CN104159899B - 取代的三嗪衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物的用途 - Google Patents

取代的三嗪衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型的式(I)的取代的三嗪，其中环Q代表8或9元杂芳基且R4代表羟基或氨基；其制备方法；其单独地或结合地用于治疗和/或预防疾病的用途；及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是用于治疗和/或预防心血管疾病的医药产品的用途。

Description

取代的三嗪衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物的 用途
本发明涉及新型取代的三嗪，其制备方法、其单独地或结合地用于治疗和/或预防疾病的用途，及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一为环鸟苷酸(cGMP)。环鸟苷酸与一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统，一氧化氮由内皮释放并传递激素和机械信号。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。目前已知的此家族的代表可根据结构特点或根据配体类型分为两组：可由利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶，及可由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。所述可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基构成并且极可能每个异二聚体包括一个血红素，该血红素为调节中心的一部分。这对于活化机制非常重要。NO可与血红素的铁原子结合并因此显著增加酶的活性。与之相比，不含血红素的制剂不能被NO激发。一氧化碳(CO)也能够与血红素的中心铁原子结合，但CO的激发作用比NO的激发作用小得多。
通过形成cGMP，并由于产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中具有重要作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中、血小板聚集和血小板粘附中及神经信号传导中、及基于上述过程的中断的疾病中。在病理生理学条件下，所述NO/cGMP系统可被抑制，这可导致，例如高血压、血小板活化、增加的细胞繁殖、内皮功能紊乱、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓、中风及性功能障碍。
由于预期的高效率和低水平的副作用，用于这类疾病的可能的NO非依赖性治疗——通过靶向生物体内cGMP信号通路的影响——是一种有前景的方法。
迄今，作用基于NO的化合物如有机硝酸酯已专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性激发。NO通过生物转化形成，并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用，耐受性的发生也是该治疗模式的关键缺点。
近年来，已经记载了一些直接激发可溶性鸟苷酸环化酶的物质，即不预先释放NO的物质，例如，3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu et al.,Blood 84(1994),4226；Mülsch et al.,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldberg et al.,J.Biol.Chem.252(1977),1279]、二苯基六氟磷酸碘鎓盐[Pettibone et al.,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、异甘草素[Yu et al.,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]及多种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。
作为可溶性鸟苷酸环化酶的激发剂，WO00/06568和WO00/06569公开了稠合的吡唑衍生物，并且WO03/095451公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。在E.M.Beckeret al.,BMC Pharmacology 1(13),2001中记载了具有苯酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡啶。WO2004/009590记载了用于治疗CNS障碍的具有取代的4-氨基嘧啶的吡唑并吡啶。WO2010/065275公开了作为sGC活化剂的取代的吡咯并嘧啶及二氢吡啶并嘧啶。
本发明的目的是提供新型物质，该物质作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物并与现有技术已知的化合物相比具有相同的或改进的治疗特性，例如关于其体内性质如其药物动力学及药效学表现和/或其代谢特性和/或其剂量-效应关系。
本发明提供具有通式(I)的化合物
其中
环Q为8或9元杂芳基，
R1为卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、羟基、氧代或(C1-C4)烷氧基，
n为数字0、1或2，
R2为三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基或5元或6元杂芳基，
其中(C1-C6)烷基被选自二氟甲基和三氟甲基的取代基取代，
其中(C1-C6)烷基可被1-3个氟取代基取代，
其中(C3-C8)环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、甲基和甲氧基，
其中苯基被1-3个氟取代基取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和甲氧基，
及
其中5元和6元杂芳基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和甲基，
R3为二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、苯基或5或6元杂芳基，
其中(C1-C6)烷基、苯基和5或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C6)烷氧基，
R4为羟基或氨基，
及其N-氧化物、盐、溶剂化物、N-氧化物的盐及N-氧化物或盐的溶剂化物。
本发明的化合物为式(I)的化合物及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物，以下提到的各式中的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物，及以下作为工作实施例提到的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物，如果以下提及的式(I)的化合物不是已经为盐、溶剂化物及盐的溶剂化物。
本发明的上下文中优选的盐为本发明的化合物的生理上可接受的盐。同样包含的为一种盐，所述盐本身不适用于药物应用但可用于例如分离或纯化本发明的化合物。
本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明的化合物的生理上可接受的盐也包括常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(如钙盐和镁盐)及由氨或具有1至16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂化物是用于指本发明的化合物的形式的术语，所述化合物以固体或液体状态与溶剂分子配位形成络合物。水合物为溶剂化物的具体形式，其中与水配位。本发明的上下文中优选的溶剂化物为水合物。
本发明的化合物可，根据其结构，以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体形式或任选地作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体)。因此，本发明包含对映异构体和非对映异构体，及其各自的混合物。立体异构均一的成分可以已知方式从上述对映异构体和/或非对映异构体的混合物中被分离；色谱方法优选地用于该分离，尤其是在非手性相或手性相上的HPLC色谱。
当本发明的化合物可以互变异构形式存在时，本发明包含所有的互变异构形式。
本发明也包含本发明化合物的所有合适的同位素变体(isotopic variant)。在此本发明化合物的同位素变体理解为本发明的化合物中至少一个原子被具有相同原子序数但具有与自然界通常或主要出现的原子量不同的原子量的另一原子替代。可纳入本发明化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本发明化合物的具体同位素变体，尤其是其中已纳入一个或多个放射性同位素的变体，可以是有益的，例如有益于考察作用机制或体内活性成分分布；由于具有相对简单的制备性和探测性，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适用于此目的。另外，同位素如氘的纳入，由于相应化合物具有更大的代谢稳定性例如体内半衰期的延长或所需有效剂量的降低，可产生具体的治疗优势；因此，本发明化合物的此类修饰可，在一些情况下，还构成本发明的优选实施方案。本发明的化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如通过以下描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各试剂和/或起始化合物的相应的同位素修饰进行。
另外，本发明也包括本发明化合物的前药。此处，术语“前药”指这样的化合物，其本身可为生物学活性的或生物学非活性的，但可在其在体内的时间内被转化(例如通过代谢或水解)成本发明的化合物。
在本发明的上下文中，取代基，除非另外具体说明，各自具有以下含义：
烷基在本发明的上下文中为直链的或支链的烷基基团，其具有在每种情况下具体指明的碳原子数目。可例如且优选地提及以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。
5至7元饱和的或部分不饱和的碳环在本发明的上下文中为饱和的或部分不饱和的环状烷基基团，其具有在每种情况下具体指明的碳原子数目。可例如且优选地提及以下基团：环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
环烷基或碳环在本发明的上下文中为单环的饱和烷基基团，其具体每种情况下具体指明的碳原子数目。可例如且优选地提及以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基在本发明的上下文中为直链或支链的烷氧基基团，其具有1-6个或1-4个碳原子。可例如且优选地提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基和正己氧基。优选的为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基基团。可例如且优选地提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
烷氧基羰基氨基在本发明的上下文中为具有直链或支链的烷氧基羰基取代基的氨基基团，所述烷氧基羰基在烷基链中具有1-4个碳原子并通过羰基基团与氮原子相连。可例如且优选地提及以下基团：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基及叔丁氧基羰基氨基。
烷基磺酰基氨基在本发明的上下文中为具有直链或支链的烷基磺酰基取代基的氨基基团，所述烷基磺酰基具有1-6个碳原子并通过磺酰基与氮原子相连。可例如且优选地提及以下基团：甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、正戊基磺酰基氨基和正己基磺酰基氨基。
5至7元饱和的或部分不饱和的杂环在本发明的上下文中为饱和的或部分不饱和的杂环，其具有总共5-7个环原子且包含一个选自N、O、S、SO和/或SO2的环杂原子。可例如提及以下基团：吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡咯基、二氢吡啶基。
5或6元杂芳基在本发明的上下文中为单环的芳香族杂环(杂芳族基团)，其具有总共5或6个环原子，包括最高达3个相同或不同的选自N、O和/或S的环原子并通过环碳原子或任选地通过环氮原子连接。可例如且优选地提及以下基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基及三嗪基。优选的为：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
8或9元杂芳基在本发明的上下文中为双环的芳香族或部分不饱和的杂环，其具有总共8或9个环原子并包含至少两个氮原子及最高达两个其他的相同或不同的选自N、O和/或S的环杂原子。可例如提及以下基团：二氢噻吩并吡唑基、噻吩并吡唑基、吡唑并吡唑基、咪唑并噻唑基、四氢环戊二烯并吡唑基、二氢环戊二烯并吡唑基、四氢吲唑基、二氢吲唑基、吲唑基、吡唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基和咪唑并哒嗪基。
卤素在本发明的上下文中为氟、氯、溴和碘。优选的为溴和碘。
氧代基团在本发明的上下文中为通过双键与碳原子相连的氧原子。
在可代表Q的基团的式中，用符号*或**标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是结合至与Q结合的分别指明的原子的键的一部分。
