯碘鎓六氟磷酸盐[Pettibone等人, Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307],异甘草素[Yu 等人, Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587]和各种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。
作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂,WO 00/06569中公开了稠合的吡唑衍生物,而WO 03/095451中公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶类化合物(3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine)。WO 2008/031513 尤其描述了取代的咪唑并吡啶类化合物和咪唑并嘧啶类化合物作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂。WO 2010/065275中公开了具有咪唑并吡啶和-嘧啶取代基的4-氨基-5,5-二甲基-5,7,二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类化合物作为sGC 活化剂。
本发明的目的在于提供新型物质,所述新型物质充当有效的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂。
本发明的主题是通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂化物,
(I) ,
其中
R1 代表 (C1-C6)-烷基或苄基,
其中 (C1-C6)-烷基被取代基三氟甲基取代,
其中 (C1-C6)-烷基可被1-3个取代基氟取代,
和
其中苄基被1-3个取代基氟取代,
A 代表 N 或 C-N(R2)-C(=O)-R3,
其中
R2 代表氢、(C1-C4)-烷基或苄基,
其中(C1-C4)-烷基和苄基可被1或2个彼此独立选自氟和三氟甲基的取代基取代,
R3 代表(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基或 (C3-C7)-环烷氧基,
其中(C1-C6)-烷基和 (C1-C6)-烷氧基可被1或2个彼此独立选自氟和三氟甲基的取代基取代,
或者
R2 和 R3 与它们键接的原子一起形成4-至7-元杂环,
其中所述4-至7-元杂环可被1或2个取代基(C1-C4)-烷基取代。
根据本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物;下文所述式的、由式(I)包括的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物;以及由式(I)包括的、在下文作为工作实施例所述的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物;条件是由式(I)包括的、在下文所述的化合物并非已经是盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在本发明范围内,优选的盐是根据本发明化合物的生理上可以接受的盐。还包括本身不适合药物应用但是可以例如用于分离或纯化根据本发明的化合物的盐类。
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐类,例如并优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和由氨或具有1-16个碳原子的有机胺衍生的铵盐,所述有机胺例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
I在本发明范围内,溶剂化物指的是根据本发明化合物的那些形式,即:本发明的化合物,以固态或液态,通过和溶剂分子的配位作用形成了配合物。水合物是其中与水发生配位作用的溶剂化物的特殊形式。在本发明的范围内优选的溶剂化物是水合物。
根据本发明的化合物根据它们的结构可以不同的立体异构的形式存在,即:以构型异构体的形式存在或者任选地也可以作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体,包括阻转异构体的情况下的那些)存在。因此本发明包括对映异构体和非对映异构体以及它们各自的混合物。立构规整的组分可以用已知的方法从该对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出来,为此优选使用色谱法,特别是对于非手性或手性相使用HPLC色谱法。
如果根据本发明的化合物可以互变异构的形式存在,则本发明包括全部互变异构形式。
本发明还包括根据本发明化合物的全部适合的同位素变体。根据本发明化合物的同位素变体这里理解为指的是这样的化合物,其中在根据本发明的化合物中至少一个原子已经被相同原子序数的另一个原子所交换,但所述另一个原子具有的原子质量不同于自然界中通常存在的或主要存在的原子质量。可以引入到根据本发明的化合物中的同位素的例子是如下那些:氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘,如2H (氘)、3H (氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物特定的同位素变体,如尤其是其中引入了一种或多种放射性同位素的那些,可有益于例如检查身体内作用机理或活性化合物分布;由于相对容易的可制备性和可检测性,尤其是用3H或14C同位素标记的化合物适合于此目的。另外,由于所述化合物的更大的代谢稳定性,引入同位素例如氘可产生特别的治疗益处,例如,在体内的半衰期延长或需要的活性剂量减少;因此在某些情况下根据本发明化合物的该类改性也可以构成本发明优选的具体实施方案。根据本发明的化合物的同位素变体可以通过使用各试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性用本领域熟练技术人员已知的方法制备,例如通过下面描述的方法和工作实施例中描述的规程制备。
另外,本发明还包括根据本发明化合物的前药。这里,术语"前药"指的是这样的化合物:其本身是生物活性的或惰性的,但在它们在体内的停留时间期间转化(例如代谢或水解)成根据本发明的化合物。
在本发明范围内,除非另外声明,取代基定义如下:
在本发明范围内,烷基指的是具有1-6个碳原子的直链或支化的烷基。优选的是具有1-4个碳原子的直链或支化的烷基。示例性和优选地可提及:甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2-乙基丙基和正己基。
在本发明范围内,环烷基指的是环上具有3-7个碳原子的单环饱和碳环。示例性和优选地可提及:环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明范围内, 烷氧基指的是具有1-6个碳原子的直链或支化的烷氧基。优选的是具有1-4个碳原子的直链或支化的烷氧基。示例性和优选地可提及:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在本发明范围内,环烷氧基指的是经由氧原子键接的具有3-7个碳原子的单环饱和碳环。示例性和优选地可提及:环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基和环庚基氧基。
在本发明范围内,杂环指的是环上具有总共4-7个原子的杂环,其包含1或2个选自N、O和/或S的环上的杂原子并且被氧代基取代。示例性地可提及:吡咯烷酮基、噁唑烷酮基、哌啶酮基、哌嗪酮基、吗啉酮基和硫代吗啉酮基。优选的是吡咯烷酮基和噁唑烷酮基。
在本发明范围内,卤素指的是氟、氯、溴和碘。
在本发明范围内,氧代基指的是经由双键键接在碳原子上的氧原子。
如果根据本发明的化合物中的基团是被取代的,该基团可以是单取代或多取代的,除非另外声明。在本发明的范围内适用的是,对于所有多次出现的基团,其含义是彼此独立的。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明范围内,术语"治疗" 或 "医治" 包括疾病、痼疾、疾病、损伤或健康失调、这样的状态和/或这样的状态的症状的发展、进程或进展的抑制、延缓、阻止、缓解、减轻、限制、减少、压制、遏制或治愈。在此,将术语"治疗(Therapie)" 理解为术语"治疗(Behandelung)"的同义词。
在本发明范围内,术语"预防(Prävention)"、"预防(Prophylaxe)" 或 "预防措施" 同义使用,并且指的是避免或减少得到、经历、罹患或具有疾病、痼疾、疾病、损伤或健康失调、这样的状态和/或这样的状态的症状的风险。
疾病、痼疾、疾病、损伤或健康失调的治疗或预防可部分进行或彻底进行。
在本发明范围内,优选式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物,其中
R1 代表3,3,4,4,4-五氟丁-1-基或2-氟苄基,
A代表N或C-N(R2)-C(=O)-R3,
其中
R2 代表氢、甲基、乙基、异丙基或苄基,
其中甲基、乙基和苄基可被1或2个彼此独立选自氟和三氟甲基的取代基取代,
R3代表(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C5)-环烷氧基,
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可被1或2个彼此独立选自氟和三氟甲基的取代基取代
或者
R2和R3 与它们键接的原子一起形成5-或6-元杂环,
其中所述5-或6-元杂环可被1或2个取代基甲基取代。
在本发明范围内,特别优选式(I)化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物,其中
R1 代表2-氟苄基,
A 代表C-N(R2)-C(=O)-R3,
其中
R2代表氢、甲基、乙基或2,2,2-三氟乙基,
R3 代表 (C1-C4)-烷氧基、环丁氧基或环戊氧基,
其中(C1-C4)-烷氧基可被1或2个彼此独立选自氟和三氟甲基的取代基取代,
或者
R2和R3 与它们键接的原子一起形成吡咯烷酮基-或噁唑烷酮基-环。
在本发明范围内,也优选式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物,其中
R1 代表2-氟苄基。
在基团的各个组合或优选组合中详细给出的基团定义,与所述基团的各给出的组合独立地, 也可任意地被其他组合的基团定义代替。
特别优选上述优选范围的两个或更多个的组合。
