CN107108658A - 取代的环状嘧啶及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及新的取代的环状嘧啶，其制备方法，其单独或以结合物形式用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

Description

取代的环状嘧啶及其用途
本申请涉及新的取代的稠合嘧啶，其制备方法，其单独或以结合物形式用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环单磷酸鸟苷(cGMP)。它与一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统，一氧化氮由内皮释放并传输激素和机械信号。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)到cGMP的生物合成。目前已知的该族的代表物可以根据结构特征或根据配体类型分为两组：可由利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶，和可由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元构成并且极有可能每个异源二聚体包含一个血红素，其是调节器中心的一部分。这对于活化机制来说是至关重要的。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加所述酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合至血红素的中心铁原子，但是CO的激发作用明显小于NO的激发作用。
通过形成cGMP，以及由于磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的结果调节，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中起着重要的作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖中、在血小板凝集和血小板粘附中和在神经元信号传递中，以及在基于上述过程中断的病症中。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、形成血栓、中风和性功能障碍。
由于可预期的高效率和低水平的副作用，针对影响生物体内的cGMP信号通道的用于这类病症的可能的NO非依赖性治疗是一种有前景的方法。
迄今为止，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗刺激，仅使用了其作用基于NO的化合物诸如有机硝酸酯。NO通过生物转化形成并且通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用外，耐受性的发展也是这种治疗方式的关键性缺点之一。
若干年前，记载了一些直接激发可溶性鸟苷酸环化酶(即不预先释放NO)的物质，例如，3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu等人，Blood 84 1994，4226；Mülsch等人，Brit.J.Pharmacol.1997，120，681]。最近的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂包括BAY41-2272、BAY 41-8543和riociguat(BAY 63-2521)[参见，例如，Stasch J.-P.等人，Nat.Rev.Drug Disc.2006，5：755-768；Stasch J.-P.等人，ChemMedChem 2009，4：853-865；Stasch J.-P.等人，Circulation 2011，123，2263-2273]。令人关注的是，这些sGC刺激剂中的一些，例如YC-1或BAY 41-2272，除了直接激发鸟苷酸环化酶之外还显示出PDE5抑制作用。为了使cGMP通道最大化，在药理学上需要激发cGMP的合成并同时抑制通过PDE-5的降解。该双重原理(dual principle)从药理学方面来说是特别有利的[参见，例如，Oudout等人，Eur.Urol.2011，60，1020-1026；Albersen等人，J Sex Med.2013；10，1268-1277]。
在本发明的上下文中，当本发明的化合物根据B-2中的研究在最小有效浓度(MEC)≤3μM时表现出对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的影响，并且根据B-3中的研究在IC50<100nM时表现出对人磷酸二酯酶-5(PDE5)的抑制时，就实现了双重原理。
磷酸二酯酶-5(PDE5)是分裂cGMP中的磷酯键，形成5'-鸟苷单磷酸(5′-GMP)的酶之一的名称。在人类中，磷酸二酯酶-5主要发生在阴茎海绵体和肺动脉的平滑肌中。通过(例如利用西地那非、伐地那非或他达拉非)抑制PDE5来阻断cGMP降解导致弛豫信号通道的信号增强且特别是导致阴茎海绵体中的供血增加和肺部血管中的压力降低。它们用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。除了PDE5，还有其他裂解cGMP的磷酸二酯酶[Stasch J.-P.等人，Circulation 2011，123，2263-2273]。
作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，WO 00/06568和WO 00/06569公开了稠合吡唑衍生物，WO 03/095451公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。E.M.Becker等人，BMC Pharmacology，2001，1(13)中描述了具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡啶。WO2004/009590描述了具有取代的4-氨基嘧啶的吡唑并吡啶用于治疗CNS病症。WO 2010/065275和WO 2011/149921公开了取代的吡咯并嘧啶和二氢吡啶并嘧啶作为sGC激活剂。作为sGC刺激剂，WO 2012/004259描述了稠合氨基嘧啶，WO 2012/004258、WO 2012/143510和WO 2012/152629描述了稠合嘧啶和三嗪。WO 2012/28647公开了用于治疗心血管病症的具有各种氮杂杂环的吡唑并吡啶。
本发明的目的是提供作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂以及作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和磷酸二酯酶-5抑制剂(双重原理)，并且与由现有技术已知的化合物相比具有相同或改进的治疗特性(例如在它们的体内特性方面，例如它们的药物代谢动力学和药效学特性和/或它们的代谢特性和/或它们的剂量-活性关系)的新的物质。
本发明涉及通式(I)的化合物
其中
环Q代表5元或6元单环杂芳基或8元或9元双环杂芳基，
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0、1或2，
R5A代表氢、氟、(C1-C4)-烷基、羟基或氨基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基，
R5B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、氰基、(C3-C7)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基或式-M-R7的基团，
其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基，
以及其中
M代表键或(C1-C4)-烷二基，
R7代表-(C＝O)r-OR8、-(C＝O)r-NR9R10、-C(＝S)-NR9R10、-NR8-(C＝O)-R11、-NR8-(C＝O)-NR9R10、-NR8-SO2-NR9R10、-NR8-SO2-R11、-S(O)s-R11、-SO2-NR9R10、4元至7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，其中
r代表数字0或1，
s代表数字0、1或2，
R8、R9和R10分别彼此独立地代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、4元至7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
或
R9和R10与它们分别连接的原子一起形成4元至7元杂环，
R11代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
或
R8和R11与它们分别连接的原子一起形成4元至7元杂环，
以及
其中上述(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C8)-环烷基和4元至7元杂环基基团可分别彼此独立地另外被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基、4元至7元杂环基和5元或6元杂芳基，
或
R5A和R5B与它们所连接的碳原子一起形成(C2-C4)-烯基基团、氧代基团、3元至6元碳环或4元至7元杂环，其中3元至6元碳环和4元至7元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、羟基、甲氧基和(C1-C4)-烷基，
R6A代表氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R6B代表氢、氟、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，
R1代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基或5元或6元杂环基，
n代表数字0、1、2或3，
R2代表三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基被选自二氟甲基和三氟甲基的一个取代基取代且还可被氟至多三取代，
以及其中(C3-C8)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和甲氧基，
以及其中苯基可被1至3个卤素取代基取代且还可被1或2个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和氰基的取代基取代，
以及其中5元或6元杂芳基可被1或2个选自三氟甲基和甲基的取代基取代且还可被氟取代至多三次，
R3代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C8)-环烷基，
R4代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-烯基、4元至7元杂环基、苯基、5元或6元杂芳基、-NR12R13或-OR14，
其中(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-烯基和4元至7元杂环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR15、-NR16-(C＝O)-R17、-NR16-(C＝O)-NR18R19、-NR18R19、-(C＝O)-NR18R19、-S(O)p-R20、-NR18-SO2-R19、-SO2-NR18R19、-(C＝O)-OR21、-NR16-(C＝O)-OR21、苯基、4元至7元杂环基和5元或6元杂芳基，其中
p代表数字0、1或2，
R15和R20分别彼此独立地代表(C1-C6)-烷基、苯基或(C3-C8)-环烷基，
R16、R17、R18和R19分别彼此独立地代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基，
或
R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
或
R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
R21代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基，
以及
其中5元或6元杂芳基和苯基分别可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、羟基和(C3-C7)-环烷基，
以及其中
R12和R13彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
或
R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，以及其中
R14代表(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C6)-烯基，
或
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
其中4元至7元杂环可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氨基，
以及
其中除非另有说明，上述(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C6)-烯基和4元至7元杂环基基团可分别彼此独立地另外被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基、4元至7元杂环基和5元或6元杂芳基，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物。
本发明的化合物是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，由式(I)所涵盖的下文中所述式的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，以及由式(I)所涵盖且在下文中作为工作实施例所述的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物，条件是由式(I)所涵盖且在下文中所述的化合物并非已经是N-氧化物、盐、溶剂合物以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理上可接受的盐。还包括不仅其本身适于药学应用，而且还可用于，例如本发明的化合物的分离、纯化或储存的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、普鲁卡因、二环己基胺、二苄基胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、胆碱和1,2-乙二胺。
在本发明的上下文中，溶剂合物指的是本发明的化合物的以下形式：其通过与溶剂分子配位而形成固态或液态络合物。水合物是其中所述配位与水进行的特定形式的溶剂合物。在本发明的上下文中，优选的溶剂合物为水合物。
本发明的化合物，根据其结构，可以不同的立体异构体形式存在，即以构型异构体形式存在，或者(如果合适)以构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些)的形式存在。因此，本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可以以已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的此类混合物中分离立体异构上一致的成分；为此目的，优选使用色谱法，特别是基于非手性相或手性相的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物可以互变异构的形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。在本文中，本发明化合物的同位素变体应被理解为意指这样的化合物：其中在本发明化合物内的至少一个原子被交换为具有相同原子序数的另一原子，但是与在自然界中通常或主要存在的原子质量相比，该另一原子具有不同的原子质量。可纳入本发明化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经纳入一种或多种放射性同位素的变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性化合物分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有3H或14C同位素的化合物特别适于此目的。此外，由于所述化合物的更高的代谢稳定性，同位素(例如氘)的纳入可产生特别的治疗性益处，例如延长体内的半衰期或减小需要的活性剂量；因此，在一些情况下，本发明的化合物的此类修饰也可构成本发明的优选实施方案。通过使用各个反应物和/或起始物料的对应同位素修饰，根据本领域技术人员已知的方法，例如根据下文进一步描述的方法以及在工作实施例中描述的方法可以制备本发明化合物的同位素变体。
此外，本发明还包括本发明的化合物的前药。本文的术语“前药”指这样的化合物：其本身可有生物活性或无生物活性，但是其在体内停留期间可以被转化为(例如通过代谢或水解)本发明的化合物。
除非另有说明，在本发明的上下文中，取代基定义如下：
在本发明的上下文中，烷基为具有指定的特定数目碳原子的直链或支链烷基基团。例如并优选，可提及以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙-1-基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基。
在本发明的上下文中，烷氧基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如可提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙-1-氧基、正丁氧基、2-甲基丙-1-氧基、叔丁氧基。
在本发明的上下文中，环烷基或碳环为分别具有特定数目碳原子的单环饱和烷基基团。例如并优选，可提及以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明的上下文中，5元至7元饱和或部分不饱和的碳环是分别具有特定数目碳原子的饱和或部分不饱和的环状烷基基团。例如并优选，可提及以下基团：环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
在本发明的上下文中，烷二基为具有1至4个碳原子的直链或支链二价烷基基团。例如并优选，可提及以下基团：亚甲基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基和丁烷-2,3-二基。
在本发明的上下文中，烯基为具有2至6个碳原子和一个双键的直链或支链烯基基团。例如并优选，可提及以下基团：烯丙基、异丙烯基、正丁-2-烯-1-基和3-甲基丁-2-烯-1-基。
在本发明的上下文中，烷氧基羰基为具有1至4个碳原子和一个连接在氧原子上的羰基基团的直链或支链烷氧基基团。例如并优选，可提及以下基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明的上下文中，烷氧基羰基氨基为氨基基团，所述氨基基团具有在烷基链中具有1至4个碳原子并且通过羰基基团连接在氮原子上的直链或支链烷氧基羰基取代基。例如并优选，可提及以下基团：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
在本发明的上下文中，烷硫基(alkylthio)为具有直链或支链烷基取代基的硫基基团，所述直链或支链烷基取代基具有1至4个碳原子。例如并优选，可提及以下基团：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基和叔丁硫基。
在本发明的上下文中，烷基磺酰基为具有1至4个碳原子并且通过磺酰基基团连接的直链或支链烷基基团。例如并优选可提及以下基团：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本发明的上下文中，单烷基氨基为具有直链或支链烷基取代基的氨基基团，所述直链或支链烷基取代基具有1至6个碳原子。例如并优选，可提及以下基团：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基。
在本发明的上下文中，二烷基氨基为具有两个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基基团，所述直链或支链烷基取代基分别具有1至6个碳原子。例如并优选，可提及以下基团：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
在本发明的上下文中，5元至7元饱和或部分不饱和杂环为具有总共5至7个环原子并含有一个选自N、O、S、SO和/或SO2的环杂原子的饱和或部分不饱和的杂环。例如可提及以下基团：吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡咯基、二氢吡啶基。
在本发明的上下文中，杂环基或杂环为饱和杂环，其具有总共4至7个环原子并含有1个或2个选自N、O、S、SO和/或SO2的环杂原子。例如可提及以下基团：氮杂环丁基(azetidinyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和二氧化硫代吗啉基。优选氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基和四氢吡喃基。
在本发明的上下文中，杂芳基为单环或双环芳族杂环(杂芳族)，其具有总共5至10个环原子，含有至多四个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，并通过环碳原子或任选地通过环氮原子连接。例如可提及以下基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑并哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、二氢噻吩并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡唑并吡唑基、咪唑并噻唑基、四氢环戊二烯并吡唑基、二氢环戊二烯并吡唑基、四氢吲唑基、二氢吲唑基、吡唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基和咪唑并吡啶基。在环Q的定义中，优选具有至多三个环氮原子的5元或6元单环杂芳基基团，如吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，以及具有至多四个环氮原子的8元或9元双环杂芳基基团，如吲唑-3-基、吲唑-1-基、吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基、吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基、咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基、吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基。特别优选具有2或3个环氮原子的8元或9元双环杂芳基基团，如吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基和吲唑-3-基。在基团R1的定义中优选噻吩基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基。在基团R2的定义中优选吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在基团R4的定义中优选吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、2,3,5-三唑-1-基、噻唑啉-2-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基。
在本发明的上下文中，卤素为氟、氯、溴和碘。优选氟和氯。
在本发明的上下文中，氧代基团为通过双键与碳原子连接的氧原子。
在本发明的上下文中，硫代(thiooxo)基团为通过双键与碳原子连接的硫原子。
在可通过L、Q或R2表示基团的式中，由符号#、#1、#2、*和**标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是至L、Q或R2所连接至的各个原子的键的一部分。
除非另有说明，否则当本发明的化合物中的基团被取代时，所述基团可以被单取代或多取代。在本发明的上下文中，出现超过一次的所有基团都是彼此独立定义的。优选被一个、两个或三个相同或不同取代基取代。优选被一个或两个相同或不同取代基取代。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment或treating)”包括抑制、延迟、阻碍(checking)、缓和、减弱、限制、减轻、阻止、抵御或治愈疾病、病况(condition)、病症、损伤或健康问题，或这类状态和/或这类状态的症状的发展、病程(course)或进展。术语“疗法(therapy)”在本文中理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“防治(prevention)”、“预防(prophylaxis)”和“防止(preclusion)”同义使用，并且是指避免或减少以下风险：感染、经历、患有或具有疾病、病况、病症、损伤或健康问题或这类状态和/或这类状态的症状的发展或进展的风险。
疾病、病况、病症、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分的或完全的。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点
n代表数字0、1或2，
环Q1与它所连接的原子一起形成5元至7元饱和或部分不饱和的碳环或5元至7元饱和或部分不饱和的杂环，
A1、A2、A3和A4分别彼此独立地代表N、C-H或C-R1，
条件是A1、A2、A3和A4基团中不超过两个代表N。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物，其中环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点
n代表数字0、1或2，
A1、A2、A3和A4分别彼此独立地代表N、C-H或C-R1，
条件是A1、A2、A3和A4基团中不超过两个代表N，
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0或1，