如果本发明的化合物中的基团被取代，除非另作具体说明，则该基团可为被单取代的或多取代的。在本发明的上下文中，对于所有出现超过一次的基团，其含义彼此独立。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明的上下文中，术语“治疗”包括阻止、延迟、终止、缓和、减轻、限制、减少、抑制、抵御或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题、或这类状态和/或这类状态的症状的发生、病程或进展。术语“疗法”在本文中应被理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“预防”“防范”或“防止”作为同义词使用，并指避免或降低以下风险：感染、经历、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题、或这类状态和/或这类状态的症状的发生或进展。
疾病、病症、障碍、损害或健康问题的治疗或预防可为部分的或完全的。
在本发明的上下文中，优选这样的式(I)化合物，其中
环Q为下式的基团
其中
*为与-CH2-R2的连接位点，
**为与三嗪环的连接位点，
环Q1与其所连接的原子一起形成5至7元饱和的或部分不饱和的碳环或5至7元饱和的或部分不饱和的杂环，
R1为氟、氯或甲基，
n为数字0、1或2，
A1、A2、A3、A4各自独立地为N、CH或CR1，
条件是A1、A2、A3、A4基团中不超过两个基团为N，
R2为三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，
其中苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可被1或2个氟取代基取代，
R3为二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基，
其中(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，
且
其中苯基、吡唑基、噁唑基和吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，
R4为羟基或氨基，
及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，也优选这样的式(I)的化合物，其中
环Q为下式的基团
其中
*为与-CH2-R2的连接位点，
**为与三嗪环的连接位点，
R1a为氢或甲基，
R1b为氢或氟，
R1c为氢或氯，
A1为N或CH，
A3为N、CH或C-F，
R2为3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3-四氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，
其中苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中吡啶基可被1个氟取代基取代，
R3为二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基，
其中(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，
且
其中苯基、吡唑基、噁唑基和吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，
R4为羟基或氨基，
及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，也优选这样的式(I)的化合物，其中
环Q为下式的基团
其中
*为与-CH2-R2的连接位点，
**为与三嗪环的连接位点，
R1a为氢或氟，
R1b为氢或甲基，
R1b为氢或甲基，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，也优选这样的式(I)的化合物，其中
R2为2-氟苯基、2,3-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
在基团的具体组合或优选组合中所具体指出的各个基团定义，独立于具体指出的基团的具体组合，也可根据需要被其它组合的基团定义替换。
特别优选的是两个以上的以上提及的优选范围的组合。
本发明进一步提供了制备本发明式(I)化合物的方法，其特征在于
[A]式(II)的化合物
其中n、Q、R1和R2各自具有以上给出的含义，
在适当过渡金属催化剂的存在下在惰性溶剂中与式(III)
化合物反应
其中
R3A为苯基或5或6元杂芳基，
其中苯基和5或6元杂芳基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C6)烷氧基，
及
T1为氢或(C1-C4)烷基，或两个T1基团一起形成
-C(CH3)2-C(CH3)2-桥，
以得到式(I-A)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3A各自具有以上含义，
或
[B]式(IV)的化合物
其中n、Q、R1和R2各自具有以上含义，
在惰性溶剂中与式(V)的化合物反应
其中
R3B为二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
其中(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C6)烷氧基，
且
T2为(C1-C4)烷基，
以得到式(I-B)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3B各自具有以上含义，
或
[C]用磷酰氯将式(I-B)的化合物转化为式(VI)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3B各自具有以上含义，
将此化合物直接与氨反应得到式(I-C)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3B各自具有以上含义，
且所得的式(I-A)、(I-B)和(I-C)的化合物，如果合适，用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。
方法步骤(II)+(III)→(I-A)在反应条件下为惰性的溶剂中进行。适当的溶剂为，例如，醚如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。也可以使用所提及的溶剂的混合物。优选乙腈。
任选地，(II)+(III)→(I-A)的转化可在适当的钯和/或铜催化剂的存在下进行。适当的钯催化剂为，例如，活性碳上的钯、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、氯化双(三苯基膦)钯(II)、氯化双(乙腈)钯(II)及[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)及相应的二氯甲烷复合物，任选地连同另外的膦配体，如[(2-联苯)二叔丁基膦]、双环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)联苯-2-基]膦(XPHOS)、双(2-苯基膦苯基)醚(DPEphos)或4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)[参见,例如，Hassan J.et al.,Chem.Rev.102,1359-1469(2002)]。适当的铜催化剂为，例如青铜(copper bronze)、氧化亚铜(I)、碘化亚铜(I)或溴化亚铜(I)。
(II)+(III)→(I-A)的转化在适当的碱的存在下进行。用于该转化的适当的碱为常见的无机或有机碱。这些优选地包括碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，氨基化物如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺如三乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用氢化钠或碳酸铯。
所述反应(II)+(III)→(I-A)通常在0℃至+200℃的温度范围内进行，优选地在+10℃至+150℃进行。所述转化可在大气压、增压或减压条件下进行(例如0.5至5bar)。所述反应通常在大气压下进行。
如果R3A基团是不饱和的，该基团随后可被完全或部分饱和。所述还原反应用氢和过渡金属催化剂——例如钯(10％在活性碳上)、兰尼镍或氢氧化钯——进行。所述还原反应通常在+20℃至+50℃的温度范围内进行。所述反应可在大气压或增压(如在0.5至5bar范围内)下进行。所述反应通常在大气压下进行。
用于方法步骤(IV)+(V)→(I-B)的惰性溶剂为，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚类如乙醚、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶或乙腈。也可使用所提及的溶剂的混合物。优选为甲醇或乙醇。
所述反应(IV)+(V)→(I-B)通常在+50℃至+120℃的温度范围内进行，优选在+50℃至+100℃的范围内，任选地在微波炉中进行。转化可在大气压或增压下(例如在0.5至5bar范围内)进行。所述反应通常在大气压下进行。
所述反应(I-B)→(VI)可在在反应条件下为惰性的溶剂中进行，或无需溶剂。优选的溶剂为环丁砜(sulpholane)。
所述反应(I-B)→(VI)通常在+70℃至+150℃的温度范围内进行，优选在+80℃至+130℃的范围内，任选地在微波炉中进行。转化可在大气压下或增压下(例如在0.5至5bar范围内)进行。所述反应通常在大气压下进行。
特别优选地，转化(I-B)→(VI)在无溶剂、0℃至+50℃的温度范围内、在大气压下进行。
方法步骤(VI)→(I-C)在在反应条件下为惰性的溶剂中进行。适当的溶剂为，例如，醚如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲醚，或其他溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。也可以使用所提及的溶剂的混合物。优选为乙腈。
所述反应(VI)→(I-C)通常在+20℃至+100℃的温度范围内进行，优选在+40℃至+70℃的范围内，任选地在微波炉中进行。转化可在大气压或增压下(例如在0.5至5bar范围内)进行。所述反应通常在大气压下进行。
优选地，转化(I-B)→(VI)→(I-C)不需要分离中间体(VI)而进行。
描述的制备方法可通过以下合成方案(方案1、2和3)示例性说明。
方案1
[a):NH3在EtOH中,THF,0℃→室温；b):PdCl2(dppf)2,K2CO3,H2O,二氧杂环己烷,微波炉,140℃]。
方案2
[a):EtOH,回流；b):1.POCl3,室温；NH3(25％浓度),乙腈,室温→50℃]。
方案3
[a):水合肼,EtOH,室温；b):氨基(硫代)乙酸乙酯,MeOH,NEt3,回流；c):(1)SOCl2,回流,(2)氨溶液；ACN,室温；d):甲基磺酰氯,NEt3,室温；e)氯甲酸甲酯,NEt3,室温]。
式(III)和式(V)的化合物可商购、从文献中已知或可类似于文献方法制备。
本发明的其他化合物任选地也可通过转化各个取代基的官能团(尤其是针对L和R3所列出的基团)由通过上述方法所获得的式(I)化合物开始进行制备。这些转化通过本领域技术人员已知的常用方法进行，包括诸如亲核和亲电取代、氧化、还原、氢化、过渡金属催化的耦联反应、消除、烷基化、氨化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、碳酰胺的形成，及临时保护基团的引入和消除。
式(II)的化合物可通过将式(VI)的化合物
其中n、Q、R1和R2各自具有以上含义，
在适当的碱的存在下于惰性溶剂中与水合肼反应，得到式(IV)的化合物
其中n、Q、R1和R2各自具有以上含义，
该化合物随后在惰性溶剂中用氧代乙酸乙酯转化为式(VII)的化合物
其中n、Q、R1和R2各自具有以上含义，
且该化合物与亚硫酰氯反应得到式(II)的化合物。
以下的合成方案(方案4)用于示例说明以上描述的方法：
方案4
[a):水合肼,NEt3,EtOH,室温；b):氧代乙酸乙酯,EtOH回流；c):亚硫酰氯,回流]。
式(VI)的化合物从文献(见，如WO2010/065275、WO2011/115804及WO2011/149921)中已知或可类似于从文献中已知的方法制备。
本发明的化合物为可溶性鸟苷酸环化酶的有效激发物、具有有价值的药理学性质并具有改进的的治疗学特性，例如就其体内性质和/或其药物动力学特性而言。因此，这些化合物适合用于治疗和/或预防人和动物的疾病。
本发明的化合物引起血管舒张、血小板聚集的抑制，并导致血压下降和冠状血流增加。这些效果通过可溶性鸟氨酸环化酶的直接激发和细胞内cGMP的增加介导。另外，本发明的化合物增强了增加cGMP水平的物质的作用，所述物质例如EDRF(内皮源性舒张因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。
本发明的化合物适用于治疗和/或预防心血管、肺、血栓栓塞和纤维化疾病。
因此，本发明的化合物可用在用于以下用途的药物中：用于治疗和/或预防心血管疾病，如高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周和心血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常及传导受损，如I-III度房室传导阻滞(AB阻滞I-III)、室上性快速性心律失常、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速性心律失常、尖端扭转型心动过速、房性和室性期外收缩、房室交界区性期前收缩、病窦综合征、晕厥、房室结折返性心动过速、沃-帕-怀综合征，急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌疾病)，休克如心源性休克、感染性休克和过敏性休克，动脉瘤、拳师犬心肌病(心室早发性收缩(PVC))；用于治疗和/或预防血栓栓塞疾病和缺血如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心肌肥大、短暂的和缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛，水肿形成例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由心力衰竭引起的水肿，外周循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍；用于预防再狭窄，例如在溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、冠状动脉经腔血管成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术后的再狭窄，及微血管和大血管损伤(血管炎)、纤维蛋白原水平和低密度脂蛋白(LDL)水平增加，及纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度增加；以及还用于治疗和/或预防勃起功能障碍或雌性性功能障碍。