本发明进一步提供制备根据本发明的式(I)的化合物的方法,其特征在于,
[A] 使式(II)的化合物
(II)
其中R1 具有上面给出的含义,
在惰性溶剂中在合适的碱存在下,与1-氰基胍反应生成式(I-A)的化合物
(I-A)
其中R1 具有上面给出的含义,
或者
[B] 使式(III)的化合物
(III)
其中R1 具有上面给出的含义,
在惰性溶剂中在合适的碱存在下,与式 (IV)的化合物反应
(IV),
其中R3 具有上面给出的含义,
生成式(I-B)的化合物
(I-B),
其中R1和R3 各自具有上面给出的含义,
或者
[C] 在惰性溶剂中在合适的碱存在下,使式(I-B)的化合物与式(V)的化合物
(V)
其中R2 具有上面给出的含义, 且
X1 代表合适的离去基团,例如甲磺酸根、甲苯磺酸根或卤素,特别是溴或碘,
转化成式(I-C)的化合物
(I-C),
其中R1、R2和R3 各自具有上面给出的含义,
任选地,将所得的式(I-A)、(I-B)和(I-C)的化合物用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。
用于方法步骤(II) → (I-A)的惰性溶剂例如是醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇,醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯,烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分,或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈或水。同样地也可使用所述溶剂的混合物。优选DMSO。
方法步骤(II) → (I-A)的适合的碱是碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾,碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾。优选氢氧化钠。
反应(II) → (I-A)通常在+20℃至+180℃、优选+100℃至+160℃的温度范围内进行。该反应可以在常压下、升压或减压下 (例如0.5至5 bar)进行。
用于方法步骤(III) + (IV) → (I-B)的惰性溶剂例如是醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇,醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯,烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分,或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或乙腈。同样地也可使用所述溶剂的混合物。优选二氯甲烷或THF。
方法步骤(III) + (IV) → (I-B)的适合的碱是碱金属氢化物如氢化钠,碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾,碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾,或有机胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优选氢化钠或吡啶。
反应(III) + (IV) → (I-B)通常在-10℃至+30℃、优选0℃至+20℃的温度范围内进行。该反应可以在常压下、升压或减压下 (例如0.5至5 bar)进行。该反应通常在常压下进行。
用于方法步骤(I-B) + (V) → (I-C)的惰性溶剂例如是醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇,醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯,烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分,或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈或水。同样地也可使用所述溶剂的混合物。优选THF。
方法步骤(I-B) + (V)→ (I-C)的适合的碱是碱金属氢化物如氢化钠,碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾,碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾,氨基化物(Amide)如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂,有机金属化合物如丁基锂或苯基锂,或有机胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优选双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或氢化钠。
反应(I-B) + (V) → (I-C)通常在-10℃至+30℃、优选0℃至+20℃的温度范围内进行。该反应可以在常压下、升压或减压下 (例如0.5至5 bar)进行。该反应通常在常压下进行。
所描述的制备方法可通过下面的合成路线图(路线图1和2)以举例的方式进行说明:
路线图 1
[a):1-氰基胍、氢氧化钠、DMSO、µ-波、150℃]。
路线图 2
[a):吡啶; b):NaH、THF]。
式(IV)和(V)的化合物是商购可得、文献已知或可以以类似于文献已知的方法制备的。
式(II) 的化合物可通过如下反应来制备:使式(VI) 的化合物
(VI),
其中R1 具有上面给出的含义,
在惰性溶剂中用合适的溴化剂转化成式(VII)的化合物
(VII),
其中R1 具有上面给出的含义,
然后在惰性溶剂中将此化合物转化成式 (II) 的化合物
(II),
其中R1 具有上面给出的含义。
式(III)的化合物可通过如下反应来制备:使式(II)的化合物在惰性溶剂中转化成式(VIII)的化合物
(VIII),
其中R1 具有上面给出的含义,
然后在惰性溶剂中在合适的碱存在下使该化合物与式(IX)的化合物
(IX)
反应生成式(X)的化合物
(X),
其中R1 具有上面给出的含义,
随后在惰性溶剂中在合适的还原剂存在下将此化合物还原。
用于方法步骤(VI) → (VII)的惰性溶剂例如是醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯,或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶或乙腈。同样地也可使用所述溶剂的混合物。优选二氯甲烷。
方法步骤(VI) → (VII)的适合的溴化剂是单质溴与乙酸、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲以及尤其是N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)。
所述溴化(VI) → (VII)通常在-10℃至+50℃、优选0℃至+30℃的温度范围内进行。该反应可以在常压下、升压或减压下 (例如0.5至5 bar)进行。该反应通常在常压下进行。
用于方法步骤(VII) → (II)的惰性溶剂例如是醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分,或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶或乙腈。同样地也可使用所述溶剂的混合物。优选DMSO。
反应(VII) → (II)通常在+20℃ 至 +180℃、优选+100℃ 至 +160℃的温度范围内,任选在微波中进行。该反应可以在常压下、升压或减压下 (例如0.5至5 bar)进行。该反应通常在常压下进行。
反应(II) → (VIII)使用本领域技术人员已知的方法以两步法进行,首先在0℃至+40℃下在甲醇中与甲醇钠形成亚胺基酯,接着在+50至+150℃下在乙酸中进行氨等同物例如氨或氯化铵的亲核加成反应,形成脒(VII)。
用于方法步骤(VIII) + (IX) → (X)的惰性溶剂例如是醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇,醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分,或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同样地也可使用所述溶剂的混合物。优选DMF。
用于方法步骤(VIII) + (IX)→ (X)的适合的碱是碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾,碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾,或有机胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优选三乙胺。
反应(VIII) + (IX) → (X)通常在+20℃至+150℃、优选+80℃至 +120℃的温度下,任选在微波下进行。反应可以在常压下、升压或减压下 (例如0.5至5 bar)进行。反应通常在常压下进行。
式的化合物(IX) 可以类似于文献L.F.Cavalieri, J.F.Tanker, A.Bendich,J.Am.Chem.Soc., 1949, 71, 533制备。
还原反应 (X) → (III) 在合适的催化剂存在下,在惰性溶剂中,在+20℃至+40℃的温度范围内在氢-常压下进行。
用于方法步骤(X) → (III)的惰性溶剂例如是醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇,醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同样地也可使用所述溶剂的混合物。优选DMF和吡啶。
适合于还原反应 (X) → (III)的催化剂是例如活性炭载钯、碳载铂、氢氧化钯或阮内镍。
或者,还原反应(X) → (III)可以使用金属或金属盐例如铁、锌或氯化锡(II)在适合的酸例如氯化氢/盐酸、硫酸、磷酸或乙酸中在+20℃至+140℃的温度范围内进行。
所描述的制备方法可通过下面的合成路线图 (路线图 3)以举例的方式进行说明::
路线图 3:
[a):N-溴代琥珀酰亚胺、二氯甲烷; b):氰化铜(I)、DMSO,170℃; c):1. 甲醇钠、甲醇,2. NH4Cl、乙酸,回流; d):[苯基二氮烯基]丙二腈、三乙胺、二甲基甲酰胺,85-100℃; e):碳载钯 (10%),氢、甲醇]。
