DE102009004245A1

DE102009004245A1 - Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung

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Publication number: DE102009004245A1
Application number: DE102009004245A
Authority: DE
Inventors: Alexander Dr. Straub; Frank SÜSSMEIER; Frank Dr. Wunder; Johannes-Peter Dr. Stasch; Volkhart Dr. Min-Jian Li; Joachim Dr. Mittendorf
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2009-01-09
Filing date: 2009-01-09
Publication date: 2010-07-15
Also published as: CA2749048A1; WO2010079120A1; US20120029002A1; US20130303559A1; EP2385942A1

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Isoliquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate ( WO 98/16223 ).
Anellierte Pyrazol-Derivate sind unter anderem in WO 98/23619 , WO 00/06568 , WO 00/06569 , WO 02/42299 , WO 02/42300 , WO 02/42301 , WO 02/42302 , WO 02/092596 , WO 03/004503 , WO 03/095451 und WO 2008/031513 als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen zum Teil bezüglich ihrer physikochemischen Eigenschaften, wie beispielsweise ihrer Löslichkeit, oder hinsichtlich ihrer in vivo-Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung und/oder ihrem Metabolisierungsweg, Nachteile aufweisen.
Weiterhin werden in WO 03/076408 Indazol-Derivate zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Erkrankungen des Zentralnervensystems beschrieben. WO 03/035005 offenbart Heteroindane als Cannabinoid-Mimetika zur Behandlung von Schmerzen und neurodegenerativen Erkrankungen. 3-Aminoindazole werden in WO 2007/075847 zur Behandlung metabolischer Erkrankungen beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und ein gleiches oder verbessertes physikochemisches, pharmakokinetisches und/oder therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) L-A-M-Q (I),in welcher
A für O, S, -S(=O)-, S(=O)₂- oder NR¹ steht,
wobei
R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
L für (C₅-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl und Isoxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Chlormethyl und (C₂-C₄)-Alkinyl substituiert sein können,
und
wobei (C₅-C₇)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein kann,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,
T, U, V und W jeweils für CR² oder N stehen,
mit der Massgabe, dass maximal zwei der Ringglieder T, U, V und W gleichzeitig für N stehen,
und
worin
R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
und
worin für den Fall, dass der Substituent R² mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
Q für einen ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus und das 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Oxo, Thioxo, -R³, -C(=O)-R³, -C(=O)-OR³, -C(=O)-NR³R⁴, -O-(C=O)_n-R³, -O-C(=O)-OR³, -O-C(=O)-NR³R⁴, -S(O)_p-R³, -SO₂-OR³, -SO₂-NR³R⁴, -NR³-(C=O)_n-R⁴, -NR³-SO₂-R⁴, -NR³-C(=O)-OR⁴, -NR⁵-C(=O)-NR³R⁴ und -NR⁵-SO₂-NR³R⁴ substituiert sein kann,
worin
n für eine Zahl oder 1 steht,
p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkenyl, (C₆-C₁₀)-Aryl, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen,
worin R³, R⁴ und R⁵ ihrerseits mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl, Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Oxo, Mercapto, (C₁-C₆)-Alkylthio, Amino, Mono-(C_l-C₆)-alkylamino, Di-(C₁-C₆)-alkylamino, Formylamino, (C₁-C₆)-Alkylcarbonylamino, (C₁-C₆)- Alkoxycarbonylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkenyl sowie 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
oder
R³ und R⁴ zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden,
oder
R³ und R⁵ zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasser stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisaize (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff ”Prodrugs” umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1-Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl.
Cycloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.
Cycloalkenyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-1-yl, n-Prop-2-in-1-yl, n-But-2-in-1-yl und n-But-3-in-1-yl.
Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette und einer in 1-Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
Alkylcarbonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylcarbonylrest, der über ein Suaerstoffatom gebunden ist und 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette trägt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyloxy, Etylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, iso-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy, iso-Butylcarbonyloxy und tert.-Butylcarbonyloxy.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugt ist ein Mono-alkylaminocarbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl und n-Hexylaminocarbonyl.
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugt ist ein Dialkylaminocarbonyl-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-n-Pentyl-N-methylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, iso-Butylcarbonylamino und tert.-Butylcarbonylamino.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Carbocyclus mit 6 oder 10 Ring-Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Bevorzugt sind monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.
Ein 4- bis 8-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 8 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO₂ enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger Heterocyclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, besonders bevorzugt ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-1,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Ein ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu vier Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist und im Falle des Fünfrings eine Doppelbindung enthält und im Falle des Sechsrings eine oder zwei Doppelbindungen enthält. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolinyl, Dihydropyrazolyl, Imidazolinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydroisoxazolyl, Dihydro-1,2,4-triazolyl, Dihydro-1,2,4-oxadiazolyl, Dihydro-1,3,4-oxadiazolyl, Dihydro-1,2,4-thiadiazolyl, Dihydropyranyl, 1,4-Dihydropyridyl, Tetrahydropyrimidinyl, 1,3-Oxazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O, S oder NR¹ steht,
wobei
R¹ für Wasserstoff steht,
L für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht,
wobei Phenyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,
T¹, U¹, V¹ und W¹ jeweils für CR^2A oder N stehen,
wobei maximal zwei der Ringglieder T¹, U¹, V¹ und W¹ gleichzeitig für N stehen,
und
wobei
R^2A für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei maximal zwei der Reste R^2A für Fluor stehen,
und
wobei für den Fall, dass der Substituent R^2A mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
T², U², V² und W² jeweils für CR^2B oder N stehen,
wobei maximal zwei der Ringglieder T², U², V² und W² gleichzeitig für N stehen,
und
wobei
R^2B für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei maximal zwei der Reste R^2B für Fluor stehen,
und
wobei für den Fall, dass der Substituent R^2B mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
Q für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,
D für CH oder N steht,
J für CR⁸, N oder N⁺-O^– steht,
worin
R⁸ für Halogen, Nitro, Cyano, -R³, -C(=O)-R³, -C(=O)-OR³, -C(=O)-NR³R⁴, -O-(C=O)_n-R³, -O-C(=O)-OR³, -O-C(=O)-NR³R⁴, -S(O)_p-R³, -SO₂-OR³, -SO₂-NR³R⁴, -NR³-(C=O)_n-R⁴, -NR³-SO₂-R⁴, -NR³-C(=O)-OR⁴, -NR⁵-C(=O)-NR³R⁴ oder -NR⁵-SO₂-NR³R⁴ steht,
worin
n für eine Zahl 0 oder 1 steht,
p für eine Zahl 0 oder 2 steht,
R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
worin R³, R⁴ und R⁵ ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino und Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein können,
oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
oder
R³ und R⁵ gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
R⁹ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht,
wobei (C₁-C₆)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Acyloxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, (C₁-C₄)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C₁-C₄)-aminocarbonyl, Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl und 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus substituiert sein kann,
sowie ihr N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Besonder bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für S oder NR¹ steht,
wobei
R¹ für Wasserstoff steht,
L für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht,
wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,
und
T¹ für CH oder N steht,
U¹ für CH steht,
W¹ für CH steht,
V¹ für CR^2A steht
worin
R^2A für Wasserstoff oder Fluor steht,
Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,
J für CR⁸ oder N steht,
worin
R⁸ für Wasserstoff, Fluor, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, -NR³-(C=O)_n-R⁴, -NR³-C(=O)-OR⁴ oder -NR⁵-C(=O)-NR³R⁴ steht,
worin
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
worin (C₁-C₄)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,
R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht,
worin (C₁-C₄)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,
R⁵ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
R⁶ für Wasserstoff oder Amino steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Amino steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,
J für CR⁸ oder N steht,
worin
R⁸ für Pyridyl oder -NR³-C(=O)-OR⁴ steht,
worin
R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
R⁴ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
worin (C₁-C₄)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,
R⁶ für Wasserstoff oder Amino steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Amino steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit einem Substituenten Fluor substituiert sein kann.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,
und
T¹ für CH oder N steht,
U¹ für CH steht,
W¹ für CH steht,
V¹ für CR^2A steht
worin
R^2A für Wasserstoff oder Fluor steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,
und
T² für CH oder N steht,
U² für CH steht,
W² für CH steht,
V² für CR^2B oder N steht
worin
R^2B für Wasserstoff oder Fluor steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man