在本发明的上下文中，术语心力衰竭也包括更具体的或相关的疾病类型，例如急性代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭(global failure)、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺陷、心脏瓣膜缺陷、与心脏瓣膜缺陷相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、混合性心瓣膜缺陷、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精性心肌病、心脏贮积症(cardiac storage disorder)，及舒张性和收缩性心力衰竭。
另外，本发明的化合物也可用于治疗和/或预防动脉硬化、受损的脂类代谢、血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄色瘤病、丹吉尔病、肥胖(adiposity或obesity)，及混合性高脂血症及代谢综合征。
另外，本发明的化合物也可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环损伤、跛行、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性四肢溃疡、坏疽、CREST综合征、全身性红斑狼疮(erythematosis)、甲藓、风湿病、及用于促进伤口愈合。
此外，本发明的化合物适用于治疗泌尿科疾病，如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS，包括猫泌尿综合症(FUS))、泌尿生殖系统疾病包括神经原性膀胱过度活动征(OAB)和(IC)、失禁(UI)例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆痛、雄性或雌性泌尿生殖系统器官的良性或恶性疾病。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肾病，尤其是急性和慢性肾机能不全和急性和慢性肾衰竭。在本发明的上下文中，术语肾机能不全包括其急性和慢性表现，及潜在的或相关的肾病，如肾血流灌注不足、透析相关性低血压(intradialytichypotension)、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病，肾病障碍(nephropathic disorder)如原发性和先天性肾病，肾炎，免疫性肾病如肾移植物排斥和免疫复合物诱导的肾病，由毒性物质诱导的肾病，由造影剂诱导的肾病变，糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化及肾病综合征，其可通过以下进行诊断性表征：如肌酐和/或水排泄异常减少，尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度异常增加、肾脏酶(如谷氨酰胺合成酶)的活性的改变、尿液渗透压或尿量的改变，微量白蛋白尿、大量白蛋白尿(macroalbuminuria)的增加，肾小球和小动脉的损伤、肾小管扩张、高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明也包括本发明化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症的用途，所述肾功能不全后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)，以及骨代谢和碳水化合物代谢失调。
另外，本发明的化合物也适用于治疗和/或预防哮喘病症、肺动脉高血压(PAH)和其他形式的肺高血压(PH)，包括左心室疾病、HIV、镰刀形细胞贫血、血栓栓塞(CTEPH)、肉瘤样病、COPD或肺纤维化相关的肺高血压、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纤维化、肺气肿(如由香烟烟雾诱导的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。
本发明中描述的化合物同样是用于防治以NO/cGMP系统紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性化合物。具体地，它们适用于提高在认知缺陷后的感知力、注意力、学习能力或记忆力，所述认知缺陷为如具体与以下情形/疾病/症状相关出现的认知缺陷：如轻度认知缺陷、年龄相关的学习和记忆缺陷、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑损伤、中风、中风后出现的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑损伤、一般性注意力缺陷、具有学习和记忆问题的儿童的注意力缺陷、阿尔茨海默症、路易体痴呆，伴随额叶退化的痴呆包括皮克综合征、帕金森氏病、进行性核性麻痹，伴随皮质基底核退化的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈症、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、Creutzfeld-Jacob痴呆、HIV痴呆、伴随痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫精神病。它们也适用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，如焦虑、紧张和抑郁状态，CNS相关的性功能障碍和睡眠失调，以及用于防治食物、刺激物或成瘾性物质的摄取的病理性失调。
另外，本发明的化合物也适用于调节脑血流量，并因此为用于防治偏头痛的有效试剂。它们也适用于预防和防治脑梗死(脑卒中)后遗症，如中风、脑缺血和颅脑损伤后遗症。本发明的化合物也可用于防治疼痛和耳鸣状态。
另外，本发明的化合物具有抗炎作用并可用作消炎药，用于治疗和/或预防败血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎症(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼病。
另外，本发明的化合物也可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防内脏器官——如肺、心脏、肾脏、骨髓及特别是肝脏——的纤维化疾病，及皮肤纤维化和纤维化眼部疾病(fibrotic eyedisorder)。在本发明的上下文中，术语纤维化疾病包括特别是以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球性肾炎、间质性肾纤维化、由糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化及类似的纤维化障碍、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕(以及外科手术后的增生性瘢痕)、痣、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病及结缔组织疾病(例如肉瘤样病)。
此外，本发明的化合物适用于防治术后瘢痕，例如由青光眼手术导致的瘢痕。
本发明的化合物还可在美容上用于老化和角质化的皮肤。
另外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病——尤其是以上提到的疾病——的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。
本发明还提供本发明的化合物用在用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病——尤其是上述疾病——的药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的药物的用途。
本发明还提供治疗和/或预防疾病——尤其是上述疾病——的方法，其使用有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还提供治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法，其使用有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明的化合物可单独地使用，或，如果需要，与其他活性化合物组合使用。本发明还提供包括至少一种本发明的化合物及一种或多种其他活性化合物的药物，所述其他活性化合物尤其是用于治疗和/或预防上述疾病。适当的化合物的组合的优选实例包括：
●有机硝酸酯和NO供体，如硝普钠(sodium nitroprusside)、硝酸甘油(nitroglycerin)、单硝酸异山梨醇酯(isosorbide mononitrate)、二硝酸异山梨醇酯(isosorbide dinitrate)、吗多明(molsidomine)或SIN-1，及吸入性NO；
●抑制环鸟苷一磷酸(cGMP)分解的化合物，如磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和他达拉非(tadalafil)；
●具有抗血栓形成活性的试剂，例如并优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶原物质；
●降低血压的活性化合物，例如并优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂，及利尿剂；和/或
●改变脂类代谢的活性化合物，例如并优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如并优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
抗血栓形成试剂优选应理解为是指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤蛋白溶酶原物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合给药，所述血小板聚集抑制剂例如并优选阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯吡啶(ticlopidin)或双嘧达莫(dipyridamole)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合给药，所述凝血酶抑制剂例如并优选希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如并优选替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合给药，所述因子Xa抑制剂例如并优选利伐沙班(rivaroxaban,BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝癸钠(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合给药，所述维生素K拮抗剂例如并优选香豆素。
降血压剂优选应理解为是指选自以下的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂及利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂联合给药，所述钙拮抗剂例如并优选硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipin)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻断剂联合给药，所述α-1-受体阻断剂例如并优选哌唑嗪(prazosin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻断剂联合给药，所述β-受体阻断剂例如并优选普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维地洛尔(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈必洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如并优选洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisarten)或恩布沙坦(embusartan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，所述ACE抑制剂例如并优选依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、奎诺普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或群哚普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂联合给药，所述内皮素拮抗剂例如并优选波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂联合给药，所述肾素抑制剂例如并优选阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂联合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如并优选螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与以下物质联合给药：袢利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)；保钾利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶(triamterene)；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯(spironolactone)、坎利酸钾(potassium canrenoate)和依普利酮(eplerenone)；及噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide)。
