CN110833548A - 吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝肺综合征的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物技术领域，特别是吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝肺综合征的用途。所述肝肺综合征与肝纤维化致肺损伤有关。本发明吡唑并嘧啶衍生物原为FLT3抑制剂，通过研究发现，本发明吡唑并嘧啶衍生物通过降低肺组织中MDA、NO、TNF‑α、ONOO‑的水平，明显减轻肝纤维化致肺损伤所诱发的炎症反应，对肝纤维化致肺损伤有较好的治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别是吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝肺综合征的用途。
背景技术
肺脏由于其特殊的解剖位置，在维持机体正常功能中发挥重要作用。在疾病情况下，肺脏也成为极易受损的器官。在各种急、慢性肝病早期即可发生肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)，并且具有发生早、发病隐匿的特点。在各种原因所致的肝硬化基础上，肝肺综合征的发生率高达5％～32％。
炎性反应在HPS的发病中起重要的作用。研究表明，肺组织及肺血管内巨噬细胞的大量聚集、激活和各种炎性介质的释放在触发HPS病变中起着重要的作用。并且针对巨噬细胞聚集或炎性细胞因子进行治疗能够改善HPS的相关症状。
吡唑并嘧啶衍生物(式Ⅰ)是一种靶向作用于FLT3激酶的小分子抑制剂，是申请人自主研发的新型化合物，目前化合物专利已经在中国、美国、日本等地区获得了授权。
目前仅有关于吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性髓性白血病及银屑病方面的报道，而未见有在治疗肝肺综合征方面的用途。
式Ⅰ吡唑并嘧啶衍生物化学结构式
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝肺综合征的用途。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种如式Ⅰ所示的吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗肝肺综合征药物方面的用途
式Ⅰ。
优选地，其特征在于，所述肝肺综合征与肝纤维化致肺损伤有关。
优选地，其特征在于，所述肝肺综合征与肝纤维化致肺损伤所诱发的炎症反应有关。
优选地，其特征在于，所述肝肺综合征与肝纤维化致肺损伤所导致的肺组织中MDA、NO、TNF-α、ONOO-水平升高有关。
优选地，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐。
本发明还提供一种药物组合物在制备治疗肝肺综合征药物方面的用途，其特征在于，所述药物组合物包含如式Ⅰ所示吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物作为有效成分，和药学上可接受的赋形剂。
优选地，所述所述药物组合物为注射制剂、口服制剂、外用制剂、缓释制剂、控释制剂。
优选地，所述所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。
优选地，所述药物组合物为控释制剂、缓释制剂、速释制剂。
TNF-α不仅对肺组织有直接损伤作用，而且促使中性粒细胞聚集、黏附于血管内皮细胞，通过释放氧自由基和溶酶体酶导致肺血管内皮细胞损伤、增加毛细血管壁通透性；TNF-α还可以进一步诱导肺血管内巨噬细胞的聚集和浸润，使iNOS和eNOS表达增加，引起NO持续、大量释放。
过量的NO有强烈的舒血管效应，是引起肺血管扩张并进而导致低氧血症发生的重要介质。NO还可以和超氧阴离子发生快速非酶促化学反应，生成ONOO-。ONOO-可使脂质过氧化，导致细胞膜功能障碍和结构损伤，氧化肺泡表面活性物质，是较NO和超氧阴离子氧化性及细胞毒性更强的物质；TNF-α诱导产生的氧自由基可对肺间质透明质酸胶原氧化，改变间质的稳定性，加重肺损伤。
本发明吡唑并嘧啶衍生物原为FLT3抑制剂，通过研究发现，本发明吡唑并嘧啶衍生物通过降低肺组织中MDA、NO、TNF-α、ONOO-的水平，明显减轻肝纤维化致肺损伤所诱发的炎症反应，对肝纤维化致肺损伤有较好的治疗作用。
与现有技术比较，本发明的方法具有以下优点：
本发明提供的吡唑并嘧啶衍生物，是一种新的治疗肝肺综合征的药物，不但扩展了现有治疗肝肺综合征的药物选择性，为该病的有效治疗提供了更多的药物选择，也进一步扩展了本发明吡唑并嘧啶衍生物作为FLT3抑制剂的应用范围。
附图说明
图1为空白对照组大鼠肺组织经HE染色的组织形态病理观察。
图2为模型组大鼠肺组织经HE染色的组织形态病理观察。
图3为吡唑并嘧啶衍生物高剂量组大鼠肺组织经HE染色的组织形态病理观察。
图4为吡唑并嘧啶衍生物低剂量组大鼠肺组织经HE染色的组织形态病理观察。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1对肝纤维化大鼠肺损伤的作用影响
1.实验动物：雄性SD大鼠，清洁级，体质量(200±20)g，购于北京华阜康生物科技股份有限公司。
2.实验材料：吡唑并嘧啶衍生物由发明人合成。吡唑并嘧啶衍生物由发明人合成。将蓖麻油与乙醇1：1混合后经过0.22μm的无菌滤膜，得到ELE溶液，称取一定质量的本发明吡唑并嘧啶衍生物粉末，用ELE溶液溶解粉末，待粉末完全溶解后，加入一定体积的灭菌水，混匀待用。ELE溶液与无菌水的体积比为1：3。猪血清，北京燕生政博生物科技有限责任公司。
3.模型建立：选取60只大鼠，15只留作空白对照组，其余大鼠按以下方法操作：前8周给每只大鼠每次ip猪血清0.5mL，每周2次，后7周每次ip0.6mL，每周2次，共15周。随机处死动物，肝组织病理切片进行HE染色，判定模型复制是否成功。试验期间所有大鼠均给予标准维持饲料，饮用滤过后的自来水。
