TWI565708B - 經取代環化嘧啶類及其用途 - Google Patents

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Description

經取代環化嘧啶類及其用途
本發明係關於新穎經取代環化嘧啶類，其製造方法，其單獨或組合用於治療及/或預防疾病之用途及其用於製造供治療及/或預防疾病之醫藥產品之用途，特別是用於治療及/或預防心血管疾病。
在哺乳動物細胞中最重要的細胞傳輸系統之一是環狀鳥苷單磷酸(cGMP)。與一氧化氮(NO)一起，其係從內皮細胞釋出並傳輸荷爾蒙及機械訊號，其形成NO/cGMP系統。鳥苷酸環化酶催化從鳥苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。基於結構特徵的基礎並根據配體的種類，此家族目前已知的代表可以區分成兩個群組：可以藉由利鈉肽刺激的顆粒型鳥苷酸環化酶，及可以藉由NO刺激的溶解型鳥苷酸環化酶。溶解型鳥苷酸環化酶包含兩種亞型且每個雜二聚體最可能含有一個血紅素，其為調節中心的一部份。此對活化作用機制至關重要。NO可以連結至血紅素的鐵原子且據此大幅增加酶的活性。相反地，不含血紅素的製劑無法被NO刺激。一氧化碳(CO)也可以連結至血紅素的中心鐵原子，但是藉由CO的刺激遠低於藉由NO的刺激。
經由形成cGMP及所得的調節磷酸二酯酶、離子通道及蛋白質激酶，鳥苷酸環化酶在各種生理過程中扮演決定性的角色，特別是平滑肌細胞的鬆弛及增生、血小板聚集及黏著、神經信號傳輸及上述過程的干擾所引起的疾病。在病理生理情形中，NO/cGMP系統可被抑制，其可導致例如高血壓、血小板活化、增加細胞增生、內皮細胞功能障礙、動脈硬化、心絞痛、心臟衰竭、心肌梗塞、血栓、中風及性功能障礙。
鑑於預期的高效率及少副作用，一種可能與NO無關的治療這些疾病之可行方法是針對影響生物體中的cGMP傳訊通道。
直到目前，例如有機硝酸鹽類之化合物，其作用是建立在NO上，已經專門用於醫療性刺激可溶性鳥苷酸環化酶。NO是經由生物轉化而形成並藉由作用在血紅素的中心鐵原子而活化可溶性鳥苷酸環化酶。除了副作用之外，此種治療方法之決定性缺點包括產生抗藥性。
數年前，數種物質經揭示可直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶，也就是沒有預先釋出NO，例如3-(5'-羥基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu et al.,Blood 84(1994),4226；Mülsch et al.,Brit.J. Pharmacol.120(1997),681]。可溶性鳥苷酸環化酶較新的刺激劑包括特別是BAY 41-2272、BAY 41-8543及利奧西呱(riociguat)(BAY 63-2521)(見例如Stasch J.-P.et al.,Nat.Rev.Drug Disc.2006；5：755-768；Stasch J.-P.et al.,ChemMedChem 2009； 4：853-865.Stasch J.-P.et al.,Circulation 2011；123：2263-2273)。有趣地，部份這些sGC刺激劑，例如YC-1或BAY 41-2272，除了直接刺激鳥苷酸環化酶之外，顯示PDE5-抑制作用。為了使cGMP-通道最大化，其藥理上需要刺激cGMP之合成並刺激性抑制經由PDE-5降解。此雙重原則在藥理上特別有利(參見Oudout et al.,Eur.Urol.2011,60,1020-1026)。
在本發明之意義中，此雙重原則經滿足，如果根據本發明之化合物根據在B-2的測試在再重組的鳥苷酸環化酶受體細胞系中顯示作用的最低有效濃度(MEC)是3微莫耳濃度且根據在B-6的測試在抑制人類磷酸二酯酶5(PDE5)之IC50<100毫微莫耳濃度。
磷酸二酯酶5(PDE5)是其中一種酶的名稱，其解離在cGMP中的磷酸酯鍵，並形成5'-單磷酸鳥苷(5'-GMP)。在人類中，磷酸二酯酶-5主要出現在陰莖海綿體(corpus cavernosum penis)及肺動脈的平滑肌中。經由抑制PDE5(用例如昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)或他達拉非(tadalafil))阻止cGMP降解，導致增加鬆弛傳訊通道的訊號且尤其是增加血液輸送至陰莖海綿體並降低肺血管中的壓力。其是用於治療勃起功能障礙及肺動脈高血壓。除了PDE5之外，有其他的磷酸二酯酶專門解離cGMP(Stasch J.-P.et al.Circulation 2011)。
作為可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑，環化吡唑衍生物是揭示在WO 00/06568及WO 00/06569且胺基甲酸酯取代的3-嘧啶基-吡唑并吡啶是揭示在WO 03/095451。含有苯基醯胺取代基的3-嘧啶基-吡唑并吡啶是揭示在E.M.Becker et al.,BMC Pharmacology 1(13),2001。WO 2004/009590揭示含有經取代的4-胺基嘧啶之吡唑并吡啶用於治療CNS疾病。WO 2010/065275及WO 2011/149921揭示經取代的吡咯并-及二氫吡啶并嘧啶作為sGC活化劑。作為sGC刺激劑，環化的胺基嘧啶是揭示在WO 2012/004259且環化的嘧啶及三是揭示在WO 2012/004258。WO 2012/28647揭示含有不同氮雜雜環之吡唑并吡啶用於治療心血管疾病。
本發明要解決的問題是提供新穎的物質其作為可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑及作為可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑與磷酸二酯酶-5的抑制劑(雙重原理)，且其相對於此項技藝中已知的化合物具有同等或改善的醫療情形，例如關於其活體內的性質，例如其藥物動力學及藥效學行為及/或其代謝情形及/或其劑量-效應關係。
本發明係關於通式(I)化合物 其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0、1或2，R7A 代表氫、氟、(C1-C4)-烷基、羥基或胺基，其中(C1-C4)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基及胺基的取代基取代，R7B 代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧羰基胺基、氰基、(C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基或式-M-R13的基團，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基及胺基的取代基取代，且其中 M 代表一個鍵或(C1-C4)-烷二基，R13 代表-(C=O)r-OR14、-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、-NR14-(C=O)-R17、-NR14-(C=O)-NR15R16、-NR14-SO2-NR15R16、-NR14-SO2-R17、-S(O)s-R17、-SO2-NR14R15、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中r 代表數字0或1，s 代表數字0、1或2，R14、R15及R16各彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基，或R14及R15與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，或R15及R16與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基， 其中4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基，胺基，單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，R17代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，或R14及R17與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，且其中4-至7-員雜環基、苯基及5-或6-員雜芳基的部份可以經1至3個彼此獨立地選自鹵基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、酮基、硫酮基及(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，且其中該上述(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C7)-環烷基及4-至7-員雜環基，除非另外說明，在各情形可以經1至3個彼此獨立地選 自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基、苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基再取代，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成(C2-C4)-烯基、酮基、3-至6-員碳環基或4-至7-員雜環基，其中該3-至6-員碳環基及4-至7-員雜環基可以經1或2個彼此獨立地選自氟及(C1-C4)-烷基的取代基取代，R8A 代表氫、氟、(C1-C4)-烷基或羥基，R8B 代表氫、氟、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，環Q代表8-或9-員雜芳基，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基及5-或6-員雜芳基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9、-C(=O)p-NR9R10、-NR9-(C=O)-R10、-NR9-(C=O)-OR10、 -NR9-(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12及-SO2-NR9R10的取代基取代，其中P 代表數字0或1，q 代表數字0、1或2，R9、R10及R11各彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基、二(C1-C6)-烷基胺基及4-至7-員雜環基的取代基取代，或R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，或R10及R11與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基， 其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，且其中R12 代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，且其中該上述(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C7)-環烷基及4-至7-員雜環基，除非另外說明，在各情形可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基、苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基取代，R5 代表氫或(C1-C4)-烷基，R6 代表(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基及5-或6-員雜芳基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、 -NR9-(C=O)-R10、-NR9-(C=O)-OR10、-NR9-(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12、-SO2-NR9R10、苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基取代，其中p 代表數字0或1，q 代表數字0、1或2，R9、R10及R11各彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基的部份可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，或R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，或R10及R11與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基， 其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，其中R12 代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，且其中苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的部份可以經1至3個彼此獨立地選自鹵基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、酮基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成4-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中該4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷基羰基胺基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基、二(C1-C6)-烷基胺基及4-至7-員雜環基的取代基取代，且 其中該上述(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C7)-環烷基及4-至7-員雜環基，除非另外說明，在各情形可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基、苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基取代，R1 代表氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基，n 代表數字0、1或2，R2 代表三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基是經1個選自二氟甲基及三氟甲基的取代基取代，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個氟取代基取代，其中(C3-C8)-環烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、甲基及甲氧基的取代基取代，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，其中苯基可以經1或2個彼此獨立地選自甲基及甲氧基的取代基取代，且其中5-及6-員雜芳基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基及甲基的取代基取代， 及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物之鹽及N-氧化物與鹽之溶劑化物。
根據本發明之化合物是式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑化物及N-氧化物與鹽之溶劑化物，經由式(I)與下述化學式涵蓋的化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑化物及N-氧化物與鹽之溶劑化物，及下述作為實際實例的式(I)涵蓋的化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑化物及N-氧化物與鹽之溶劑化物，提供下述式(I)涵蓋的化合物並非已經是N-氧化物、鹽、溶劑化物及N-氧化物與鹽之溶劑化物。
根據本發明之化合物的生理上無害的鹽是在本發明內中的較佳鹽類。也包括本身不合適供醫藥應用但是可以例如用於分離或純化根據本發明之化合物的鹽類。
根據本發明之化合物的生理上無害的鹽包括無機酸、羧酸及磺酸的酸加成鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-二磺酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸之鹽類。
根據本發明之化合物的生理上無害的鹽也包括常用鹼之鹽類，例如且較宜是鹼金屬鹽類(例如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(例如鈣及鎂鹽)及銨鹽，衍生自氨或含有1至16個碳原子之有機胺類，例如且較宜是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因、 二苄基胺、N-甲基嗎福啉、精胺酸、賴胺酸、乙二胺及N-甲基六氫吡啶。
在本發明文中，「溶劑化物」一詞係指根據本發明化合物之彼等形式其藉由與溶劑分子配位而形成固體或液體狀態之複合物。水合物是溶劑化物的一種特殊形式，其中與水發生配位。水合物是在本發明內中的較佳溶劑化物。
取決於其結構，根據本發明之化合物可以存在不同的立體異構物形式，也就是在組態異構物或隨意地構象異構物(對掌異構物及/或非對掌異構物，包括彼等旋轉對映異構物)之形式。本發明因此包括對掌異構物與非對掌異構物及其各混合物。立體異構性一致的組成物可以在已知的方式中從對掌異構物及/或非對掌異構物之該混合物分離；在此較宜使用層析法，特別是非對掌或對掌相HPLC層析法。
如果根據本發明之化合物可以存在互變異構物的形式，本發明包括全部互變異構物的形式。
本發明也包括根據本發明化合物之全部合適的同位素變化。「根據本發明化合物之同位素變化」係指化合物其中在根據本發明化合物中的至少一個原子是與具有相同原子數但是不同於自然界常見或主要出現的原子量之另一種原子交換。可以摻混在根據本發明化合物中的同位素之實例是彼等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、 17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、2Br、123I、124I、129I及131I。根據本發明化合物的某些同位素變化，例如特別是彼等其中摻混一或多個放射性同位素，可以例如用於研究活性物質在體內作用或分布的機制；由於比較容易生產及偵測，用3H-或14C-同位素標示的化合物特別合適於此。另外，摻混同位素例如氘，可以導致某些醫療優點，因為化合物的代謝安定性增加，例如在體內較長的半衰期或減少所需要的有效劑量；根據本發明化合物之此改良可以因此也隨意地代表本發明之一個較佳的具體實施例。根據本發明化合物之同位素變化可以藉由熟練此項技藝者已知的方法生產，例如下面揭示或在實際實例中陳述的方法，其中使用各試劑及/或起始化合物之對應的同位素改良。
而且，本發明也包括根據本發明化合物之前藥。「前藥」一詞係指化合物其本身可以是生物活性或無活性，但是其在體內的駐留期間可以轉化成根據本發明之化合物(例如代謝或藉由水解)。
在本發明文中，取代基具有下面的意義，除非另外說明：在本發明文中，烷基代表含有在各情形中陳述的碳原子數之直鏈或支鏈烷基。例如且較宜舉例的是：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、第三丁基、正戊基、異戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊 基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基及2-乙基丁基。
在本發明文中，環烷基或碳環代表含有在各情形中陳述的碳原子數之單環、飽和的烷基。例如且較宜舉例的是：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
在本發明文中，5-至7-員飽和或部份不飽和的碳環代表含有在各情形中陳述的碳原子數之飽和或部份不飽和的環狀烷基。例如且較宜舉例的是：環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
在本發明文中，烷二基代表含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈二價烷基。例如且較宜舉例的是：亞甲基、乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,1-二基、丙-1,2-二基、丙-2,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,2-二基、丁-1,3-二基及丁-2,3-二基。
在本發明文中，烯基代表含有2至4個碳原子及一個雙鍵之直鏈或支鏈烯基。例如且較宜舉例的是：乙烯基、烯丙基、異丙烯基及正丁-2-烯-1-基。
在本發明文中，烷氧基代表含有1至6個或1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。可以舉例的是例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基及正己氧基。較宜是含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。例如且較宜舉例的是：甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基。
在本發明文中，烷氧羰基代表含有1至4個碳原子及一個連接至氧的羰基之直鏈或支鏈烷氧基。例如且較宜舉例的是：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基及第三丁氧基羰基。
在本發明文中，烷氧羰基胺基代表含有直鏈或支鏈的烷氧羰基取代基之胺基，其在烷基鏈中含有1至4個碳原子且經由羰基連接至N-原子。例如且較宜舉例的是：甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、正丁氧基羰基胺基、異丁氧基羰基胺基及第三丁氧基羰基胺基。
在本發明文中，單-烷基胺基代表含有一個含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基之胺基。例如且較宜舉例的是：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基及第三丁基胺基。
在本發明文中，二烷基胺基代表含有兩個在各情形含有1至6個碳原子的相同或不同直鏈或支鏈烷基取代基之胺基。例如且較宜舉例的是：N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-正丙基胺基、N-異丙基-N-正丙基胺基、N第三丁基-N-甲基胺基、N-乙基-N-正戊基胺基及N-正己基-N-甲基胺基。
在本發明文中，5-至7-員飽和或部份不飽和的雜環代表總計含有5至7個環原子之飽和或部份不飽和的 雜環，其含有一個從N、O、S、SO及/或SO2的環雜原子。可以舉例的是例如：吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫吡咯基、二氫吡啶基。
在本發明文中，雜環基或雜環代表總計含有4至7個環原子之飽和雜環，其含有一或兩個從N、O、S、SO及/或SO2的環雜原子。可以舉例的是例如：吖丁啶基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫哌喃基、嗎福啉基、硫嗎福啉基及二氧硫嗎福啉基。較宜是吖丁啶基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氫哌喃基及嗎福啉基。
在本發明文中，5-或6-員雜芳基代表總計含有5或6個環原子之單環芳族雜環(雜芳族)，其含有至多三個從N、O及/或S之相同或不同的環雜原子並經由環碳原子或隨意地經由環氮原子連接。例如且較宜舉例的是：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基及三基。較宜是下列：吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基。
在本發明文中，8-或9-員雜芳基代表總計含有8或9個環原子之二環芳族或部份不飽和的雜環，其含有至少兩個氮原子及至多兩個從N、O及/或S之相同或不同的其他環雜原子。可以舉例的是例如：二氫噻吩并吡 唑基、噻吩并吡唑基、吡唑并吡唑基、咪唑并噻唑基、四氫環戊吡唑基、二氫環戊吡唑基、四氫吲唑基、二氫吲唑基、吲唑基、吡唑并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基及咪唑并嗒基。較宜是下列：吲唑基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]嘧啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基。
在本發明文中，鹵基代表氟、氯、溴及碘。較宜是溴及碘。
在本發明文中，酮基代表一個氧原子，其經由雙鍵連接至碳原子。
在本發明文中，硫酮基代表一個硫原子，其經由雙鍵連接至碳原子。
在代表L或Q的式中，在含有符號#1、#2、*及**的線末端不是代表一碳原子或CH2基團，而是鍵結至在各情形中連接L或Q的所稱原子之成份。
如果在根據本發明化合物中的基團是經取代，除非另外說明，該基團可以經取代一或多次。在本發明文中，對於出現一次以上的基團，其意義是彼此獨立。較宜經一、二或三個相同或不同的取代基取代。
在本發明文中，「治療(treatment)」或「治療(treat)」一詞包括抑制、延遲、維持、紓解、減輕、限制、減少、抑制、壓制或癒合一種疾病、情形、病痛、傷害或障礙、該狀態及/或該狀態的症狀之發展、歷程及進展。「醫療」一詞係指「治療」一詞的同義字。
在本發明文中，「預防(prevention)」或「預防(prophylaxis)」一詞是同義地使用並表示避免或減少得到、經歷、罹患或有疾病、情形、病痛、傷害或障礙、該狀態及/或該狀態的症狀之發展、歷程及進展之風險。
疾病、情形、病痛、傷害或障礙之治療或預防可以是部份或全部。
在本發明文中的較佳式(I)化合物是彼等其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0、1或2，R7A 代表氫、氟、(C1-C4)-烷基、羥基或胺基，其中(C1-C4)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基及胺基的取代基取代，R7B 代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧羰基胺基、氰基、(C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基或式-M-R13的基團，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基及胺基的取代基取代，且其中 M代表一個鍵或(C1-C4)-烷二基，R13代表-(C=O)r-OR14、-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、-NR14-(C=O)-R17、-NR14-(C=O)-NR15R16、-NR14-SO2-NR15R16、-NR14-SO2-R17、-S(O)s-R17、-SO2-NR14R15、4-至7-員雜環基，苯基或5-或6-員雜芳基，其中r 代表數字0或1，s 代表數字0、1或2，R14、R15及R16各彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基，或R14及R15與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，或R15及R16與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基， 其中4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，R17代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，或R14及R17與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，且其中4-至7-員雜環基、苯基及5-或6-員雜芳基的部份可以經1至3個彼此獨立地選自鹵基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、酮基、硫酮基及(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，且其中該上述(C1-C4)-烷基-、(C1-C6)-烷基-、(C3-C8)-環烷基-及4-至7-員雜環基，除非另外說明，在各情形可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲 基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基、苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基取代，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成(C2-C4)-烯基、酮基、3-至6-員碳環或4-至7-員雜環基，其中該3-至6-員碳環及4-至7-員雜環基可以經1或2個彼此獨立地選自氟及(C1-C4)-烷基的取代基取代，R8A代表氫、氟、(C1-C4)-烷基或羥基，R8B代表氫、氟、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，環Q代表8-或9-員雜芳基，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基，苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基及5-或6-員雜芳基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9、-C(=O)p-NR9R10、-NR9-(C=O)-R10、-NR9-(C=O)-OR10、 -NR9-(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12及-SO2-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1，q代表數字0、1或2，R9、R10及R11各彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基、二(C1-C6)-烷基胺基及4-至7-員雜環基的取代基取代，或R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，或R10及R11與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基， 其中4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，且其中R12代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，且其中該上述(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基及4-至7-員雜環基，除非另外說明，在各情形可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基、苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基取代，R5 代表氫或(C1-C4)-烷基，R6 代表(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基及5-或6-員雜芳基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、-NR9-(C=O)-R10、-NR9-(C=O)-OR10、 -NR9-(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12、-SO2-NR9R10、苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基取代，其中p代表數字0或1，q代表數字0、1或2，R9、R10及R11各彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基的部份可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，或R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，或R10及R11與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基， 其中4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，其中R12代表(C1-C6)-烷基or(C3-C7)-環烷基，且其中苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的部份可以經1至3個彼此獨立地選自鹵基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、酮基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成4-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中該4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，且 其中該上述(C1-C4)-烷基-、(C1-C6)-烷基-、(C3-C8)-環烷基-及4-至7-員雜環基，除非另外說明，在各情形可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基、苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基取代，R1 代表氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基，n 代表數字0、1或2，R2 代表三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基是經一個選自二氟甲基及三氟甲基的取代基取代，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個氟取代基取代，其中(C3-C8)-環烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、甲基及甲氧基的取代基取代，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，其中苯基可以經1或2個彼此獨立地選自甲基及甲氧基的取代基取代，且其中5-及6-員雜芳基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基及甲基的取代基取代， 及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物之鹽及N-氧化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物較宜是其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0或1，R7A 代表氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基，R7B 代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基羰基胺基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基式-M-R13之基團，其中(C1-C4)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基，乙氧基，羥基羰基、甲氧基羰基，乙氧基羰基及胺基的取代基取代，且其中M 代表一個鍵或亞甲基，R13 代表-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、二唑酮基、二唑亞硫醯基、苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基，其中 r代表數字0或1，R14及R15各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，其中甲基、乙基及異丙基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及胺基的取代基再取代，且其中二唑酮基、二唑亞硫醯基、苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、羥基、甲氧基及乙氧基的取代基取代，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基或四氫哌喃基環， 其中該環丙基、環丁基、環戊基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基或四氫哌喃基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟及甲基的取代基取代，R8A 代表氫、氟、甲基、乙基或羥基，R8B 代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，環Q1與和其鍵結的原子一起形成5-至7-員飽和或部份不飽和的碳環或5-至7-員飽和或部份不飽和的雜環，R1 代表氟、氯或甲基，n 代表數字0、1或2，A1、A2、A3及A4在各情形中彼此獨立地代表N、CH或CR1，先決條件是最多兩個基團A1、A2、A3及A4代表N，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表(C1-C6)-烷基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基， 其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10及-NR9-(C=O)-R10的取代基取代，且其中環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基或環戊基，或R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地 選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基，乙氧基，胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，R5 代表氫、甲基或乙基，R6 代表(C1-C6)-烷基、環丙基、(C3-C6)-環烷基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基及(C3-C6)-環烷基是經1至3個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、-NR9-(C=O)-R10、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基的取代基取代，其中環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、 三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基及乙氧基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基或環戊基，或R9及R10與和其鍵結的各原子-起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代， 或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基、咪唑基或三唑基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基、咪唑基及三唑基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羥基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基的取代基取代，R2 代表三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，且其中環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡啶基、嘧啶基、吡基及嗒基可以經1或2個氟取代基取代， 