脂代谢调节剂优选应理解为是指选自以下的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂及脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂联合给药，所述CETP抑制剂例如并优选达塞曲匹(dalcetrapib)、BAY60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合给药，所述甲状腺受体激动剂例如并优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替罗(axitirome,CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药，所述他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂例如并优选洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂联合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如并优选BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂联合给药，所述ACAT抑制剂例如并优选阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂联合给药，所述MTP抑制剂例如并优选英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂联合给药，所述PPAR-γ激动剂例如并优选吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂联合给药，所述PPAR-δ激动剂例如并优选GW 501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如并优选依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕马苷(pamaqueside)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂例如并优选奥利司他(orlistat)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂联合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如并优选考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来索文(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)或考来替兰(Colestimide)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂联合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如并优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，如，AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如并优选吉卡宾钙(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸。
本发明还提供药物，其包括至少一种本发明的化合物，通常还包括一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂，以及提供所述药物用于上述目的的用途。
本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此，化合物可以适当的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳给药，或作为植入剂或支架。
本发明的化合物可通过适用于以上给药途径的给药形式进行给药。
根据现有技术起作用、以快速和/或修饰的方式释放本发明的化合物并包含晶体和/或无定形的和/或溶解的形式的本发明的化合物的给药形式，适用于口腔给药，例如片剂(未包衣的和包衣的片剂，例如具有肠溶衣或以延缓方式溶解的包衣或为不溶性的并控制本发明化合物的释放的包衣)、片剂或膜剂/扁片剂、膜剂/冻干剂，或可在口腔中快速崩解的胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶剂或溶液剂。
肠胃外给药可避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、椎内或腰髓内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。用于肠胃外给药的适当的给药形式包括以溶液剂、悬液剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
对于其他给药途径，适当的实例为吸入药物形式(包括粉末吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/扁片剂或胶囊剂；栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊剂、水性悬浮剂(洗剂、振荡合剂)、亲脂性悬液剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳、糊剂、泡沫剂、洒粉剂(sprinkling power)、埋植剂或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服给药。
本发明的化合物可被转化为所提及的给药形式。这可通过本身已知的方式、通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂混合来进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、染料(例如无机颜料，例如氧化铁)和味道和/或气味矫味剂。
一般而言，现已发现，对于肠胃外给药，有利的是给药量在约0.001至1mg/kg，优选地约0.01至0.5mg/kg体重以实现有效结果。对于口服给药，所述剂量为约0.001至2mg/kg，优选地约0.001至1mg/kg体重。
但是，如果合适，可能必须偏离所述用量，特别是根据体重、给药途径、对活性化合物的个体响应、制剂性质及给药进行的时间或间隔而变化。例如，在一些情况下，低于上述最小用量可能是足够的，而在其他情况下，必须超出上述上限。在给予较大用量的情况下，可建议将其分为一天内的几个单独剂量。
以下工作实施例示例说明本发明。本发明并不限于所述实施例。
在以下试验和实施例中的百分比，除非另作说明，为重量百分比；份数为重量份数。液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度数值各自基于体积计。
A.实施例
缩写及首字母缩略词：
aq. 水溶液
calc. 计算的
DCI 直接化学电离(在质谱中)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(在质谱中)
Et 乙基
h 小时
HPLC 高压、高效液相色谱
HRMS 高分辨率质谱
conc. 浓缩的
LC/MS 液相色谱-质谱联用
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱
NMR 核磁共振光谱
Pd/C 在活性炭上的钯(10％)
Ph 苯基
RT 室温
Rt 保留时间(HPLC中)
t-Bu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外光谱
v/v (溶液的)体积比
XPHOS 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦
LC/MS方法：
方法1:
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x 1mm；流动相A：1l水+0.25ml的99％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml的99％浓度的甲酸；梯度：0.0min90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；柱温箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：208–400nm。
方法2:
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ30x 2mm；流动相A：1l水+0.25ml的99％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml的99％浓度的甲酸；梯度：0.0min90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；柱温箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV检测：208–400nm。
方法3:
仪器:带有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ50x 1mm；流动相A：1l水+0.5ml的50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml的50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min10％A；柱温箱：50℃；流速：0.33ml/min；UV检测：210nm。
方法4:
仪器:Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x 1mm；流动相A：1l水+0.25ml的99％浓度的甲酸，流动相B:1l乙腈+0.25ml的99％浓度的甲酸；梯度：0.0min95％A→6.0min 5％A→7.5min 5％A；柱温箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV检测：210–400nm。
方法5:
仪器:带有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ50x 1mm；流动相A:1l水+0.5ml的50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml的50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min5％A；柱温箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV检测：210nm。
原料和中间体
实施例1A
1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐
该化合物的合成在WO03/095451，实施例6A中描述。
实施例2A
1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亚胺酰肼(carboximidohydrazide)
将50.000g(163.535mmol)的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐溶解于700ml乙醇中，并在0℃下加入66.192g(654.141mmol)三乙胺和10.233g(163.535mmol)水合肼(80％浓度的水溶液)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物用乙酸乙酯溶解，并用饱和氯化钠水溶液冲洗三次。有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物与乙醚一起搅拌，抽滤并在高真空度下干燥。得到46.49g(理论值的46％,68％纯度)标题化合物。
LC-MS(方法5):Rt＝0.64min；MS(ESIpos):m/z＝285(M+H)+
实施例3A
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-醇
首先加入22.000g(纯度68％,约52.621mmol)的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亚胺酰肼的220ml乙醇溶液，逐滴加入18.265(89.455mmol)氧代乙酸乙酯(50％浓度的甲苯溶液)并加热回流过夜。所得悬浮液在旋转蒸发仪上浓缩，并与乙醚一起搅拌。抽滤得到固体并在高真空度下将其干燥。进一步的纯化用色谱法在硅胶上进行(流动相：二氯甲烷/甲醇，梯度30:1→10:1)。由此得到12.07g目标化合物(纯度69％；理论值的49％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝323(M+H)+
实施例4A
