WO2016030362A1 - Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung - Google Patents

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WO2016030362A1
WO2016030362A1 PCT/EP2015/069428 EP2015069428W WO2016030362A1 WO 2016030362 A1 WO2016030362 A1 WO 2016030362A1 EP 2015069428 W EP2015069428 W EP 2015069428W WO 2016030362 A1 WO2016030362 A1 WO 2016030362A1
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fluorine
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cycloalkyl
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PCT/EP2015/069428
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Walter Hübsch
Alexandros Vakalopoulos
Markus Follmann
Gaelle VALOT
Johannes-Peter Stasch
Damian Brockschnieder
Tobias Marquardt
Frank Wunder
Adrian Tersteegen
Lisa Dietz
Dieter Lang
Niels Lindner
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to novel substituted fused pyrimidines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or Prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • CO carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • Phosphodiesterase-5 is the name given to one of the enzymes that cleaves the phosphoric acid ester bond in cGMP to give 5'-guanosine monophosphate (5'-GMP).
  • phosphodiesterase-5 occurs predominantly in the smooth muscle of the penile erectile tissue (corpus cavernosum penis) and the pulmonary arteries.
  • Blocking of cGMP degradation by inhibition of PDE5 leads to increased signals of the relaxation signal pathways and especially to increased blood supply to the penile erectile tissue and pressure reduction in the blood vessels of the lung. They are used to treat erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension.
  • PDE5 there are other cGMP-cleaving phosphodiesterases [Stasch et al, Circulation 2011, 123, 2263-2273].
  • WO 00/06568 and WO 00/06569 disclose fused pyrazole derivatives and in WO 03/095451 carbamate-substituted 3-pyrimidinyl-pyrazolopyridines as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • 3-Pyrimidinyl-pyrazolopyridines with phenylamide substituents are described in EM Becker et al, BMC Pharmacology, 2001, 1 (13).
  • WO 2004/009590 describes pyrazolopyridines with substituted 4-aminopyrimidines for the treatment of CNS diseases.
  • WO 2010/065275 and WO 2011/149921 disclose substituted pyrrolo and dihydropyridopyrimidines as sGC activators.
  • sGC stimulators are annellATOR Of in WO 2012/004259 Aminopyrimidines and in WO 2012/004258, WO 2012/143510 and WO 2012/152629 annelltechnisch py-pyrimidines and triazines described.
  • WO 2012/28647 discloses pyrazolopyridines with various azaheterocycles for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the object of the present invention was to provide novel substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and as stimulators of soluble guanylate cyclase and phosphodiesterase-5 inhibitors (dual principle) and have a similar or improved therapeutic profile compared to the compounds known from the prior art , such as for their in vivo properties, such as their pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior and / or their metabolism profile and / or their dose-response relationship.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • n is a number 0, 1 or 2
  • R, 5A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy or amino,
  • R, 5B is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonylamino, cyano, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, phenyl or a group of the formula MR 7 stands,
  • (C 1 -C 6) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, cyano, trifluoromethyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, hydroxy, difluoro- methoxy, trifluoromethoxy, (OC-alkoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl and amino may be substituted,
  • M is a bond or (C 1 -C 4) -alkanediyl
  • r is the number 0 or 1
  • s is the number 0, 1 or 2
  • R 8, R 9 and R 10 are each independently hydrogen, (CI-C ⁇ ) - alkyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, 4- to 7-membered are heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl .
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 11 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl
  • R 8 and R 11 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • (C 1 -C 6) -alkyl is substituted by one substituent selected from the group consisting of difluoromethyl and trifluoromethyl and may be further substituted by up to three times with fluorine, and wherein (Cs-Cs) cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine , Methyl and methoxy may be substituted,
  • phenyl is substituted by 1 to 3 halogen substituents and may furthermore be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of (C 1 -C 4 -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy and cyano,
  • p is the number 0, 1 or 2
  • R 15 and R 20 are each independently (Ci-Ce) alkyl, phenyl or
  • R 16 , R 17 , R 18 and R 19 are each independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) -
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 18 and R 19 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 21 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl and
  • 5- or 6-membered heteroaryl and phenyl each having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C alkyl, (Ci-C alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, cyano, hydroxy and (C3-Cv) -cycloalkyl may be substituted,
  • R 12 and R 13 independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 14 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 6 -alkenyl,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • the 4- to 7-membered heterocycle having 1 to 3 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyano, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 3 -C 4) -cycloalkyl, hydroxy, oxo, Gt) -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and amino may be substituted,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their oxides, salts, solvates and solvates of the oxides and salts, of the compounds of the formulas below and their oxides, salts, solvates and solvates of the formula (I).
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, Tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, A ⁇ -diisopropylethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, procaine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, / V-methylpiperidine, / V-methylmorpholine, arginine, lysine, choline and 1 , 2-ethylenediamine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), ⁇ (tritium), 13 C , 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I, and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or distribution of the drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are reacted during their residence time in the body to form compounds of the invention (for example metabolic or hydrolytic routes).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-methylprop-1-yl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl , 3-methylbutyl, n-hexyl.
  • Alkoxy is in the context of the invention for a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylprop-l-oxy, n-butoxy, 2-methylprop-l-oxy, tert-butoxy.
  • Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle in the context of the invention is a saturated or partially unsaturated cyclic alkyl radical having the particular number of carbon atoms indicated.
  • Examples which may be mentioned by way of example include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by way of example and by way of preference are: methylene, efhan-1,2-diyl, ethane-1,1-diyl, propane-1,3-diyl, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane 2,2-diyl, butane-1,4-diyl, butane-1,2-diyl, butane-1,3-diyl and butane-2,3-diyl.
  • Alkenyl in the context of the invention is a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and a double bond. Examples which may be mentioned are: allyl, isopropenyl, n-but-2-en-1-yl and 3-methyl-but-2-en-1-yl.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • alkoxycarbonylamino represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • Alkylthio in the context of the invention is a thio group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example and by way of preference are: -dimethylamino, A 1 / V -diethylamino, -ethylmethylamino, -methyl-n-propylamino, / V-isopropyl / vinyl-propylamino, N-tert-butyl / V-methylamino , / V-Efhyl-n-pentylamino and -n-hexyl -methylamino.
  • 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle in the context of the invention is a saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 5 to 7 ring atoms, which contains a ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO2 ,
  • Examples include: pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyrrolyl, dihydropyridyl.
  • Heterocyclyl or heterocycle in the context of the invention represents a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 .
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and Dioxidothiomorpholinyl.
  • Preferred are oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl and tetrahydropyranyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, which contains up to four identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring Carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom is linked.
  • heterocycle heterocycle
  • Preferred in the definition of the ring Q are as 5- or 6- heteroaryl-containing monocyclic radicals having up to three ring nitrogen atoms, such as pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl and pyridazinyl; and 8- or 9-membered bicyclic heteroaryl radicals having up to four ring nitrogen atoms, such as indazol-3-yl, indazole -l-yl, pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl, pyrazolo [4,3-b] pyridin-1-yl, imidazo [l, 5-b] pyridazin-5-yl, imidazo [l , 5-a] pyridin-1-yl, pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-yl.
  • Preferred in the definition of the radical R 1 are thienyl, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl.
  • Preferred in the definition of the radical R 2 are pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl.
  • radical R 4 Preferred in the definition of the radical R 4 are pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furanyl, 2,3,5-triazol-1-yl, thiazolin-2-yl, l, 3,4-oxadiazol-2-yl, l, 3 , 4-thiadiazol-2-yl.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to fluorine and chlorine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • a thiooxo group in the context of the invention represents a sulfur atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means prevention, prophylaxis or “prevention” are used synonymously in the context of the present invention and designate the avoidance or reduction of the risk To get, to experience, to suffer or to have a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a degeneration or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the treatment or prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • n is a number 0, 1 or 2
  • the ring Qi together with the atoms to which it is attached form a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle or a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle,
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are each independently N, CH or CR 1 ,
  • n is a number 0, 1 or 2
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are each independently N, CH or CR 1 ,
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • n is a number 0 or 1
  • R 5A represents hydrogen, fluorine, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 -alkyl
  • R 5B is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or a
  • Trifluoromethoxy may be substituted
  • M is a bond or methylene
  • R 8 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or 4 to 7-membered heterocyclyl,
  • R 9 and R 10 independently of one another each represent hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, or
  • R 9 and R 10 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 5A and R 5B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • 3- to 6-membered carbocycle may be easily substituted with hydroxy and up to twice with fluorine
  • R 6A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 6B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 -alkyl or trifluoromethyl,
  • R 1 is fluorine, chlorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (GC 4 ) -alkyl, (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • n is a number 0, 1 or 2
  • R 2 is (C 1 -C 6) -alkyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • (C 1 -C 6) -alkyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of difluoromethyl and trifluoromethyl and may be further substituted by fluorine up to three times, and wherein phenyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine and further with 1 or 2 substituents independently may be substituted from one another from the group methyl and methoxy,
  • R 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl,
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl , -NR 12 R 13 or -OR 14 , wherein (Ci-Cio) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from
  • R 15 and R 20 independently of one another are each (OG-alkyl, which may be substituted up to five times by fluorine, phenyl or (C 3 -C 4) -cycloalkyl,
  • R 16 and R 17 independently of one another each represent hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl or (C 3 -C 4) -cycloalkyl,
  • R 18 and R 19 independently of one another each represent hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, which may be substituted up to five times by fluorine, or (C 3 -C 7) -cycloalkyl,
  • R 18 and R 19 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • (C 3 -C 4) -cycloalkyl having a substituent selected from the group consisting of (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxyl, amino, cyano and furthermore up to four times may be substituted by fluorine,
  • 5- or 6-membered heteroaryl and phenyl are each substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, cyano and (C 3 -C 5) - May be substituted cycloalkyl,
  • R 12 and R 13 independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 14 is (C 1 -C 6) -alkyl which may be substituted up to five times by fluorine, (C 3 -C 4) -cycloalkyl or (C 3 -C 6) -alkenyl, R 4 form together with the nitrogen atom to which they are attached, a 4- to 7-membered heterocycle,
  • the 4- to 7-membered heterocycle having 1 to 3 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, (Ci-C4) alkyl, (C 3 -Cv) cycloalkyl, hydroxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, trifluoromethoxy and amino and furthermore may be substituted up to fourfold by fluorine,
  • ** stands for the point of attachment to the pyrimidine ring, in which
  • a 1 is N or CH
  • R l is hydrogen or methyl when A 1 is nitrogen
  • R l is hydrogen, fluorine or chlorine when A 1 is CH,
  • R 1b is hydrogen or fluorine
  • R lc is hydrogen or methyl
  • R ld is hydrogen, methyl or fluorine
  • R l is hydrogen or chlorine
  • L is a group ⁇ -CR ⁇ R ⁇ CR ⁇ R 613 ) .tbd.- 2 , where
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • R 5A is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 5B is hydrogen, Huor, trifluoromethyl, methyl, ethyl or ethoxycarbonyl,
  • R 5A and R 5B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • Form cyclopropyl ring is (C 1 -C 4 -alkyl, phenyl or 6-membered heteroaryl,
  • (C 1 -C 4) -alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of difluoromethyl and trifluoromethyl and may further be substituted up to two times by fluorine, and wherein phenyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine and further with 1 or 2 substituents independently may be substituted from one another from the group methyl and methoxy,
  • (C 3 -C 4) -cycloalkyl and 4- to 7-membered heterocyclyl may each independently be substituted by a substituent selected from among the group (C 1 -C 4) -alkyl, oxo, hydroxy, amino and furthermore up to fourfold with fluorine,
  • phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl can each independently be substituted by (C 1 -C 4) -alkyl and furthermore up to three-fold by fluorine, p is the number 0, 1 or 2,
  • R 15 and R 20 are each independently (Ci-C4) -alkyl, phenyl or
  • R 18 and R 19 independently of one another each represent hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, which may be substituted up to five times by fluorine, or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • R 18 and R 19 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle
  • (C 3 -C 4) -cycloalkyl having a substituent selected from the group consisting of (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxyl, amino, cyano and furthermore up to four times may be substituted by fluorine,
  • 4- to 7-membered heterocyclyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, (C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy, amino and furthermore up to four times may be substituted by fluorine,
  • 5- or 6-membered heteroaryl and phenyl each having 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, (Ci-C alkyl, (C 1 -C 4) - alkoxy, cyano and (C3-C5) -cycloalkyl substituted could be,
  • R 12 and R 13 independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl
  • R 14 represents (C 1 -C 6) -alkyl which may be substituted up to five times by fluorine (C 3 -C 4) -cycloalkyl or (C 3 -C 6) -alkenyl,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • the 4- to 7-membered heterocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group trifluoromethyl, (Ci-C alkyl, (C3-Cv) -cycloalkyl, hydroxy, (Ci-C alkoxy, trifluoromethoxy and amino and may further be substituted up to fourfold with fluorine,
  • ** stands for the point of attachment to the pyrimidine ring, in which
  • a 1 is N or CH
  • R l is hydrogen or methyl when A 1 is nitrogen, or
  • R l is hydrogen, fluorine or chlorine when A 1 is CH,
  • R 1b is hydrogen or fluorine
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • R 5A is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 5B is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, methyl or ethyl
  • methyl or ethyl may be substituted up to three times by fluorine, or
  • R 5A and R 5B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl,
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5- or 6-membered Heteroaryl or -OR 14 is,
  • (C 1 -C 6) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, hydroxy, oxo,
  • Heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl and furthermore may be substituted up to three times by fluorine,
  • phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl can each independently be substituted by (C 1 -C -alkyl and furthermore up to three times by fluorine, p is the number 0, 1 or 2,
  • R 15 and R 20 are each independently (Ci-Gt) -alkyl
  • R 16 is hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl
  • R 17 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, R 18 and R 19 are each independently hydrogen or (C 1 -C 4) -
  • Alkyl which may be substituted up to five times with fluorine, stand,
  • R 18 and R 19 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle
  • 5- or 6-membered heterocyclyl having a substituent selected from the group consisting of oxo, (C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy and amino and furthermore up to four times may be substituted by fluorine,
  • 5- or 6-membered heteroaryl and phenyl can each independently be substituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 -alkyl, cyano and (C 3 -C 5) -cycloalkyl,
  • R 14 is (C 1 -C 6) -alkyl which may be substituted up to five times by fluorine, or (C 3 -C 6) -alkenyl,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle
  • 5- or 6-membered heterocycle may be substituted by a substituent selected from the group (Ci-C alkyl, oxo, hydroxy and further up to four times with fluorine,
  • L represents a group # 1 -CR 5A R 5B - (CR 6A R 6B ) m - # 2 , where
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • R 5A is methyl
  • R 5B is methyl or trifluoromethyl
  • R 22 and R 24 independently of one another each represent hydrogen or fluorine, R 23 represents fluorine,
  • R 2 is 3-fluoropyrid-2-yl
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl,
  • Methoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy and cyclopropyl may further be substituted up to three times with fluorine,
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • L represents a group # 1 -CR 5A R 5B - (CR 6A R 6B ) m - # 2 , where
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • R 5A is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 5B is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, methyl or ethyl
  • methyl or ethyl may be substituted up to three times by fluorine, or
  • R 5A and R 5B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 2 is 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, phenyl or pyridyl
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • L represents a group # 1 -CR 5A R 5B - (CR 6A R 6B ) m - # 2 , where
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • R 5A is methyl
  • R 5B is methyl or trifluoromethyl.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • L represents a group # 1 -CR 5A R 5B - (CR 6A R 6B ) m - # 2 , where
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • R 5A is methyl
  • R 5B is methyl
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • L is a group ⁇ -CR ⁇ R ⁇ -CCR ⁇ R 68 ) TM - * 2 ,
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine ring
  • R 5A is methyl
  • R 5B is trifluoromethyl.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 2 is a phenyl group of the formula
  • R 22 and R 24 are each independently hydrogen or fluorine
  • R 23 is fluorine
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 2 is 3-fluoropyrid-2-yl.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 3 is hydrogen, (O-Gt) -alkyl or cyclopropyl
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5- or 6-membered Heteroaryl or -OR 14 is,
  • (C 3 -C 6) -cycloalkyl and 4- to 6-membered heterocyclyl may each independently be substituted by a substituent selected from among the group (C 1 -C 4) -alkyl, oxo, hydroxy, amino and furthermore up to fourfold with fluorine,
  • phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl can each independently be substituted by (C 1 -C 4) -alkyl and furthermore up to three-fold by fluorine, p is the number 0, 1 or 2,
  • R 15 and R 20 are each independently (C 1 -C 4) -alkyl
  • R 16 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 17 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 18 and R 19 are each, independently of one another, hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl, which may be substituted up to five times by fluorine,
  • R 18 and R 19 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle
  • (C 3 -C 6) -cycloalkyl having a substituent selected from the group consisting of (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxyl, amino, cyano and furthermore up to four times may be substituted by fluorine, and wherein (C 2 -C 6) -alkenyl may be substituted up to three times by fluorine,
  • 5- or 6-membered heterocyclyl having a substituent selected from the group consisting of oxo, (C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy and amino and furthermore up to four times may be substituted by fluorine,
  • 5- or 6-membered heteroaryl and phenyl can each independently be substituted by a substituent selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4 -alkyl, cyano and (C 3 -C 5) -cycloalkyl,
  • R 14 is (C 1 -C 6) -alkyl which may be substituted up to five times by fluorine, or (C 3 -C 6) -alkenyl,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle
  • 5- or 6-membered heterocycle may be substituted by a substituent selected from the group (Ci-C alkyl, oxo, hydroxy and further up to four times with fluorine.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, (Ci-C 6 ) alkyl, (Cs-Ce cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or -OR 14 stands,
  • phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl can each independently be substituted by (C 1 -C -alkyl and furthermore up to three times by fluorine, p is the number 0, 1 or 2,
  • R 15 and R 20 independently of one another each represent (C 1 -C 4 -alkyl
  • R 16 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 17 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl
  • R 18 and R 19 are each independently hydrogen or (C 1 -C 4) -
  • Alkyl which may be substituted up to five times with fluorine, stand,
  • R 18 and R 19 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle
  • 5- or 6-membered heterocyclyl having a substituent selected from the group consisting of oxo, (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxy and amino and furthermore up to four times may be substituted by fluorine,
  • 5- or 6-membered heteroaryl and phenyl independently of one another each have a substituent selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 4) -alkyl, cyano and (C 3 -)
  • Cs) -cycloalkyl may be substituted
  • R 14 is (C 1 -C 6) -alkyl which may be substituted up to five times by fluorine, or (C 3 -C 6) -alkenyl,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle
  • 5- or 6-membered heterocycle may be substituted by a substituent selected from the group (Ci-C4) alkyl, oxo, hydroxy and further up to four times with fluorine.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl,
  • Methoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy and cyclopropyl may further be substituted up to three times with fluorine,
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen,
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl,
  • (C 1 -C 4 -alkyl having a substituent selected from the group consisting of hydroxyl, amino, methoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy and cyclopropyl and furthermore up to three times may be substituted by fluorine.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 3 and R 4 are hydrogen.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • ** stands for the point of attachment to the pyrimidine ring, in which
  • a 1 is N or CH
  • R l is hydrogen or methyl when A 1 is nitrogen
  • R l is hydrogen, fluorine or chlorine when A 1 is CH,
  • R 1b is hydrogen or fluorine
  • R l is hydrogen or methyl
  • R ld is hydrogen, methyl or fluorine
  • R l is hydrogen or chlorine.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which the ring Q is a group of the formula *
  • the invention further provides a process for preparing compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • n, L, Q, R 1 and R 2 in each case have the abovementioned meanings, and optionally in a second stage, the carboxamide (IA) in an inert
  • n, L, Q, R 1 and R 2 in each case have the abovementioned meanings, and then these in a third stage with activation of the carboxylic acid function with amine compound of the formula (IV)
  • the hydrolysis of the nitrile group of compounds (II) to compounds of formula (I-A) in the first stage is preferably carried out in the presence of an aqueous base.