[A] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, L, T¹, U¹, V¹ und W¹ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher D, J, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und X¹ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, zu einer Verbindung der Formel (I-A)
in welcher A, D, J, L, T¹, U¹, V¹, W¹, R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[B] eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher A, L, T², U², V² und W² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inertem Lösungmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (V)
in welcher A, L, T², U², V² und W² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und X² für Halogen, insbesondere Brom, steht, überführt, anschliessend nach Standardmethoden in eine Zinnspecies (VI)
in welcher A, L, T², U², V² und W² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R¹⁰ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (I-B)
in welcher A, D, J, L, T², U², V², W², R⁶ und R⁷ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[C] eine Verbindung der Formel (VII)
in welcher A, L, T², U², V² und W² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VIII)
in welcher J und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (I-C)
in welcher A, J, L, T², U², V², W² und R⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B) und (I-C) nach literaturüblichen Verfahren weiter im oben angegebenen Bedeutungsumfang der einzelnen Substituenten und Reste modifiziert und/oder die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.

Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (I-A) und (VI) + (III) → (I-B) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dimethylformamid und Toluol sowie ein Gemisch aus Dimethylformamid und Toluol.
Als Basen für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (I-A) und (VI) + (III) → (I-B) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogenphosphat. Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat verwendet.
Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (I-A) und (VI) + (III) → (I-B) sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethan-Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)ditert.-butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(1-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z. B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359–1469 (2002)] geeignet.
Die Reaktionen (II) + (III) → (I-A) und (VI) + (III) → (I-B) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +180°C, bevorzugt bei +50°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII) + (VIII) → (I-C) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.
Als Basen für diese Umsetzung eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kaliumtert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt sind Natriummethanolat und Triethylamin.
Die Reaktion (VII) + (VIII) → (I-C) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +180°C, bevorzugt bei +50°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Ausgehend von Verbindungen der Formel (IV) bzw. (VII) können Verbindungen der Formel (I-B) bzw. (I-C) auch in Analogie zu den in WO 03/095451 und WO 2008/031513 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (II), in welcher A für S steht, kann hergestellt werden, in dem man eine Verbindung der Formel (IX)
in welcher T¹, U¹, V¹ und W¹ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, insbesondere mit Brom, zu einer Verbindung der Formel (X)
in welcher T¹, U¹, V¹ und W¹ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
X³ für Halogen, insbesondere Brom oder Iod, steht,
umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XI) HS-L (XI),in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung (II-A)
in welcher L, T¹, U¹, V¹ und W¹ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reagiert.
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 1) beispielhaft verdeutlicht werden: Schema 1:

[a) CuI, K₂CO₃, Ethylenglykol, 2-Propanol; b) Pd₂dba₂, XPHOS, Cs₂CO₃, Toluol/DMF; c) Pd/C, H₂, Pyridin; d) NMP, 2-Propanol].

Die Verbindungen der Formeln (IX) und (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (II), in welcher A für NH steht, kann hergestellt werden, in dem man eine Verbindung der Formel (XII)
in welcher T¹, U¹, V¹ und W¹ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
R¹² für (C₁-C₄)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XIII)
in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R¹³ für Wasserstoff steht oder beide Reste R¹³ zusammen eine -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂- oder -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-Brücke bilden,
zu einer Verbindung der Formel (XIV)
in welcher L, T¹, U¹, V¹, W¹ und R¹² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, nach Abspalten des Carbamats unter Standardbedingungen zu einer Verbindung (II-B)
in welcher L, T¹, U¹, V¹ und W¹ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gelangt.
Die Verbindungen der Formeln (XII) und (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht werden: Schema 2:

[a) DIPEA, THF; b) Cu(OAc)₂, NEt₃, CH₂Cl₂; c) KOH, Ethanol; d) Pd₂dba₂, XPHOS, Cs₂CO₃, Toluol/DMF].