4.动物分组及给药：除了空白对照组外，随机分为3组：模型组、吡唑并嘧啶衍生物高剂量组(以下简称高剂量组)、吡唑并嘧啶衍生物低剂量组(以下简称低剂量组)，各组均15只。在造模成功后，高剂量组灌胃给予吡唑并嘧啶衍生物10mg/kg/d(1.0mg/mL药液)，低剂量组灌胃给予吡唑并嘧啶衍生物5mg/kg/d(0.5mg/mL药液)；模型组、空白对照组灌胃给予ELE溶液和蒸馏水1:3体积比的混合液10mL/kg，每日1次，连续4周。4周后取材，收集血液及肺脏标本待测相关指标。
5.检测指标
(1)肺组织匀浆指标检测：采用超声波细胞粉碎机制备10％肺组织匀浆，照试剂盒说明书方法检测组织匀浆中MDA和NO水平，蛋白定量采用考马斯亮蓝法；放射免疫法检测肺组织肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量；ELISA法检测肺组织中过氧亚硝基阴离子(ONOO-)含量。
(2)病理学观察：取同一部位肺叶，常规石蜡包埋切片，行HE染色，光镜下观察肺病理变化。切片随机挑选10个视野，400倍光学显微镜下计数肺泡腔及肺间隔内巨噬细胞数量，取其平均值进行统计。
6.统计学方法：采用SPSS17.0处理数据，计量数据采用(均数±标准差)表示，多组间比较用单因素方差分析，组间比较用LSD、SNK检验，P<0.05为差异有统计学意义。
7.实验结果
(1)对肝纤维化致肺损伤大鼠肺组织损伤指标的影响
表1对肝纤维化致肺损伤大鼠肺组织MDA、NO、TNF-α、ONOO-的影响
| 组别 | TNF-α/(μg/g) | MDA/(μmol/g) | NO/(μmol/g) | ONOO-/(μmol/g) |
| 空白对照组 | 0.010±0.005 | 2.46±1.27 | 0.15±0.07 | 0.65±0.22 |
| 模型组 | 0.028±0.006* | 4.75±1.03* | 0.68±0.19* | 1.51±0.36* |
| 高剂量组 | 0.014±0.004△ | 2.85±1.41△ | 0.35±0.14△ | 0.87±0.28△ |
| 低剂量组 | 0.019±0.007 | 3.14±1.25△ | 0.43±0.17△ | 1.18±0.31△ |
与空白对照组比较，*P＜0.05；与模型组比较，△P＜0.05。
如表1所示，与空白对照组比较，模型组大鼠肺组织MDA、NO、TNF-α、ONOO-均显著升高(P<0.05)；表明大鼠肝纤维化导致肺组织发生了病理性损伤，且以炎症反应为主。
与模型组比较，高剂量组肺组织MDA、NO、TNF-α、ONOO-均显著降低(P<0.05)；低剂量组肺组织MDA、NO、ONOO-均显著减小(P<0.05)，对于TNF-α的作用仅表现出降低趋势。以上结果同样表明，本发明吡唑并嘧啶衍生物对大鼠肺组织MDA、NO、TNF-α、ONOO-的降低程度与剂量呈正相关。
(2)对肝纤维化致肺损伤大鼠肺组织病理学变化的影响
由图1、2可见，空白对照组肺组织肺泡结构完整，间隔均匀，肺泡腔内未见明显炎症细胞及渗出物；模型组肺泡腔变窄，肺泡间隔明显增厚，腔内和间隔内有大量巨噬细胞和嗜中性粒细胞聚集。由图3、4可知，吡唑并嘧啶衍生物低剂量组肺泡腔炎症细胞及渗出物明显减少，肺组织变化较模型组减轻；高剂量组损伤最轻，肺组织结构均趋于正常。
(3)对肺泡及间隔中巨噬细胞计数结果的影响
表2对肝纤维化致肺损伤大鼠肺组织肺泡及间隔中巨噬细胞计数结果的影响
| 组别 | 计数结果 |
| 空白对照组 | 6.20±0.41 |
| 模型组 | 22.70±0.51* |
| 高剂量组 | 7.50±0.28△ |
| 低剂量组 | 8.30±0.46△ |
与空白对照组比较，*P＜0.05；与模型组比较，ΔP＜0.05。
由表2可知，模型组巨噬细胞数量显著多于其它3组(P＜0.05)，表明肺组织有明显炎症反应存在；吡唑并嘧啶衍生物高剂量组及低剂量组大鼠无明显肺组织炎症反应。
结论
本发明吡唑并嘧啶衍生物对肝纤维化致肺损伤有较好的治疗作用，通过降低肺组织中MDA、NO、TNF-α、ONOO-的水平，明显减轻肝纤维化致肺损伤所诱发的炎症反应。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种如式Ⅰ所示的吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗肝肺综合征药物方面的用途
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝肺综合征与肝纤维化致肺损伤有关。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝肺综合征与肝纤维化致肺损伤所诱发的炎症反应有关。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝肺综合征与肝纤维化致肺损伤所导致的肺组织中MDA、NO、TNF-α、ONOO-水平升高有关。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐。
6.一种药物组合物在制备治疗肝肺综合征药物方面的用途，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1所述的如式Ⅰ所示吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物作为有效成分，和药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的用途，所述药物组合物为注射制剂、口服制剂、外用制剂、缓释制剂、控释制剂。
8.根据权利要求5所述的用途，所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。
9.根据权利要求6所述的用途，所述药物组合物为控释制剂、缓释制剂、速释制剂。
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