式(VI)的化合物可通过如下反应来制备: 使式的化合物(XI)
(XI),
其中
T5 代表(C1-C4)-烷基,
在惰性溶剂中在合适的碱存在下用水合肼环化生成式(XII)的化合物
(XII),
然后在惰性溶剂中在合适的碱存在下,使此化合物与式(XIII)的化合物
(XIII),
其中R1 具有上面给出的含义,且
X2 代表卤素,特别是氯或溴,
反应生成式(XIV)的化合物
(XIV),
其中R1 具有上面给出的含义,
然后将此化合物氧化成式(XV)的化合物
(XV),
其中R1 具有上面给出的含义,
将此化合物继续在没有溶剂的情况下或在惰性溶剂中用三氯氧化磷环化成式(XVI)的化合物
(XVI),
其中R1 具有上面给出的含义,
最后,将此化合物在惰性溶剂中在合适的碱存在下氢化。
式(XI)和(XII)的化合物是商购可得、文献已知或可以以类似于文献已知的方法制备的。
用于方法步骤(XI) → (XII)的惰性溶剂是醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇,醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分,或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N, N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同样地也可使用所述溶剂的混合物。优选乙醇。
用于方法步骤(XI)→ (XII)的适合的碱是碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾,碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾,或有机胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优选三乙胺。
反应(XI) → (XII)通常在+20℃至+150℃、优选+80℃至 +120℃的温度下,任选在微波下进行。反应可以在常压下、升压或减压下 (例如0.5至5 bar)进行。反应通常在常压下进行。
用于方法步骤(XII) + (XIII) → (XIV)的惰性溶剂例如是醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分,卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯,或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶或乙腈。同样地也可使用所述溶剂的混合物。优选乙腈。
方法步骤(XII) + (XIII) → (XIV)的适合的碱是碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,或有机胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优选三乙胺。
反应(XII) + (XIII) → (XIV)通常在-20℃ 至 +40℃、优选0℃至+20℃的温度范围内进行。该反应可以在常压下、升压或减压下 (例如0.5至5 bar)进行。该反应通常在常压下进行。
氧化反应 (XIV) → (XV) 优选在有机酸例如甲酸或乙酸中,在单质溴存在下,在+40℃ 至 +100℃的温度下进行。
环化反应 (XV) → (XVI) 在没有溶剂的情况下或在此反应条件下呈惰性的溶剂中进行。合适的溶剂例如是烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分,或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、环丁砜或乙腈。优选使用环丁砜。
环化反应(XV) → (XVI) 通常在+50℃至+140℃、优选+80℃至+120℃的温度范围内进行。该反应可以在常压下、升压或减压下 (例如0.5至5 bar)进行。该反应通常在常压下进行。
方法步骤(XVI) → (VI) 在此反应条件下呈惰性的溶剂中进行,所述溶剂例如是醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇,醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚,烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分,或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、环丁砜或乙腈。优选乙酸乙酯。
方法步骤(XVI) → (VI)的适合的碱是有机胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优选三乙胺。
环化反应 (XVI) → (VI) 通常在 0℃至+60℃、优选 +10℃至+30℃的温度范围内进行。
所描述的制备方法可通过下面的合成路线图 (路线图 4)以举例的方式进行说明:
路线图 4
[a):水合肼、三乙胺、乙醇,回流; b):(2-氟苯基)乙酰氯、三乙胺、乙腈; c):溴、乙酸,50℃; d):三氯氧化磷、环丁砜,100℃; e):碳载钯 (5%),三乙胺,氢,乙酸乙酯]。
根据本发明的化合物充当可溶性鸟苷酸环化酶的有效刺激剂并且具有有价值的药理作用,并因此适合于治疗和/或预防人和动物的疾病。
根据本发明的化合物引起血管舒张、抑制血小板聚集和降低血压、以及冠状动脉血流量增加。这些效果通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP增加进行调节。另外,根据本发明的化合物提高了增加cGMP水平的物质的效果,所述物质例如EDRF (内皮细胞衍生舒张因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物等。
根据本发明的化合物适合于治疗和/或预防心血管、肺、血栓栓塞和纤维化方面的疾病。
因此,根据本发明的化合物可以在用于治疗和/或预防如下疾病的药物中使用:心血管疾病例如高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周血管和心血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常及受损传导例如I-III度房室性传导阻滞(AB阻滞I-III)、室上性快速型心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速型心律失常、扭转型室性心动过速、房性和室性早搏、AV-结合性早搏、病窦综合征、晕厥、AV-结节复返心动过速、沃-帕-怀综合征;急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫心脏疾患(心包炎、心内膜炎、Valvolitis、主动脉炎、心肌病)、休克如心源性休克、感染性休克和过敏性休克、动脉瘤、拳击者心肌病(心室早发性收缩(PVC));在治疗和/或预防如下疾病的药物中使用:例如血栓栓塞疾病和缺血症如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥厚、暂时性和缺血性发作、先兆子痫、炎症性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭引起的水肿、末梢循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微白蛋白尿、心肌机能不全、内皮机能失常,以预防再狭窄:例如在血栓溶解疗法、经皮的腔间血管成形术(PTA)、经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和分流手术之后,以及微血管和大血管损伤(血管炎)、纤维素蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平增高和血纤维蛋白溶酶原活性剂抑制剂1(PAI-1)的浓度增加;以及在用于治疗和/或预防勃起机能障碍和女性性功能障碍的药物中。
在本发明的范围内,术语心力衰竭也包括心力衰竭的急性的和慢性的表现形式,以及更特殊或相关的疾病类型,如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚型心肌病、自发性心肌病、先天性心脏缺损、心瓣膜缺损伴随的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、组合性心瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏存储疾病和舒张性心力衰竭与收缩性心力衰竭和既有的慢性心力衰竭的恶化的急性期(心力衰竭恶化)。
此外,根据本发明的化合物也可用于治疗和/或预防动脉硬化、损伤性脂类代谢症血、血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄瘤症、丹吉尔病、肥胖症、多脂症以及治疗和/或预防组合性高脂血症和代谢综合征。
根据本发明的化合物另外可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环功能损伤、跛脚、末梢和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、四肢糖尿病性溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑病(Erythemitose)、甲癣、风湿病和用于促进创伤愈合。
根据本发明的化合物另外还适合于治疗泌尿外科疾病例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺增大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS,包括猫尿路综合征(FUS))、泌尿生殖系统疾病包括膀胱神经性活动过度 (OAB)和(IC)、失禁(UI)例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、应激性尿失禁或溢出性尿失禁(MUI,UUI, SUI, OUI)、骨盆痛、男性和女性泌尿生殖系统器官的良性和恶性疾病。