R5A代表氢、氟、三氟甲基或(C1-C4)-烷基，
R5B代表氢、氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基或式
-M-R7的基团，
其中(C1-C4)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
M代表键或亚甲基，
R7代表-(C＝O)-OR8或-(C＝O)-NR9R10，其中
R8代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或4元或7元杂环基，
R9和R10分别彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、4元至7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
或
R9和R10与它们分别连接至的原子一起形成4元至7元杂环，
或
R5A和R5B与它们所连接的碳原子一起形成(C2-C4)-烯基基团、3元至6元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至6元碳环可被羟基单取代且被氟至多二取代，
R6A代表氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R6B代表氢、氟、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，
R1代表氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基，
n代表数字0、1或2，
R2代表(C1-C6)-烷基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基被选自二氟甲基和三氟甲基的一个取代基取代，并且还可被氟至多三取代，
以及其中苯基被1至3个氟取代基取代，并且还可被1或2个彼此独立地选自甲基和甲氧基的取代基取代，
以及其中5元或6元杂芳基被氟至多二取代，
R3代表氢、(C1-C4)-烷基或环丙基，
R4代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、4元至7元杂环基、苯基、5元或6元杂芳基、-NR12R13或-OR14，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、氧代、-OR15、-NR16-(C＝O)-R17、-NR18R19、-(C＝O)-NR18R19、-S(O)p-R20、-NR18-SO2-R19、苯基、4元至7元杂环基以及5元或6元杂芳基，
其中(C3-C7)-环烷基和4元至7元杂环基分别彼此独立地可被选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基分别彼此独立地可被(C1-C4)-烷基取代，并且还可被氟至多三取代，
p代表数字0、1或2，
R15和R20彼此独立地代表可被氟至多五取代的(C1-C4)-烷基，代表苯基或(C3-C7)-环烷基，
R16和R17分别彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R18和R19彼此独立地代表氢、可被氟至多五取代的(C1-C6)-烷基，或代表(C3-C7)-环烷基，或
R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
其中4元至7元杂环可被氟至多四取代，
其中(C3-C7)-环烷基可被选自(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氰基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及其中(C2-C6)-烯基可被(C1-C4)-烷基取代，并且还可被氟至多五取代，
以及其中4元至7元杂环基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、氧代、(C1-C4)-烷基、羟基和氨基，
以及其中5元或6元杂芳基和苯基可分别被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氰基和(C3-C5)-环烷基，
以及其中
R12和R13彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
以及其中
R14代表可被氟至多五取代的(C1-C6)-烷基，代表(C3-C7)-环烷基或(C3-C6)-烯基，
或
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
其中4元至7元杂环可被彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基和氨基的1至3个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在本发明的上下文，还特别优选式(I)的化合物，其中环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点，其中
A1代表N或C-H，
当A1代表氮时，R1a代表氢或甲基，
或
当A1代表C-H时，R1a代表氢、氟或氯，
R1b代表氢或氟，
R1c代表氢或甲基，
R1d代表氢、甲基或氟，
R1e代表氢或氯，
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0，
R5A代表氢、甲基或乙基，
R5B代表氢、氟、三氟甲基、甲基、乙基或乙氧基羰基，其中甲基、乙基或乙氧基羰基可被氟至多三取代，
或
R5A和R5B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R2代表(C1-C4)-烷基、苯基或6元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基被选自二氟甲基和三氟甲基的一个取代基取代，并且还可被氟至多二取代，
以及其中苯基被1至3个氟取代基取代，并且还可被1或2个彼此独立地选自甲基和甲氧基的取代基取代，
以及其中6元杂芳基被氟至多二取代，
R3代表氢、(C1-C4)-烷基或环丙基，
R4代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、4元至7元杂环基、苯基、5元或6元杂芳基、-NR12R13或-OR14，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、氧代、-OR15、-NR16-(C＝O)-R17、-NR18R19、-(C＝O)-NR18R19、-S(O)p-R20、苯基、4元至7元杂环基和5元或6元杂芳基，
其中(C3-C7)-环烷基和4元至7元杂环基分别独立地可被选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基分别独立地可被(C1-C4)-烷基取代，并且还可被氟至多三取代，
p代表数字0、1或2，
R15和R20分别独立地代表(C1-C4)-烷基、苯基或(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代至多五次，
R16和R17分别独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R18和R19彼此独立地代表氢、可被氟至多五取代的(C1-C6)-烷基，或代表(C3-C6)-环烷基，
或
R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成4元至6元杂环，
其中(C3-C7)-环烷基可被选自(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氰基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及
其中(C2-C6)-烯基可被氟至多五取代，
以及
其中4元至7元杂环基可被彼此独立地选自氧代、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基的1或2个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，以及
其中5元或6元杂芳基和苯基可分别被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氰基和(C3-C5)-环烷基，
以及其中
R12和R13彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
以及其中
R14代表可被氟至多五取代的(C1-C6)-烷基，代表(C3-C7)-环烷基或(C3-C6)-烯基，
或
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
其中4元至7元杂环可被彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基和氨基的1或2个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)的化合物，其中环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点，其中
A1代表N或C-H，
当A1代表N时，R1a代表氢或甲基，
或
当A1代表C-H时，R1a代表氢、氟或氯，
R1b代表氢或氟，
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0，
R5A代表氢、甲基或乙基，
R5B代表氢、氟、三氟甲基、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可被氟至多三取代，
或
R5A和R5B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R2代表2,2,2-三氟乙-1-基、苯基或吡啶基，
其中苯基被1至3个氟取代基取代，
以及
其中吡啶基被氟单取代，
R3代表氢、(C1-C4)-烷基或环丙基，
R4代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C6)-烯基、5元或6元杂环基、苯基、5元或6元杂芳基或-OR14，
其中(C1-C6)-烷基可被彼此独立地选自二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-环烷基、羟基、氧代、-OR15、-NR16-(C＝O)-R17、-NR18R19、-(C＝O)-NR18R19、-S(O)p-R20、苯基、4元至6元杂环基和5元或6元杂芳基的1或2个取代基取代，并且还可被氟至多三取代，
其中(C3-C6)-环烷基和4元至6元杂环基分别彼此独立地可被选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基分别彼此独立地可被(C1-C4)-烷基取代，并且还可被氟至多三取代，
p代表数字0、1或2，
R15和R20分别彼此独立地代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代至多五次，
R16代表氢或(C1-C4)-烷基，
R17代表(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
R18和R19彼此独立地代表氢或可被氟至多五取代的(C1-C4)-烷基，
或
R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环，
其中(C3-C6)-环烷基可被选自(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氰基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及其中(C2-C6)-烯基可被氟至多三取代，
以及其中5元或6元杂环基可被选自氧代、(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及其中5元或6元杂芳基和苯基分别彼此独立地可被选自卤素、(C1-C4)-烷基、氰基和(C3-C5)-环烷基的一个取代基取代，以及其中
R14代表可被氟至多五取代的(C1-C6)-烷基，或代表(C3-C6)-烯基，
或
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环，
其中5元或6元杂环可被选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物，其中环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点，其中
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0，
R5A代表甲基，
R5B代表甲基或三氟甲基，
R2代表下式的苯基基团，
其中
#代表与亚甲基基团的连接位点，
R22和R24分别彼此独立地代表氢或氟，
R23代表氟，
或
R2代表3-氟吡啶-2-基，
R3代表氢或甲基，
R4代表氢、(C1-C4)-烷基或环丙基，
其中(C1-C4)-烷基可被选自羟基、氨基、甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和环丙基的一个取代基取代，并且还可被氟至多三取代，
以及其中环丙基可被氰基取代，
及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0，
R5A代表氢、甲基或乙基，
R5B代表氢、氟、三氟甲基、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可被氟至多三取代，
或
R5A和R5B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R2代表2,2,2-三氟乙-1-基、苯基或吡啶基，
其中苯基被1至3个氟取代基取代，
以及
其中吡啶基被氟单取代。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0，
R5A代表甲基，
R5B代表甲基或三氟甲基。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0，
R5A代表甲基，
R5B代表甲基。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0，
R5A代表甲基，
R5B代表三氟甲基。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2代表下式的苯基基团
其中
#代表与亚甲基基团的连接位点，
R22和R24分别独立地代表氢或氟，
R23代表氟。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R2代表3-氟吡啶-2-基。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R3代表氢、(C1-C4)-烷基或环丙基，
R4代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C6)-烯基、5元或6元杂环基、苯基、5元或6元杂芳基或-OR14，
其中(C1-C6)-烷基可被彼此独立地选自二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-环烷基、羟基、氧代、-OR15、-NR16-(C＝O)-R17、-NR18R19、-(C＝O)-NR18R19、-S(O)p-R20、苯基、4元至6元杂环基和5元或6元杂芳基的1或2个取代基取代，并且还可被氟至多三取代，
其中(C3-C6)-环烷基和4元至6元杂环基分别独立地可被选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基分别独立地可被(C1-C4)-烷基取代，并且还可被氟至多三取代，
p代表数字0、1或2，
R15和R20分别独立地代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代至多五次，
R16代表氢或(C1-C4)-烷基，
R17代表(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
R18和R19彼此独立地代表氢或可被氟至多五取代的(C1-C4)-烷基，
或
R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环，
其中(C3-C6)-环烷基可被选自(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氰基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及其中(C2-C6)-烯基可被氟至多三取代，
以及其中5元或6元杂环基可被选自氧代、(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及其中5元或6元杂芳基和苯基分别独立地可被选自卤素、(C1-C4)-烷基、氰基和(C3-C5)-环烷基的一个取代基取代，
以及其中
R14代表可被氟至多五取代的(C1-C6)-烷基，或代表(C3-C6)-烯基，
或
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环，
其中5元或6元杂环可被选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R3代表氢，
R4代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C6)-烯基、5元或6元杂环基、苯基、5元或6元杂芳基或-OR14，
其中(C1-C6)-烷基可被彼此独立地选自二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-环烷基、羟基、氧代、-OR15、-NR16-(C＝O)-R17、-NR18R19、-(C＝O)-NR18R19、-S(O)p-R20、苯基、4元至6元杂环基和5元或6元杂芳基的1或2个取代基取代，并且还可被氟至多三取代，
其中(C3-C6)-环烷基和4元至6元杂环基分别独立地可被选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基分别独立地可被(C1-C4)-烷基取代，并且还可被氟至多三取代，
p代表数字0、1或2，
R15和R20分别独立地代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代至多五次，
R16代表氢或(C1-C4)-烷基，
R17代表(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
R18和R19彼此独立地代表氢或可被氟至多五取代的(C1-C4)-烷基，
或
R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环，
其中(C3-C6)-环烷基可被选自(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氰基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及其中(C2-C6)-烯基可被氟至多三取代，
以及其中5元或6元杂环基可被选自氧代、(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及其中5元或6元杂芳基和苯基分别独立地可被选自卤素、(C1-C4)-烷基、氰基和(C3-C5)-环烷基的一个取代基取代，
以及其中
R14代表可被氟至多五取代的(C1-C6)-烷基，或代表(C3-C6)-烯基，
或
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环，
其中所述5元或6元杂环可被选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R3代表氢或甲基，
R4代表氢、(C1-C4)-烷基或环丙基，
其中(C1-C4)-烷基可被选自羟基、氨基、甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和环丙基的一个取代基取代，并且还可被氟至多三取代，
以及其中环丙基可被氰基取代。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R3代表氢，
R4代表氢、(C1-C4)-烷基或环丙基，
其中(C1-C4)-烷基可被选自羟基、氨基、甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和环丙基的一个取代基取代，并且还可被氟至多三取代。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中
R3和R4代表氢。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点，其中
A1代表N或C-H，
当A1代表氮时，R1a代表氢或甲基，
或
当A1代表C-H时，R1a代表氢、氟或氯，
R1b代表氢或氟，
R1c代表氢或甲基，
R1d代表氢、甲基或氟，
R1e代表氢或氯。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点。
本发明的一个具体实施方案包括式(I)的化合物，其中环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点。
在基团的各种组合或优选组合中具体说明的各个基团定义，独立于分别说明的基团组合，也可按需替换为其它组合的基团定义。
非常特别优选两个或更多上述优选范围的组合。
作为优选的、特别优选的和非常特别优选的以及具体的实施方案说明的基团定义既适用于式(I)的化合物，相应地也适用于所有起始物料和中间体。
本发明还提供一种制备本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于，使式(II)的化合物
其中n、L、Q、R1和R2各自具有上文给出的含义，
在第一步中在合适的碱水溶液或酸水溶液的存在下进行反应，得到本发明的式(I-A)的羧酰胺
其中n、L、Q、R1和R2分别具有上文给出的含义，
并任选地，在第二步中在惰性溶剂中在合适的酸水溶液或碱水溶液的存在下，将羧酰胺(I-A)转化成式(III)的羧酸，
其中n、L、Q、R1和R2分别具有上文给出的含义，
随后在第三步中，随着羧酸官能团的活化，使式(III)的羧酸与式(IV)的胺化合物反应
其中R3和R4分别具有上文给出的含义，以得到本发明的式(I-B)的羧酰胺
其中n、L、Q、R1、R2、R3和R4分别具有上文给出的含义，
然后脱去所存在的任何保护基团，并且任选用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱，任选地将所得到的式(I-A)和(I-B)的化合物转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
式(I-A)和(I-B)的化合物共同构成本发明的式(I)的化合物组。
在第一步中化合物(II)的腈基水解得到式(I-A)的化合物优选在碱水溶液的存在下进行。用于腈基水解的合适的碱通常为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡；或碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。优选使用氢氧化钠(氢氧化钠水溶液)。
反应(II)→(I-A)通常在惰性溶剂中在+20℃至+100℃、优选+75℃至+100℃的温度范围内进行。所述反应可在大气压力、升高的压力或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。通常，所述反应在大气压力下进行。
用于反应(II)→(I-A)的合适的惰性溶剂为水、四氢呋喃、1,4-二噁烷或乙二醇二甲醚，或其他溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。也可以使用所述溶剂的混合物。优选使用二噁烷或二甲基亚砜。
在第二步中化合物(I-A)的酰胺基团水解得到式(III)的化合物优选在酸水溶液的存在下进行。
用于反应(I-A)→(III)的合适的酸通常为硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸或乙酸或其混合物，任选地加入水。优选使用盐酸或盐酸与乙酸的混合物。
反应(I-A)→(III)可在惰性溶剂如水、THF、1,4-二噁烷、DMF或DMSO中进行，或在不存在溶剂的情况下进行。也可以使用所述溶剂的混合物。所述反应通常可在+20℃至+100℃的温度范围内进行。转化可在大气压力、升高的压力或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。优选地，所述反应在不存在溶剂的情况下，优选在75-100℃的温度范围内在大气压力下进行。
偶联反应(III)+(IV)→(I-B)[酰胺形成]可通过借助于缩合剂或活化剂的直接途径进行或者经由由(III)可获得的碳酰氯或羰基咪唑化物中间体阶段进行。
这种合适的缩合剂或活化剂为，例如，碳二亚胺如N,N'-二乙基碳二亚胺、N,N'-二丙基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；光气衍生物如N,N'-羰基二咪唑(CDI)或氯甲酸异丁酯；1,2-噁唑鎓(1,2-oxazolium)化合物如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐；酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉；氯烯胺(α-chlorenamines)如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺；1,3,5-三嗪衍生物如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物；磷化合物如正丙烷膦酸酐(PPA、T3P)、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)；或脲化合物如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)，任选地与其他助剂结合，所述其他助剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)，或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，以及作为碱的碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)或叔胺碱(如三乙胺、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。优选使用的缩合剂或活化剂是正丙烷膦酸酐结合作为碱的N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