及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物較宜是其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1代表連接至羰基的點，#2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字0或1，R7A 代表氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基，R7B 代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基羰基胺基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基或式-M-R13之基團，其中(C1-C4)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及胺基的取代基取代，且其中M 代表一個鍵或亞甲基，R13 代表-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、二唑酮基、二唑亞硫醯基、苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基，其中r代表數字0或1， R14及R15各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，其中甲基、乙基及異丙基可以經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及胺基的取代基取代，且其中二唑酮基、二唑亞硫醯基、苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、羥基、甲氧基及乙氧基的取代基取代，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、吡咯啶基或四氫哌喃基環，其中該環丙基、環丁基、環戊基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基及四氫哌喃基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟及甲基的取代基取代， R8A 代表氫、氟、甲基、乙基或羥基，R8B 代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，環Q代表下式的基團 其中 * 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，環Q1與和其鍵結的原子一起形成5-至7-員飽和或部份不飽和的碳環或5-至7-員飽和或部份不飽和的雜環，R1 代表氟、氯或甲基，n 代表數字0、1或2，A1、A2、A3及A4在各情形中彼此獨立地代表N、CH或CR1，先決條件是最多兩個基團A1、A2、A3及A4代表N，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表(C1-C6)-烷基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10及-NR9-(C=O)-R10的取代基取代，且其中環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六 氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基或環戊基，或R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，R5 代表氫、甲基或乙基，R6 代表(C1-C6)-烷基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、 苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基、環丙基、環丁基及環戊基是經1至3個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、-NR9-(C=O)-R10、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基及乙氧基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、 乙基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基或環戊基，或R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該與和其鍵結的各原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基、咪唑基或三唑基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡 唑基、咪唑基及三唑基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羥基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的取代基取代，R2 代表三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，且其中環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡啶基、嘧啶基、吡基及嗒基可以經1或2個氟取代基取代，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1代表連接至羰基的點，#2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字0，R7A代表氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基， R7B 代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基羰基胺基、環丙基、環丁基、環戊基、或式M-R13的基團，其中甲基及乙基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及胺基的取代基取代，且其中M 代表一個鍵，R13 代表-(C=O)r-NR14R15、苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基或嘧啶基，其中r代表數字1，R14及R15在各情形中彼此獨立地代表氫或環丙基，且其中苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基及嘧啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基及環丁基甲基的取代基取代，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基或四氫哌喃基環， 其中該環丙基、環丁基、環戊基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基及四氫哌喃基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟及甲基的取代基取代，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R1a 代表氫或甲基，R1b 代表氫或氟，R1c 代表氫或氯，A1 代表N或CH，A3 代表N、CH或C-F，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表(C1-C6)-烷基或吡唑基， 其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、或甲基，且其中吡唑基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、環丙基、環丁基、環戊基的取代基取代，R5 代表氫、甲基或乙基，R6 代表(C1-C6)-烷基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基環丙基、環丁基、環戊基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基三唑基及吡啶基的取代基取代，其中p代表數字0或1， R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基或環丁基，且其中四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基三唑基及吡啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基及酮基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基及酮基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基或咪唑基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基及咪唑基環可以經1或2個彼此獨立地選自氧、氰基、二氧甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羥基乙基、環 丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的取代基取代，R2 代表3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3-四氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，且其中吡啶基可以經1個氟取代基取代，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物尤其較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1代表連接至羰基的點，#2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字0，R7A代表氫、氟、甲基或羥基，R7B 代表氫、氟、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或甲基，環Q代表下式之基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R1a 代表氫或甲基，R1b 代表氫或氟，R1c 代表氫或氯，A1 代表N或CH，A3 代表N、CH或C-F，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表(C1-C6)-烷基或吡唑基，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10在各情形中彼此獨立地代表氫或甲基，且 其中吡唑基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、環丙基、環丁基、環戊基的取代基取代，R5 代表氫、甲基或乙基，R6 代表(C1-C6)-烷基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基環丙基、環丁基、環戊基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基或環丁基，且其中四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二 氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基及酮基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基及酮基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基或咪唑基環，其中該與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基及咪唑基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羥基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的取代基取代，R2 代表3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，且 其中吡啶基可以經1個氟取代基取代，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1代表連接至羰基的點，#2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字0，R7A代表氫、氟、甲基或羥基，R7B代表氫、氟、三氟甲基、甲基或2,2,2-三氟乙基，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成四氫呋喃基環，環Q代表下式之基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點， ** 代表連接至嘧啶的點，R1a 代表氫或甲基，R1b 代表氫或氟，R1c 代表氫或氯，A1 代表N或CH，A3 代表N、CH或C-F，R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫，R6 代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基或-(C=O)p-OR9的取代基取代，其中p代表數字0，R9 代表氫，R2 代表2-氟苯基、2,3-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也尤其較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1代表連接至羰基的點，#2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字0，R7A代表甲基， R7B 代表甲基，Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R1a 代表氫或甲基，R1b 代表氫或氟，R1c 代表氫或氯，A1 代表N或CH，A3 代表N、CH或C-F，R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫、甲基或乙基，R6 代表(C1-C6)-烷基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、 六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基或環丁基，且其中四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基及酮基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基可以經1或 2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基及酮基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基或咪唑基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基或咪唑基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羥基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的取代基取代，R2 代表3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，且其中吡啶基可以經1個氟取代基取代，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也尤其較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點， m 代表數字0，R7A 代表氫、氟、甲基、羥基，R7B 代表氫、氟、甲基或三氟甲基，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成四氫呋喃基環，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表(C1-C6)-烷基或吡唑基，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代，其中 p代表數字0或1，R9及R10在各情形中彼此獨立地代表氫或甲基，且其中吡唑基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、環丙基、環丁基、環戊基的取代基取代，R5 代表氫、甲基或乙基，R6 代表(C1-C6)-烷基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基環丙基、環丁基、環戊基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基或環丁基，且 其中環丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、酮基及羥基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、酮基、吖丁啶基及吡咯啶基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基或咪唑基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基及咪唑基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羥基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的取代基取代，R2 代表2-氟苯基、2,3-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基， 及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0、1或2，R7A 代表氫、氟、(C1-C4)-烷基、羥基或胺基，其中(C1-C4)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基及胺基的取代基取代，R7B 代表氫、氟、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧羰基胺基或苯基，其中(C1-C4)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基及胺基的取代基取代，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成(C2-C4)-烯基、酮基、3-至6-員碳環或4-至7-員雜環基，其中該3-至6-員碳環及4-至7-員雜環基可以經1或2個彼此獨立地選自氟及(C1-C4)-烷基的取代基取代，R8A代表氫、氟、(C1-C4)-烷基或羥基，R8B代表氫、氟、(C1-C4)-烷基或三氟甲基， 環Q代表8-或9-員雜芳基，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-C(=O)p-NR9R10、-NR9-(C=O)-R10、-NR9-(C=O)-OR10、-NR9-(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12及-SO2-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1，q代表數字0、1或2，R9、R10及R11各彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基、二(C1-C6)-烷基胺基及4-至7-員雜環基的取代基取代，或 R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，或R10及R11與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，且其中R12代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，R5 代表氫或(C1-C4)-烷基，R6 代表(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-C(=O)p-NR9R10、 -NR9-(C=O)-R10、-NR9-(C=O)-OR10、-NR9-(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12及-SO2-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1，q代表數字0、1或2，R9、R10及R11各彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環烷基，或R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，或R10及R11與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代， 且其中R12代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，R1 代表氟、氯或甲基，n 代表數字0、1或2，R2 代表(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基是經三氟甲基取代基取代，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個氟取代基取代，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，且其中5-及6-員雜芳基可以經1或2個彼此獨立地選自氟及甲基的取代基取代，及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物之鹽及N-氧化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2， 其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0或1，R7A 代表氫、氟、甲基、乙基或羥基，R7B 代表氫、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基羰基胺基或苯基，其中甲基及乙基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基及羥基的取代基取代，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、吖丁啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基或四氫哌喃基環形式，其中該環丙基、環丁基、環戊基、吖丁啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基及四氫哌喃基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟及甲基的取代基取代，R8A 代表氫、氟、甲基、乙基或羥基，R8B 代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R1 代表氟、氯或甲基，n 代表數字0、1或2，A1、A2、A3及A4在各情形中彼此獨立地代表N、CH或CR1，先決條件是最多兩個基團A1、A2、A3及A4代表N，R3代表-OR4或-NR5R6，其中R4代表氫、(C1-C6)-烷基or(C3-C7)-環烷基， 其中(C1-C6)-烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基或乙基，或R9及R10與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，R5 代表氫或甲基，R6 代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基或乙基， 或R9及R10與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，R2 代表三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，且其中吡啶基、嘧啶基、吡基及嗒基可以經1或2個氟取代基取代， 及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也尤其較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0，R7A 代表氫、氟、甲基或羥基，R7B 代表氫、氟、甲基或三氟甲基，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成環丙基或環丁基環，其中該環丙基及環丁基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟及甲基的取代基取代，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R1a 代表氫或氟， R1b 代表氫或甲基，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0，R9及R10在各情形中彼此獨立地代表氫，R5 代表氫，R6 代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0，R9及R10在各情形中彼此獨立地代表氫，R2 代表2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、2-氟苯基或2,3,6-三氟苯基，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中R3 代表-OR4或-NR5R6， 其中R4 代表(C1-C6)-烷或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基或乙基，或R9及R10與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，R5 代表氫或甲基，R6 代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0， R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基或乙基，或R9及R10與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，N、L、Q、R1及R2具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫或甲基，R6 代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基， 其中(C1-C6)-烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基或乙基，或R9及R10與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，N、L、Q、R1及R2具有上面提供的各意義， 及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫或甲基，R6 代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基或乙基，或R9及R10與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環， 其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，n、L、Q、R1及R2具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，A1、A3及A4在各情形中彼此獨立地代表N、CH或CR1，其中R1 代表氟、氯或甲基， n 代表數字0、1或2，先決條件是最多兩個A1、A3及A4代表N，R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫或甲基，R6 代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基及三氟甲基的取代基取代，L及R2具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R1 代表氫或氟，R3 代表-NR5R6，其中R5代表氫或甲基，R6代表(C1-C6)-烷基， 其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基及三氟甲基的取代基取代，代表2-氟苯基或3-氟吡啶-2-基，且L及R2具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫或甲基，R6 代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基及三氟甲基的取代基取代，n、L、Q、R1及R2具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中R3 代表-NR5R6，其中R5代表氫或甲基，R6代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基及-(C=O)p-OR9的取代基取代，其中p代表數字0， R9代表氫，n、L、Q、R1及R2具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0，R7A 代表甲基，R7B 代表甲基，R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫或甲基，R6 代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基及-(C=O)p-OR9的取代基取代，其中p代表數字0，R9 代表氫，n、Q、R1及R2具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2， 其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0，R7A 代表氫、氟、甲基或羥基，R7B 代表氫、氟、甲基或三氟甲基，R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫或甲基，R6 代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基及-(C=O)p-OR9的取代基取代，其中p代表數字0，R9 代表氫，n、Q、R1及R2具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中R3 代表-OR4，其中R4 代表氫、(C1-C6)-烷基or(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基或乙基，或R9及R10與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，n、L、Q、R1及R2具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中R3 代表-OR4，其中R4 代表氫，n、L、Q、R1及R2具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R1 代表氫或氟，R3 代表-OR4，其中R4 代表氫，n、L、Q、R1及R2具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中R1代表H，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中R1代表氟，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中R1代表甲基，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也尤其較宜其中R2 代表2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,3,6-三氟苯基、3-氟吡啶-2-基或嘧啶-2-基，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也尤其較宜其中R2 代表2-氟苯基或3-氟吡啶-2-基，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也尤其較宜其中R2 代表2-氟苯基，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也尤其較宜其中R2 代表3-氟吡啶-2-基或嘧啶-2-基，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0，R7A 代表氫、氟、甲基或羥基，R7B 代表氫、氟、甲基或三氟甲基，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成環丙基或環丁基環，其中該環丙基及環丁基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟及甲基的取代基取代，n、Q、R1、R2及R3具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0，R7A 代表氫、氟、甲基或羥基，R7B 代表氫、氟、甲基或三氟甲基，n、Q、R1、R2及R3具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0，R7A 代表甲基，R7B 代表甲基，n、Q、R1、R2及R3具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點， #2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0，R7A代表甲基，R7B代表甲基，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成四氫呋喃基環，n、Q、R1、R2及R3具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1代表連接至羰基的點，#2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字0，R7A代表氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基，R7B 代表下式的基團-M-R13，其中M 代表一個鍵，R13 代表-(C=O)r-NR14R15、苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基或嘧啶基，其中r代表數字1，R14及R15在各情形中彼此獨立地代表氫或環丙基，且 其中苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基及嘧啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基及環丁基甲基的取代基取代，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫或甲基，R6 代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基或乙基，或R9及R10與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲 氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，A1、A3及A4在各情形中彼此獨立地代表N、CH或CR1，其中 R1 代表氟、氯或甲基，n 代表數字0、1或2，先決條件是至多兩個A1、A3及A4代表N，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，A1、A3及A4在各情形中彼此獨立地代表N、CH或CR1，其中R1 代表氟、氯或甲基，n 代表數字0、1或2，先決條件是至多兩個A1、A3及A4代表N，R3 代表-OR4或-NR5R6， 其中R4 代表氫或(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0，R9及R10在各情形彼此獨立地代表氫，R5 代表氫，R6 代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9及-C(=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0,R9及R10在各情形彼此獨立地代表氫，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，A1、A3及A4在各情形中彼此獨立地代表N、CH或CR1，其中R1 代表氟、氯或甲基，n 代表數字0、1或2，先決條件是至多兩個A1、A3及A4代表N，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1代表連接至羰基的點，#2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字0， R7A代表氫、氟、甲基或羥基，R7B 代表氫、氟、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或甲基，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R1a 代表氫或甲基，R1b 代表氫或氟，R1c 代表氫或氯，A1 代表N或CH，A3 代表N、CH或C-F，R2及R3具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在本發明文中，式(I)化合物也較宜其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2， 其中#1代表連接至羰基的點，#2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字0或1，R7A代表氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基，R7B 代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基羰基胺基、環丙基、環丁基、環戊基、或式-M-R13的基團，其中甲基及乙基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基，乙氧基羰基及胺基的取代基取代，且其中M 代表一個鍵，R13 代表-(C=O)r-NR14R15、苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基或嘧啶基，其中r代表數字1，R14及R15 在各情形中彼此獨立地代表氫或環丙基，且其中苯基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基及嘧啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、 2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基及環丁基甲基的取代基取代，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基或四氫哌喃基環，其中該環丙基、環丁基、環戊基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基及四氫哌喃基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟及甲基的取代基取代，R8A 代表氫、氟、甲基或羥基，R8B 代表氫、氟、甲基或三氟甲基，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點， R1a 代表氫或甲基，R1b 代表氫或氟，R1c 代表氫或氯，A1 代表N或CH，A3 代表N、CH或C-F，R2及R3具有上面提供的各意義，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