根据本发明的化合物另外还适合于治疗和/或预防肾病,特别是急性和慢性肾机能不全以及急性和慢性肾衰竭。在本发明的范围内,术语肾机能不全包括其急性和慢性症状以及基本的或相关的肾脏疾病如:肾脏血流灌注不足、透析性低血压、阻塞性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性病、肾病如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎、免疫性肾脏疾病如肾脏移植物排斥和免疫复合物诱发的肾脏疾病、毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬变、高血压肾硬变和肾病变综合征,所述疾病在诊断上例如可具有如下特征:异常减少的肌酸酐和/或水排泄、异常增高的尿、氮、钾和/或肌酸酐血浓度、改变的肾酶活性,例如谷氨酸合成酶、改变的尿渗透性或尿量、增加的微白蛋白尿、大蛋白尿、 肾小球和微动脉上的损伤(Läsionen an Glomerula und Arteriolen)、肾小管扩张、高磷酸酯酶血症和/或透析需要。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全后遗症的用途,例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钙血症、低钠血症)以及骨病和碳水化合物代谢紊乱。
另外,根据本发明的化合物还适合于治疗和/或预防哮喘病、肺动脉压过高(PAH)和肺动脉高压(PH)的其它形式包括左心疾病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞(CTEPH)、Sarkoidose、COPD或肺纤维化伴随的肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如抽烟诱发的肺气肿) 和囊性纤维化(CF)。
本发明描述的化合物还为用于控制特征在于NO/cGMP系统失调的中枢神经系统疾病的活性物质。它们特别适合在认知缺损后用于提高知觉、注意力、学习或记忆力,所述认知缺损如特别是伴随着情景/疾病/综合征发生的那些,如轻度认知缺损、伴随年老而来的学习和记忆力减退、伴随年老而来的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑创伤、一般性注意集中障碍、儿童学习和记忆力问题方面的注意集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化痴呆包括皮克斯综合症、帕金森病、渐进性核麻痹、皮质延髓退化痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈病、脱髓鞘症、多发性硬化症、丘脑退化、克-雅病痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂或柯萨可夫精神病。它们也适合于治疗和/或预防中枢神经系统障碍如焦虑状态、紧张和抑郁、中枢神经相关的性功能障碍和睡眠障碍、和用于控制食物、兴奋剂和上瘾性物质摄取的病理障碍。
根据本发明的化合物另外还适合于控制脑血流量并从而代表了控制偏头疼的有效试剂。 它们也适合于预防和控制大脑梗死后遗症(大脑中风)如中风、大脑缺血和颅脑创伤。根据本发明的化合物同样可用于控制疼痛和耳鸣状况。
另外,根据本发明的化合物有抗炎作用并因此可作为抗炎剂用于治疗和/或预防脓毒症(SIRS)、多器官衰竭(MODS, MOF)、肾脏的炎症性障碍、慢性肠炎(IBD、克罗恩病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿病、炎症性皮肤病和炎症性眼病。
此外,根据本发明的化合物也可用于自身免疫疾病的治疗和/或预防。
根据本发明的化合物还适合于治疗和/或预防内脏器官如肺、心、肾、骨髓的纤维化疾病并特别是肝的纤维化疾病,以及皮肤纤维化和纤维化眼病。在本发明的范围内,术语纤维化疾病特别包括下面的术语:肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心肌心内膜纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕(以及手术操作之后)、痣、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。
根据本发明的化合物还适合于控制例如由于青光眼手术造成的术后疤痕。
根据本发明的化合物也可在老化和角质化皮肤情况下美容性应用。
另外,根据本发明的化合物适合于治疗和/或预防肝炎、赘生物、骨质疏松、青光眼和胃轻瘫。
本发明进一步提供根据本发明的化合物在用于疾病特别是上述疾病的治疗和/或预防中的用途。
本发明进一步提供根据本发明的化合物用于治疗和/或预防如下疾病的用途:心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
本发明进一步提供根据本发明的化合物在用于治疗和/或预防如下疾病的方法中的用途:心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
本发明进一步提供根据本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病特别是上述疾病的药物中的用途。
本发明进一步提供根据本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防如下疾病的药物中的用途:心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
本发明进一步提供一种用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。
本发明进一步提供一种用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防如下疾病的方法:心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
根据本发明的化合物可单独使用,或者,如需要的话,与其它活性物质结合使用。本发明进一步提供尤其是是用于治疗和/或预防上述疾病的药物,所述药物包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种另外的、活性物质。适合的活性物质组合优选的例子包括:
·有机的硝酸盐和NO供体,例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1、和吸入性NO;
·抑制环一磷酸鸟苷(cGMP)分裂的化合物,例如,磷酸二酯酶(PDE)1, 2和/或5抑制剂,特别是PDE 5抑制剂如昔多芬、伐地那非和他达拉非;
·具有抗凝血作用的试剂,例如并优选选自血小板凝集抑制剂组、抗凝血剂组或血纤维蛋白溶酶原物质组;
·降低血压的活性物质,例如并优选选自下组:钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、矿质皮质激素受体拮抗剂,和利尿剂组;和/或
·改变脂类代谢的活性物质,例如并优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂例如并优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂组,ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、多聚胆汁酸吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂组。
具有抗血栓形成活性的试剂优选指的是选自血小板凝集抑制剂组、抗凝血剂组或血纤维蛋白溶酶原物质组的化合物。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与血小板凝集抑制剂例如并优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或双嘧达莫结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂,例如和优选地希美加群、达比加群、美拉加群、比伐卢定或克赛结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂例如并优选替罗非班或阿昔单抗结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与Xa因子抑制剂结合给药:所述Xa因子抑制剂例如并优选利伐沙班(BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班、奥米沙班、非地沙班、雷扎沙班、磺达肝癸钠、艾卓肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与肝素或与低分子量(LMW)肝素衍生物结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与维他命K拮抗剂例如并优选香豆素结合给药。
降低血压的试剂优选理解为指的是选自下组的化合物:钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、矿质皮质激素受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与钙拮抗剂例如并优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与α-1受体阻滞剂例如并优选哌唑嗪结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与β受体阻滞剂结合给药,所述β受体阻滞剂例如并优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、烯丙洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维洛尔、阿达洛尔、兰地洛尔、奈比洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂例如并优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与ACE抑制剂结合给药,所述ACE抑制剂例如并优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或川多普利。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与内皮素拮抗剂例如并优选波生坦、达卢生坦、安立生坦或西他生坦结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与肾素抑制剂例如并优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与矿质皮质激素受体拮抗剂例如并优选螺内酯或依普利酮结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与如下物质结合给药:袢利尿剂例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼和吡咯他尼,保钾利尿剂例如阿米洛利和氨苯蝶啶,醛固酮拮抗剂例如螺内酯、烯睾丙酸钾和依普利酮以及噻嗪类利尿剂例如氢氯噻嗪、氯噻酮、烯帕胺和吲达帕胺。