  • Suitable bases for the hydrolysis of the nitrile group are generally alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as, for example, sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to using sodium hydroxide (sodium hydroxide solution).
  • the reaction (II) - (I-A) is generally carried out in inert solvents in a temperature range from + 20 ° C to + 100 ° C, preferably at + 75 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable inert solvents for the reaction are (II) - (I-A) water, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dioxane or dimethylsulfoxide are preferably used.
  • the hydrolysis of the amide group of the compounds (IA) to compounds of the formula (III) in the second stage is preferably carried out in the presence of an aqueous acid.
  • Suitable acids for the reaction (IA) -> ( ⁇ ) are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrogen bromide / hydrobromic acid or acetic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Preference is given to using hydrochloric acid or a mixture of hydrochloric acid and acetic acid.
  • the reaction (IA) - ( ⁇ ) may be carried out in an inert solvent such as water, THF, 1,4-dioxane, DMF or DMSO, or in the absence of a solvent.
  • the reaction can generally be carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar).
  • the reaction is carried out in the absence of a solvent, preferably in a temperature range of 75-100 ° C at atmospheric pressure.
  • the coupling reaction (III) + (IV) - (IB) [amide formation] can be carried out either directly by means of a condensing or activating agent or via the intermediate of a (III) obtainable carboxylic acid chloride or carboxylic acid imidazolide.
  • Suitable condensation or activating agents are, for example, carbodiimides such as N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or ⁇ - (S-dimethylaminopropyl) -ZV-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as' carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2 -butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, ⁇ -chloroeneamines such as 1-chloro- / V, /
  • the coupling with the amine component (IV) is carried out in the presence of an usual base, such as, for example, sodium or potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyridine, 2,6-dimethylpyridine, 4- / V, / V-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -EN (DBU), l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide, sodium or potassium ieri-butoxide or sodium or potassium hydride.
  • an usual base such as, for example, sodium or potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine (NMP), pyr
  • inert solvents for the stated coupling reactions are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl-ieri-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether , Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, butyronitrile , Pyridine, dimethyl sulfoxide
  • ethers such
  • the couplings are generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 60 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C.
  • the preparation of the carboxylic acid chlorides is carried out in the usual way by treating (III) with thionyl chloride or oxalyl chloride, if appropriate in an inert solvent such as dichloromethane, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, if appropriate using a small amount of dimethylformamide as catalyst.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of 0 ° C to + 30 ° C.
  • Preferred coupling method is the reaction of a (III) derived carboxylic acid chloride with the amine compound (IV).
  • the described preparation process can be exemplified by the following synthesis schemes (Scheme 1 and Scheme 2): Scheme 1
  • the compounds of the formula (II) are known from the literature (see, for example, WO 2013/104703) or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • the compounds of the formula (II) can be prepared by reacting a compound of the formula (V)
  • n, L, Q, R 1 and R 2 are each as defined above and X 1 is chlorine, bromine or iodine, by reaction with copper (I) cyanide in an inert solvent optionally '
  • n, L, Q, R 1 and R 2 each have the meanings given above, transferred.
  • Process step (V) + copper cyanide (II) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropylene - urea (DMPU), / V-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is DMSO.
  • the reaction (V) - (II) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 120 ° C to + 180 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (V) are known from the literature (see, for example, WO 2013/104703, WO 2013/030288) or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • the compounds of the formula (V) can be prepared by reacting in a first step a compound of the formula (VI)
  • T is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (VIII) in which n, L, Q, R 1 and R 2 each have the abovementioned meanings, and then these in a second step with iso-pentyl nitrite and a halogen equivalent in a compound of formula (V)
  • n, L, Q, R 1 and R 2 each have the meanings given above, and
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine, transferred.
  • X 1 in (V) is iodine.
  • Inert solvents for process step (VI) + (VII) - (VIII) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran , Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), / V'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP)
  • Suitable bases for process step (VI) + (VII) -> (VIII) are alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate , Alkali metal such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en (DBU) or l , 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • DBU 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en
  • DBN 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • the reaction (VI) + (VII) - (VIII) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 75 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (VIII) - (V) is carried out with or without solvent.
  • Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. Preferred solvent is dimethoxyethane.
  • the reaction (VIII) - (V) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable halogen sources in the reaction (VIII) - (V) are, for example, diiodomethane, a mixture of cesium iodide, iodine and copper (I) iodide or copper (II) bromide.
  • the process step (IV) - (V) is carried out in the case of diiodomethane as the halogen source with a molar ratio of 10 to 30 moles of isopentyl nitrite and 10 to 30 moles of the iodine equivalent based on 1 mole of the compound of formula (IV).
  • the compounds of the formula (VII) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase and inhibitors of phosphodiesterase-5, have valuable pharmacological properties, and have an improved therapeutic profile, such as in terms of their in vivo egg properties and / or their pharmacokinetic behavior and / or metabolic profile. They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • NO donors NO donors
  • protoporphyrin IX arachidonic acid
  • phenylhydrazine derivatives such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and ventricular dysfunction such as atrio-ventricular blockades grade ⁇ - ⁇ (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsades de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles , AV junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy
  • cardiac failure includes both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects.
  • Heart failure in heart valve defects mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, Diastolic heart failure as well as systolic heart failure and acute phases the worsening of an existing chronic heart failure.
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onycho
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of muscular dystrophy, such as the muscular dystrophy Becker-Kiener (BMD) and Duchenne muscular dystrophy (DMD).
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI mixed, urge, stress, or overflow incontinence
  • UUI UUI
  • SUI S
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertens
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-trypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (ex cigarette smoke-induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-trypsin deficiency
  • CF cystic fibrosis
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders, as they occur in particular in situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-related learning and memory disorders, age-related memory loss, vascular dementia, traumatic brain injury, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized concentration disorder, impaired concentration in children Learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease , Demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds according to the invention have antiinflammatory activity and can therefore be used as antiinflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's Disease, UC). , Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • UC chronic intestinal inflammation
  • Pancreatitis peritonitis
  • rheumatoid diseases inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds according to the invention are suitable for combating postoperative scar formation, for example as a consequence of glaucoma operations.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders, atherosclerosis, dementia disorders and erectile dysfunction.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders, atherosclerosis, dementia disorders and erectile dysfunction.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemia, vascular disease, renal insufficiency, thromboembolic diseases, fibrotic diseases, atherosclerosis, dementia and erectile dysfunction ,
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • a further subject of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, Vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases of Erkran, arteriosclerosis, dementia and erectile dysfunction, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150 , KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) he
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor B-relaxer, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds of the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, as exemplified and preferably Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metiprolanol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker as exemplified and preferably Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • an angiotensin all-antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR-alpha PPAR-alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules, rapidly disintegrating in the oral cavity Pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • the parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • involvement of resorption eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • par- enteral administration are suitable as application forms, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic Suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg patches)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • compositions according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers For example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as
  • parenteral administration amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg kg body weight to achieve effective results.
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg kg of body weight.
  • HATU (1 - [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate
  • Instrument MS Waters Micromass Quattro Micro
  • Instrument HPLC Agilent 1100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate
  • eluent B 1 l of acetonitrile
  • Gradient 0.0 min 100% A -> 2.75 min 5%
  • Oven 40 ° C
  • Flow 1.25 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument MS Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agilent Zorbax Extend-C18, 3.5 ⁇ , 3.0 x 50mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Met: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min -> 310 ° C (hold for 3 min).
  • Variant A Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Column: Waters X-Bridge C18, 5 ⁇ , 19 x 50 mm; Eluent A: water + 0.05% ammonia, eluent B: acetonitrile (ULC) with gradient; Flow: 40 ml / min; UV detection: DAD; 210-400 nm).
  • Variant B instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (column Phenomenex Luna C18 (2) 100 ⁇ , AXIA Tech., 5 ⁇ m, 50 mm ⁇ 21.2 mm, eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile ( ULC) with gradient, flow: 40 ml / min, UV detection: DAD, 210-400 nm).
  • Instrument MS ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL
  • Instrument HPLC Agilent 1200SL
  • Column Agilent, Poroshell 120, SB - C18, 2.7 ⁇ 3 ⁇ 150 mm
  • Eluent A 1 1 water + 0.1% trifluoroacetic acid
  • Eluent B 1 liter acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid
  • Gradient 0.0 min 2% B-> 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B -> 18.0 min 95% B
  • Oven 40 ° C
  • Flow 0.75 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds of the invention contain sufficiently basic or acidic functionalities.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • amidines may be present as free compounds or proportionally (depending on the preparation in the presence of acetic acid) as acetate salts or acetate solvates.
  • a compound in the form of a salt of the corresponding base or acid is listed in the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, the exact stoichiometric composition of such a salt, as according to the respective preparation and / or purification process was received, usually unknown.
  • salt-forming components such as “hydrochloride”, “trifluoroacetate”, “sodium salt” or “xHCl”, “xCF 3 COOH”, “xNa + " in such salts are therefore examples not to understand stoichiometrically, but solely descriptive of the contained salt-forming components.
  • Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the help of the--NMR spectrum. If no purity is specified, it is usually a 100% purity according to automatic peak integration in the LC MS chromatogram, or the purity was not explicitly determined.
  • multiplicities of proton signals in ⁇ -NMR spectra represent the respective observed signal form and do not take into account higher-order signal phenomena.
  • the indication of the chemical shift refers to the center of the relevant signal.
  • an interval is specified.
  • Solvent or water concealed signals were either tentatively assigned or are not listed. Strongly broadened signals - e.g. caused by rapid rotation of moieties or due to exchanging protons - have also been tentatively assigned (often referred to as broad multiplet or broad singlet) or are not listed.
  • Example 1A the example compounds shown in Table 1A were prepared by reacting 5-fluoro-3-iodo-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine from Example 2A with 1- (bromomethyl) -2 - fluorobenzene, 2- (bromomethyl) -1, 3,4-trifluorobenzene or 2- (chloromethyl) -3-fluoropyridine hydrochloride (1.1 - 1.5 equivalents) and cesium carbonate (1.2 - 2 equivalents) under the reaction conditions described (reaction time: 2 - 72 h, temperature: RT to 60 ° C) were reacted in DMF.
  • reaction time 2 - 72 h
  • temperature RT to 60 ° C
  • Method A The reaction mixture was poured into water and then stirred for about h at room temperature. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum.
  • Method B Alternatively, the reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The collected organic phases were over sodium sulfate dried, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate or dichloromethane / methanol).
  • Method C Alternatively, the reaction mixture was diluted with acetonitrile and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA or 0.05% formic acid).
  • Example 7A Analogously to Example 7A, the example compounds shown in Table 2A were prepared by reacting the corresponding iodides with copper (I) cyanide (1.1-1.5 equivalents) under the reaction conditions described (reaction time: 1-5 h, temperature: 150 ° C.) DMSO were implemented.
  • Method A The reaction mixture, after cooling, was treated with ethyl acetate and washed three times with a mixture of half-saturated aqueous ammonium chloride solution and aqueous concentrated ammonia solution (3/1). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient: or dichloromethane / methanol gradient).
  • Method B Alternatively, the reaction mixture was diluted with acetonitrile and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA or 0.05% formic acid).
  • the reaction mixture was admixed with 204 mg (3.81 mmol) of ammonium chloride and 0.71 ml (12.39 mmol) of acetic acid and stirred under reflux for 7 h.
  • the solvent was removed in vacuo and the residue was stirred with 38 ml of 1 N sodium hydroxide solution for 1 h at room temperature. Subsequently, the precipitate was filtered off and washed with water. 1.0 g of the target compound (90% of theory, purity 90%) was obtained.
  • Example 3A the example compounds shown in Table 3A were prepared by reacting the corresponding nitriles with sodium methoxide (1.0-1.2 equivalents) in methanol followed by ammonium chloride (1.2-1.5 equivalents) and acetic acid (3.5-5 equivalents) Reaction conditions (reaction time after ammonium chloride and acetic acid addition: 5 - 24 h, temperature: reflux) were reacted.
  • the target compounds obtained may optionally be present proportionally as acetate salt or acetate solvate.
  • Table 3A
  • Example 16A The preparation of the compound is described in WO 2013/004785 (Example 14A, pp 69-70).
  • Example 16A The preparation of the compound is described in WO 2013/004785 (Example 14A, pp 69-70).
  • Example 16A The preparation of the compound is described in WO 2013/004785 (Example 14A, pp 69-70).
  • Example 16A The preparation of the compound is described in WO 2013/004785 (Example 14A, pp 69-70).
  • Example 4A the example compounds shown in Table 4A were prepared by reacting the corresponding carboximidamides (amidines) with methyl 3,3-dicyanopivalate (1.1-1.5 equivalents) in tert -butanol [to amidines, which are known as acetate salt or Acetate solvate templates, 0.2 - 1.4 equivalents of potassium tert-butoxide were added] under the reaction conditions described (reaction time: 4 - 24 h) were reacted.
  • Example 23 A 3.00 g (14.70 mmol) of Example 23 A were dissolved in tetrahydrofuran (30 ml) and cooled to 0 ° C. Subsequently, 7.35 ml (22.05 mmol) of methylmagnesium chloride (3 M in THF) were added dropwise so that the temperature did not exceed 5 ° C. After complete addition, stirring was continued for 10 min. The mixture was then treated with 1 N aqueous hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Butanol [to amidines, which were present as acetate salt or acetate solvate, 0.2 - 1.4 equivalents of potassium tert-butoxide were added] under the reaction conditions described (reaction time: 0.5 - 24 h) were reacted.
  • the reactions can be carried out in the microwave [0.5-10 h, 100 ° C]
  • Example 30A Analogously to Example 30A, the example compounds shown in Table 6A were prepared by reacting the corresponding anilines with diiodomethane (3-18 equivalents) and iso-pentylnitrite (3-10 equivalents) in dioxane under the reaction conditions described (temperature: 85 ° C; : 2 - 10 h) were implemented. Exemplary work-up of the reaction mixture:
  • Example 7A Analogously to Example 36A, the example compounds shown in Table 7A were prepared by reacting the corresponding anilines with diiodomethane (4-18 equivalents) and iso-pentyl nitrite (4-12 equivalents) in dioxane under the reaction conditions described (temperature: 85 ° C; : 2 - 10 h) were implemented.
  • reaction mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane-methanol gradient). Possibly. a further purification by preparative HPLC was performed [column: Kinetex C18, 5 ⁇ , 100 x 300 mm; Eluent: water / acetonitrile 35/65].
  • the reaction solution was filtered through Celite, rinsed with about 14 ml of ethyl acetate and washed three times with a mixture of half-concentrated aqueous ammonium chloride solution / concentrated aqueous ammonia solution (3/1) and once with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo.
  • Example 43A Analogously to Example 43A, the example compounds shown in Table 8A were prepared by reacting the corresponding iodides with copper (I) cyanide (1.0-1.5 equivalents) in DMSO under the reaction conditions described (temperature: 150 ° C, reaction time: 0.25-3 h ) have been implemented.
  • Method A The reaction solution was optionally filtered through Celite, rinsed with ethyl acetate and washed three times with a mixture of half-concentrated aqueous ammonium chloride solution / concentrated aqueous ammonia solution (3/1) and once with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo, the solvent removed in vacuo.
  • the crude product was purified by column chromatography (silica gel, mobile phase: Dichloromethane / methanol or cyclohexane / ethyl acetate gradient) or preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • Method B Alternatively or in addition to this, the reaction mixture was admixed with water / acetonitrile and purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient or methanol / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • Example 49A Analogously to Example 49A, the example compounds shown in Table 9A were prepared by reacting the corresponding iodides with copper (I) cyanide (1.0-1.5 equivalents) in DMSO under the reaction conditions described (temperature: 150 ° C, reaction time: 0.25-3 h ) have been implemented.
  • the reaction solution was optionally filtered through Celite, rinsed with ethyl acetate and washed three times with a mixture of half-concentrated aqueous ammonium chloride solution / concentrated aqueous ammonia solution (3/1) and once with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo.
  • the crude product was purified by column chromatography (silica gel, eluent: dichloromethane / methanol gradient or cyclohexane / ethyl acetate gradient) preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • reaction mixture was treated with water / acetonitrile and purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% TFA).
  • reaction solution was then added at 0 ° C first with water and then with ethyl acetate and washed three times with half-saturated, aqueous sodium chloride solution.
  • the combined aqueous phases were further extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Enantiomer A Yield: 2.64 g (> 99% ee)
  • Example 67A Analogous to the procedure of Example 67A, the example compounds listed in Table 10A were prepared from the acids of the starting compounds 56A, 57A and the corresponding Amines (Examples 65 A and 66A) produced. Possibly. were further amine (1-3 equivalents), 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate) (0.5-1.0 equivalents ) and triethylamine (2-4 equivalents) were added to the reaction mixtures and stirred until complete reaction (1 - 24 h). The purifications were carried out by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid or 0.1% TFA).

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte annellierte Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.

Description

Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte annellierte Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
Vor einigen Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymefhyl-2'- furyl)-l-benzylindazol [YC-1; Wu et al, Blood 84 1994, 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 1997, 120, 681]. Zu den neueren Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase gehören u.a. BAY 41- 2272, BAY 41-8543 und Riociguat (BAY 63-2521) [siehe z.B. Stasch J.-P. et al, Nat. Rev. Drug Disc. 2006, 5: 755-768; Stasch J.-P. et al, ChemMedChem 2009, 4: 853-865; Stasch J.-P. et al., Circulation 2011, 123, 2263-2273]. Interessanterweise zeigen einige dieser sGC Stimulatoren, wie beispielsweise YC-1 oder BAY 41-2272 zusätzlich zur direkten Guanylatzyklasestimulation auch eine PDE5-inhibibitorische Wirkung. Um den cGMP-pathway zu maximieren, ist es pharmakologisch wünschenswert, die Synthese von cGMP zu stimulieren und gleichzeitig den Abbau über PDE-5 zu inhibieren. Dieses duale Prinzip ist pharmakologisch besonders vorteilhaft [z.B. Oudout et at, Eur. Urol. 2011, 60, 1020-1026; Albersen et at, J Sex Med. 2013; 10, 1268-1277]. Das duale Prinzip wird im Sinne der vorliegenden Erfindung erfüllt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzellinien gemäß der Untersuchung unter B-2 als minimal effective concentration (MEC) von < 3 μΜ zeigen und eine Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE5) gemäß der Untersuchung unter B-3 als IC50 < 100 nM zeigen. Phosphodiesterase-5 (PDE5) ist der Name für eines der Enzyme, die die Phosphorsäureesterbindung in cGMP spalten, wobei 5'-Guanosinmonophosphat (5'-GMP) entsteht. Beim Menschen kommt die Phosphodiesterase-5 vorwiegend in der glatten Muskulatur des Penisschwellkörpers (Corpus cavernosum penis) und der Lungenarterien vor. Blockierung des cGMP- Abbaus durch Hemmung von PDE5 (mit beispielsweise Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil) führt zu vermehrten Signalen der Entspannungs-Signalwege und speziell zu erhöhter Blutzufuhr in den Penisschwellkörper und Druckerniedrigung in den Blutgefäßen der Lunge. Sie werden zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt. Neben PDE5 gibt es weitere, cGMP spaltende Phosphodiesterasen [Stasch et al, Circulation 2011, 123, 2263-2273].
Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06568 und WO 00/06569 annellierte Pyrazol-Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl-Pyrazolo- pyridine offenbart. 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine mit Phenylamid-Substituenten werden in E. M. Becker et al, BMC Pharmacology, 2001, 1 (13), beschrieben. WO 2004/009590 beschreibt Pyrazolo- pyridine mit substituierten 4-Aminopyrimidinen zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen. WO 2010/065275 und WO 2011/149921 offenbaren substituierte Pyrrolo- und Dihydropyridopyrimidine als sGC Aktivatoren. Als sGC Stimulatoren werden in WO 2012/004259 annellierte Aminopyrimidine und in WO 2012/004258, WO 2012/143510 und WO 2012/152629 annellierte Py- Pyrimidine und Triazine beschrieben. WO 2012/28647 offenbart Pyrazolopyridine mit verschiedenen Azaheterocyclen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase sowie als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (duales Prinzip) wirken und ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten und/oder ihres Metabolismus-Profils und/oder ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
der Ring Q für 5- oder 6-gliedriges monocychsches Heteroaryl oder 8- oder 9-gliedriges bicychsches
Heteroaryl steht,
L für eine Gruppe ^-CR^R^CR^R613)^*2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R ,5A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy oder Amino steht,
worin (O-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann,
R ,5B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R7 steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, (O-C -Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann,
und worin
M für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
R7 für -(C=0)r-OR8, -(C=0)r-NR9R10, -C(=S)-NR9R10, -NR8-(C=0)- R11, -NR8-(C=0)-NR9R10, -NR8-S02-NR9R10, -NR8-S02-Ru, -S(0)s-Ru, -S02- NR9R10, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin
r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R8, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (CI-CÖ)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
R11 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
oder
R8 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
und
worin die zuvor genannten (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, und R5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor,
Hydroxy, Methoxy und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
für Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und wobei (Cs-Cs Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein kann,
und wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert ist und weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C -Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy und Cyano substituiert sein kann,
und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl und Methyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -NR12R13 oder -OR14 steht, wobei (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -OR15, -NR16-(C=0)-R17, -NR16-(C=0)- NR18R19, -NR18R19, -(C=0)-NR18R19, -S(0)p-R2°, -NR18-S02-R19, -S02-NR18R19, -(C=0)- OR21, -NR16-(C=0)-OR21, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, worin
p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R15 und R20 unabhängig voneinander jeweils für (Ci-Ce)-Alkyl, Phenyl oder
(C3-C8)-Cycloalkyl stehen,
R16, R17, R18 und R19 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (CI-CÖ)-
Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen,
oder
R16 und R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
oder
R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R21 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht und
wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl jeweils mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C -Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxy und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
und wobei
R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl stehen,
worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann.
oder
R12 und R13 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
und wobei
R14 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Cs-Ce Alkenyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus,
wobei der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, (Ci-C -Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Gt)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Amino substituiert sein kann,
und
wobei die zuvor genannten (Ci-C -Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (Cs-Cs Cycloalkyl-, (C3-C7)- Cycloalkyl-, (C2-Ce)-Alkenyl-, (C3-Ce)-Alkenyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,
sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren -Oxide, Salze, Solvate und Solvate der -Oxide und Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren -Oxide , Salze, Solvate und Solvate der -Oxide und Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren -Oxide, Salze, Solvate und Solvate der -Oxide und Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um -Oxide, Salze, Solvate und Solvate der -Oxide und Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluol- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, A^ -Diisopropylethylamin, Monoethanolamin, Diethanol- amin, Trisethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, Prokain, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, /V-Methylpiperidin, /V-Mefhylmorpholin, Arginin, Lysin, Cholin und 1,2- Ethylendiamin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), Ή (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deu- terium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Methyl-prop-l-yl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1- Methylprop-l-oxy, n-Butoxy, 2-Methylprop-l-oxy, tert.-Butoxy.
Cycloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocychschen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
5- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Carbocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Efhan-1,2- diyl, Ethan-l,l-diyl, Propan-l,3-diyl, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,4- diyl, Butan- 1,2-diyl, Butan- 1,3-diyl und Butan-2,3-diyl. Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allyl, Isopropenyl, n-But-2-en-l-yl und 3-Methyl-but-2-en-l-yl.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und feri.-Butoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonyl- amino, n-Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für eine Thio-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio und ierf.-Butylfhio. Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: -Dimethylamino, A^/V-Diethylamino, -Ethyl- -mefhylamino, -Methyl- -n-propylamino, /V-Isopropyl-/V-n-propylamino, N-tert- Butyl-/V-methylamino, /V-Efhyl- -n-pentylamino und -n-Hexyl- -mefhylamino.
5- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen, der ein Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyrrolyl, Dihydropyridyl.
Heterocyclyl bzw. Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl und Tetrahydropyranyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu vier gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring- Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Imidazopyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Dihydrothienopyrazolyl, Thienopyrazolyl, Pyrazolopyrazolyl, Imidazothiazolyl, Tetrahydrocyclopentapyrazolyl, Dihydrocyclopentapyrazolyl, Tetrahydroindazolyl, Dihydroindazolyl, Pyrazolopyridyl, Tetrahydropyrazolopyridyl, Pyrazolo- pyrimidinyl und Imidazopyridyl. Bevorzugt in der Definition des Ringes Q sind als 5- oder 6- gliedrige monocyclische Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Stickstoffatomen wie Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl und 8- oder 9-gliedrige bicyclische Heteroaryl-Reste mit bis zu vier Ring-Stickstoffatomen wie Indazol-3-yl, Indazol-l-yl, Pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl, Pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl, Imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl, Imidazo[l,5-a]pyridin-l- yl, Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl. Insbesondere bevorzugt sind 8- oder 9-gliedrige bicyclische Heteroaryl-Reste mit 2 oder 3 Ring-Stickstoffatomen wie Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl und Indazol-3- yl. Bevorzugt in der Definition des Restes R1 sind Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl. Bevorzugt in der Definition des Restes R2 sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl. Bevorzugt in der Definition des Restes R4 sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furanyl, 2,3,5- Triazol-l-yl, Thiazolin-2-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Eine Thiooxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Schwefelatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
In der Formel der Gruppe, für die L, Q bzw. R2 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen #, #2, * und ** steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2- Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das L, Q bzw. R2 gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff„Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff„Behandlung" verstanden.
Die Begriffe„Prävention",„Prophylaxe" oder„Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine EntEntfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Ver- letzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
e-1 ) (f-1 ) (g-1 ) (h-1 )
Figure imgf000013_0002
(p-1 ) (q-1 ) (r-1 ) (s-1 )
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet,
A1, A2, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, C-H oder C-R1 stehen,
mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
(a-1 ) (b-1 ) (c-1 ) (d-1 )
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht,
n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A1, A2, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, C-H oder C-R1 stehen,
mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen,
L für eine Gruppe ^-CR^R^CR^R613)^*2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R5A für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder (Ci-C -Alkyl steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder eine
Gruppe der Formel -M-R7 steht,
worin (O-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy und
Trifluormethoxy substituiert sein kann,
M für eine Bindung oder Methylen steht,
R7 für -(C=0)-OR8 oder -(C=0)-NR9R10 steht, worin
R8 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
oder
R5A und R5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden,
worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus einfach mit Hydroxy und bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
R6A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R6B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C -Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R1 für Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-C4)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R2 für (Ci-Ce)-Alkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist und weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann,
und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bis zu zweifach mit Fluor substituiert ist, R3 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -NR12R13 oder -OR14 steht, wobei (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, -OR15, -NR16-(C=0)-R17, -NR18R19, -(C=0)-NR18R19, -S(0)p-R2°, -NR18-S02-R19, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann,
worin (C3-Cv)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit
(Ci-C -Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R15 und R20 unabhängig voneinander jeweils für (O-G -Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, Phenyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen,
R16 und R17 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen,
R18 und R19 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen,
oder
R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
worin der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei (C2-Ce)-Alkenyl mit (Ci-C -Alkyl und weiterhin bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Oxo, (Ci-G -Alkyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann,
und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl jeweils mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Cyano und (C3-C5)-Cycloalkyl substituiert sein können,
und wobei
R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl stehen,
oder
R12 und R13 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
und wobei
R14 für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, (C3-Cv)-Cyclo- alkyl oder (C3-Ce)-Alkenyl steht, i R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus,
wobei der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
ihre Salze, Solvate, und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
(c-1 ) (d-i ;
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht, worin
A1 für N oder C-H steht,
Rl für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn A1 für Stickstoff steht,
oder
Rl für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für C-H steht,
Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rlc für Wasserstoff oder Methyl steht,
Rld für Wasserstoff, Methyl oder Fluor steht,
Rl für Wasserstoff oder Chlor steht,
L für eine Gruppe ^-CR^R^CR^R613)™-*2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 steht,
R5A für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R5B für Wasserstoff, Huor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Ethoxycarbonyl steht,
worin Methyl, Ethyl oder Ethoxycarbonyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
oder
R5A und R5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropylring bilden, für (Ci-C -Alkyl, Phenyl oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist und weiterhin bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann , und wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist und weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann,
und wobei 6-gliedriges Heteroaryl bis zu zweifach mit Fluor substituiert ist,
für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,
für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl -NR12R13 oder -OR14 steht, wobei (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, - OR15, -NR16-(C=0)-R17, -NR18R19, -(C=0)-NR18R19, -S(0)p-R2°, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann,
worin (C3-Cv)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit (Ci-C4)-Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R15 und R20 unabhängig voneinander jeweils für (Ci-C4)-Alkyl, Phenyl oder
(C3-C7)-Cycloalkyl stehen,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R16 und R17 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen,
R18 und R19 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen,
oder
R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei (C2-Ce)-Alkenyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
und
wobei 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
und
wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl jeweils mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Cyano und (C3-C5)-Cycloalkyl substituiert sein können,
und wobei
R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl stehen,
oder
R12 und R13 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
und wobei
R14 für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann (C3-Cv)-Cyclo- alkyl oder (C3-Ce)-Alkenyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus,
wobei der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C -Alkoxy, Trifluormethoxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate, und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
(a-1 a)
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht, worin
A1 für N oder C-H steht,
Rl für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn A1 für Stickstoff steht, oder
Rl für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für C-H steht,
Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht,
für eine Gruppe #1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 steht,
R5A für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht,
worin Methyl oder Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, oder
R5A und R5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropylring bilden,
für 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht,
Figure imgf000020_0001
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,
und
wobei Pyridyl einfach mit Fluor substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder -OR14 steht,
wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo,
OR , -NR16-(C=0)-R17, -NR R , -(C=0)-NR18R19, -S(0)p-R2°, Phenyl, 4- bis 6-gliedriges
Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
worin (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit (Ci-C -Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R15 und R20 unabhängig voneinander jeweils für (Ci-Gt)-Alkyl stehen,
worin (Ci-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R 16 für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht,
R 17 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, R18 und R19 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder (C1-C4)-
Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, stehen,
oder
R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei (C2-Ce)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Oxo, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, Cyano und (C3- Cs)-Cycloalkyl substituiert sein können,
und wobei
R14 für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C6)- Alkenyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus,
wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C -Alkyl, Oxo, Hydroxy und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate, und Solvate der Salze.
Insbesondere bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht,
L für eine Gruppe #1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 steht,
R5A für Methyl steht,
R5B für Methyl oder Trifluormethyl steht,
für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an die Methylengruppe steht,
R22 und R24 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder Fluor stehen, R23 für Fluor steht,
oder
R2 für 3-Fluorpyrid-2-yl steht
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (Ci-C -Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino,
Methoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und Cyclopropyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei Cyclopropyl mit Cyano substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate, und Solvate der Salze. Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2 steht, wobei
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 steht,
R5A für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht,
worin Methyl oder Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, oder
R5A und R5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropylring bilden,
R2 für 2,2,2-Trifluoreth- 1 -yl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,
und wobei Pyridyl einfach mit Fluor substituiert ist.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2 steht, wobei
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 steht,
R5A für Methyl steht,
R5B für Methyl oder Trifluormethyl steht.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe #1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2 steht, wobei
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 steht,
R5A für Methyl steht,
R5B für Methyl steht.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für eine Gruppe ^-CR^R^-CCR^R68)™-*2 steht, wobei
#! für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 steht,
R5A für Methyl steht,
R5B für Trifluormethyl steht.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für eine Phenyl -Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0001
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an die Methylengruppe steht, R22 und R24 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder Fluor stehen,
R23 für Fluor steht.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für 3-Fluorpyrid-2-yl steht.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Wasserstoff, (O-Gt)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder -OR14 steht,
wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, OR15, -NR16-(C=0)-R17, -NR18R19, -(C=0)-NR18R19, -S(0)p-R2°, Phenyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
worin (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit (Ci-C4)-Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R15 und R20 unabhängig voneinander jeweils für (Ci-C4)-Alkyl stehen,
worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R17 für (Ci-C4)-Alkyl oder (Cs-Ce Cycloalkyl steht,
R18 und R19 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, stehen,
oder
R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann, und wobei (C2-Ce)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Oxo, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, Cyano und (C3- Cs)-Cycloalkyl substituiert sein können,
und wobei
R14 für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C6)- Alkenyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus,
wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C -Alkyl, Oxo, Hydroxy und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (Cs-Ce Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder -OR14 steht,
wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, OR15, -NR16-(C=0)-R17, -NR18R19, -(C=0)-NR18R19, -S(0)P-R2°, Phenyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
worin (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit (Ci-C -Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R15 und R20 unabhängig voneinander jeweils für (Ci-C -Alkyl stehen,
worin (Ci-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
R16 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R17 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R18 und R19 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder (C1-C4)-
Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, stehen,
oder
R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei (C2-Ce)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Oxo, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Cyano und (C3-
Cs)-Cycloalkyl substituiert sein können,
und wobei
R14 für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C6)- Alkenyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus,
wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, Oxo, Hydroxy und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino,
Methoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und Cyclopropyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
und wobei Cyclopropyl mit Cyano substituiert sein kann.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (Ci-C -Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Methoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und Cyclopropyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 und R4 für Wasserstoff stehen. Eine besondere Ausfülirungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0001
(a-1 a) (a-1 b) (b-1 )
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht, worin
A1 für N oder C-H steht,
Rl für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn A1 für Stickstoff steht,
oder
Rl für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für C-H steht,
Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rl für Wasserstoff oder Methyl steht,
Rld für Wasserstoff, Methyl oder Fluor steht,
Rl für Wasserstoff oder Chlor steht.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH:-R2 steht, für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0002
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0003
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht. Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel *
Figure imgf000029_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die als bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt genannten Restedefinitionen sowie die besonderen Ausführungsformen gelten sowohl für die Verbindungen der Formel (I) als auch in entsprechender Weise für alle Ausgangs- und Zwischenprodukte.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000029_0002
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, in einer ersten Stufe in Gegenwart einer geeigneten wässrigen Base oder Säure zum erfindungsgemäßen Carbonsäureamid der Formel (I-A)
Figure imgf000030_0001
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, sowie gegebenenfalls in einer zweiten Stufe das Carbonsäureamid (I-A) in einem inerten
Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten wässrigen Säure oder Base in eine Carbonsäure der Formel (III)
Figure imgf000030_0002
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, überführt, und diese anschließend in einer dritten Stufe unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion mit Amin- Verbindung der Formel (IV)
FT I
HN
"R4 (IV), in welcher R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Carbonsäureamid der Formel (I-B)
Figure imgf000031_0001
in welcher n, L, Q, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) bilden zusammen die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Die Hydrolyse der Nitril-Gruppe der Verbindungen (II) zu Verbindungen der Formel (I-A) in der ersten Stufe wird vorzugsweise in Gegenwart einer wässrigen Base durchgeführt. Als Basen eignen sich für die Hydrolyse der Nitrilgruppe im Allgemeinen Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt wird Natriumhydroxid (Natronlauge) verwendet. Die Umsetzung (II)— (I-A) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt bei +75°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Umsetzung (II)— (I-A) Wasser, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethyl- sulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dioxan oder Dimethylsulfoxid verwendet.
Die Hydrolyse der Amid-Gruppe der Verbindungen (I-A) zu Verbindungen der Formel (III) in der zweiten Stufe wird vorzugsweise in Gegenwart einer wässrigen Säure durchgeführt. Als Säuren eignen sich für die die Umsetzung (I-A) — > (ΙΠ) im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure oder Essigsäure oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt wird Salzsäure oder ein Gemisch von Salzsäure und Essigsäure verwendet. Die Umsetzung (I-A)— (ΠΙ) kann in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielweise Wasser, THF, 1,4-Dioxan, DMF oder DMSO, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Die Umsetzung kann im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Bevorzugt wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 75-100 °C bei Normaldruck, durchgeführt.
Die Kupplungsreaktion (III) + (IV)— (I-B) [Amid-Bildung] kann entweder auf direktem Weg mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels oder über die Zwischenstufe eines aus (III) erhältlichen Carbonsäurechlorids oder Carbonsäureimidazolids erfolgen. Als solche Kondensations- oder Aktivierungsmittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N'-Diefhyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder ^-(S-Dimethylaminopropy^-ZV-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie '-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1,2-Oxazolium- Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- 1 ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ieri.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acyl- amino-Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, α-Chlorenamine wie l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-l-amin, 1,3,5-Triazin-Derivate wie 4-(4,6-Dimefhoxy-l,3,5-tri- azin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, Phosphor- Verbindungen wie n-Propanphosphonsäure- anhydrid (PPA, T3P), Cyanophosphonsäurediethylester, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Bis-(2- oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium- hexafluorophosphat oder Benzotriazol- l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium- Verbindungen wie 0-(Benzotriazol-l-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium- tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 -y^- A'./V'./V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HB TU), 0-(l#-6-Chlorbenzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^- A'./V'./V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 2-(2- Oxo-l-(2 /)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder -Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre Amin- basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), N, N-Diisopro- pylethylamin, Pyridin oder 4-/V,/V-Dimethylaminopyridin (DMAP). Als Kondensations- oder Akti- vierungsmittel bevorzugt eingesetzt wird «-Propanphosphonsäureanhydrid in Verbindung mit N,N- Diisopropylethylamin oder Triethylamin als Base.