下面的式(I)化合物也較宜於本發明中：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-甲氧基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-[(2-羥基乙基)胺基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，4-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮， 4-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，4-(3-氟吖丁啶-1-基)-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，4-[(環丙基甲基)胺基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，4-[(環丙基甲基)胺基]-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，4-(3-乙基-2-酮基咪唑啶-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮， 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-(4-羥基-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-(1H-吡唑-4-氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-[3-(1-羥基乙基)-1H-吡唑-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，4-[(環丙基甲基)胺基]-2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-[(2-羥基丙基)胺基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，N-(1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}吡咯啶-3-基)乙醯胺，2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-[(反-4-羥基環己基)胺基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮， 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(對掌異構物1)，2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(對掌異構物2)，4-{[(2,2-二氟環丙基)甲基]胺基}-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-{[(1-羥基環丙基)甲基]胺基}-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯，2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮， 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-(2-羥基乙氧基)-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
本發明根據式(I)的化合物也較宜 其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0、1或2，R7A 代表氫、氟、(C1-C4)-烷基、羥基或胺基， 其中(C1-C4)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、羥基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基及胺基的取代基取代，R7B 代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧羰基胺基、氰基、(C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯基或式-M-R13之基團，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基及胺基的取代基取代，且其中M 代表一個鍵或(C1-C4)-烷二基，R13 代表-(C=O)r-OR14、-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、-NR14-(C=O)-R17、-NR14-(C=O)-NR15R16、-NR14-SO2-NR15R16、-NR14-SO2-R17、-S(O)s-R17、-SO2-NR14R15、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中r代表數字0或1，s代表數字0、1或2，R14、R15及R16各彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、4-至7-員雜環基，苯基或5-或6-員雜芳基，或 R14及R15與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，或R15及R16與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，R17代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，或R14及R17與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代， 且其中該4-至7-員雜環基、苯基及5-或6-員雜芳基的部份可以經1至3個彼此獨立地選自鹵基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、酮基、硫酮基及(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，且其中該上述(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C7)-環烷基及4-至7-員雜環基，除非另外說明，在各情形可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基、苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基取代，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成(C2-C4)-烯基、酮基、3-至6-員碳環或4-至7-員雜環基，其中該3-至6-員碳環及4-至7-員雜環基可以經1或2個彼此獨立地選自氟及(C1-C4)-烷基的取代基取代，R8A代表氫、氟、(C1-C4)-烷基或羥基，R8B代表氫、氟、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，環Q代表8-或9-員雜芳基， R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基及5-或6-員雜芳基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9、-C(=O)p-NR9R10、-NR9-(C=O)-R10、-NR9-(C=O)-OR10、-NR9-(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12及-SO2-NR9R10，其中p代表數字0或1，q代表數字0、1或2，R9、R10及R11各彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基、二(C1-C6)-烷基胺基及4-至7-員雜環基的取代基取代，或 R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，或R10及R11與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，且其中R12代表(C1-C6)-烷基or(C3-C7)-環烷基，且其中該上述(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C7)-環烷基及4-至7-員雜環基，除非另外說明，在各情形可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基、苯 基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基取代，R5 代表氫或(C1-C4)-烷基，R6 代表(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基或5-或6-員雜芳基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、4-至7-員雜環基、苯基及5-或6-員雜芳基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、-NR9-(C=O)-R10、-NR9-(C=O)-OR10、-NR9-(C=O)-NR10R11、-NR9-SO2-R10、-S(O)q-R12、-SO2-NR9R10、苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基取代，其中p代表數字0或1，q代表數字0、1或2，R9、R10及R11各彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基的部份可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C3-C7)-環烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，或 R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，或R10及R11與和其鍵結的各原子一起形成4-至7-員雜環基，其中該4-至7-員雜環基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基及二(C1-C6)-烷基胺基的取代基取代，其中R12代表(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環烷基，且其中苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的部份可經1至3個彼此獨立地選自鹵基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、酮基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，或 R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成4-至7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，其中該4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、酮基、(C1-C6)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C6)-烷基羰基胺基、胺基、單-(C1-C6)-烷基胺基、二(C1-C6)-烷基胺基及4-至7-員雜環基的取代基取代，且其中該上述(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、(C3-C7)-環烷基及4-至7-員雜環基，除非另外說明，在各情形可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基、苯基、4-至7-員雜環基及5-或6-員雜芳基的取代基取代，R1 代表氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基，n 代表數字0、1或2，R2 代表三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基、苯基或5-或6-員雜芳基， 其中(C1-C6)-烷基是經選自二氟甲基及三氟甲基的取代基取代，其中(C1-C6)-烷基可經1至3個氟取代基取代，其中(C3-C8)-環烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、甲基及甲氧基的取代基取代，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，其中苯基可以經1或2個彼此獨立地選自甲基及甲氧基的取代基取代，且其中5-及6-員雜芳基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基及甲基的取代基取代，及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物之鹽及N-氧化物與鹽之溶劑化物。
本發明根據式(I)的化合物也較宜L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1代表連接至羰基的點，#2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字0或1，R7A代表氫、氟、甲基、乙基、羥基或胺基，R7B代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基羰基胺基、氰基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基或式-M-R13的基團， 其中(C1-C4)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、氰基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及胺基的取代基取代，且其中M 代表一個鍵或亞甲基，R13 代表-(C=O)r-NR14R15、-C(=S)-NR14R15、二唑酮基、二唑亞硫醯基、苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基，其中r代表數字0或1，R14及R15各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基或吡啶基，其中甲基、乙基及異丙基可經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基，乙氧基羰基及胺基的取代基再取代，且 其中二唑酮基、二唑亞硫醯基、苯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、羥基、甲氧基及乙氧基的取代基取代，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基或四氫哌喃基環，其中該環丙基、環丁基、環戊基、環丁基、環戊基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基及四氫哌喃基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟及甲基的取代基取代，R8A 代表氫、氟、甲基、乙基或羥基，R8B 代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，環Q1 與和其鍵結的原子一起形成5-至7-員飽和或部份不飽和的碳環或5-至7-員飽和或部份不飽和的雜環，R1 代表氟、氯或甲基，n 代表數字0、1或2， A1、A2、A3及A4在各情形中彼此獨立地代表N、CH或CR1，先決條件是最多兩個基團A1、A2、A3及A4代表N，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表(C1-C6)-烷基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10及-NR9-(C=O)-R10的取代基取代，且其中環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代， 其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基或環戊基，或R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，R5 代表氫、甲基或乙基，R6 代表(C1-C6)-烷基、環丙基、(C3-C6)-環烷基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基及(C3-C6)-環烷基是經1至3個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、-NR9-(C=O)-R10、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫 呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基的取代基取代，其中環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基及乙氧基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、酮基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1， R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基、環丁基或環戊基，或R9及R10與和其鍵結的各原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或嗎福啉基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基環的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙胺基、二甲胺基及二乙胺基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基、咪唑基或三唑基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基、咪唑基及三唑基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羥基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫 哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基及嗎福啉基的取代基取代，R2 代表三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，且其中環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡啶基、嘧啶基、吡基及嗒基可經1或2個氟取代基取代，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
本發明根據式(I)的化合物也較宜L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1代表連接至羰基的點，#2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字0，R7A代表氫、氟、甲基或羥基，R7B代表氫、氟、三氟甲基、甲基或2,2,2-三氟乙基，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成四氫呋喃基環，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R1a 代表氫或甲基，R1b 代表氫或氟，R1c 代表氫或氯，A1 代表N或CH，A3 代表N、CH或C-F，R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫，R6 代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基或-(C=O)p-OR9的取代基取代，其中 p代表數字0，R9 代表氫，R2 代表2-氟苯基、2,3-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
本發明根據式(I)的化合物也較宜L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1代表連接至羰基的點，#2代表連接至嘧啶環的點，m代表數字0，R7A代表甲基，R7B 代表甲基，環O代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點， ** 代表連接至嘧啶的點，R1a 代表氫或甲基，R1b 代表氫或氟，R1c 代表氫或氯，A1 代表N或CH，A3 代表N、CH或C-F，R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫、甲基或乙基，R6 代表(C1-C6)-烷基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基環丙基、環丁基、環戊基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基或環丁基， 且其中四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基及酮基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基及酮基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基或咪唑基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基及咪唑基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羥基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的取代基取代， R2 代表3,3,3-三氟乙-1-基、2,2,3,3,3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基，其中苯基是經1至3個氟取代基取代，且其中吡啶基可以經1個氟取代基取代，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。本發明根據式(I)的化合物也較宜L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0，R7A 代表氫、氟、甲基、羥基，R7B 代表氫、氟、甲基或三氟甲基，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成四氫呋喃基環，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表(C1-C6)-烷基或吡唑基，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10在各情形中彼此獨立地代表氫或甲基，且其中吡唑基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、環丙基、環丁基、環戊基的取代基取代，R5 代表氫、甲基或乙基，R6 代表(C1-C6)-烷基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基， 其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基或環丁基，且其中環丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、酮基及羥基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、酮基、吖丁啶基及吡咯啶基的取代基取代，或 R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基或咪唑基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基及咪唑基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羥基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的取代基取代，R2 代表2-氟苯基、2，3-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
本發明根據式(I)的化合物也較宜L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0，R7A 代表甲基，R7B 代表甲基，或R7A及R7B與和其鍵結的碳原子一起形成四氫呋喃基環，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表(C1-C6)-烷基或吡唑基，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10在各情形中彼此獨立地代表氫或甲基，且其中吡唑基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、環丙基、環丁基、環戊基的取代基取代，R5 代表氫、甲基或乙基，R6 代表(C1-C6)-烷基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、 噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基環丙基、環丁基、環戊基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的取代基取代，其中p代表數字0或1，R9及R10各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基或環丁基，且其中環丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、酮基及羥基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲 基、乙基、酮基、吖丁啶基及吡咯啶基的取代基取代，或R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基或咪唑基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基及咪唑基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羥基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的取代基取代，R2 代表2-氟苯基、2,3-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
本發明根據式(I)的化合物也較宜其在B-2的測試在再重組的鳥苷酸環化酶受體細胞系中顯示作用的最低有效濃度(MEC)是3微莫耳濃度且根據在B-6的測試在抑制人類磷酸二酯酶5(PDE5)之IC50<100毫微莫耳濃度，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
本發明根據申請專利範圍第1項及實例1-117的化合物是特別較宜其在B-2的測試在再重組的鳥苷酸環化酶受體細胞系中顯示作用的最低有效濃度(MEC)是 3微莫耳濃度且根據在B-6的測試在抑制人類磷酸二酯酶5(PDE5)之IC50<100毫微莫耳濃度，及其鹽、溶劑化物與鹽之溶劑化物。
在基團的各組合或較佳組合中詳細提供的基團意義也可以經由獨立於各上述組合的其他組合之任何基團定義取代。
二或多個該上述較佳範圍的組合是尤其較佳。
根據本發明之式(I)化合物，其中R3代表羥基(I-A)，也可以是在互變異構的酮形式(I'-A)(見下面流程7)；本發明明確涵蓋兩種互變異構的形式。
本發明還關於生產根據本發明式(I)化合物之方法，其特徵是式(II)化合物 其中n、L、Q、R1及R2具有上面提供的各意義，在惰性溶劑中用亞硝酸異戊酯及鹵素同等物轉化成式(III)化合物 其中n、L、Q、R1及R2具有上面提供的各意義，且X1 代表氯、溴或碘，且此隨後在惰性溶劑中且隨意地在合適的鹼存在下與式(IV)化合物反應R3-H (IV)，其中R3具有上面提供的各意義，得到式(I)化合物 其中n、L、Q、R1、R2及R3具有上面提供的各意義，並隨意地將所得的式(I)化合物隨意地用對應的(i)溶劑及/或(ii)酸或鹼轉化成其溶劑化物、鹽及/或溶劑化物的鹽。
方法步驟(II)→(III)是在有或無溶劑下進行。在反應條件下是惰性的全部有機溶劑都合適作為溶劑。較佳的溶劑是二甲氧基乙烷。
反應(II)→(III)通常是在溫度範圍從+20℃至+100℃進行，較佳的範圍是從+50℃至+100℃，隨意地在微波爐中進行。該反應可以在常壓、增壓或減壓下進行(例如範圍從0.5至5巴)。通常是在常壓下進行。
例如二碘甲烷，碘化銫、碘及碘化銅(II)或溴化銅(II)的混合物合適在反應(II)→(III)中作為鹵素來源。
用於方法步驟(III)+(IV)→(I)的惰性溶劑是例如醚類例如乙醚、二烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾份，或其他溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯 基脲(DMPU)、N-甲基吡咯酮(NMP)、吡啶、乙腈或環丁碸。也可能使用該上述溶劑之混合物。較宜是NMP。
如果當R3=-OR4，反應(III)+(IV)→(I)較宜在無溶劑下進行。
如果當R3=-OR4，反應(III)+(IV)→(I)是在合適的銅觸媒例如碘化亞銅(I)存在下進行，添加3,4,7,8-四甲基-1,10-菲羅啉(phenanthroline)及合適的鹼例如鹼土金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、鈉、鉀、鈣或銫，較宜是碳酸銫。
或者是，如果當R3=-OR4，式(I)化合物也可以在Mitsunobu條件下[見：a)Hughes,D.L."The Mitsunobu reaction," Organic Reactions；John Wiley & Sons,Ltd,1992,Vol.42,p.335.b)Hughes,D.L.Org.Prep.Proceed.Int.1996,28,127.]從式(I-A)化合物開始製備 其中n、L、Q、R1及R2具有上面提供的各意義。
進行該Mitsunobu在此是使用三苯基膦或三正丁基膦、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、二苯基(2-吡啶基)膦(Ph2P-Py)、(p-二甲基胺基苯基)二苯基膦(DAP-DP)、 參(4-二甲基胺基苯基)-膦(Tris-DAP)及合適的偶氮二羧酸二烷酯例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二第三丁酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羰醯胺(TMAD)、1,1'-(偶氮二甲醯)-(二)六氫吡啶(ADDP)或4,7-二甲基-3,5,7-六氫-1,2,4,7-四唑-3,8-二酮(DHTD)。較宜使用三苯基膦及偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)，或合適的偶氮二羰醯胺例如N,N,N',N'-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺。
用於Mitsunobu反應(I-A)+(IV)→(I)的惰性溶劑是例如醚類例如四氫呋喃、乙醚，烴類例如苯、甲苯、二甲苯，鹵基烴類例如二氯甲烷、二氯乙烷或其他溶劑例如乙腈、DMF或NMP。也可能使用該上述溶劑之混合物。較宜使用THF。
Mitsunobu反應(III)+(IV)→(I)通常是在溫度範圍從-78℃至+180℃進行，較宜在0℃至+50℃，隨意地在微波爐中進行。該反應可以在常壓、增壓或減壓下進行(例如範圍從0.5至5巴)。
或者是，如果當R3=-OR4，式(I)化合物也可以在烷基化條件下從式(I-A)化合物開始製備。對此，烷基鹵化物，較宜是烷基碘，與(I-A)在惰性溶劑中並加入鹼而反應。
用於方法步驟(I-A)→(I)的合適鹼是常用的無機或有機鹼。這些較宜包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、鈉或鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、鈉、鉀、 鈣或銫，鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉或鉀、乙醇鈉或鉀、或第三丁醇鈉或鉀，鹼金屬氫化物例如氫化鈉或鉀或氨化物例如氨化鈉、雙(三甲基矽烷基)氨化鋰或鉀或二異丙基氨化鋰。較宜使用碳酸銫。
惰性溶劑是例如醚類例如四氫呋喃、乙醚，烴類例如苯、甲苯、二甲苯，及其他溶劑例如DMF或NMP。也可能使用該上述溶劑之混合物。較宜使用DMF。
烷基化反應通常是在溫度範圍從-78℃至+180℃進行，較宜在0℃至+130℃，隨意地在微波爐中進行。該反應可以在常壓、增壓或減壓下進行(例如範圍從0.5至5巴)。
如果當R3=-NR5R6，如果R5及R6與和其鍵結的氮原子一起形成5-或6-員雜芳基，其可以在上數意義的範圍中經取代，反應(III)+(IV)→(I)是在合適的銅觸媒例如氧化銅(I)存在下進行，並加入2-羥基苯甲醛-肟及合適的鹼例如鹼土金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、鈉、鉀、鈣或銫，較宜是碳酸銫。
反應(III)+(IV)→(I)通常是在溫度範圍從+20℃至+200℃進行，較宜在+150℃至+200℃，較宜在微波爐中進行。該反應可以在常壓、增壓或減壓下進行(例如範圍從0.5至5巴)。
揭示的生產方法可以例如藉由下面的合成流程(流程1)說明：
流程1 [a)：二碘甲烷，亞硝酸異戊酯；b)：NMP，微波爐，150℃]。
式(I-A)化合物是以副產物在式(III)化合物的生產中獲得。
或者是，式(I-A)化合物也可以從式(V)化合物開始經由與式(VIII)化合物反應而獲得 其中L具有上面提供的意義，T2 代表(C1-C4)-烷基，且R' 代表(C1-C4)-烷基，揭示在例如Foeldi,et al.,Chemische Berichte,1942,vol.75,p.760。
式(I-A)化合物也可以在另一個替代方法中製備，從式(II)化合物開始經由在酸中與亞硝酸鹽反應，隨意地添加水。較宜是在三氟醋酸及水的混合物中的亞硝酸鈉。
反應(II))→(I-A)通常是在溫度範圍從-15℃至+70℃進行，較宜在0℃至+40℃，並逐份加入亞硝酸鹽。該反應可以在常壓、增壓或減壓下進行(例如範圍從0.5至5巴)。
上面揭示的生產方法可以例如藉由下面的合成流程(流程2)說明：
流程2 [a)：亞硝酸鈉，三氟醋酸，水，0℃-室溫]。
式(II)化合物是已知自文獻(見例如WO 2010/065275、WO 2011/115804及WO 2011/149921)或可經由類似於文獻中已知的方法製備。
製備式(II)化合物可以經由使式(V)化合物 其中n、Q1、R1及R2具有上面提供的各意義，在惰性溶劑中，在合適的鹼存在下與式(VI)化合物反應 其中L具有上面提供的各意義，且T1 代表(C1-C4)-烷基，得到式(II)化合物 其中n、L、Q1、R1及R2具有上面提供的各意義。
用於方法步驟(V)+(VI)→(II)的惰性溶劑是例如醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，醚類例如乙醚、二烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾份，或其他溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯酮(NMP)、吡啶、乙腈、環丁碸或水。也可能使用該上述溶劑之混合物。較宜是第三丁醇或甲醇。
用於方法步驟(V)+(VI)→(II)的合適鹼是鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、鈉或鉀，鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、鈉、鉀、或銫，鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉或鉀，鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉或鉀、乙醇鈉或鉀、或第三丁醇鈉或鉀，或有機胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較宜使用第三丁醇鉀或甲醇鈉。
反應(V)+(VI)→(II)通常是在溫度範圍從+20℃至+150℃進行，較宜在+75℃至+100℃，隨意地在微波爐中進行。該反應可以在常壓、增壓或減壓下進行(例如範圍從0.5至5巴)。通常是在常壓下進行。
上面揭示的生產方法可以例如藉由下面的合成流程(流程3)說明： [a)：KOt-Bu，第三丁醇]。
式(V)化合物是已知自文獻(見例如WO 03/095451，實例6A)或可根據下面的合成流程製備(流程4至6)
流程4
[a)：肼水合物，1,2-乙二醇；b)：亞硝酸異戊酯，NaI,THF；b)：2-氟苄基溴，Cs2CO3,DMF；d)：CuCN,DMSO,e)：1. NaOMe,MeOH,2. NH4Cl，醋酸]。
流程5
[a)：TFA，二烷；b)NH3；c)三氟醋酸酐]。
流程6
[a)：肼水合物，三乙胺，乙醇，迴流；b)：(2-氟苯基)乙醯基氯，三乙胺，乙腈；c)：溴，醋酸，50℃；d)：磷醯氯，環丁碸，100℃；e)：在碳上的鈀(5%)，三乙胺，氫、醋酸乙酯；f)：1. N-溴代琥珀醯亞胺，二氯甲烷；2.氰化銅(I)，DMSO，170℃；g)：1.甲醇鈉，甲醇，2. NH4Cl，醋酸，迴流]。
式(VII)化合物是已知自文獻[見例如Winn M.,J.Med.Chem.1993,36,2676-7688；EP 634 413-A1； CN 1613849-A；EP 1626045-A1；WO 2009/018415]，可以經 由類似於文獻中已知或下面合成流程(流程7)所述的方法製備： [a)：硫酸；b)：鋅，甲醇，冰醋酸；c)：三氟醋酸酐，二氯甲烷]。
式(IV)及(VI)化合物是可得自商業化供應、已知自文獻或可以經由類似於文獻中已知的方法製備。
根據本發明之化合物作為可溶性鳥苷酸環化酶之有效刺激劑及磷酸二酯酶-5之抑制劑，具有有價值的藥理性質，並具有改良的醫療情形，例如關於其活體內性質及/或其藥物動力學行為及/或代謝情形。其因此合適在人類及動物中用於治療及/或預防疾病。
根據本發明之化合物促成血管鬆弛並抑制血小板聚集且導致降低血壓及增加冠狀動脈血液流動。這些效應是因為直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶及增加細胞內cGMP。而且，根據本發明之化合物增強提升cGMP量的物質之作用，例如EDRF(衍生自內皮細胞的鬆弛因 子)、NO供體、原卟啉IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物。
根據本發明之化合物合適用於治療及/或預防心血管、肺、血栓栓塞及肝纖維化疾病。
根據本發明之化合物可因此在醫藥產品中使用供治療及/或預防心血管疾病，例如高血壓、頑固性高血壓、急性及慢性心臟衰竭、冠狀動脈心臟病、穩定與不穩定的心絞痛、末梢及心臟血管疾病、心律不整、心房和心室節律紊亂和傳導障礙例如程度I-III之房室阻斷(AVB I-III)、室上性心動過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性心律失常、尖端扭轉性室性心動過速、心房和心室早搏、AV-交界處期外收縮、病竇徵候群、暈厥、AV-結折返性心動過速、Wolff-Parkinson-White徵候群、急性冠狀動脈徵候群(ACS)、自發免疫心臟病(心包炎、心內膜炎、心臟瓣膜炎、大動脈炎、心肌病)、休克例如心源性休克、感染性休克、過敏性休克、動脈瘤、拳師犬心肌病(心室早期收縮(PVC))，供治療及/或預防血栓栓塞性疾病例如心肌缺血、心肌梗塞、中風、心肌肥厚、短暫性腦缺血發作、先兆子癇、炎症性心血管疾病、冠狀動脈和末梢動脈痙攣、浮腫的發展例如肺水腫、腦水腫、腎性水腫或因心臟衰竭的水腫、末梢灌注障礙、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓形成、微量白蛋白尿、心肌供血不足、內皮功能障礙、供預防再狹窄例如溶栓醫療後、經皮腔內 血管成形術(PTA)、腔內冠狀動脈成形術(PTCA)、心臟移植及繞道手術、及微-與大血管損傷(血管炎)、纖維蛋白原及低密度LDL的量增加並增加纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑1(PAI-1)的濃度，及供治療及/或預防勃起功能障礙和女性性機能障礙。