改变脂类代谢的活性物质优选理解为是指选自如下各组的化合物:CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂组、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、多聚胆汁酸吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与CETP抑制剂例如并优选达塞曲匹、BAY 60-5521、安塞曲匹或CETP疫苗(CETi-1)结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂例如并优选D-甲状腺素、3,5,3'-碘塞罗宁(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂结合给药,所述他汀类例如并优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或匹伐他汀。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂例如并优选BMS-188494或TAK-475结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与ACAT抑制剂例如并优选阿伐麦布、甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布或SMP-797结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与MTP抑制剂例如并优选英普他牌、BMS-201038, R-103757或JTT-130结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂例如并优选匹格列酮或罗西格列酮结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与PPAR-δ激动剂例如并优选GW 501516或BAY 68-5042结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂例如并优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与脂肪酶抑制剂结合给药,所述脂肪酶抑制剂优选的例子是奥利司他。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与多聚胆汁酸吸收剂例如并优选考来烯胺、考来替泊、考来索文(Colesolvam)、考来胶或考来替麦(Colestimid) 结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与胆汁酸重吸收抑制剂例如并优选ASBT (= IBAT)抑制剂例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635结合给药。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的化合物与脂蛋白酯拮抗剂例如并优选Gemcabene calcium (CI-1027)或烟酸结合给药。
本发明进一步提供包含至少一种根据本发明的化合物、通常连同一种或多种惰性、无毒、药物上适合的助剂的药物,以及用于上面所述目的用途。
根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的,它们可以适合的方式给药,例如通过口服给药、经肠胃给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、含服、直肠给药、真皮给药、经皮给药、结膜给药、耳道给药或作为移植片或支架给药。
对于这些给药途径,根据本发明的化合物可以适合的给药方式给药。
口服给药的适合给药方式是如下那些方式:根据现有技术工作的方式,迅速释放和/或以改良的方法释放根据本发明的化合物的给药方式,它们包含结晶和/或无定形和/或溶解的形式的根据本发明的化合物,例如片剂(未包衣片剂或例如用控制本发明的化合物释放的胃液耐受的或延迟溶解的或不溶性的包衣进行包衣的片剂)、在口腔中迅速碎裂的片剂或薄膜/薄片、薄膜/冻干体、胶囊(例如硬胶囊或软胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气溶胶或溶液。
非经肠给药可以绕过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、贲门内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如:肌内吸收、皮下吸收、皮内吸收、经皮吸收或腹膜内吸收)。适合于非经肠给药的给药形式包括溶液、混悬液、乳液、冻干体或无菌粉体形式的用于注射和输注的制剂。
对于其它给药途径,适合的例子是吸入的药物形式(包括粉体吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂、用于舌、舌下或含服给药的片剂、薄膜/薄片或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、水混悬液(洗剂、震荡合剂)、亲脂性混悬剂、软膏、霜剂、经皮治疗体系(例如贴片)、乳剂(Milch)、糊剂、泡沫、喷洒粉剂、植入物或支架。
优选口服给药或非经肠给药,尤其是口服给药。
根据本发明的化合物可以转化成所述的给药形式。这可以由本身已知的方式、通过与惰性、无毒、药物适合的助剂混合来完成。这些助剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然的聚合物(例如清蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂,例如抗坏血酸)、色料(例如:无机颜料,例如铁氧化物) 以及香料和/或气味矫正剂。
已经发现,在经肠胃给药的情况下通常有利的是,大约0.001-1mg/kg、优选大约0.01-0.5 mg/kg体重的给药量实现了有效的结果。在口服给药的情况下,剂量为大约0.01-100 mg/kg,优选大约0.01- 20 mg/kg和最优选0.1-10 mg/kg 体重。
然而,可能必需的是偏离所述量,特别是根据体重变化、给药途径、对活性物质的个体反应、制剂的本性和给药发生的时间或间隔而变化。例如,在某些情况下,小于上述最小量可能是足够的,然而在其它情况下所述上限必须被超过。在相对大量给药的情况下,值得推荐的是在一天的过程中将这些分成单独的几剂。
下面的具体实施例说明本发明。本发明并不局限于所述实施例。
除非另外说明,下面试验和实施例中的百分比数据是重量百分比;份数是重量份。在每种情况下溶剂比、稀释比和液/液溶液的浓度数据都是基于体积。
A. 实施例
缩写和缩略词:
aq. 水溶液
ber. 计算值
DCI 直接化学电离(MS中)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
d. Th. 理论值的(在产率中)
eq. 当量
ESI 电喷射电离(MS中)
Et 乙基
gef. 测量值
h 小时
HPLC 高压高效液相色谱
HRMS 高分辨质谱
konz. 浓缩的
LC/MS 液相色谱质谱联动
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振波谱法
Ph 苯基
RT 室温
Rt 保留时间(HPLC中)
THF 四氢呋喃
UV 紫外分光法
v/v (溶液的)体积/体积比。
LC/MS 方法:
方法1(LC-MS):
仪器:带有HPLC Agilent 系列 1100的Micromass Quattro Micro MS;柱:ThermoHypersil GOLD 3µ 20 mm x 4 mm;流动相A:1 l水+ 0.5 ml 50% 的甲酸,流动相B:1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸;梯度:0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A→ 4.01 min 100% A (流速2.5 ml/min)→ 5.00 min 100% A;炉:50℃;流速:2 ml/min;UV检测:210 nm。
方法2(LC-MS):仪器:Waters ACQUITY SQD UPLC系统;柱:Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8 µ 50 × 1 mm;流动相A:1 l 水+ 0.25 ml 99%浓度的甲酸,流动相B:1 l 乙腈 + 0.25 ml 99%浓度的甲酸;梯度:0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5%A;炉:50 ℃; 流速:0.40 ml/min;UV检测:210 – 400 nm。
起始化合物和中间体:
实施例1A
2-(2-氟苯基)-N-[(6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)甲基]乙酰胺
将200.00 g (1.101 mol) 5-氨基-4-氧代戊酸甲酯-盐酸盐预先置入乙醇 (3500ml)中,并掺入64.28 ml (1.321 mol) 水合肼,随后回流加热45min。冷却后,添加三乙胺(152 ml)并将此混合物浓缩至干燥。将水(500 ml)加入到残留物中并浓缩。然后加入乙醇(500 ml),浓缩,之后两次加入甲苯(500 ml),并浓缩至干燥。将残留物(140 g)溶于乙腈(500 ml)中,并在 0℃下缓慢滴加到307.85 g (1.784 mol) (2-氟苯基)乙酰氯 (制备:Journal of Organic Chemistry; 22; 1957; 879)和在乙腈 (1500 ml)中的304.86 ml(2.202 mol) 三乙胺和分子筛的溶液中。将所述混合物在 20℃ 搅拌3天。然后过滤,并用叔丁基甲基醚洗涤沉淀并随后干燥。得到458 g 目标化合物 (理论值的90 % )。
实施例2A
2-(2-氟苯基)-N-[(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基]乙酰胺