在经由由(III)可获得的碳酰氯或羰基咪唑化物的两阶段反应方案的情况下，在常规碱的存在下进行与胺组分(IV)的偶联，所述常规碱例如为碳酸钠或碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、或氢化钠或氢化钾。在碳酰氯的情况下，所用的碱优选为N,N-二异丙基乙胺。
用于所述偶联反应的惰性溶剂为——根据所使用的方法——例如醚如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚；烃如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或环己烷；卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或极性非质子溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、丁腈、吡啶、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用这些溶剂的混合物。优选使用1,2-二氯乙烷、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。偶联通常在-20℃至+60℃、优选在0℃至+60℃的温度范围内进行。
碳酰氯以常规方式通过用亚硫酰氯或草酰氯处理(III)而制备，所述处理任选地在惰性溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，任选地使用少量N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂进行。反应通常在0℃至+30℃的温度下进行。
优选的偶联方法是由(III)衍生的碳酰氯与胺化合物(IV)的反应。
所述制备方法例如可通过以下合成方案(方案1和2)来说明：
方案1
[a)：氢氧化钠水溶液，二噁烷，80-90℃]。
方案2
[a)：浓盐酸，80-95℃；b)：丙烷膦酸酐(T3P)，N,N-二异丙基乙胺，DMF，室温至50℃；c)：SOCl2，0℃–>室温；d)：N,N-二异丙基乙胺，二氯乙烷，室温]
式(II)的化合物由文献已知(参见，例如，WO 2013/104703)或可以类似于由文献已知的方法来制备。
式(II)的化合物可通过以下方法制备：使式(V)的化合物
其中n、L、Q、R1和R2分别如上文所定义，并且
X1代表氯、溴或碘，
通过与氰化铜(I)在惰性溶剂中、任选地在合适的碱的存在下反应而转化成式(II)的化合物
其中n、L、Q、R1和R2分别具有上文给出的含义。
方法步骤(V)+氰化铜→(II)在溶剂中进行，所述溶剂在反应条件下呈惰性。合适的溶剂为，例如，醚如乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或环丁砜。也可以使用所述溶剂的混合物。优选DMSO。
反应(V)→(II)通常在0℃至+200℃、优选在+120℃至+180℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。转化可在大气压力、升高的压力或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。通常，所述反应在大气压下进行。
式(V)的化合物由文献已知(参见，例如，WO 2013/104703、WO 2013/030288)或可以类似于由文献已知的方法来制备。
式(V)的化合物可通过以下方法制备：在第一步中，使式(VI)的化合物
其中n、Q、R1和R2分别具有上文给出的含义，
在惰性溶剂中在合适的碱的存在下与式(VII)的化合物反应
其中L具有上文给出的含义，并且
T1代表(C1-C4)-烷基
得到式(VIII)的化合物
其中n、L、Q、R1和R2分别具有上文给出的含义，
然后在第二步中，用亚硝酸异戊酯和卤素等价物将式(VIII)的化合物转化成式(V)的化合物
其中n、L、Q、R1和R2分别具有上文给出的含义
并且
X1代表氯、溴或碘。
优选地，(V)中的X1代表碘。
用于方法步骤(VI)+(VII)→(VIII)的惰性溶剂为，例如，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚如乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈、环丁砜或水。也可以使用所述溶剂的混合物。优选叔丁醇或甲醇。
用于方法步骤(VI)+(VII)→(VIII)的合适的碱为碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾；或有机胺如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优选叔丁醇钾或甲醇钠。
反应(VI)+(VII)→(VIII)通常在+20℃至+150℃、优选在+75℃至+100℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。转化可在大气压力、升高的压力或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。通常，反应在大气压力下进行。
方法步骤(VIII)→(V)在有或没有溶剂的情况下进行。合适的溶剂是在反应条件下为惰性的所有有机溶剂。优选的溶剂是二甲氧基乙烷。
反应(VIII)→(V)通常在+20℃至+100℃、优选在+50℃至+100℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。转化可在大气压力、升高的压力或降低的压力(例如在0.5至5巴的范围内)下进行。通常，反应在大气压下进行。
在转化(VIII)→(V)中，合适的卤素源为，例如，二碘甲烷，碘化铯、碘和碘化铜(I)或溴化铜(II)的混合物。
在二碘甲烷作为卤素源的情况下，方法步骤(IV)→(V)以10至30mol亚硝酸异戊酯对10至30mol碘等价物的摩尔比例进行，基于1mol式(IV)的化合物计。
上述制备方法可以以示例方式通过以下合成方案(方案3和方案4)来说明：
方案3
[a)：KOt-Bu，叔丁醇；b)：二碘甲烷，亚硝酸异戊酯，二噁烷，85℃；c)氰化铜(I)，DMSO]。
式(VI)的化合物由文献已知(参见，例如，WO 03/095451，实施例6A；WO2013/104703，实施例52A；WO2013/104598，实施例54A)或可如以下合成方案(方案4)制备。
方案4
[a)：水合肼，1,2-乙二醇；b)：亚硝酸异戊酯，NaI，THF；c)：Cs2CO3，DMF；d)：CuCN，DMSO，e)：1.NaOMe，MeOH，2.NH4Cl，乙酸]。
式(IX)的化合物由文献已知(WO 2007/041052)或可以类似于由文献已知的方法[WO2013/004785和WO 2011/149921]来制备。
式(VII)的化合物市售可得、由文献已知或可以类似于文献方法来制备。
详细步骤和其他文献参考也可见于实验部分、关于原料化合物和中间体的制备的部分。
本发明的化合物具有有价值的药理学特性并可用于治疗和/或预防人和动物的病症。
本发明的化合物起到可溶性鸟苷酸环化酶的有效刺激剂和磷酸二酯酶-5的抑制剂的作用，具有有用的药理学特性并具有改进的治疗特性，例如在其体内特性方面和/或其药物动力学特性和/或代谢特性方面。因此，它们适于治疗和/或预防人和动物的疾病。
本发明的化合物引起血管舒张和抑制血小板聚集，并导致血压降低和冠状血流增加。通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶和增加细胞内cGMP来介导这些作用。此外，本发明的化合物增强增加cGMP水平的物质的作用，所述物质例如EDRF(内皮衍生舒张因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。
本发明的化合物适于治疗和/或预防心血管、肺、血栓栓塞和纤维化的病症。
因此，本发明的化合物可以用在用于以下用途的药物中：用于治疗和/或预防心血管病症，例如，高血压、顽固性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周血管和心脏血管病症、心律失常、房性和室性心律失常和传导紊乱(例如，I-III度房室传导阻滞(AB阻滞I-III))、室上快速性心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速性心律失常、扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交接性期外收缩、病态窦房结综合征、晕厥、AV-结折返性心动过速、沃-帕-怀综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏病症(心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌疾病)、休克(如心源性休克、感染性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳击者心肌病(心室早发性收缩(PVC))；用于治疗和/或预防血栓栓塞病症和局部缺血如心肌局部缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂的局部缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管病症、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成(如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭导致的水肿)、外周循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌功能不全、内皮功能紊乱；用于预防再狭窄，例如溶栓治疗后、经皮腔内血管成形术(PTA)后、经腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)后、心脏移植和搭桥手术后的再狭窄，以及微血管和大血管损伤(血管炎)、纤维蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平升高和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度升高；以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和雌性性功能障碍。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”包括急性和慢性的心力衰竭形式，以及更具体的或相关的疾病类型，如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、局部缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺陷、与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、复合性心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏贮积病症、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭，以及已存在的慢性心力衰竭的急性加重期(加重的心力衰竭)。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防动脉硬化、紊乱的脂类代谢、低脂蛋白血症、血脂异常(dyslipidemias)、高甘油三酸酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄色瘤病、丹吉尔病、肥胖、肥胖症以及混合性高脂血症和代谢综合征。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环病症、跛行、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性四肢溃疡、坏疽、CREST综合征、全身性红斑狼疮病(erythematosis)、甲癣、风湿病症，以及用于促进伤口愈合。本发明的化合物还适于治疗肌萎缩症，如Becker-Kiener肌肉萎缩症(BMD)和Duchenne肌肉萎缩症(DMD)。
本发明的化合物还适于治疗泌尿科病症，例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺增大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS，包括猫泌尿综合征(FUS))；泌尿生殖系统病症，包括神经原性膀胱过度活动症(OAB)和(IC)，失禁(UI)，例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压迫性尿失禁或溢流性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆痛、雄性和雌性泌尿生殖系统器官的良性和恶性病症。
本发明的化合物还适于治疗和/或预防肾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭。在本发明的上下文中，术语“肾功能不全”包括肾功能不全的急性和慢性表现，以及潜在或相关的肾脏病症，如肾血流灌注不足、透析相关性低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质疾病、肾病病症如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病(如肾移植排斥和免疫复合物诱导的肾病、毒性物质诱导的肾病、造影剂诱导的肾病)、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化以及可通过以下进行诊断性表征的肾病综合征：例如肌酐和/或水排泄的异常减少；尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度的异常升高；肾脏酶(例如谷氨酰基合成酶)的活性改变；尿液渗透压或尿量的改变；微量白蛋白尿、巨量白蛋白尿的增加；肾小球和小动脉损伤；肾小管扩张；高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明还涵盖本发明化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症的用途，例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)以及骨代谢和碳水化合物代谢紊乱。
此外，本发明的化合物还适于治疗和/或预防哮喘病症、肺动脉高压(PAH)以及肺高压(PH)的其他形式(包括与左心疾病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺高压)、慢性梗阻性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如香烟烟雾诱发的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。此外，所述化合物可用作支气管扩张剂。
在本发明中描述的化合物还是用于控制以NO/cGMP系统紊乱为特征的中枢神经系统病症的活性化合物。它们特别适于在认知失调后改进感知、注意力集中能力、学习能力或记忆能力，其中认知失调如特别是伴随以下状况/疾病/综合征发生的认知失调：如轻度认知失调、年龄相关的学习和记忆力失调、年龄相关的失忆、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑创伤、注意力集中的整体失调、在具有学习和记忆力困难的儿童中的注意集中失调、阿尔茨海默病、路维小体痴呆、伴随额叶退化的痴呆(包括皮克氏综合征、帕金森病、进行性核性麻痹)、伴随皮质基底节变性的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏舞蹈病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、Creutzfeldt-Jakob痴呆、HIV痴呆、伴随痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫氏精神病。它们还适于治疗和/或预防中枢神经系统病症如焦虑、紧张和抑郁状态，中枢神经相关的性功能障碍和睡眠障碍，以及适于控制食物、兴奋剂和成瘾性药物摄取的病理性失调。
此外，本发明的化合物还适于控制脑血流并且是控制偏头痛的有效试剂。它们还适于预防和控制脑梗死(脑卒中)后遗症，如中风、脑局部缺血和颅脑创伤。本发明的化合物同样可用于控制疼痛状况和耳鸣。
此外，本发明的化合物有抗炎作用，并因此可用做治疗和/或预防以下疾病的抗炎剂：败血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性病症、慢性肠炎(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性病、炎性皮肤病和炎性眼病。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
本发明的化合物还适于治疗和/或预防内脏器官(例如肺、心脏、肾脏、骨髓以及特别是肝脏)的纤维化病症，以及皮肤病学纤维化和眼的纤维化病症。在本发明的上下文中，术语纤维化病症特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球性肾炎、间质性肾纤维化、由糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化及相似的纤维化病症、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕(包括外科手术后增生性瘢痕)、痣、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变和结缔组织病症(例如结节病)。
本发明的化合物还适于控制术后瘢痕，例如由青光眼手术导致的瘢痕。
本发明的化合物还可在美容方面被用于老化和角质化的皮肤。
此外，本发明的化合物适于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防病症、特别是上文提及的病症的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症、动脉硬化、痴呆病症和勃起功能障碍的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症、动脉硬化、痴呆病症和勃起功能障碍的方法中。
本发明还提供本发明的化合物用于制备治疗和/或预防病症、特别是上文提及的病症的药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症、动脉硬化、痴呆病症和勃起功能障碍的药物的用途。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防病症、特别是上文提及的病症的方法。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症、动脉硬化、痴呆病症和勃起功能障碍的方法。
本发明的化合物可被单独使用或，如果需要的话，与其他活性化合物结合使用。本发明还提供药物，其包含至少一种本发明的化合物以及一种或多种其他活性化合物，特别用于治疗和/或预防上述病症的活性化合物。适合结合物的活性化合物的优选实例包括：
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明(molsidomine)或SIN-1、以及吸入性NO；
·抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂如西地那非、伐地那非和他达拉非；
·抗血栓形成剂，例如并优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶物(profibrinolytic substance)；
·降血压的活性化合物，例如并优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂以及利尿剂；和/或
·改变脂类代谢的活性化合物，例如并优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂(例如并优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂)、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
抗血栓形成剂优选理解为意指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶物的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合给药，所述血小板聚集抑制剂例如并优选阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或双嘧达莫(dipyridamole)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合给药，所述凝血酶抑制剂例如并优选希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如并优选替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合给药，所述因子Xa抑制剂例如并优选利伐沙班(rivaroxaban)、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝癸钠(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂(例如并优选香豆素)联合给药。
降血压剂优选理解为意指选自以下的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂联合给药，所述钙拮抗剂例如并优选硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻断剂联合给药，所述α-1-受体阻断剂例如并优选哌唑嗪(prazosin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻断剂联合给药，所述β-受体阻断剂例如并优选普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维地洛(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈比洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂的优选实例为洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，所述ACE抑制剂例如并优选依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、奎诺普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或泉多普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂联合给药，所述内皮素拮抗剂例如并优选波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂联合给药，所述肾素抑制剂例如并优选阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂联合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如并优选螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与下述物质联合给药：袢利尿剂(例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide))、保钾利尿剂(例如阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶(triamterene))、醛固酮拮抗剂(例如螺内酯、坎利酸钾(potassium canrenoate)和依普利酮(eplerenone))以及噻嗪类利尿剂(例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide))。
脂类代谢调节剂优选理解为意指选自以下的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂联合给药，所述CETP抑制剂例如并优选达塞曲匹(dalcetrapib)、BAY 60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合给药，所述甲状腺受体激动剂例如并优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替罗(axitirome)(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，所述他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂例如并优选洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂联合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如并优选BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂联合给药，所述ACAT抑制剂例如并优选阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂联合给药，所述MTP抑制剂例如并优选英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂联合给药，所述PPAR-γ激动剂例如并优选吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂联合给药，所述PPAR-δ激动剂例如并优选GW 501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如并优选依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕马苷(pamaqueside)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂例如并优选奥利司他(orlistat)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂联合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如并优选消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来索文(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)或考来替兰(colestimide)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂联合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如并优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如并优选吉卡宾钙(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物、通常连同一种或多种惰性的、非毒性的、药学上合适的赋形剂的药物，以及其用于上文提及的目的的用途。