Bei zweistufiger Reaktionsführung über die aus (III) erhältlichen Carbonsäurechloride oder Car- bonsäureimidazolide wird die Kupplung mit der Amin-Komponente (IV) in Gegenwart einer üb- liehen Base durchgeführt, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triethylamin, N,N- Diisopropylethylamin, N-Mefhylmorpholin (NMM), N-Mefhylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Di- methylpyridin, 4-/V,/V-Dimethylaminopyridin (DMAP), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kalium- ethanolat, Natrium- oder Kalium-ieri.-butylat oder Natrium- oder Kaliumhydrid. Im Falle der Carbonsäurechloride wird für die Kupplung bevorzugt /V,/V-Diisopropylefhylamin als Base verwendet.
Inerte Lösungsmittel für die genannten Kupplungsreaktionen sind - je nach eingesetztem Verfahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-ieri.-butylether, Tetrahydro- furan, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor - methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt werden 1,2-Dichlorethan, Tetra- hydrofuran und -Dimethylformamid oder Gemische hiervon verwendet. Die Kupplungen werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt.
Die Herstellung der Carbonsäurechloride geschieht auf übliche Weise durch Behandlung von (III) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Di- chlormethan, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, gegebenenfalls unter Verwendung einer kleinen Menge an -Dimefhylformamid als Katalysator. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von 0°C bis +30°C durchgeführt.
Bevorzugte Kupplungsmethode ist die Umsetzung eines aus (III) abgeleiteten Carbonsäurechlorids mit der Amin- Verbindung (IV). Das beschriebene Herstellverfahren kann durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und Schema 2) beispielhaft verdeutlicht werden: Schema 1
Figure imgf000034_0001
[a): Natronlauge, Dioxan, 80-90 °C]. Schema 2
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0003
[a): konz. Salzsäure, 80-95°C; b): Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), /V,/V-Diisopropylethylamin, DMF, RT-50°C; c): SOCl2, 0°C -> RT; d): /V,/V-Diisopropylethylamin„ Dichlorethan, RT]
Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 2013/104703) oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000035_0001
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, durch Umsetzung mit mit Kupfer(I)cyanid in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls '
Gegenwart einer geeigneten Base in eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000035_0002
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, überführt.
Der Verfahrensschritt (V) + Kupfercyanid— (II) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), /V-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO.
Die Umsetzung (V)— (II) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +120°C bis +180°C durchgeführt, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (V) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 2013/104703, WO 2013/030288) oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem man in einer ersten Stufe eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000036_0001
in welcher n, Q, R1 und R2 jeweils die zuvor genannten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000036_0002
in welcher L die oben genannte Bedeutung hat und
T für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000037_0001
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und diese anschließend in einer zweiten Stufe mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen- Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000037_0002
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht, überführt. Bevorzugt steht X1 in (V) für Iod. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) + (VII)— (VIII) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), /V'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Mefhylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist tert.-Butanol oder Methanol. Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (VI) + (VII) — > (VIII) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat oder Natriummethanolat.
Die Reaktion (VI) + (VII)— (VIII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +75°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (VIII)— (V) erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethoxyethan. Die Reaktion (VIII)— (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Halogen-Quelle bei der Umsetzung (VIII)— (V) eignen sich beispielsweise Diiodmethan, eine Mischung aus Cäsiumiodid, Iod und Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer -(Il)-bromid.
Der Verfahrensschritt (IV)— (V) erfolgt im Fall von Diiodmethan als Halogenquelle mit einem Molverhältnis von 10 bis 30 Mol Isopentylnitrit und 10 bis 30 Mol des Iod-Äquivalents bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV).
Das zuvor beschriebene Herstellverfahren kann durch die nachfolgenden Syntheseschema (Schema 3 und Schema 4) beispielhaft verdeutlicht werden: Schema 3
Figure imgf000039_0001
[a): KOt-Bu, tert.-Butanol; b): Diiodmethan, Isopentylnitrit, Dioxan, 85°C; c) Kupfer(I)cyanid, DMSO]. Die Verbindungen der Formel (VI) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 03/095451, Beispiel 6A; WO2013/104703, Beispiel 52A; WO2013/ 104598, Beispiel 54A) oder können wie in dem nachfolgenden Syntheseschema (Schema 4) hergestellt werden
Schema 4
Figure imgf000040_0001
[a): Hydrazinhydrat, 1,2-Ethandiol; b): iso-Pentylnitrit, Nal, THF; c): Cs2C03, DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH4C1, Essigsäure]. Die Verbindung der Formel (IX) ist literaturbekannt [WO 2007/041052] oder kann in Analogie zu literaturbekannten Verfahren [WO2013/004785 und WO 2011/149921] hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und Inhibitoren von Phosphodiesterase-5, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und weisen ein verbessertes therapeutisches Profil auf, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Ei- Eigenschaften und/oder ihres pharmakokinetischen Verhaltens und/oder metabolischen Profils. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispiels- weise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad Ι-ΠΙ (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson- White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aorten- klappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST- Syndrom, Erythematose, Onycho- mykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung der Muskeldystrophie, wie der Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD) und Muskeldystrophie Duchenne (DMD).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital- Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital- Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierener- krankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs- syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Anti trypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Außerdem können die genannten Verbindungen als Bronchodilatatoren eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington' scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn 's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkran- Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocor- ticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure - adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindo- lol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin- Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP- Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-lnhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalations arzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut; absolutiert
aq. wässrige Lösung
ber. berechnet
Boc feri-Butyloxycarbonyl
br. s breites Singulett (bei NMR)
Cbz Benzyloxycarbonyl
δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in ppm) d Dublett (NMR-Kopplungsmuster)
DAD Diodenarray-Detektoren (für UV-Detektion)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett vom Dublett (NMR Kopplungsmuster) ddt doppeltes Dublett vom Triplett (NMR Kopplungsmuster)
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ent enantiomerenrein; Enantiomer
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
gef. gefunden
h Stunde(n)
HATU ( 1 - [Bis(dimethylamino)methylen] -1H- 1,2,3 -triazolo [4,5- b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphat)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert (bei Lösung)
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplett
M molar (bei Lösung)
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
N normal (bei Lösung) NMR Kernresonanzspektrometrie
PdCl2(dppf)CH2Cl2 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-Palladium(II)dichlorid
Dichlormethan Komplex
Ph Phenyl
q Quartett (NMR Kopplungsmuster)
quint. Quintett (NMR Kopplungsmuster)
rac racemisch; Racemat
rel relative Stereochemie
RT Raumtemperatur (etwa 20-25 °C)
Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC/MS)
s Singulett (NMR Kopplungsmuster)
SFC Supercritical Fluid Chromatography (superkritische
Flüssigchromatographie)
t Triplett (NMR Kopplungsmuster)
TB TU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluorborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
LC/MS- und MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99-%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99- %ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A— > 6.0 min 5% A— > 7.5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument MS: Waters Micromass Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18, 3 μ, 50 x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A -> 2.75 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent Zorbax Extend-C18, 3.5 μ, 3.0 x 50mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Met: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten).
Methode 7 (LC-MS):
Instrument MS: Agilent MS Quad 6150; Instrument HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1,20 ml/min; UV-Detektion: 205 - 305 nm.
Methode 8 (GC-MS):
Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Met: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -> 300°C (3.33 min halten).
Mefhod 9 (LC-MS):
Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Agilent Zorbax SB-Aq, 1.8 μιη, 50 x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm.
Methode 10 (präparative HPLC):
Variante A): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Waters X-Bridge C18, 5 μιη, 19 x 50 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).
Variante B): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna C18(2) 100Ä, AXIA Tech., 5 μιη, 50 mm x 21.2 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).
Methode 11 (LC-MS):
Instrument MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Instrument HPLC: Agilent 1200SL; Säule: Agilent, Poroshell 120, SB - C18, 2.7 μπι 3 χ 150 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure; Gradient: 0.0 min 2% B— > 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B -> 18.0 min 95% B; Ofen: 40°C; Fluss: 0.75 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Weitere Angaben:
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische bzw. saure Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.
Des Weiteren können Amidine als freie Verbindungen oder anteilig (abhängig von der Präparation bei Beteiligung von Essigsäure) als Acetat-Salze oder Acetat-Solvate vorliegen. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium- Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen sekundären Amide als Rotationsisomere/
Isomerengemische, insbesondere bei NMR-Untersuchungen, vorliegen. Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS-Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des ^-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100% -Reinheit laut automatischer Peak- Integration im LC MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.
Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.
Alle Angaben in ^-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen δ in ppm an.
Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in ^-NMR- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
5-Fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin
Figure imgf000059_0001
58 g (340.03 mmol) 2-Chlor-5-fluor-6-methylnicotinonitril (Darstellung beschrieben in WO2007/041052, Beispiel U-2, Seite 80) wurden in 1,2-Ethandiol (580 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (24.81 ml) und 56.09 ml (340.03 mmol) A^ -Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde für 16 h bei 80°C gerührt und danach für 6 h bei 120°C. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser (2.5 1) und Essigsäureethylester (2.5 1) versetzt und der entstandene Feststoff wurde abgesaugt. Der erhaltene Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 28.4 g (47% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.77 min
MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H]+
Beispiel 2A
5-Fluor-3-iod-6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-
Figure imgf000059_0002
28 g (168.5 mmol) 5-Fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin aus Beispiel 1A wurden in 1.32 1 THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 41.45 ml (337.03 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf -10°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 25.66 g (219.07 mmol) Isopentylnitrit in 166 ml THF langsam zugegeben und danach 30 min weiter gerührt. Danach wurde ie Reaktionslösung auf etwa ein Viertel ihres Volumens eingeengt. Anschließend wurde die Lösung mit 988 ml Aceton versetzt und auf 0°C gekühlt. Es wurde zu dieser Lösung eine Lösung von 32.84 g (219.07 mmol) Natriumiodid in 412 ml Aceton hinzugetropft und das Gemisch wurde anschließend für 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 5 1 Eiswasser gegossen und dreimal mit je 750 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 750 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient: 9: 1 nach 1: 1). Man erhielt 14.90 g (32% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min
MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+
Beispiel 3A
1 -(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-3-iod-6-methyl- 1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin
Figure imgf000060_0001
2.60 g (9.37 mmol) 5-Fluor-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin aus Beispiel 2A wurden in 35 ml DMF vorgelegt. Anschließend wurde eine Lösung von 3.67 g (11.26 mmol) Cäsiumcarbonat und 1.94 g (9.37 mmol) l-(Brommethyl)-2,3-difluorbenzol in 10 ml DMF, hinzugegeben und es wurde danach über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 200 ml Wasser gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 10/1) gereinigt und die Produktfraktionen eingeengt. Es erfolgte eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC (Säule: Sunfire C18, 5 μιη, 250 x 20 mm; Eluent: 12% Wasser + 85% Methanol + 3 % einprozentige, wässrige TFA-Lösung; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 40°C; Wellenlänge: 210 nm). Man erhielt 2.67 g (71 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min
MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+
In Analogie zu Beispiel 3A wurden die in Tabelle 1A gezeigten Beispiel Verbindungen hergestellt, indem 5-Fluor-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin aus Beispiel 2A mit l-(Brommethyl)-2- fluorbenzol, 2-(Brommethyl)-l,3,4-trifluorbenzol oder 2-(Chlormethyl)-3-fluorpyridin-Hydrochlorid (1.1 - 1.5 Äquivalente) und Cäsiumcarbonat (1.2 - 2 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 2 - 72 h; Temperatur: RT bis 60°C) in DMF umgesetzt wurden. Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Methode A: Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegeben und anschließend etwal h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Methode B: Alternativ wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester oder Dichlormethan/Methanol).
Methode C: Alternativ wurde das Reaktionsgemisch mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA oder 0.05% Ameisensäure).
Tabelle 1A:
Figure imgf000061_0001
Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO2013/ 104703 (Beispiel 50A) beschrieben. Beispiel 7A
l-(23-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000062_0001
Eine Mischung aus 2.47 g (6.13 mmol) l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-3 od-6-mefhyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin aus Beispiel 3A und 0.576 g (6.43 mmol) Kupfer-(I)-cyanid wurden in 12.1 ml abs. DMSO in einem ausgeheizten Kolben vorgelegt und für 3 h bei 150°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde mit Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit einer Mischung aus halbgesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und wässriger konzentrierter Ammoniaklösung (3/1) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient: 15/1 bis 10/1; anschließend mit Dichlormethan/Methanol: 10/1). Es wurden 780 mg der Zielverbindung (42% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min
MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.65 (d, 3H), 5.87 (s, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 1H), 8.41 (d, 1H).
In Analogie zu Beispiel 7A wurden die in Tabelle 2A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Iodide mit Kupfer(I)-cyanid (1.1 - 1.5 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 1 - 5 h; Temperatur: 150°C) in DMSO umgesetzt wurden.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Methode A: Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlen mit Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit einer Mischung aus halbgesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und wässriger konzentrierter Ammoniaklösung (3/1) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient: oder Dichlormethan/Methanol-Gradient) . Methode B: Alternativ wurde das Reaktionsgemisch mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA oder 0.05% Ameisensäure).
Tabelle 2A:
Figure imgf000063_0001
Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO2013/ 104703 (Beispiel 51A) beschrieben.
Beispiel I IA
l-(23-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid
Figure imgf000064_0001
960 mg (3.18 mmol) l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril aus Beispiel 7A wurden in 9.47 ml Methanol vorgelegt. Es wurden 0.69 ml (3.18 mmol) Natriummethanolat in Methanol zugegeben und anschließend für 1 h bei RT gerührt. Dann wurden nochmals 10 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wurde anschließend für 1 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 204 mg (3.81 mmol) Ammoniumchlorid und 0.71 ml (12.39 mmol) Essigsäure versetzt und 7 h unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 38 ml 1 N Natronlauge 1 h bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Es wurden 1.0 g der Ziel Verbindung (90% d. Th.; Reinheit 90%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min
MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.60 (d, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.62 (br. s, 3H), 6.91 - 6.98 (m, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 1H), 8.29 (d, 1H).
In Analogie zu Beispiel I IA wurden die in Tabelle 3A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Nitrile mit Natriummethanolat (1.0 - 1.2 Äquivalente) in Methanol und anschließend mit Ammoniumchlorid (1.2 - 1.5 Äquivalente) und Essigsäure (3.5 - 5 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit nach Ammoniumchlorid- und Essigsäure-Zusatz: 5 - 24 h; Temperatur: Rückfluss) umgesetzt wurden.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit 1 N Natronlauge 0.5 - 2 h bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen und anschließend getrocknet.
Die erhaltenen Zielverbindungen können ggf. anteilig als Acetat-Salz oder Acetat-Solvat vorliegen. Tabelle 3A:
Figure imgf000065_0001
' Diese Ausgangsverbindung wurde als Acetat-Salz bereits in WO 2013/104703 (Beispiel 52A) beschrieben.
Beispiel 15A
5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid Acetat
Figure imgf000066_0001
Die Herstellung der Verbindung ist beschrieben in WO 2013/004785 (Beispiel 14A, S. 69-70). Beispiel 16A
6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-carboximidamid Acetat
Figure imgf000066_0002
Die Herstellung der Verbindung ist beschrieben in WO2013/104598 (Beispiel 54A, S. 97-98).
Beispiel 17A
4-Amino-2-[l-(23-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000066_0003
2.34 g (6.67 mmol; Reinheit 90%) l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidamid aus Beispiel I IA wurden in 50.5 ml tert.-Butanol vorgelegt Anschließend wurden 1.33 g (8.00 mmol) Methyl-3,3-dicyanopivalat hinzuzugegeben und die Mischung wurde anschließend 6 h unter Rückfluss gerührt. Es wurden nochmals 8 ml tert.-Butanol hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und für 30 min bei Raumtempe- Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.25 g (99% d. Th.; Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min
MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
In Analogie zu Beispiel 17A wurden die in Tabelle 4A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Carboximidamide (Amidine) mit Methyl-3,3-dicyanopivalat (1.1 - 1.5 Äquivalente) in tert.-Butanol [zu Amidinen, welche als Acetat-Salz oder Acetat-Solvat vorlagen, wurden 0.2 - 1.4 Äquivalente Kalium-tert.-butylat hinzugegeben] unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 4 - 24 h) umgesetzt wurden.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und die Mischung für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Tabelle 4A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
4-Amino-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min
18A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000067_0001
(71% d. Th.; Reinheit 89%) v> BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
4-Amino-2-[5-fluor-6-methyl- 1 -(2,3,6-trifluorbenzyl)- 1H- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min
19A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000068_0001
(71% d. Th.; Reinheit 62%)
4-Amino-2- {5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =
20A
methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-5,7- 1.34 (s, 6H), 2.61 (d, 3H), 5.89 (s, dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on 2H), 6.81 (br. s, 2H), 7.40 - 7.47 (m,
1H), 7.77 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.91 (br. s, 1H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.16 min MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+
Figure imgf000068_0002
(92% d. Th)
Figure imgf000069_0001
Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO 2013/104703 (Beispiel 55A) beschrieben.
Beispiel 23A
Methyl-3,3-dicyano-2-(trifluormethyl);
Figure imgf000070_0001
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in Journal of Fluorine Chemistry 1991, vol. 51, 3, S. 323-334.
Beispiel 24A
Methyl -2-(dicyanomethyl)-3,3,3-trifluor- -methylpropanoat
Figure imgf000070_0002
3.00 g (14.70 mmol) Beispiel 23 A wurden in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 7.35 ml (22.05 mmol) Methylmagnesiumchlorid (3 M in THF) so zugetropft, dass die Temperatur 5°C nicht überstieg. Nach vollständiger Zugabe wurde 10 min nachgerührt. Der Ansatz wurde dann mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan, danach Cyclohexan:Essigsäureethylester 9: 1 (v:v)). Nach Einengen erhielt man 3.24 g (63 % d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, CDCL): δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.48 (s, 1H).
Beispiel 25A
rac-4-Amino-2-{5-fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl- 5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000071_0001
23.0 g (66.02 mmol) 5-Fluor-l-[(3-fluo yridirl-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridirl-3- carboximidamid Acetat aus Beispiel 15A wurden in tert.-Butanol (400 ml) vorgelegt und mit 13.43 g (119.68 mmol) Kalium- tert.-butylat versetzt. Anschließend wurden 21.08 g (95.75 mmol) Methyl-2- (dicyanomethyl)-3,3,3-trifluor-2-methylpropanoat aus Beispiel 24A in tert.-Butanol (100 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und für weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und wenig Diethylether nachgewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 16.1 g der Titelverbindung erhalten (51% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min;
MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.72 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 7.10 (br. s, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 11.60 (br. s, 1H). In Analogie zu Beispiel 25A wurden die in Tabelle 5A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Carboximidamide (Amidine) mit Methyl-2-(dicyanomethyl)-3,3,3-trifluor- 2-methylpropanoat (1.1 - 1.5 Äquivalente) in tert.-Butanol [zu Amidinen, welche als Acetat-Salz oder Acetat-Solvat vorlagen, wurden 0.2 - 1.4 Äquivalente Kalium-tert.-butylat hinzugegeben] unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 0.5 - 24 h) umgesetzt wurden.
