WO2017121692A1 - Substituierte sulfamide und ihre verwendung - Google Patents

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WO2017121692A1
WO2017121692A1 PCT/EP2017/050304 EP2017050304W WO2017121692A1 WO 2017121692 A1 WO2017121692 A1 WO 2017121692A1 EP 2017050304 W EP2017050304 W EP 2017050304W WO 2017121692 A1 WO2017121692 A1 WO 2017121692A1
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alkyl
substituted
formula
compound
group
Prior art date
Application number
PCT/EP2017/050304
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Markus Follmann
Johannes-Peter Stasch
Niels Lindner
Gorden Redlich
Nils Griebenow
Frank Wunder
Volkhart Min-Jian Li
Original Assignee
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present application relates to novel, substituted sulfamides and their use, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • CO carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • WO 00/06568 and WO 00/06569 disclose fused pyrazole derivatives and WO 03/095451 discloses carbamate-substituted 3-pyrimidinyl-pyrazolopyridines. 3-Pyrimidinyl-pyrazolopyridines with phenylamide substituents are described in E.M. Becker et al, BMC Pharmacology, 2001, 1 (13).
  • WO 2004/009590 describes pyrazolopyridines with substituted 4-aminopyrimidines for the treatment of CNS diseases.
  • WO 2010/065275 and WO 2011/149921 disclose substituted pyrrolo and dihydropyridopyrimidines as sGC activators.
  • WO 2012/004259 As sGC stimulators, in WO 2012/004259, WO2013 / 131923, WO 2014/131760 and WO 2014/131741 fused aminopyrimidines, in WO 2015/004105 fused triazines and in WO 2012/004258, WO 2012/143510 and WO 2012/152629 Pyrimidines and triazines described.
  • WO 2012/28647 discloses pyrazolopyridines with various azaheterocycles for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the object of the present invention is to provide novel substances which act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase, are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, and have the same or improved physicochemical and / or therapeutic profile.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or benzyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl is substituted by one substituent trifluoromethyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine, and Benzyl is substituted by 1 to 3 fluorine substituents,
  • R is hydrogen or (C 1 -C 8) -alkyl, in which (C 1 -C 8) -alkyl having 1 to 3 substituents selected independently of one another from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyano, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 4) alkynyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4) alkoxy, hydroxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, (Ci -C 4) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, amino
  • R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, difluoromethyl or trifluoromethyl,
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, difluoromethyl or trifluoromethyl, or
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle in which 4- to 7-membered heterocycle may be substituted by (C 1 -C 4) -alkyl,
  • R 5 is hydrogen or fluorine, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary embodiments compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds encompassed by formula (I) below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds according to the invention may therefore possibly also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert. Butoxy.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert. Butoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • alkoxycarbonylamino represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-N-n-propylamino, N-isopropyl-N-n-propylamino and N-tert. Butyl-N-methylamino.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms.
  • methylaminocarbonyl Ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl and tert.
  • methylaminocarbonyl Ethylaminocarbonyl
  • n-propylaminocarbonyl isopropylaminocarbonyl
  • n-butylaminocarbonyl and tert -Butylaminocarbonyl.
  • Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-n-butyl-N-methylaminocarbonyl and N-tert. - butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a sulfonyl group By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert. -Butylsulfonyl.
  • Alkylsulfonylamino in the context of the invention is an amino group having a linear or branched alkylsulfonyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is linked via the sulfonyl group to the N-atom.
  • Mono-alkylaminosulfonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by way of example include: methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, n-butylaminosulfonyl and tert. -Butylaminosulfonyl.
  • Di-alkylaminosulfonyl in the context of the invention is an amino group which is linked via a sulfonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-methyl-Nn-propylaminosulfonyl, Nn-butyl-N-methylaminosulfonyl and N-tert-butyl-N-methylaminosulfonyl ,
  • Heterocycle or heterocyclyl in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked.
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl and thiomorpholinyl.
  • Preferred are azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
  • Oxa heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms, which contains an oxygen atom and is linked via a ring carbon atom.