Verbindungen der Formel (II), in welcher A für O steht, können in Analogie zu dem in den Beispielen 12A bis 16A beschriebenen Verfahren, und wie im folgenden Synthesesschema (Schema 3) bespielhaft verdeutlicht, hergestellt werden. Schema 3:

[PMB = p-Methoxybenzyl a) NaOH, DMSO; b) NaH, DMF; c) SnCl₂, Ethanol; d) tert.-Butylnitrit, HCl (aq.); e) TFA; f) Pd₂dba₂, XPHOS, Cs₂CO₃, Toluol/DMF].

Verbindungen der Formel (I), in welcher M für eine Gruppe der Formel
steht, wobei *, **, T², U², V² und W² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren [vgl. z. B. Bourdais J. et al., J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 555; Bourdais J. et al., J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 1351; WO 2004/074290 ; WO 2005/080391 ], oder wie in den folgenden Syntheseschemata beispielhaft gezeigt, hergestellt werden: Schema 4:

[a) CuI, K₂CO₃, Ethylenglykol, 2-Propanol; b) 1. Br₂, CH₃CO₂H, 2. Sn₂Bu₆, Pd(PPh₃)₄, Dioxan; c) Pd(PPh₃)₄, Toluol/DMF].

[a) (F₃CCO)₂O, Pyridin, NEt₃; b) Pd/BaSO₄, H₂, CH₃CO₂H; c) Toluol, DCC; d) Br₂, CH₃CO₂H]. Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei R⁹ die oben angegebene Bedeutung hat, können in Analogie zu den in WO 2008/031513 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass, sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion, von Osteoporose, Glaukom und Gastroparese eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems, Nierenerkrankungen wie beispielsweise akutes oder chronisches Nierenversagen, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Glumerulonephritis, Immunkomplexinduzierte Nierenerkrankungen, Glomerulopathien, Nephritis, toxische Nephropathie und obstruktive Uropathien.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten, wie den Respiratory Distress-Syndromen (ALI, ARDS) und chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), sowie zur Behandlung von akuter und chronischer Niereninsuffizienz.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie ”Mild cognitive impairment”, altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt (”post stroke dementia”), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kinder mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Bahndlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT(= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektion- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -löungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispiels weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:

aq.

wässrige Lösung

ber.

berechnet

DCI

direkte chemische Ionisation (bei MS)

DMAP

4-N,N-Dimethylaminopyridin

DMF

Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

d. Th.

der Theorie (bei Ausbeute)

eq.

Äquivalent(e)

ESI

Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et

Ethyl

gef.

gefunden

h

Stunde(n)

HPLC

Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

HRMS

hochaufgelöste Massenspektrometrie

konz.

konzentriert

LC/MS

Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

LiHMDS

Lithiumhexamethyldisilazid

Me

Methyl

min

Minute(n)

MS

Massenspektrometrie

NMR

Kernresonanzspektrometrie

Pd₂dba₃

Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium

Ph

Phenyl

RT

Raumtemperatur

R_t

Retentionszeit (bei HPLC)

THF

Tetrahydrofuran

UV

Ultraviolett-Spektrometrie

v/v

Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)

XPHOS

Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin

LC/MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (Präparative HPLC):

Gilson Abimed HPLC; binary pump system; Säule: ReproSil C18, 250 × 30,; Eluent A: Wasser/0.5% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0–3 min 60% B, 3.01–35 min 95% B, 35–40 min 95% B; Fluss: 50 mL/min; UV Detektion at 210 nm.

Methode 2 (LC-MS):

Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 3 (LC-MS):

Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 5 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 6 (LC-MS):

Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210–400 nm.

Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin
10.63 g (43.38 mmol) 3-Iod-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin, 1.24 g (6.51 mmol) Kupfer(I)iodid und 12.0 g (86.77 mmol) Kaliumcarbonat wurden in einer Argonatmosphäre mit 4.84 ml (86.77 mmol) 1,2-Ethandiol, 250 ml 2-Propanol und 11.12 g (86.77 mmol) 2-Fluorthiophenol versetzt und bei 130°C 20 Stunden lang gerührt. Man saugte von den Salzen ab, gab zum Filtrat Kieselgel, dampfte ein und chromatographierte den Rückstand auf einer Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat = 10:1 nach 1:1. Man erhielt 11.55 g (98% d. Th.) des Produkts in 90%iger Reinheit (HPLC).
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.83 min
MS (ESIpos): m/z = 246.1 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.9-7.1 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 13.88 (broad s, 1H).
Beispiel 2A
2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-1-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin
3 g (12.23 mmol) 3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol, 3.48 g (18.35 mmol) 2-Chlor-5-nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., Helv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 560 mg (0.612 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 583 mg (1.22 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 5.58 g (17.12 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 50 ml Toluol und 50 ml DMF unter Argon 18 Stunden lang bei 90°C gerührt. Man liess auf Raumtemperatur abkühlen, saugte vom Feststoff ab, wusch den Feststoff mit THF, dampfte im Vakuum ein und verrührte den Eindampfrückstand in einem THF-Wasser-Gemisch. Anschliessend wurde im Vakuum eingedampft, in Dichlormethan-Methanol aufgeschlämmt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf einer Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Dichlormethan-Ethanol = 100:1 nach 50:1 chromatographiert. Man erhielt 2.73 g (25.2% d. Th.) der Zielverbindung in 45%iger Reinheit (HPLC), die direkt in der nächsten Stufe (Beispiel 1) eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.05 min
MS (ESIpos): m/z = 399.0 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.12 (t, 1H), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.6 (dd, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.80 (broad s, 2H), 8.98 (broad s, 2H), 9.40 (d, 1H).
Beispiel 3A
Ethyl-3-[(2-fluorphenyl)amino]-1H-indazol-1-carboxylat
9.77 g (47.61 mmol) Ethyl-3-amino-1H-indazol-1-carboxylat (Herstellung: DE 2458965 , Seite 28), 9.99 g (71.41 mmol) 2-Fluorphenylboronsäure, 0.95 g (4.76 mmol) Kupfer(II)acetat-Monohydrat und 7.532 g (95.22 mmol) Pyridin wurden in 329 ml DMF 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Anschliessend wurden 1.8 l Wasser zugegeben und fünfmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten aufgereinigt und die produkthaltige Fraktion eingedampft. Es wurden 1.34 g (9.2% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.34 min
MS (ESIpos): m/z = 300.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.39 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.0-7.1 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.20-8.32 (m, 2H), 9.01 (s, 1H).
Beispiel 4A
N-(2-Fluorphenyl)-1H-indazol-3-amin
1.47 g (4.92 mmol) Ethyl-3-[(2-fluorphenyl)amino]-1H-indazol-1-carboxylat wurden in 14.7 ml Ethanol mit 1.1 g (19.7 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurden 1.182 g (19.69 mmol) Essigsäure zugegeben und die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten (1:0 → 1:1) aufgereinigt und die produkthaltige Fraktion eingedampft. Es wurden 0.98 g (80% d. Th.) der Zielverbindung in 91%iger Reinheit (HPLC) erhalten.
LC-MS (Methode 4): R_t = 1.81 min
MS (ESIpos): m/z = 228.4 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.82 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
Beispiel 5A
2-{3-[(2-Fluorphenyl)amino]-1H-indazol-1-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin
980 mg (4.31 mmol) N-(2-Fluorphenyl)-1H-indazol-3-amin, 817 mg (4.31 mmol) 2-Chlor-5-nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., Helv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 79 mg (0.086 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 103 mg (0.216 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 1.97 g (6.04 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 16.3 ml Toluol und 16.3 ml DMF unter Argon 4 Stunden lang bei 90°C gerührt. Man liess auf Raumtemperatur abkühlen, saugte vom Feststoff ab, wusch den Feststoff mit THF, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte auf einer Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1 nach 0:1. Man erhielt 929 mg (51% d. Th.) der Zielverbindung in 89%iger Reinheit (HPLC).
LC-MS (Methode 5): R_t = 2.30 min
MS (ESIpos): m/z = 381.2 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.02 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.70 (broad d, 4H), 8.91 (s, 1H), 8.99 (d, 1H).
Beispiel 6A
3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol
20 g (82 mmol) 3-Iod-1H-indazol, 22.65 g (164 mmol) Kaliumcarbonat und 2.34 g (12.29 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter Argon-Atmosphäre mit 480 ml 2-Propanol, 10.17 g (164 mmol) 1,2-Ethandiol und 21 g (164 mmol) 2-Fluorthiophenol versetzt und 20 Stunden lang bei 130°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten (10:1 → 4:1) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 19.9 g (96% d. Th.) der Zielverbindung in 97%iger Reinheit (HPLC) erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.22 min
MS (ESIpos): m/z = 245.2 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.95 (dd, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 13.65 (broad s, 1H).
Beispiel 7A
2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin
3 g (12.28 mmol) 3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol, 4.66 g (24.6 mmol) 2-Chlor-5-nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., Helv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 225 mg (0.246 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 351 mg (0.74 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 8.00 g (24.6 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 50 ml Toluol und 50 ml DMF unter Argon 17 Stunden lang bei 90°C gerührt. Man liess auf Raumtemperatur abkühlen und saugte vom Feststoff ab. Der Feststoff wurde anschliessend mit 150 ml 1N Salzsäure verrührt. Nach Absaugen wurde der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.03 g (82.5% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.32 min
MS (ESIpos): m/z = 398.1 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.18 (dd, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.9-9.02 (broad s, 2H), 9.08 (d, 1H).
Beispiel 8A
3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol
1.5 g (6.15 mmol) 3-Iod-1H-indazol, 1.7 g (12.3 mmol) Kaliumcarbonat und 176 mg (0.922 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter inerten Bedingungen mit 36 ml 2-Propanol, 763 mg (12.3 mmol) 1,2-Ethandiol und 6.83 g (61.5 mmol) 2-Mercaptopyridin versetzt und 44 Stunden lang bei 130°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol-Gradienten (50:1 → 40:1) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 703 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung in 94%iger Reinheit (HPLC) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.86 min
MS (ESIpos): m/z = 228.2 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.77 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 13.75 (s, 1H).
Beispiel 9A
5-Nitro-2-[3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-4,6-diamin
700 mg (3.1 mmol) 3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol, 1.17 g (6.16 mmol) 2-Chlor-5-nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., Helv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 56 mg (0.062 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 88 mg (0.19 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 2 g (6.2 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 12.5 ml Toluol und 12.5 ml DMF unter Argon 17 Stunden lang bei 90°C gerührt. Man liess auf Raumtemperatur abkühlen und saugte vom Feststoff ab. Der Feststoff wurde anschliessend mit 50 ml 1N Salzsäure verrührt. Nach Absaugen wurde der Rückstand mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml Wasser gewaschen und dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 668 mg (55% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.94 min
MS (ESIpos): m/z = 381.0 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.12 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.57-7.71 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 8.8 (broad s, 2H), 8.97 (broad s, 2H), 9.08 (d, 1H).
Beispiel 10A
3-(Pyrimidin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol
1.5 g (6.15 mmol) 3-Iod-1H-indazol, 1.7 g (12.3 mmol) Kaliumcarbonat und 176 mg (0.922 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter Argon-Atmosphäre mit 36 ml 2-Propanol, 763 mg (12.3 mmol) 1,2-Ethandiol und 6.83 g (61.5 mmol) 2-Mercaptopyrimidin versetzt und 44 Stunden lang bei 130°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol-Eluenten (20:1) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 554 mg (32% d. Th.) der Zielverbindung in 81%iger Reinheit (HPLC) erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.78 min
MS (ESIpos): m/z = 229.2 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.18 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.53 (d, 2H), 13.65 (s, 1H).
Beispiel 1A
5-Nitro-2-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-4,6-diamin