3-(5,6-二氯-1,2,4-三嗪-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将12.000g(纯度69％,约25.690mmol)3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-醇的70ml亚硫酰氯溶液加热回流6h。所述反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩并与甲苯混合，再次浓缩并在高真空度下干燥。由此得到13.10g目标化合物(纯度38％；理论值的52％)。
LC-MS(方法1):Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝375(M+H)+
实施例5A
6-氯-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺
首先加入7.000g(纯度38％,7.090mmol)的3-(5,6-二氯-1,2,4-三嗪-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的200ml无水THF溶液。在冰浴冷却下，加入4.254ml(8.508mmol)的2N氨的乙醇溶液并将混合物在0℃搅拌1h。再次在冰浴冷却下，加入4.254ml(8.508mmol)的2N氨的乙醇溶液并将混合物在室温下搅拌1.5h。加入30ml(60.000mmol)的2N氨的乙醇溶液并将混合物在室温下搅拌15min。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，悬浮于100ml二氯甲烷中，与50ml(100.00mmol)的2N氨的乙醇溶液混合并在室温下搅拌2h。将混合物在旋转蒸发仪上浓缩并用色谱法在硅胶上进行纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇，梯度20:1→10:1)。将含产物的级分浓缩并与DMSO一起搅拌。将固体抽滤出，用乙腈随后洗涤，并在高真空度下干燥。残余物通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水，梯度20:80→100:0)纯化。由此得到1.68g目标化合物(纯度65％；理论值的43％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.87min；MS(ESIpos):m/z＝356(M+H)+
实施例6A
6-氨基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-醇
首先加入2.000g(7.035mmol)的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亚胺酰肼的50ml甲醇溶液，并将其与0.937g(7.035mmol)氨基(硫代)乙酸乙酯混合，并混合1.424g(14.070mmol)三乙胺，并将混合物加热回流5h。将所述反应混合物放置过夜，抽滤得到沉淀物，并用少量乙醇洗涤并在高真空度下干燥。由此得到1.892g目标化合物(纯度94％；理论值的75％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.72min；MS(ESIpos):m/z＝338(M+H)+
实施例7A
2-氟-2-{3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}丙酸乙酯
首先加入1.000g(纯度67％,约2.357mmol)的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亚胺酰肼的15ml无水乙醇溶液，并将其与1.557g(7.070mmol)2-氟-2-甲基-3-氧代丁二酸二乙酯混合(在J.Med.Chem.1966,9,149–151中描述)。将混合物在室温下搅拌过夜并随后浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(流动相：甲醇/水，梯度30:70→95:5)。由此得到230mg目标化合物(纯度95％；理论值的21％)。
LC-MS(方法2):Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝441(M+H)+
实施例8A
2-{5-氨基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}-2-氟丙酰胺
将250mg(0.522mmol)2-氟-2-{3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}丙酸乙酯与3ml磷酰氯混合并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用10ml干燥乙腈稀释，并在冰浴冷却下，在5ml浓缩的氨水溶液(35％浓度)中搅拌。在室温下持续搅拌2h并在50℃下搅拌16h。冷却后，将沉淀物抽滤出并在真空中干燥。由此得到294mg(纯度95％，定量收率)目标化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝411(M+H)+
工作实施例：
实施例1
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(5-氟吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
在氩气气氛下，将100mg(纯度65％,0.183mmol)6-氯-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺悬浮在4ml无水二氧杂环己烷中。加入103mg(0.731mmol)(5-氟吡啶-3-基)硼酸和25mg(0.183mmol)碳酸钾，并在搅拌下将氩气通入悬浮液持续10min。随后，加入3mg(4.020μmol)[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)并再次向混合物中通入氩气持续1min。反应混合物在140℃于微波中搅拌20min。加入5mg(0.018mmol)三环己基膦并再次在140℃于微波中搅拌20min。冷却后，将混合物用Extrelut滤芯过滤并用二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝20:1)随后洗涤。将滤液浓缩，且残余物用制备型HPLC(流动相：乙腈/水，梯度20:80→100:0)纯化。得到59mg目标化合物(理论值的58％)。
LC-MS(方法4):Rt＝4.78min；MS(ESIpos):m/z＝417(M+H)+
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ[ppm]＝5.92(s,2H),7.17(t,1H),7.23-7.27(m,3H),7.35-7.41(m,1H),7.51(dd,1H),8.08(dt,1H),8.73-8.78(m,3H),8.96(dd,1H)。
实施例2
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
在氩气气氛下，将140mg(纯度65％,0.256mmol)6-氯-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺悬浮在5ml无水二氧杂环己烷中。加入105mg(0.767mmol)(2-甲基吡啶-3-基)硼酸、1.023ml(1.023mmol)1N碳酸钾水溶液及14mg(0.051mmol)三环己基膦，并在搅拌下将氩气通入悬浮液。随后，加入28mg(0.038mmol)[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，并将反应混合物在140℃于微波中搅拌30min。再次加入19mg(0.026mmol)[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，并将反应混合物在150℃于微波中搅拌40min。冷却后，将混合物用Extrelut滤芯过滤并用二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝20:1)随后洗涤。将滤液浓缩，且残余物用制备型HPLC(流动相：乙腈/水，梯度20:80→100:0)纯化。得到26mg目标化合物(理论值的18％)。
LC-MS(方法4):Rt＝4.27min；MS(ESIpos):m/z＝413(M+H)+
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ[ppm]＝2.48(s,3H),5.91(s,2H),7.17(t,1H),7.22-7.27(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.49(dd,1H),7.68(t,1H),8.14(d,1H),8.73(dd,1H),8.77(d,1H),8.95(dd,1H)。
实施例3
6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺
在氩气气氛下，将140mg(纯度65％,0.256mmol)6-氯-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺悬浮在5ml无水二氧杂环己烷中。加入154mg(纯度70％,0.767mmol)(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)硼酸、1.023ml(1.023mmol)1N碳酸钾水溶液及14mg(0.051mmol)三环己基膦，并在搅拌下将氩气通入悬浮液持续10min。随后，加入28mg(0.038mmol)[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，并将反应混合物在140℃于微波中搅拌30min。再将反应混合物在140℃于微波中搅拌60min。冷却后，将混合物用Extrelut滤芯过滤并用二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝20:1)随后洗涤。将滤液浓缩，且残余物用制备型HPLC(流动相：乙腈/水，梯度20:80→100:0)纯化。以此得到25mg目标化合物(纯度95％；理论值的18％)。
LC-MS(方法4):Rt＝4.73min；MS(ESIpos):m/z＝417(M+H)+
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ[ppm]＝2.22(s,3H),2.40(s,3H),5.90(s,2H),7.16(t,1H),7.21-7.27(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.48(dd,1H),8.72(dd,1H),8.94(dd,1H)。
实施例4
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-
基)-1,2,4-三嗪-5-胺
在氩气气氛下，将140mg(纯度65％,0.256mmol)6-氯-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺悬浮在5ml无水二氧杂环己烷中。加入117mg(0.767mmol)(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸、1.023ml(1.023mmol)1N碳酸钾水溶液及14mg(0.051mmol)三环己基膦，并在搅拌下将氩气通入悬浮液持续10min。随后，加入28mg(0.038mmol)[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，并将反应混合物在140℃于微波中搅拌30min。冷却后，将混合物用Extrelut滤芯过滤并用二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝20:1)随后洗涤。将滤液浓缩，且残余物用制备型HPLC(流动相：乙腈/水，梯度20:80→100:0)纯化。以此得到58mg目标化合物(纯度85％；理论值的36％)。
LC-MS(方法4):Rt＝4.77min；MS(ESIpos):m/z＝429(M+H)+
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ[ppm]＝3.96(s,3H),5.92(s,2H),7.02(d,1H),7.16(t,1H),7.21-7.27(m,2H),7.36-7.40(m,1H),7.51(dd,1H),8.03(dd,1H),8.53(d,1H),8.74(dd,1H),8.95(dd,1H)。
实施例5
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
在氩气气氛下，将140mg(纯度65％,0.256mmol)6-氯-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺悬浮在5ml无水二氧杂环己烷中。加入122mg(0.767mmol)吡啶-4-基硼酸盐酸盐、1.023ml(1.023mmol)1N碳酸钾水溶液及14mg(0.051mmol)三环己基膦，并在搅拌下将氩气通入悬浮液持续10min。随后，加入28mg(0.038mmol)[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，并将反应混合物在140℃于微波中搅拌30min。再将反应混合物在140℃于微波中搅拌60min。冷却后，将混合物用Extrelut滤芯过滤并用二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝20:1)随后洗涤。将滤液浓缩，且残余物用制备型HPLC(流动相：乙腈/水，梯度20:80→100:0)纯化。得到36mg目标化合物(理论值的33％)。
LC-MS(方法4):Rt＝4.41min；MS(ESIpos):m/z＝399(M+H)+