  • Examples include: oxetan-2-yl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydro-2H-pyran-2-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl and tetrahydro- 2H-pyran-4-yl.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded to a carbon atom via a double bond.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the end point of the line where the sign # or * and ** stands is not a carbon atom or a CFh group, but is part of the bond to the respectively designated atom to which Q or L is bound.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • R 1 is 2-fluorobenzyl
  • R 2 is hydrogen or (C 1 -C 8) -alkyl, in which (C 1 -C 8) -alkyl having 1 or 2 substituents selected independently of one another from the group of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyano, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, ( C2-C i) alkenyl, ethynyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, hydroxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, amino, mono (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di (Ci -C 4) alkylamino, aminocarbonyl, mono (Ci-C4) alkylaminocarbonyl, di- (Ci-C4) -alkylaminocarbonyl, (C3-C6) cycloalkylaminocarbonyl, phenyl, 5-
  • Amino, hydroxy, oxo and (Ci-C4) alkoxy may be substituted, and wherein 5 or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, (Ci-C4) alkyl, amino and hydroxy may be substituted
  • R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which (C 1 -C 4 ) -alkyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine or trifluoromethyl,
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, wherein (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from among
  • Group fluorine or trifluoromethyl may be substituted, or
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle in which 4- to 7-membered heterocycle may be substituted by (C 1 -C 4) -alkyl,
  • R 5 is hydrogen or fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • 2-fluorobenzyl is hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl having 1 substituent fluorine, trifluoromethyl, cyano, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, (C 2 -C 4) -alkenyl, ethynyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, amino, methylamino , Ethylamino, dimethylamino, ethyl (methyl) amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, cyclopropylaminocarbonyl, phenyl, pyridyl, 1H-1, 2,4-triazol-3-yl or 4- to 6-membered oxa Hetero
  • R is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen or methyl, wherein methyl may be substituted with trifluoromethyl, or
  • Pyrrolidin-1-yl-ring represents hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 is 2-fluorobenzyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which (C 1 -C 6) -alkyl having 1 substituent fluorine, trifluoromethyl, cyano, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, (C 2 -C 12) -alkenyl, ethynyl, methoxy, ethoxy, hydroxyl, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, amino, Methylamino, ethylamino, dimethylamino, ethyl (methyl) amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, cyclopropylaminocarbonyl, phenyl, pyridyl, 1H-1, 2,4-triazol-3-yl or 4- to 6-membered Oxa-heterocyclyl
  • R 3 is methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 3 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 4 is hydrogen or methyl wherein methyl may be substituted with trifluoromethyl, or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form one
  • R 4 is methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 4 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidin-1-yl ring, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 5 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • X 1 represents a suitable leaving group, such as, for example, mesylate, tosylate or halogen, in particular bromine or iodine, or a compound of the formula (II) in the presence of a suitable base with a compound of the formula (VI)
  • X 2 is a suitable leaving group such as mesylate, tosylate or halogen, in particular bromine or iodine, to a compound of the formula (IX)
  • Inert solvents for process step (II) + (III) -> (IV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethyleneglycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), acetonit
  • Suitable bases for process step (II) + (III) -> (IV) or (II) + (VI) -> (VII) are alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal such as sodium or potassium, sodium or potassium or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1 , 5-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • the reaction (II) + (III) -> (IV) or (II) + (VI) -> (VII) is generally in a temperature range of -10 ° C to + 30 ° C, preferably at 0 ° C. to + 20 ° C performed.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, you work at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IV) + (V) -> (I) or (VII) + (VIII) -> (IX) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or others Solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N
  • Suitable bases for process step (IV) + (V) -> (I) or (VII) + (VIII) -> (IX) are alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal such as sodium or potassium, sodium or potassium or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1 ,
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride
  • the reaction (IV) + (V) -> (I) or (VII) + (VIII) -> (IX) is generally in a temperature range of -10 ° C to + 30 ° C, preferably at 0 ° C. to + 20 ° C performed.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase, have valuable pharmacological properties, and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention have the same or improved physicochemical and / or therapeutic profile.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds according to the invention cause vascular relaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by a direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and the ventricles as well as conduction disorders such as atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles , AV junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aor
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Heart failure in heart valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases de w worsening of heart failure.