670 mg (2.94 mmol) 3-(Pyrimidin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol, 1.67 g (8.8 mmol) 2-Chlor-5-nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., Helv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 108 mg (0.117 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 210 mg (0.44 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 1.9 g (5.87 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 12 ml Toluol und 12 ml DMF unter Argon 17 Stunden lang bei 100°C gerührt. Dann wurden weitere 556 mg 2-Chlor-5-nitropyrimidin-4,6-diamin, 54 mg (0.059 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und 126 mg Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan zugegeben und weitere 20 h bei 110°C gerührt. Man liess auf Raumtemperatur abkühlen und saugte vom Feststoff ab. Das Filtrat wurde eingedampft, in Acetonitril aufgenommen und filtriert. Der Filterkuchen wurde anschliessend mit 50 ml 4N Salzsäure verrührt, filtriert, mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen und dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 996 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.89 min
MS (ESIpos): m/z = 382.1 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.28 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.71, 8.79, 8.82, 8.95 (4 broad s, 6H), 9.06 (d, 1H).
Beispiel 12A
3-(2-Fluor-4-nitrophenoxy)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-indazol
0.40 g (1.57 mmol) 1-(4-Methoxybenzyl)-1H-indazol-3-ol (Palazzo, G. et al., J. Med. Chem. 1966, 9(1), 38–41) wurden in 4 ml DMF gelöst, mit 75.5 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 1.89 mmol) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Zu der erhaltenen Suspension wurden 0.28 g (1.73 mmol) 1,2-Difluor-4-nitrobenzol zugegeben und eine weitere Stunde bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 0.32 g (52% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.51 min,
MS (ESIpos): m/z = 394.1 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.70 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H).
Beispiel 13A
3-Fluor-4-{[1-(4-methoxybenzyl)-1H-indazol-3-yl]oxy}anilin
0.31 g (0.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A wurden in 6 ml Ethanol und 1 ml DMF gelöst, mit 0.71 g (3.15 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat versetzt und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde mit 50 ml 1 N Natronlauge und 50 ml Ethylacetat verdünnt, die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 0.18 g (61% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.29 min
MS (ESIpos): m/z = 364.2 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.69 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.59 (d, 1H).
Beispiel 14A
3-(2-Fluorphenoxy)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-indazol
89.0 mg (0.86 mmol) tert.-Butylnitrit wurde in 1.5 ml DMF vorgelegt. Bei 50°C wurde eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 13A in 1 ml DMF so zugetropft, dass die interne Temperatur 50°C nicht überstieg. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Ansatz weitere 30 Minuten bei 50°C gerührt und anschließend in 6 ml halbkonzentrierte Salzsäure eingerührt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 74 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R_t = 1.31 min
MS (ESIpos): m/z = 349.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.69 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.10 (t, 1h), 7.16 (d, 2H), 7.19-7.34 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.67 (d, 1H).
Beispiel 15A
3-(2-Fluorophenoxy)-1H-indazol
70 mg (0.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A wurden in 1 ml Trifluoressigsäure bei 70°C 1 h gerührt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz vorsichtig in 10 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 29 mg (63% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.17 min,
MS (ESIpos): m/z = 229.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09 (t, 1h), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 12.39 (s, 1H).
Beispiel 16A
2-[3-(2-Fluorphenoxy)-1H-indazol-1-yl)-5-nitropyrimidin-4,6-diamin
25 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 0.5 ml DMF gelöst, mit 5.7 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 0.14 mmol) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Zu der erhaltenen Suspension wurde ein Lösung von 22.8 mg (0.12 mmol) 2-Chlor-5-nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., Helv. Chim. Acta 1951, 34, 835] in 1.5 ml DMF zugegeben und 1 h bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde direkt mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 23 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R_t = 1.10 min,
MS (ESIpos): m/z = 382.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.28-7.49 (m, 4H), 7.56 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.80 (s, 2H), 9.04 (d, 1H).
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin
2.727 g (ca. 108 mmol, Reinheit 45%) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-1-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin wurden mit 1.09 g 10% Palladium auf Aktivkohle in 250 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 20°C 17 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert, das Pyridin grösstenteils abdestilliert und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Man gab Kieselgel dazu, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte auf einer Kieselgelsäule mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (1:1). Man erhielt 980 mg (31% d. Th.) des Produktes in 79-proz. Reinheit. Eine kleine Menge (110 mg) davon wurde über präparative HPLC (Cromatorex C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 76 mg eines Feststoffs erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 1.55 min
MS (ESIpos): m/z = 369.2 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.88 (s, 2H), 6.15 (s, 4H), 7.03-7.1 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 8.6 (m, 1H), 9.14 (d, 1H).
Beispiel 2
Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)amino]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)carbamatformiat
100 mg (0.29 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)amino]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 1 ml 2-Propanol mit 54 mg (0.4 mmol) Dimethyldicarbonat 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mittels präparativer HPLC (Reprosil C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Man erhielt 37 mg (30% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.79 min
MS (ESIpos): m/z = 409.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.20 (broad s, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.88 (broad s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 12.7 (broad s, 1H).
Beispiel 3
2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin
3.88 g (9.76 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin wurden mit 1.559 g 10% Palladium auf Aktivkohle in 250 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 20°C 17 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert und das Pyridin abdestilliert. Es wurden 3.31 g (90% d Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.16 min
MS (ESIpos): m/z = 381.2 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.83 (s, 2H), 6.10 (s, 4H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.47-7.66 (m, 2H), 8.78 (d, 1H).
Beispiel 4
2-[3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin
660 mg (1.74 mmol) 5-Nitro-2-[3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-4,6-diamin wurden mit 185 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 50 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 20°C 17 Stunden lang geschüttelt. Dann wurden nochmals 185 mg 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben und weitere 24 h unter gleichen Bedingungen hydriert. Der Ansatz wurde filtriert, der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Es wurden 440 mg (70% d Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.78 min
MS (ESIpos): m/z = 351.1 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.83 (broad s, 2H), 6.08 (broad s, 4H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 8.37 (in, 1H), 8.82 (d, 1H).
Beispiel 5
2-[3-(Pyrimidin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin
990 mg (2.60 mmol) 5-Nitro-2-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-4,6-diamin wurden mit 553 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 75 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 20°C 6 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Es wurden 312 mg (9% d Th.) eines Feststoffs in 27%iger Reinheit (HPLC) erhalten, der ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.72 min
MS (ESIpos): m/z = 352.0 (M+H)⁺
Beispiel 6
2-[3-(2-Fluorphenoxy)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin
350 mg (0.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in 35 ml Pyridin gelöst, mit 100 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und bei 3 bar Wasserstoff-Druck 7 h hydriert. Anschließend wurde die Suspension filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 220 mg (68% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.84 min
MS (ESIpos): m/z = 352.1 [M+H]⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.69 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.76 (d, 1H).
Beispiel 7
Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)carbamat
100 mg (0.285 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin (Formiat) wurden in 1 ml 2-Propanol mit 53.6 mg (0.4 mmol) Dimethyldicarbonat 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, zweimal mit 0.1 ml 2-Propanol gewaschen und über präparative HPLC (Reprosil C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 37 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.79 min
MS (ESIpos): m/z = 409.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.60 (s, 1H), 6.18 (broad s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.86 (broad s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.68 (broad s, 1H), 8.82 (d, 1H).
Beispiel 8
Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-1-yl}pyrimidin-5-yl)carbamat
200 mg (0.429 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin (Reinheit 79%) wurden in 5 ml 2-Propanol und 0.5 ml N-Methylpyrrolidon mit 80.51 mg (0.6 mmol) Dimethyldicarbonat 20 Stunden lang bei 20°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit 5 ml Propanol gewaschen und in DMF über präparative HPLC (Cromatorex C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 76 mg (40% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 0.81 min