将458 g (1.740 mol) 得自实施例1A 的化合物预先置入中乙酸 (2250 ml)并加热到50℃。在该温度下,在强烈搅拌下滴加入98.16 ml (1.914 mol) 溴,并随后在50℃ 继续搅拌 3 h。冷却后,将其浓缩至干燥。用饱和碳酸氢钠水溶液(4800 ml)拌和残留物。然后过滤并用少量水洗涤沉淀。用乙酸乙酯萃取此滤液两次。合并有机相,干燥并浓缩。得到117g 目标化合物 (理论值的25 % )。
实施例3A
2-氯-7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪
将65.00 g (248.79 mmol) 在实施例2A 中得到的化合物预先置入环丁砜 (780ml)中,并掺入185.52 ml (1.990 mol) 三氯氧化磷,随后在100℃搅拌3 h。然后,在高真空下蒸馏除去过量的三氯氧化磷,并将残留物溶于乙酸乙酯中并加入到饱和碳酸氢钠水溶液中。用水稀释此混合物,然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相,用水洗涤,干燥并浓缩。借助色谱法在硅胶上纯化残余物(流动相:二氯甲烷/甲醇 20:1 → 5:1 (v/v)),随后再次用水洗涤,然后再次借助色谱法在硅胶上纯化 (流动相:二氯甲烷/甲醇 100:1 v/v)。得到23.6 g目标化合物 (理论值的36 % )。
实施例4A
7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪
在氩气下预先置入2.004 g 碳载钯 (5%),随后掺入 20.04 g (76.58 mmol) 实施例3A中得到的化合物在乙酸乙酯 (750 ml)中的溶液。然后添加 21.348 ml (153.159mmol) 三乙胺,并将此反应混合物在氢-常压和20℃下氢化16 小时。随后将此反应混合物再一次与上述给出的量的催化剂混合,并在氢-常压和20℃下继续氢化过夜。然后通过硅藻土过滤,用乙醇洗涤,浓缩和在高真空下干燥。得到22.79 g 目标化合物 (理论值的约100%,被三乙胺污染)。
实施例5A
5-溴-7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪
将22.46 g (98.837 mmol) 在实施例4A 中得到的化合物预先置入二氯甲烷(400 ml)中,随后掺入 17.591 g (98.837 mmol) N-溴代琥珀酰亚胺。然后在20℃搅拌10min。随后加入水,分离相,并用水洗涤有机相。用二氯甲烷萃取水相两次,并用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。得到22.78 g 目标化合物 (理论值的75%)。
实施例6A
7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲腈
将1.00 g (3.266 mmol) 在实施例5A中得到的化合物预先置入干燥的DMSO (25ml)中,然后掺入1.170 g (13.066 mmol) 氰化铜(I)并在搅拌下在170℃加热3.5 h。然后通过硅藻土过滤,并用乙酸乙酯和四氢呋喃洗涤。随后,用饱和氯化铵水溶液/氨水 (33%)(3:1,v/v)的混合物萃取四次,并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。分离相,并用硫酸钠干燥有机相,过滤并浓缩。在超声波浴中,用乙醇处理残余物,随后掺入水。滤出形成的沉淀,用乙醇洗涤,然后在高真空下干燥。得到586 mg 目标化合物 (理论值的71% )。
实施例7A
7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲脒-乙酸盐
将584 mg (2.315 mmol) 在实施例6A中制备的化合物加入到在甲醇 (10 ml)中的125 mg (2.315 mmol) 甲醇钠中,并在20℃搅拌16 小时。然后,添加148 mg (2.778mmol) 氯化铵和乙酸 (0.517 ml),并回流加热8 h。然后浓缩至干燥,并将残余物溶解在水和乙酸乙酯中,并加入1 N 氢氧化钠水溶液。分离相,并用乙酸乙酯萃取水相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相,干燥,浓缩,然后在高真空下干燥。得到543 mg 目标化合物 (理论值的71% )。
实施例8A
2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4,6-二胺
步骤 a) [苯基二氮烯基]丙二腈
在冰浴中,将浓盐酸 (17.84 ml)和随后在0℃至5℃之间将7.409 g (107.377mmol) 亚硝酸钠在水(18 ml)中的溶液滴加至10.00 g (107.377 mmol) 苯胺和冰(32 g)中,并在0℃继续搅拌30 min。之后,在0℃下,加入11.099 g (135.296 mmol) 乙酸钠在水(75 ml)中的溶液,然后,在搅拌下,滴加入7.049 g (107.377 mmol)丙二腈在乙醇(6.5ml)中的溶液。在0℃下2h后,抽滤所产生的沉淀并用水 (107 ml) 洗涤。
步骤 b) 2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧
啶-4,6-二胺
将2.85 g (16.745 mmol) [苯基二氮烯基]丙二腈 (步骤 a))溶解到DMF (0.5ml)中并在精确的85℃下将其滴加到4.266 g (13.954 mmol) 实施例7A在DMF (0.5 ml)和三乙胺(2.139 ml)中的溶液中。然后将该混合物在100℃下继续搅拌3 h并重新添加2.85 g(16.745 mmol) [苯基二氮烯基]丙二腈和在100℃下搅拌3 h。在所述时间之后,再次添加0.713 g (4.186 mmol) [苯基二氮烯基]丙二腈并在100℃ 加热16 h。在冷却后,将该混合物倾倒在水(800 ml)和乙酸乙酯 (300 ml)中。分离有机相并浓缩至干燥。用乙酸乙酯(200ml)拌和残余物并抽滤。用乙酸乙酯和乙醚洗涤滤饼并在高真空下干燥。得到4.60 g 目标化合物 (理论值的56%,74%的纯度)。
实施例9A
2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-4,5,6-三胺-三盐酸盐
将8.97 g (20.411 mmol) 在实施例8A中制备的化合物溶解在DMF (1023 ml)和甲醇 (252 ml)中并在氢-常压下用1.8g (10%的) 活性炭载钯氢化18 h。然后通过硅藻土过滤,用400 ml DMF洗涤并浓缩滤液。将5 N 盐酸(1000 ml)添加到黑色的蒸发残余物中并搅拌 1 h。抽滤所产生的棕色晶体并用水(50 ml)和乙醚(50 ml)洗涤。浓缩母液,然后与 1N 盐酸(200 ml)拌和。用乙酸乙酯 (50 ml)和乙醚(50 ml)洗涤析出的目标产物的晶体。用乙酸乙酯 (2000 ml)和二氯甲烷 (1000 ml)洗涤第一次沉淀产生的晶体,与其它晶体合并并在高真空下干燥。得到5.03 g 纯度为90%的目标化合物 (理论值的48% )。
实施例10A
2-氯乙基-{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸酯
将247 mg (0.623 mmol) 在实施例9A中得到的化合物预先置入中吡啶 (2.5 ml)和二氯甲烷 (2.5 ml)中,并在0℃掺入64 µl (0.623 mmol) 氯甲酸-2-氯乙酯,并在0℃搅拌10 min。在20℃搅拌16 小时后,再次添加64 µl (0.623 mmol) 氯甲酸-2-氯乙酯,并在20℃搅拌16 小时。随后,将此反应混合物倾倒在冰水中并用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相,过滤并浓缩。残余物(314 mg)无需进一步纯化,用于后续反应。
工作实施例
实施例1:
6-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺-甲酸盐
将100 mg (0.4 mmol) 7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲腈 (实施例6A)和60 mg (0.71 mmol) 1-氰基胍在1.3 ml DMSO中与4.8 mg (0.12 mmol) 氢氧化钠在150℃在微波反应器中搅拌40 分钟。随后,在20℃用乙酸乙酯 (50 ml)稀释此反应混合物,并用每次20 ml水洗涤2次。在通过HPLC (乙腈:水 (+0.1% 甲酸)梯度)提纯和浓缩含产物的级分后得到37.2 mg (理论值的25%) 目标化合物。
实施例2
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯-甲酸盐
在吡啶 (35 ml) 中预先置入1.84 g (4.642 mmol)实施例9A中制备的化合物,并且在0℃掺入0.359 ml (4.642 mmol)氯甲酸甲酯,并在0℃搅拌10 min。在20℃搅拌16 小时后,将此反应混合物倾倒在冰水中并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。借助色谱法在硅胶上 (流动相:梯度二氯甲烷:甲醇100:5至二氯甲烷:甲醇 2:1) 提纯残余物。得到1.13 g 目标化合物 (理论值的53%)。
实施例3
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸异丙酯-甲酸盐
在0℃,在4.9 ml吡啶中,以10分钟的间隔2次将每次76.4 mg (0.62 mmol)氯甲酸异丙酯掺入到247 mg (0.62 mmol) 2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-4,5,6-三胺 (实施例9A)中。将此反应混合物浓缩,并借助制备型HPLC (乙腈:水 (+0.1 % 甲酸)梯度)提纯残余物。得到189 mg (理论值的63%)目标化合物。
实施例4
4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸丙酯-甲酸盐
类似于实施例2,使150 mg (0.378 mmol)实施例9A与46.38 mg (0.378 mmol)氯甲酸丙酯反应。借助制备型HPLC(乙腈:水(+0.05%甲酸)梯度)提纯残余物。得到24 mg 目标化合物 (理论值的11%)。
实施例5