本发明的化合物可全身地和/或局部地作用。为此目的，其可以适合的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜或耳途径给药，或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以以合适的给药形式给药。
用于口服给药的合适给药形式为这样的给药形式：所述给药形式根据现有技术发挥作用，快速和/或以缓和的方式释放本发明的化合物并且含有晶体和/或无定形化的和/或溶解的形式的本发明化合物，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有耐胃液的包衣或延缓溶解的包衣或不溶性的包衣，所述包衣控制本发明化合物的释放)、在口腔中迅速崩解的片剂或膜剂/扁片剂(oblate)、膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬明胶或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可以在避开吸收步骤的情况下(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内途径)或在包括吸收的情况下(例如通过肌内、皮下、皮内、透皮或腹膜内途径)进行。适于肠胃外给药的剂型包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末剂形式的注射和输液用制剂。
对于其他的给药途径，合适的实例为可吸入药物形式(包括粉末吸入剂、雾化剂)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/扁片剂或胶囊剂；栓剂、耳用或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性悬浮剂(洗剂、振荡合剂)、亲脂性悬浮剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫剂、洒粉剂、植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，特别是口服给药。
本发明的化合物可转化成所述给药形式。这可用本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂混合来完成。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)以及调味剂(flavor)和/或气味矫正剂(odor correctant)。
通常，已发现有利的是，在肠胃外给药的情况下，给药量约为0.001至1mg/kg体重，优选约0.01至0.5mg/kg体重以获得有效结果。在口服给药的情况下，剂量为约0.001至2mg/kg体重，优选约0.001至1mg/kg体重。
然而，在有些情况下，可能必须偏离所述量，特别是根据体重、给药途径、对活性组分的个体响应、制剂性质以及给药时间或给药间隔进行偏离。因此，在有些情况下，小于上述最小量可能是足够的，而在其他情况下，必须超过所述上限。在较大量给药的情况下，建议将这些剂量分成一天内的几个单独剂量。
以下工作实施例说明了本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，以下测试和实施例中的百分比均为重量百分比；份为重量份。除非另有说明，液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据分别基于体积计。
A.实施例
缩写和首字母缩略词：
abs. 无水的
aq. 水溶液
calc. 计算值
Boc 叔丁氧基羰基
br.s 宽单峰(在NMR中)
Cbz 苄氧基羰基
δ NMR谱中的位移(以ppm表示)
d 双重峰(NMR耦合模式)
DAD 二极管列阵检测器(用于UV检测)
TLC 薄层色谱
DCI 直接化学电离(在MS中)
dd 双二重峰(NMR耦合模式)
ddt 双双三重峰(NMR耦合模式)
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ent 对映体纯；对映异构体
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(在MS中)
Et 乙基
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷
酸盐
(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1
H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium
3-oxide hexafluorophosphate)
HPLC 高压、高效液相色谱
HRMS 高分辨率质谱
conc. 浓的(在溶液的情况下)
LC-MS 与液相色谱联用的质谱
m 多重峰
M 摩尔浓度(在溶液中)
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱
N 当量浓度(在溶液的情况下)
NMR 核磁共振光谱
PdCl2(dppf)CH2Cl2 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯
(II)/二氯甲烷络合物
Ph 苯基
q 四重峰(NMR耦合模式)
quint. 五重峰(NMR耦合模式)
rac 外消旋的；外消旋体
rel 相对立体化学
RT 室温(约20-25℃)
Rt 保留时间(在HPLC、LC/MS中)
s 单峰(NMR耦合模式)
SFC 超临界流体色谱
t 三重峰(NMR耦合模式)
TBTU (苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲
基 鎓 氟 硼 酸 盐
((benzotriazol-1-yloxy)bisdimethyla
minomethylium fluoroborate)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外光谱
v/v (溶液的)体积与体积比
LC/MS和MS方法：
方法1(LC-MS)：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ，50×1mm；流动相A：1l水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱温度：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：208-400nm。
方法2(LC-MS)：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ，50×1mm；流动相A：1l水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 95％A→6.0min 5％A→7.5min 5％A；烘箱温度：50℃；流速：0.35ml/min；UV检测：210-400nm。
方法3(LC-MS)：
仪器：配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ，50×1mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A；烘箱温度：50℃；流速：0.3ml/min；UV检测：210nm。
方法4(LC-MS)：
MS仪器：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：YMC-Triart C18 3μ50×3mm；流动相A：1l水+0.01mol碳酸铵，流动相B：1l乙腈；梯度：0.0min 100％A→2.75min 5％A→4.5min 5％A；烘箱温度：40℃；流速：1.25ml/min；UV检测：210nm。
方法5(LC-MS)：
MS仪器：Waters(Micromass)QM；HPLC仪器：Agilent 1100系列；柱：AgilentZorbax Extend-C18 3.5μ，3.0×50mm；流动相A：1l水+0.01mol碳酸铵，流动相B：1l乙腈；梯度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；烘箱温度：40℃；流速：1.75ml/min；UV检测：210nm。
方法6(GC-MS)：
仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35，15m×200μm×0.33μm；恒定的氦气流速：0.88ml/min；烘箱温度：70℃；入口温度：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(保持3min)。
方法7(LC-MS)：
MS仪器：Agilent MS Quad 6150；HPLC仪器：Agilent 1290；柱：Waters AcquityUPLC HSS T3 1.8μ，50×2.1mm；流动相A：1l水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％A→3.0min5％A；烘箱温度：50℃；流速：1.20ml/min；UV检测：205-305nm。
方法8(GC-MS)：
仪器：Thermo Scientific DSQII，Thermo Scientific Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35MS，15m×200μm×0.33μm；恒定的氦气流速：1.20ml/min；烘箱温度：60℃；入口温度：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(保持3.33min)。
方法9(LC-MS)：
MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Agilent Zorbax SB-Aq，1.8μm，50×2.1mm；流动相A：水+0.025％甲酸，流动相B：乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度：0.0min98％A-0.9min 25％A-1.0min 5％A-1.4min 5％A-1.41min 98％A-1.5min 98％A；烘箱温度：40℃；流速：0.600ml/min；UV检测：DAD；210nm。
方法10(制备型HPLC)：
变型A)：MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters；柱：Waters X-Bridge C18 5μm，19×50mm；流动相A：水+0.05％氨，流动相B：梯度的乙腈(ULC)；流速：40ml/min；UV检测：DAD；210-400nm。
变型B)：MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱Phenomenex Luna C18(2)AXIA Tech.，5μm，50mm×21.2mm；流动相A：水+0.05％甲酸，流动相B：梯度的乙腈(ULC)；流速：40ml/min；UV检测：DAD；210-400nm)。
方法11(LC-MS)：
MS仪器：ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL；HPLC仪器：Agilent1200SL；柱：Agilent，Poroshell 120SB-C18 2.7μm 3×150mm；流动相A：1l水+0.1％三氟乙酸；流动相B：1l乙腈+0.1％三氟乙酸；梯度：0.0min 2％B→1.5min 2％B→15.5min 95％B→18.0min 95％B；烘箱温度：40℃；流速：0.75ml/min；UV检测：210nm。
其他细节：
在用制备型HPLC通过上述方法(其中洗脱剂包含添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨)纯化本发明的化合物的情况下，如果本发明的化合物包含足够的碱性或酸性官能团，则本发明的化合物可以以盐形式获得，例如以三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐的形式。这样的盐可通过本领域技术人员已知的各种方法转化成相应的游离碱或游离酸。
此外，脒可以以游离化合物的形式存在或部分地(如果涉及乙酸，则取决于制备)以乙酸盐或乙酸盐溶剂合物的形式存在。
在下文所述的本发明的合成中间体和工作实施例的情况下，任何化合物以相应的碱或酸的盐的形式给出，通过相应的制备和/或纯化方法获得的所述任何化合物通常是精确化学计量组成未知的盐。因此，在这类盐的情况下，除非更具体地说明，否则名称和结构式的添加部分(如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”)不应以化学计量意义来理解，而仅是对其中存在的成盐组分的描述性表征。
这也相应地适用于如果合成中间体或工作实施例或其盐是通过所述制备和/或纯化方法以化学计量组成未知的溶剂合物如水合物(如果它们是一个定义型)的形式获得的情况。
此外，本发明的仲酰胺可以旋转异构体/异构体混合物的形式存在，特别是在NMR研究中。纯度数值通常基于LC/MS色谱图中的相应峰积分，但可能另外还借助了1H NMR光谱而确定。如果没有指出纯度，那么根据LC/MS色谱图中的自动峰积分纯度通常为100％，或者纯度尚未明确确定。
如果指出纯度<100％，那么所述的以理论值的％表示的产率通常就纯度进行了校正。在含溶剂或被污染的批次中，形式上的产率可能“>100％”；在此情况下，产率未就溶剂或纯度进行校正。
在所有1H NMR光谱数据中，化学位移δ以ppm表示。
在以下段落中记录的1H NMR光谱中的质子信号的多重性代表在每种情况下观察到的信号形式，并未考虑任何较高阶信号现象。一般来说，所述化学位移指的是所讨论的信号的中心。在宽多重峰的情况下，给出区间。被溶剂或水遮蔽的信号是暂时指定或尚未列出。显著变宽的信号——例如由分子部分的快速转动引起或因为交换质子——同样是暂时指定(通常称为宽多重峰或宽单峰)或未列出。
熔点和熔点范围(如果提及的话)是未校正的。
下文没有明确描述其制备的所有反应物或试剂是从普遍可得的来源购得。对于下文同样未描述其制备并且不可购买获得或从不普遍可得的来源获得的所有其他反应物或试剂，参考其中描述了其制备的公开文献。
原料化合物和中间体：
实施例1A
5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
首先将58g(340.03mmol)2-氯-5-氟-6-甲基烟腈(制备记载于WO2007/041052，实施例U-2，第80页)加入到1,2-乙二醇(580ml)中，然后加入水合肼(24.81ml)和56.09ml(340.03mmol)N,N-二异丙基乙胺。将混合物在80℃下搅拌16h，然后在120℃下搅拌6h。冷却至室温后，加入水(2.5l)和乙酸乙酯(2.5l)，并抽滤出所得固体。减压干燥所获得的固体。得到28.4g(理论值的47％)目标化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.77min
MS(ESIpos):m/z＝167[M+H]+
实施例2A
5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
首先将28g(168.5mmol)实施例1A的5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺加入到1.32l THF中，并将混合物冷却至0℃。然后缓慢加入41.45ml(337.03mmol)三氟化硼乙醚络合物。将反应混合物冷却至-10℃。然后缓慢加入25.66g(219.07mmol)亚硝酸异戊酯在166ml THF中的溶液，随后将混合物再搅拌30min。然后将反应溶液浓缩至其体积的约三分之一。然后加入988ml丙酮，并将溶液冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入32.84g(219.07mmol)碘化钠在412ml丙酮中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入5l冰水中并用乙酸乙酯萃取三次，每次使用750ml乙酸乙酯。将合并的有机相用750ml饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，然后在减压下浓缩。将粗产物使用硅胶纯化(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯，梯度9:1至1:1)。得到14.90g(理论值的32％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.84min
MS(ESIpos):m/z＝278[M+H]+
实施例3A
1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
首先将2.60g(9.37mmol)实施例2A的5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶加入到35ml DMF中。然后加入3.67g(11.26mmol)碳酸铯和1.94g(9.37mmol)1-(溴甲基)-2,3-二氟苯在10ml DMF中的溶液，随后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入到200ml水中，并用乙酸乙酯萃取两次。将收集的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析法纯化(硅胶，流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，并浓缩产物级分。通过制备型HPLC进行进一步纯化(柱：Sunfire C18，5μm，250×20mm；流动相：12％水+85％甲醇+3％1％浓度的TFA水溶液；流速：25ml/min；温度：40℃；波长：210nm)。得到2.67g(理论值的71％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.29min
MS(ESIpos):m/z＝404[M+H]+
类似于实施例3A，通过使实施例2A的5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶与1-(溴甲基)-2-氟苯、2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯或2-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐(1.1-1.5当量)和碳酸铯(1.2-2当量)在所述反应条件(反应时间：2-72h；温度：室温至60℃)下在DMF中进行反应而制备表1A中所示的示例性化合物。
反应混合物的示例性后处理：
方法A：将反应混合物加入到水中，然后在室温下搅拌约1h。滤出所形成的固体，用水洗涤并在高真空下干燥。
方法B：或者，将反应混合物加入到水中并用乙酸乙酯萃取。将收集的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析法在硅胶上纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇)。
方法C：或者，将反应混合物用乙腈稀释并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA或0.05％甲酸)。
表1A：
1)该起始原料在WO2013/104703(实施例50A)中已经有所描述。
实施例7A
1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
首先将2.47g(6.13mmol)实施例3A的1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶与0.576g(6.43mmol)氰化铜(I)的混合物加入到在烧瓶中的12.1ml无水DMSO中，所述烧瓶已通过加热干燥，并将混合物在150℃下搅拌3h。向冷却的反应溶液中加入乙酸乙酯，并将混合物用半饱和氯化铵水溶液和浓氨水溶液(3/1)的混合物洗涤三次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并通过蒸发浓缩。将粗产物通过快速柱层析法纯化(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度：15/1至10/1；然后二氯甲烷/甲醇：10/1)。得到780mg目标化合物(理论值的42％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.19min
MS(ESIpos):m/z＝303[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.65(d,3H),5.87(s,2H),7.10-7.25(m,2H),7.39-7.48(m,1H),8.41(d,1H)。
类似于实施例7A，通过使合适的碘化物与氰化铜(I)(1.1-1.5当量)在所述反应条件(反应时间：1-5h；温度：150℃)下在DMSO中进行反应来制备表2A中所示的示例性化合物。
反应混合物的示例性后处理：
方法A：冷却后，向反应混合物中加入乙酸乙酯，并将混合物用半饱和氯化铵水溶液和浓氨水溶液(3/1)的混合物洗涤三次。将有机相经硫酸钠干燥，并过滤，并在减压下除去溶剂。将粗产物通过柱层析法纯化(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度：或二氯甲烷/甲醇梯度)。
方法B：或者，将反应混合物用乙腈稀释并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA或0.05％甲酸)。
表2A：
1)该原料在WO2013/104703(实施例51A)中已经有所记载。
实施例11A
1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亚胺酰胺(carboximidamide)
首先将960mg(3.18mmol)实施例7A的1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈加入到9.47ml甲醇中。加入0.69ml(3.18mmol)甲醇钠的甲醇溶液，随后在室温下搅拌混合物1h。然后再加入10ml甲醇，随后将反应混合物在60℃下搅拌1h。加入204mg(3.81mmol)氯化铵和0.71ml(12.39mmol)乙酸，并将反应混合物在回流下搅拌7h。在减压下除去溶剂，并将残余物与38ml 1N氢氧化钠水溶液一起在室温下搅拌1h。然后滤出沉淀物并用水洗涤。得到1.0g目标化合物(理论值的90％，纯度90％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.68min
MS(ESIpos):m/z＝320[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.60(d,3H),5.77(s,2H),6.62(br.s,3H),6.91-6.98(m,1H),7.11-7.20(m,1H),7.34-7.44(m,1H),8.29(d,1H)。
类似于实施例11A，通过使合适的腈与甲醇钠(1.0-1.2当量)的甲醇溶液，随后与氯化铵(1.2-1.5当量)和乙酸(3.5-5当量)在所述反应条件(加入氯化铵和乙酸后的反应时间：5-24小时；温度：回流)下反应来制备表3A中所示的示例性化合物。
反应混合物的示例性后处理：
蒸发溶剂，并将残余物与1N氢氧化钠水溶液一起在室温下搅拌0.5-2h。然后滤出沉淀物，用水洗涤，随后干燥。
所获得的目标化合物可——如果合适，部分地——以乙酸盐或乙酸盐溶剂合物的形式存在。
表3A：
1)该乙酸盐原料在WO 2013/104703(实施例52A)中已经有所记载。
实施例15A
5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亚胺酰胺乙酸盐
WO 2013/004785，实施例14A，第69-70页记载了所述化合物的制备。
实施例16A
6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲酰亚胺酰胺乙酸盐
WO2013/104598，实施例54A，第97-98页记载了所述化合物的制备。
实施例17A
4-氨基-2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
首先将2.34g(6.67mmol；纯度90％)实施例11A的1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亚胺酰胺加入到50.5ml叔丁醇中。然后加入1.33g(8.00mmol)3,3-二氰基新戊酸甲酯，随后将混合物在回流下搅拌6h。再加入8ml叔丁醇，然后将混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，加入水，并将反应混合物在室温下搅拌30min。滤出所形成的沉淀物并用水洗涤。将固体在高真空下干燥。得到3.25g(理论值的99％，纯度：92％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.03min
MS(ESIpos):m/z＝454[M+H]+