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment of urological diseases such as, for example, benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI UUI, SUI, OUI
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hyperten
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (e.g., hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (e.g., hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Associated with pulmonary fibrosis pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF cystic
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized concentration disorder, difficulty concentrating in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies , Dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention fertilize for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemia, vascular disease, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO; and or
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil; and or
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances; and / or hypotensive agents, by way of example and by way of preference from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin Inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists, neutral endopeptidase (NEP) inhibitors, and combinations of these groups and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors as exemplified and preferably
  • HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors include ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists; and / or antifibrotic agents, by way of example and preferably from the group of kinase inhibitors or TGF-beta or TNF-alpha modulators
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor such as, for example and preferably, rivaroxaban (BAY 59-7939), edoxaban (DU-176b), apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as, for example and preferably, rivaroxaban (BAY 59-7939), edoxaban (DU-176b), apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, E
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists, neutral endopeptidase (NEP) inhibitors and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are used in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan or a dual angiotensin AII antagonist / NEP inhibitor, for example and preferably LCZ696 ( Valsartan / sacubitril).
  • angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan
  • a dual angiotensin AII antagonist / NEP inhibitor for example and preferably LCZ696 ( Valsartan / sacubitril).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as, by way of example and by way of preference, spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the invention will be used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol Abso ⁇ tionhemmer, polymeric Benklareadsorber, bile acid Reabso ⁇ tionshemmer, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) understood antagonists.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR-alpha PPAR-alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol Abso ⁇ tionhemmer
  • polymeric Benklareadsorber bil
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • T3 3,5,3'-triiodothyronine
  • CGS 23425 CGS 23425
  • axitirome CGS 26214
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastat
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor, such as by way of example and preferably nintedanib.
  • a kinase inhibitor such as by way of example and preferably nintedanib.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a TGF-beta or TNF-alpha modulator, such as by way of example and preferably pirfenidone.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic Suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example, antioxidants such ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Instrament Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Instrament MS Waters ZQ 2000; Instrament HPLC: Agilent 1100, 2-column circuit, Autosampler: HTC PAL; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm ⁇ 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1%) formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 95% A - 1.8 min 25% A - 1.9 min 10% A - 2.0 min 5% A - 3.2 min 5% A - 3.21 min 100% A - 3.35 min 100% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm. Starting compounds and intermediates:
  • Example 2A tert -Butyl ( ⁇ 4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-5-yl ⁇ sulphamoyl) carbamate
  • Example 1 69 mg (0.121 mmol, 80% purity) of the compound described in Example 1 were initially charged as a suspension in a little THF and then treated with DMF (0.5 ml) and cooled to 0 ° C. Thereafter, 5.3 mg (0.133 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) was added and left at 0 ° C for 30 min. Then 37.3 mg (0.133 mmol) of 2,2,2-trifluoroethyltrichloromethanesulfonate were added and the mixture was stirred at RT for 3 days. After purification by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient), 44 mg of the target compound were obtained (68% of theory,).
  • Example 2A 200 mg (0.378 mmol) of Example 2A were treated with dichloromethane (5 ml) and trifluoroacetic acid (0.5 ml) for 2 h. After concentration, the mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 82 mg of the target compound were obtained (50% of the TL).
  • Example 3A 220 mg (0.395 mmol) of Example 3A were treated overnight with dichloromethane (5 ml) and trifluoroacetic acid (0.5 ml). After concentration, the mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). There were obtained 76 mg of the target compound (42% of theory).
  • Instrument MS Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1 100, 2-column circuit, autosampler: HTC PAL; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm ⁇ 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1%> formic acid; Gradient: 0.0 min 100%> A - 0.2 min 95% A - 1.8 min 25% A - 1.9 min 10% A - 2.0 min 5% A - 3.2 min 5% A - 3.21 min 100% A - 3.35 min 100% A ; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the product-containing fractions were concentrated by means of a centrifugal dryer in vacuo.
  • the residue of the individual fractions was dissolved in 0.6 ml of DMSO and combined. Subsequently, the solvent was completely evaporated in a centrifugal dryer. 19.9 mg (40% of theory) of target product were obtained.
  • the product-containing fractions were concentrated by means of a centrifugal dryer in vacuo.