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸乙酯-甲酸盐
类似于实施例2,使150 mg (0.378 mmol)实施例9A与41.07 mg (0.378 mmol)氯甲酸乙酯反应。借助制备型HPLC(乙腈:水(+0.05%甲酸)梯度)提纯残余物。得到18 mg 目标化合物 (理论值的9 %)。
实施例6
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸-2-氟乙基酯-甲酸盐
在0℃,在2 ml吡啶中,将32 mg (0.25 mmol)氯甲酸-2-氟乙基酯掺入100 mg(0.25 mmol) 2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-4,5,6-三胺 (实施例9A)中,并在0℃搅拌1.5 小时。将此反应混合物浓缩并借助制备型HPLC (乙腈:水(+0.1%甲酸)梯度) 提纯残余物。得到39 mg (理论值的31 %) 目标化合物。
实施例7
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸环戊基酯-甲酸盐
在0℃,在2 ml吡啶中,将37.5 mg (0.25 mmol)氯碳酸环戊基酯掺入100 mg(0.25 mmol) 2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-4,5,6-三胺 (实施例9A)中。将此反应混合物浓缩并借助制备型HPLC (乙腈:水(+0.1%甲酸)梯度) 提纯残余物。得到41 mg (理论值的32 %) 目标化合物。
实施例8
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}乙基氨基甲酸甲酯-甲酸盐
在0℃,在THF (5 ml)中预先置入400 mg (0.979 mmol) 实施例2,并掺入1.077ml (1.077 mmol) 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1 M 在THF中)。在0℃ 30 min后,添加0.157 ml (1.959 mmol) 碘乙烷并在20℃搅拌16 小时。然后将此反应混合物倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。分离相,并用乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。借助制备型HPLC(乙腈:水(+0.05%甲酸)梯度)提纯残余物。得到209 mg 目标化合物 (理论值的44 % )。
实施例9
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯-甲酸盐
在0℃,在THF (0.94 ml)中预先置入100 mg (0.22 mmol) {4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯-甲酸盐,并掺入44.4 mg(0.24 mmol) 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的2 N溶液。在0℃ 30 min后,添加27 µl(0.22 mmol) 碘甲烷并在20℃ 搅拌20 小时。然后浓缩此反应混合物并借助制备型HPLC(乙腈:水(+0.1%甲酸)梯度)提纯残余物。得到31 mg 100%纯度的(HPLC)目标化合物(33%理论值的)。
实施例10
甲基-{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}(2,2,2-三氟乙基)
在0℃,在THF (3 ml)中预先置入150 mg (0.330 mmol) 实施例2中制备的化合物,并掺入14 mg (0.363 mmol) 氢化钠 (60%在矿物油中)。在0℃ 30 min后,添加63 µl(0.363 mmol) 2,2,2-三氟乙基三氯甲磺酸酯并在 20℃搅拌3天。然后,在20℃下再次添加14 mg (0.363 mmol)氢化钠 (60% 在矿物油中),并在30 min后添加63 µl (0.363 mmol)2,2,2-三氟乙基三氯甲磺酸酯并在20℃搅拌16 小时。第二天,再次添加14 mg (0.363mmol)氢化钠 (60% 在矿物油中),并在30 min后添加63 µl (0.363 mmol) 2,2,2-三氟乙基三氯甲磺酸酯并在20℃搅拌16 小时。然后添加水,搅拌15 min并浓缩。借助制备型HPLC(乙腈:水(+0.1%甲酸)梯度)提纯残余物。得到11 mg 目标化合物 (理论值的6 % )。
实施例11
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸环丁基酯-甲酸盐
在1 ml二氯甲烷中,将42 mg (0.14 mmol)双(三氯甲基)碳酸酯掺入27.3 mg(0.38 mmol) 环丁醇中,并将该混合物冷却到0℃。在此温度下,缓慢加入31 µl (0.38mmol) 吡啶,随后在20℃搅拌1小时。然后再次冷却到0℃,并掺入在1 ml 吡啶中的 100 mg(0.25 mmol) 2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-4,5,6-三胺 (实施例9A)。将此反应混合物在冰浴中继续搅拌10 分钟,然后加入 2 ml 饱和碳酸氢钠水溶液。借助制备型HPLC(乙腈:水(+0.1%甲酸)梯度)提纯经蒸发的混合物。得到25 mg目标化合物(20 %理论值的)。
实施例12
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸异丁基酯-甲酸盐
类似于实施例11,由28 mg (0.38 mmol) 2-丁醇得到36 mg目标化合物(理论值的28% )。
实施例13
N-{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}丙酰胺-甲酸盐
在吡啶 (9.3 ml)中预先置入200 mg (0.51 mmol) 实施例9A中制备的化合物,并掺入44 µl (0.51 mmol) 丙酰氯,并在20℃搅拌18 小时。用制备型HPLC (乙腈/水梯度 +0.1%甲酸)提纯粗混合物。得到111 mg (理论值的47%,纯度 98%) 目标化合物。
实施例14:
N-{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}-N-甲基丙酰胺-甲酸盐
在0℃,在THF (0.47 ml)中预先置入50 mg (0.11 mmol) N-{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}丙酰胺-甲酸盐并掺入22.3 mg双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF(0.12 mmol)中的2 N溶液。在0℃ 30 min后,添加14 µl (0.22mmol) 碘甲烷并在20℃搅拌20 小时。然后浓缩此反应混合物,并借助制备型HPLC (乙腈/水(+0.1%甲酸)梯度)提纯残余物。得到17 mg 目标化合物 (理论值的32% )。
实施例15
苄基-{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯-甲酸盐
在0℃,在THF (0.94 ml)中,预先置入100 mg (0.22 mmol) {4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯-甲酸盐,并掺入44.4 mg(0.24 mmol) 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的2 N溶液。在0℃ 30 min后,添加52 µl(0.44 mmol) 苄基溴并在20℃搅拌20 小时。然后将此反应混合物浓缩并借助制备型HPLC(乙腈/水(+0.1%甲酸) 梯度)提纯残余物。得到105 mg 目标化合物 (理论值的87% )。
实施例16
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸丙酯-甲酸盐
在0℃,在THF (1.6 ml)中预先置入182 mg (0.38 mmol) {4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸丙酯,并掺入76.2 mg (0.42mmol) 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的2 N溶液。在0℃ 30 min后,添加47 µl (0.76mmol) 碘甲烷并在20℃搅拌20 小时。然后浓缩此反应混合物,并借助制备型HPLC(乙腈/水(+0.1% 甲酸) 梯度)提纯残余物。得到21 mg 目标化合物 (理论值的12%,纯度93%)。
实施例17
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸乙酯-甲酸盐
在0℃,在THF (1.8 ml)中预先置入177 mg (0.42 mmol) {4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸乙酯,并掺入84.5 mg (0.46mmol) 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的2 N溶液。在0℃ 30 min后,添加52 µl (0.84mmol)碘甲烷并在20℃搅拌20 小时。然后浓缩此反应混合物,并借助制备型HPLC (乙腈/水(+0.1%甲酸)梯度)提纯残余物。得到37 mg 目标化合物(理论值的20% )。
实施例18
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}(2-氟苄基)氨基甲酸甲酯-甲酸盐
类似于实施例8,使80 mg (0.196 mmol) 实施例2 与74 mg (0.392 mmol) 2-氟苄基溴反应。得到77 mg 目标化合物 (理论值的70% )。
实施例19
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}(3-氟苄基)氨基甲酸甲酯-甲酸盐
类似于实施例8,使80 mg (0.196 mmol) 实施例2与74 mg (0.392 mmol) 3-氟苄基溴反应。得到49 mg 目标化合物 (理论值的44% )。
实施例20
{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}(4-氟苄基)氨基甲酸甲酯-甲酸盐