在本發明中，心臟衰竭一詞包括心臟衰竭之急性與慢性症狀，以及更特定或相關的形式之疾病例如急性失代償性心臟衰竭、右心衰竭、左心衰竭、總心臟衰竭、缺血性心肌病、擴張型心肌病、肥厚型心肌病、特發性心肌病、先天性心臟缺陷、心臟衰竭瓣膜缺損、二尖瓣狹窄、二尖瓣關閉不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣關閉不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣關閉不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣關閉不全、聯合瓣膜缺陷、心臟肌肉發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病、存儲心肌病、心臟舒張功能衰竭和心臟收縮心臟衰竭與急性期發作現有的慢性心臟衰竭(心臟衰竭惡化)。
而且，根據本發明之化合物也可以用於治療及/或預防動脈粥樣硬化、脂質代謝干擾、低脂質代謝症、異常血脂症、高三酸乾油脂症、高脂血症、高膽固醇症、無β脂蛋白血症、豆固醇血症、黃瘤病、丹吉爾病、脂肪過多症、肥胖、並結合高脂血症及代謝徵候群。
而且，根據本發明之化合物可以用於治療及/或預防原發及繼發性雷諾現象、微循環障礙、間歇性跛行、 末梢及自主神經病變、糖尿病性微血管病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病肢體潰瘍、壞疽、CREST徵候群、紅斑性疾病、真菌病、風濕性疾病及用於促進傷口癒合。
而且，根據本發明之化合物合適用於治療泌尿系統疾病例如良性前列腺徵候群(BPS)、良性前列腺肥大(BPH)、良性前列腺擴張(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下尿道徵候群(LUTS，包括貓泌尿系統徵候群(FUS))、泌尿生殖系統的疾病包括神經源性膀胱過動症(OAB)及(IC)、尿失禁(UI)例如混合型、衝動型、壓力型或溢出型尿失禁(MUI,UUI,SUI,OUI)、盆腔疼痛、雄性與雌性泌尿生殖系統器官的良性與惡性疾病。
而且，根據本發明之化合物合適用於治療及/或預防腎病，特別是急性與慢性腎功能不全、及急性與慢性腎衰竭。在本發明中，腎功能不全一詞包括腎功能不全之急性與慢性病症，以及潛在與相關的腎病例如腎臟灌注不足、透析中低血壓、尿路阻塞、腎血管球病變、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化、腎小管間質疾病、腎病變疾病例如原發性及先天性腎臟疾病、腎炎、免疫性腎臟疾病例如腎移植排斥反應、免疫複合物引起的腎臟疾病、有毒物質引起的腎病、造影劑誘發的腎病、糖尿病和非糖尿病腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化及腎病徵候群，其診斷特徵是例如經由異常降低的肌酐及/或水排泄、異常增加血尿濃度、氮、鉀及/或肌酐、腎酶例如麩胺醯合成酶的活性 改變、改變尿滲透壓或尿體積、增加微量白蛋白尿、白蛋白尿、腎小球與小動脈的病變、腎小管擴張、高磷血症及/或需要透析。本發明也包括使用根據本發明之化合物供治療及/或預防腎功能不全的後遺症，例如肺水腫、心功能衰竭、尿毒症、貧血、電解質紊亂(例如高鉀血症、低鈉血症)及骨和碳水化合物的代謝紊亂。
而且，根據本發明之化合物也合適用於治療及/或預防氣喘性疾病、肺動脈高血壓(PAH)及其他形式的肺高血壓(PH)，包括與左心室疾病相關的肺高血壓、HIV、鐮狀細胞性貧血、血栓栓塞(CTEPH)、結節病、COPD或肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫徵候群(ARDS)、急性肺傷害(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺間質纖維化、肺氣腫(例如抽菸引發的肺氣腫)及囊腫性纖維化(CF)。
在本發明中揭示的化合物也是用於對抗特徵是NO/cGMP系統干擾之中樞神經系統疾病的活性物質。具體地說，其合適用於改善知覺、注意力、認知功能障礙後的學習或記憶力，例如發生在特定的情況/疾病/徵候群，例如輕度認知功能損害、與年齡相關的學習和記憶障礙、與年齡有關的記憶力減退、血管性癡呆、顱腦損傷、中風、中風後癡呆症、創傷後顱腦損傷、一般注意力干擾、有學習及記憶問題的兒童之注意力干擾、阿茲海默氏病、路易體癡呆、額葉退化的癡呆包括匹克氏徵候群、帕金森氏症、進行性核上麻痺、皮質基底節變 性的癡呆、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏病、脫髓鞘病變、多發性硬化症、丘腦變性、克雅氏老年癡呆症、HIV-癡呆、精神分裂癡呆或柯薩可夫精神病。其也合適用於治療及/或預防中樞神經系統的疾病例如焦慮、緊張和抑鬱症、中樞神經系統相關的性功能障礙和睡眠障礙及用於控制病理飲食失調及使用的奢侈食品與成癮的藥劑。
而且，根據本發明之化合物也合適用於控制腦部血流灌注且是用於對抗偏頭痛的有效藥劑。其也合適用於預防及對抗腦部梗塞的後遺症(中風腦瘤)例如中風、腦部缺血及顱腦損傷。根據本發明之化合物也可以用於對抗疼痛狀態及耳鳴。
此外，根據本發明之化合物具有消炎作用且可以因此作為消炎劑使用供治療及/或預防敗血症(SIRS)、多重器官衰竭(MODS,MOF)，腎發炎疾病、慢性腸道發炎(IBD,Crohn's disease,UC)、胰腺炎、腹膜炎、類風濕疾病、炎症性皮膚疾病和炎症性眼部疾病。
而且，根據本發明之化合物也可以用於治療及/或預防自發免疫性疾病。
而且，根據本發明之化合物合適用於治療及/或預防內臟器官的纖維化疾病，例如肺、心臟、腎臟、骨髓特別是肝臟，及皮膚的纖維化與眼睛的纖維化疾病。在本發明中，纖維化疾病一詞包括特別是下列項目：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內膜心肌纖維化、腎病、 腎小球腎炎、腎間質纖維化、糖尿病造成的纖維化病變、骨髓纖維化及類似的纖維化疾病、硬皮病、變形、瘢痕疙瘩、增生性疤痕(包括手術後)、痣、糖尿病性視網膜病變、增殖性玻璃體視網膜病變及結締組織疾病(例如結節病)。
而且，根據本發明之化合物合適用於對抗術後瘢痕，例如青光眼手術後的結果。
根據本發明之化合物也合適美容性地用於老化及角質化的皮膚。
而且，根據本發明之化合物合適用於治療及/或預防肝炎、腫瘤、骨質疏鬆症、青光眼及胃輕癱。
本發明也關於根據本發明之化合物用於治療及/或預防疾病之用途，特別是該上述疾病。
本發明也關於根據本發明之化合物用於治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化之用途。
本發明也關於根據本發明之化合物在治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化的方法中使用。
本發明也關於根據本發明之化合物製造醫藥產品供治療及/或預防疾病之用途，特別是該上述疾病。 本發明也關於根據本發明之化合物製造醫藥產品供治治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化之用途。
本發明也關於使用有效量的至少一種根據本發明之化合物治療及/或預防疾病之方法，特別是該上述疾病。
本發明也關於使用有效量的至少一種根據本發明之化合物治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化之方法。
根據本發明之化合物可以單獨使用或如果需要時結合其他活性物質使用。本發明也關於醫藥產品其含有至少一種根據本發明之化合物及一或多種其他活性物質，特別是用於治療及/或預防該上述疾病。合適組合的活性物質，可以舉例且較宜的是：˙有機硝酸鹽類及NO-供體，例如硝普鈉、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、嗎多明或SIN-1、及吸入性NO；˙抑制環狀鳥苷單磷酸(cGMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2及/或5之抑制劑，特別是PDE-5抑制劑例如昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)及他達拉非(tadalafil)； ˙抗血栓劑，例如且較宜是血小板聚集抑制劑、抗凝劑或纖溶酶原物質之抗凝結劑；˙降血壓的活性物質，例如且較宜是鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、礦物性皮質素受體拮抗劑及利尿劑；及/或˙改變脂肪代謝的活性物質，例如且較宜是甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑例如且較宜是HMG-CoA-還原酶或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑及脂蛋白拮抗劑(a)拮抗劑。
抗血栓劑較宜是血小板聚集抑制劑、抗凝結劑或纖溶酶原物質。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與血小板聚集抑制劑結合投藥，例如且較宜是阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或潘生丁(dipyridamole)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與凝血酶抑制劑結合投藥，例如且較宜是希美加群(ximelagatran)、達比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(Clexane)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與GPIIb/IIIa拮抗劑結合投藥，例如且較宜是替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與Xa因子抑制劑結合投藥，例如且較宜是利伐沙班(rivaroxaban)(BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奧米沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、瑞拉沙班(razaxaban)、磺達肝癸鈉(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物結合投藥。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與維他命K拮抗劑結合投藥，例如且較宜是香豆素。
用於降血壓的藥劑較宜是鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、礦物性皮質素受體拮抗劑及利尿劑。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與鈣拮抗劑結合投藥，例如且較宜是硝苯地平 (nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫(diltiazem)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與α-1-受體阻滯劑結合投藥，例如且較宜是哌唑嗪(prazosin)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與β-受體阻滯劑結合投藥，例如且較宜是普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、心得舒(alprenolol)、心得平(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、美平多爾(mepindolol)、卡瑞洛爾(carazolol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿大普爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與血管緊張素AII拮抗劑結合投藥，例如且較宜是氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或愛普沙坦(embursatan)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與ACE抑制劑結合投藥，例如且較宜是依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、(quinopril)、培哚普利(perindopril)或群多普利(trandopril)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與內皮素拮抗劑結合投藥，例如且較宜是波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或司他生坦(sitaxsentan)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與腎素抑制劑結合投藥，例如且較宜是阿利吉崙(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與礦物性皮質素受體拮抗劑結合投藥，例如且較宜是安體舒通(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與環利尿劑結合投藥，例如且較宜是托拉塞米(furosemide)、呋塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)及吡咯他尼(piretanide)，及結合保鉀利尿劑例如阿米洛利(amiloride)及氨苯喋啶(triamterene)，結合醛固酮拮抗劑，例如安體舒通(spironolactone)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)及依普利酮(eplerenone)及噻嗪 類利尿劑例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希伯胺(xipamide)及吲噠帕胺(indapamide)。
改變脂肪代謝的藥劑較宜是CETP抑制劑、甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑例如HMG-CoA-還原酶或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑及脂蛋白拮抗劑(a)拮抗劑。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與CETP抑制劑結合投藥，例如且較宜是達賽曲匹(dalcetrapib)、BAY 60-5521、安那賽曲匹(anacetrapib)或CETP-疫苗(CETi-1)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與甲狀腺受體激動劑結合投藥，例如且較宜是D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與斯達汀類的HMG-CoA-還原酶抑制劑結合投藥，例如且較宜是洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與角鯊烯合成抑制劑結合投藥，例如且較宜是BMS-188494或TAK-475。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與ACAT抑制劑結合投藥，例如且較宜是阿伐麥布(avasimibe)、油甲芐胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或SMP-797。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與MTP抑制劑結合投藥，例如且較宜是英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與PPAR-γ激動劑結合投藥，例如且較宜是吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與PPAR-δ激動劑結合投藥，例如且較宜是GW 501516或BAY 68-5042。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與膽固醇吸收抑制劑結合投藥，例如且較宜是依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與脂肪酶抑制劑結合投藥，例如且較宜是奧利司他(orlistat)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與聚合膽汁酸吸附劑結合投藥，例如且較宜是消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來維倫(colesolvam)、CholestaGel或考來替蜜(colestimide)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與膽汁酸再吸收抑制劑結合投藥，例如且較宜是ASBT(=IBAT)抑制劑例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物是與脂蛋白拮抗劑(a)拮抗劑結合投藥，例如且較宜是吉卡濱鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。
本發明還關於醫藥產品其含有至少一種根據本發明之化合物，通常結合一或多種惰性、無毒的藥學上合適的賦形劑，以及其用於上述目的之用途。
根據本發明之化合物可以有全身吉/或局部作用。其可以在合適的方式下用於此目的，例如經由口服、不經腸道、肺、鼻、舌下、舌、頰內、直腸、皮膚、透皮、結膜或耳朵投藥或作為植入物或支架。
對於這些應用路徑，根據本發明之化合物可以在合適的劑型下投藥。
根據先前技術運作的劑型，供快速及/或改良性釋出根據本發明之化合物，其含有在結晶及/或非晶質及/或溶解形式的根據本發明之化合物，例如錠劑(沒有包 衣或包衣的錠劑，例如含有腸溶包衣或延遲溶解的包衣或不容解的包衣，其控制根據本發明化合物之釋放)、在口腔內快速分解的錠劑或膜/糯米劑、膜/冷凍產品、膠囊(例如硬質或軟質明膠膠囊)、糖衣丸劑、粒劑、顆粒劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液，合適口服應用。
不經腸道應用可以在避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊髓內或腰椎內)或包括吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹腔內)下進行。其中在溶液、懸浮液、乳液、冷凍產品或無菌粉末形式的注射或輸注製劑，合適作為不經腸道應用之劑型。
例如吸入的醫藥形式(包括粉末吸入器、霧化器)、鼻滴劑、供舌、舌下或頰內應用的溶液或噴霧、錠劑、膜/糯米劑或膠囊、栓劑、耳朵或眼睛製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、搖動的混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、經皮醫療系統(例如貼劑)、奶劑、糊劑、泡沫劑、撲粉、植入物或支架，合適用於其他投藥路徑。
口服或不經腸道應用較佳，尤其是口服應用。
根據本發明之化合物可以轉化成該上述劑型。此可在本身已知的方式下進行，藉由與惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑混合。這些賦形劑包括尤其是載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及懸浮劑或增溼劑(例如硫酸十二烷酯鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯)、黏著劑(例如聚乙烯吡咯酮)、合成及 天然的聚合物(例如白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑例如抗壞血酸)、染劑(例如無機顏料例如氧化鐵)及味道及/或氣味矯正劑。
通常，在不經腸道應用的情形中，約0.001至1毫克/公斤的投藥量經證明有利，較宜約0.01至0.5毫克/公斤體重以達到有效的結果。對於口服應用，這些劑量是約0.001至2毫克/公斤，較宜約0.001至1毫克/公斤體重。
然而，其可隨意地需要偏離所敘述的量，亦即取決於體重、應用途徑、個體對活性物質的反應、製劑的種類及當方生應用的時間點與間隔。據此，在部份情形中，使用低於上述的最少量就已經足夠，但是在其他情形必須超過所述的上限。當應用較大的量時，建議將這些分布在一天中的數個個別劑量中。
下面的實際實例說明本發明。本發明不受限於該實例。
在下面測試與實例中的百分比是重量百分比，除非另外說明；組份是重量組份。液體/液體溶液之溶劑比例、稀釋比例及濃度在各情形中係指體積。
A.實例
縮寫及同義字：
HPLC及LC/MS方法：
方法1(LC-MS)： 儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1毫米；洗提液A：1升水+0.25毫升99%甲酸，洗提液B：1升乙腈+0.25毫升99%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A，爐溫：50℃；流速：0.40毫升/分鐘；UV-偵測：210-400毫微米。
方法2(LC-MS)： 儀器種類MS：Waters ZQ；儀器種類HPLC：Agilent 1100 Series；UV DAD；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20毫米x 4毫米；洗提液A：1升水+0.5毫升50%甲酸，洗提液B：1升乙腈+0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘100% A→3.0分鐘10% A→4.0分鐘10% A， 爐溫：55℃；流速：2毫升/分鐘；UV-偵測：210毫微米。
方法3(LC-MS)： 儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2毫米；洗提液A：1升水+0.25毫升99%甲酸，洗提液B：1升乙腈+0.25毫升99%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A，爐溫：50℃；流速：0.60毫升/分鐘；UV-偵測：208-400毫微米。
方法4(LC-MS)：儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC ACQUITY；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1毫米；洗提液A：1升水+0.5毫升50%甲酸，洗提液B：1升乙腈+0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘97% A→0.5分鐘97% A→3.2分鐘5% A→4.0分鐘5% A，爐溫：50℃；流速：0.3毫升/分鐘；UV-偵測：210毫微米。
方法5(LC-MS)：MS儀器：Waters SQD；HPLC儀器：Waters UPLC；管柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50毫米x 2.1毫米，1.8微米；洗提液A：水+0.025%甲酸，洗提液B：乙腈(ULC)+0.025%甲酸；梯度：0.0分鐘98%A-0.9分鐘25%A-1.0分鐘5%A-1.4分鐘5%A-1.41分鐘98%A-1.5分 鐘98%A；爐溫：40℃；流速：0.600毫升/分鐘；UV-偵測：DAD；210毫微米。
方法6(prep.HPLC)： MS儀器：Waters,HPLC儀器：Waters(管柱：Phenomenex Luna 5μ C18(2)100A,AXIA Tech.50 x 21.2毫米，洗提液A：水+0.05%甲酸，洗提液B：甲醇(ULC)+0.05%甲酸，梯度，流速：40毫升/分鐘；UV-偵測：DAD；210-400毫微米)。
方法7(LC-MS)： MS儀器：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3毫米；洗提液A：1升水+0.01莫耳濃度碳酸銨，洗提液B：1升乙腈；梯度：0.0分鐘100% A→2.75分鐘5% A→4.5分鐘5% A；爐溫：40℃；流速：1.25毫升/分鐘；UV-偵測：210毫微米。
方法8(LC-MS)：方法：MCW_SQ-HSST3_long 儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1毫米；洗提液A：1升水+0.25毫升99%甲酸，洗提液B：1升乙腈+0.25毫升99%甲酸；梯度：0.0分鐘95% A→6.0分鐘5% A→7.5分鐘5% A，爐溫：50℃；流速：0.35毫升/分鐘；UV-偵測：210-400毫微米。
起始化合物及中間物： 實例1A 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽
此化合物的合成是揭示在WO 03/095451，實例6A。
實例2A 2,6-二氯-5-氟菸鹼醯胺
將25克(130.90毫莫耳)的2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶在濃硫酸(125毫升)中的懸浮液在60-65℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，將燒瓶內容物倒入冰水中並用醋酸乙酯萃取三次(100毫升各次)。將合併的有機層用水(100毫升)清洗後用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100毫升)清洗，乾燥並在旋轉蒸發器內濃縮。所得的物質在高真空下乾燥。
產量：24.5克(90%理論值)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=7.95(br s,1H),8.11(br s,1H),8.24(d,1H).
實例3A 2-氯-5-氟菸鹼醯胺
將44克(210.58毫莫耳)的2,6-二氯-5-氟菸鹼醯胺在室溫下添加至21.9克(335.35毫莫耳)鋅在甲醇(207毫升)的懸浮液中。然後加入醋酸(18.5毫升)並將其在迴留下加熱24小時並攪拌。然後將燒瓶內容物從鋅及醋酸乙酯(414毫升)析出並加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(414毫升)且激烈攪拌。然後將其在矽藻土上吸氣過濾並再度用醋酸乙酯清洗三次(517毫升各次)。將有機層分離並將水層用醋酸乙酯(258毫升)清洗。將合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(414毫升)清洗一次，乾燥並經由真空蒸發而濃縮。將二氯甲烷(388毫升)添加至如此所得的結晶中，並放置使沈澱經20分鐘。將其再度吸氣過濾並用乙醚清洗及吸氣乾燥。
產量：20.2克(53%理論值)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=7.87(br s,1H),7.99(dd,1H),8.10(br s,1H),8.52(d,1H).
實例4A 2-氯-5-氟菸鹼腈
將81.2毫升(582.25毫莫耳)三乙胺添加至46.2克(264.66毫莫耳)的2-氯-5-氟菸鹼醯胺在二氯甲烷(783毫升)的懸浮液中並冷卻至0℃。在攪拌下，緩慢逐滴加入41.12毫升(291.13毫莫耳)三氟醋酸酐並在0℃再攪拌1.5小時。然後將反應溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次(391毫升各次)，乾燥並經由真空蒸發而濃縮。
產量：42.1克(90%理論值).
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=8.66(dd,1H),8.82(d,1H).
實例5A 5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
製備38.5克(245.93毫莫耳)的2-氯-5-氟菸鹼腈在1,2-乙二醇(380毫升)中的懸浮液且隨後加入肼水合物(119.6毫升)。將其在迴流下加熱4小時並攪拌。冷卻時，產物沈澱。將水(380毫升)添加至結晶中並將其在室溫放置10分鐘使沈澱。然後將懸浮液在玻璃料上吸氣過濾，並再度用水(200毫升)及用冷(-10℃)THF(200毫升)清洗。在高真空下經由五氧化磷乾燥。
產量：22.8克(61%理論值)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=5.54(s,2H),7.96(dd,1H),8.38(m,1H),12.07(m,1H).
實例6A 5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
將10克(65.75毫莫耳)的5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺放入THF(329毫升)中並冷卻至0℃。然後緩慢加入16.65毫升(131.46毫莫耳)三氟化硼/乙醚複合物。將反應混合物進一步冷卻至-10℃。然後緩慢加入10.01克(85.45毫莫耳)亞硝酸異戊酯在THF(24.39毫升)中的溶液並再攪拌30分鐘。將混合物用冷乙醚(329毫升)稀釋並將所得的固體過濾。將所得的重氮鹽逐份添加至12.81克(85.45毫莫耳)碘化鈉在丙酮(329毫升)中的冷卻(0℃)溶液中並將混合物在室溫再攪拌30分鐘。將反應混合物添加至冰水(1.8升)中並用醋酸乙酯萃取兩次(487毫升各次)。將合併的有機層用飽和的氯化鈉水溶液(244毫升)清洗，乾燥、過濾並經由蒸發而濃縮。得到12.1克(86%純度，60%理論值)標題化合物之固體。粗產物不再純化而反應。
LC-MS(方法2)：Rt=1.68分鐘
MS(ESIpos)：m/z=264[M+H]+
實例7A 5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
將12.1克(約39.65毫莫耳)從實例6A的化合物放入DMF(217毫升)中且隨後加入.25克(43.62毫莫耳)的2-氟苄基溴及14.21克(43.62毫莫耳)碳酸銫。將混合物在室溫攪拌2小時。然後將反應混合物添加至水(1.17 l)中並用醋酸乙酯(502毫升)萃取兩次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉水溶液(335毫升)清洗，乾燥、過濾並經由蒸發而濃縮。將殘留物在矽膠上層析(溶劑：石油醚/醋酸乙酯97：3)並將產物部份經由蒸發而濃縮。得到9.0克(61%理論值)標題化合物之固體。將固體溶解在醋酸乙酯中並用10%硫代硫酸鈉水溶液及用飽和的氯化鈉水溶液清洗，乾燥並經由蒸發而濃縮。
LC-MS(方法2)：Rt=2.57分鐘
MS(ESIpos)：m/z=372[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=5.73(s,2H),7.13-7.26(m,3H),7.33-7.41(m,1H),7.94(dd,1H),8.69-8.73(m,1H).
實例8A 5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸乙酯
將13.487克(51.228毫莫耳)的5-胺基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(製備揭示在WO 00/06569的實例20A)放入300毫升二烷中並在室溫加入6克(51.228毫莫耳)的3-(二甲基胺基)-2-氟丙烯醛(製備揭示在Justus Liebigs Annalen der Chemie 1970；99-107)。然後加入4.736毫升(61.473毫莫耳)三氟醋酸並將混合物在迴流下加熱3天並攪拌。冷卻後，將其經由真空蒸發而濃縮並在殘留物中加入水及醋酸乙酯。將液層分離並將有機層用水清洗兩次。然後將合併的水層用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並經由真空蒸發而濃縮。然後將殘留物(22克)經由矽膠層析法純化(溶劑：二氯甲烷)。得到5.67克(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17分鐘
MS(ESIpos)：m/z=318[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=1.37(t,3H),4.40(q,2H),5.86(s,2H),7.15-7.27(m,3H),7.36-7.41(m,1H),8.25(d,1H),8.78(s br,1H).
實例9A 5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
將1.00克(3.152毫莫耳)在實例8A所得的化合物於氨在甲醇中的10毫升7N溶液中在室溫攪拌3天。然後將其經由真空蒸發而濃縮。得到908毫克(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.85分鐘
MS(ESIpos)：m/z=289[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=5.87(s,2H),7.12-7.26(m,3H),7.34-7.40(m,1H),7.60(s br,1H),7.87(s br,1H),8.28(dd,1H),8.72(dd,1H).
實例10A 5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-腈
變化A：
將16.03克(43.19毫莫耳)的5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(實例7A)及4.25克(47.51毫莫耳)氰化銅(I)之懸浮液放入DMSO(120毫升)中並在150℃攪拌2小時。冷卻後，將燒瓶內容物冷卻至約40℃，倒入濃氨水(90毫升)及水(500毫升)的溶液中，加入醋酸乙酯(200毫升)並將其放置短暫時間使沈澱。將水層分離並用醋酸乙酯(200毫升各次)萃取兩次。將合併的有機層用10%氯化鈉水溶液(100毫升各次)清洗兩次。乾燥並經由真空蒸發而濃縮。粗產物不再純化而反應。
產量：11.1克(91%理論值) 變化B：
將900毫克(3.122毫莫耳)在實例9A所得的化合物溶解在THF(14毫升)中並加入0.646毫升(7.993毫莫耳)吡啶。然後在攪拌下逐滴緩慢加入1.129毫升(7.993毫莫耳)三氟醋酸酐並將其在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液及1N氫氯酸萃取後用飽和的氯化鈉水溶液清洗。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並經由蒸發而濃縮。得到850毫克(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06分鐘
MS(ESIpos)：m/z=271[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=5.87(s,2H),7.17-7.42(m,4H),8.52(dd,1H),8.87(dd,1H).
實例11A 5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒醋酸鹽
將11.1克(41.07毫莫耳)的5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-腈(實例10A)添加至在甲醇(270毫升)的2.22克(41.07毫莫耳)甲醇鈉中並在室溫攪拌2小時。然後加入2.64克(49.29毫莫耳)氯化銨及醋酸(9.17毫升)並將其在迴流下加熱過夜。然後將反應混合物蒸發至乾並將殘留物溶解在水(100毫升)及醋酸乙酯(100毫升)中並用2N氫氧化鈉溶液調整至pH 10。在室溫將其激烈攪拌約1小時。將所得的懸浮液吸氣過濾並用醋酸乙脂(100毫升)、水(100毫升)清洗並再度用醋酸乙酯(100毫升)清洗。將殘留物在高真空下經由五氧化磷乾燥。
產量：9.6克(78%理論值)
MS(ESIpos)：m/z=288[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=1.85(s,3H),5.80(s,2H),7.14-7.25(m,3H),7.36(m,1H),8.42(dd,1H),8.72(dd,1H).
實例12A 3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯
在THF(91毫升)中，將3克(45.411毫莫耳)丙二酸二腈緩慢添加至1.816克(45.411毫莫耳)氫化鈉中(60%在礦物油中)。然後加入5.876毫升(45.411毫莫耳)的2-溴-2-甲基丙酸甲酯並將其在室溫攪拌過夜。然後另加入5.876毫升(45.411毫莫耳)的2-溴-2-甲基丙酸甲酯並將其加熱至50℃過夜。然後再度加入1.762毫升(13.623毫莫耳)的2-溴-2-甲基丙酸甲酯並將其在50℃再加熱4小時。然後將飽和的碳酸氫鈉水溶液添加至混合物中並用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾。得到8.9克粗產物，並經由矽膠層析法純化(環己烷-醋酸乙酯4：1)。
產量：6.47克(85%理論值)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.40(s,6H),3.74(s,3H),5.27(s,1H).
實例13A 4-胺基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將5.887克(19.256毫莫耳)的實例1A放入第三丁醇(50毫升)中並加入2.593克(23.107毫莫耳)第三丁醇鉀。然後逐滴加入在第三丁醇(25毫升)中的3.2克(19.256毫莫耳)實例12A並將混合物在迴流下加熱過夜。第二天，加入另0.64克(3.851毫莫耳)實例12A並將其在迴流下加熱另一天。冷卻後，將沈澱物過濾，並用乙醚清洗。然後將其在水中製成稠漿並再度過濾並用乙醚清洗。在高真空下乾燥後，得到6.65克標題化合物(85%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90分鐘；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),5.82(s,2H),6.82(br s,2H),7.14-7.25(m,3H),7.33-7.40(m,2H),8.63(dd,1H),9.03(dd,1H),10.98(s br,1H).
實例14A 4-胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
類似於實例13A的製備，4.18克(12.035毫莫耳)實例11A與2.20克(13.239毫莫耳)實例12A反應。得到3.72克標題化合物(73%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,6H),5.81(s,2H),6.85(br s,2H),7.13-7.25(m,3H),7.36(m,1H),8.69(dd,1H),8.84(dd,1H),10.96(s br,1H).
或者是，也可以使用實例73A代替實例11A用於製備。
實例15A 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將異戊酯(35.87毫升)及二碘甲烷(1.16莫耳，93.71毫升)在85℃加熱12小時後，將固體過濾，將濾餅經由蒸發而濃縮並將殘留物經由矽膠層析法純化(溶劑：先用環己烷-二氯甲烷梯度，然後二氯甲烷-甲醇梯度)。得到5.50克標題化合物(67%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.42(s,6H),5.88(s,2H),7.13-7.26(m,3H),7.34-7.38(m,1H),7.48(dd,1H),8.69(dd,1H),8.79(dd,1H),11.78(s br,1H).
實例16A 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將3.325克(7.890毫莫耳)實例14A類似於實例15A反應。得到3.65克標題化合物(87%理論值，約61%純度根據LC/MS)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.42(s,6H),5.87(s,2H),7.14-7.26(m,3H),7.37(m,1H),8.48(dd,1H),8.77(dd,1H),11.76(s br,1H).