类似于实施例17A，通过使合适的甲酰亚胺酰胺(脒)与3,3-二氰基新戊酸甲酯(1.1-1.5当量)在叔丁醇[向以乙酸盐或乙酸盐溶剂合物形式存在的脒中加入0.2-1.4当量的叔丁醇钾]中，在所述反应条件(反应时间：4-24h)下反应来制备表4A中所示的示例性化合物。
反应混合物的示例性后处理：
向反应混合物中加入水，并将混合物在室温下搅拌30min。滤出所形成的沉淀物并用水洗涤。
表4A：
1)该原料在WO 2013/104703(实施例55A)中已经有所记载。
实施例23A
3,3-二氰基-2-(三氟甲基)丙烯酸甲酯
Journal of Fluorine Chemistry 1991，第51卷，3，第323-334页记载了该化合物的合成。
实施例24A
2-(二氰基甲基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸甲酯
将3.00g(14.70mmol)实施例23A的3,3-二氰基-2-(三氟甲基)丙烯酸甲酯溶于四氢呋喃(30ml)中，并将溶液冷却至0℃。然后逐滴加入7.35ml(22.05mmol)甲基氯化镁(3M，在THF中)，使得温度不超过5℃。添加结束后，将混合物再搅拌10min。然后向混合物中加入1N盐酸水溶液，随后将混合物用乙酸乙酯萃取。分离各相，并将含水相用乙酸乙酯再萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将粗产物通过柱层析法纯化(硅胶，流动相：环己烷，然后环己烷:乙酸乙酯9:1(体积:体积))。浓缩，得到3.24g(理论值的63％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]＝1.81(s,3H),3.95(s,3H),4.48(s,1H)。
实施例25A
外消旋-4-氨基-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
首先将23.0g(66.02mmol)实施例15A的5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亚胺酰胺乙酸盐加入到叔丁醇(400ml)中，并加入13.43g(119.68mmol)叔丁醇钾。随后，加入在叔丁醇(100ml)中的21.08g(95.75mmol)实施例24A的2-(二氰基甲基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸甲酯，并将混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，加入水，并将反应混合物在室温下再搅拌30min。滤出形成的沉淀物，并用水和少量乙醚洗涤。将固体在高真空下干燥。得到16.1g标题化合物(理论值的51％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.95min；
MS(ESIpos):m/z＝477[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.72(s,3H),5.96(s,2H),7.10(br.s,2H),7.42-7.48(m,1H),7.75-7.80(m,1H),8.27(d,1H),8.68(dd,1H),8.86(dd,1H),11.60(br.s,1H)。
类似于实施例25A，通过使合适的甲酰亚胺酰胺(脒)与2-(二氰基甲基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸甲酯(1.1-1.5当量)在叔丁醇[向以乙酸盐或乙酸盐溶剂合物形式存在的脒中加入0.2-1.4当量叔丁醇钾]中，在所述反应条件(反应时间：0.5-24h)下反应来制备表5A中所示的示例性化合物。
或者，可在微波中进行反应[0.5-10h，100℃]
反应混合物的示例性后处理：
加入水，并将反应混合物在室温下搅拌30min。滤出所形成的沉淀物并用水洗涤。
表5A：
实施例30A
2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
首先将3.25g(6.61mmol；纯度92％)实施例17A的4-氨基-2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮加入到64ml二噁烷中，加入4.42ml(33.04mmol)亚硝酸异戊酯和2.66ml(33.04mmol)二碘甲烷，然后将混合物在85℃下加热3h。冷却后，在减压下浓缩该混合物，并将残余物在硅胶上进行层析(流动相：二氯甲烷/甲醇梯度)。在减压下除去溶剂，得到2.32g(理论值的51％，纯度82％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.34min
MS(ESIpos):m/z＝565[M+H]+
类似于实施例30A，通过使合适的苯胺与二碘甲烷(3-18当量)和亚硝酸异戊酯(3-10当量)在二噁烷中，在所述反应条件(温度：85℃；反应时间：2-10h)下反应来制备表6A中所示的示例性化合物。
反应混合物的示例性后处理：
浓缩反应混合物[如果合适，在水和有机溶剂之间分配，然后浓缩]，并将残余物在硅胶上进行层析(流动相：二氯甲烷/甲醇或环己烷/乙酸乙酯梯度)。任选地，通过制备型HPLC进行进一步纯化[柱：Sunfire C18，5μM，100×30mm；流动相：水/乙腈+0.2％浓度的甲酸]。
表6A：
1)该起始物料在WO 2013/104703(实施例56A)中已经有所记载。
实施例36A
外消旋-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-4-碘-5-甲基-5-(三氟甲基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
将798μl(5.93mmol)亚硝酸异戊酯和286μl(3.56mmol)二碘甲烷加入到在15ml二噁烷中的565mg(1.19mmol)实施例25A的外消旋-4-氨基-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮中，并将混合物加热至85℃，保持4h。冷却后，在减压下浓缩该混合物，将残余物溶于二氯甲烷中，加入硅藻土，然后在减压下浓缩该混合物。然后将吸附在硅藻土上的粗化合物通过柱色谱法(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度)。浓缩，得到297mg(理论值的42％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.19min；
MS(ESIpos):m/z＝588[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.81(s,3H),6.04(s,2H),7.43-7.47(m,1H),7.77-7.82(m,1H),8.26(d,1H),8.47(dd,1H),8.76(dd,1H),12.41(br.s,1H)。
类似于实施例36A，通过使合适的苯胺与二碘甲烷(4-18当量)和亚硝酸异戊酯(4-12当量)在二噁烷中，在所述反应条件(温度：85℃；反应时间：2-10h)下反应来制备表7A中所示的示例性化合物。
反应混合物的示例性后处理：
浓缩反应混合物，并将残余物在硅胶上进行层析(流动相：二氯甲烷/甲醇梯度)。任选地，通过制备型HPLC进行进一步纯化[柱：Kinetex C18，5μM，100×300mm；流动相：水/乙腈35:65]。
表7A：
实施例41A
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈
在WO 2013/104703中已经记载了该物质。
另一种制备方法：
在150℃下，将在200ml DMSO中的27g(52.5mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮[在WO 2013/030288，实施例15A中记载]和5.17g(57.75mmol)氰化铜(I)搅拌2h。冷却至40℃后，将反应混合物倒入水、浓氨水溶液和乙酸乙酯的混合物中，搅拌并滤过硅藻土。分离各相，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，干燥，浓缩并在高真空下干燥。将粗产物通过柱层析法纯化(硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇(2％))。随后通过第二柱层析法纯化混合级分(硅胶，二氯甲烷/1-2％甲醇)。得到总共12.0g(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法7):Rt＝1.35min
MS(ESIpos):m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.48(s,6H),5.89(s,2H),7.09-7.29(m,3H),7.32-7.41(m,1H),7.44-7.56(m,1H),8.71(d,1H),8.82(d,1H),12.17(br.s,1H)。
实施例42A
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈
WO 2013/104703实施例81A，第163页已经记载了该物质。
实施例43A
2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈
在已加热干燥过的烧瓶中，首先将150mg(0.22mmol；纯度82％)实施例30A的2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮加入到2ml纯的DMSO中，加入27mg(0.30mmol)氰化铜(I)，并将混合物在150℃下加热2h。将反应溶液通过硅藻土过滤，用约14ml乙酸乙酯冲洗，用半浓氯化铵水溶液/浓氯化铵水溶液(3/1)的混合物洗涤三次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将粗产物通过柱层析法纯化(硅胶，流动相：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝100/1)。然后通过第二柱层析法来纯化所获得的粗产物(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯＝5/1)。在减压下除去溶剂，得到104mg(理论值的95％，纯度93％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.20min
MS(ESIpos):m/z＝464[M+H]+
类似于实施例43A，通过使合适的碘化物与氰化铜(I)(1.0-1.5当量)在DMSO中，在所述反应条件(温度：150℃；反应时间：0.25-3h)下反应来制备表8A中所示的示例性化合物。
反应混合物的示例性后处理：
方法A：如果合适，将反应溶液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗，用半浓氯化铵水溶液/浓氯化铵水溶液(3/1)的混合物洗涤三次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将粗产物通过柱层析法(硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇或环己烷/乙酸乙酯梯度)或制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)纯化。
方法B：或者或另外，加入水/乙腈，并将反应混合物通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度或甲醇/水梯度，其中加入0.1％TFA)。
表8A：
实施例49A
外消旋-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈
在已加热干燥过的烧瓶中，首先将560mg(0.84mmol)实施例36A的外消旋-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-4-碘-5-甲基-5-(三氟甲基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮加入到9ml无水DMSO中，加入83mg(0.92mmol)氰化铜(I)，然后将混合物在150℃下加热1.5h。将反应溶液冷却，加入水/乙腈，并将混合物通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)。蒸发，得到80mg(理论值的20％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.07min
MS(ESIpos):m/z＝487[M+H]+
类似于实施例49A，通过使合适的碘化物与氰化铜(I)(1.0-1.5当量)在DMSO中，在所述反应条件(温度：150℃；反应时间：0.25-3h)下反应来制备表9A中所示的示例性化合物。
反应混合物的示例性后处理：
如果合适，将反应溶液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗，用半浓氯化铵水溶液/浓氯化铵水溶液(3/1)的混合物洗涤三次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将粗产物通过柱层析法(硅胶，流动相：二氯甲烷/甲醇梯度或环己烷/乙酸乙酯梯度)或制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)纯化。
或者或另外，加入水/乙腈，并将反应混合物通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)。
表9A：
实施例54A
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸
在80℃下，将9.0g(20.86mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例1)在180ml浓盐酸中的悬浮液搅拌20h。然后加入水和乙酸乙酯，用20％浓度的氢氧化钠水溶液将pH调节至2-3，并分离各相。用乙酸乙酯萃取含水相，将合并的有机相干燥并在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷/甲醇(9:1)中，并通过柱层析法纯化(硅胶，二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(5-20％)作为流动相)。将所获得的粗产物悬浮于乙醚中，抽滤出所得固体并在高真空下干燥。得到7.50g(理论值的83％)标题化合物。
LC-MS(方法7):Rt＝1.13min
MS(ESIpos):m/z＝433[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.47(s,6H),5.90(s,2H),7.08-7.27(m,3H),7.31-7.39(m,1H),7.46(dd,1H),8.68(dd,1H),8.96(dd,1H),11.80(br.s,1H),14.10(br.s,1H)。
实施例55A
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸
在80℃下，将2.02g(4.5mmol)2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例2)在40ml浓盐酸中的悬浮液搅拌10h。冷却后，抽滤出所形成的固体，用水洗涤并干燥。得到1.41g(理论值的66％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.95min
MS(ESIpos):m/z＝451[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.49(s,6H),5.87(s,2H),7.11-7.29(m,3H),7.31-7.44(m,1H),8.69(dd,1H),8.76(dd,1H),11.90(s,1H),14.05(br.s,1H)。
实施例56A
2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸
在95℃下，将386mg(0.80mmol)实施例4的2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺在19ml浓盐酸中和19ml浓乙酸中的混合物搅拌24h。冷却至室温后，向混合物中加入水，然后在室温下将所形成的悬浮液搅拌30min。然后将所得固体滤出，用水洗涤并在减压下干燥。得到416mg(粗产物；纯度约93％)标题化合物。
LC-MS(方法11):Rt＝12.19min
MS(ESIpos):m/z＝483[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.48(s,6H),2.65(d,3H),5.87(s,2H),6.99-7.05(m,1H),7.13-7.21(m,1H),7.35-7.42(m,1H),8.59(d,1H),11.88(s,1H),14.02(br.s,1H)。
实施例57A
2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸
在80℃下，将245mg(0.54mmol)实施例8的2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺在6.4ml浓盐酸中的悬浮液搅拌11h。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将残余物溶于水和少量乙腈中，并在50℃下搅拌该混合物30min。滤出所得固体，用水洗涤并干燥。得到269mg(理论值的96％，纯度86％)标题化合物。
LC-MS(方法11):Rt＝9.89min
MS(ESIpos):m/z＝452[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.48(s,6H),6.02(s,2H),7.39-7.47(m,1H),7.74-7.81(m,1H),8.23-8.30(m,1H),8.66-8.78(m,2H),11.88(s,1H),14.02(br.s,1H)。
实施例58A
2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸
在95℃下，将1.83g(3.94mmol)2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例3)在20ml浓盐酸和20ml浓乙酸中搅拌18h。伴随着搅拌，然后将温热的反应混合物小心地引入到250ml 70℃的温水中。冷却混合物后，抽滤出所形成的固体，用水洗涤并干燥。得到1.57g(理论值的86％)标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝3.19min
MS(ESIpos):m/z＝466[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.47(s,6H),5.86(s,2H),7.12-7.28(m,3H),7.32-7.44(m,2H),8.06(d,1H),8.65(d,1H),11.87(s,1H),14.0(br.s,1H)。
实施例59A
外消旋-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4,4-二氟丁腈
首先将18g(81.72mmol)[(二苯基亚甲基)氨基]乙腈加入到500ml无水THF中，在-78℃下在氩气下加入39.22ml(98.06mmol)正丁基锂(2.5N，在己烷中)，然后在-78℃下将混合物搅拌15min。随后，使反应溶液升至0℃。逐滴加入17.25g(89.89mmol)1,1-二氟-2-碘乙烷，然后在0℃下搅拌混合物15min。在0℃下，然后向反应溶液中先加入水，再加入乙酸乙酯，并将混合物用半饱和氯化钠水溶液洗涤三次。将合并的含水相用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析法纯化(硅胶，流动相：二氯甲烷/环己烷＝1/1)。得到13.57g目标化合物(理论值的49％，纯度84％)。
LC-MS(方法3):Rt＝2.48min
MS(ESIpos):m/z＝285[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.53-2.61(m,2H；被溶剂峰部分叠加),4.50(t,1H),6.08-6.41(m,1H),7.23-7.33(m,2H),7.38-7.47(m,2H),7.49-7.67(m,6H)。
实施例60A
外消旋-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁腈
在-78℃下，在氩气下，向初始进料在255ml无水THF中的13.07g(38.62mmol)实施例59A的外消旋2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4,4-二氟丁腈中加入15.6ml(39.0mmol)正丁基锂(2.5N，在己烷中)，然后在-78℃下搅拌混合物10min。随后，在-78℃下，向反应溶液中加入22.6g(154.46mmol)碘甲烷。将反应混合物经3.5h逐渐升至0℃。在0℃下，然后先加入水再加入乙酸乙酯，并将混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析法纯化(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯＝15/1)。得到11.4g目标化合物(理论值的91％，纯度92％)。
LC-MS(方法3):Rt＝2.52min
MS(ESIpos):m/z＝299[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.67(s,3H),2.55-2.77(m,2H),6.14-6.48(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.36-7.44(m,2H),7.44-7.54(m,6H)。
实施例61A
外消旋-2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁腈盐酸盐
将10.84g(33.43mmol；92％纯度)实施例60A的外消旋-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁腈溶于156ml四氢呋喃和6ml水中，加入73.5ml(36.77mmol)氯化氢溶液(0.5N，在乙醚中)，并在室温下搅拌混合物过夜。然后向反应溶液中加入16.71ml(33.43mmol)氯化氢溶液(2N，在乙醚中)，并将混合物浓缩。分离出的粗产物无需进一步纯化而直接进一步反应。
LC-MS(方法3):Rt＝0.32min
MS(ESIpos):m/z＝135(M-HCl+H)+
实施例62A
外消旋-(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸苄酯
首先将实施例61A的粗产物外消旋-2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁腈盐酸盐加入到109ml四氢呋喃/水(1:1)中，并加入18.94g(137.06mmol)碳酸钾和6.27g(36.77mmol)氯甲酸苄酯。在室温下搅拌反应混合物过夜。再将1.14g(6.69mmol)氯甲酸苄酯加入到反应中，并在室温下将混合物再搅拌2h。然后分离各相，并将含水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析法纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度20/1至5/1)。得到7.68g目标化合物(经两步是理论值的61％，纯度71％)。
LC-MS(方法3):Rt＝2.04min
MS(ESIpos):m/z＝269[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.65(s,3H),2.51-2.65(m,2H),5.10(s,2H),6.08-6.41(m,1H),7.27-7.44(m,5H),8.24(br.s,1H)。
实施例63A
对映异构-(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250×20mm，流动相：80％异己烷，20％异丙醇；流速：25ml/min；温度：22℃，检测：210nm]上通过制备型分离将7.68g(20.33mmol，纯度71％)实施例62A的外消旋-(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸苄酯分离成对映异构体。
对映异构体A：产量：2.64g(>99％ee)
Rt＝6.67min[Chiralpak AY-H，5μm，250×4.6mm；流动相：80％异己烷，20％异丙醇；流速：3ml/min；检测：220nm]。
实施例64A
对映异构-(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
在手性相[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5μm，250×20mm，流动相：80％异己烷，20％异丙醇；流速：25ml/min；温度：22℃，检测210nm]上通过制备型分离将7.68g(20.33mmol，纯度71％)实施例62A的外消旋-(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸苄酯分离成对映异构体。
对映异构体B：产量：2.76g(93％ee)
Rt＝7.66min[Chiralpak AY-H，5μm，250×4.6mm；流动相：80％异己烷，20％异丙醇；流速：3ml/min；检测：220nm]。
实施例65A
对映异构-(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
将2.3g(8.57mmol)实施例63A的对映异构-(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)溶于75ml甲醇氨溶液(7N，在甲醇中)中，并在氩气下加入2.66g雷尼镍(50％的水性浆液)。将反应混合物在高压釜中在20-30巴下氢化1.5h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇和甲醇氨溶液(2N，在甲醇中)冲洗，并浓缩。得到2.23g目标化合物(理论值的94％)。
LC-MS(方法3):Rt＝1.48min