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ[ppm]＝5.90(s,2H),7.16(t,1H),7.22-7.27(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.48(dd,1H),7.87(d,2H),8.72(dd,1H),8.84(d,2H),8.96(dd,1H)。
实施例6
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
在氩气气氛下，将140mg(纯度65％,0.256mmol)6-氯-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺悬浮于5ml无水二氧杂环己烷中。加入160mg(0.767mmol)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑、1.023ml(1.023mmol)1N碳酸钾水溶液及14mg(0.051mmol)三环己基膦，并在搅拌下将氩气通入悬浮液持续10min。随后，加入28mg(0.038mmol)[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，并将反应混合物在140℃于微波中搅拌30min。再将反应混合物在140℃于微波中搅拌15min。冷却后，将混合物用Extrelut滤芯过滤并用二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝20:1)随后洗涤。将滤液浓缩，且残余物用制备型HPLC(流动相：乙腈/水，梯度20:80→100:0)纯化。得到66mg目标化合物(理论值的47％)。
LC-MS(方法4):Rt＝4.40min；MS(ESIpos):m/z＝402(M+H)+
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ[ppm]＝3.95(s,3H),5.90(s,2H),7.16(dt,1H),7.22-7.27(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.49(dd,1H),8.04(s,1H),8.41(s,1H),8.73(dd,1H),8.96(dd,1H)。
实施例7
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
在氩气气氛下，将140mg(纯度65％,0.256mmol)6-氯-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺悬浮于5ml无水二氧杂环己烷中。加入94mg(0.767mmol)吡啶-3-基硼酸、1.023ml(1.023mmol)1N碳酸钾水溶液及14mg(0.051mmol)三环己基膦，并在搅拌下向悬浮液通入氩气持续10min。随后，加入28mg(0.038mmol)[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，并将反应混合物在140℃于微波中搅拌30min。冷却后，将混合物用Extrelut滤芯过滤并用二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝20:1)随后洗涤。将滤液浓缩，且残余物用制备型HPLC(流动相：乙腈/水，梯度20:80→100:0)纯化。得到77mg目标化合物(理论值的65％)。
LC-MS(方法4):Rt＝4.47min；MS(ESIpos):m/z＝399(M+H)+
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ[ppm]＝5.92(s,2H),7.17(t,1H),7.22-7.27(m,2H),7.36-7.41(m,1H),7.51(dd,1H),7.73(dd,1H),8.27(dt,1H),8.74(dd,1H),8.82(dd,1H),8.96(dd,2H)。
实施例8
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
在氩气气氛下，将140mg(纯度65％,0.256mmol)6-氯-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺悬浮于5ml无水二氧杂环己烷中。加入117mg(0.767mmol)(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸、1.023ml(1.023mmol)1N碳酸钾水溶液及14mg(0.051mmol)三环己基膦，并在搅拌下向悬浮液通入氩气持续10min。随后，加入28mg(0.038mmol)[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，并将反应混合物在140℃于微波中搅拌60min。冷却后，将混合物用Extrelut滤芯过滤并用二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝20:1)随后洗涤。将滤液浓缩，且残余物用制备型HPLC(流动相：乙腈/水，梯度20:80→100:0)纯化。得到38mg目标化合物(理论值的27％)。
LC-MS(方法4):Rt＝4.72min；MS(ESIpos):m/z＝429(M+H)+
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ[ppm]＝3.32(s,2H),3.90(s,3H),5.88(s,2H),7.13-7.27(m,3H),7.34-7.40(m,1H),7.44(dd,1H),7.53-7.65(m,1H),7.87(dd,1H),8.36(dd,1H),8.69(dd,1H),8.95(dd,1H)。
实施例9
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-5-胺
在氩气气氛下，将140mg(纯度65％,0.256mmol)6-氯-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺悬浮于5ml无水二氧杂环己烷中。加入105mg(0.767mmol)(2-甲基吡啶-4-基)硼酸、1.023ml(1.023mmol)1N碳酸钾水溶液及14mg(0.051mmol)三环己基膦，并在搅拌下向悬浮液通入氩气持续10min。随后，加入28mg(0.038mmol)[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，并将反应混合物在140℃于微波中搅拌30min。再次加入19mg(0.026mmol)[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，并将反应混合物在150℃于微波中搅拌40min。冷却后，将混合物用Extrelut滤芯过滤并用二氯甲烷/甲醇混合物(v/v＝20:1)随后洗涤。将滤液浓缩，且残余物用制备型HPLC(流动相：乙腈/水，梯度20:80→100:0)纯化。以此得到53mg目标化合物(纯度92％；理论值的41％)。
LC-MS(方法4):Rt＝4.25min；MS(ESIpos):m/z＝413(M+H)+
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ[ppm]＝2.72(s,3H),5.91(s,2H),7.16(t,1H),7.22-7.29(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.49(dd,1H),7,93(d,1H),8.01(s,1H),8.72(dd,1H),8.83(d,1H),8.96(dd,1H)。
实施例10
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5,6-二胺
加入3.602g(10.677mmol)6-氨基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-醇的45ml亚硫酰氯溶液，并加热回流3h。反应混合物用200ml干燥乙腈稀释，并在冰浴冷却下，逐滴加至500ml浓缩的氨水溶液(35％浓度)中。混合物在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上移除乙腈并抽滤得到沉淀物。由此得到3.541g(纯度67％，理论值的66％)目标化合物。少量通过制备型HPLC纯化(流动相：乙腈/含有0.1％TFA的水，梯度30:70→95:5)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.71min；MS(ESIpos):m/z＝337(M+H)+
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ[ppm]＝5.90(s,2H),7.13-7.18(m,1H),7.21-7.27(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.45-7.53(m,3H),8.53(s br,1H),8.75(dd,1H),8.84(dd,1H),9.52(s br,1H)。
实施例11
N-{5-氨基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}甲磺酰胺
将200mg(0.595mmol)of 3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5,6-二胺与8ml二氯甲烷混合并冷却至0℃。加入545mg(4.757mmol)甲磺酰氯和481mg(4.757mmol)三乙胺并将混合物在室温下搅拌72h。用二氯甲烷稀释混合物并抽滤得到沉淀物。将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.1％TFA的水，梯度30:70→95:5)。由此得到57mg(理论值的18％)目标化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝0.77min；MS(ESIpos):m/z＝415(M+H)+
1H-NMR(400MHz,TFA-d1):δ[ppm]＝3.47(s,3H),6.05(s,2H),7.08-7.14(m,1H),7.29(t,1H),7.44-7.50(m,1H),7.54-7.60(m,1H),8.09(dd,1H),9.05-9.09(m,1H),9.54(dd,1H)。
实施例12
{5-氨基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}氨基甲酸甲酯
将200mg(纯度67％,0.398mmol)3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5,6-二胺与4ml二氯甲烷混合并冷却至0℃。加入151mg(1.594mmol)溶于1ml二氯甲烷的氯甲酸甲酯和161mg(1.594mmol)三乙胺，并将混合物在室温下搅拌15min。抽滤得到沉淀物并将其在高真空度下干燥。以此获得97mg(理论值的61％)目标化合物。
LC-MS(方法5):Rt＝2.09min；MS(ESIpos):m/z＝395(M+H)+
1H NMR(400MHz；DMSO-d6):δ[ppm]＝4.00(s,3H),5.79(s,2H),7.11-7.16(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.32-7.40(m,2H),8.00(d br,1H),8.56(d br,1H),8.64(dd,1H),8.75(dd,1H),9.86(s,1H)。
实施例13
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-5-醇
首先加入1.098g(7.035mmol)3,3,3-三氟-2-氧代丙酸甲酯的10ml乙醇溶液并加热回流。随后，加入悬浮于25ml乙醇的2.000g(7.035mmol)1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰亚胺酰肼，并将混合物加热回流过夜。冷却后，抽滤混合物，滤饼用少量乙醇洗涤并用制备型HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.1％TFA的水，比例45:55)。由此获得710mg目标化合物(纯度93％；理论值的24％)。
LC-MS(方法1)Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝391(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝5.94(s,2H),7.12-7.19(m,1H),7.21-7.29(m,2H),7.33-7.42(m,1H),7.55(dd,1H),8.73(dd,1H),8.78(dd,1H)。
实施例14
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-5-胺
将690mg(1.768mmol)的3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-5-醇与9ml磷酰氯混合并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用50ml干燥乙腈稀释，在冰浴冷却下，在123ml浓缩的氨水溶液(25％浓度)中搅拌。在室温下搅拌48h并在50℃下搅拌24h。冷却后，在旋转蒸发仪上移除乙腈，加入水，抽滤出固体并用少量水洗涤滤饼。将残余物用制备型HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.1％TFA的水，梯度30:70→95:5)。由此得到125mg(理论值的18％)目标化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝390(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝5.94(s,2H),7.16(t,1H),7.22-7.27(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.48(dd,1H),7.79(s br,1H),8.72(dd,1H),8.78(s br,1H),8.94(dd,1H)。