MS (ESIpos): m/z = 427.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.6 (s, 3H), 6.5 (broad s, 4H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.24 (d, 1H).
Beispiel 9
Propan-2-yl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-1-yl}pyrimidin-5-yl)carbamat
100 mg (0.214 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin (Reinheit 79%) wurden in 5 ml Pyridin bei 0°C mit 33.3 mg (0.271 mmol) Chlorameisensäureisopropylester versetzt und 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Cromatorex C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 54 mg (43% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R_t = 0.92 min
MS (ESIpos): m/z = 455.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.30 (m, 6H), 5.00 (m, 1H), 5.18 (broad s, 4H), 5.68 (broad s, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.28 (m, teilweise verdeckt durch CDCl3-Signal, 1H), 7.4 (dd, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.97 (d, 1H).
Beispiel 10
Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)carbamat
200 mg (0.544 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 6.35 ml 2-Propanol und 0.64 ml N-Methylpyrrolidon mit 102.2 mg (0.76 mmol) Dimethyldicarbonat 19 Stunden lang bei 20°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit 10 ml 2-Propanol gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum wurden 172 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.96 min
MS (ESIpos): m/z = 426.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.6 (s, 3H), 6.43 (broad s, 4H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.21-7.40 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.9 (d, 1H).
Beispiel 11
Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)ethylcarbamat
100 mg (0.235 mmol) Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)carbamat wurden in 1 ml THF vorgelegt, bei 0°C mit 47.4 mg (0.26 mmol) Bis(trimetthylsilyl)natriumamid versetzt, 30 Minuten lang bei 0°C nachgerührt, tropfenweise mit 73.3 ml (0.47 mmol) Iodethan versetzt und anschliessend 20 Stunden lang bei 20°C gerührt. Nach Zugabe von 0.1 ml Wasser wurde die Mischung über präparative HPLC (Cromatorex C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 23 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 1.08 min
MS (ESIpos): m/z = 454.1 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.1 (t, 3H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 6.53 (s, 4H), 7.05-7.19 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H) 8.92 (d, 1H).
Beispiel 12
Propan-2-yl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)carbamat
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 0°C mit 33.3 mg (0.271 mmol) Chlorameisensäureisopropylester versetzt und 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Cromatorex C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 109 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 1.05 min
MS (ESIpos): m/z = 454.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.29 (d, 6H), 5.0 (qt, 1H), 5.13 (broad s, 4H), 5.68 (broad s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.10-7.22 (m, 3H), 7.40-7.53 (m, 2H), 8.71 (d, 1H).
Beispiel 13
N-(4,6-Diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)acetamid
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 0°C mit 21.3 mg (0.272 mmol) Acetylchlorid versetzt und 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 62 mg (56% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.92 min
MS (ESIpos): m/z = 410.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.02 (s, 3H), 6.35 (broad s, 4H), 7.08-7.20 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.9 (d, 1H).
Beispiel 14
N-(4,6-Diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)-2-methylpropanamid
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 0°C mit 29 mg (0.272 mmol) 2-Methylpropionylchlorid versetzt und 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 52 mg (43% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 1.00 min
MS (ESIpos): m/z = 438.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.12 (d, 6H), 2.62 (m, 1H), 6.25 (broad s, 4H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.90 (d, 1H).
Beispiel 15
N-(4,6-Diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)-3,3,3-trifluorpropanamid
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 0°C mit 80 mg (0.544 mmol) 3,3,3-Trifluorpropionylchlorid versetzt und 42 Stunden lang bei 20°C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 22 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 1.03 min
MS (ESIpos): m/z = 478.2 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.50 (q, 2H), 6.50 (broad s, 4H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).
Beispiel 16
N-(4,6-Diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)-3-methylbutanamid
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 0°C mit 39 mg (0.327 mmol) 3-Methylbuttersäurechlorid versetzt und 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 58 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 1.05 min
MS (ESIpos): m/z = 452.3 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (d, 6H), 2.10 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 6.28 (broad s, 4H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.90 (d, 1H).
Beispiel 17
Methyl-{4,6-diamino-2-[3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
100 mg (0.285 mmol) 2-[3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 3 ml 2-Propanol und 0.3 ml N-Methylpyrrolidon mit 54 mg (0.4 mmol) Dimethyldicarbonat 19 Stunden lang bei 20°C gerührt. Der Ansatz wurde eingedampft, mit 10 ml DMF und 50 ml Wasser versetzt und zur Hälfte eingedampft. Der nach 16 h ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 58 mg (48% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.81 min
MS (ESIpos): m/z = 409.0 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.62 (s, 3H), 6.45 (s, 4H), 7.0 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.6 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.92 (d, 1H).
Beispiel 18
Methyl-{4,6-diamino-2-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
210 mg (0.077 mmol) 2-[3-(Pyrimidin-2-ylsulfanyl)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 6.3 ml 2-Propanol und 0.63 ml N-Methylpyrrolidon mit 112 mg (0.837 mmol) Dimethyldicarbonat 19 Stunden lang bei 20°C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Cromatorex C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Ausbeute: 1 mg (0.7% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R_t = 0.83 min
MS (ESIpos): m/z = 410.1 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.61 (s, 3H), 6.43 (broad s, 4H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 8.52 (d, 2H).
Beispiel 19
Propan-2-yl-{4,6-diamino-2-[3-(2-fluorphenoxy)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
80 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 2.8 ml Dichlormethan gelöst, unter Eisbadkühlung mit 0.02 ml (0.25 mmol) Pyridin und 30.7 mg (0.25 mmol) Chlorameisensäureisopropylester versetzt und bei RT 1 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit etwas Dichlormethan gewaschen und mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 80 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.96 min
MS (ESIpos): m/z (%) = 438.2 (100) (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.17 (broad s, 6H), 4.80 (sept., 1H), 6.21 (s, 4H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.77 (s br, 1H), 8.88 (d, 1H).
Beispiel 20
Methyl-{4,6-diamino-2-[3-(2-fluorphenoxy)-1H-indazol-1-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 19 erhielt man aus 80 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 und 23.7 mg (0.25 mmol) Chlorameisensäuremethylester 46 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R_t = 0.89 min,
MS (ESIpos): m/z = 410.2 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.56 (broad s, 3H), 6.28 (s, 4H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.86 (s br, 1H), 8.88 (d, 1H).
Beispiel 21
2-{3-[(2-Fluorphenyl)amino]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin-formiat
630 mg (1.66 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)amino]-1H-indazol-1-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin (SXB7151) wurden mit 150 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 147 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 20°C 18 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert, das Pyridin grösstenteils abdestilliert und über präparative HPLC (Reprosil C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 246 mg eines Feststoffs (42% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): R_t = 1.16 min
MS (ESIpos): m/z = 381.2 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.90 (s, 4H), 6.93 (m, 1H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.70 (d, 1H).
Beispiel 22
Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)(2,2,2-trifluorethyl)carbamat
100 mg (0.24 mmol) Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-1H-indazol-1-yl}pyrimidin-5-yl)carbamat wurden bei 0°C in 1 ml THF mit 10.3 mg (0.26 mmol) Natriumhydrid 30 Minuten lang gerührt und anschliessend mit 73 mg (0.26 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat versetzt und 20 Stunden lang bei 20°C gerührt. Anschliessend wurde nochmals die gleiche Menge an Natriumhydrid und 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat zugegeben und 2 Tage bei 20°C gerührt. Nach Zugabe von 0.1 ml Wasser wurde mittels präparativer HPLC (Cromatorex C18 10 μm, 250 × 30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1% Ameisensäure) aufgereinigt. Man erhielt 20 mg (17% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R_t = 1.12 min
MS (ESIpos): m/z = 508.0 (M+H)⁺
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.65 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.68 (broad s, 4H), 7.08-7.20 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-1. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl₂ × 2 H₂O: 1; MgSO₄ × 7 H₂O: 1.4; KH₂PO₄: 1.2; NaHCO₃: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC₅₀-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%. Repräsentative IC₅₀-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:

Beispiel Nr. IC₅₀ [nM]

3 2145

7 2665

9 1430

12 4930

19 5640
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104–112 (2005) beschrieben, bestimmt.
B-3. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300–350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344–355).
B-4. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
Implantierbare Sender (Physiotel^® Telemetrietransmitter)
Empfänger (Physiotel^® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) mit einem
Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von > 200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der F13 an die U. S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon-Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag-Nacht-Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TA11 PA-C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i. p.) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s. c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel-behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie-Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen

• Systolischer Blutdruck (SBP)
• Diastolischer Blutdruck (DBP)
• Arterieller Mitteldruck (MAP)
• Herzfrequenz (HR)
• Aktivität (ACT)

Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur:

Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203–405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227–270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783–787, 1994

B-5. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die zu untersuchende Substanz wird Tieren (z. B. Maus, Ratte, Hund) intravenös als Lösung appliziert, die orale Applikation erfolgt als Lösung oder Suspension über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wird den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wird heparinisiert, anschließend wird daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wird im Plasma über LC/MS-MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration-Zeit-Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, C_max, T_1/2 (Halbwertszeit) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
B-6. Bestimmung der Löslichkeit
Benötigte Reagenzien:

• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p. a. (z. B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH₂PO₄ p. a. (z. B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1 N NaOH (z. B. Fa. Bernd Kraft GmbH, Art.-Nr. 01030.4000) in einen 1 Liter-Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren;
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat × 3 H₂O p. a. (z. B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml-Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH-Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen;
• Dimethylsulfoxid (z. B. Fa. Baker, Art.-Nr. 7157.2500);
• destilliertes Wasser.

Herstellung der Kalibrierlösungen:

Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg der Testsubstanz genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z. B. 0.5 mg Substanz + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.

Herstellung der Probenlösungen:

Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z. B. 5 mg Substanz + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z. B. 5 mg Substanz + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z. B. 5 mg Substanz + 500 μl Wasser).