  • the residue of the individual fractions was dissolved in 0.6 ml of DMSO and combined. Subsequently, the solvent was completely evaporated in a centrifugal dryer. 0.8 mg (1% of theory) of target product was obtained.
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on a chart recorder.
  • a / D converter DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC50 value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ , the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the cellular activity of the compounds of the invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
  • a commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components:
  • Implantable transmitters Physiotel® telemetry transmitters
  • Physiotel® Receiver which is connected via a multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) with a Data acquisition computer are connected.
  • DSI Data Exchange Matrix DSI Data Exchange Matrix
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat. animal material
  • the experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
  • the TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • the system's fluid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD TM, 3M).
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
  • SBP Systolic blood pressure
  • MAP Mean Arterial Pressure
  • HR Heart Rate
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI). Unless otherwise stated, the administration of the test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM A.RT. TM ANALYSIS).
  • the blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the day of the experiment to 9:00 am on the following day.
  • the data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk.
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv -Solution:
  • the compound of the invention is dissolved at a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, 5% glucose solution, and / or 30% PEG 400 solution).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, 5% glucose solution, and / or 30% PEG 400 solution.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Sulfamide und ihre Verwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Substituierte Sulfamide und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Sulfamide und ihre Verwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Bio- konversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'- furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyl- iodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Zudem werden in WO 00/06568 und WO 00/06569 annellierte Pyrazol-Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine offenbart. 3-Pyrimidinyl- Pyrazolopyridine mit Phenylamid-Substituenten werden in E. M. Becker et al, BMC Pharmacology, 2001, 1 (13), beschrieben. WO 2004/009590 beschreibt Pyrazolopyridine mit substituierten 4-Aminopyrimidinen zur Behandlung von ZNS -Erkrankungen. WO 2010/065275 und WO 2011/149921 offenbaren substituierte Pyrrolo- und Dihydropyridopyrimidine als sGC Aktivatoren. Als sGC Stimulatoren werden in WO 2012/004259, WO2013/131923, WO 2014/131760 und WO 2014/131741 annellierte Aminopyrimidine, in WO 2015/004105 annelierte Triazine und in WO 2012/004258, WO 2012/143510 und WO 2012/152629 annellierte Pyrimidine und Triazine beschrieben. WO 2012/28647 offenbart Pyrazolopyridine mit verschiedenen Azaheterocyclen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen eignen, und ein gleiches oder verbessertes physikochemisches und/ oder therapeutisches Profil aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
R1 für (Ci-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,
R für Wasserstoff oder (Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-C8)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl-(Ci-C4)-alkylamino, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkyl- aminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkylaminocarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)- alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Phenyl, 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Amino, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C6)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein kann, und worin 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus, worin 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus mit (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindun- gen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1 - Ethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl.
Cycloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert. -Butoxy. Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert. -Butoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert. -Butoxycarbonylamino.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert. - Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N- Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-tert. -Butyl- N-methylamino.
Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl und tert. -Butylaminocarbonyl.
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylamino- carbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert. - Butyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert. -Butylsulfonyl.
Alkylsulfonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Sulfonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, n- Butylsulfonylamino, teri.-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.
Mono-alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, n-Butylaminosulfonyl und tert. -Butylaminosulfonyl.
Di-alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Sulfonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylamino- sulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-n-Butyl-N-methylaminosulfonyl und N-tert.- utyl- N-methylaminosulfonyl.