MS(ESIpos):m/z＝273[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.19(s,3H),1.48(br.s,2H),2.08-2.40(m,2H),2.53-2.72(m,2H；被溶剂峰部分叠加),5.00(s,2H),5.90-6.23(m,1H),6.95(br.s,1H),7.25-7.41(m,5H)。
实施例66A
对映异构-(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)
将2.76g(10.29mmol)实施例64A的对映异构-(2-氰基-4,4-二氟丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)溶于90ml甲醇氨溶液(7N，在甲醇中)中，并在氩气下加入3.19g雷尼镍(50％的水性浆液)。将反应混合物在高压釜中在20-30巴氢气下氢化1.5h。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇和甲醇氨溶液(2N，在甲醇中)冲洗，并将混合物浓缩。得到2.64g目标化合物(理论值的88％，纯度93％)。
LC-MS(方法3):Rt＝1.49min
MS(ESIpos):m/z＝273[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.19(s,3H),1.48(br.s,2H),2.08-2.40(m,2H),2.53-2.73(m,2H；被溶剂峰部分叠加),5.00(s,2H),5.90-6.24(m,1H),6.95(br.s,1H),7.25-7.41(m,5H)。
实施例67A
对映异构-(4,4-二氟-1-{[(2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)羰基]氨基}-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)
将25mg(0.05mmol)实施例57A的2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸、39mg(0.14mmol)实施例65A的对映异构-(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)和40μl(0.29mmol)三乙胺溶于0.3ml DMF中，加入43μl(0.07mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide)(T3P，50％的乙酸乙酯溶液)，并将混合物在室温下搅拌3h。再加入39mg(0.14mmol)对映异构-(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)、20μl(0.14mmol)三乙胺和23μl(0.04mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50％的乙酸乙酯溶液)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入乙腈/水和TFA，并将反应混合物通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)。得到26mg目标化合物(理论值的63％，纯度80％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.19min
MS(ESIpos):m/z＝706.5[M+H]+
类似于实施例67A的方法，由原料56A、57A的酸和合适的胺(实施例65A和66A)来制备表10A中所列的示例性化合物。如果合适，向反应混合物中再加入胺(1-3当量)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％，在乙酸乙酯中)(0.5-1.0当量)和三乙胺(2-4当量)并继续搅拌直到反应进行完全(1-24h)。通过制备型HPLC进行纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％甲酸或0.1％TFA)。
表10A：
1)使用实施例66A的对映异构-(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)。
2)使用实施例65A的对映异构-(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)。
工作实施例：
实施例1
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
在80℃下，将在100ml二噁烷和35ml 2M氢氧化钠水溶液中的11.5g(27.8mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈(实施例41A)搅拌过夜。将反应混合物倒入10％氯化钠水溶液和乙酸乙酯的混合物中，并在搅拌下使用半浓盐酸调节至pH 3。滤出所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤并干燥。得到9.0g(理论值的75％)标题化合物。分离滤液的各相，将含水相用乙酸乙酯再萃取一次，将合并的有机相干燥，并在减压下除去溶剂，得到另外3.1g粗产物(理论值的15％，纯度59％)。
LC-MS(方法7):Rt＝1.12min
MS(ESIpos):m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝1.50(s,6H),5.88(s,2H),7.10-7.27(m,3H),7.32-7.41(m,1H),7.46(dd,1H),8.05(br.s,1H),8.10(br.s,1H),8.69(dd,1H),8.93(dd,1H),11.86(s,1H)
实施例2
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
在80℃下，将在70ml二噁烷和24ml 2M氢氧化钠水溶液中的2.11g(纯度75％，3.67mmol)2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈(在WO 2013/104703，实施例81A中记载)搅拌6h。然后用甲酸将反应混合物调节至pH 5并在减压下浓缩，随后将残余物用100ml水稀释。然后抽滤出所形成的沉淀物并干燥。将所得固体悬浮于50ml石油醚和2ml二氯甲烷中，然后抽滤并干燥。得到2.23g粗产物，其进一步反应得到实施例55A的化合物。通过制备型HPLC获得纯物质(RP 18，水+0.1％甲酸/乙腈(5-95％)梯度)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.94min
MS(ESIpos):m/z＝450[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.50(s,6H),5.88(s,2H),7.11-7.29(m,3H),7.32-7.42(m,1H),8.01(br.s,1H),8.20(br.s,1H),8.69(dd,1H),8.75(dd,1H),11.84(s,1H)。
实施例3
2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
在80℃下，将1.69g(3.77mmol)2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈(实施例48A)在12ml二噁烷和4ml 2M氢氧化钠水溶液中搅拌5h。然后使用甲酸将反应混合物调节至pH 5，在减压下浓缩该反应混合物，然后向残余物中加入水，并在50℃下搅拌所得悬浮液。冷却至室温后，抽滤出所形成的沉淀物并干燥。得到1.83g粗产物，其进一步反应得到实施例58A的化合物。通过制备型HPLC获得纯物质(RP 18，水+0.1％甲酸/乙腈(5-95％)梯度)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.05min
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.49(s,6H),5.86(s,2H),7.12-7.27(m,3H),7.33-7.42(m,2H),8.01-8.08(m,1H),8.54(d,1H),11.83(s,1H)。
实施例4
2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将424mg(0.86mmol；纯度93％)实施例43A的2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈首先加入到13ml无水二噁烷中，加入3.23ml(6.46mmol)2N氢氧化钠水溶液，并在90℃下搅拌混合物10h。将反应溶液冷却至室温，并用1ml 1M氢氧化钠水溶液稀释。再加入1.08ml(2.16mmol)2N氢氧化钠溶液，然后在90℃下将混合物再搅拌8h。使用1N盐酸将混合物调节至pH 3。在旋转蒸发仪上去除悬浮液中的二噁烷。然后滤出所获得的固体。得到413mg(理论值的95％，纯度95％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.97min
MS(ESIpos):m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.49(s,6H),2.64(d,3H),5.88(s,2H),6.99-7.05(m,1H),7.13-7.20(m,1H),7.37-7.42(m,1H),8.01(br.s,1H),8.19(br.s,1H),8.59(d,1H),11.82(br.s,1H)。
实施例5
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将39mg(0.09mmol)实施例44A的2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈首先加入到1.7ml无水二噁烷中，加入0.70ml(1.40mmol)2N氢氧化钠水溶液，并在80℃下搅拌混合物6h。将反应溶液冷却并用5ml 1N氢氧化钠水溶液稀释。随后使用饱和氯化铵水溶液将混合物调节至pH 5。滤出所获得的固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到36mg(理论值的85％；纯度96％)标题化合物。
LC-MS(方法7):Rt＝1.29min
MS(ESIpos):m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.46(s,6H),2.64(d,3H),5.83(s,2H),7.12-7.20(m,2H),7.20-7.28(m,1H),7.33-7.40(m,1H),7.95(br.s,1H),8.15(br.s,1H),8.58(d,1H),10.83(br.s,1H)。
实施例6
2-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将180mg(0.37mmol)实施例45A的2-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈首先加入到7ml无水二噁烷中，加入3.0ml(6.00mmol)2N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌混合物过夜并在80℃下搅拌5h。将反应溶液冷却并用5ml 1N氢氧化钠水溶液稀释。随后使用饱和氯化铵水溶液将混合物调节至pH 5。在旋转蒸发仪上除去悬浮液中的二噁烷。然后滤出所获得的固体。用水洗涤该固体并在高真空下干燥。得到149mg(理论值的73％，纯度92％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.02min
MS(ESIpos):m/z＝500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.48(s,6H),2.65(d,3H),5.86(s,2H),7.16-7.24(m,1H),7.55(ddt,1H),8.00(br.s,1H),8.17(br.s,1H),8.56(d,1H),11.82(br.s,1H)。
实施例7
2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将55mg(0.12mmol)实施例46A的2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈首先加入到2.4ml无水二噁烷中，加入0.305ml(0.61mmol)2N氢氧化钠水溶液，并在90℃下搅拌混合物13h。再加入0.061ml(0.122mmol)2N氢氧化钠溶液，然后在90℃下将混合物搅拌5h。再加入0.091ml(0.182mmol)2N氢氧化钠水溶液，然后在90℃下将混合物搅拌4h。将反应溶液蒸发浓缩，加入水/乙腈，并将混合物通过制备型HPLC纯化(柱：RP18，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)。得到43mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.86min
MS(ESIpos):m/z＝465[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.49(s,6H),2.60(d,3H),5.97(s,2H),7.39-7.46(m,1H),7.72-7.82(m,1H),7.99(br.s,1H),8.19(br.s,1H),8.28(d,1H),8.59(d,1H),11.80(br.s,1H)。
实施例8
将319mg(0.74mmol)实施例47A的2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈首先加入到10.5ml无水二噁烷中，加入1.85ml(3.70mmol)2N氢氧化钠水溶液，并在90℃下搅拌混合物13h。将反应溶液冷却，蒸发掉有机溶剂。然后加入乙酸乙酯，并使用1N盐酸将混合物调节至pH 3。滤出所获得的固体并用水洗涤。得到258mg(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.80min
MS(ESIpos):m/z＝451[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.50(s,6H),6.02(s,2H),7.41-7.47(m,1H),7.74-7.81(m,1H),8.01(br.s,1H),8.20(br.s,1H),8.24-8.29(m,1H),8.66-8.73(m,2H),11.82(br.s,1H)。
实施例9
外消旋-2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将340mg(0.66mmol)实施例52A的外消旋-2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈首先加入到10ml无水二噁烷中，加入1.64ml(3.28mmol)2N氢氧化钠水溶液，并在90℃下搅拌混合物5.5h。再加入0.82ml(0.164mmol)2N氢氧化钠溶液，然后在90℃下将混合物搅拌4h。在减压下除去挥发性成分，然后向残余物中加入水/乙腈/TFA和少量甲醇。滤出所形成的沉淀并干燥。得到333mg(理论值的93％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.06min
MS(ESIpos):m/z＝536[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.90(s,3H),2.63(d,3H),5.89(s,2H),7.02-7.08(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.37-7.43(m,1H),7.98(br.s,1H),8.29(br.s,1H),8.55(d,1H),12.48(br.s,1H)。
实施例10
对映异构-2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(对映异构体A)
在手性相上，将300mg外消旋-2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例9)分离成对映异构体[SFC柱：DaicelChiralpak IB，5μm，250×20mm，流动相：82％CO2，18％乙醇，流速50ml/min；40℃，检测：210nm]。
对映异构体A：107mg(>99％ee)
Rt＝2.07min[SFC：Daicel Chiralpak IB，5μm，250×4.6mm；流动相：5→60％乙醇；流速3.0ml/min；检测：220nm]。
实施例11
对映异构-2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(对映异构体B)
在手性相上，将300mg外消旋-2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例9)分离成对映异构体[SFC柱：DaicelChiralpak IB，5μm，250×20mm，流动相：82％CO2，18％乙醇，流速50ml/min；40℃，检测：210nm]。
对映异构体B：105mg(>96％ee)
Rt＝2.16min[SFC：Daicel Chiralpak IB，5μm，250×4.6mm；流动相：5→60％乙醇；流速3.0ml/min；检测：220nm]。
实施例12
外消旋-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将138mg(0.26mmol；纯度94％)实施例50A的外消旋-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈首先加入到4ml无水二噁烷中，加入1.5ml(3.00mmol)2N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌混合物过夜并在80℃下搅拌5h。将反应溶液冷却至室温并用5ml 1N氢氧化钠水溶液稀释。随后使用饱和氯化铵水溶液将混合物调节至pH 5。在旋转蒸发仪上除去悬浮液中的二噁烷。然后滤出所获得的固体。用水洗涤该固体并在高真空下干燥。得到116mg(理论值的83％，纯度96％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.03min
MS(ESIpos):m/z＝518[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.91(s,3H),2.65(d,3H),5.84(s,2H),7.13-7.27(m,3H),7.34-7.41(m,1H),7.99(s,1H),8.29(s,1H),8.54(d,1H),12.46(br.s,1H)。
实施例13
对映异构-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(对映异构体A)
在手性相上，将102mg外消旋-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例12)分离成对映异构体[SFC柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，SFC 250×20mm，流动相85％CO2，15％异丙醇，流速100ml/min；40℃，检测：210nm]。
对映异构体A：37mg(纯度>99％，>99％ee)
Rt＝2.09min[SFC：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250×4.6mm；流动相：5→50％异丙醇梯度；流速3.0ml/min；检测：220nm]。
实施例14
对映异构-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(对映异构体B)
在手性相上，将102mg外消旋-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例12)分离成对映异构体[SFC柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，SFC 250×20mm，流动相85％CO2，15％异丙醇，流速100ml/min；40℃，检测：210nm]。
对映异构体B：38mg(纯度>99％，>99％ee)
Rt＝2.54min[SFC：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250×4.6mm；流动相：5→50％异丙醇梯度；流速3.0ml/min；检测：220nm]。
实施例15
外消旋-2-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将121mg(0.20mmol；纯度90％)实施例51A的外消旋-2-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈首先加入到4ml无水二噁烷中，加入1.5ml(3.00mmol)2N氢氧化钠水溶液，在室温下将混合物搅拌过夜，然后在80℃下搅拌5h。然后将反应溶液冷却至室温，并用5ml 1N氢氧化钠水溶液稀释。随后使用饱和氯化铵水溶液将混合物调节至pH 5。在旋转蒸发仪上除去悬浮液中的二噁烷。然后滤出所获得的固体。用水洗涤该固体并在高真空下干燥。得到116mg(理论值的83％，纯度96％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.04min
MS(ESIpos):m/z＝554[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.90(s,3H),2.66(d,3H),5.87(s,2H),7.20(ddt,1H),7.55(ddt,1H),7.99(s,1H),8.29(s,1H),8.54(d,1H),12.45(br.s,1H)。
实施例16
对映异构-2-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(对映异构体A)
在手性相上，将85mg外消旋-2-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例15)分离成对映异构体[SFC柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250×20mm，流动相：85％CO2，15％异丙醇，流速80ml/min；40℃，检测：210nm]。
对映异构体A：36mg(纯度>99％，>99％ee)
Rt＝2.04min[SFC：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250×4.6mm；流动相：5→60％异丙醇；流速3.0ml/min；检测：220nm]。
实施例17
对映异构-2-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(对映异构体B)
在手性相上，将85mg外消旋-2-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例15)分离成对映异构体[SFC柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250×20mm，流动相：85％CO2，15％异丙醇，流速80ml/min；40℃，检测：210nm]。
对映异构体B：36mg(纯度>99％，>99％ee)
Rt＝2.57min[SFC：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250×4.6mm；流动相：5→60％异丙醇；流速3.0ml/min；检测：220nm]。
实施例18
外消旋-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将100mg(0.20mmol)实施例53A的外消旋-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈首先加入到3.0ml无水二噁烷中，加入0.50ml(1.00mmol)2N氢氧化钠水溶液，并在90℃下搅拌混合物7h。将反应溶液冷却至室温，并加入1.20ml(1.2mmol)1M盐酸。然后加入水/乙腈，并将混合物通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)。得到67mg(理论值的63％)标题化合物
LC-MS(方法1):Rt＝0.92min
MS(ESIpos):m/z＝519[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.89(s,3H),2.63(d,3H),5.98(s,2H),7.39-7.44(m,1H),7.75-7.81(m,1H),7.98(br.s,1H)8.24-8.33(m,2H),8.55(d,1H),12.43(br.s,1H)。
实施例19
对映异构-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(对映异构体A)
在手性相上，将67mg外消旋-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例18)分离成对映异构体[SFC柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250×20mm，流动相：80％CO2，20％甲醇，流速100ml/min；30℃，检测：210nm]。
对映异构体A：26mg(纯度98％，>99％ee)
Rt＝1.99min[SFC：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250×4.6mm，流动相：5→50％甲醇；流速3.0ml/min；检测：220nm]。
实施例20
对映异构-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(对映异构体B)
在手性相上，将67mg外消旋-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例18)分离成对映异构体[SFC柱：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250×20mm，流动相：80％CO2，20％甲醇，流速100ml/min；30℃，检测：210nm]。
对映异构体B：29mg(纯度98％，99％ee)