Durchführung:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z. B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art.-Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art.-Nr. 5362.000.019) bei 20°C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art.-Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 × g zentrifugiert (z. B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1:5, 1:100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen.
Analytik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/l ausgedrückt. Analysensequenz: 1) Kalibrierlösung 2.5 mg/ml; 2) Kalibrierlösung 20 μg/ml; 3) Probenlösung 1:5; 4) Probenlösung 1:100; 5) Probenlösung 1:1000.
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampler CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 mm × 2 mm, 5 μ; Temperatur: 40°C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0–0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5–3 min 10% A, 90% B; 3–3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5–4 min 85% A, 15% B; 4–5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampler CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 30°C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0–0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5–4.5 min 10% A, 90% B; 4.5–6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5–6.7 min 98% A, 2% B; 6.7–7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 98/16223 [0006]
- WO 98/23619 [0007]
- WO 00/06568 [0007]
- WO 00/06569 [0007]
- WO 02/42299 [0007]
- WO 02/42300 [0007]
- WO 02/42301 [0007]
- WO 02/42302 [0007]
- WO 02/092596 [0007]
- WO 03/004503 [0007]
- WO 03/095451 [0007, 0060]
- WO 2008/031513 [0007, 0060, 0068]
- WO 03/076408 [0008]
- WO 03/035005 [0008]
- WO 2007/075847 [0008]
- WO 2004/074290 [0068]
- WO 2005/080391 [0068]
- DE 2458965 [0128]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Claims

Verbindung der Formel (I) L-A-M-Q (I),in welcher A für O, S, -S(=O)-, S(=O)₂- oder NR¹ steht, wobei R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, L für (C₅-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl steht, wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl und Isoxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Chlormethyl und (C₂-C₄)-Alkinyl substituiert sein können, und wobei (C₅-C₇)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein kann, M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht, ** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht, T, U, V und W jeweils für CR² oder N stehen, mit der Massgabe, dass maximal zwei der Ringglieder T, U, V und W gleichzeitig für N stehen, und worin R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht, und worin für den Fall, dass der Substituent R² mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, und Q für einen ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus und das 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Oxo, Thioxo, -R³, -C(=O)-R³, -C(=O)-OR³, -C(=O)-NR³R⁴, -O-(C=O)_n-R³, -O-C(=O)-OR³, -O-C(=O)-NR³R⁴, -S(O)_p-R³, -SO₂-OR³, -SO₂-NR³R⁴, -NR³-(C=O)_n-R⁴, -NR³-SO₂-R⁴, -NR³-C(=O)-OR⁴, -NR⁵-C(=O)-NR³R⁴ und -NR⁵-SO₂-NR³R⁴ substituiert sein kann, worin n für eine Zahl 0 oder 1 steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkenyl, (C₆-C₁₀)-Aryl, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen, worin R³, R⁴ und R⁵ ihrerseits mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl, Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, Oxo, Mercapto, (C₁-C₆)-Alkylthio, Amino, Mono-(C₁-C₆)-alkylamino, Di-(C₁-C₆)-alkylamino, Formylamino, (C₁-C₆)-Alkylcarbonylamino, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkenyl sowie 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, oder R³ und R⁵ zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für O, S oder NR¹ steht, wobei R¹ für Wasserstoff steht, L für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, wobei Phenyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin * für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht, ** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht, T¹, U¹, V¹ und W¹ jeweils für CR^2A oder N stehen, wobei maximal zwei der Ringglieder T¹, U¹, V¹ und W¹ gleichzeitig für N stehen, und wobei R^2A für Wasserstoff oder Fluor steht, wobei maximal zwei der Reste R^2A für Fluor stehen, und wobei für den Fall, dass der Substituent R^2A mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, T², U², V² und W² jeweils für CR^2B oder N stehen, wobei maximal zwei der Ringglieder T², U², V² und W² gleichzeitig für N stehen, und wobei R^2B für Wasserstoff oder Fluor steht, wobei maximal zwei der Reste R^2B für Fluor stehen, und wobei für den Fall, dass der Substituent R^2B mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, und Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht, D für CH oder N steht, J für CR⁸, N oder N⁺-O^– steht, worin R⁸ für Halogen, Nitro, Cyano, -R³, -C(=O)-R³, -C(=O)-OR³, -C(=O)-NR³R⁴, -O-(C=O)_n-R³, -O-C(=O)-OR³, -O-C(=O)-NR³R⁴, -S(O)_p-R³, -SO₂-OR³, -SO₂-NR³R⁴, -NR³-(C=O)_n-R⁴, -NR³-SO₂-R⁴, -NR³-C(=O)-OR⁴, -NR⁵-C(=O)-NR³R⁴ oder -NR⁵-SO₂-NR³R⁴ steht, worin n für eine Zahl 0 oder 1 steht, p für eine Zahl 0 oder 2 steht, R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, worin R³, R⁴ und R⁵ ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino und Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein können, oder R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können, oder R³ und R⁵ gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können, R⁹ für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, wobei (C₁-C₆)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C₁-C₄)-Acyloxy, Amino, Mono-(C₁-C₄)-alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, (C₁-C₄)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C₁-C₄)-aminocarbonyl, Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl und 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für S oder NR¹ steht, wobei R¹ für Wasserstoff steht, L für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin * für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht, ** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht, und T¹ für CH oder N steht, U¹ für CH steht, W¹ für CH steht, V¹ für CR^2A steht worin R^2A für Wasserstoff oder Fluor steht, Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht, J für CR⁸ oder N steht, worin R⁸ für Wasserstoff, Fluor, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, -NR³-(C=O)_n-R⁴, -NR³-C(=O)-OR⁴ oder -NR⁵-C(=O)-NR³R⁴ steht, worin n die Zahl 0 oder 1 darstellt, R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, worin (C₁-C₄)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, R⁴ für Wasserstoff, (C_l-C₄)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, worin (C₁-C₄)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, R⁵ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, oder R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können, R⁶ für Wasserstoff oder Amino steht, R⁷ für Wasserstoff oder Amino steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man [A] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, L, T¹, U¹, V¹ und W¹ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher D, J, R⁶ und R⁷ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, und X¹ für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, zu einer Verbindung der Formel (I-A)
in welcher A, D, J, L, T¹, U¹, V¹, W¹, R⁶ und R⁷ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [B] eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher A, L, T², U², V² und W² jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inertem Lösungmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (V)
in welcher A, L, T², U², V² und W² jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, und X² für Halogen, insbesondere Brom, steht, überführt, anschliessend nach Standardmethoden in eine Zinnspecies (IV)
in welcher A, L, T², U², V² und W² jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und R¹⁰ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (I-B)
in welcher A, D, J, L, T², U², V², W², R⁶ und R⁷ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [C] eine Verbindung der Formel (VII)
in welcher A, L, T², U², V² und W² jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VIII)
in welcher J und R⁶ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (I-C)
in welcher A, J, L, T², U², V², W² und R⁶ jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) und (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Bahndlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.