实施例15
6-环戊基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-醇
首先加入1.197g(7.035mmol)环戊基(氧代)乙酸乙酯的15ml乙醇溶液并加热回流。随后，加入悬浮于20ml乙醇中的2.000g(7.035mmol)1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰亚胺酰肼，并将混合物加热回流过夜。冷却后，将混合物浓缩并且残余物用制备型HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.1％TFA的水，比例45:55)。由此得到749mg目标化合物(理论值的26％)。
LC-MS(方法2)Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝391(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.60-1.78(m,6H),1.91-1.98(m,2H),5.90(s,2H),7.15(t,1H),7.22-7.28(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.48-7.51(m,1H),8.73(s,1H),8.75(dd,1H),14.25(s br,1H)。
实施例16
6-环戊基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基-1,2,4-三嗪-胺
将730mg(1.870mmol)6-环戊基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-醇与9ml磷酰氯混合并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用50ml干燥乙腈稀释，并在冰浴冷却下，在130ml浓缩的氨水溶液(25％浓度)中搅拌。在室温下搅拌48h并在50℃下搅拌24h。冷却后，在旋转蒸发仪上移除乙腈，抽滤出沉淀并用少量水洗涤滤饼。将残余物用制备型HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.1％TFA的水，梯度30:70→95:5)。由此得到508mg(理论值的70％)目标化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝390(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.62-1.88(m,6H),2.01-2.09(m,2H),3.36(qint,1H),5.92(s,2H),7.16(t,1H),7.22-7.29(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.54(dd,1H),8.76(dd,1H),8.90(dd,1H)。
实施例17
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-丙基-1,2,4-三嗪-5-醇
首先加入0.916g(7.035mmol)2-氧代戊酸甲酯的15ml乙醇溶液并加热回流。随后，加入悬浮于20ml乙醇的2.000g(7.035mmol)1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰亚胺酰肼，并将混合物加热回流过夜。冷却后，抽滤混合物，并用少量乙醇洗涤滤饼，并在高真空度下干燥。由此得到1.75g目标化合物(纯度92％；理论值的63％)。
LC-MS(方法1)Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝365(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.95(t,3H),1.66(sext,2H),2.60(t,2H),5.90(s,2H),7.15(t,1H),7.22-7.27(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.50(dd,1H),8.73(s,1H),8.75(dd,1H),14.27(s br,1H)。
实施例18
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-丙基-1,2,4-三嗪-5-胺
将1.730g(4.748mmol)的3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-丙基-1,2,4-三嗪-5-醇与23ml磷酰氯混合并在室温下搅拌过夜。反应混合物用100ml干燥乙腈稀释，并在冰浴冷却下，在330ml浓缩的氨水溶液(25％浓度)中搅拌。在室温下搅拌48h并在50℃下搅拌24h。冷却后，在旋转蒸发仪上浓缩混合物，将残余物与200ml水搅拌并抽滤，并用少量水洗涤滤饼。残余物用制备型HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.1％TFA的水，梯度30:70→95:5)。由此得到1.360g(理论值的60％)目标混合物。
LC-MS(方法1)Rt＝0.82min；MS(ESIpos):m/z＝364(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(t,3H),1.72(sext,2H),2.76(t,2H),5.92(s,2H),7.16(t,1H),7.22-7.28(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.53(dd,1H),8.76(dd,1H),8.89(dd,1H)。
实施例19
6-乙基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-醇
首先加入0.817g(7.035mmol)2-氧代丁酸甲酯的15ml乙醇溶液并加热回流。随后，加入悬浮于20ml乙醇中的2.000g(7.035mmol)1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰亚胺酰肼，并将混合物加热回流过夜。冷却后，抽滤混合物，并用少量乙醇洗涤滤饼，并在高真空度下干燥。由此得到1.83g目标混合物(理论值的74％)。
LC-MS(方法5)Rt＝1.98min；MS(ESIpos):m/z＝351(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.17(t,3H),2.66(q,2H),5.90(s,2H),7.15(t,1H),7.22-7.27(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.50(dd,1H),8.73(s,1H),8.75(d,1H),14.25(s br,1H)。
实施例20
6-乙基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-胺
将1.800g(5.138mmol)6-乙基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-5-醇与25ml磷酰氯混合并在室温下搅拌过夜。反应混合物用100ml干燥乙腈稀释，并在冰浴冷却下，在375ml浓缩的氨水溶液(25％浓度)中搅拌。在室温下搅拌4h。在旋转蒸发仪上进行浓缩，且将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(流动相：乙腈/含0.1％TFA的水，梯度30:70→95:5)。由此得到157mg(理论值的8％)目标化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝0.81min；MS(ESIpos):m/z＝350(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.26(t,3H),2.80(q,2H),5.92(s,2H),7.16(t,1H),7.22-7.29(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.54(dd,1H),8.76(dd,1H),8.89(dd,1H)。
实施例21
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-异丙基-1,2,4-三嗪-5-醇
首先加入1.014g(7.035mmol)3-甲基-2-氧代丁酸乙酯的15ml乙醇溶液并加热回流。随后，加入悬浮于20ml乙醇中的2.000g(7.035mmol)1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰亚胺酰肼，并将混合物加热回流过夜。冷却后，将混合物抽滤，并用少量乙醇洗涤滤饼并在高真空度下干燥。由此得到918mg目标化合物(理论值的36％)。
LC-MS(方法1)Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝365(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.20(d,6H),3.22(sept,1H),5.90(s,2H),7.15(t,1H),7.22-7.27(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.49-7.52(m,1H),8.73(s,1H),8.75(dd,1H),14.30(s br,1H)。
实施例22
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-异丙基-1,2,4-三嗪-5-胺
将900mg(5.138mmol)的3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-异丙基-1,2,4-三嗪-5-醇与12ml磷酰氯混合并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用50ml干燥乙腈稀释，并在冰浴冷却下，在173ml浓缩的氨水溶液(25％浓度)中搅拌。将反应混合物在室温下搅拌2h并在50℃下搅拌6h。冷却后，在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物与乙醚搅拌，抽滤并在高真空度下干燥。由此得到266mg(纯度92％，理论值的27％)目标化合物。
LC-MS(方法2)Rt＝0.82min；MS(ESIpos):m/z＝364(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.28(d,6H),3.24(sept,1H),5.84(s,2H),7.12-7.26(m,3H),7.33-7.39(m,1H),7.41(dd,1H),8.66(d,1H),8.91(d,1H)。
实施例23
3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-(1-氟乙基)-1,2,4-三嗪-5-胺
首先加入290mg(纯度95％,0.671mmol)2-{5-氨基-3-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}-2-氟丙酰胺至2.6ml乙酸中并加入2滴1N盐酸。所述混合物在微波中于100℃搅拌30min。冷却后，将反应溶液与乙酸乙酯混合并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(流动相：乙腈/水，梯度30:70→95:5)。由此得到23mg(纯度89％，理论值的8％)目标化合物。
LC-MS(方法1)Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝368(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.76(dd,3H),5.86(s,2H),6.03(dq,1H),7.13-7.26(m,3H),7.34-7.40(m,1H),7.44(dd,1H),7.50(s br,1H),8.24(s br,1H),8.69(dd,1H),8.92(dd,1H)。
B.药理学效力评估
本发明的化合物的药理学效果可在以下实验中示出：
B-1.体外血管舒张效果
将兔通过敲击颈部使其晕倒并放血。将主动脉移出，除去粘附组织，并将其分割成1.5mm宽的环。所述环在初始张力下独立地放置于含有以卡波金(carbogen)气体充气的37℃的Krebs-Henseleit溶液的5ml器官浴槽中，所述Krebs-Henseleit溶液具有如下组成(每种情况下以mM计)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。收缩力用Statham UC2细胞测定，用A/D传感器(DAS-1802HC,Keithley Instruments Munich)放大并数字化，并用在线性记录器中平行记录。为产生收缩，将苯肾上腺素以不断增加的浓度渐增地加入浴槽中。在数个对照循环后，将待研究的物质在各自随后的循环中以不断增加的剂量加入，并将所达到的收缩高度与在紧邻的上一个循环中达到的收缩高度进行比较。这一方法用于计算将对照值的水平降低50％所需的浓度(IC50值)。标准给药体积为5μl，浴槽溶液中的DMSO含量相当于0.1％。
本发明的化合物的代表性IC50值在下表(表1)中示出：
表1：
实施例编号 IC50[nM]
11 2960
12 112
13 2630
14 52
15 1090
16 25
18 30
20 30
21 916
22 27
23 23
B-2：对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的效果