Heterocyclus bzw. Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofüranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Oxa-Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Hetero- cyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein Sauerstoffatom enthält und über ein Ring- Kohlenstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Oxetan-2-yl, Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydro-2H-pyran-2-yl, Tetrahydro-2H-pyran-3-yl und Tetrahydro-2H-pyran-4-yl.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppel- bindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
In der Formel der Gruppe, für die Q bzw. L stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen # bzw. * und ** steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CFh-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das Q bzw. L gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für 2-Fluorbenzyl steht,
R 2 für Wasserstoff oder (Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-C8)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C2-C i)-Alkenyl, Ethinyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkylaminocarbonyl, Phenyl, 5-oder 6- gliedriges Heteroaryl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C6)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein kann, worin 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C i)-Alkyl, Fluor,
Amino, Hydroxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Fluor oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus, worin 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus mit (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher für 2-Fluorbenzyl steht, für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 Substituenten Fluor, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Ethyl(methyl)amino, Mono-(Ci-C4)-alkyl- aminocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl, Phenyl, Pyridyl, lH-l,2,4-Triazol-3-yl oder 4- bis 6-gliedriges Oxa-Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 6-gliedriges Oxa-Heterocyclyl mit Methly substituiert sein kann, und worin lH-l,2,4-Triazol-3-yl mit Methly substituiert sein kann,
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R 4 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
R und R 4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Pyrrolidin- 1 -yl-Ring, für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für 2-Fluorbenzyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 Substituenten Fluor, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C2-C i)-Alkenyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Ethyl(methyl)amino, Mono-(Ci-C4)-alkyl- aminocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl, Phenyl, Pyridyl, lH-l ,2,4-Triazol-3-yl oder 4- bis 6-gliedriges Oxa-Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 6-gliedriges Oxa-Heterocyclyl mit Methly substituiert sein kann, und worin lH-l ,2,4-Triazol-3-yl mit Methyl substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit Trifluormethyl substituiert sein kann, oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Pyrrolidin- 1 -yl-Ring, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4 für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- 1-yl- Ring bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000015_0001
in welcher R1 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000015_0002
(ΠΙ),
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000015_0003
in welcher R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesehenheit einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (V)
FT
x1^ (V), in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Halogen, insbesondere Brom oder Iod, steht, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (II) in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000016_0001
(VI),
zu einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000017_0001
(VII), in welcher R1 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesehenheit einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VIII)
R
X 2/
(VIII), in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen hat und
X2 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Halogen, insbesondere Brom oder Iod, steht, zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000018_0001
in welcher R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschließend die Schutzgruppe unter dem Fachmann bekannten Bedingungen abspaltet, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Die Umsetzung (II) + (III)— > (IV) bzw. (II) + (VI)—> (VII) kann in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III)—> (IV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor- methan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel ein- zusetzen. Bevorzugt sind Dimethylformamid und Toluol sowie ein Gemisch aus Dimethylformamid und Toluol.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) ->· (IV) bzw. (II) + (VI) ->· (VII) sind Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- hydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natrium- amid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Pyridin.
Die Reaktion (II) + (III)—> (IV) bzw. (II) + (VI)—> (VII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +30°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allge- meinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) + (V) ->· (I) bzw. (VII) + (VIII) ->· (IX) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor- methan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenhamstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist THF. Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (IV) + (V) ->· (I) bzw. (VII) + (VIII) ->· (IX) sind Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- hydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natrium- amid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Natriumhydrid.
Die Reaktion (IV) + (V)—> (I) bzw. (VII) + (VIII)—> (IX) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -10°C bis +30°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (II) sind in WO 2003/095451 (Beispiel 8A) bzw WO 2011/147809 (Beispiel 11 A) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (III), (VI) und (VIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die zuvor beschriebenen Herstellverfahren werden durch nachfolgende Syntheseschemata (Schema 1 und Schema 2) beispielhaft verdeutlicht:
Figure imgf000021_0001
[a): Diisopropylethylamin (Hünigs-Base, DMF; b): Natriumhydrid, R^X1, DMF]. Schema 2
Figure imgf000022_0001
[a): Diisopropylethylamin, DMF; b): TFA, Dichlormethan; c): Kaliumcarbonat, R -X , DMF; BOC = tert-Butyloxycarbonyl ]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein gleiches oder verbessertes physikochemisches und/ oder therapeutisches Profil auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP -Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispiels- weise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson- White- Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital- Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital- Systems .