类似于实施例8,使80 mg (0.196 mmol) 实施例2与74 mg (0.392 mmol) 4-氟苄基溴反应。得到40 mg 目标化合物 (理论值的36% )。
实施例21
3-{4,6-二氨基-2-[7-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基]嘧啶-5-基}-1,3-噁唑烷-2-酮-甲酸盐
在0℃,在THF (10 ml)中预先置入314 mg (约0.687 mmol) 实施例10A,并掺入0.687 ml (0.687 mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的1 M溶液。在0℃ 30 min后,将此反应混合物在20℃搅拌30 min。然后,将反应混合物倒在水中并用乙酸乙酯萃取。分离相,用乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。借助制备型HPLC(甲醇:水(+0.05%甲酸)梯度)提纯残余物。得到57 mg 目标化合物 (理论值的19% )。
B. 药理活性评价
根据本发明的化合物的药理效果可以在下面的检测中显示:
B-1. 体外血管舒张效果
通过打击颈部将家兔打昏并放血。取出主动脉,去除附着的组织并将其分成1.5mm宽的环,在预应力下将各环分别放置到装有克-汉二氏溶液的5ml的器官浴槽中,所述溶液为37℃,用碳合气(Carbogen)充气并具有下面的组成 (在每种情况下mM): 氯化钠119;氯化钾:4.8;二水合氯化钙:1;七水合硫酸镁:1.4;磷酸二氢钾:1.2;碳酸氢钠:25;葡萄糖:10。用Statham UC2电池(Zellen)检测收缩力,放大和经A/D转换器(DAS-1802 HC,Keithley仪器,慕尼黑)数字化并在连续自动记录器(Linienschreiber)上平行记录。为了产生收缩,以累积增加的浓度将苯福林加入到浴槽中。在几个对比循环之后,在每一个进一步的循环中以在每种情况下增加的剂量加入要研究的物质,将实现的收缩水平与前面最后一个循环中达到的收缩水平相比。由此计算对比值水平减少50%需要的浓度(IC50 值)。标准给药体积是5 µl 和浴槽溶液中DMSO的比例相当于0.1%。
根据本发明的化合物代表性的IC50 值示于下表(表1)中:
表1:
B-2. 对重组体鸟苷酸环化酶报告细胞系的影响
如F. Wunder 等人, Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)中所描述,用重组体鸟苷酸环化酶报告细胞系测定根据本发明的化合物的细胞活性。
根据本发明的化合物代表性的值(MEC=最小有效浓度)示于下表(表 2)中:
表2:
B-3. 对清醒的自发性高血压大鼠进行无线电遥测测量血压
利用DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA的可商购的遥测系统对清醒的大鼠进行下述血压测量。
该系统包括3个主要组件:
可植入的发射器(Physiotel®遥测发射器)
接收器(Physiotel®接收器),其通过转换开关 (DSI数据交换矩阵) 连接到
数据采集计算机。
遥测系统使得可能连续记录清醒的动物在它们惯常的栖所中的血压、心率和身体动态。
动物材料
对体重>200 g的成年雌性自发性高血压大鼠(SHR Okamoto)进行研究。1963个来自Okamoto Kyoto School of Medicine 的SHR/NCrl,是患有很高的高血压的雄性WistarKyoto大鼠与患有轻微高血压的雌性大鼠的杂交品种并且在F13移交到美国国立卫生研究所(U.S. National Institutes of Health)。
发射器植入之后,将实验动物各自单独圈养在类型3 的Makrolon笼子中。它们有通向标准饲料和水的自由通道。
实验室中的日/夜节律通过早上6.00和晚上7.00的室内光照而改变。
发射器植入
所用的遥测发射器TA11 PA – C40 在第一次实验使用之前至少14天在无菌条件下手术植入到实验动物体内。以此方式带仪器的动物在伤口愈合和植入物固定后可反复使用。
为了植入,将禁食的动物用戊巴比妥(Nembutal,Sanofi:50 mg/kg 腹腔注射)麻醉并在它们腹部大面积上剃毛和消毒。在沿着腹白线打开腹腔之后,将该系统的液体填充测量导管在分叉点上部朝着头盖方向插入降主动脉中并用组织胶 (VetBonD™, 3M)固定。发射器壳在腹膜内固定到腹腔壁肌肉上,并分层闭合伤口。
手术后施以抗生素(Tardomyocel COMP,Bayer, 1 ml/kg皮下给药)以预防感染。
物质和溶液
除非另外说明,要研究的物质在每种情况下是通过管饲对动物组(n = 6)口服给药的。根据 5 ml/kg 体重的给药体积,试验物质溶解于适合的溶剂混合物中,或混悬于0.5%浓度纤基乙酸钠(Tylose)中。
溶剂处理的动物组用作对比。
试验程序
将现有的遥测测量装置配置给24个动物。按实验编号(V 年月日)记录每个实验。
给系统中生活的每一个带仪器的大鼠分配单独的接受天线(1010 Receiver,DSI)。
植入的发射器可通过内装的磁开关从外部激活。和在实验预先开动中转换到发射状态。发射的信号可通过数据采集系统(Dataquest™ A.R.T. 用于Windows, DSI)在线获得并被适当地加工。在每种情况下数据被存储到为此生成的带有实验编号的文件中。
在标准程序中,下面各项在每种情况下测量10-秒时间:
收缩压(SBP)
舒张压(DBP)
平均动脉压(MAP)
心率(HR)
活性(ACT)。
在计算机控制下以5分钟的间隔重复采集测量值。作为绝对值得到的源数据用当前测定的常压 (环境压力参考监控器;APR-1)在曲线图中进行矫正并将其作为单独的数据储存。进一步的技术细节从来自制造公司(DSI)的大量文件中获得。
除非另外说明,测试物质在实验日的9.00给药。在给药之后,历经24小时测量上述参数。
评价
实验结束后,用分析软件(Dataquest™ A.R.T.™ Analysis)将获得的各个数据分类。空白值设为在给药前2小时的时间点,以便所选的数据集合包括从实验日7.00到次日9.00的时间段。
通过测定平均值(15-分钟平均值)将数据对可预置时间平整化(glaetten)并将其以文本文件转移到存储介质上。将以此方式预分类和压缩的测量值转成Excel模板和制成表。实验的每一天,将得到的数据以载有实验编号的专用文件存储。结果和试验记录以纸件形式按标号分类存档。
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C. 药物组合物具体实施例
根据本发明的化合物可转化成如下药物配制剂:
片剂:
组合物:
100 mg 根据本发明的化合物、50 mg乳糖(一水合物)、50 mg玉米淀粉(天然的)、10 mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25) (BASF公司, 路德维希港,德国)和2 mg硬脂酸镁。
片剂重量212 mg、直径8 mm、曲率半径12 mm。
制备:
用PVP在水中的5%(w/w)的溶液将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物制粒。干燥后,将颗粒与硬脂酸镁一起混合5分钟。用常规的压片机将此混合物压片(片剂尺寸见上述)。用于压片的指导值是压制力为15 kN。
可口服给药的混悬液:
组合物:
1000 mg根据本发明的化合物、1000 mg乙醇(96%)、400 mg Rhodigel® (FMC公司的黄原酸胶,宾夕法尼亚,USA)和99 g水。
100 mg根据本发明的化合物的单次剂量相当于10 ml口服悬浮液。
制备:
将Rhodigel悬浮于乙醇中并将根据本发明的化合物加入到该悬浮液中。在搅拌下加入水。将该混合物搅拌大约6 h直到Rhodigel溶胀结束。
可口服给药溶液:
组合物:
500 mg根据本发明的化合物、2.5 g 聚山梨酸酯和97 g聚乙二醇400。100 mg根据本发明的化合物的单次剂量相当于20 g口服溶液。
制备:
将根据本发明的化合物在搅拌下悬浮到聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。继续进行搅拌操作直到根据本发明的化合物完全溶解。
静脉注射溶液:
将根据本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度在生理可接受的溶剂(例如等渗盐水、葡萄糖溶液5%和/或PEG 400溶液30%)中溶解。将溶液灭菌过滤并将其装填到无菌的无热原注射容器中。
Claims (10)
1.式(I)化合物及其盐,
其中
R1代表2-氟苄基,
A代表C-N(R2)-C(=O)-R3,
其中
R2代表氢、甲基或乙基,
R3代表C1-C4-烷氧基或环戊氧基。
2.权利要求1的式(I)化合物及其盐,其中R3代表环丁氧基。
3.如权利要求1所定义的式(I)化合物的制备方法,其特征在于,
[A]使式(III)的化合物
其中R1具有权利要求1中给出的含义,
在惰性溶剂中在合适的碱存在下,与式(IV)的化合物反应
其中R3具有权利要求1中给出的含义,
生成式(I-B)的化合物
其中R1和R3各自具有权利要求1中给出的含义,
或者
[B]在惰性溶剂中在合适的碱存在下,使式(I-B)的化合物与式(V)的化合物
R2-X1 (V)
其中R2具有权利要求1中给出的含义,且
X1代表合适的离去基团,
转化成式(I-C)的化合物
其中R1具有权利要求1中给出的含义,
R2代表氢、甲基或乙基,
R3代表C1-C4-烷氧基或环戊氧基,
任选地,将所得的式(I-B)和(I-C)的化合物用合适的酸或碱转化成它们的盐。
4.权利要求3的方法,其中R3代表环丁氧基。
5.权利要求3或4的方法,其中X1代表甲磺酸根、甲苯磺酸根或卤素。
6.权利要求3或4的方法,其中X1代表溴或碘。
7.如权利要求1或2所定义的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防下述疾病的药物中的用途:心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病和纤维化疾病。
8.权利要求7的用途,用于制备用于治疗和/或预防动脉硬化的药物。
9.药物,其含有如权利要求1或2所定义的式(I)化合物连同惰性、无毒、药物上适合的助剂。
10.药物,其含有如权利要求1或2所定义的式(I)化合物连同另外的活性物质,所述活性物质选自如下组成的组:有机硝酸盐、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、起抗血栓形成作用的试剂、降低血压的试剂和改变脂类代谢的试剂。
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