Alternativ dazu können die Reaktionen in der Mikrowelle durchgeführt werden [0.5 - 10 h, 100°C]
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. abelle 5A:
Figure imgf000072_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
rac-4-Amino-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min
28A
lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluor- MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+ methyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000073_0001
(94% d. Th.; Reinheit 91 %)
rac-A- Amino-2- { 5-fluor- 1 -[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6- LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min
29A
methyl- 1 H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl } -5 -methyl-5 - MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+ (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-
Figure imgf000073_0002
(79% d. Th)
Beispiel 30A
2-[l-(23-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimemyl-5 - dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000074_0001
3.25 g (6.61 mmol; Reinheit 92%) 4-Amino-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5 -dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 17A wurden in 64 ml Dioxan vorgelegt, mit 4.42 ml (33.04 mmol) iso-Pentylnitrit und 2.66 ml (33.04 mmol) Diiodmethan versetzt und anschließend für 3 h auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol-Gradient). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 2.32 g (51% d. Th.; Reinheit 82%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.34 min
MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+
In Analogie zu Beispiel 30A wurden die in Tabelle 6A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Aniline mit Diiodmethan (3 - 18 Äquivalente) und iso-Pentylnitrit (3 - 10 Äquivalente) in Dioxan unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Temperatur: 85°C; Reaktionszeit: 2 - 10 h) umgesetzt wurden. Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt [ggf. zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel verteilt und anschließend eingeengt] und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol oder Cyclohexan- EssigsäureethylesterGradient]. Ggf. wurde eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC durchgeführt [Säule: Sunfire C18, 5 μΜ, 100 x 30 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril + 0.2%ige Ameisensäure]. Tabelle 6A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =
31A
b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- 1.42 (s, 6H), 2.64 (d, 3H), 5.82 (s, pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on υ 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.73 (s, 1H).
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.64 min MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
Figure imgf000075_0001
(55% d. Th.)
2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ =
32A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- 1.41 (s, 6H), 2.65 (d, 3H), 5.85 (s, dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on 2H), 7.20 (ddt, 1H), 7.55 (ddt, 1H),
8.36 (d, 1H), 11.73 (s, 1H).
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.64 min MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+
Figure imgf000075_0002
(55% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
2- { 5-Fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- 1 H- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min
33A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+ di ydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000076_0001
(46% d. Th; Reinheit 96%)
2- { 5 -Fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl] - 1 H- LC-MS (Methode 7): Rt = 1.36 min
34A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+ dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
0 3
(30% d. Th.; Reinheit 83%)
Figure imgf000077_0001
Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO 2013/104703 (Beispiel 56A) beschrieben.
Beispiel 36A
rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5-methyl-5- (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000077_0002
565 mg (1.19 mmol) rac-4-Amino-2-{5-fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 25A in 15 ml Dioxan wurden mit 798 μΐ (5.93 mmol) iso-Pentylnitrit und 286 μΐ (3.56 mmol) Diiodmethan versetzt und für 4 h auf 85 °C erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen, mit Kieselgur versetzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Die so auf Kieselgur aufgezogene Rohverbindung wurde anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient). Nach Einengen erhielt man 297 mg (42 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min;
MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 12.41 (br. s, 1H).
In Analogie zu Beispiel 36A wurden die in Tabelle 7A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Aniline mit Diiodmethan (4 - 18 Äquivalente) und iso-Pentylnitrit (4 - 12 Äquivalente) in Dioxan unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Temperatur: 85°C; Reaktionszeit: 2 - 10 h) umgesetzt wurden.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol-Gradient). Ggf. wurde eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC durchgeführt [Säule: Kinetex C18, 5 μΜ, 100 x 300 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 35/65].
Tabelle 7A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
rac-2- [5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)-6-methyl- 1H- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =
37A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-methyl-5- 1.81 (s, 3H), 2.64 (d, 3H), 5.84 (s,
(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 2H), 7.13 - 7.27 (m, 3H), 7.34 - 7.41
6-on (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 12.39 (s, 1H).
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.64 min
MS (ESIpos): m/z = 601 [M+H]+
Figure imgf000078_0001
(43% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
rac-1- [5-Fluor-6-methyl- 1 -(2,3,6-trifluorbenzyl)- 1H- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =
38A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-methyl-5- 1.80 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 5.87 (s, (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 2H), 7.21 (ddt, 1H), 7.56 (ddt, 1H),
6-on 8.36 (d, 1H), 12.39 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 4.45 min MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]+
Figure imgf000079_0001
(34% d. Th.)
rac-2- [ 1 -(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl- 1H- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.35 min
39A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-methyl-5- MS (ESIpos): m/z = 619 [M+H]+ (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-
Figure imgf000079_0002
(45% d. Th.; Reinheit 88%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
rac-1- { 5 -Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min
40A
lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5-methyl-5- MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]+ (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-
Figure imgf000080_0001
(60% d. Th; Reinheit 80%)
Beispiel 41A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril
Figure imgf000080_0002
Diese Substanz wurde bereits in WO 2013/104703 beschrieben. Alternative Herstellungsmethode:
27 g (52.5 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on [beschrieben in WO 2013/030288, Bsp. 15 A] und 5.17 g (57.75 mmol) Kupfer(I)cyanid wurden in 200 ml DMSO für 2 h bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 40°C wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Wasser, wäßriger konz. Ammoniaklösung und Essigsäureethylester gegossen, ausgerührt und über Kieselgur filtriert. Die Phasen wurden getrennt, die org. Phase zweimal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan Methanol (2%)). Mischfraktionen wurden anschließendmittels einer zweiten Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/1-2% Methanol). Man erhielt insgesamt 12.0 g (55% d.Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 7): Rt= 1.35 min
MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.48 (s, 6H), 5.89 (s, 2H), 7.09 - 7.29 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, IH), 7.44 - 7.56 (m, IH), 8.71 (d, IH), 8.82 (d, IH), 12.17 (br. s, IH).
Beispiel 42A
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-carbonitr
Figure imgf000081_0001
Die Substanz wurde in WO 2013/104703 Beispiel 81A, S. 163 beschrieben.
Beispiel 43A
2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril
Figure imgf000082_0001
150 mg (0.22 mmol; Reinheit 82%) 2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 30A wurden in einem ausgeheizten Kolben in 2 ml abs. DMSO vorgelegt, mit 27 mg (0.30 mmol) Kupfer(I)-cyanid versetzt und für 2 h auf 150°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde über Celite filtriert, mit ca. 14 ml Essigsäureethylester nachgespült und dreimal mit einer Mischung aus halbkonzentrierter wässriger Ammoniumchloridlösung/konzentrierter wässriger Ammoniaklösung (3/1) und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan nach Dichlormethan/Methanol = 100/1). Das erhaltene Rohprodukt wurde anschließend mittels einer zweiten Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 5/1). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 104 mg (95% d. Th.; Reinheit 93%) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min
MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
In Analogie zu Beispiel 43A wurden die in Tabelle 8A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Iodide mit Kupfer(I)-cyanid (1.0 - 1.5 Äquivalente) in DMSO unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Temperatur: 150°C; Reaktionszeit: 0.25 - 3 h) umgesetzt wurden.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Methode A: Die Reaktionslösung wurde ggf. über Celite filtriert, mit Essigsäureethylester nachgespült und dreimal mit einer Mischung aus halbkonzentrierter wässriger Ammoniumchloridlösung/konzentrierter wässriger Ammoniaklösung (3/1) und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entferntdas Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol oder Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) oder präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA) gereinigt.
Methode B: Alternativ dazu oder zusätzlich dazu wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient oder Methanol/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA).
Tabelle 8A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =
44A
b]pyridin-3-yl]-5,5-dimefhyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- 1.48 (s, 6H), 2.65 (d, 3H), 5.84 (s, pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril 2H), 7.13 - 7.27 (m, 3H), 7.34 - 7.41
(m, 1H), 8.42 (d, 1H), 12.13 (s, 1H). LC-MS (Methode 7): Rt = 1.52 min MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+
Figure imgf000083_0001
(27% d. Th.)
2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =
45A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimefhyl-6-oxo-6,7- 1.39 (s, 6H), 2.65 (d, 3H), 5.85 (s, dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril 2H), 7.20 (t, 1H), 7.55 (ddt, 1H),
8.41 (d, 1H), 12.05 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
Figure imgf000083_0002
(92% d. Th.; Reinheit 94%)
Figure imgf000084_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-5,5- XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =
48A
dimethyl-6-oxo-6 -di ydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 1.38 - 1.59 (m, 7H), 5.80 - 5.94 (m,
4-carbonitril 2H), 7.08 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.52
(m, 2H), 8.00 - 8.18 (m, 1H), 8.40 - 8.57 (m, 1H), 12.01 - 12.26 (m, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min
MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
Figure imgf000085_0001
(53% d. Th.)
Beispiel 49A
rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-p
Figure imgf000085_0002
560 mg (0.84 mmol) rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl}-4-iod-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 36 A wurden in einem ausgeheizten Kolben in 9 ml abs. DMSO vorgelegt, mit 83 mg (0.92 mmol) Kupfer(I)-cyanid versetzt und die Mischung anschließend für 1.5 h bei 150°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, mit Wasser/ Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Nach Eindampfen erhielt man 80 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min
MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+
In Analogie zu Beispiel 49A wurden die in Tabelle 9A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Iodide mit Kupfer(I)-cyanid (1.0 - 1.5 Äquivalente) in DMSO unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Temperatur: 150°C; Reaktionszeit: 0.25 - 3 h) umgesetzt wurden.
Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:
Die Reaktionslösung wurde ggf. über Celite filtriert, mit Essigsäureethylester nachgespült und dreimal mit einer Mischung aus halbkonzentrierter wässriger Ammoniumchlorid- lösung/konzentrierter wässriger Ammoniaklösung (3/1) und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient oder Cyclohexan/Essigester-Gradient) präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA) gereinigt.
Alternativ dazu oder zusätzlich dazu wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA).
Tabelle 9A:
Figure imgf000086_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
rac- 2- [5-Fluor-6-methyl- 1 -(2,3,6-trifluorbenzyl)- 1 H- XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =
51A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- 1.56 (s, 3H), 2.64 (d, 3H), 5.83 (s, (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 2H), 7.19 (ddt, 1H), 7.54 (ddt, 1H),
4-carbonitril 8.39 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+
Figure imgf000087_0001
(83% d. Th.; Reinheit 90%)
rac-2- [ 1 -(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl- 1H- XH-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ =
52A
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- 1.82 (s, 3H), 2.66 (d, 3H), 5.90 (s, (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 2H), 7.04 - 7.09 (m, 1H), 7.14 - 7.23
4-carbonitril (m, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 8.42
(d, 1H), 12.85 (br. s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.25 min MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
Figure imgf000087_0002
(82% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten
spiel (Ausbeute)
rac-1- { 5 -Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min
53A
lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-6-oxo-5- MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+ (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-carbonitril
HNv cH3
0 F F
(15% d. Th.)
Beispiel 54A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäur
Eine Suspension von 9.0 g (20.86 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 1) in 180 ml konz. Salzsäure wurde 20 h bei 80°C gerührt. Dann wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt, mit 20%-iger Natronlauge auf pH 2-3 eingestellt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/Methanol (9: 1) gelöst und durch Säulenchromatographie (Kieselgel,Dichlormethan und Dichlormethan/Methanol (5 - 20%) als
Laufmittel) gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Diethylether aufgeschlämmt, der entstandene Feststoff abgesaugt und im Hochvakum getrocknet. Es wurden 7.50 g (83% d. Th.) der
Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.13 min
MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 7.08 - 7.27 (m, 3H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.96 (dd, 1H), 11.80 (br. s, 1H), 14.10 (br. s, 1H).
Beispiel 55A
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäure
Figure imgf000089_0001
Eine Suspension von 2.02 g (4,5 mmol) 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 2) wurde in
40 ml konz. Salzäure für 10 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 1.41 g (66% d. Th.) der
Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min
MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.49 (s, 6H), 5.87 (s, 2H), 7.11 - 7.29 (m, 3H), 7.31 - 7.44 (m, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 11.90 (s, 1H), 14.05 (br. s, 1H).
Beispiel 56A
2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäure
Figure imgf000090_0001
Eine Mischung von 386 mg (0.80 mmol) 2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6 -dihydro-5H^yrrolo[2 -d]pyrimidin-4- carboxamid aus Beispiel 4 in 19 ml konz. Salzsäure und 19 ml konz. Essigsäure wurde für 24 h bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung mit Wasser versetzt und die entstandene Suspension wurde anschließend für 30 min bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 416 mg (Rohprodukt; Reinheit ca. 93%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 11): Rt = 12.19 min
MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.48 (s, 6H), 2.65 (d, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 11.88 (s, 1H), 14.02 (br. s, 1H).
Beispiel 57A
2- { 5-Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl } -5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidi -4-carbonsäure
Figure imgf000090_0002
Eine Suspension von 245 mg (0.54 mmol) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carboxamid aus Beispiel 8 in 6.4 ml konz. Salzsäure wurde für 11 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser und wenig Acetonitril aufgenommen und die Mischung für 30 min bei 50°C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 269 mg (96% d. Th.; Reinheit 86%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 11): Rt = 9.89 min
MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.48 (s, 6H), 6.02 (s, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.23 - 8.30 (m, 1H), 8.66 - 8.78 (m, 2H), 11.88 (s, 1H), 14.02 (br. s, 1H).
Beispiel 58A
2 6-Chlor -(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-carbonsäure
Figure imgf000091_0001
1.83 g (3.94 mmol) 2-[6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-
5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 3) wurden in 20 ml konz. Salzsäure und 20 ml konz. Essigsäure für 18 h bei 95°C gerührt. Die warme Reaktionsmischung wurde anschließend vorsichtig unter Rühren in 250 ml 70°C warmes Wasser eingetragen. Nach dem Abkühlen der
Mischung wurde der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 1.57 g (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.19 min
MS (ESIpos) : m/z = 466 [M+H] +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47 (s, 6H), 5.86 (s, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 3H), 7.32 -
7.44 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.87 (s, 1H), 14.0 (br. s, 1H).
Beispiel 59A
rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluorbutanonitril
Figure imgf000092_0001
18 g (81.72 mmol) [(Diphenylmethylen)amino]acetonitril wurden in 500 ml abs. THF vorgelegt, bei - 78°C unter Argon mit 39.22 ml (98.06 mmol) n-Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und anschließend für 15 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 0°C gebracht. Es wurden 17.25 g (89.89 mmol) l,l-Difluor-2-iodethan zugetropft und anschließend für 15 min bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann bei 0°C erst mit Wasser und dann mit Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit halbgesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden weiterhin zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Cyclohexan = 1/1) gereinigt. Es wurden 13.57 g der Zielverbindung (49% d. Th., Reinheit 84%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.48 min
MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 - 2.61 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 4.50 (t, 1H), 6.08 - 6.41 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.49 - 7.67 (m, 6H).
Beispiel 60A
rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluor-2-meth lbutanonitril
Figure imgf000092_0002
13.07 g (38.62 mmol) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluorbutanonitril aus Beispiel 59A wurden in 255 ml abs. THF vorgelegt, bei -78°C unter Argon mit 15.6 ml (39.0 mmol) n- Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und anschließend für 10 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei -78°C mit 22.6 g (154.46 mmol) Iodmethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über 3.5 h auf 0°C gebracht. Die Mischung wurde dann bei 0°C erst mit Wasser und dann mit Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 15/1) gereinigt. Es wurden 11.4 g der Zielverbindung (91% d. Th., Reinheit 92%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.52 min
MS (ESIpos) : m/z = 299 [M+H] +
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.67 (s, 3H), 2.55 - 2.77 (m, 2H), 6.14 - 6.48 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 6H).
Beispiel 61A
rac-2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutanonitril Hydrochlorid
Figure imgf000093_0001
10.84 g (33.43 mmol; Reinheit 92%) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluor-2- methylbutanonitril aus Beispiel 60A wurden in 156 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser gelöst, mit 73.5 ml (36.77 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (0.5 N in Diethylether) versetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 16.71 ml (33.43 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (2 N in Diethylether) versetzt und eingeengt. Das isolierte Rohprodukt wurde direkt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.32 min
MS (ESIpos): m/z = 135 (M-HC1+H)+
Beispiel 62A
rac-Benzyl-(2-cyano-4,4-difluorbuta -2-yl)carbamat
Figure imgf000093_0002
Das Rohprodukt rac-2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutanonitril Hydrochlorid aus Beispiel 61 A wurde in 109 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1:1) vorgelegt und mit 18.94 g (137.06 mmol) Kalium- carbonat und 6.27 g (36.77 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 1.14 g (6.69 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zu der Reaktion gegeben und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eineingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohe- Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 20/1 bis 5/1). Es wurden 7.68 g der Zielverbindung (61 % d. Th. über zwei Stufen; Reinheit 71%) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.04 min
MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.65 (s, 3H), 2.51-2.65 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.08-6.41 (m, 1H), 7.27 - 7.44 (m, 5H), 8.24 (br. s, 1H).
Beispiel 63A
eni-Benzyl-(2-cyano-4,4-difluorbuta -2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000094_0001
7.68 g (20.33 mmol, Reinheit 71%) rac-Benzyl-(2-cyano-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 62A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 22°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer A: Ausbeute: 2.64 g (>99% ee)
Rt = 6.67 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 nm] .
Beispiel 64A
eni-Benzyl-(2-cyano-4,4-difluorbuta -2-yl)carbamat (Enantiomer B)
Figure imgf000094_0002
7.68 g (20.33 mmol, Reinheit 71%) rac-Benzyl-(2-cyano-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 62A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 22°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer B: Ausbeute: 2.76 g (93% ee) Rt = 7.66 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 nm] .
Beispiel 65A
e«i-Benzyl-( 1 -amino-4,4-difluor-2-m (Enantiomer A)
Figure imgf000095_0001
2.3 g (8.57 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 63A wurden in 75 ml methanolischer Ammoniak-Lösung (7 N in Methanol) gelöst und unter Argon mit 2.66 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Auf schlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol und methanolischer Ammoniaklösung (2 N in Methanol) gespült und eingeengt. Es wurden 2.23 g der Zielverbindung (94% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.48 min
MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.72 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.23 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).
Beispiel 66A
e«i-Benzyl-( 1 -amino-4,4-difluor-2-m (Enantiomer B)
Figure imgf000095_0002
2.76 g (10.29 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 64A wurden in 90 ml methanolischer Ammoniak-Lösung (7 N in Methanol) gelöst und unter Argon mit 3.19 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Auf schlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar Wasserstoff hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol und methanolischer Ammoniak-Lösung (2 N in Methanol) nachgespült und die Mischung im Vakuum eingeengt. Es wurden 2.64 g der Zielverbindung (88% d. Th., Reinheit 93%) erhalten. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.49 min
MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.73 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.24 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).