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlen- hydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; und/oder
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-
Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; und/oder
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; und/oder · den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin- Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, neutrale Endopeptidase (NEP) Hemmer und Kombinationen aus diesen Gruppen sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise
HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten; und/oder · antifibrotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase- Inhibitoren oder TGF-beta- bzw. TNF-alpha-Modulatoren
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), Edoxaban (DU-176b), Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN- 1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten, neutrale Endopeptidase (NEP) Hemmer sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan oder einem dualen Angiotensin AII- Antagonisten/NEP-Inhibitor, wie beispielsweise und vorzugsweise LCZ696 (Valsartan/Sacubitril), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absoφtionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60- 5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC- 635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem TGF-beta- bzw. TNF-alpha-Modulator, wie beispielhaft und vorzugsweise Pirfenidon, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungs- gemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungs- gemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung
ber. berechnet
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
gef. Gefunden
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistangsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMD S Lithiumhexamethyldisilazid
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspeknometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle ( 10%-ig)
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrament: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50 °C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrament MS: Waters ZQ 2000; Instrament HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen-Schaltung, Autosampier: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μιη; Eluent A: Wasser + 0.1%) Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A - 0.2 min 95%A - 1.8 min 25%A - 1.9 min 10%A - 2.0 min 5%A - 3.2 min 5%A - 3.21 min 100%A - 3.35 min 100%A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridm^
Figure imgf000036_0001
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 2003/095451 (Beispiel 8A). Beispiel 2A tert-Butyl-( {4,6-diamino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5 - yl} sulfamoyl)carbamat
Figure imgf000037_0001
5.00 g (14.271 mmol) der unter Beispiel 1A beschriebenen Verbindung wurden in DMF (50 ml) vorgelegt und mit 3.232 ml (18.552 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Anschliessend wurde eine Lösung von 3.693 g (17.125 mmol) tert-Butyl-(chlorsulfonyl)carbamat (Synthese analog zur Vorschrift in US6313312, Seite 182, Präparation 83) in Dichlormethan (25 ml) langsam zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei 20°C wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde noch dreimal mit Wasser und abschliessend mit gesättigter wässriger. Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknung am Hochvakuum wurden 5.52 g der Zielverbindung erhalten (58 % d. Th., ca. 80% Reinheit). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (EIpos): m/z = 530 [M+H]+. Beispiel 3A tert-Butyl- [ {4,6-diamino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5 - yl}(methyl)sulfamoyl]methylcarbamat
Figure imgf000038_0001
300 mg (0.453 mmol, 80%ige Reinheit) der unter Beispiel 2A beschriebenen Verbindung wurden in DMF (3 ml) vorgelegt und mit 219 mg (1.586 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Dann wurden 85 μΐ (1.360 mmol) Methyliodid zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde noch dreimal mit Wasser und abschliessend mit ges. wässr. Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknung am Hochvakuum wurden 222 mg der Zielverbindung erhalten (81 % d. Th., ca. 92% Reinheit).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (EIpos): m/z = 558 [M+H]+. Ausführungsbeispiele :
Beispiel 1
N'- {4,6-Diamino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5 -yl} -N,N- dimethylschwefelsäurediamid
Figure imgf000039_0001
300 mg (0.856 mmol) der unter Beispiel 1A beschriebenen Verbindung wurden in DMF (5 ml) vorgelegt und mit 0.179 ml (1.028 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und anschliessend mit 0.129 ml (1.199 mmol) N,N-Dimethylamidosulfonsäurechlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei 20°C wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 38 mg der Zielverbindung erhalten (9 % d. Th., 96%ige Reinheit).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (EIpos): m/z = 458 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.80 (s, 6H), 5.80 (s, 2H), 6.31 (s br, 4H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.61 (dd, 1 H), 9.05 (dd, 1H).
Beispiel 2 N- {4,6-Diamino-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3, 4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5- yl}pyrro lidin- 1 -Sulfonamid
Figure imgf000040_0001
500 mg (1.427 mmol) der unter Beispiel 1A beschriebenen Verbindung wurden analog zur Vorschrift unter Beispiel 1 mit 0.253 ml (1.998 mmol) Pyrrolidin- 1 -sulfonylchlorid umgesetzt. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC (AcetonitribWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) wurden 232 mg der Zielverbindung erhalten (32 % d. Th., 97 %ige Reinheit).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (EIpos): m/z = 484 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.81-1.86 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 4H), 5.79 (s, 2H), 6.28 (s br, 4H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.61 (dd, 1 H), 9.05 (dd, 1H).