用於較大批次的改良方案：
將52.6克(113.585毫莫耳，91%純度)實例14A在二烷(239毫升)中與91.26克(340.75毫莫耳)二碘甲烷及39.91克(340.75毫莫耳)亞硝酸異戊酯在85℃攪拌2小時。經由蒸發而濃縮後，將殘留物在矽膠上用二氯甲烷：丙酮(95：5)作為流洗液而層析。得到29.90克標題化合物(49%理論值)。
實例17A 5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
將6.291克(23.921毫莫耳)的5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及8.573克(26.313毫莫耳)碳酸銫放入DMF(10毫升)中且隨後逐滴加入溶解在DMF(20毫升)中的5.00克(26.313毫莫耳)的2-(溴甲基)-3-氟吡啶。將混合物在室溫攪拌過夜。然後將其放置使冷卻並加入200毫升水。將沈澱物吸氣過濾，用水清洗並在高真空下乾燥過夜。得到6.28克(70%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.17分鐘
MS(ESIpos)：m/z=373[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=5.88(s,2H),7.42-7.46(m,1H),7.77(dd,1H),7.93(dd,1H),8.27(d,1H),8.67(t,1H)。
實例18A 5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-腈
將6.280克(16.876毫莫耳)實例17A及1.663克(18.564毫莫耳)氰化銅(I)放入DMSO(100毫升)中並在150℃加熱3小時。冷卻後，將反應混合物在矽藻土上過濾並用醋酸乙酯清洗。將過濾液用飽和的氯化銨水溶液及濃氨水(3：1 v/v)萃取四次並將有機層分離。將其用飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並經由真空蒸發而濃縮。得到3.97克(86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92分鐘
MS(ESIpos)：m/z=272[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=6.04(s,2H),7.44-7.48(m,1H),7.61(t,1H),8.26(d,1H),8.52(dd,1H),8.83(dd,1H)。
實例19A 5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒醋酸鹽
將在甲醇(40毫升)中的3.900克(14.379毫莫耳)實例18A添加至在甲醇(20毫升)中的777毫克(14.379毫莫耳)甲醇鈉中並在室溫攪拌2小時，然後加入932毫克(17.255毫莫耳)氯化銨及醋酸(3.210毫升)並將其在迴流下加熱過夜。然後將反應混合物蒸發至乾並將醋酸乙酯及1N氫氧化鈉溶液添加至殘留物中並在室溫攪拌2小時。然後將固體過濾，用醋酸乙酯及水清洗。將固體在高真空下乾燥過夜。得到0.56克(11%理論值)標題化合物。將過濾液的液層分離，並將水層用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機經由硫酸鈉乾燥並經由蒸發而濃縮。得到另1.86克(14%理論值，39%純度)標題化合物。將水層也經由蒸發而濃縮，將DMF添加至殘留物中並將其在室溫攪拌30分鐘。將沈澱物吸氣過濾，用DMF清洗，將過濾液經由蒸發而濃縮，並在高真空下乾燥過夜。得到另1.77克(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.25分鐘
MS(ESIpos)：m/z=289[M+H]+
實例20A 4-胺基-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將567毫克(1.628毫莫耳)實例19A放入第三丁醇(10毫升)中並加入274毫克(2.442毫莫耳)第三丁醇鉀。然後加入在第三丁醇(5毫升)中的324毫克(1.953毫莫耳)實例12A並將混合物在迴流下加熱過夜。冷卻後，將水及乙醇添加至混合物中，並將其攪拌1小時。將所得的沈澱物吸氣過濾並用少量乙醇清洗。將固體在高真空下乾燥。得到568毫克標題化合物(80%理論值)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,6H),5.94(s,2H),6.87(br s,2H),7.42-7.46(m,1H),7.75-7.80(m,1H),8.27(d,1H),8.67(dd,1H),8.83(dd,1H),10.95(br s,1H)。
實例21A 2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將2.040克(4.830毫莫耳)實例20A放入亞硝酸異戊酯(14毫升)及二碘甲烷(37毫升)中並在85℃加熱1小時。冷卻後，將固體過濾，用少量乙腈清洗。然後將固體在高真空下乾燥。得到1.83克標題化合物(39%理論值，55%純度)。此粗化合物不再純化而在下一個步驟中使用。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=534[M+H]+
實例22A 2-[6-氯-3-(2,3,6-三氟benzyl)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-yl]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將556毫克(1.176毫莫耳)的4-胺基-2-[6-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(揭示在WO 2010/065275)放入1,2-二甲氧基乙烷(14毫升)中，並在室溫下加入305毫克(1.176毫莫耳)碘化銫、149毫克(0.588毫莫耳)碘及67毫克(0.353毫莫耳)碘化亞銅(I)。然後加入亞硝酸異戊酯(0.933毫升)並在60℃加熱過夜。第二天，再度加入305毫克(1.176毫莫耳)碘化銫、149毫克(0.588毫莫耳)碘、67毫克(0.353毫莫耳)碘化亞銅(I)及亞硝酸異戊酯(0.933毫升)並在60℃加熱三天。冷卻後，將其與較小的批次結合(從50毫克4-胺基-2-[6-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮開始)。將其用醋酸乙酯及飽和的硫代硫酸鈉水溶液萃取並將液層分離。將有機層用飽和的硫代硫酸鈉水溶液再度萃取兩次。然後將有機層用飽和的氯化鈉水溶液清 洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾，經由蒸發而濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到236毫克標題化合物(31%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28分鐘；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(s,6H),4.57(s,2H),7.19-7.25(m,1H),7.30(dd,1H),7.48-7.56(m,1H),8.43(d,1H),8.87(s,1H),11.58(s,1H)。
除了標題化合物之外，也得到27毫克(5%理論值，90%純度)of 2-[6-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。
實例23A 4-(氯甲基)-3-氟吡啶鹽酸鹽
將6.710克(52.785毫莫耳)的(3-氟吡啶-4-基)甲醇放入29毫升乙腈中並加熱至50℃。然後逐滴加入7.701毫升亞硫醯氯在14.5毫升乙腈中的溶液並將反應混合物在50℃攪拌4小時。然後將反應混合物經由蒸發而濃縮並與二氯甲烷共同蒸餾三次。在高真空下乾燥後，得到10.27克標題化合物，其不再純化而在下一個步驟中使用。
實例24A 5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
類似於在實例7A中的說明，12.225克(46.482毫莫耳)of 5-氟-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶與實例23A反應。得到11.34克(65%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.01分鐘
MS(ESIpos)：m/z=373[M+H]+
實例25A 5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-腈
類似於在實例10A變化A中的說明，11.340克(30.474毫莫耳)實例24A反應。得到6.31克(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.89分鐘
MS(ESIpos)：m/z=272[M+H]+
實例26A 5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒醋酸鹽
類似於在實例11A中的說明，6.310克(23.264毫莫耳)實例25A反應。得到6.12克(75%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.45分鐘
MS(ESIpos)：m/z=289[M+H]+
實例27A 4-胺基-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
類似於在實例13A中的說明，3.050克(8.756毫莫耳)實例26A反應。經由製備級矽膠層析法純化(二氯甲烷：甲醇梯度)。得到528毫克標題化合物(14%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),5.90(s,2H),6.89(br s,2H),7.11(t,1H),8.35(d,1H),8.59(d,1H),8.70(dd,1H),8.87(dd,1H),10.99(br s,1H)。
實例28A 2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
類似於在實例21A中的說明，527毫克(1.248毫莫耳)實例27A反應。得到395毫克標題化合物(39%理論值，66%純度)。此粗化合物不再純化而在下一個步驟中使用。
LC-MS(方法3)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=
534[M+H]+
實例29A 1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-腈
此化合物的製備是揭示在：Org.Process Res.Dev.2009,13,543。
實例30A 1-(2-氟苄基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-腈
將10.320克(77.50毫莫耳)的1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-腈溶解在100毫升DMF中，加入30.304克(93.01毫莫耳)碳酸銫及16.116克(85.26毫莫耳)的2-氟苄基溴並將其在室溫下攪拌過夜。將反應混合物經由蒸發而濃縮並溶解在二氯甲烷中且加入水。將有機層分離並將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗，在矽濾紙上過濾並經由蒸發而濃縮。將殘留物經由矽膠快速層析法純化(洗提液：己烷/醋酸乙酯，梯度)。得到11.37克(60%理論值)標靶化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.59-2.64(m,4H),5.33(s,2H),7.15-7.23(m,2H),7.27-7.33(m,1H),7.36-7.43(m,1H)。
實例31A 1-(2-氟苄基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-甲脒
在氮氣壓下，將3.600克(14.92毫莫耳)的1-(2-氟苄基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-腈溶解在37毫升無水甲醇中。加入1.306克(24.17毫莫耳)甲醇鈉並將其在室溫下攪拌4小時。加入1.452克(24.17毫莫耳)醋酸及1.197克(22.38毫莫耳)氯化銨並將懸浮液在50℃攪拌過夜。將應混合物經由蒸發而濃縮並將殘留物懸浮在100毫升水及25毫升1N氫氯酸中。將混合物用二氯甲烷萃取。用2N氫氧化鈉溶液將水層調成鹼性(pH=12)並用二氯甲烷/甲醇混合物(v/v=8：2)萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，經由蒸發而濃縮，加入甲苯並再度蒸發至乾。得到1.94克(50%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法7)：Rt=2.52分鐘；MS(ESIpos)：m/z=259[M+H]+
實例32A 4-胺基-2-[1-(2-氟苄基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將300毫克(1.15毫莫耳)的1-(2-氟苄基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-甲脒用2毫升第三丁醇溶解，加入在2毫升第三丁醇中的287毫克(1.38毫莫耳)的3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯及181毫克(1.61毫莫耳)第三丁醇鉀並將其在迴流下加熱72小時。將其蒸發至乾並將殘留物與水/異丙醇(v/v=3：1)混合。將固體過濾並在高真空下乾燥。得到385毫克(80%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=
393[M+H]+
實例33A 2-[1-(2-氟苄基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將285毫克(0.68毫莫耳)的4-胺基-2-[1-(2-氟苄基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮放入無水二甲氧基乙烷中並加入800毫克(6.83毫莫耳)亞硝酸異戊酯、87毫克(0.34毫莫耳)碘、39毫克(0.21毫莫耳)碘化亞銅(I)及177 毫克(0.68毫莫耳)碘化銫。將混合物在100℃攪拌40分鐘。將混合物在旋轉蒸發器內濃縮，並將殘留物溶解在二氯甲烷中，用5%硫代硫酸鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。將有機層經由硫酸鈉乾燥，經由蒸發而濃縮並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到148毫克(40%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=
504[M+H]+
實例34A 1-(2-溴苯基)-2-(2-氟苯基)乙酮
將15.0克(69.8毫莫耳)的2-溴苯甲酸甲酯及11.8克(76.7毫莫耳)的2-氟苯基醋酸放入在氬氣壓下及-70℃的THF(278毫升)中，並在20分鐘內逐滴加入六甲基二矽氮烷鈉在THF中的174毫升1M溶液。將反應混合物加熱至0℃，在此溫度攪拌30分鐘並加入1N氫氯酸(278毫升)。經1小時激烈攪拌並釋放氣體(CO2解離)後，將反應混合物用醋酸乙酯(500毫升)萃取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次，用水清洗一次並用飽和的氯化鈉水溶液清洗一次。乾燥並在旋轉蒸發器內將溶劑移除後，得到16.8克殘留物(55%純度)。將殘 留物溶解在THF(140毫升)中，加入1N氫氧化鈉溶液(70毫升)並將其在室溫下攪拌4小時，以便皂化過多的酯。在旋轉蒸發器內將THF移除，將水層用乙醚萃取並將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。乾燥並將溶劑移除後，得到12.2克殘留物(約80%純度)。將殘留物溶解在THF(100毫升)中，加入1N氫氧化鈉溶液(40毫升)並在室溫下攪拌過夜。在旋轉蒸發器內將THF移除，將水層用乙醚萃取並將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。乾燥並將溶劑移除後，得到7.90克(37%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.35(s,2H),7.14-7.22(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.70-7.78(m,2H)。
實例35A 2-[1-(2-溴苯基)-2-(2-氟苯基)亞乙基]肼甲脒
將7.80克(26.6毫莫耳)實例34A及5.88克(53.2毫莫耳)胺基胍鹽酸鹽放入乙二醇(193毫升)中並加入8.50克(59.9毫莫耳)三氟化硼/乙醚複合物。將反應混合物在 120℃蒸餾橋上加熱2小時。冷卻後，再度加入5.88克(53.2毫莫耳)胺基胍鹽酸鹽及8.50克(59.9毫莫耳)三氟化硼/乙醚複合物並將其在120℃攪拌3小時。冷卻後，加入水(750毫升)並用1N氫氧化鈉溶液將其調整至pH 11-12。開始形成結晶後，加入300克冰，將其攪拌5分鐘後將固體過濾。將殘留物先用水清洗，然後用戊烷清洗，並在真空下乾燥。得到8.30克(87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z
(Br-isotope 1+2)=349+351[M+H]+
實例36A 3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-甲脒
將320毫升N-甲基吡咯酮加熱至140℃，加入8.20克(23.5毫莫耳)實例35A及4.47克(23.5毫莫耳)碘化亞銅(I)並將其在170℃浴溫下加熱14分鐘。然後將反應混合物緩慢添加至1升冰水中並加入濃氨水溶液(350毫升)。攪拌5分鐘後，加入1升醋酸乙酯並將混合物攪拌10分鐘。將水層用醋酸乙酯萃取一次並將合併的有機層用水清洗三次。乾燥並在旋轉蒸發器內將溶劑移除 後，得到7.10克(74%理論值，66%純度)標題化合物。此粗產物不再純化而反應。
LC-MS(方法1)：Rt=0.68分鐘；MS(ESIpos)：m/z=269[M+H]+
實例37A 4-胺基-2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將7.00克(約17.2毫莫耳，66%純度)從實例36A的粗產物及5.72克(34.4毫莫耳)實例12A放入第三丁醇(77.0毫升)中並加入3.29克(29.3毫莫耳)第三丁醇鉀。將反應混合物在迴流下加熱18小時。冷卻後，將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並用約7%氯化銨水溶液清洗。將有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗，乾燥並在旋轉蒸發器內將溶劑移除。將殘留物在600毫升矽膠上用環己烷/醋酸乙酯2：3層析純化。得到2.20克(29%理論值)標題化合物之固體。
LC-MS(方法4)：Rt=2.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),4.39(s,2H),6.97(br s,2H),7.11-7.18(m,1H),7.21(d,1H),7.24-7.33(m,2H),7.36(t,1H),7.50(t,1H),7.70(d,1H),8.82(d,1H),11.10(s,1H)。
實例38A 2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將500毫克(1.242毫莫耳)實例37A放入亞硝酸異戊酯(3.552毫升)及二碘甲烷(9.430毫升)中並在85℃加熱過夜。冷卻後，將反應混合物在矽膠上過濾(二氯甲烷：甲醇梯度)並經由蒸發而濃縮。將二氯甲烷及甲醇添加至殘留物中並將其在室溫下攪拌10分鐘。將形成的固體過濾後用二氯甲烷及甲醇清洗。將過濾液經由蒸發而濃縮。然後將甲醇及乙腈添加至此殘留物中。再度形成沈澱，將其吸氣過濾並再度用乙腈清洗。在高真空 下乾燥後，得到127毫克標題化合物(18%理論值)。將過濾液經由蒸發而濃縮，如此得到另334毫克標題化合物在57%純度(30%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.42(s,6H),4.43(s,2H),7.13-7.23(m,2H),7.29-7.41(m,3H),7.62(t,1H),7.74(d,1H),8.58(d,1H),11.89(s,1H)。
除了標題化合物之外，得到57毫克(9%理論值，86%純度)的2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例22)。
實例39A 1-(2-溴-5-氟苯基)-2-(2-氟苯基)乙酮
將15.0克(63.1毫莫耳)氟苯甲酸2-溴-5-甲酯及11.7克(75.7毫莫耳)的2-氟苯基醋酸放入在氬氣壓下在-70℃的THF(278毫升)中，並在20分鐘內逐滴加入六甲基二矽氮烷鈉在THF中的1M溶液(158毫升)。將反應混合物在此溫度攪拌30分鐘，加熱至0℃，在0℃再攪拌30分鐘後加入1N氫氯酸(251毫升。激烈攪拌1小時並釋出氣體(CO2解離)後，將反應混合物用醋酸乙酯 (700毫升)萃取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次，用水清洗一次並用飽和的氯化鈉水溶液清洗一次。乾燥並在旋轉蒸發器內將溶劑移除後，得到16.9克殘留物(50%純度)。將殘留物溶解在THF(200毫升)中，加入1N氫氧化鈉溶液(100毫升)並將其在室溫下攪拌過夜。在旋轉蒸發器內將THF移除，將水層用乙醚萃取並將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。乾燥並在旋轉蒸發器內將溶劑移除後，得到9.10克(42%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.36(s,2H),7.14-7.24(m,2H),7.30-7.39(m,3H),7.71-7.80(m,2H)。
實例40A 2-[1-(2-溴-5-氟苯基)-2-(2-氟苯基)亞乙基]肼甲脒
將9.00克(28.9毫莫耳)實例39A及6.40克(58.9毫莫耳)胺基胍鹽酸鹽放入乙二醇(207毫升)中並加入9.24克(65.1毫莫耳)三氟化硼/乙醚複合物。將反應混合物在120℃蒸餾橋上加熱2小時。冷卻後，再度加入6.40克(58.9毫莫耳)胺基胍鹽酸鹽及9.24克(65.1毫莫耳)三氟 化硼/乙醚複合物並將其在120℃攪拌3小時。冷卻後，將反應混合物緩慢添加至水(800毫升)中並用1N氫氧化鈉溶液將其調整至pH 11-12。沈澱物開始形成後，加入300克冰並將其攪拌15分鐘。由於沈澱物黏稠的本質，將水倒出並將殘留物再沈澱兩次，各次用200毫升水。將黏稠的沈澱物溶解在乙醚中，用水清洗，將有機層乾燥，在旋轉蒸發器內將溶劑移除並分離6.00克(54%理論值)標題化合物之泡沫物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=
367+369[M+H]+
實例41A 5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-甲脒
將222毫升N-甲基吡咯酮加熱至140℃，加入6.00克(16.3毫莫耳)實例40A及3.11克(16.3毫莫耳)碘化亞銅(I)並將其在170℃浴溫下攪拌14分鐘。然後將反應混合物緩慢添加至700毫升冰水中，並加入濃氨水溶液(230毫升)。攪拌5分鐘後，加入700毫升醋酸乙酯並將其攪拌10分鐘。將水層用醋酸乙酯萃取一次並將合併的有機層用水清洗三次。乾燥並在旋轉蒸發器內將溶 劑移除後，得到6.00克(64%理論值，50%純度)產物。此粗產物不再純化而反應。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60分鐘；MS(ESIpos)：m/z=287[M+H]+
實例42A 4-胺基-2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將6.00克(約10.5毫莫耳，50%純度)從實例41A的粗產物及5.22克(31.4毫莫耳)實例12A放入第三丁醇(46.0毫升)中並加入2.00克(17.8毫莫耳)第三丁醇鉀。將反應混合物在迴流下加熱18小時。冷卻後，將其用醋酸乙酯稀釋並用約7%氯化銨水溶液脆許。將有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗，乾燥並在旋轉蒸發器內將溶劑移除。將殘留物在600毫升矽膠上用環己烷/醋酸乙酯2：3層析而純化。將含有產物的部份經由蒸發而濃 縮並與約20毫升乙醚混合，吸氣過濾並用乙醚清洗得到1.80克(37%理論值)標題化合物之固體。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=421[M+H]+
實例43A 2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將500毫克(1.189毫莫耳)實例42A放入亞硝酸異戊酯(3.40毫升)及二碘甲烷(9.027毫升)中並在85℃加熱過夜。冷卻後，將其在矽膠上過濾(二氯甲烷：甲醇梯度)並經由蒸發而濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到274毫克標題化合物(43%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=532[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.41(s,6H),4.41(s,2H),7.14-7.23(m,2H),7.29-7.35(m,1H), 7.39-7.43(ddd,1H),7.52-7.61(m,2H),8.58(d,1H),11.91(s,1H)。
除了標題化合物之外，得到72毫克(14%理論值，83%純度)的2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例31)。
實例44A 8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯
此化合物的製備是揭示在：US 2010/29653，19頁，實例10A。
實例45A 8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺
將8.200克(27.40毫莫耳)的8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯分布在8個微波爐容器內。各容 器內加入氨在甲醇中的10毫升7N溶液並在150℃的微波爐中攪拌80分鐘。冷卻後，將容器的內容物合併，將所得的沈澱物吸氣過濾，用少量甲醇清洗並在高真空下乾燥。得到42克(定量)標靶化合物。
LC-MS(方法1)Rt=0.76分鐘；MS(ESIpos)：m/z=271
[M+H]+
實例46A
8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈
將150毫升磷醯氯添加至9.100克(33.67毫莫耳)的8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺中並將其在120℃攪拌2小時。將反應混合物在旋轉蒸發器中濃縮並將殘留物與水混合。將固體吸氣過濾並用少量水清洗及在高真空下乾燥。得到8.02克(92%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)Rt=0.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=253[M+H]+
實例47A 8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲脒
在氬氣壓下，將6.98克(32.30毫莫耳)甲醇鈉(25%溶液在甲醇中)放入50毫升甲醇中並加入溶解在40毫升無水甲醇中的8.000克(30.76毫莫耳)的8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈。將反應混合物在室溫攪拌1小時。加入7.205克(119.98毫莫耳)醋酸及1.975克(36.92毫莫耳)氯化銨並將混合物在50℃攪拌2小時。將反應混合物經由蒸發而濃縮並將殘留物分配在150毫升水及100毫升醋酸乙酯中。將水層用2N氫氧化鈉溶液調整至鹼性(pH=10)並將液層在室溫攪拌1小時。加入水並用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，經由蒸發而濃縮並將殘留物在高真空下乾燥。得到7.53克(純度73%，66%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)Rt=0.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=270[M+H]+
實例48A 4-胺基-2-[8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將4.000克(純度73%，10.84毫莫耳)的8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲脒放入25毫升第三丁醇中，加入溶解在25毫升第三丁醇中的2.162克(13.01毫莫耳)的3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯及1.703克(15.18毫莫耳)第三丁醇鉀並將其在迴流下加熱18小時。另加入1.802克(10.84毫莫耳)的3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯並將其在迴流下加熱5小時。將其蒸發至乾並將殘留物與水/異丙醇(v/v=4：1)混合。將固體過濾並與甲醇及乙醚混合。將其吸氣過濾並將殘留物在高真空下乾燥。得到1.90克(純度90%，39%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
實例49A 2-[8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將1.500克(3.35毫莫耳)的4-胺基-2-[8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮懸浮在6.00毫升(44.56毫莫耳)亞硝酸異戊酯及4.00毫升(49.66毫莫耳)二碘甲烷中並將其在85℃攪拌2天。加入4.00毫升亞硝酸異戊酯及5毫升NMP並將溶液在85℃攪拌4小時。除了NMP之外，將混合物在旋轉蒸發器中經由蒸發而濃縮並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到928毫克(純度69%，37%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+
實例50A 5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
將58克(340.027毫莫耳)的2-氯-5-氟-6-甲基菸鹼腈(製備揭示在WO2007/41052，實例U-2，80頁)放入1,2-乙二醇(580毫升)中且隨後加入肼水合物(24.813毫升)及56.091毫升(340.027毫莫耳)二異丙基乙基胺。將反應混合物在80℃攪拌加熱16小時後在120℃攪拌加熱66小時。冷卻後，加入水(2.5升)及醋酸乙酯(2.5升)並將其吸氣過濾。將所得的固體乾燥。得到8.4克(47%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法7)：Rt=1.77分鐘；MS(ESIpos)：m/z=167[M+H]+
實例51A 5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
將28克(168.513毫莫耳)實例50A類似於實例6A反應。矽膠層析法(環己烷：醋酸乙酯9：1)後，得到14.9克(31%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=278[M+H]+
實例52A 5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
將13克(46.925毫莫耳)實例51A類似於實例7A反應。矽膠層析法(環己烷：醋酸乙酯梯度)後，得到8.4克(43%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=386[M+H]+
實例53A 5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-腈
將9.3克(24.146毫莫耳)實例52A類似於實例10A變化A反應。矽膠層析法(環己烷：醋酸乙酯梯度)後得到5.7克(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=285[M+H]+
實例54A 5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒醋酸鹽
將5.7克(18.908毫莫耳，約95%)實例53A類似於實例11A反應。得到6.6克(96%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.66分鐘；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
實例55A 4-胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將1克(2.767毫莫耳)實例54A類似於實例13A反應。得到971毫克(80%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
實例56A 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將960毫克(2.205毫莫耳)實例55A類似於實例15A反應。得到749毫克(62%理論值，84%純度)標題化合物。LC-MS(方法1)：Rt=1.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+.
除了標題化合物之外，在此批次中得到99毫克(10%理論值)的2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。
實例57A 4'-胺基-2'-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5-二氫螺[呋喃-3,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮
將1.505克(4.650毫莫耳)實例73A類似於實例13A與0.903克(4.650毫莫耳)的3-(二氰基甲基)四氫呋喃-3-羧酸甲酯(揭示在WO 2012/004259，實例12A，42頁)反應，得到178毫克(8%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
實例58A 2'-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4'-碘-4,5-二氫螺[呋喃-3,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮
將155毫克(0.345毫莫耳)實例57A類似於WO 2012/004258，實例57A，97-98頁反應。得到86毫克(44%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
實例59A 4-胺基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯
將4.687克(15.329毫莫耳)實例1A放入第三丁醇(120毫升)中並加入3.069克(30.659毫莫耳)碳酸氫鉀。然後加入4.2克(17.629毫莫耳)的(二氰基甲基)(甲基)丙二酸二乙酯並將混合物在85℃加熱5小時。然後加入水，將其在室溫攪拌30分鐘後將固體吸氣過濾。將其用少量乙醚清洗。在高真空下乾燥後，得到6.20克標題化合物(87%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95分鐘；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
實例60A 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯
將1.00克(2.167毫莫耳)實例59A類似於在實例15A中的說明反應。得到0.887克標題化合物(71%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=573[M+H]+
除了標題化合物之外，得到173毫克(17%理論值)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(實例101)。
實例61A (1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(外消旋物)
將150毫克(0.21毫莫耳，純度約71%)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)溶解在合適微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3.1毫升)中，並加入0.22毫升(1.24毫莫耳)的N,N-二異丙基乙 基胺及154毫克(0.83毫莫耳)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯。然後將反應容器用隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱6小時。冷卻後，將水及三氟醋酸添加至反應混合物中，用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並經由蒸發而濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.1%三氟醋酸)梯度)。得到69毫克標題化合物(59%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17分鐘；MS(EIpos)：m/z=573[M+H]+.
實例62A (1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
將150毫克(0.21毫莫耳，純度約71%)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)溶解在合適微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3.1毫升) 中，並加入0.22毫升(1.24毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺及143毫克(0.83毫莫耳)吖丁啶-3-基胺基甲酸第三丁酯。然後將反應容器用隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱8小時。然後再度加入0.15毫升(0.82毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺及107毫克(0.62毫莫耳)吖丁啶-3-基胺基甲酸第三丁酯並將反應混合物在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將水添加至反應混合物中並將其經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.1%三氟醋酸)梯度)。得到81毫克標題化合物(64%理論值；純度91%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15分鐘；MS(EIpos)：m/z=559[M+H]+.