Beispiel 67A
e«i-Benzyl-(4,4-difluor- 1 - { [(2- { 5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)carbonyl]amino}-2- methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)
Figure imgf000096_0001
25 mg (0.05 mmol) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5- dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäure aus Beispiel 57A, 39 mg (0.14 mmol) eni-Benzyl-(l-amino-4,4-diiluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 65A und 40 μΐ (0.29 mmol) Triethylamin wurden in 0.3 ml DMF gelöst, mit 43 μΐ (0.07 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäureethylester) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden nochmals 39 mg (0.14 mmol) eni-Benzyl-(l-amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A), 20 μΐ (0.14 mmol) Triethylamin und 23 μΐ (0.04 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6- trioxid (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäureethylester) zum Reaktionsgemisch hinzugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Acetonitril/Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 26 mg der Zielverbindung (63% d. Th., Reinheit 80%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min
MS (ESIpos): m/z = 706.5 [M+H]+
Analog der Vorschrift aus Beispiel 67A wurden die in Tabelle 10A aufgeführten Beispielverbindungen aus den Säuren der Ausgangsverbindungen 56A, 57A und den entsprechenden Aminen (Beispiele 65 A und 66A) hergestellt. Ggf. wurden weiteres Amin (1 - 3 Äquivalente), 2,4,6- Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester) (0.5 - 1.0 Äquivalente) und Triethylamin (2 - 4 Äquivalente) zu den Reaktionsmischungen zugesetzt und bis zur vollständigen Umsetzung weitergerührt (1 - 24 h). Die Reinigungen erfolgten mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure oder 0.1 % TFA).
Tabelle 10 A:
BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten
e«i-Benzyl-(4,4-difluor- 1 - { [(2- { 5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min
68A
2-yl)methyl] - lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl } -5,5- MS (ESIpos): m/z = 706.5 [M+H]+ dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl)carbonyl] amino } -2-methylbutan-2-yl)carbamat
l
Figure imgf000097_0001
(64% d. Th.; Reinheit 83%)
BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten
eni-Benzyl-{ l-[({2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min
69A
methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6- MS (ESIpos): m/z = 737 [M+H]+ oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl } carbonyl)amino] -4,4-difluor-2-methylbutan-2- yljcarbamat (Enantiomer A) 2)
Figure imgf000098_0001
(47% d. Th.)
eni-Benzyl-{ l-[({2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6- LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min
70A
methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6- MS (ESIpos): m/z = 737 [M+H]+ oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl } carbonyl)amino] -4,4-difluor-2-methylbutan-2- yljcarbamat (Enantiomer B) v>
Figure imgf000098_0002
(43% d. Th.) Eingesetzt wurde eni-Benzyl-(l-amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 66A.
Eingesetzt wurde eni-Benzyl-(l-amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 65A.
Ausf ührungsbeispiele :
Beispiel 1
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl) - 1 H-pyrazolo [3,4^
pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxami
Figure imgf000100_0001
11.5 g (27.8 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril (Bsp. 41A) wurden in 100 ml Dioxan und 35 ml 2 M Natronlauge über Nacht bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 10%-iger wässriger Natriumchlorid- Lösung und Essigsäureethylester gegossen und unter Rühren mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert mit Essigsäureethylester nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 9.0 g (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, die Wasserphase einmal mit Essigsäureethylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch weitere 3.1 g Rohprodukt (15% d.Th., Reinheit 59%) erhalten wurden.
LC-MS (Methode 7): Rt= 1.12 min
MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.50 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 7.10 - 7.27 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.93 (dd, 1H), 11.86 (s, 1H) Beispiel 2
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000101_0001
2.11 g (Reinheit 75%, 3.67 mmol) 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril (beschrieben in WO 2013/104703, Bsp. 81 A) wurden in 70 ml Dioxan und 24 ml 2 M Natronlauge für 6 h bei 80°C gerührt. Dann wurde mit Ameisensäure auf pH 5 eingestellt, die die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wurde dann abgesaugt und getrocknet. Der erhalteneFeststoff wurde in 50 ml Petrolether und 2 ml Dichlormethansuspendiert und dann abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 2.23 g Rohprodukt, das weiter zur Verbindung aus Beispiel 55A umgesetzt wurde. Reines Material wurde durch präparative HPLC (RP 18, Gradient aus Wasser + 0.1% Ameisensäure / Acetonitril (5-95%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt= 0.94 min
MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.50 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 7.11 - 7.29 (m, 3H), 7.32 - 7.42 (m, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 8.20 (br. s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1H), 11.84 (s, 1H). Beispiel 3
2-[6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000101_0002
1.69 g (3.77 mmol) 2 6-Chlor -(2-fluorbenzyl) H-indazol-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril (Bsp. 48A) wurden in 12 ml Dioxan und 4 ml 2 M Natronlauge für 5 h bei 80°C gerührt. Dann wurde mit Ameisensäure auf pH 5 eingestellt, die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand dann mit Wasser versetzt und die erhaltene Suspension bei 50°C verrührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 1.83 g Rohprodukt, das weiter zur Verbindung aus Beispiel 58 A umgesetzt wurde. Reines Material wurde durch präparative HPLC (RP 18, Gradient aus Wasser + 0.1% Ameisensäure / Acetonitril (5-95%) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt= 1.05 min
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.49 (s, 6H), 5.86 (s, 2H), 7.12 - 7.27 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 8.01 - 8.08 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.83 (s, 1H).
Beispiel 4
2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000102_0001
424 mg (0.86 mmol; Reinheit 93%) 2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril aus Beispiel 43A wurden in 13 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 3.23 ml (6.46 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 10 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf RT abgekühlt und mit 1 ml 1 M Natronlauge verdünnt. Es wurden weitere 1.08 ml (2.16 mmol) 2 N Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend 8 h bei 90°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die Suspension wurde am Rotationsverdampfer vom Dioxan befreit. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert. Es wurden 413 mg (95% d. Th.; Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min
MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+ Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.49 (s, 6H), 2.64 (d, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 8.19 (br. s, 1H), 8.59 (d, 1H), 11.82 (br. s, 1H).
Beispiel 5
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000103_0001
39 mg (0.09 mmol) 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril aus Beispiel 44A wurden in 1.7 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 0.70 ml (1.40 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 6 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 5 ml 1 N Natronlauge verdünnt. Anschließend wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung auf pH 5 eingestellt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 36 mg (85% d. Th.; Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.29 min
MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 2.64 (d, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 8.15 (br. s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.83 (br. s, 1H). Beispiel 6
2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000104_0001
180 mg (0.37 mmol) 2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- 5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril aus Beispiel 45A wurden in 7 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 3.0 ml (6.00 mmol) 2 N Natronlauge versetzt, über Nacht bei RT und für 5 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 5 ml 1 N Natronlauge verdünnt. Anschließend wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung auf pH 5 eingestellt. Die Suspension wurde am Rotationsverdampfer vom Dioxan befreit. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert. Dieser Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 149 mg (73% d. Th.; Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min
MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.48 (s, 6H), 2.65 (d, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 7.55 (ddt, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 8.56 (d, 1H), 11.82 (br. s, 1H). Beispiel 7
2- { 5-Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl } -5,5-dimethyl- 6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000104_0002
55 mg (0.12 mmol) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril aus Beispiel 46A wurden in 2.4 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 0.305 ml (0.61 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 13 h bei 90°C gerührt. Es wurden weitere 0.061 ml (0.122 mmol) 2 N Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend für 5 h bei 90°C gerührt. Es wurden weitere 0.091 ml (0.182 mmol) 2 N Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend für 4 h bei 90°C gerührt Die Reaktionslösung wurde eingedampft, mit Wasser/ Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: RP18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 43 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min
MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.49 (s, 6H), 2.60 (d, 3H), 5.97 (s, 2H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 1H), 7.99 (br. s, 1H), 8.19 (br. s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 11.80 (br. s, 1H). Beispiel 8
Figure imgf000105_0001
319 mg (0.74 mmol) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}- 5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril aus Beispiel 47A wurden in 10.5 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 1.85 ml (3.70 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 13 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Anschließend wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester versetzt und mit 1 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wurden 258 mg (77% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min
MS (ESIpos) : m/z = 451 [M+H] +
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.50 (s, 6H), 6.02 (s, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 8.20 (br. s, 1H), 8.24 - 8.29 (m, 1H), 8.66 - 8.73 (m, 2H), 11.82 (br. s, 1H). Beispiel 9
rac-2-[l-(23-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-m
(trifluormethyl)-6,7-dmydro-5H-pyrrolo[2 -d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000106_0001
340 mg (0.66 mmol) rac-2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- 5-methyl-6-oxo-5-(trifluormemyl)-6,7-dmydro-5H^yrrolo[2 -d]pyrimidiri-4-carboriitril aus Beispiel 52A wurden in 10 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 1.64 ml (3.28 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 5.5 h bei 90°C gerührt. Es wurden weitere 0.82 ml (0.164 mmol) 2 N Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend für 4 h bei 90°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand dann mit Wasser/Acetonitril/TFA und etwas Methanol versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 333 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.90 (s, 3H), 2.63 (d, 3H), 5.89 (s, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 8.29 (br. s, 1H), 8.55 (d, 1H), 12.48 (br. s, 1H).
Beispiel 10
en^2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Enantiomer A)
Figure imgf000107_0001
300 mg rac-2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-^
oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 9) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak IB, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 82% C02, 18% Ethanol, Fluss 50 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer A: 107 mg (>99 % ee)
Rt = 2.07 min [SFC: Daicel Chiralpak IB, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 60% Ethanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 11
eni-2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000107_0002
300 mg rac-2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6- oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 9) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak IB, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 82% C02, 18% Ethanol, Fluss 50 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer B: 105 mg (96% ee) Rt = 2.16 min [SFC: Daicel Chiralpak IB, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 60% Ethanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 12
rac-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-p d
Figure imgf000108_0001
138 mg (0.26 mmol; Reinheit 94%) rac-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5-(trifluormemyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carbonitril aus Beispiel 50A wurden in 4 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 1.5 ml (3.00 mmol) 2 N Natronlauge versetzt, über Nacht bei RT und für 5 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf RT abgekühlt und mit 5 ml 1 N Natronlauge verdünnt. Anschließend wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung auf pH 5 eingestellt. Die Suspension wurde am Rotationsverdampfer vom Dioxan befreit. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert. Dieser Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 116 mg (83% d. Th.; Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min
MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.91 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 5.84 (s, 2H), 7.13 - 7.27 (m, 3H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 12.46 (br. s, 1H). Beispiel 13
eni-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Enantiomer A)
Figure imgf000109_0001
102 mg rac-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo- 5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 12) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, SFC 250 x 20 mm, Eluent: 85% C02, 15% Isopropanol, Fluss 100 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer A: 37 mg (>99% Reinheit, >99% ee)
Rt = 2.09 min [SFC: Daicel Chiralcel OJ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Isopropanol- Gradient; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 14
eni-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-p d (Enantiomer B)
Figure imgf000109_0002
102 mg rac-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo- 5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 12) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, SFC 250 x 20 mm, Eluent: 85% C02, 15% Isopropanol, Fluss 100 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer B: 38 mg (>99% Reinheit, >99% ee) Rt = 2.54 min [SFC: Daicel Chiralcel OJ-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Isopropanol- Gradient; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 15
rac-2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2 ,6 rifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-p d
Figure imgf000110_0001
121 mg (0.20 mmol; Reinheit 90%) rac- 2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-carbonitril aus Beispiel 51 A wurden in 4 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 1.5 ml (3.00 mmol) 2 N Natronlauge versetzt, über Nacht bei RT und anschließend für 5 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf RT abgekühlt und mit 5 ml 1 N Natronlauge verdünnt. Anschließend wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung auf pH 5 eingestellt. Die Suspension wurde am Rotationsverdampfer vom Dioxan befreit. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert. Dieser Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 116 mg (83% d. Th.; Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min
MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.90 (s, 3 H), 2.66 (d, 3H), 5.87 (s, 2H), 7.20 (ddt, 1H), 7.55 (ddt, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 12.45 (br. s, 1H). Beispiel 16
eni-2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Enantiomer A)
Figure imgf000111_0001
85 mg rac-2-[5-Fluor-6-memyl-l-(23,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6- oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 15) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 85% C02, 15% Isopropanol, Fluss 80 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer A: 36 mg (>99% Reinheit, >99% ee)
Rt= 2.04 min [SFC: Daicel Chiralcel OJ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 60% Isopropanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 17
eni-2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000111_0002
85 mg rac-2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6- oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 15) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 85% C02, 15% Isopropanol, Fluss 80 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer B: 36 mg (>99% Reinheit, >99% ee) Rt = 2.57 min [SFC: Daicel Chiralcel OJ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5— > 60% Isopropanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 18
rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}^
6-oxo-5-(trifluormethyl)-6 -di ydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000112_0001
100 mg (0.20 mmol) rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl}-5-methyl-6-oxo-5-(trifluormemyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carbonitril aus Beispiel 53A wurden in 3.0 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 0.50 ml (1.00 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 7 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf RT abgekühlt und mit 1.20 ml (1.2 mmol) 1 M Salzsäure versetzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser/Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 67 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min
MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.89 (s, 3H), 2.63 (d, 3H), 5.98 (s, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 7.98 (br. s, 1H) 8.24 - 8.33 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 12.43 (br. s, 1H).
Beispiel 19
en^2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)memyl]-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl- 6-oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Enantiomer A)
Figure imgf000113_0001
67 mg rac-2- { 5-Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl } -5- methyl-6-oxo-5-(trifluormethyl)-6 ,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 18) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% C02, 20% Methanol, Fluss 100 ml/min; 30°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer A: 26 mg (98% Reinheit, >99% ee)
Rt = 1.99 min [SFC: Daicel Chiralpak OJ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Methanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 20
eni-2-{ 5-Fluor- l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl} -5-methyl- 6-oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000113_0002
67 mg rac-2- {5-Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl } -5- memyl-6-oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 18) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% C02, 20% Methanol, Fluss 100 ml/min; 30°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer B: 29 mg (98% Reinheit, 99% ee) Rt = 2.59 min [SFC: Daicel Chiralpak OJ-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Methanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 21
rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000114_0001
80 mg (0.16 mmol) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5- memyl-6-oxo-5-(trifluormethyl)-6 -dihydro-5H-pyrrolo[2 -d]pyrimidin-4-carbonitril aus Beispiel 49A wurden in 2.5 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 0.41 ml (0.82 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 7 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf RT abgekühlt und mit 1.00 ml (1.00 mmol) 1 M Salzsäure versetzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser/ Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Es wurden 54 mg (63% d. Th.; Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min
MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.92 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.98 (br. s, 1H) 8.24 - 8.28 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.63 - 8.68 (m, 1H), 8.72 - 8.75 (m, 1H), 12.46 (br. s, 1H).
Beispiel 22
en^2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Enantiomer A)
Figure imgf000115_0001
48 mg Γαί-2-{5-Ρ1υοΓ-1-[(3-Αυο γήάίη-2-γ1^
oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 21) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak IB, 5 μιη, 250 x 30 mm, Eluent: 80% C02, 20% Ethanol, Fluss 80 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer A: 16 mg (97% Reinheit, >99% ee)
Rt = 3.26 min [SFC: Daicel Chiralpak IB, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Ethanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 23
en^2-{5-Fluor-l-[(3-rluo yridin-2-yl)memyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Enantiomer B)
Figure imgf000115_0002
48 mg rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-6- oxo-5-(triiluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 21) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak IB, 5 μιη, 250 x 30 mm, Eluent: 80% C02, 20% Ethanol, Fluss 80 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].
Enantiomer B: 18 mg (97% Reinheit, 93% ee) Rt = 3.84 min [SFC: Daicel Chiralpak IB, 5μm, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Ethanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 24
N-Cyclopropyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000116_0001
38 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A, 10 mg (0.18 mmol) Cyclopropylamin und 46 μΐ (34 mg, 0.26 mmol) Diisopropyl-ethylamin wurden in 0.8 ml DMF gelöst, mit 78,5 μΐ (0.13 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäureethylester) versetzt und 10 h bei RT gerührt. Es wurden weitere 5 mg (0.09 mmol) Cyclopropylamin und 42 μΐ (0.07 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6- trioxid (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäureethylester) zugegeben und 5 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeent, in DMSO und Acetonitril gelöst, mit 5 M Ameisensäure schwach sauer gestellt und über die präparative HPLC (RP 18, Eluent: 0.1% wässr. Ameisensäure - Acetonitril, 5-95%) gereinigt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Laufmittel: Gradient aus Cyclohexan-Essigsäureethylester 5 - 65%) gereinigt. Es wurden 19 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min
MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.63 - 0.72 (m, 2H), 0.75 - 0.85 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 7.10 - 7.29 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.65 - 8.76 (m, 2H), 8.84 (dd, 1H), 11.86 (br. s, 1H).
Analog der Vorschrift aus Beispiel 24 wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Beispielverbindungen aus der Säure aus Beispiel 58A und den entsprechenden Aminen hergestellt. Tabelle 1:
Figure imgf000117_0001
Beispiel 27
2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N-[(l-hydroxycyclopropyl)methyl]- 5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000118_0001
50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55 A, 19 mg (0.22 mmol) l-(aminomefhyl)- cyclopropanol und 93 μΐ ( 0.67 mmol) Triethylamin wurden in 0.7 ml DMF gelöst, mit 99 μΐ (0.17 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäureethylester) versetzt und 9 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, in DMSO und Acetonitril gelöst, mit Ameisensäure schwach sauer gestellt und über die präparative HPLC (RP 18, Eluent: 0.1% wässrige Ameisensäure - Acetonitril, 5- 95%) gereinigt. Es wurden 33 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min
MS (ESIpos) : m/z = 520 [M+H] +
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.60 - 0.70 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 3.51 (d, 2H), 5.89 (s, 2H), 7.12 - 7.30 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.70 - 8.80 (m, 2H), 11.89 (s, 1H).
Analog der Vorschrift aus Beispiel 27 wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Beispielverbindungen aus den Säuren der Ausgangsverbindungen 55A, 56A und 57A und den entsprechenden Aminen hergestellt. Ggf. wurden weiteres Amin (1 - 3 Äquivalente), 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester) (0.5 - 1.0 Äquivalente) und Triethylamin (2 - 4 Äquivalente) zu den Reaktionsmischungen zugesetzt und bis zur vollständigen Umsetzung weitergerührt (1 - 24 h). Die Reinigungen erfolgten über präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure oder 0.1% TFA).
Tabelle 2:
BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten
N-Cyclopropyl-2- [5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
28
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- [ppm] = 0.63 - 0.70 (m, 2H), 0.76 - dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid 0.84 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 2.94 (m,
1H), 5.88 (s, 2H), 7.12 - 7.27 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.72 - 8.79 (m, 2H), 11.84 (s,
FJU N 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+ HN CH°
CH,
0
(66% d. Th.)
2-[5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- Zusätzliche Reinigung durch
29
yl]-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5,5-dimethyl-6-oxo- Ausrühren in Wasser/Methanol/ ges. 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid Kaliumcarbonat Lösung
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (s, 6H), 1.50 (s, 6H), 3.35 (d, 2H), 4.77 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 7.12 - 7.29 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 8.59 - 8.67 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 11.90 (br. s, 1H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.42 min MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+
Figure imgf000119_0001
(40% d. Th.)
Figure imgf000120_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten
N-Cyclopropyl-2- {5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
32
lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- [ppm] = 0.65 - 0.70 (m, 2H), 0.76 - di ydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid 0.83 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 2.89 - 2.98 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.57 - 8.62 (m, 1H), 8.68 - 8.78 (m, 2H), 11.81 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+
Figure imgf000121_0001
(67% d. Th.)