Rt＝2.59min[SFC：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm，250×4.6mm，流动相：5→50％甲醇；流速3.0ml/min；检测：220nm]。
实施例21
外消旋-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将80mg(0.16mmol)实施例49A的2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲腈首先加入到2.5ml无水二噁烷中，加入0.41ml(0.82mmol)2N氢氧化钠水溶液，并在90℃下搅拌混合物7h。将反应溶液冷却至室温并用1.00ml(1.00mmol)1M盐酸稀释。然后加入水/乙腈，并将混合物通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％TFA)。得到54mg(理论值的63％；纯度97％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.86min
MS(ESIpos):m/z＝505[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.92(s,3H),6.04(s,2H),7.41-7.47(m,1H),7.74-7.81(m,1H),7.98(br.s,1H)8.24-8.28(m,1H),8.31(s,1H),8.63-8.68(m,1H),8.72–8.75(m,1H),12.46(br.s,1H)。
实施例22
对映异构-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(对映异构体A)
在手性相上，将48mg外消旋-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例21)分离成对映异构体[SFC柱：Daicel Chiralpak IB，5μm，250×30mm，流动相：80％CO2，20％乙醇，流速80ml/min；40℃，检测：210nm]。
对映异构体A：16mg(纯度97％，>99％ee)
Rt＝3.26min[SFC：Daicel Chiralpak IB，5μm，250×4.6mm；流动相：5→50％乙醇；流速3.0ml/min；检测：220nm]。
实施例23
对映异构-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(对映异构体B)
在手性相上，将48mg外消旋-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(实施例21)分离成对映异构体[SFC柱：Daicel Chiralpak IB，5μm，250×30mm，流动相：80％CO2，20％乙醇，流速80ml/min；40℃，检测：210nm]。
对映异构体B：18mg(纯度97％，93％ee)
Rt＝3.84min[SFC：Daicel Chiralpak IB，5μm，250×4.6mm；流动相：5→50％乙醇；流速3.0ml/min；检测：220nm]。
实施例24
N-环丙基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将38mg(0.09mmol)实施例54A的化合物、10mg(0.18mmol)环丙胺和46μl(34mg，0.26mmol)二异丙基乙胺溶于0.8ml DMF中，加入78.5μl(0.13mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50％的在乙酸乙酯中的溶液)，并在室温下将混合物搅拌10h。再加入5mg(0.09mmol)环丙胺和42μl(0.07mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50％的在乙酸乙酯中的溶液)，并在50℃下将混合物搅拌5h。在减压下浓缩反应混合物，溶于DMSO和乙腈中，用5M甲酸轻微酸化，并通过制备型HPLC纯化(RP 18，流动相：0.1％甲酸水溶液-乙腈，5-95％)。将残余物在硅胶上纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯5-65％梯度)。得到19mg(理论值的46％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.02min
MS(ESIpos):m/z＝472[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.63-0.72(m,2H),0.75-0.85(m,2H),1.49(s,6H),2.87-2.98(m,1H),5.88(s,2H),7.10-7.29(m,3H),7.32-7.41(m,1H),7.48(dd,1H),8.65-8.76(m,2H),8.84(dd,1H),11.86(br.s,1H)。
类似于实施例24的方法，由实施例58A的酸和合适的胺来制备表1中所列的示例性化合物。
表1：
实施例27
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将50mg(0.11mmol)实施例55A的化合物、19mg(0.22mmol)1-(氨基甲基)环丙醇和93μl(0.67mmol)三乙胺溶于0.7ml DMF中，加入99μl(0.17mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50％的在乙酸乙酯中的溶液)，并在室温下将混合物搅拌9h。在减压下浓缩反应混合物，溶于DMSO和乙腈中，用甲酸轻微酸化，并通过制备型HPLC纯化(RP 18，流动相：0.1％甲酸水溶液-乙腈，5-95％)。得到33mg(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.01min
MS(ESIpos):m/z＝520[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.60-0.70(m,4H),1.50(s,6H),3.51(d,2H),5.89(s,2H),7.12-7.30(m,3H),7.33-7.42(m,1H),8.64(d,1H),8.70-8.80(m,2H),11.89(s,1H)。
类似于实施例27的方法，由原料55A、56A和57A的酸和合适的胺制备表2中所列的示例性化合物。如果合适，向反应混合物中再加入胺(1-3当量)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％，在乙酸乙酯中)(0.5-1.0当量)和三乙胺(2-4当量)，并连续搅拌直到反应进行完全(1-24h)。通过制备型HPLC进行纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，其中加入0.1％甲酸或0.1％TFA)。
表2：
实施例42
2-[6-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(环丙基甲基)-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
将在1ml THF中的70mg(0.15mmol)实施例58A的化合物、21mg(0.3mmol)1-环丙基甲胺和61mg(0.6mmol)三乙胺加热至60℃，然后加入0.18ml(0.3mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50％的在乙酸乙酯中的溶液)，并在该温度下将混合物搅拌30min。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配(萃取)，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱层析法纯化(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯5-65％梯度)。得到59mg(理论值的76％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.23min
MS(ESIpos):m/z＝519[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.29-0.36(m,1H),0.48-0.54(m,1H),1.07-1.17(m,1H),1.50(s,6H),3.26(t,2H),5.87(s,2H),7.14-7.28(m,3H),7.33-7.42(m,2H),8.09(s,1H),8.53(d,1H),8.70(t,1H),11.85(s,1H)。
类似于实施例42的方法，分别由实施例58A和实施例55A的酸和合适的胺来制备表3中所列的示例性化合物。如果胺是以盐的形式使用，则另外使用2当量的三乙胺。如果合适，再加入胺、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％的在乙酸乙酯中的溶液)和三乙胺，并连续搅拌直到反应进行完全。
后处理：
方法a)：如实施例42中所述进行萃取并在硅胶上进行柱层析。
方法b)：向反应混合物(pH 3-4)中加入水、乙腈和甲酸，滤出所形成的沉淀物并用水/乙腈洗涤。
方法c)：浓缩反应混合物，将残余物溶于DMSO/乙腈/甲酸水溶液中，并通过制备型HPLC纯化(柱：RP 18，水+0.1％甲酸/乙腈(5-95％)梯度)。
表3：
实施例55
对映异构-N-(2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺(对映异构体A)
将26mg(0.03mmol)实施例67A的对映异构-(4,4-二氟-1-{[(2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)羰基]氨基}-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体A)溶解在0.8ml乙醇中，加入11μl(0.15mmol)三氟乙酸和1mg活性炭载钯(10％)，并在大气压力和室温下将混合物氢化2h。随后通过微孔过滤器过滤反应溶液，并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷/甲醇氨溶液(2N，在甲醇中)中，然后通过制备型厚层层析法纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。将产物级分合并并浓缩。得到12mg目标化合物(理论值的72％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.71min
MS(ESIpos):m/z＝572.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.13(s,3H),1.51(d,6H),1.93-2.07(m,2H),3.25-3.42(m,2H；被溶剂峰叠加),6.02(s,2H),6.13-6.46(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.74-7.81(m,1H),8.24-8.28(m,1H),8.71-8.74(m,1H),8.75-8.79(m,1H),8.84(t,1H)。
类似于实施例55的方法，由合适的原料制备表4中所列的示例性化合物。在每种情况下，反应时间为0.5-3h。通过制备型厚层层析法进行纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10/1或20/1)。
表4：
1)使用实施例68A的对映异构-(4,4-二氟-1-{[(2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)羰基]氨基}-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)。
2)使用实施例69A的对映异构-{1-[({2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体A)。
3)使用实施例70A的对映异构-{1-[({2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}羰基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁-2-基}氨基甲酸苄酯(对映异构体B)。
实施例59
N-(2-乙基丁基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
步骤1：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-碳酰氯
在0℃下，将40.77g(342.73mmol)亚硫酰氯加入到14.82g(34.27mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸(实施例54A)中，并在室温下搅拌混合物3h。随后将反应溶液完全浓缩。然后向残余物中加入50ml甲苯，随后在减压下除去溶剂。该步骤重复两次。
步骤2：N-(2-乙基丁基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5- 二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酰胺
首先将10.12mg(0.10mmol)2-乙基丁烷-1-胺加入到微量滴定板(96个深凹处)中，并加入在0.6ml 1,2-二氯乙烷中的45.09mg(0.10mmol)2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-碳酰氯(来自步骤1)。然后加入64.62mg(0.5mol)N,N-二异丙基乙胺，并在室温下将混合物振摇过夜。然后使用离心干燥器完全除去溶剂，然后向残余物中加入0.6ml DMF。然后过滤反应混合物，并通过制备型LC-MS(方法10)从滤液中分离出目标化合物。使用离心干燥器在减压下浓缩含产物的级分。将得到的各产物级分的残余物溶于0.6ml DMSO中。然后将这些级分合并，最后在离心干燥器中除去溶剂。得到10.8mg(理论值的21％)标题化合物。
LC-MS(方法9):Rt＝1.26min
MS(ESIpos):m/z＝516[M+H]+
类似于实施例59，使用合适的胺制备表5中所示的示例性化合物：
表5：
B.药理学功效的评价
本发明化合物的药理学活性可通过本领域技术人员已知的体外和体内研究来说明。以下应用实施例描述了本发明化合物的生物学作用，但本发明并不限于这些实施例。
缩写和首字母缩略词：
使用以下缩写：
AUC 曲线下面的面积
BSA 牛血清白蛋白
Cmax 血浆浓度峰值
Caco-2 上皮细胞系
DMSO 二甲基亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
F 生物利用度
Hepes 2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
IC 抑制浓度
MEC 最低有效浓度
NADH 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
PDE 5 磷酸二酯酶5
PEG 聚乙二醇
Tris 三(羟甲基)氨基甲烷
B-1.体外血管舒张作用
本发明化合物对离体血管条的舒张活性的测定如JP Stasch等人在Br JPharmacol.2002；135，333-343中所述的进行。通过打击颈部将兔子打昏并放血。将主动脉取出，去除附着的组织并分成1.5mm宽的环，将所述环在预应力下单独置于5ml器官浴槽中，所述浴槽含有37℃的鼓入卡波金(carbogen)的Krebs-Henseleit溶液，所述溶液具有以下组成(各自均以mM计)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。用Statham UC2细胞测定收缩力，用A/D转换器(DAS-1802HC，Keithley Instruments Munich)放大并数字化，并平行记录在线性记录仪上(linear recorder)。
为了产生收缩，以不断增加的浓度将苯肾上腺素(phenylephrine)累积加入到所述浴槽中。在若干对照循环后，在每个另外的运行中每次以增加的剂量加入待研究的物质，并将收缩量值与在最后的在先运行中获得的收缩量值进行比较。这用于计算使对照值的量值减少50％所需的浓度(IC50值)。标准给药体积是5μl；浴槽溶液中的DMSO含量对应于0.1％。
B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
如F.Wunder等人在Anal.Biochem.2005，339，104-112中所描述的那样，使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系测定本发明化合物的细胞活性。
本发明化合物的代表性值(MEC＝最低有效浓度)在下表中示出(表1B；在一些情况下作为各测定值的平均值)：
表1B：
B-3.人磷酸二酯酶5(PDE 5)的抑制
通过破裂(800巴，3代)，随后通过离心(75 000g，60min，4℃)以及在Mono Q 10/10柱上的上清液离子交换层析(线性氯化钠梯度，用0.2-0.3M在缓冲液(20mM Hepes pH 7.2，2mM氯化镁)中的氯化钠溶液洗脱)，由人血小板获得PDE 5制剂。将具有PDE 5活性的级分合并(PDE 5制剂)并储存在-80℃下。
为测定它们对人PDE 5的体外作用，将测试物质溶解在100％DMSO中并系列稀释。通常，制备从200μM至0.091μM的稀释系列(1:3)(测试中得到的最终浓度：4μM至0.0018μM)。分别将2μl经稀释的物质溶液置于微量滴定板(Isoplate-96/200W；Perkin Elmer)的孔中。随后，加入50μl上述PDE 5制剂的稀释液。如此选择PDE 5制剂的稀释液：其使得在此后的孵育中，少于70％的底物被转化(一般稀释：1:100；稀释缓冲液：50mM Tris/盐酸pH 7.5，8.3mM氯化镁，1.7mM EDTA，0.2％BSA)。用分析缓冲液(50mM Tris/盐酸pH 7.5，8.3mM氯化镁，1.7mM EDTA)将底物[8-3H]环鸟苷-3',5'-单磷酸(1μCi/μl；Perkin Elmer)按1:2000稀释至0.0005μCi/μl的浓度。通过加入50μl(0.025μCi)稀释的底物，酶反应终于开始。在室温下孵育测试混合物60min，并通过加入25μl 18mg/ml的钇闪烁接近珠(yttriumscintillation proximity bead)在水中的悬浮液(磷酸二酯酶珠，用于SPA分析，RPNQ0150，Perkin Elmer)停止该反应。用膜密封微量滴定板并在室温下静置60min。随后，在Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)中分析所述板，每个孔分析30s。使用底物浓度对PDE5抑制百分数的图形曲线确定IC50值。
本发明化合物的代表性IC50值示于下表(表2B；在一些情况下作为各测定值的平均值)：
表2B：
B-4.有意识的、自发性高血压大鼠的无线电遥测血压测量
使用来自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI，USA的市售遥测系统对下文所述的有意识的大鼠进行血压测量。
所述系统由3个主要组件组成：
-可植入发射器(遥测发射器)
-接收器(接收器)，其经由多路转换器(DSI Data Exchange Matrix)连接到
-数据采集计算机。
所述遥测系统能够连续记录有意识的动物在其通常栖息地中的血压、心率和身体动作。
动物材料
研究在体重>200g的成年雌性自发性高血压大鼠(SHR Okamoto)中进行。来自Okamoto Kyoto School of Medicine，1963的SHR/NCrl是具有极大升高的血压的雄性Wistar Kyoto大鼠与具有轻微升高的血压的雌性大鼠的杂交种，在F13时其被送至美国国立卫生研究院(U.S.National Institutes of Health)。
在发射器植入后，将实验动物单独圈养在3型Makrolon笼中。它们可自由摄取标准饲料和水。
实验室中的昼/夜节律由在上午6:00和下午7:00的室内照明改变。
发射器植入
在第一次实验使用之前至少14天，将所用的TA11PA-C40遥测发射器在无菌条件下手术植入到实验动物中。以此方式装备了仪器的动物可在伤口愈合和植入物固定后被重复使用。
为了植入，将禁食的动物用戊巴比妥(耐波他(Nembutal)，Sanofi：50mg/kg腹膜内给药)麻醉，在其腹部的大面积上剃毛并消毒。在沿腹白线打开腹腔后，将所述系统的充满液体的测量导管在分叉点上方沿颅骨方向插入到降主动脉中并用组织胶(VetBonD TM，3M)固定。将发射器外壳在腹腔内固定至腹壁肌肉组织上，且伤口被逐层封闭。
在术后，给予抗生素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg皮下注射)以预防感染。
物质和溶液
除非另有说明，否则将待研究的物质通过强饲法分别口服给药至一组动物(n＝6)。按照5ml/kg体重的给药体积，将测试物质溶解于合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5％纤基乙酸钠(tylose)中。
溶剂治疗的动物组被用作对照组。
实验过程
将现有的遥测测量单元配置给24只动物。每个实验均以实验编号进行记录(以年月日记)。
给在所述系统中生活的每一只装备了仪器的大鼠分配单独的接收天线(1010Receiver，DSI)。
植入的发射器可通过所结合的磁开关从外部进行激活。在实验开始时将它们切换到发射。所发射的信号可通过数据采集系统(Dataquest TM A.R.T.for WINDOWS，DSI)在线探测并适当地进行处理。数据分别储存在为此目的而创建的并带有实验编号的文件夹中。
在标准步骤中，分别测量以下各项10秒的时间：
-收缩压(SBP)
-舒张压(DBP)
-平均动脉压(MAP)
-心率(HR)
-活性(ACT)。
在计算机控制下按5分钟的间隔重复采集测量值。在图表中用当前测量的气压(Ambient Pressure Reference Moniotr；APR-1)校正作为绝对值得到的源数据并将其存储为单独数据。制造公司(DSI)的大量文件中给出了其他的技术细节。
除非另有说明，否则在实验当天上午9:00时给药测试物质。在给药后，在24小时内测量上述参数。
评价
在实验结束后，用分析软件(DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS)分类所采集的单个数据。在本文中，将给药前2小时的值假定为空白值，因此所选择的数据集包括从实验当天上午7:00时至次日上午9:00时的时间段。
通过测定平均值在预定时间内对数据进行平滑(平均15分钟)，并将数据作为文本文档转移到存储介质中。将以此方式预分类并压缩的测量值转移到Excel模板中并作为表格呈现。对于实验的每一天，将得到的数据储存在带有实验编号的专门文件夹中。将结果和试验方案以通过编号分类的纸件形式存档。
参考：
Klaus Witte，Kai Hu，Johanna Swiatek，Claudia Müssig，Georg Ertl andLemmer：Experimental heart failure in rats:effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling.Cardiovasc Res 47(2)：203-405，2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats.Int Rev ExpPathol 7：227-270，1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of BloodPressure,Heart Rate,and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Ratsas Measured With Radio-Telemetry.Physiology&Behavior 55(4)：783-787，1994。
B-5.在对大鼠的长期实验中测定器官保护作用
本发明化合物的器官保护作用示于治疗相关的“低一氧化氮(NO)/高肾素”大鼠高血压模型中。所述研究类似于最近公开的文章(Sharkovska Y等人，J Hypertension 2010；28：1666-1675)进行。这包括治疗肾素-转基因大鼠(TGR(mRen2)27)，其中，在几个星期内，通过饮用水已经对所述大鼠同时给药NO合成酶抑制剂L-NAME和本发明化合物或载体。在治疗期间，测定血液动力学和肾功能参数。在长期研究结束时，由组织病理学研究、生物标志物、表达分析和心血管等离子体参数显示出器官(肾、肺、心脏、主动脉)保护。
B-6.低氧条件下有意识的狗的肺动脉压(PAP)测量
对下文所述的有意识的狗的血压测量是使用例如购自DATA SCIENCESINTERNATIONAL DSI，USA的遥测系统进行。所述系统由可植入压力发射器、接收器和数据采集计算机组成。所述遥测系统使得可以连续地监测有意识动物的血压和心率。在第一次实验使用之前，将所用的遥测发射器在无菌条件下手术植入到实验动物中。以此方式装备了仪器的动物在伤口愈合和植入物固定后可被重复使用。测试使用成年雄性小猎犬进行。制造公司(DSI)的文件中可以看到技术细节。
物质和溶液
通过口服明胶胶囊剂或以合适的溶剂混合物的形式静脉注射，将待测试物质分别给药至一组狗(n＝3-6)。将经载体处理的一组动物用作对照组。
实验过程
对于低氧条件下的测量，将动物转移到具有低氧气氛的室中(氧含量约10％)。这使用商购可得的低氧发生器(购自Hoehenbalance，Cologne，Germany)来建立。在标准实验中，例如，在物质给药之后1小时和5小时，将狗转移到低氧室中，保持30min。在进入低氧室之前和之后约10min，以及在停留在低氧室期间，通过遥测测量血压和心率。
评价
在健康的狗中，低氧下PAP迅速升高。通过物质给药可减少该升高。为了量化PAP升高值以及心率和全身血压的差值，将在低氧期之前和在低氧期过程中的数据(所述数据通过确定平均值被平滑)进行比较。测量参数曲线用Prism软件(GraphPad，USA)以图形呈现。
B-7.静脉内和口服给药后的药代动力学参数的测定
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠、雌性小猎犬和雌性食蟹猴中测定本发明的化合物的药代动力学参数。在小鼠和大鼠的情况下，通过物种特异性血浆/DMSO制剂进行静脉内给药，而在狗和猴的情况下，通过水/PEG400/乙醇制剂进行静脉内给药。在所有物种中，通过强饲法，基于水/PEG400/乙醇制剂来进行溶解物质的口服给药。在物质给药前将硅酮导管插入右侧颈外静脉(Vena jugularis externa)中，以便容易地从大鼠中采集血液。所述操作在用异氟烷麻醉并给止痛剂(阿托品/卡布洛芬(rimadyl)(3/1)0.1ml皮下给药)之前至少一天进行。在时间窗内取血(通常多于10个时间点)，所述时间窗包括物质给药之后至少24小时至最多72小时的时间终点。将血采集到肝素化试管中。然后通过离心获得血浆；如果需要，将其储存在-20℃下直至进一步处理。