實例63A 4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
此化合物是根據從C.C.Cheng,R.K.Robins,J.Org.Chem. 1958,23,191的改良方法製備。
將4.878克(33.2毫莫耳)的6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇(J.Org.Chem. 1958,23,191)放入50毫升甲苯中，加入15.5毫升(165.8毫莫耳)磷醯氯及12.7毫升(72.9毫莫耳)二異丙基乙基胺並將其在80℃攪拌1小 時。將其經由蒸發而濃縮並分配在醋酸乙酯及1 M氫氯酸之間。將有機層經由硫酸鈉乾燥並經由蒸發而濃縮。將殘留物(4.464克，92%純度，73%理論值)不再純化而處理。
LC-MS(方法1)：Rt=0.53分鐘；MS(ESIpos)：m/z=169(M+H)+
實例64A 6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將4.464克(約24.28毫莫耳，純度92%)的4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶溶解在180毫升二烷中，加入2.948克(29.14毫莫耳)三乙胺及5.629克20%在碳上的氫氧化鈀並將其在3巴氫氣壓力及室溫下氫化2天。加入100毫升醋酸乙酯、2.948克(29.14毫莫耳)三乙胺及2.000克20%在碳上的氫氧化鈀。將混合物在3巴氫氣壓力及室溫下氫化3小時。將反應混合物在矽藻土上過濾，用少量二烷/醋酸乙酯清洗並將過濾液在旋轉蒸發器內濃縮。得到2.180克(純度73%，49%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.40分鐘；MS(ESIpos)：m/z=135(M+H)+
實例65A 3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將2.180克(純度73%，約11.82毫莫耳)的6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及3.987克(17.72毫莫耳)的N-碘代琥珀醯亞胺溶解在30毫升DMF中並在80℃加熱2小時。冷卻後，將混合物在旋轉蒸發器內濃縮並將殘留物與二氯甲烷混合，吸氣過濾並在高真空下乾燥。得到7.950克(約38%純度)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52分鐘；MS(ESIpos)：m/z=261(M+H)+
實例66A 1-(2-氟苄基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將7.950克(13.76毫莫耳)的3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及4.930克(15.13毫莫耳)碳酸銫放入20毫升DMF中並加入溶解在5毫升DMF中的2.860克(15.13毫莫耳)的2-氟苄基溴。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，用100毫升水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並在旋轉蒸發器內濃縮。將殘留物經由製 備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，梯度30：70→95：5)。得到1.030克標靶化合物(20%理論值)。
LC-MS(方法4)：Rt=2.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=369(M+H)+
實例67A 1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-腈
將1.485克(4.03毫莫耳)的1-(2-氟苄基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及397毫克(4.44毫莫耳)氰化銅(I)放入11毫升無水DMSO中並在150℃加熱2小時。冷卻後，將反應混合物在矽藻土上過濾後用醋酸乙酯及THF清洗。將有機層用25%氨水溶液、飽和的氯化銨水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥並在旋轉蒸發器內濃縮。得到994毫克(純度81%，75%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=268(M+H)+
實例68A 1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲脒
在氬氣壓下，將994毫克(純度81%，約3.01毫莫耳)的1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-腈溶解在15毫升無水甲醇中。加入209毫克(3.72毫莫耳)甲醇鈉並在室溫下攪拌1小時。然後再加入31毫克(0.56毫莫耳)甲醇鈉並將其在室溫下攪拌15分鐘。加入871毫克(14.50毫莫耳)醋酸及489毫克(4.46毫莫耳)氯化銨並將混合物再45℃攪拌45分鐘。將反應混合物經由蒸發而濃縮，將殘留物與1N氫氧化鈉溶液混合，將沈澱物吸氣過濾並在高真空下乾燥。得到918毫克(純度91%，97%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法2)Rt=0.53分鐘；MS(ESIpos)：m/z=285(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.75(s,3H),5.65-5.73(m,1H),5.71(s,2H),7.10-7.18(m,2H),7.19-7.29(m,1H),7.33-7.43(m,1H),9.51(s,1H)。
實例69A 4-胺基-2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將3毫升第三丁醇、146毫克(0.70毫莫耳)的3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯在1.5毫升第三丁醇中的溶液及94毫克(0.84毫莫耳)第三丁醇鉀添加至200毫克(0.70毫莫耳)的1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲脒中並將其在迴流下加熱48小時。加入水並將沈澱物過濾。將過濾液用二氯甲烷萃取，將有機層經由硫酸鈉乾燥並在旋轉蒸發器內濃縮。將殘留物與水/乙醇混合。將固體過濾並在高真空下乾燥。得到102毫克(34%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81分鐘；MS(ESIpos)：m/z=419(M+H)+
實例70A 2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將3.770克(14.08毫莫耳)二碘甲烷及11毫克(3.51毫莫耳)亞硝酸異戊酯添加至70毫克(0.17毫莫耳)的4-胺基-2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮中。將混合物在85℃攪拌8小時。冷卻後，將其用乙腈稀釋並將混合物經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，梯度30：70→95：5)。得到35毫克(24%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=530(M+H)+
此外，得到10毫克(14%理論值)的2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。
實例71A 4-胺基-2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
類似於實例13A之製備，5.00克(13.687毫莫耳)的1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒醋酸鹽(實例64A從WO 2012/004258，102-103頁)反應。得到5.13克標題化合物(85%理論值)。
LC-MS(方法1)Rt=0.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=440[M+H]+
實例72A 2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
類似於實例16A之製備，5.11克(11.629毫莫耳)實例71A反應。得到2.39克標題化合物(85%理論值)。
LC-MS(方法1)Rt=1.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=551[M+H]+
除了標題化合物之外，得到660毫克(12%理論值)的2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例116)。
實例73A 5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽
將406.0克(1.50莫耳)從實例10A的化合物懸浮在2.08升乙醇中。然後加入在甲醇中的54.1克(0.30莫耳)甲醇鈉(30%)並將其在室溫下攪拌過夜。加入88.4克(1.65莫耳)氯化銨，將其加熱至65℃並在65℃攪拌3.5小時。將溶劑蒸餾去除並將殘留物與1.6升醋酸乙酯攪拌過夜。將沈澱的固體吸氣過濾，用醋酸乙酯清洗兩次(各次140毫升)並在50℃的真空乾燥箱內在溫和的氮氣流下乾燥。得到441.4克(90.7%理論值)標題化合物。
MS(ESIpos)：m/z=288(M+H)+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=5.90(s,2H),7.15-7.20(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.36-7.43(m,1H),8.48(dd,1H),8.86(dd,1H),9.35(br s,3H)ppm.
實施例 實例1 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-甲氧基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將甲醇(3毫升)、126毫克(0.389毫莫耳)碳酸銫、3.7毫克(0.019毫莫耳)碘化亞銅(I)及9毫克(0.039毫莫耳)的3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉添加至在合適於微波爐的反應容器中的100毫克(0.194毫莫耳)實例15A中。將其在超音波處理下用氬氣沖提5分鐘後用合適的隔膜密封。然後將其在微波爐中加熱3個循環，各次在140℃經2小時。冷卻後，將反應混合物過濾，經由蒸發而濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到32毫克標題化合物(39%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08分鐘；MS(EIpos)：m/z=419[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),4.15(s,3H),5.87(s,2H),7.13-7.26(m,3H),7.34-7.38(m,1H),7.45(dd,1H),8.68(dd,1H),8.91(dd,1H),11.44(s br,1H)。
實例2 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-[(2-羥基乙基)胺基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在合適於微波爐的反應容器中，將100毫克(0.115毫莫耳，約61%純度)實例16A溶解在1-甲基-2-吡咯酮(2毫升)中並加入0.75毫升胺基乙醇。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱5小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到68毫克標題化合物(100%理論值，94%純度根據LC/MS)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.94分鐘；MS(EIpos)：m/z=466[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(s,6H),3.29(s，訊號被水的訊號遮蔽，2H),3.64(s,2H),4.82(t,1H),5.83(s,2H),6.65(t br,1H),7.13-7.25(m,3H),7.33-7.39(m,1H),8.55(dd,1H),8.71(dd,1H),11.00(s br,1H)。
實例3 4-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將100毫克(0.115毫莫耳，約61%純度)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(2毫升)中並加入0.75毫升2-甲基丙-1,2-二胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到57毫克標題化合物(100%理論值)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.82分鐘；MS(EIpos)：m/z=493[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.21(s,6H),1.41(s,6H),3.67(訊號被水的訊號遮蔽，約2H),5.84(s,2H),6.98(m br,1H),7.15(t,1H),7.20-7.26(m,2H),7.34-7.39(m,1H),8.56(dd,1H),8.73(dd,1H)，沒有觀察到-NH-C=O及-NH 2的訊號。
實例4 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將100毫克(0.115毫莫耳，約61%純度)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(2毫升)中並加入0.5毫升的1-胺基-2-甲基丙-2-醇。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙 腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到56毫克標題化合物(100%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06分鐘；MS(EIpos)：m/z=494[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.15(s,6H),1.39(s,6H),3.60(d,2H),4.76(s,1H),5.82(s,2H),6.41(t,1H),7.15(t,1H),7.20-7.26(m,2H),7.34-7.39(m,1H),8.64(dd,1H),8.72(dd,1H),11.06(s br,1H)。
實例5 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將100毫克(0.115毫莫耳，約61%純度)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(2毫升)中並加入0.5毫升的3,3,3-三氟丙基-1-胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙 腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到60毫克標題化合物(100%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21分鐘；MS(EIpos)：m/z=518[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),2.64-2.71(m,2H),3.82(q,2H),5.83(s,2H),6.88(t,1H),7.15(t,1H),7.20-7.25(m,2H),7.34-7.40(m,1H),8.48(dd,1H),8.72(dd,1H),11.10(s,1H)。
實例6 4-[(2-胺基-3,3,3-三氟丙基)胺基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將100毫克(0.115毫莫耳，約61%純度)實例16A懸浮在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(2毫升)中並加入1毫升二異丙基乙基胺，然後加入300毫克(1.492毫莫耳)的1-(三氟甲基)乙-1,2-二胺-二鹽酸鹽。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中 加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到5.7毫克標題化合物(9%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98分鐘；MS(EIpos)：m/z=534[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(d,6H),3.47-3.45(m,1H),3.62-3.73(m,1H),3.94-4.00(m,1H),5.83(s,2H),6.82(t,1H),7.15(t,1H),7.20-7.26(m,2H),7.34-7.39(m,1H),8.56(dd,1H),8.72(br d,1H),11.11(br s,1H)，沒有觀察到-NH 2。
實例7 4-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
100毫克(0.115毫莫耳，約61%純度)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(2毫升)中並加入0.5毫升的2,2-二氟乙基胺。然後將其用對 應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到30毫克標題化合物(55%理論值，100%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15分鐘；MS(EIpos)：m/z=486[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(s,6H),3.91-4.00(m,2H),5.83(s,2H),6.13-6.43(m,1H),7.04(t,1H),7.15(dd,1H),7.20-7.25(m,2H),7.34-7.39(m,1H),8.46(dd,1H),8.72(dd,1H),11.13(s,1H)。
實例8 4-(3-氟吖丁啶-1-基)-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將100毫克(0.115毫莫耳，約61%純度)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(2毫升)中，並加入0.314毫升(1.800毫莫耳)的N,N-二 異丙基乙基胺及200毫克(1.793毫莫耳)的3-氟吖丁啶鹽酸鹽。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到22毫克標題化合物(41%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19分鐘；MS(EIpos)：m/z=480[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),4.34-4.42(m,2H),4.63-4.73(m,2H),5.48-5.66(m,1H),5.84(s,2H),7.13-7.25(m,3H),7.34-7.40(m,1H),8.52(dd,1H),8.73(dd,1H),11.27(s,1H)。
實例9 4-[(二環丙基甲基)胺基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將100毫克(0.115毫莫耳，約61%純度)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮 (2毫升)中並加入0.5毫升的二環丙基甲基胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到25毫克標題化合物(42%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.34分鐘；MS(EIpos)：m/z=516[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.28-0.41(m,6H),0.49-0.58(m,2H),1.25-1.34(m,2H),1.40(s,6H),3.49(dd,1H),5.81(s,2H),6.40(d,1H),7.14(t,1H),7.20-7.24(m,2H),7.34-7.39(m,1H),8.37(dd,1H),8.72(m,1H),11.02(s br,1H)。
實例10 4-[(環丙基甲基)胺基]-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將100毫克(0.115毫莫耳，約61%純度)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(2毫升)中並加入0.5毫升胺基甲基環丙烷。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到45毫克標題化合物(82%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22分鐘；MS(EIpos)：m/z=476[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.31-0.34(m,2H),0.42-0.46(m,2H),1.21-1.26(m,1H),1.37(s,6H),3.45(t,2H),5.83(s,2H),6.88(t,1H),7.15(t,1H),7.21-7.25(m,2H),7.34-7.39(m,1H),8.57(dd,1H),8.72(m,1H),11.02(s br,1H)。
實例11 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將100毫克(0.115毫莫耳，約61%純度)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(2毫升)中並加入1毫升的2,2,2-三氟乙基胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱20小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到35毫克標題化合物(61%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12分鐘；MS(EIpos)：m/z=504[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.39(s,6H),4.35-4.43(m,2H),5.84(s,2H),7.15(t,1H),7.20-7.25(m,3H),7.34-7.40(m,1H),8.46(dd,1H),8.73(m,1H),11.22(s br,1H)。
實例12 2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將350毫克(0.361毫莫耳，約55%純度)實例21A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(4毫升)中並加入1.2毫升的3,3,3-三氟丙基-1-胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到108毫克標題化合物(57%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08分鐘；MS(EIpos)：m/z=519[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),2.62-2.72(m,2H),3.82(q,2H),5.96(s,2H),6.82(t,1H),7.42-7.45(m,1H),7.76(t,1H),8.27(d,1H),8.48(dd,1H),8.67(br s,1H),11.03(s,1H)。
實例13 2-[6-氯-3-(2,3,6-三氟苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將128毫克(0.219毫莫耳)實例22A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(2.334毫升)中並加入0.584毫升的3,3,3-三氟丙基-1-胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到57毫克標題化合物(46%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21分鐘；MS(EIpos)：m/z=569[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(s,6H),2.62-2.71(m,2H),3.73(q,2H),4.53(s,2H),6.69(t,1H),7.05(dd,1H),7.17-7.24(m,1H),7.46-7.55(m,1H),8.42(d,1H),8.80(s,1H),10.91(s,1H)。
實例14 2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將150毫克(0.186毫莫耳，約66%純度)在實例28A所得的化合物溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3.6毫升)中並加入0.9毫升的3,3,3-三氟丙基-1-胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到33毫克標題化合物(34%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(EIpos)：m/z=519[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(s,6H),2.61-2.74(m,2H),3.82(q,2H),5.92(s,2H),6.89(t,1H),7.13(t,1H),8.35(d,1H),8.50(dd,1H),8.59(d,1H),8.73(dd,1H),11.10(s,1H)。
實例15 4-(3-氟吖丁啶-1-基)-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將150毫克(0.155毫莫耳，約55%純度)在實例21A所得的化合物溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(2.7毫升)中，並加入0.423毫升(2.430毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺及270毫克(2.420毫莫耳)的3-氟吖丁啶鹽酸鹽。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到30毫克標題化合物(40%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97分鐘；MS(EIpos)：m/z=481[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),4.34-4.42(m,2H),4.63-4.73(m,2H),5.48-5.65(m,1H),5.98(s,2H),7.41-7.45(m,1H),7.74-7.79(m,1H), 8.24-8.28(m,1H),8.52(dd,1H),8.68(dd,1H),11.22(s,1H)。
實例16 2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將150毫克(0.155毫莫耳，約55%純度)在實例21A所得的化合物溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(2.7毫升)中並加入0.675毫升的2,2,2-三氟乙基胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱21小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到31毫克標題化合物(39%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99分鐘；MS(EIpos)：m/z=505[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.39(s,6H),4.35-4.44(m,2H),5.98(s,2H),7.19(t,1H),7.41-7.45(m, 1H),7.74-7.79(m,1H),8.24-8.28(m,1H),8.46(dd,1H),8.68(dd,1H),11.16(s br,1H)。
實例17 4-[(環丙基甲基)胺基]-2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基}-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將200毫克(0.206毫莫耳，約55%純度)在實例21A所得的化合物溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(4毫升)中並加入1毫升胺基甲基環丙烷。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到64毫克標題化合物(65%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09分鐘；MS(EIpos)：m/z=477[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.30-0.33(m,2H),0.42-0.46(m,2H),1.21-1.27(m,1H),1.37(s,6H), 3.46(t,2H),5.96(s,2H),6.78-6.85(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.76(t,1H),8.24-8.28(m,1H),8.57(dd,1H),8.67(dd,1H),10.95(s br,1H)。
實例18 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(4,4,4-三氟丁基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將150毫克(0.186毫莫耳，約66%純度)在實例16A所得的化合物溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3毫升)中並加入0.4毫升的4,4,4-三氟丁基胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到47毫克標題化合物(48%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19分鐘；MS(EIpos)：m/z=532[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(s,6H),1.87-1.94(m,2H),2.30-2.43(m,2H),3.63(q,2H),5.83(s,2H),6.81(t,1H),7.12-7.17(m,1H),7.21-7.25(m,2H),7.34-7.39(m,1H),8.47(dd,1H),8.72(dd,1H),11.04(s,1H)。
實例19 2-[1-(2-氟苄基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-基]-5,5-二甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將50毫克(0.09毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例33A)溶解在1毫升無水NMP中並加入336毫克(3.70毫莫耳)的2,2,2-三氟乙胺。將混合物在微波爐中在150℃加熱2小時，在150℃加熱18小時，在160℃加熱2小時，在170℃加熱2小時並在170℃加熱5小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→ 100：0)。得到18毫克(純度88%，36%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,6H),2.64(t,2H),2.79(t,2H),4.24-4.32(m,2H),5.30(s,2H),7.01(t,1H),7.18-7.28(m,3H),7.36-7.42(m,1H),11.01(s,1H)。
實例20 2-[1-(2-氟苄基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將40毫克(0.07毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例33A)溶解在1毫升無水NMP中並加入334毫克(2.96毫莫耳)的3,3,3-三氟丙-1-胺。將混合物在微波爐中在150℃加熱2小時，並在150℃ 加熱1小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%氫氯酸，梯度20：80→100：0)。27毫克(純度93%，70%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=489[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.32(s,6H),2.57-2.67(m,4H),2.80(t,2H),3.68-3.73(m,2H),5.32(s,2H),6.85(s br,1H),7.19-7.29(m,3H),7.37-7.42(m,1H),10.93(s,1H)。
實例21 4-(3-乙基-2-酮基咪唑啶-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將150毫克(純度62%，0.18毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)懸浮在2毫升無水乙腈中並加入413毫克(3.62毫 莫耳)的1-乙基咪唑啶-2-酮、118毫克(0.36毫莫耳)碳酸銫、5毫克(0.04毫莫耳)碘化亞銅(I)及20毫克(0.15毫莫耳)的2-羥基苯甲醛-肟。將混合物在微波爐中在200℃加熱1小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，梯度20：80→100：0)。得到35毫克(純度91%，35%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.13(t,3H),1.41(s,6H),3.28(q,2H),3.57(t,2H),3.97(t,2H),5.87(s,2H),7.12-7.25(m,3H),7.34-7.38(m,1H),7.44(dd,1H),8.67(dd,1H),8.83(dd,1H),11.63(s,1H)。
實例22 2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
標題化合物是以固體成份在實例38A的實驗中獲得。產量：57毫克(9%理論值，86%純度)
LC-MS(方法1)：Rt=1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.33(s,6H),4.42(s,2H),7.13-7.23(m,2H),7.28-7.44(m,3H),7.57-7.61(m,1H),7.73(d,1H),3H無法明確鑑定。
實例23 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將150毫克(純度62%，0.18毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)懸浮在2毫升無水乙腈中，並加入26毫克(0.27毫莫耳)的3,5-二甲基-1H-吡唑、118毫克(0.36毫莫耳)碳酸銫、5毫克(0.04毫莫耳)碘化亞銅(I)及20毫克(0.15毫莫耳)的2-羥基苯甲醛-肟。將混合物在微波爐中在150℃加熱1小時。然後加入346毫克(3.62毫莫耳)的 3,5-二甲基-1H-吡唑並將混合物在微波爐中在200℃加熱45分鐘。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，梯度20：80→100：0)。得到20毫克(23%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.43(s,6H),2.27(s,3H),2.53(s,3H),5.87(s,2H),6.22(s,1H),7.16(t,1H),7.21-7.30(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.46(dd,1H),8.69(dd,1H),8.79(dd,1H),11.76(s,1H)。
實例24 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-(3-氟-2-酮基吡啶-1(2H)-基)-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將200毫克(純度62%，0.24毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘 -5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)懸浮在2.5毫升無水乙腈中，並加入545毫克(4.82毫莫耳)的3-氟吡啶-2-醇、157毫克(0.48毫莫耳)碳酸銫、7毫克(0.05毫莫耳)碘化亞銅(I)及20毫克(0.15毫莫耳)的2-羥基苯甲醛-肟。將混合物在微波爐中在200℃加熱1小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，梯度20：80→100：0)。得到20毫克(23%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.49(s,6H),5.81(s,2H),7.10-7.23(m,4H),7.32-7.38(m,1H),7.61-7.65(m,2H),8.07-8.12(m,1H),8.36(dd,1H),8.59(dd,1H),11.75(s,1H)。
實例25 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[2-酮基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將200毫克(純度62%，0.24毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)懸浮在2.5毫升無水乙腈中，並加入738毫克(4.82毫莫耳)的4-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮、157毫克(0.48毫莫耳)碳酸銫、7毫克(0.05毫莫耳)碘化亞銅(I)及26毫克(0.19毫莫耳)的2-羥基苯甲醛-肟。將混合物在微波爐中在200℃加熱1小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到26毫克(19%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.32(s,3H),1.36(s,3H),2.70(dd,1H),3.08(dd,1H),3.67-3.75(m,1H),3.87(dd,1H),4.32(dd,1H),5.88(s,2H),7.14(t,1H),7.16-7.25(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.45(dd,1H),8.69(dd,1H),8.84(dd,1H),11.83(s,1H)。