N-(Cyclopropylmethyl)-2- { 5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
33
yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-N,5,5- [ppm] = 0.10 - 0.17 (m, 1H), 0.30 - trimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 0.40 (m, 2H), 0.53 - 0.60 (m, 1H),
4-carboxamid 0.95 - 1.08 und 1.12 - 1.22 (2 m, zusammen 1H), 1.31 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.92 und 3.13 (2 s, zusammen 3H), 3.06 und 3.44 (2 d,
FJUUN zusammen 2H), 5.98 - 6.05 (m, 2H),
7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.25 - 8.28 (m, 1H), 8.58 - 8.63 (m, 1H), 8.69 - 8.74 (m, 1H), 11.73 - 11.79 (m, 1H). (- 1: 1 Mischung
HN CH°
CH, von Amid-Rotationsisomeren). 0
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min
(73% d. Th.) MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten
N-(Cyclopropylmethyl)-2- [ 1 -(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
38
methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N,5,5-trimethyl-6- [ppm] = 0.12 - 0.17 (m, 1H), 0.30 - oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 0.40 (m, 2H), 0.53 - 0.60 (m, 1H), carboxamid 0.98 - 1.10 und 1.12 - 1.22 (2 m, zusammen 1H), 1.31 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.62 - 2.66 (m, 3H), 2.91 und 3.13 (2 s, zusammen 3H), 3.05 und 3.46 (2 d, zusammen 2H), 5.84 - 5.88 (m, 2H), 6.99 - 7.10 (m, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 11.71 - 11.78 (m, 1H). (~ 1 :1 Mischung von Amid- Rotationsisomeren) .
Figure imgf000124_0001
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min
(72% d. Th.) MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+
N-(Dicyclopropylmethyl)-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
39
6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6- [ppm] = 0.33 - 0.48 (m, 6H), 0.52 - oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 0.61 (m, 2H), 1.13 - 1.23 (m, 2H), carboxamid 1.48 (s, 6H), 2.67 (d, 3H), 3.08 - 3.16 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.13 - 7.22 (m, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 11.82 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.34 min MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+
Figure imgf000124_0002
(74% d. Th.)
Figure imgf000125_0001
Beispiel 42
2-[6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-N-(cyclopropylmethyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000126_0001
70 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A, 21 mg (0.3 mmol) 1-Cyclopropylmethanamin und 61 mg (0.6 mmol) Triethylamin wurden in 1 ml THF auf 60°C erhitzt, dann 0.18 ml (0.3 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäurefhyl- ester) zugegeben und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt (Extraktion), die organische Phase mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Gradient aus Cyclohexan-Essigsäureethylester 5 - 65%) gereinigt. Es wurden 59 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min
MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.29 - 0.36 (m, 1H), 0.48 - 0.54 (m, 1H), 1.07 - 1.17 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 3.26 (t, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.14 - 7.28 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.70 (t, 1H), 11.85 (s, 1H). Analog der Vorschrift aus Beispiel 42 wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Beispielverbindungen aus den Säuren aus Beispiel 58A, bzw. Beispiel 55A und den entsprechenden Aminen hergestellt. Wurde das Amin als Salz eingesetzt, wurden zusätzlich 2 Äquivalente Triethylamin verwendet. Ggf. wurden weiteres Amin, 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% Lösung in Essigsäureethylester) und Triethylamin zugesetzt und bis zur vollständigen Umsetzung weitergerührt. Aufarbeitungen:
Methode a): Extraktion und Säulen-Chromatographie an Kieselgel wie unter Beispiel 42 beschrieben.
Methode b): Versetzen der Reaktionsmischung mit Wasser, Acetonitril und Ameisensäure (pH 3 - 4), Abfiltrieren des entstandenen Niederschlags und Waschen mit Wasser/ Acetonitril.
Methode c): Einengen der Reaktionsmischung, Lösen des Rückstandes in DMSO/Acetonitril/wässr. Ameisensäure und Reinigung durch präparative HPLC (Säule: RP 18, Gradient aus Wasser + 0.1% Ameisensäure / Acetonitril (5-95%)). Tabelle 3:
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten
2- [6-Chlor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-indazol-3-yl] -N- Aufarbeitung Methode c)
47
(cyclopropylmethyl)-N,5,5-trimethyl-6-oxo-6,7-dihydro- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid [ppm] = 0.09 - 0.16 (m, 1H), 0.30 -
0.40 (m, 2H), 0.52 - 0.60 (m, 1H),
0.97 - 1.08 (m, 1H), 1.11 - 1.21 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.92
(s, 1.5H), 3.05 (d, 1H), 3.13 (s,
1.5H), 3.43 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.13 - 7.27 (m, 3H),
7.33 - 7.41 (m, 2H), 8.06 (br. s.,
1H), 8.43 - 8.52 (m, 1H), 11.77 (br. s., 1H). (- 1 : 1 Mischung von Amid-
Figure imgf000129_0001
Rotationsisomeren) .
(71% d. Th.) LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min
MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+
2-[6-Chlor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-indazol-3-yl]-5 ,5- Aufarbeitung Methode a)
48
dimethyl-4-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl)-5,7-dihydro-6H- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on [ppm] = 1.76 - 1.86 (m, 2H), 1.86 -
1.95 (m, 2H), 3.27 - 3.37 (m, überlagert durch Wassersignal), 3.56 (t, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.13 - 7.27 (m,
3H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 8.06 (s,
1H), 8.47 (d, 1H), 11.76 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min
MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
Figure imgf000129_0002
(76% d. Th.)
Figure imgf000130_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten
2-[5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- Aufarbeitung Methode c)
51
yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-N-(3,3,3-trifluorpropyl)-6,7- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid [ppm] = 1.50 (s, 6H), 2.57 - 2.73 (m,
2H), 3.65 (q, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.11 - 7.28 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.73 - 8.79 (m, 1H), 8.97 (t, 1H), 11.89 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+
Figure imgf000131_0001
(77% d. Th.)
N-Cyclopropyl-2- [5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- Aufarbeitung Methode c)
52
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N,5,5-trimefhyl-6-oxo-6,7- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid [ppm] = 0.42 - 0.58 (m, 3H), 0.74 - 0.91 (m, 1H), 1.31 (s, 1.5H), 1.35 (s, 4.5H), 2.77 (s, 1H), 2.85 - 2.92 (m, 0.75H), 2.96 - 3.03 (m, 0.25 H), 3.07 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.12 - 7.30 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 8.48 (dd, 0.25H), 8.54 (dd, 0.75H), 8.71 - 8.79 (m, 1H), 11.79 (br. s, 1H). (- 3: 1 Mischung von Amid-Rotations- isomeren)
Figure imgf000131_0002
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min
(60% d. Th.) MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+
Figure imgf000132_0001
Beispiel 55
eni-N-(2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutyl)-2- {5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - 1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carboxamid (Enantiomer A)
Figure imgf000133_0001
26 mg (0.03 mmol) eni-Benzyl-(4,4-difluor-l-{ [(2-{5-fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)- carbonyl]amino}-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 67 A wurden in 0.8 ml Ethanol gelöst, mit 11 μΐ (0.15 mmol) Trifluoressigsäure und 1 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 2 h bei Normaldruck und RT hydriert. Die Reaktionslösung wurde anschließend über einen MiUipore-Filter filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/methanolischer Ammoniak-Lsg (2 N in Methanol) aufgenommen und anschließend mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurden 12 mg der Zielverbindung (72% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min
MS (ESIpos): m/z = 572.5 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.51 (d, 6H), 1.93 - 2.07 (m, 2H), 3.25 - 3.42 (m, 2H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 6.02 (s, 2H), 6.13 - 6.46 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.24 - 8.28 (m, 1H), 8.71 - 8.74 (m, 1H), 8.75 - 8.79 (m, 1H), 8.84 (t, 1H).
Analog der Vorschrift aus Beispiel 55 wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Beispielverbindungen aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt. Die Reaktionszeiten betrugen jeweils 0.5 - 3 h. Die Reinigungen erfolgten mittels präparativer Dickschichtchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1 oder 20/1). Tabelle 4:
Figure imgf000134_0001
BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, Analytische Daten spiel (Ausbeute)
ent- N-(2- Amino-4,4-difluor-2-methylbutyl)-2- [ 1 -(2,3- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ
58
difluorbenzyl)-5-rluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.50 (d, 6H), b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- 1.94 - 2.08 (m, 2H), 2.65 (d, 3H), pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Enantiomer B) J 3.25 - 3.42 (m, 2H; überlagert mit
Lösungsmittelpeak), 5.88 (s, 2H), 6.13 - 6.46 (m, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.83 (t, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min MS (ESIpos): m/z = 603.5 [M+H]+
Figure imgf000135_0001
1) Eingesetzt wurde eni-Benzyl-(4,4-difluor-l-{ [(2-{5-fluor-l-[(3-rluorpyridin-2-yl)methyl]- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)carbonyl]amino}-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 68A.
2) Eingesetzt wurde e«i-Benzyl-{ l-[({2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl }carbonyl)amino]-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl }carbamat (Enantiomer A) aus
Beispiel 69A.
3) Eingesetzt wurde e«i-Benzyl-{ l-[({2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl }carbonyl)amino]-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl }carbamat (Enantiomer B) aus
Beispiel 70A.
Beispiel 59
N-(2-Ethylbutyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000136_0001
Stufe 1: 2-ri-(2-Fluorbenzyl)-lH^yrazolor3,4-b^^
pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-carbonsäurechlorid
14.82 g (34.27 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 54A) wurden bei 0°C mit 40.77 g (342.73 mmol) Thionylchlorid versetzt und 3 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend vollständig eingedampft. Der Rückstand wurde dannmit 50 ml Toluol versetzt und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt. Diese Prozedur wurde zweimal wiederholt.
Stufe 2: N-(2-Ethylbutyl)-2-ri-(2-fluorbenzyl)-l^^
6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-carboxamid
10.12 mg (0.10 mmol) 2-Ethylbutan-l-amin wurden in einer Multititerplatte (96er deep well) vorgelegt und mit einer Lösung von 45.09 mg (0.10 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäurechlorid (aus Stufe 1) in 0.6 ml 1,2-Dichlorethan versetzt. Anschließend wurden 64.62 mg (0.5 mol) N,N- Diisopropylethylamin zugegeben und das Gemisch bei RT über Nacht geschüttelt. Dann wurde mittels Zentrifugaltrockner das Lösemittel vollständig entfernt und der Rückstand anschließend mit 0.6 ml DMF versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung filtriert und aus dem Filtrat die Zielverbindung per präparativer LC-MS (Methode 10) isoliert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand der Produktfraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst. Diese Fraktionen wurden dann vereint und abschließend im Zentrifugaltrockner vom Lösemittel befreit. Es wurden 10.8 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.26 min
MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ In Analogie zu Beispiel 59 wurden mit den entsprechenden Aminen die in Tabelle 5 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt. Tabelle 5:
BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.12 min
60
[( 1 -hydroxycyclopropyl)methyl] -5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000137_0001
(7% d. Th.; Reinheit 76%)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.16 min
61
dimethyl-N- [3-(methylsulfanyl)propyl] -6-oxo-6,7-dihydro- MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+ 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000137_0002
(31% d. Th.; Reinheit 87%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.17 min
62
5,5-dimethyl-6-oxo-N-(prop-2-en-l-yloxy)-6,7-dihydro- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000138_0001
(22% d. Th.)
rac-N-(butan-2-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.17 min
63
b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000138_0002
(11% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.96 min
64
dimethyl-N-[2-(methylsulfinyl)ethyl]-6-oxo-6,7-dihydro- MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+ 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000139_0001
(6% d. Th.; Reinheit 82%)
rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.07 min
65
5,5-dimethyl-6-oxo-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-6,7-dihydro- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+ 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000139_0002
(24% d. Th.; Reinheit 79%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.15 min
66
5,5-dimethyl-6-oxo-N-(3-oxopentan-2-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000140_0001
(20% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.10 min
67
dimethyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000140_0002
(3% d. Th.; Reinheit 82%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
rac-N-( 1 -Cyclopropylpropan-2-yl)-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.21 min
68
lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000141_0001
(l l% d. Th.)
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.14 min
69
(furan-2-ylmethyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000141_0002
(34% d. Th.; Reinheit 88%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.10 min
70
dimethyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000142_0001
(6% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.03 min
71
dimethyl-N-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000142_0002
(13% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.17 min
72
dimethyl-6-oxo-N-(l,3-thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000143_0001
(31% d. Th.; Reinheit 82%)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.20 min
73
dimethyl-6-oxo-N-{2-[(trifluormethyl)sulfanyl]ethyl}-6,7- MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000143_0002
(27% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.16 min
74
dimethyl-6-oxo-N-(3,3,3-trifluorpropyl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000144_0001
(6% d. Th.; Reinheit 78%)
N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.94 min
75
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000144_0002
(1% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
N-(3,5-Difluorphenyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.30 min
76
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+ dihydr -5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000145_0001
(3% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.32 min
77
dimethyl-6-oxo-N-(3,4,5-trifluorphenyl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+
Figure imgf000145_0002
(3% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.04 min
78
5,5-dimethyl-6-oxo-N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000146_0001
(7% d. Th.)
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.03 min
79
methoxy-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+ d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000146_0002
(14% d. Th.; Reinheit 88%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
N- [(25)- 1 - Amino- 1 -oxopropan-2-yl] -2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.97 min
80
lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+ dihydro- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000147_0001
(3% d. Th.; Reinheit 80%)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.14 min
81
dimethyl-6-oxo-N-propyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+ d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000147_0002
(25% d. Th.; Reinheit 87%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
N- [ 1 , 1 '-Bi(cyclopropyl)- 1 -yl] -2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.17 min
82
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+ dihydro-5 -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000148_0001
(25% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.08 min
83
(2-fluorethyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000148_0002
(15% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
N-(Cyclopropylmethyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.15 min
84
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+ dihydro- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000149_0001
(38% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.20 min
85
dimethyl-N-(3-methylbut-2-en-l-yl)-6-oxo-6,7-dihydro- MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000149_0002
(14% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.04 min
86
N,5,5-trimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+ d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000150_0001
(13% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.04 min
87
dimethyl-6-oxo-N-(lH-pyrazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000150_0002
(12% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.99 min
88
dimethyl-6-oxo-N-(lH-pyrazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000151_0001
(12% d. Th.; Reinheit 88%)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.07 min
89
dimethyl-6-oxo-N-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000151_0002
(7% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.10 min
90
(3-methoxypropyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000152_0001
(39% d. Th)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.97 min
91
dimethyl-N-(6-methylpyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000152_0002
(8% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
N-(Cyclopentylmethyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.24 min
92
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000153_0001
(34% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.11 min
93
dimethyl-6-oxo-N-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000153_0002
(21% d. Th.; Reinheit 86%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.99 min
94
dimethyl-6-oxo-N-(4H-l,2,4-triazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000154_0001
(3% d. Th.)
N-(3-Amino-3-oxopropyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.95 min
95
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000154_0002
(33% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.15 min
96
dimethyl-6-oxo-N-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl]-6,7- MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000155_0001
(26% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.20 min
97
dimethyl-N-(l-methylcyclobutyl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000155_0002
(12% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.08 min
98
dimethyl-6-oxo-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000156_0001
(19% d. Th.)
rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.08 min
99
5,5-dimethyl-6-oxo-N-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ dihydro- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000156_0002
(40% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.03 min
100
dimethyl-6-oxo-N-(lH-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000157_0001
(26% d. Th.; Reinheit 88%)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.92 min
101
dimethyl-N-(3-methylpyridin-4-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000157_0002
(l% d. Th.; Reinheit 82%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
N-(2,2-Dimethylpropyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.22 min
102
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+ dihydro- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000158_0001
(2% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.09 min
103
dimethyl-N-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000158_0002
(32% d. Th.; Reinheit 79%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
rac-N-(l-Cyclopropylethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.18 min
104
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000159_0001
(23% d. Th.)
rac-N- [2-(Dimethylamino)propyl] -2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.78 min
105
lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
(32% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.86 min
106
dimethyl-N-(2-methylpyridin-4-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000160_0001
(l% d. Th.; Reinheit 77%)
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.19 min
107
(5-fluorpyridin-3-yl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000160_0002
(11% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.19 min
108
dimethyl-6-oxo-N-(pyrazin-2-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000161_0001
(4% d. Th.; Reinheit 88%)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.03 min
109
dimethyl-N-(l-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000161_0002
(3% d. Th.; Reinheit 84%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
N-(3-Amino-3-oxopropyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): RT = 0.91 min
110
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N,5,5-trimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+ dihydr -5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000162_0001
(2% d. Th.)
N-(Cyclopropylmethyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- LC-MS (Methode 9): RT = 1.11 min
111
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N,5,5-trimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000162_0002
(20% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.10 min
112
N,5,5-trimethyl-6-oxo-N-(propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d] rimidin-4-carboxamid
Figure imgf000163_0001
(5% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.09 min
113
dimethyl-N-(3-methylpyridin-2-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000163_0002
(24% d. Th.; Reinheit 83%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.98 min
114
(2-hydroxyethyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000164_0001
(17% d. Th.; Reinheit 86%)
N-Benzyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.18 min
115
3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+ d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000164_0002
(22% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.88 min
116
dimethyl-6-oxo-N-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000165_0001
(2% d. Th.; Reinheit 82%)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.05 min
117
dimethyl-6-oxo-N-(pyridin-2-ylmethyl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000165_0002
(24% d. Th.; Reinheit 88%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.91 min
118
dimethyl-6-oxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000166_0001
(33% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.99 min
119
dimethyl-N-(4-methylpyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000166_0002
(4% d. Th.; Reinheit 90%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.94 min
120
(2-hydroxyethyl)-N,5,5-trimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000167_0001
(8% d. Th.; Reinheit 82%)
N-Butyl-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.19 min
121
3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000167_0002
(5% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.19 min
122
dimethyl-N-(2-methylpropyl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000168_0001
(3% d. Th.; Reinheit 77%)
N-(3-Ethoxypropyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.13 min
123
b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000168_0002
(12% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): RT = 1.23 min
124
hexyl-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000169_0001
(2% d. Th.)
rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): RT = 1.23 min
125
5,5-dimethyl-N-(2-methylbutyl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000169_0002
(5% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
N-Cyclopentyl-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.20 min
126
b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000170_0001
(36% d. Th.)
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.09 min
127
(2-methoxyethyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000170_0002
(4% d. Th.; Reinheit 89%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
N- [2-(Dimethylamino)ethyl] -2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.79 min
128
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000171_0001
(36% d. Th.)
N-Ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.10 min
129
3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+ d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000171_0002
(17% d. Th.; Reinheit 82%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.13 min
130
5,5-dimethyl-6-oxo-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000172_0001
(28% d. Th.)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.23 min
131
dimethyl-6-oxo-N-pentyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+ d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000172_0002
(5% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): RT = 1.22 min
132
dimethyl-N-(3-methylbutyl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000173_0001
(3% d. Th.)
rac-2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- LC-MS (Methode 9): RT = 1.22 min
133
yl]-5,5-dimethyl-N-(3-methylbutan-2-yl)-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000173_0002
(5% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
N- [(25 Butan-2-yl] -2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3,4- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.18 min
134
b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxarnid
Figure imgf000174_0001
(5% d. Th.; Reinheit 89%)
N-(3,3-Dimethylbutyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.23 min
135
pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000174_0002
(2% d. Th.; Reinheit 82%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
rac-N-(2- Amino-4,4,4-trifluorbutyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 9): Rt = 0.84 min
136
lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000175_0001
(3% d. Th.)
rac-N-(2- Amino-4,4,4-trifluorbutyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.01 min
137
lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000175_0002
(7% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)
2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): Rt = 1.03 min
138
[( 1 -hydroxycyclopropyl)methyl] -5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+ dihydro- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid
Figure imgf000176_0001
(15% d. Th.)