如F.Wunder et al.,Anal.Biochem.339,104-112(2005)中所描述，本发明的化合物的细胞作用通过使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系测定。
本发明的化合物的代表值(MEC＝最低有效浓度)在下表(表2)中示出：
表2：
实施例编号 MEC[μM]
1 0.1
2 0.1
3 0.3
4 0.03
5 0.1
6 0.1
7 0.1
8 0.1
9 0.1
10 0.1
11 1.0
12 0.3
13 3.0
14 0.03
15 1.0
16 0.03
17 1.0
18 0.1
19 1.0
20 0.1
21 0.3
22 0.1
23 0.1
B-3.对清醒的患有自发性高血压的大鼠的血压进行无线电遥测测量
使用从DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI,USA购得的市售遥测系统对如下所述的清醒的大鼠进行血压测量。
所述系统由三个主要组件组成：
–可植入发射器(telemetry transmitter)
–接收器(receiver)，其经由多路转接器(DSI Data ExchangeMatrix)连接于
–数据采集计算机。
所述遥测系统能够对清醒的动物在其常见栖息地中的血压、心率和身体运动进行连续采集。
动物材料
研究在体重>200g的成年雌性患有自发性高血压的大鼠(SHR Okamoto)中进行。从Okamoto Kyoto School of Medicine,1963所得的SHR/NCrl为血压大大升高的雄性WistarKyoto大鼠与血压轻微升高的雌性大鼠的杂交种，并将F13交给美国国立卫生研究院(U.S.National Institutes of Health)。
在发射器植入后，将实验动物单独圈养在3型Makrolon笼中。它们可自由摄取标准饲料和水。
在测试实验室中昼/夜节律通过6:00am和7:00pm的室内照明来改变。
发射器植入
所使用的遥测发射器TA11PA-C40在第一次实验性使用之前至少14天在无菌条件下通过外科手术植入至实验动物中。用上述方法装备仪器的动物可在伤口愈合和发射器被纳入后被重复使用。
对于植入，将禁食的动物用戊巴比妥(Nembutal,Sanofi:50mg/kg腹腔注射)麻醉，并将其腹部的很大区域上剃毛并消毒。在沿着腹白线打开腹腔之后，将所述系统的充满液体的检测导管沿颅骨方向在分叉点上方插入至降主动脉中并用组织胶(VetBonD TM,3M)固定。所述发射器在腹腔内固定至腹壁肌肉内，且伤口采用分层缝合。
为预防感染，在术后给予抗生素(Tardomyocel COMP,Bayer,1ml/kg，皮下注射)。
物质和溶液
除非另有说明，待研究的物质各自通过灌胃口服给予一组动物(n＝6)。测试物质溶于适当的溶剂混合物中，或悬浮于浓度5％的Tylose中，适用于5ml/kg体重的给药体积。
使用溶剂处理组的动物作为对照。
实验过程
将即用的遥测测量单元配置用于24只动物。每个实验各自以实验组号(V年月日)记录。
每只在系统中存活的被装备仪器的大鼠被分配一个单独接收天线(1010Receiver,DSI)。
被植入的发射器可通过内置式磁开关从外部激活。在试验开始时将其切换到传送。发射的信号可通过数据采集系统(Dataquest TM A.R.T.for WINDOWS,DSI)在线检测并相应地处理。数据被各自储存于为此目的建立的并具有实验编号的文件中。
在标准过程中，在每种情况中测量以下参数持续10秒：
–收缩压(SBP)
–舒张压(DBP)
–平均动脉压(MAP)
–心率(HR)
–活跃度(ACT)。
测量数据的采集在计算机控制下以5分钟的间隔重复进行。作为绝对值获得的源数据，在表中用当前测量的气压(环境压力参考监视器；APR-1)校正，并作为单独数据储存。其他技术细节在生产厂商(DSI)的详细文件资料中给出。
除非另有说明，所述测试物质在实验当天9:00am给药。给药后，在24小时内测量上述参数。
评价
在实验结束后，所采集的单独数据用分析软件(DATAQUEST TM A.R.T.TMANALYSIS)分类。给药前2小时设定为空白值，因此所选择的数据集包含从实验当天上午7:00至第二天上午9:00的时间段。
数据通过测定平均值(15-分钟平均值)在预设的时间内平滑并以文本文件的形式转移至储存媒介。将用此方法预分类并压缩的测量值转移至Excel模板中并制成表格。对于试验的每一天，所获得的数据存储于具有试验编号的指定文件中。结果和实验方案以纸质的形式按编号分类归档。
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B-4.静脉给药和口服给药后药物动力学参数的测定
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性比格犬中测定本发明化合物的药物动力学参数。对于小鼠和大鼠，使用物种特异性的血浆/DMSO制剂进行静脉给药，对于狗，使用水/PEG400/乙醇制剂进行静脉给药。在所有物种中，所溶解的物质的口服给药通过灌胃进行，基于水/PEG400/乙醇制剂。通过在给予物质之前将硅酮导管插入右侧颈外静脉中而简化了从大鼠中取血。手术在实验前至少一天进行，并用异氟烷麻醉并给予止痛剂(阿托品/卡布洛芬(rimadyl)(3/1)0.1ml，皮下给药)。在包括给予物质后至少24h至最长72h的终末时间点的时间窗内取血(通常多于10个时间点)。将血液转移至肝素化的管中。随后通过离心得到血浆；如果需要，可将其储存在-20℃直至进一步处理。
将内标(也可为化学上不相关的物质)加入至本发明化合物的样品、校正样品和合格品(qualifier)中，随后通过过量乙腈进行蛋白质沉淀。加入与LC条件匹配的缓冲溶液，随后涡旋，然后以1000g离心。将所述上清液利用C18反相柱和可变流动相混合物通过LC-MS/MS分析。通过具体选择的离子监测实验的提取离子色谱图的峰高或面积量化所述物质。
使用所确定的血浆浓度/时间曲线，通过采用经验证的药物动力学计算程序，计算药物动力学参数例如AUC、Cmax、t1/2(终末半衰期)、MRT(平均滞留时间)及CL(清除率)。
由于物质量化在血浆中进行，为了能够相应地调整药物动力学参数，必须测定物质的血液/血浆分布。出于这一目的，在滚辊混合器(tumbling roller mixer)中，将限定量的物质在所述物种的肝素化全血中孵育20min。在1000g离心后，(通过LC-MS/MS，见上文)测量并通过计算c血液/c血浆的比值来测定血浆浓度。
B-5.代谢研究
为确定本发明化合物的代谢特征，将其用来自不同物种(例如大鼠，狗)和人来源的重组人细胞色素P450(CYP)酶、肝微粒体或原代新鲜肝细胞孵育，以获得并比较大体上非常完整的I期和II期肝代谢的信息及参与代谢的酶的信息。
将本发明的化合物以约0.1-10μM的浓度孵育。为此，制备浓度为0.01-1mM的本发明化合物的乙腈储液，并按1:100稀释度移液至孵育混合物中。37℃下，在具有和不具有NADPH生成系统的50mM、pH 7.4的磷酸钾缓冲液中孵育肝微粒体和重组酶，其中NADPH生成系统由1mM NADP+、10mM葡萄糖-6-磷酸和1单位的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组成。原代肝细胞悬浮于William E培养基中孵育，同样在37℃下。在孵育0-4h后，所述孵育混合物用乙腈终止(终浓度为约30％)，且蛋白质以约15000x g离心出来。将因而终止的样品进行直接分析或将其储存在-20℃直至进行分析。
分析通过具有紫外和质谱检测的高效液相色谱(HPLC-UV-MS/MS)进行。为此，孵育样品的上清液用适当的C18反相柱和可变流动相混合物(乙腈和10mM甲酸铵水溶液或0.05％甲酸)进行色谱分析。UV色谱图结合质谱数据用于代谢物的鉴定、结构解析和定量估计，并用于孵育混合物中本发明的化合物的定量代谢评估。
C.药物组合物的工作实施例
本发明的化合物可如下转化为药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF,Ludwigshafen,Germany)及2mg硬脂酸镁。
片重212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％(w/w)的PVP水溶液制粒。将所述颗粒干燥并与硫酸镁混合5分钟。该混合物用常规压片机进行压片(对于片剂尺寸见上文)。用于压片的指导值为15kN的压力。
可口服给药的悬浮液：
组成：
1000mg本发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg(从FMC,Pennsylvania,USA购得的黄原胶)，及99g水。
100mg本发明的化合物的单一剂量相当于10ml口服悬浮液。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇并将本发明的化合物加入至悬浮液。在搅拌下加入水。将混合物搅拌约6h直到Rhodigel完全膨胀。
可口服给药的溶液：
组成：
500mg本发明的化合物，2.5g聚山梨醇酯及97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于100mg本发明的化合物的单一剂量。
制备：
在搅拌下将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。持续搅拌操作直至本发明的化合物完全溶解。
静脉给药溶液：
本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理上可接受的溶剂(例如，等渗生理盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG400溶液)中。将所述溶液无菌过滤并分配在至无菌且无热源的注射容器中。

Claims (11)

1.式(I)的化合物，
其中
环Q为下式的基团
其中
*为与-CH2-R2的连接位点，
**为与三嗪环的连接位点，
R1a为氢或氟，
R1b为氢或甲基，
R1为卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)烷基、羟基、
氧代或(C1-C4)烷氧基，
n为数字0、1或2，
R2为3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3-四氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，
其中苯基被1-3个氟取代基取代，
且
其中吡啶基可被1个氟取代基取代，
R3为二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基，
其中(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，
且
其中苯基、吡唑基、噁唑基和吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，
R4为羟基或氨基，
及其盐。
2.制备权利要求1中所限定的式(I)化合物的方法，其特征在于
[A]式(II)的化合物
其中n、Q、R1和R2各自具有权利要求1中指定的含义，
在适当的过渡金属催化剂的存在下在惰性溶剂中与式(III)化合物反应
其中
R3A为苯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基，
其中苯基、吡唑基、噁唑基和吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，
且
T1为氢或(C1-C4)烷基，或两个T1基团一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-桥，
以得到式(I-A)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3A各自具有以上指定的含义，
或
[B]式(IV)的化合物
其中n、Q、R1和R2各自具有权利要求1中指定的含义，
在惰性溶剂中与式(V)的化合物反应
其中R3B为二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、环丙基、环丁基或环戊基，
其中(C1-C6)烷基可被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基，
且
T2为(C1-C4)烷基，
以得到式(I-B)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3B各自具有以上指定的含义，
或
[C]将式(I-B)的化合物用磷酰氯转化为式(VI)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3B各自具有以上指定的含义，
将此化合物与氨直接反应得到式(I-C)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3B各自具有以上指定的含义，
且所得的式(I-A)、(I-B)和(I-C)的化合物，如果合适，用适当的(ii)酸或碱转化为其盐。
3.权利要求1中所限定的式(I)化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全和纤维化疾病的药物的用途。
4.权利要求3的用途，其中所述化合物用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞疾病、动脉硬化的药物。
5.权利要求3的用途，其中所述化合物用于制备用于治疗和/或预防肺动脉高血压的药物。
6.药物，其包括权利要求1中所限定的式(I)化合物，及惰性的、无毒的药学上合适的赋形剂。
7.药物，其包括权利要求1中所限定的式(I)化合物，及选自NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓形成剂、降血压剂和脂代谢调节剂的其他活性化合物。
8.权利要求7的药物，其中所述其他活性化合物选自有机硝酸酯。
9.权利要求6-8中任一项的药物，其用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全和纤维化疾病。
10.权利要求9的药物，其用于治疗和/或预防血栓栓塞疾病、动脉硬化。
11.权利要求9的药物，其用于治疗和/或预防肺动脉高血压。
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