實例26 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-(4-羥基-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將150毫克(純度62%，0.18毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)懸浮在2毫升無水乙腈中，並加入304毫克(3.62毫莫耳)的1H-吡唑-4-醇、118毫克(0.36毫莫耳)碳酸銫、5毫克(0.04毫莫耳)碘化亞銅(I)及20毫克(0.15毫莫耳)的2-羥基苯甲醛-肟。將混合物在微波爐中在200℃加熱1小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到20毫克(24%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.59(s,6H),5.89(s,2H),7.15(t,1H),7.22-7.25(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.51(dd,1H),7.72(s,1H),8.25(s,1H),8.71(dd,1H),8.87(dd,1H),9.37(s,1H),11.75(s br,1H)。
另外，在此批次中得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-(1H-吡唑-4-氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(見實例27)。
實例27 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-(1H-吡唑-4-氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在實例26的製備中形成(見實例26)。得到20毫克(23%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94分鐘；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.45(s,6H),5.83(s,2H),7.14(t,1H),7.19-7.25(m,3H),7.33-7.38(m, 1H),7.67(s br,1H),8.00(s br,1H),8.22(d,1H),8.62(dd,1H),11.57(s,1H),12.92(s br,1H)。
實例28 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-[3-(1-羥基乙基)-1H-吡唑-1-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將150毫克(純度62%，0.18毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)懸浮在2毫升無水乙腈中，並加入405毫克(3.62毫莫耳)的1-(1H-吡唑-3-基)乙醇、118毫克(0.36毫莫耳)碳酸銫、5毫克(0.04毫莫耳)碘化亞銅(I)及20毫克(0.15毫莫耳)的2-羥基苯甲醛-肟。將混合物在微波爐中在200℃加熱1小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到20毫克(24%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38(s,3H),1.40(s,3H),1.86(d,3H),5.66(q,1H),5.84(s,2H),6.20(d,1H),7.13(t,1H),7.20-7.38(m,3H),7.41(dd,1H),7.63(s,1H),8.28(d,1H),8.69(dd,1H),12.63(s br,2H)。
實例29 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將200毫克(純度62%，0.24毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)懸浮在2.5毫升無水乙腈中，並加入656毫克(4.82毫莫耳)的4-(三氟甲基)-1H-吡唑、157毫克(0.48毫莫耳)碳酸銫、7毫克(0.05毫莫耳)碘化亞銅(I)及26毫克(0.19 毫莫耳)的2-羥基苯甲醛-肟。將混合物在微波爐中在200℃加熱1小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到85毫克(63%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.56(s,6H),5.91(s,2H),7.15(t,1H),7.20-7.25(m,2H),7.34-7.39(m,1H),7.52(dd,1H),8.51(s,1H),8.71(dd,1H),8.92(dd,1H),9.30(s,1H),11.99(s,1H)。
實例30 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將200毫克(純度62%，0.24毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例 15A)懸浮在2.5毫升無水乙腈中，並加入656毫克(4.82毫莫耳)的3-(三氟甲基)-1H-吡唑、157毫克(0.48毫莫耳)碳酸銫、7毫克(0.05毫莫耳)碘化亞銅(I)及26毫克(0.19毫莫耳)的2-羥基苯甲醛-肟。將混合物在微波爐中在200℃加熱1小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到41毫克(33%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.55(s,6H),5.90(s,2H),7.15(t,1H),7.21-7.25(m,3H),7.35-7.39(m,1H),7.50(dd,1H),8.72(dd,1H),8.93(dd,1H),9.05(s,1H),12.02(s,1H)。
實例31 2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
標題化合物是以副產物在實例43A的實驗中獲得。產量：72毫克(14%理論值，83%純度)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.33(s,6H),4.40(s,2H),7.14-7.23(m,2H),7.27-7.34(m,1H),7.42(t,1H),7.49-7.58(m,2H),8.75(s br,1H),11.31(s br,1H),12.37(s br,1H)。
實例32 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[2-(三氟甲基)嗎福啉-4-基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將200毫克(純度62%，0.24毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)放入4毫升無水NMP中，並加入924毫克(4.82毫 莫耳)的2-(三氟甲基)嗎福啉及623毫克(4.82毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺。將混合物在微波爐中在150℃加熱5小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到60毫克(46%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.43(s,6H),3.36-3.42(m,1H),3.80(dt,1H),4.13(dd,2H),4.43-4.51(m,2H),5.85(s,2H),7.14(t,1H),7.18-7.24(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.40(dd,1H),8.66(dd,1H),8.75(dd,1H),11.41(s,1H)。
實例33 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將200毫克(純度62%，0.24毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)放入4毫升無水NMP中並加入671毫克(4.82毫莫耳)的3-(三氟甲基)吡咯啶。將混合物在微波爐中在150℃加熱5小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到65毫克(49%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.42(s,3H),1.43(s,3H),2.15-2.23(m,1H),2.32-2.41(m,1H),3.38-3.48(m,1H),3.79-3.94(m,3H),4.07(dd,1H),5.84(s,2H),7.12-7.25(m,3H),7.33-7.39(m,1H),7.42(dd,1H),8.65(dd,1H),8.81(dd,1H),11.29(s,1H)。
實例34 2-[5-氟-3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將80毫克(0.19毫莫耳)從實例31的化合物大部分溶解在2毫升THF中，加入32.5毫克(0.29毫莫耳)的3,3,3-三氟丙-1-醇、75毫克(0.29毫莫耳)三苯基膦及56微升(0.29毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯並將其在室溫下攪拌3天。另加入11毫克(0.01毫莫耳)的3,3,3-三氟丙-1-醇、25毫克(0.01毫莫耳)三苯基膦及19微升(0.01毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯並將其在室溫下攪拌1天。將反應混合物經由蒸發而濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(Reprosil C18，梯度：乙腈/0.01%甲酸水溶液)。產量：48毫克(49%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,6H),2.82-3.00(m,2H),4.40(s,2H),4.75(t,2H),7.11-7.24(m,2H),7.26-7.32(m,1H),7.37-7.50(m,2H),7.53-7.62(m,1H),8.60(dd,1H),11.53(br s,1H)。
實例35 2-[3-(2-氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將60毫克(0.12毫莫耳)從實例38A的化合物溶解在1.2毫升NMP中並加入0.3毫升的3,3,3-三氟丙基胺後將微波爐容器密封，將其在微波爐中在150℃加熱3小時。將反應混合物經由製備級HPLC純化(Reprosil C18，梯度：乙腈/0.01%甲酸水溶液)。產量：38毫克(65%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(s,6H),2.58-2.80(m,2H),3.80(q,2H),4.40(s,2H),6.98(t,1H),7.09-7.24(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.38(t,1H),7.50(t,1H),7.74(d,1H),8.59(d,1H),11.19(s,1H)。
在表3中所列的化合物是類似於實例35製備：
實例39 2-[8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將200毫克(純度69%，0.27毫莫耳)的2-[8-(2-氟苄基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例52A)懸浮在3.2毫升無水NMP中並加入607毫克(5.37毫莫耳)的3,3,3-三氟丙-1-胺。將混合物在微波爐中在150℃加熱1.5小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%氫氯酸，梯度20：80→100：0)。得到41毫克(31%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),2.62-2.74(m,2H),3.77(q,2H),4.33(s,2H),6.87(t,1H),6.96(dd.1H),7.07-7.17(m,2H),7.22-7.27(m,1H),7.32(t,1H),8.34(d,1H),9.83(d,1H),11.10(s,1H)。
實例40 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]胺基}-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將111.1毫克(1.0毫莫耳)的1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺放入微波爐反應器的小瓶中並加入51.4毫克(100微莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)在0.6毫升1-甲基-2-吡咯啶酮中的溶液。然後將反應器密封並用微波激發6小時，以便到達並保持混合物的溫度在170℃。冷卻後，將其經由製備級LC-MS純化(方法6)。將含有產物的部份在真空下的離心乾燥機經由蒸發而濃縮。將個別部份的殘留物在各情形下溶解在0.6毫升DMSO中並合併。然後在離心乾燥機終將溶劑完全蒸發。得到32.7毫克(61%理論值)的標靶化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+，純度：93%
在表4中所列的化合物是類似於實例40製備：表4
實例88 4-{[(1R)-1-環丙基乙基]胺基}-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將150毫克(0.186毫莫耳，約66%純度)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3.5毫升)中，並加入0.5毫升(R)-1-環丙基乙基胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水：水+1%三氟醋酸(70：24：6)。得到54毫克標題化合物(59%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.29分鐘；MS(EIpos)：m/z=490[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.19-0.25(m,1H),0.35-0.41(m,2H),0.48-0.53(m,1H),1.13-1.21(m,1H),1.35(d,3H),1.39(2s,6H),4.00-4.06(m,1H),5.82(s,2H),6.29(d,1H),7.12-7.16(m,1H),7.19-7.24(m,2H),7.33-7.39(m,1H),8.42(dd,1H),8.71(dd,1H),10.99(s,1H)。
實例89 4-{[(1S)-1-環丙基乙基]胺基}-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將150毫克(0.186毫莫耳，約66%純度)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3.5毫升)中並加入0.5毫升(S)-1-環丙基乙基胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水：水+1%三氟醋酸(70：24：6)。得到69毫克標題化合物(75%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.29分鐘；MS(EIpos)：m/z=490[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.19-0.25(m,1H),0.35-0.41(m,2H),0.48-0.53(m,1H),1.13-1.21(m,1H),1.35(d,3H),1.39(2s,6H),4.00-4.06(m,1H),5.82(s,2H),6.29(d,1H),7.12-7.16(m,1H),7.19-7.24(m, 2H),7.33-7.39(m,1H),8.42(dd,1H),8.71(dd,1H),10.99(s,1H)。
實例90 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將150毫克(0.231毫莫耳，約84%純度)實例53A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3毫升)中並加入1毫升的3,3,3-三氟丙基-1-胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到89毫克標題化合物(73%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.27分鐘；MS(EIpos)：m/z=532[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),2.62(d,3H),2.64-2.73(m,2H),3.81(q,2H),5.78(s,2H), 6.84(t,1H),7.12-7.25(m,3H),7.33-7.39(m,1H),8.36(d,1H),11.05(s br,1H)。
實例91 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[2-酮基-5-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將200毫克(純度62%，0.24毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)懸浮在2.5毫升無水乙腈中，並加入806毫克(4.82毫莫耳)的5-(三氟甲基)六氫吡啶-2-酮、157毫克(0.48毫莫耳)碳酸銫、7毫克(0.05毫莫耳)碘化亞銅(I)及26毫克(0.19毫莫耳)的2-羥基苯甲醛-肟。將混合物在微波爐中在200℃加熱1小時。將反應溶液過濾並經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，梯度20：80→100：0)。得到15毫克(11%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=554[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(d,6H),1.41(s,6H),2.05-2.24(m,2H),2.59-2.78(m,3H),3.76-3.87(m,2H),5.89(s,2H),7.12-7.18(m,2H),7.23(t,1H),7.33-7.38(m,1H),7.46(dd,1H),8.69(d,1H),8.87(d,1H),11.82(s,1H)。
實例92 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-(2-甲基-3-酮基六氫吡-1-基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將200毫克(純度62%，0.24毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)懸浮在4毫升無水1-甲基-2-吡咯酮中並加入550毫克(4.82毫莫耳)的3-甲基六氫吡-2-酮。將混合物在微波爐中在150℃加熱3小時並在220℃加熱3小時。 冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水，梯度20：80→100：0)。得到61毫克(純度100%，50%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法8)：Rt=2.55分鐘；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.42-1.45(m,9H),3.54-3.61(m,1H),4.13-4.18(m,1H),4.97(q,1H),5.86(s,2H),7.12-7.25(m,3H),7.33-7.39(m,1H),7.45(dd,1H),8.09(s,1H),8.67(dd,1H),8.76(dd,1H),11.40(s br,1H)。
實例93 4-(1,1-二氧硫嗎福啉-4-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將200毫克(純度62%，0.24毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例 15A)懸浮在4毫升無水1-甲基-2-吡咯酮中並加入652毫克(4.82毫莫耳)硫嗎福啉-1,1-二氧化物。將混合物在微波爐中在150℃加熱3小時並在200℃加熱1小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到72毫克(57%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=522[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.43(s,6H),3.36-3.39(m,4H),4.14-4.17(m,4H),5.85(s,2H),7.11-7.25(m,3H),7.33-7.39(m,1H),7.44(dd,1H),8.66-8.71(m,2H),11.45(s,1H)。
實例94 N-(1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}吡咯啶-3-基)乙醯胺
在氬氣壓下，將200毫克(純度62%，0.24毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)懸浮在4毫升無水1-甲基-2-吡咯酮中並加入618毫克(4.82毫莫耳)的N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺。將混合物在微波爐中在150℃加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到122毫克(98%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.42(s,6H),1.83(s,3H),1.90-2.01(m,1H),2.17-2.25(m,1H),3.65(dd,1H),3.81-3.97(m,3H),4.33-4.40(m,1H),5.84(s,2H),7.12-7.25(m,3H),7.32-7.40(m,1H),7.43(dd,1H),8.22(d,1H),8.65(dd,1H),8.86(dd,1H),11.21(s,1H)。
實例95 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-[(反-4-羥基環己基)胺基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將200毫克(純度62%，0.24毫莫耳)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)懸浮在4毫升無水1-甲基-2-吡咯酮中並加入555毫克(4.82毫莫耳)反-4-胺基環己醇。將混合物在微波爐中在150℃加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(洗提液：乙腈/水含0.1%甲酸，梯度20：80→100：0)。得到91毫克(73%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=502[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31-1.41(m,2H),1.36(s,6H),1.49-1.58(m,2H),1.91-1.98(m,4H),3.42-3.51(m,1H),4.12-4.22(m,1H),4.61(d,1H),5.83(s,2H),6.15(d,1H),7.12-7.25(m,3H),7.33-7.38(m,1H),7.41(dd,1H),8.66(dd,1H),8.80(dd,1H),11.21(s,1H)。
實例96 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將300毫克(0.372毫莫耳，純度66%)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(5毫升)中並加入300毫克(2.324毫莫耳)的3-胺基-1,1,1-三氟-2-丙醇。然後將其用對應的隔膜密封並在微波爐中在150℃加熱3小時兩次。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到164毫克標題化合物(83%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12分鐘；MS(EIpos)：m/z=534[M+H]+.
分離成對掌異構物：
將164毫克所得的外消旋物經由製備級HPLC(溶劑：((異己烷：乙醇+0.2%三氟醋酸+1%水)80/20)，波 長：210毫微米在對掌相(Daicel Chiralpak OZ-H(HPLC),5 μM 250 x 20毫米)分離成對掌異構物。
實例96-1(對掌異構物1)
產量：42毫克
ee=99%(分析級HPLC：(溶劑：(異己烷：乙醇80/20)+0.2%三氟醋酸+1%水在對掌相(Chiralcel OZ-H,5 μM 250*4.6毫米)
Rt=5.004分鐘.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(s,3H),1.37(s,3H),3.61-3.68(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.32-4.42(m,1H),5.82(s,2H),6.56(d,1H),6.90(t,1H),7.13-7.26(m,3H),7.34-7.39(m,1H),8.53(dd,1H),8.71(dd,1H),11.05(br s,1H)。
實例96-2(對掌異構物2)
產量：31毫克
ee=96%(分析級HPLC：(溶劑：(異己烷：乙醇80/20)+0.2%三氟醋酸+1%水在對掌相(Chiralcel OZ-H,5 μM 250*4.6毫米)
Rt=5.044分鐘.
實例97 4-{[(2,2-二氟環丙基)甲基]胺基}-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將100毫克(0.115毫莫耳，純度61%)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3毫升)中並加入164毫克(1.146毫莫耳)的2,2-二氟環丙基甲基胺鹽酸鹽級0.24毫升(1.375毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺。然後將其用對應的隔膜密封並在微波爐中在150℃加熱12小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到21毫克標題化合物(35%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20分鐘；MS(EIpos)：m/z=512[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(s,6H),1.42-1.50(m,1H),1.53-1.61(m,1H),2.12-2.22(m,1H),3.57-3.63(m,1H),3.73-3.79(m,1H),5.83(s,2H),6.98(t,1H),7.13-7.17(m,1H),7.20-7.26(m,2H),7.34-7.39(m,1H),8.51(dd,1H),8.72(dd,1H),11.06(s,1H)。
實例98 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-4-{[(1-羥基環丙基)甲基]胺基}-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將200毫克(0.376毫莫耳)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3毫升)中並加入98毫克(1.127毫莫耳)的1-(胺基甲基)-環丙醇。然後將其用對應的隔膜密封並在微波爐中在150℃加熱12小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到56毫克標題化合物(31%理論值)。
LC-MS(方法1)Rt=1.07分鐘；MS(EIpos)：m/z=492[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.56-0.63(m,4H),1.37(s,6H),3.77-3.79(m,2H),5.54(s,1H),5.82(s,2H),6.58(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.34-7.39(m,1H),8.60(dd,1H),8.71(dd,1H),11.02(s,1H)。
實例99 4-{[(2,2-二甲基環丙基)甲基]胺基}-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將200毫克(0.376毫莫耳)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3毫升)中並加入254毫克(1.879毫莫耳)的1-(2,2-二甲基環丙基)甲胺鹽酸鹽及0.393毫升(2.254毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到64毫克標題化合物(33%理論值)。
LC-MS(方法1)Rt=1.38分鐘；MS(EIpos)：m/z=504[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.24(dd,1H),0.43(dd,1H),1.02(s,3H),1.08-1.15(m,1H),1.17(s,3H),1.37(s,6H),3.30-3.41(m,1H),3.70-3.76(m,1H), 5.82(s,2H),6.81(t,1H),7.13-7.17(m,1H),7.20-7.26(m,2H),7.34-7.39(m,1H),8.58(dd,1H),8.72(dd,1H),11.01(s,1H)。
實例100 2'-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4'-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-4,5-二氫螺[呋喃-3,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'H)-酮
將84毫克(0.150毫莫耳)實例58A溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3毫升)中並加入112毫克(0.750毫莫耳)的3,3,3-三氟丙基-1-胺鹽酸鹽及0.157毫升(0.900毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺。然後將其用對應的隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到27毫克標題化合物(33%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23分鐘；MS(EIpos)：m/z=546[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.19-2.29(m,2H),2.63-2.75(m,2H),3.70(d,1H),3.79-3.95(m,3H),4.09(d,1H),4.26-4.32(m,1H),5.84(s,2H),6.41(t,1H),7.13-7.17(m,1H),7.21-7.28(m,2H),7.34-7.39(m,1H),8.48(dd,1H),8.73(dd,1H),11.24(s,1H)。
實例101 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯
將1.00克(2.167毫莫耳)實例59A類似於在實例15A中的說明而反應。得到173毫克(17%理論值)標題化合物及0.887克的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(實例60A)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96分鐘；MS(EIpos)：m/z=462[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.09(t,3H),1.55(s,3H),4.10(q,2H),5.87(s,2H),7.13-7.17(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.50(dd,1H),8.73-8.78(m,2H),11.48(br s,1H),12.72(br s,1H)。
實例102 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將200毫克(0.376毫莫耳)實例16A溶解在合適於微波爐的反應容器中的3毫升水及3毫升四氫呋喃中，將反應容器用隔膜密封並在140℃的微波爐中加熱1小時。然後加入1.127毫升(1.127毫莫耳)的1M氫氧化鈉溶液並將其在140℃的微波爐中再加熱14小時。冷卻後，將反應混合物經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.05%甲酸)梯度)。得到24毫克標題化合物(15%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96分鐘；MS(EIpos)：m/z=423[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.33(s,6H),5.85(s,2H),7.14-7.18(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.34-7.41(m,2H),8.55(br s,1H),8.78(dd,1H),11.10(s br,1H),12.11及12.61(s br，共1H)。
實例103 4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將100毫克(0.18毫莫耳)的2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例16A)溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3.1毫升)中，並加入0.19毫升(1.07毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺及140毫克(0.89毫莫耳)的4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽。然後將反應容器用隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱5小時。然後將相同量的N,N-二異丙基乙基胺及4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽添加至反應溶液中並將反應混 合物在150℃的微波爐中攪拌6小時。將水添加至反應混合物中，將沈澱的固體在室溫攪拌30分鐘後過濾。將沈澱的固體與1毫升乙腈攪拌，將固體過濾並用0.5毫升乙腈清洗。得到63毫克標靶化合物(64%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.29分鐘；MS(EIpos)：m/z=526[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.44(s,6H),2.10-2.23(m,4H),3.79-3.90(m,4H),5.84(s,2H),7.10-7.28(m,3H),7.32-7.40(m,1H),8.42-8.48(m,1H),8.70-8.76(m,1H),11.35(s,1H)。
實例104 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-(3-羥基吖丁啶-1-基)-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將100毫克(0.18毫莫耳，約95%純度)的2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例16A)溶 解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3.1毫升)中，並加入0.19毫升(1.07毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺及97毫克(0.89毫莫耳)吖丁啶-3-醇鹽酸鹽。然後將反應容器用隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱3小時。冷卻後，將水/三氟醋酸添加至反應混合物中並將所得的固體過濾。將過濾異經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.1%三氟醋酸)梯度)。得到19毫克標題化合物(21%理論值；純度93%)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01分鐘；MS(EIpos)：m/z=478[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,6H),4.03-4.09(m,2H),4.50-4.57(m,2H),4.62-4.69(m,1H),5.83(s,2H),7.15(t,1H),7.19-7.26(m,2H),7.33-7.40(m,1H),8.53(dd,1H),8.71-8.73(m,1H),11.19(s,1H)。
實例105 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[3-(吡咯啶-1-基)吖丁啶-1-基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將150毫克(0.21毫莫耳，純度約71%)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例15A)溶解在合適於微波爐的反應容器中的1-甲基-2-吡咯酮(3.1毫升)中，並加入0.29毫升(1.66毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺及165毫克(0.83毫莫耳)的1-(吖丁啶-3-基)吡咯啶-二鹽酸鹽。然後將反應容器用隔膜密封並在150℃的微波爐中加熱6小時。冷卻後，將水添加至反應混合物中。將其攪拌30分鐘並過濾而移除所得的固體。將過濾液經由製備級HPLC純化(乙腈：水(+0.1%三氟醋酸)梯度)。將產物部份溶解在二氯甲烷中並用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並經由蒸發而濃縮。得到52毫克標題化合物(46%理論值；純度94%)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.71分鐘；MS(EIpos)：m/z=513[M+H]+.