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vivo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Abkürzungen und Akronyme:
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
AUC Plasmaspiegel-Zeit Kurve (area under the curve)
BSA Rinderserumalbumin
Cmax Spitzenplasmaspiegel
Caco-2 Epithelzelllinie
DMSO Dimethylsulfoxid
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
F B io verfügb arkeit
Hepes 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-yl]ethansulfonsäure
IC Inhibitionskonzentration
MEC minimal effektive Konzentration
NADH Nicotinsäureamid- Adenin-Dinukleotid-Phosphat,
PDE 5 Phosphodiesterase 5
PEG Polyethylenglykol
Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan
B-l. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Die Bestimmung der relaxierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an isolierten Gefäßen wurde wie in JP Stasch et al., Br J Pharmacol. 2002; 135, 333-343 beschrieben, durchgeführt. Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid-Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert.
Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC5o-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 2005, 339, 104-112 beschrieben, bestimmt.
Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1B; zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen) wiedergegeben:
Tabelle 1B:
Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]
1 0.065 47 0.03 93 0.1
2 0.03 48 0.1 94 0.3
3 0.03 49 0.1 95 1
4 0.2 50 0.1 96 0.03
5 0.3 51 0.1 97 0.3
6 0.2 52 0.01 98 1
7 3 53 0.01 99 0.3
8 2 54 0.03 100 0.3
9 0.3 55 3 101 0.3
10 0.3 56 3 102 0.3
11 0.1 57 1 103 0.3
12 0.065 58 1 104 0.1
13 0.1 59 1 105 1
14 0.03 60 0.3 106 0.3
15 0.2 61 0.1 107 0.3
16 0.17 62 0.1 108 0.3
17 0.03 63 0.1 109 0.3 Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]
18 0.3 64 1 110 1
19 10 65 1 111 0.01
20 1 66 0.3 112 0.03
21 3 67 0.3 113 0.1
22 2 68 0.1 114 0.3
23 6.5 69 0.1 115 0.1
24 0.1 70 0.3 116 1
25 0.3 71 0.3 117 0.1
26 0.3 72 1 118 0.1
27 0.1 73 0.3 119 0.3
28 0.03 74 0.1 120 0.1
29 0.3 75 0.3 121 0.3
30 1 76 1 122 0.1
31 0.1 77 1 123 0.1
32 1 78 0.3 124 1
33 0.1 79 0.1 125 0.3
34 1 80 1 126 0.3
35 10 81 0.1 127 0.1
36 3 82 0.1 128 1
37 0.1 83 0.1 129 0.1
38 0.01 84 0.1 130 0.3
39 0.3 85 0.1 131 0.3
40 0.03 86 0.1 132 0.3
41 0.065 87 0.3 133 1
42 0.3 88 0.3 134 0.3
43 0.3 89 0.3 135 1
44 0.3 90 0.1 136 1
45 0.3 91 0.3 137 0.3 Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]
46 0.03 92 0.3 138 1
B-3. Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE 5)
PDE 5-Präparationen werden aus humanen Plättchen durch Aufschluss (Microfluidizer®, 800 bar, 3 Passagen), gefolgt von Zentrifugation (75000 g, 60 min, 4°C) und Ionenaustauscher- Chromatographie des Überstandes auf einer Mono Q 10/10 Säule (linearer Natriumchlorid-Gradient, Elution mit einer 0.2-0.3M Lösung von Natriumchlorid in Puffer (20 mM Hepes pH 7.2, 2 mM Magnesiumchlorid) gewonnen. Fraktionen, die PDE 5 Aktivität aufweisen, werden vereinigt (PDE 5- Präparat) und bei -80°C gelagert.
Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an humaner PDE 5 in 100% DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen (1:3) von 200 μΜ bis 0.091 μΜ hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μΜ bis 0.0018 μΜ). Jeweils 2 μΕ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate-96 /200W; Perkin Elmer) vorgelegt. Anschließend werden 50 μΕ einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE 5-Präparats hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE 5 Präparats wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1: 100; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/Salzsäure pH 7.5, 8.3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat [8-3H] cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat (1 μθ/μ^ Perkin Elmer) wird 1:2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/Salzsäure pH 7.5, 8.3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005μΟ/μΕ verdünnt. Durch Zugabe von 50 μΕ (0.025 μθ) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μΕ einer Suspension von 18 mg/mL Yttrium Scintillation Proximity Beads in Wasser (Phosphodiesterase beads für SPA Assays, RPNQ 0150, Perkin Elmer) gestoppt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationszähler (Perkin Elmer) vermessen. ICso-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale PDE 5-Inhibition bestimmt.
Repräsentative Werte ICso-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2B; zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen)) wiedergegeben: Tabelle 2B:
Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
1 20 45 130 90 14
2 13 46 1000 91 68
3 100 47 730 92 35
4 110 48 1100 93 55
5 86 49 33 94 16
6 140 50 19 95 48
7 130 51 87 96 62
8 81 52 150 97 8.2
9 58 53 110 98 33
10 110 54 1200 99 31
11 91 55 190 100 4.3
12 130 56 120 103 10
13 600 57 100 104 11
14 130 58 86 105 620
15 1200 59 91 107 73
16 170 60 15 108 25
17 280 61 16 109 39
18 570 62 18 111 710
19 220 63 11 112 93
20 190 64 74 113 44
21 230 65 6.8 114 15
22 170 66 87 115 41
23 1300 67 2.6 117 25
24 3.5 68 13 118 21
25 2.0 69 10 119 10
26 930 70 24 120 220
27 51 71 170 121 27
28 5.2 72 46 122 20 Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
29 12 73 52 123 26
30 310 74 26 125 30
31 10 76 60 126 6
32 12 77 87 127 16
33 110 78 9.3 128 330
34 77 79 30 129 10
35 1300 80 23 130 28
36 73 81 15 131 38
37 4 82 8.6 132 33
38 770 83 13 133 30
39 34 84 23 134 13
40 240 85 38 136 42
41 88 86 44 137 42
42 74 87 24 138 21
43 14 88 46
44 110 89 9.0
B-4. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
— Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
— Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem
— Datenakquisitionscomputer
verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt. Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer lml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:
- Systolischer Blutdruck (SBP)
- Diastolischer Blutdruck (DBP)
- Arterieller Mitteldruck (MAP)
— Herzfrequenz (HR)
- Aktivität (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
B-5. Bestimmung der Organ-protektiven Wirkungen im Langzeitversuch an Ratten.
Die Organ-protektiven Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einem therapeutisch relevanten„low nitric oxide (NO) / high renin" Hypertoniemodell an der Ratten gezeigt. Die Studie wurde in Anlehnung an die kürzlich erschienene Publikation durchgeführt (Sharkovska Y, et al. J Hypertension 2010; 28: 1666-1675). Dabei werden Renin-transgene Ratten (TGR(mRen2)27), denen der NO-Synthase- Inhibitor L-NAME über das Trinkwasser verabreicht wurde, gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Verbindung oder Vehikel über mehrere Wochen behandelt. Haemodynamische und renale Parameter werden während des Behanlungszeitraums bestimmt. Am Ende der Langzeitstudie wird die Organprotektion (Niere, Lunge, Herz, Aorta) durch histopathologische Untersuchungen, Biomarker, Expressionsanalysen und kardiovaskuläre Plasmaparameter gezeigt.
B-6. Messungen des pulmonal-arteriellen Drucks (PAP) in wachen Hunden unter Hypoxiebedingungen
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Hunden wird zum Beispiel ein Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt. Das System besteht aus implantierbaren Drucksendern, Empfänger und einem Daten-akquisitionscomputer. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdrücken und der Herzfrequenz an wachen Tieren. Die eingesetzten Telemetriesender werden den Versuchstieren vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. Die Untersuchungen werden an erwachsenen, männlichen Beagle Hunden durchgeführt. Technische Details können der Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) entnommen werden.
Substanzen und Lösungen
Die zu untersuchenden Substanzen werden jeweils einer Gruppe von Hunden (n = 3-6) oral mittels einer Gelatine-Kapsel oder intravenös in geeigneten Lösungsmittelgemischen verabreicht. Eine Vehikelbehandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Versuchsablauf
Für die Messungen unter Hypoxiebedingungen werden die Tiere in eine Kammer überführt, in der eine hypoxische Atmosphäre (ca. 10% Sauerstoffgehalt) herrscht. Diese wird mit kommerziell erhältlichen Hypoxiegeneratoren (Firma Hoehenbalance, Cologne, Germany) erzeugt. Im Standardablauf werden z.B. ein und fünf Stunden nach Substanzgabe die Hunde für 30 min in die Hypoxiekammer überführt. Dabei erfolgt die Messung von Drücken und Herzfrequenz mittels Telemetrie ca. 10 min vor und nach Eintritt in die Hypoxiekammer, als auch während des Aufenthaltes in der Hypoxiekammer. Auswertung
Γη gesunden Hunden kommt es unter Hypoxie zu einem schnellen Anstieg des PAP. Durch die Gabe von Substanzen kann dieser Anstieg reduziert werden. Für die Quantifizierung des PAP Anstieges und der Herzfrequenz- bzw. systemischen Blutdruck-Unterschiede werden die durch Mittelwertbestimmung geglätteten Daten vor und während der Hypoxieperiode verglichen. Die graphische Darstellung der Verläufe der gemessenen Parameter erfolgt mit der Prism Software (GraphPad, USA).
B-7. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD-1- Mäusen, männlichen Wister-Ratten, weiblichen Beagle-Hunden und weiblichen Cynomolgus-Affen bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma DMSO-Formulierung sowie bei Hunden und Affen mittels einer Wasser/PEG400/Efhanol- Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert.
Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist und folgendem Vortexen, wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS(/MS) unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten- Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring-Experimente oder hochaufgelöster LC-MS Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, F (Bioverfügbarkeit), i (terminale Halbwertszeit), MRT (Mean Residence Time) und
CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der
Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können.
Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Das Plasma wird durch Zentrifugation bei 1000 g gewonnen. Nach Messung der Konzentrationen in Plasma und Blut (mittels LC-MS(/MS); s.o.), wird durch Quotien- Quotientenbildung der Cßiut/Cpiasma-Wert ermittelt.
B-8. Metabolismus-Untersuchung
Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37 °C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massen- spektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV- Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen.
B-9. Caco-2 Permeabilitäts-Test
Die Permeabilität einer Testsubstanz wurde mit Hilfe der Caco-2 Zelllinie, einem etablierten in vitro Modell für Permeabilitäts vorhersagen an der gastrointestinalen Barriere, bestimmt (Artursson, P. and Karlsson, J. "Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells" Biochem. Biophys. 1991, 175 (3), 880-885). Die Caco-2 Zellen (ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) wurden in 24-Well Platten mit Einsatz ausgesät und 15 bis 16 Tage kultiviert. Für die Permeabilitätsstudien wurde die Testsubstanz in DMSO gelöst und mit Transportpuffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco Invitrogen, mit 19.9 mM Glukose und 9.8 mM HEPES) auf die finale Testkonzentration verdünnt. Um die Permeabilität von apikal nach basolateral (PappA-B) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die apikale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die basolaterale Seite. Um die Permeabilität von basolateral nach apikal (PappB-A) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die basolaterale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die apikale Seite. Zu Beginn des Experiments wurden Proben aus dem jeweiligen Donor-Kompartiment genommen, um die Massenbilanz sicher zu stellen. Nach einer Inkubation von zwei Stunden bei 37° C wurden Proben aus beiden Kompartimenten genommen. Die Proben wurden mittels LC-MS/MS analysiert und die apparenten Permeabilitätskoeffizienten (PapP) berechnet. Die Permeabilität von Lucifer Yellow wurde für jeden Zellmonolayer bestimmt, um die Integrität der Zellschicht sicher zu stellen. Die Permeabilität von Atenolol (Marker für niedrige Permeabilität) und Sulfasalazin (Marker für aktive Exkretion) wurde in jedem Testlauf als Qualitätskontrolle mitbestimmt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1 Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000190_0001
(D,
in welcher
der Ring Q für 5- oder 6-gliedriges monocyclisches Heteroaryl oder 8- oder 9-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht,
L für eine Gruppe ^-CR^R^CR^R68)™-*2 steht,
wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R5A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht,
worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C -Alkoxy- carbonyl und Amino substituiert sein kann,
R5B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (G-C4)- Alkoxycarbonylamino, Cyano, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R7 steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C -Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C -Alkoxy- carbonyl und Amino substituiert sein kann,
und worin
M für eine Bindung oder (Ci-C -Alkandiyl steht,
R7 für -(C=0)r-OR8, -(C=0)r-NR9R10, -C(=S)-NR9R10, -NR8-(C=0)-
R11, -NR8-(C=0)-NR9R10, -NR8-S02-NR9R10, -NR8-S02-Ru, -S(0)s-Ru, -S02- NR9R10, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R8, R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-Gs)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, R11 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
oder
R8 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, und
worin die zuvor genannten (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C -Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,
oder
R5A und R5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Methoxy und (Ci-C -Alkyl substituiert sein können,
R6A für Wasserstoff, Fluor, (G-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R6B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C -Alkyl oder Trifluormethyl steht,
für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy, (G-C -Alkoxy, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
für Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
wobei (C3-C8)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein kann,
und
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert ist und weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C -Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy und Cyano substituiert sein kann,
und
wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl und Methyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, R3 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -NR12R13 oder -OR14 steht, wobei (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -OR15, -NR16-(C=0)-R17, -NR16-(C=0)- NR18R19, -NR18R19, -(C=0)-NR18R19, -S(0)p-R2°, -NR18-S02-R19, -S02-NR18R19, -(C=0)- OR21, -NR16-(C=0)-OR21, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann,
worin
p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R15 und R20 unabhängig voneinander jeweils für (Ci-Ce)-Alkyl, Phenyl oder
(C3-C8)-Cycloalkyl stehen,
R16, R17, R18 und R19 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (C1-G5)-
Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen,
oder
R16 und R17 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
oder
R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R21 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht
und
wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl jeweils mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxy und (C3- C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
und wobei
R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl stehen, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann.
oder
R12 und R13 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
und wobei
R14 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C6)-Alkenyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus,
wobei der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Amino substituiert sein kann,
und
wobei die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (Cs-Cs Cycloalkyl-, (C3-C7)- Cycloalkyl-, (C2-Ce)-Alkenyl-, (C3-Ce)-Alkenyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,
sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000193_0001
(a-1 ) (b-1 ) (c-1 ) (d-1 )
steht, wobei * für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht,
n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A1, A2, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, C-H oder C-R1 stehen,
mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen,
L für eine Gruppe #1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R5A für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder (Ci-C -Alkyl steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel -M-R7 steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
M für eine Bindung oder Methylen steht,
R7 für -(C=0)-OR8 oder -(C=0)-NR9R10 steht,
worin
R8 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl,
(C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder
6-gliedriges Heteroaryl stehen,
oder
R9 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
oder
R5A und R5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden,
worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus einfach mit Hydroxy und bis zu zweifach mit
Fluor substituiert sein kann,
R6A für Wasserstoff, Fluor, (G-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R6B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C -Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R1 für Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C5)-Cycloalkyl oder (Ci-C -Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R2 für (Ci-Ce)-Alkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann , und
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist und weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann,
und
wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bis zu zweifach mit Fluor substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -NR12R13 oder -OR14 steht, wobei (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, -OR15, -NR16-(C=0)-R17, -NR18R19, -(C=0)-NR18R19, -S(0)P-R2°, -NR18-S02-R19, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann,
worin (C3-Cv)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit (Ci-C -Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R15 und R20 unabhängig voneinander jeweils für (Ci-C -Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, Phenyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen,
R16 und R17 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen,
R18 und R19 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen,
oder R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
worin der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
und
wobei (C2-Ce)-Alkenyl mit (Ci-C -Alkyl und weiterhin bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,
und
wobei 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Oxo, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann,
und
wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl jeweils mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, Cyano und (C3-C5)-Cycloalkyl substituiert sein können,
und wobei
R12 und R13 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl stehen, oder
R12 und R13 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
und wobei
R14 für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, (C3-C7)- Cycloalkyl oder (C3-Ce)-Alkenyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus,
wobei der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-Cv)-Cyclo- alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate, und Solvate der Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel *
Figure imgf000197_0001
(a-1 a)
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht,
A1 für N oder C-H steht,
Rl für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn A1 für Stickstoff steht,
oder
Rl für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für C-H steht,
Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht,
L für eine Gruppe #1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2 steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 steht,
R5A für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht,
worin Methyl oder Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, oder
R5A und R5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cyclopropylring bilden,
R2 für 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,
und
wobei Pyridyl einfach mit Fluor substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R4 für Wasserstoff, (G-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder -OR14 steht,
wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, -
OR , -NR16-(C=0)-R17, -NR R , -(C=0)-NR18R19, -S(0)p-R2°, Phenyl, 4- bis 6-gliedriges
Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
worin (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,
und
worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit (Ci-C -Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R15 und R20 unabhängig voneinander jeweils für (Ci-C -Alkyl stehen,
worin (Ci-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R16 für Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl steht,
R17 für (Ci-C4)-Alkyl oder (Cs-Ce Cycloalkyl steht,
R18 und R19 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder (Ci-C4)-
Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, stehen, oder
R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
und
wobei (C2-Ce)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
und
wobei 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Oxo, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
und
wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Cyano und (C3- Cs)-Cycloalkyl substituiert sein können,
und wobei
R14 für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C6)- Alkenyl steht,
oder
R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus, wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C -Alkyl, Oxo, Hydroxy und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate, und Solvate der Salze.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000199_0001
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht,
L für eine Gruppe i'-CR^R^CR^R613)™-*2 steht, wobei
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,
m für eine Zahl 0 steht,
R5A für Methyl steht,
R5B für Methyl oder Trifluormethyl steht,
R: für eine Phenyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000199_0002
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an die Methylengruppe steht,
R22 und R24 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder Fluor stehen,
R23 für Fluor steht,
oder
R2 für 3-Fluorpyrid-2-yl steht
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (Ci-C -Alkyl mit einem Substituenten ausgewälilt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Methoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und Cyclopropyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
wobei Cyclopropyl mit Cyano substituiert sein kann,
sowie ihre Salze, Solvate, und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000200_0001
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,
in einer ersten Stufe in Gegenwart einer geeigneten wässrigen Base oder Säure zum erfindungsgemäßen Carbonsäureamid der Formel I-A
Figure imgf000200_0002
(I-A),
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, sowie gegebenenfalls in einer zweiten Stufe das Carbonsäureamid (I-A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten wässrigen Säure oder Base in eine Carbonsäure der Formel (III)
Figure imgf000200_0003
(HD, in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, überführt, und diese anschließend in einer dritten Stufe unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion mit einer Amin- Verbindung der Formel (IV)
HN
(IV),
in welcher R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Carbonsäureamid der Form
Figure imgf000201_0001
in welcher n, L, Q, R1, R2 R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten
Hilfsstoffen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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