将内标物(其也可以是化学上不相关的物质)加到本发明化合物的样品、校准样品和合格者(qualifier)中，接着通过过量的乙腈使蛋白质沉淀。添加与LC条件匹配的缓冲溶液，随后形成涡旋，接着在1000g下进行离心。通过LC-MS(/MS)使用C18反相柱和可变流动相混合物对上清液进行分析。由具体选择的离子监测实验或高分辨LC-MS实验的提取离子色谱的峰高或面积来量化所述物质。
借助经验证的药代动力学计算程序，由所测定的血浆浓度/时间曲线来计算药代动力学参数如AUC、Cmax、F(生物利用度)、t1/2(最终半衰期)、MRT(平均停留时间)和CL(清除率)。
由于所述物质的量化是在血浆中进行，为了能相应地调整药代动力学参数，必须测定所述物质的血液/血浆分布。为此目的，在滚辊式混合器(rocking roller mixer)中将限定量的物质在所述物种的肝素化全血中孵育20min。以1000g离心，获得血浆。在测量血浆和血液中的浓度(通过LC-MS(/MS)；见上文)后，通过商形成来确定C血液/C血浆值。
B-8.代谢研究
为了测定本发明化合物的代谢特征，将它们与重组人细胞色素P450(CYP)酶、肝微粒体或来自不同动物物种(例如大鼠、狗)以及人源的原代新鲜肝细胞一起孵育，以获得和比较以下有关信息：尽可能完整的肝阶段I和阶段II代谢，以及所述代谢中涉及的酶。
以约0.1-10μM的浓度孵育本发明的化合物。为此，制备浓度为0.01-1mM的本发明化合物的乙腈母液，然后以1:100的稀释度移液到孵育混合物中。在37℃下在含和不含NADPH生成体系(其由1mM NADP+、10mM葡萄糖-6-磷酸和1单位葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组成)的50mM pH 7.4的磷酸钾缓冲液中孵育肝微粒体和重组酶。还在37℃下，将原代肝细胞悬浮孵育在Williams E培养基中。在孵育0-4h时间后，用乙腈(终浓度为约30％)终止孵育混合物，并以约15 000×g将蛋白质离心出来。直接分析由此终止的样品，或将其储存在-20℃下直至进行分析。
所述分析通过带有紫外和质谱检测的高效液相色谱法(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此，用合适的C18反相柱和乙腈与10mM甲酸铵水溶液或0.05％甲酸的可变流动相混合物对孵育样品的上清液进行层析。UV色谱图与质谱数据结合用于代谢物的鉴定、结构解析和定量评价，以及用于孵育混合物中本发明化合物的定量代谢减少。
B-9.Caco-2渗透性试验
测试物质的渗透性借助Caco-2细胞系测定，所述Caco-2细胞系已建立用于胃肠屏障渗透性预测的体外模型(Artursson,P.和Karlsson,J.“Correlation between oraldrug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients inhuman intestinal epithelial(Caco-2)cells”Biochem.Biophys.1991，175(3)，880-885)。将Caco-2细胞(ACC No.169，DSMZ，Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen，Braunschweig，Germany)接种在含有插入物(insert)的24孔板中并培养15至16天。对于渗透性研究，将测试物质溶解在DMSO中并用转移缓冲液(Hanks BufferedSalt Solution，Gibco/Invitrogen，含19.9mM葡萄糖和9.8mM HEPES)稀释至最终的测试浓度。为测定测试物质从顶部到基底外侧的渗透性(PappA-B)，将包含测试物质的溶液施用到Caco-2细胞单层的顶面上，将转移缓冲液施用到基底外侧面上。为了测定测试物质从基底外侧到顶部的渗透性(PappB-A)，将包含测试物质的溶液施用到Caco-2细胞单层的基底外侧面上，将转移缓冲液施用到顶面上。实验开始时，从相应的供体隔室中取样，以确保质量平衡。在37℃下孵育两个小时后，从两个隔室中取出样品。通过LC-MS/MS对样品进行分析，并计算表观渗透系数(Papp)。对于各细胞单层，测定荧光黄的渗透性，以便确保细胞层完整性。在各测试运行中，还测定了阿替洛尔(低渗透性的标记物)和柳氮磺胺吡啶(主动排泄的标记物)的渗透性作为质量控制。
C.药物组合物的工作实施例
本发明的化合物可被转化成如下的药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然的)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg、直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％(重量/重量)的PVP水溶液进行制粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。将该混合物用常规压片机压片(片剂规格见上)。用于压制的指导值为15kN的压力。
用于口服给药的悬浮剂：
组成：
1000mg本发明的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(购自FMC，Pennsylvania，USA的黄原胶)和99g水。
10ml口服悬浮剂对应于100mg本发明的化合物的单一剂量。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇中；将本发明的化合物加入到悬浮液中。边搅拌边加入水。将混合物搅拌约6h直到Rhodigel的溶胀完全。
用于口服给药的溶液剂：
组成：
500mg本发明的化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液剂对应于100mg本发明的化合物的单一剂量。
制备：
在搅拌下，将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。继续搅拌操作直到本发明的化合物完全溶解。
i.v.溶液剂：
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理学上可接受的溶剂(例如等渗盐水溶液、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。将该溶液无菌过滤并分配至无菌且无热原的注射器中。

Claims (11)

1.通式(I)的化合物
其中
环Q代表5元或6元单环杂芳基或8元或9元双环杂芳基，
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，
其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0、1或2，
R5A代表氢、氟、(C1-C4)-烷基、羟基或氨基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基，
R5B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基氨基、氰基、(C3-C7)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基或式-M-R7的基团，
其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、
(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基，
以及其中
M代表键或(C1-C4)-烷二基，
R7代表-(C＝O)r-OR8、-(C＝O)r-NR9R10、-C(＝S)-NR9R10、-NR8-(C＝O)-R11、-NR8-(C＝O)-NR9R10、-NR8-SO2-NR9R10、-NR8-SO2-R11、-S(O)s-R11、-SO2-NR9R10、4元至7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中
r代表数字0或1，
s代表数字0、1或2，
R8、R9和R10分别彼此独立地代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、4元至7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
或
R9和R10与它们分别连接的原子一起形成4元至7元杂环，
R11代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
或
R8和R11与它们分别连接的原子一起形成4元至7元杂环，
以及
其中上述(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C8)-环烷基和4元至7元杂环基基团可分别彼此独立地另外被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基、4元至7元杂环基和5元或6元杂芳基，
或
R5A和R5B与它们所连接的碳原子一起形成(C2-C4)-烯基基团、氧代基团、3元至6元碳环或4元至7元杂环，
其中所述3元至6元碳环和4元至7元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、羟基、甲氧基和(C1-C4)-烷基，
R6A代表氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R6B代表氢、氟、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，
R1代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苯基或5元或6元杂环基，
n代表数字0、1、2或3，
R2代表三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基被选自二氟甲基和三氟甲基的一个取代基取代且还可被氟至多三取代，
以及
其中(C3-C8)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和甲氧基，
以及
其中苯基可被1至3个卤素取代基取代且还可被1或2个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和氰基的取代基取代，
以及
其中5元或6元杂芳基可被1或2个选自三氟甲基和甲基的取代基取代且还可被氟取代至多三次，
R3代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C8)-环烷基，
R4代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-烯基、4元至7元杂环基、苯基、5元或6元杂芳基、-NR12R13或-OR14，
其中(C1-C10)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-烯基和4元至7元杂环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氧代、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-OR15、-NR16-(C＝O)-R17、-NR16-(C＝O)-NR18R19、-NR18R19、-(C＝O)-NR18R19、-S(O)p-R20、-NR18-SO2-R19、-SO2-NR18R19、-(C＝O)-OR21、-NR16-(C＝O)-OR21、苯基、4元至7元杂环基和5元或6元杂芳基，
其中
p代表数字0、1或2，
R15和R20分别彼此独立地代表(C1-C6)-烷基、苯基或(C3-C8)-环烷基，
R16、R17、R18和R19分别彼此独立地代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基，
或
R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
或
R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
R21代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-环烷基，
以及
其中5元或6元杂芳基和苯基分别可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、羟基和(C3-C7)-环烷基，
以及其中
R12和R13彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
或
R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
以及其中
R14代表(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C6)-烯基，
或
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
其中所述4元至7元杂环可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、氰基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氨基，
以及
其中除非另有说明，上述(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C6)-烯基和4元至7元杂环基基团可分别彼此独立地另外被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基、4元至7元杂环基和5元或6元杂芳基，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂合物。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点
n代表数字0、1或2，
A1、A2、A3和A4分别彼此独立地代表N、C-H或C-R1，
条件是A1、A2、A3和A4基团中不超过两个代表N，
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0或1，
R5A代表氢、氟、三氟甲基或(C1-C4)-烷基，
R5B代表氢、氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基或式-M-R7的基团，
其中(C1-C4)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，
M代表键或亚甲基，
R7代表-(C＝O)-OR8或-(C＝O)-NR9R10，
其中
R8代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或4元或7元杂环基，
R9和R10分别彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、4元至7元杂环基、苯基或5元或6元杂芳基，
或
R9和R10与它们分别连接的原子一起形成4元至7元杂环，
或
R5A和R5B与它们所连接的碳原子一起形成(C2-C4)-烯基基团、3元至6元碳环或4元至7元杂环，
其中所述3元至6元碳环可被羟基单取代且被氟至多二取代，
R6A代表氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R6B代表氢、氟、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，
R1代表氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基，
n代表数字0、1或2，
R2代表(C1-C6)-烷基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基被选自二氟甲基和三氟甲基的一个取代基取代，并且还可被氟至多三取代，
以及
其中苯基被1至3个氟取代基取代，并且还可被1或2个彼此独立地选自甲基和甲氧基的取代基取代，
以及
其中5元或6元杂芳基被氟至多二取代，
R3代表氢、(C1-C4)-烷基或环丙基，
R4代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、4元至7元杂环基、苯基、5元或6元杂芳基、-NR12R13或-OR14，
其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、氧代、-OR15、-NR16-(C＝O)-R17、-NR18R19、-(C＝O)-NR18R19、-S(O)p-R20、-NR18-SO2-R19、苯基、4元至7元杂环基和5元或6元杂芳基，
其中(C3-C7)-环烷基和4元至7元杂环基分别彼此独立地可被选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基分别彼此独立地可被(C1-C4)-烷基取代，并且还可被氟至多三取代，
p代表数字0、1或2，
R15和R20彼此独立地代表可被氟至多五取代的(C1-C4)-烷基，代表苯基或(C3-C7)-环烷基，
R16和R17分别彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R18和R19彼此独立地代表氢、可被氟至多五取代的(C1-C6)-烷基，或代表(C3-C7)-环烷基，
或
R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
其中4元至7元杂环可被氟至多四取代，
其中(C3-C7)-环烷基可被选自(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氰基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及
其中(C2-C6)-烯基可被(C1-C4)-烷基取代，并且还可被氟至多五取代，
以及
其中4元至7元杂环基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、氧代、(C1-C4)-烷基、羟基和氨基，
以及
其中5元或6元杂芳基和苯基可各自被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氰基和(C3-C5)-环烷基，
以及其中
R12和R13彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
以及其中
R14代表可被氟至多五取代的(C1-C6)-烷基，代表(C3-C7)-环烷基或(C3-C6)-烯基，
或
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成4元至7元杂环，
其中所述4元至7元杂环可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基和氨基，并且还可被氟至多四取代，
及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
3.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点，
A1代表N或C-H，
当A1代表氮时，R1a代表氢或甲基，
或
当A1代表C-H时，R1a代表氢、氟或氯，
R1b代表氢或氟，
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0，
R5A代表氢、甲基或乙基，
R5B代表氢、氟、三氟甲基、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可被氟至多三取代，
或
R5A和R5B与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R2代表2,2,2-三氟乙-1-基、苯基或吡啶基，
其中苯基被1至3个氟取代基取代，
以及
其中吡啶基被氟单取代，
R3代表氢、(C1-C4)-烷基或环丙基，
R4代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C6)-烯基、5元或6元杂环基、苯基、5元或6元杂芳基或-OR14，
其中(C1-C6)-烷基可被彼此独立地选自二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-环烷基、羟基、氧代、-OR15、-NR16-(C＝O)-R17、-NR18R19、-(C＝O)-NR18R19、-S(O)p-R20、苯基、4元至6元杂环基和5元或6元杂芳基的1或2个取代基取代，并且还可被氟至多三取代，
其中(C3-C6)-环烷基和4元至6元杂环基分别彼此独立地可被选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及
其中苯基和5元或6元杂芳基分别彼此独立地可被(C1-C4)-烷基取代，并且还可被氟至多三取代，
p代表数字0、1或2，
R15和R20分别彼此独立地代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代至多五次，
R16代表氢或(C1-C4)-烷基，
R17代表(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
R18和R19彼此独立地代表氢或可被氟至多五取代的(C1-C4)-烷基，
或
R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环，
其中(C3-C6)-环烷基可被选自(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氰基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及
其中(C2-C6)-烯基可被氟至多三取代，
以及
其中5元或6元杂环基可被选自氧代、(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
以及
其中5元或6元杂芳基和苯基分别彼此独立地可被选自卤素、(C1-C4)-烷基、氰基和(C3-C5)-环烷基的一个取代基取代，
以及其中
R14代表可被氟至多五取代的(C1-C6)-烷基，或代表(C3-C6)-烯基，
或
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元杂环，
其中所述5元或6元杂环可被选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基的一个取代基取代，并且还可被氟至多四取代，
及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
4.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
环Q代表下式的基团
其中
*代表与-CH2-R2的连接位点，
**代表与嘧啶环的连接位点，其中
L代表#1-CR5AR5B-(CR6AR6B)m-#2基团，其中
#1代表与羰基基团的连接位点，
#2代表与嘧啶环的连接位点，
m代表数字0，
R5A代表甲基，
R5B代表甲基或三氟甲基，
R2代表下式的苯基基团，
其中
#代表与亚甲基基团的连接位点，
R22和R24分别彼此独立地代表氢或氟，
R23代表氟，
或
R2代表3-氟吡啶-2-基，
R3代表氢或甲基，
R4代表氢、(C1-C4)-烷基或环丙基，
其中(C1-C4)-烷基可被选自羟基、氨基、甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和环丙基的一个取代基取代，并且还可被氟至多三取代，
以及
其中环丙基可被氰基取代，
及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
5.一种制备本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于，使式(II)的化合物
其中n、L、Q、R1和R2分别具有上文给出的含义，
在第一步中在合适的碱水溶液或酸水溶液的存在下进行反应，得到本发明的式(I-A)的羧酰胺
其中n、L、Q、R1和R2分别具有上文给出的含义，
并任选地，在第二步中在惰性溶剂中在合适的酸水溶液或碱水溶液的存在下，将羧酰胺(I-A)转化成式(III)的羧酸，
其中n、L、Q、R1和R2分别具有上文给出的含义，
随后在第三步中，随着羧酸官能团的活化，使式(III)的羧酸与式(IV)的胺化合物反应
其中R3和R4分别具有上文给出的含义，以得到本发明的式(I-B)的羧酰胺
其中n、L、Q、R1、R2、R3和R4分别具有上文给出的含义，
然后脱去所存在的任何保护基团，并且任选用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱，任选地将所得到的式(I-A)和(I-B)的化合物转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
6.如权利要求1至4中任一项所定义的化合物，用于治疗和/或预防疾病。
7.如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物，用在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症、动脉硬化、痴呆病症和勃起功能障碍的方法中。
8.一种药物，其包含如权利要求1至4中任一项所定义的化合物以及一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂。
9.一种药物，其包含如权利要求1至4中任一项所定义的化合物以及一种或多种选自以下的另外的活性化合物：有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓形成剂、降血压剂和脂类代谢调节剂。
10.如权利要求8或9所述的药物，用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症、动脉硬化、痴呆病症和勃起功能障碍。
11.一种使用有效量的至少一种如权利要求1至4中任一项所定义的化合物或如权利要求8至10中任一项所定义的药物来治疗和/或预防人和动物的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症、动脉硬化、痴呆病症和勃起功能障碍的方法。
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