Beispiel 3 N- {4,6-Diamino-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl} - N^N'-dimethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)schwefelsäurediamid
Figure imgf000041_0001
69 mg (0.121 mmol, 80%ige Reinheit) der unter Beispiel 1 beschriebenen Verbindung wurden als Suspension in wenig THF vorgelegt und dann mit DMF (0.5 ml) versetzt und auf 0°C gekühlt. Danach wurden 5.3 mg (0.133 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) zugegeben und es wurde für 30 min bei 0°C belassen. Dann wurden 37.3 mg (0.133 mmol) 2,2,2- Trifluorethyltrichlormethansulfonat zugegeben und es wurde 3 Tage bei RT gerührt. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient) wurden 44 mg der Zielverbindung erhalten (68 % d. Th.,).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (EIpos): m/z = 540 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.85 (s, 6H), 4.16 (q, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.45 (s br, 4H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.22 (dd, IH), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.62 (dd, 1 H), 9.08 (dd, IH).
Beispiel 4
N- {4,6-Diamno-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-py
yl} schwefelsäurediamid
Figure imgf000042_0001
200 mg (0.378 mmol) Beispiel 2A wurden für 2h mit Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (0.5 ml) behandelt. Nach Einengen wurde der Ansatz mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitribWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 82 mg der Zielverbindung erhalten (50 % d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (EIpos): m/z = 430 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.80 (s, 2H), 6.30 (s br, 4H), 6.93 (s, 2H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.61 (dd, 1 H), 9.04 (dd, 1H). Beispiel 5
N- {4,6-Diamino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5 -yl} -Ν,Ν'- dimethylschwefelsäurediamid
Figure imgf000042_0002
220 mg (0.395 mmol) Beispiel 3A wurden über Nacht mit Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (0.5 ml) behandelt. Nach Einengen wurde der Ansatz mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 76 mg der Zielverbindung erhalten (42 % d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (EIpos): m/z = 458 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.66 (d, 3H), 2.96 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 6.34 (s br, 4H), 6.93 (s, 2H), 7.1 1 -7.17 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 8.61 (dd, 1 H), 9.05 (dd, 1H).
Beispiel 6
N- {4,6-Diamino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} -N-(2- hydroxyethyl)-N',N'-dimethylschwefelsäurediamid
Figure imgf000043_0001
17.2 mg (0.1 mmol) 2-Iodethanol wurden in einem well einer 96er deep well Multititerplatte vorgelegt und mit einer Lösung von 45,7 mg (0.1 mmol) N'- {4,6-Diamino-2-[l -(2-fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl} -N,N-dimethylschwefelsäurediamid in 0.6 ml DMF versetzt. Zu diesem Gemisch wurden 65.2 mg (0.2 mmol) Cäsiumcarbonat gegeben. Die Multititerplatte wurde abgedeckt und bei 80 °C 2 Tage geschüttelt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat direkt via präparativer LC-MS gereinigt:
Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1 100, 2-Säulen-Schaltung, Autosampier: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μιη; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1%> Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%>A - 0.2 min 95%A - 1.8 min 25%A - 1.9 min 10%A - 2.0 min 5%A - 3.2 min 5%A - 3.21 min 100%A - 3.35 min 100%A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der einzelnen Fraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst und vereint. Anschließend wurde im Zentrifugaltrockner das Lösemittel vollständig abgedampft. Es wurden 19.9 mg (40%> d. Th.) Zielprodukt erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+, Reinheit : 100%
In Analogie zu Beispiel 6 wurden die in Tabelle 1 aufgerührten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 1 :
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
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Figure imgf000063_0001
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Beispiel 47
N- {4,6-Diamino-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl]pyrimidin-5-yl} -N- (dimethylsulfamoyl)glycin
Figure imgf000065_0001
15.3 mg (0.1 mmol) Methylbromacetat wurden in einem well einer 96er deep well Multititerplatte vorgelegt und mit einer Lösung von 45,7 mg (0.1 mmol) N'- {4,6-Diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}-N,N-dimethylschwefelsäurediamid in 0.6 ml DMF versetzt. Zu diesem Gemisch wurden 65.2 mg (0.2 mmol) Cäsiumcarbonat gegeben. Die Multititerplatte wurde abgedeckt und bei 80 °C 2 Tage geschüttelt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom DMF befreit. Der Rückstand wurde mit 300 μΐ Dioxan und 300 μΐ 2N Natronlauge versetzt und über Nacht bei RT geschüttelt. Dann wurde das Dioxan im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 600 μΐ DMF gelöst und direkt via präparativer LC-MS gereinigt: Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.05% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 95%A - 0.15 min 95%A - 8.0 min 5%A - 9.0 min 5%A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).
Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der einzelnen Fraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst und vereint. Anschließend wurde im Zentrifugaltrockner das Lösemittel vollständig abgedampft. Es wurden 0.8 mg (1% d. Th.) Zielprodukt erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)+,
Reinheit : 100% B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l . Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Repräsentative IC50- Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben:
Tabelle 2
Beispiel Nr. IC50 [nM]
1 373
2 212
3 108
4 6070
5 280 B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 3) wiedergegeben:
Tabelle 3
Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]
1 0.3 14 <1
2 0.1 15 <1
3 0.3 16 <1
4 10 17 <1
5 0.3 18 <1
6 <1 19 <1
7 <1 20 <1
8 <1 21 <1
9 <1 22 <1
10 <1 23 <1
1 1 <1 24 <1
12 <1 25 <1
13 <1 26 <1 Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]
27 <1 38 1
28 <1 39 1
29 <1 40 1
30 <1 41 1
31 <1
42 1
32 <1
43 1
33 <1
44 1
34 <1
45
35 <1
46
36 1
47 1
37 1
B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum. Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt. Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5 %-iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:
Systolischer Blutdruck (SBP)
Diastolischer Blutdruck (DBP)
Arterieller Mitteldruck (MAP) Herzfrequenz (HR)
Aktivität (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen. Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur
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C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000075_0001
in welcher
R1 für (Ci-C6)-Alkyl oder Benzyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, und wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder (Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-C8)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl- (Ci-C4)-alkylamino, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkyl- amino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkylaminocarbonyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono-(Ci-C4)- alkylaminosulfonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyl, Phenyl, 5-oder 6- gliedriges Heteroaryl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe
(Ci-C i)-Alkyl, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Amino, Hydroxy, Oxo, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C i)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C6)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein kann, und worin 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (C1-C4)-
Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann, R4 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
R und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus mit (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für 2-Fluorbenzyl steht,
R2 für Wasserstoff oder (Ci-C8)-Alkyl steht, worin (Ci-Cg)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Ethinyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)- Alkoxy, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C3-C6)-
Cycloalkylaminocarbonyl, Phenyl, 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, worin Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (Ci-C6)-Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein kann, worin 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, Fluor, Amino, Hydroxy, Oxo und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, (C1-C4)- Alkyl, Amino und Hydroxy substituiert sein kann,
R > 3j für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Trifluormethyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, worin 4- bis 7-gliedriger Heterocyclus mit (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 für 2-Fluorbenzyl steht,
R2 für Wasserstoff oder (Ci-C6)-Alkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 Substituenten Fluor, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Ethinyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Methylamino,
Ethylamino, Dimethylamino, Ethyl(methyl)amino, Mono-(Ci-C4)-alkyl- aminocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl, Phenyl, Pyridyl, lH-l ,2,4-Triazol-3-yl oder 4- bis 6-gliedriges Oxa-Heterocyclyl substituiert sein kann, worin 4- bis 6-gliedriges Oxa-Heterocyclyl mit Methly substituiert sein kann, und worin lH-l ,2,
4-Triazol-3-yl mit Methly substituiert sein kann, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, worin Methyl mit Trifluormethyl substituiert sein kann, oder R und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- 1 -yl-Ring,
R5 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000079_0001
in welcher R1 und R5 jeweils die jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000079_0002
R (in), in welcher R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000080_0001
in welcher R1, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesehenheit einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000080_0002
in welcher R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen hat und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Halogen, insbesondere Brom oder Iod, steht, umsetzt, oder
[B] eine Verbindung der Formel (II) in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000081_0001
zu einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000081_0002
(VII), in welcher R1 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschliessend in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesehenheit einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VIII)
R
X 2/
(VIII), in welcher R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen hat und
X2 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Halogen, insbesondere Brom oder Iod, steht, zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000082_0001
in welcher R1, R2 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschließend die Schutzgruppe unter dem Fachmann bekannten Bedingungen abspaltet, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen,
Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
10. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei
Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 7 bis 9 definiert.
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