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,6H),1.70-1.79(m,4H),2.48-2.57(m，經由DMSO訊號遮蔽)，3.41-3.51(m,1H),4.10-4.18(m,2H),4.37-4.43(m,2H),5.83(s,2H),7.10-7.28(m,3H),7.31-7.46(m,2H),8.62-8.66(m,1H),8.85-8.89(m,1H),11.20(s,1H)。
實例106 4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(外消旋物)
將0.71毫升氫氯酸在乙醚中的2N溶液添加至81毫克(0.24毫莫耳)的(1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(外消旋物，實例61A)中並將其在室溫下攪拌4小時。將反應溶液濃縮並經由製備級HPLC純化(乙腈/水(+0.1%三氟醋酸)梯度)。將濃縮的部份溶解在二氯甲烷中並用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次。將合併的水層用二氯 甲烷萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並經由蒸發而濃縮。得到37毫克(55%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.73分鐘；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.42(s,6H),1.70-1.79(m,1H),2.06-2.16(m,1H),3.39-3.45(m,1H),3.58-3.63(m,1H),3.73-3.82(m,1H),3.83-3.94(m,2H),5.83(s,2H),7.10-7.26(m,3H),7.31-7.39(m,1H),7.42(dd,1H),8.65(dd,1H),8.88(dd,1H),11.29(br s,1H)。
實例107 4-(3-胺基吖丁啶-1-基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將0.66毫升氫氯酸在乙醚中的2N溶液添加至81毫克(0.13毫莫耳；純度91%)的(1-{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-6-酮基-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}吖丁啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(實例62A)並將其在室溫攪拌4小時。將反應溶液經由蒸發而濃縮並經由製備級HPLC純化兩次(乙腈/水(+0.1%三氟醋酸)梯度)。將濃縮的部份溶解在二氯甲烷中並用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次。將合併的水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並經由蒸發而濃縮。得到31毫克(49%理論值)標靶化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.71分鐘；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.33(s,6H),2.22(br s,2H),3.83-3.98(m,3H),4.46(t,2H),5.82(s,2H),7.10-7.27(m,3H),7.31-7.38(m,1H),7.42(dd,1H),8.65(dd,1H),8.88(dd,1H),11.18(s,1H)。
實例108 2-[1-(2-氟苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
標題化合物是類似於實例35的說明從100毫克(0.16毫莫耳)實例70A及372毫克(3.29毫莫耳)的3,3,3-三氟-丙基胺開始製備。產量：38毫克(44%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(s,6H),2.59-2.74(m,2H),2.78(s,3H),3.83(q,2H),5.75(s,2H),6.89(t,1H),7.10-7.29(m,3H),7.32-7.43(m,1H),9.65(s,1H),11.11(s,1H)。
實例109 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
將6.0克(14.87毫莫耳)實例13A溶解在60毫升三氟醋酸(加熱)中並在冰浴中冷卻。在攪拌下，加入6.7毫升水且隨後，在1小時內小量加入1.54克(22.3毫莫耳)亞硝酸鈉。然後將反應混合物倒入250毫升水中並將所得的沈澱物吸氣過濾。使固體沈澱在50毫升水(用濃碳酸氫鈉溶液調整至pH 6)中，再度吸氣過濾，用水清洗並乾燥。產量：5.75克(94%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.33(s,6H),5.86(s,2H),7.16(t,1H),7.23(t,1H),7.28-7.41(m,2H),7.49(dd,1H),8.61-8.85(m,2H),11.11(s,1H),12.12(br s,0.2H),12.44(br s,0.8H)。
實例110 2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將80毫克(0.18毫莫耳)從實例116的化合物溶解在2毫升THF及0.4毫升DMF中，並加入31毫克(0.27毫莫耳)的3,3,3-三氟丙-1-醇、71.5毫克(0.27毫莫耳)三苯基膦及57微升(0.27毫莫耳)的94%偶氮二羧酸二異丙酯並將其在室溫攪拌過夜。另加入71.5毫克(0.27毫莫耳)三苯基膦並將其在超音波浴中處理15分鐘，然後逐滴加入另57.5微升(0.27毫莫耳)的94%偶氮二羧酸二異丙酯並將其在室溫攪拌過夜。然後加入31毫克(0.27毫莫耳)的3,3,3-三氟丙-1-醇及71.5毫克(0.27毫莫耳)三苯基膦，將其在超音波浴中處理15分鐘，加入57.5微升(0.27毫莫耳)的94%偶氮二羧酸二異丙酯並將其在室溫攪拌過夜。將反應混合物經由製備級HPLC純化(Chromatorex C18，梯度：乙腈/0.01%甲酸水溶液)。產量：41毫克(42%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.46分鐘；MS(ESIpos)：m/z=633[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),2.93(qt,2H),4.79(t,2H),5.92(s,2H),7.01-7.10(m,1H),7.18(t,1H),7.34-7.46(m,1H),8.55(dd,1H),8.76(dd,1H),11.45(s,1H)。
實例111 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-丙氧基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將80毫克(0.20毫莫耳)從實例109的化合物、13毫克(16微升，0.22毫莫耳)正丙醇及57毫克(0.22毫莫耳)三苯基膦懸浮在0.8毫升THF中，在超音波浴中混合10分鐘且最後加入44毫克(43微升，0.22毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯將其在室溫攪拌1小時。將反應混合物經由製備級HPLC純化(Reprosil C18，梯度：乙腈/0.01%甲酸水溶液)。產量：48毫克(55%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28分鐘；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.05(t,3H),1.36(s,6H),1.77-1.91(m,2H),4.54(t,2H),5.86(s,2H),7.11-7.27(m,3H),7.32-7.40(m,1H),7.45(dd,1H),8.68(dd,1H),8.85(dd,1H),11.39(s,1H)。
實例112 4-乙氧基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
類似於實例111的說明，將150毫克(0.37毫莫耳)實例109、24微升(0.41毫莫耳)乙醇及107毫克(0.41毫莫耳)三苯基膦在1.5毫升THF中，在超音波浴中混合10分鐘，82.5毫克(0.41毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯並將其在室溫攪拌過夜。然後加入另24微升(0.41毫莫耳)乙醇及107毫克(0.41毫莫耳)三苯基膦，在超音波浴中混合5分鐘，加入82.5毫克(0.41毫莫耳)偶氮二羧酸二 異丙酯並將其在室溫攪拌約30分鐘。將反應混合物經由製備級HPLC純化(Reprosil C18，梯度：乙腈/0.01%甲酸水溶液)。產量：25毫克(16%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),1.43(t,3H),4.62(q,2H),5.86(s,2H),7.09-7.27(m,3H),7.31-7.40(m,1H),7.45(dd,1H),8.68(dd,1H),8.85(dd,1H),11.39(s,1H)。
實例113 4-(環丙基甲氧基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
類似於實例111的說明，將200毫克(0.50毫莫耳)實例109、39毫克(0.54毫莫耳)環丙基甲醇及143毫克(0.54毫莫耳)三苯基膦在2毫升THF中，在超音波浴中 混合10分鐘，加入110毫克(0.11毫升，0.54毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯並將其在室溫攪拌過夜。然後加入另14毫克(0.19毫莫耳)環丙基甲醇、48毫克(0.18毫莫耳)三苯基膦及35毫升(0.17毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯並將其在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物經由製備級HPLC純化(Chromatorex C18，梯度：乙腈/0.01%甲酸水溶液)。產量：52毫克(23%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.40-0.48(m,2H),0.55-0.64(m,2H),1.27-1.43(m,7H),4.44(d,2H),5.86(s,2H),7.09-7.28(m,3H),7.31-7.41(m,1H),7.47(dd,1H),8.68(dd,1H),8.84(dd,1H),11.41(s,1H)。
實例114 2-[3-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]-5,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
在氬氣壓下，將57毫克(0.22毫莫耳)三苯基膦溶解在1.5毫升THF中，加入43微升(0.22毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯及25毫克(0.22毫莫耳)的3,3,3-三氟丙-1-醇並將其攪拌10分鐘。然後加入80毫克實例109在0.5毫升DMF中的懸浮液，其經在超音波浴中處理3分鐘，並將反應混合物在室溫攪拌過夜(溶液)。加入另57毫克(0.22毫莫耳)三苯基膦，將混合物在超音波浴中處理10分鐘，然後加入另43微升(0.22毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯並將其攪拌過夜。加入另25毫克(0.22毫莫耳)的3,3,3-三氟丙-1-醇及57毫克(0.22毫莫耳)三苯基膦，將反應混合物在超音波浴中處理10分鐘，然後加入43微升(0.22毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯並將其攪拌過夜。將反應混合物經由製備級HPLC純化(Reprosil C18，梯度：乙腈/0.01%甲酸水溶液)。產量：37毫克(37%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,6H),2.92(qt,2H),4.79(t,2H),5.87(s,2H),7.11-7.27(m,3H),7.32-7.41(m,1H),7.45(dd,1H),8.68(dd,1H),8.86(dd,1H),11.45(s,1H)。
實例115 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-6-酮
將177毫克(0.54毫莫耳)碳酸銫及114毫克(0.54毫莫耳)的2,2,2-三氟乙基碘添加至200毫克(0.5毫莫耳)從實例109的化合物在DMF(1.97毫升)的懸浮液中，將其在室溫攪拌過夜。然後將其在微波爐中在120℃加熱1小時。將反應混合物經由製備級HPLC純化(Chromatorex C18，梯度：乙腈/0.01%甲酸水溶液)。產量：14.5毫克(6%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=487[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(s,6H),5.30(q,2H),5.88(s,2H),7.10-7.28(m,3H),7.32-7.41(m,1H),7.48(dd,1H),8.69(dd,1H),8.89(dd,1H),11.61(s,1H)。
實例116 2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基]-4-羥基-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
類似於實例16A的製備，5.11克(11.629毫莫耳)實例69A反應。得到660毫克(12%理論值)標題化合物及2.39克的2-[1-(2,3-二氟苄基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(實例70A)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.33(s,6H),5.89(s,2H),7.15-7.20(m,2H),7.37-7.45(m,1H),8.58(br s,1H),8.79(s,1H),11.08(br s,1H),12.58(br s,1H)。
實例117 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-(2-羥基乙氧基)-5,5-二甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮
類似於實例1，將100毫克(0.19毫莫耳)實例15A、121毫克(1.94毫莫耳)乙二醇、9毫克(0.039毫莫耳)的3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉、3.7毫克(0.019毫莫耳)碘化亞銅(I)及126毫克(0.39毫莫耳)碳酸銫在3毫升甲苯中在微波爐中加熱4次循環，各次在140℃經2小時。
產量：24毫克(28%理論值)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94分鐘；MS(EIpos)：m/z=449[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(s,6H),3.82(q,2H),4.58(t,2H),4.94(t,1H),5.86(s,2H),7.10-7.27(m,3H),7.32-7.40(m,1H),7.45(dd,1H),8.68(dd,1H),8.86(dd,1H),11.41(s,1H)。
B.藥理效應之評估
在下面中使用下列縮寫：
根據本發明化合物之藥理作用可以在下面的測試法中證明：
B-1.在試管內的血管鬆弛作用
打擊頸背使兔子昏迷並放血。移除主動脈，去除黏附的組織，分離成寬度是1.5毫米的環，在預載下個別放入含有下面組成物(各情形在毫莫耳濃度)在37℃的卡波金氣體Krebs-Henseleit溶液之5毫升器官浴中。氯化鈉：119；氯化鉀：4.8；氯化鈣二水合物：1；硫酸鎂七水合物：1.4；磷酸二氫鉀：1.2；碳酸氫鈉：25；葡萄糖：10。用Statham UC2細胞記錄收縮力，經由A/D轉化器(DAS-1802 HC,Keithley Instruments Munich)放大並數位化，並在帶狀記錄器上平行記錄。為了產生收縮，將苯福林在累積增加濃度下添加至浴中。經數個對照組循環後，在各後續關卡添加增加劑量的測試物質並與緊接的先前關卡比較所達到的收縮程度。此係用於計算降低對照組值50%(IC50值)所需的濃度。標準應用體積是5微升，且DMSO在浴液中的比例相當於0.1%。
根據本發明化合物之代表性IC50值是列在下表(表1)：
B-2.在再重組的鳥苷酸環化酶報導細胞系上的作用
根據本發明化合物之細胞作用是根據在F.Wunder et al.,Anal.Biochem. 339,104-112(2005)的揭示，在再重組的鳥苷酸環化酶報導細胞系上測定。
根據本發明化合物之代表值(MEC=最小有效濃度)是列在下表(表2)：
B-3.在醒的自發性高血壓大鼠上的無線電遙測血壓測量
下面說明使用從DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI,USA商業化供應所得到的遙測系統在醒著的大鼠測量血壓。
該系統包括3個主要組件：-植入式發射器(Physiotel® Telemetry Transmitter)-接收器(Physiotel® Receiver)，其係經由復用器(DSI Data Exchange Matrix)連接至-數據擷取電腦。
醒著的動物在其一般的生活空間中，該遙測系統提供連續取得血壓、心跳及身體移動。
動物材料
在體重>200克的成年雌性自發性高血壓大鼠(SHR Okamoto)上進行研究。從Okamoto Kyoto School of Medicine,1963的SHR/NCrl越過從大幅增加血壓的雄性Wistar Kyoto大鼠及稍微增加血壓的雌性並在F13中輸送至U.S.National Institutes of Health。
植入發射器後，將實驗的動物個別飼養在第3型Makrolon籠中。其自由取得標準的食物及水。
在測試實驗室的日-夜節律是在早上06：00及傍晚19：00經由房間的燈而改變。
發射器植入
使用的TA11 PA-C40遙測發射器是在第一次測試的至少14天前在無菌條件下手術植入實驗的動物。提供此儀器的動物在傷口癒合且植入物經併入後可以再度使用。
植入時，將禁食的動物用戊巴比妥(Nembutal,Sanofi：50毫克/公斤腹腔內)麻醉並在大面積的腹部上剃毛及消毒。沿著腹部白線打開腹腔後，將系統充滿液體的測量導管在顱方向插入主動脈下行的分叉上並用組織黏著劑(VetBonD TM,3M)固定。發射器外殼是固定在腹壁肌肉組織的腹腔內並一層一層閉合。
手術後，投藥抗體以防止感染(Tardomyocel COMP Bayer 1毫升/公斤皮下)。
物質及溶液
除非另外說明，測試物質在各情形下是經由胃管口服投藥至一組動物(n=6)。對應至5毫升/公斤體重之應用體積，將測試物質溶解在合適的溶劑混合物中或懸浮在0.5% Tylose。
一組用溶劑處理的動物作為對照組使用。
測試方法
將本遙測組件備置在24隻動物上。在測試編號下記錄各測試(測試年月日)。
在該單位中生活之配備裝置的大鼠各分配其自己的接收天線(1010 Receiver,DSI)。
植入的發射器可以藉由內置的磁性開關從外部啟動。其係在測試開始時啟動以傳輸。發射的訊號可以經由數據擷取系統(Dataquest TM A.R.T.for WINDOWS,DSI)連線記錄並適當地處理。在各情形下將數據儲存在開放供此之資料夾，其帶有測試編號。
在標準方法中，下列在各情形下測量10秒：-收縮壓(SBP)-舒張壓(DBP)-平均動脈壓(MAP)-心跳(HR)-活性(ACT)。
在電腦控制下在5分鐘間隔重複記錄測量值。以絕對值記錄的來源數據在圖中用目前測量的氣壓(Ambient Pressure Reference Monitor；APR-1)校正並在 個別的數據中儲存。其他技術細節可以在製造商的大量文件中發現。
除非另外說明，測試物質是在測試日的09.00投藥。應用後，測量上述參數經24小時。
評估
測試結束後，用分析軟體(DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS)排序記錄的個別數據。應用前的2小時在此視為空白值，所以選擇的數據組包括從測試日的07：00至第二天09：00的期間。
藉由平均值測定(15-分鐘平均)將預先設定時間的數據平滑化並以文字檔輸送至儲存媒體。將預先排序並壓縮的測量值移至Excel並以表呈現。在帶有測試編號的特定資料夾中儲存每個測試日所記錄的數據。結果及測試協議歸檔於文件夾中，藉由編號以論文形式排序。
文獻
Klaus Witte,Kai Hu,Johanna Swiatek,Claudia Müssig,Georg Ertl and Björn Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling.Cardiovasc Res 47(2)：203-405,2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats.Int Rev Exp Pathol 7：227-270,1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure,Heart Rate,and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry.Physiology & Behavior 55(4)：783-787,1994
B-4.靜脈及口服投藥後的藥物動力學參數之測定
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠及雌性米格魯犬中測定根據本發明化合物之藥物動力學參數。使用物種特異性血漿/DMSO調製物在小鼠及大鼠並使用水/PEG400/乙醇調製物在狗進行靜脈內投藥。在全部的物種根據水/PEG400/乙醇調製物進行溶解的物質經由胃管之口服投藥。為了簡化血液的收集，物質投藥前，在右頸外靜脈裝置一條矽膠導管。至少在測試前一天在異氟醚麻醉並投藥止痛劑(阿托品/Rimadyl(3/1)0.1毫升皮下)下進行手術。在包括終端時間點從物質投藥後至少24小時至最多72小時的時間窗口進行血液收集(原則上不超過10個時間點)。收集時，將血液導入肝素抗凝管。然後藉由離心得到血漿且隨意地儲存在-20℃直到進一步處理。
將內標(其也可以是化學上不相關的物質)添加至根據本發明化合物之樣品中，校正樣品及定性物可以隨後使用過量乙腈進行蛋白質沈澱。加入合適LC條件的緩衝溶液且隨後漩渦振盪後，在1000 g進行濃縮。使用C18-逆相管柱及可變的洗提液混合物藉由LC-MS/MS測量上清液。根據從特定選擇的離子監測實驗取得的離子層析之波峰高度或面積定量物質。
藥物動力學參數例如AUC、Cmax、t1/2(終端半衰期)、MRT(平均駐留時間)及CL(清除)是藉由驗證的藥物動力學軟體從所得的血漿濃度-時間曲線計算。
進行血漿中物質定量時，必須測定物質之血液/血漿分布供適當調整藥物動力學參數。為此，將在對應物種肝素化全血中定義量的物質在翻滾式滾筒攪拌機中培養20分鐘。在1000g離心後，測量血漿的濃度(藉由LC-MS/MS；見上文)並藉由尋找商數而測定Cblood/Cplasma值。
B-5.代謝調查
為了測定根據本發明化合物之代謝情形，這些與再重組的人類細胞色素P450(CYP)酶、肝微粒體或與不同動物物種(例如大鼠、狗)以及人類來源的原代新鮮肝細胞培養，以便得到並比較肝第I期與第II期儘可能完整代謝及涉及代謝的酶之信息。
根據本發明之化合物是在約0.1-10微莫耳濃度培養。對此，在乙腈中製備濃度是0.01-1毫莫耳濃度之根據本發明化合物的儲備溶液，且隨後在1：100稀釋下吸取至培養製劑中。肝微粒體及再重組的酶是在37℃在50毫莫耳濃度磷酸鉀緩衝液pH 7.4有或無NADPH-產生系統中，含1毫莫耳濃度NADP+、10毫莫耳濃度葡萄糖-6-磷酸鹽及1單位葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶中培養。原代肝細胞也是在37℃在Williams E介質的懸浮 液中培養。經0-4小時的培養時間後，用乙腈(最終濃度約30%)停止培養測試並在約15000 x g將蛋白質離心去除。在此方式停止的樣品是直接分析或儲存在-20℃直到分析。
藉由配備紫外光及質譜儀偵測的高效能液體層析儀(HPLC-UV-MS/MS)進行分析。對此，將培養樣品之上清液用合適的C18-逆相管柱及乙腈的各種洗提液混合物與10毫莫耳濃度甲酸銨水溶液或0.05%甲酸層析。UV層析結合質譜數據作為代謝之鑑定、結構解析及定量估算，及根據本發明之化合物在培養測試法中的定量代謝下降。
B-6.人類磷酸二酯酶5(PDE-5)之抑制作用
從人類血小板藉由裂解(Microfluidizer®,800巴，3通道)，隨後藉由離心(75000 g，60分鐘，4℃)及上清液在Mono Q 10/10管柱上的離子層析(線性氯化鈉梯度，用氯化鈉在緩衝液(20毫莫耳濃度Hepes pH 7.2、2毫莫耳濃度氯化鎂)中的0.2-0.3M溶液洗提，得到PDE-5製劑。將有PDE-5活性的部份合併(PDE-5製劑)並儲存在-80℃。
為了測定其在人類PDE-5上的試管內作用，將測試物質溶解在100% DMSO中並製備序列稀釋。通常情況下，製備稀釋序列(1：3)從200微莫耳濃度至0.091微莫耳濃度(在測試中所得的最終濃度：4微莫耳濃度至 0.0018微莫耳濃度)。在各情形中，將2微升的物質稀釋溶液加入微量滴定盤(Isoplate-96/200W；Perkin-Elmer)的槽內。然後加入50微升上述PDE-5製劑稀釋。選擇PDE-5製劑之稀釋使得在隨後的培養期間低於70%的作用物反應(典型的稀釋：1：100；稀釋緩衝液：50毫莫耳濃度Tris/氫氯酸pH 7.5，8.3毫莫耳濃度氯化鎂，1.7毫莫耳濃度EDTA，0.2% BSA)。作用物[8-3H]環狀鳥苷-3',5'-單磷酸(1 μCi/μL；Perkin-Elmer)用測試緩衝液(50毫莫耳濃度Tris/氫氯酸pH 7.5，8.3毫莫耳濃度氯化鎂，1.7毫莫耳濃度EDTA)稀釋1：2000至濃度是0.0005μCi/μL。最後經由加入50微升(0.025 μCi)稀釋的作用物而開始酶反應。將測試製劑在室溫培養60分鐘並藉由加入25微升18毫克/毫升在水中的Yttrium Scintillation Proximity Beads(供SPA測試法之磷酸二酯酶珠RPNQ 0150,Perkin-Elmer)而停止反應。用膜將微量滴定盤密封並在室溫放置60分鐘。然後將滴定盤在Microbeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中測量每槽經30秒。根據物質濃度對PDE-5抑制百分比所繪的圖而測定IC50值。
根據本發明化合物之代表性IC50值是列在下表(表3)：
B-7.在大鼠的長期測試中測定器官保護效應
sGC刺激劑的器官保護效應是在醫療相關的"低一氧化氮(NO)/高腎素"高血壓模式的大鼠中證明。此研究是根據最近的刊物(Sharkovska Y,Kalk P,Lawrenz B, Godes M,Hoffmann LS,Wellkisch K,Geschka S,Relle K,Hocher B,Stasch JP.NO-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low-and high-renin models of hypertension.J.Hypertension.2010；28：1666-1675)進行。在此，腎素-基因轉移的大鼠(TGR(mRen2)27)，其在飲水中投藥NO-合成酶抑制劑L-NAME，用sGC刺激劑或媒劑刺激性處理數週。在處理期間測定血流動力學及腎參數。長期研究結束時，藉由病理組織學研究、生物指標、表達分析及心血管血漿參數證明器官保護(腎、肺、心臟、主動脈)。
C.醫藥組成物之實際實例
根據本發明之化合物可以根據下文轉化成醫藥製劑：
錠劑： 組成物：
100毫克根據本發明之化合物、50毫克乳糖(單水合物)、50毫克玉米澱粉(本土)、10毫克聚乙烯基吡咯酮(PVP 25)(從BASF,Ludwigshafen,Germany)及2毫克硬脂酸鎂。
錠劑重量212毫克，直徑8毫米，凸半徑12毫米。
生產：
將根據本發明之化合物、乳糖及澱粉之混合物用PVP在水中的5%溶液(體積/體積)粒化。乾燥後，將粒子與硬脂酸鎂混合5分鐘。用一般的錠劑沖壓機壓製此混合物(錠劑規格見上文)。使用15 kN的壓製力作為壓製的指引值。
口服懸浮液： 組成物：
1000毫克根據本發明之化合物、1000毫克乙醇(96%)、400毫克Rhodigel®(從FMC的黃原膠，Pennsylvania,USA)及99克水。
個別劑量的100毫克根據本發明之化合物相當於10毫升口服懸浮液。
生產：
將Rhodigel懸浮在乙醇中，並將根據本發明之化合物添加至懸浮液中。在攪拌下加入水。將其攪拌約6小時，直到Rhodigel停止膨脹。
口服溶液： 組成物：
500毫克根據本發明之化合物、2.5克聚山梨酯及97克聚乙二醇400。個別劑量的100毫克根據本發明之化合物相當於20克口服溶液。
生產：
將根據本發明之化合物懸浮在聚乙二醇及聚山梨酯之混合物中並攪拌。持續攪拌直到根據本發明之化合物完全溶解。
靜脈注射溶液：
將根據本發明之化合物在低於飽和溶解度之濃度下溶解在生理上相容的溶劑(例如等滲性鹽水、5%葡萄糖溶液及/或30% PEG 400溶液)。將溶液無菌過濾並填入無菌且無致熱原的注射容器內。

Claims (10)

  1. 一種通式(I)之化合物， L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0，R7A 代表氫、氟、甲基、羥基，R7B 代表氫、氟、甲基或三氟甲基，或R7A及R7B 與和其鍵結的碳原子一起形成四氫呋喃基環，環Q代表下式的基團 其中 * 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R3 代表-OR4或-NR5R6，其中R4 代表(C1-C6)-烷基或吡唑基，其中(C1-C6)-烷基可以經1至3個彼此獨立地選自氟、三氟甲基、-(C=O)p-OR9及-(C=O)p-NR9R10的取代基取代，其中p 代表數字0或1，R9及R10 在各情形中彼此獨立地代表氫或甲基，且其中吡唑基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、環丙基、環丁基、環戊基的取代基取代，R5 代表氫、甲基或乙基，R6 代表(C1-C6)-烷基、氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中(C1-C6)-烷基是經1或2個獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、 環丙基、環丁基、環戊基、三氟甲氧基、-(C=O)p-OR9、-(C=O)p-NR9R10、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的取代基取代，其中p 代表數字0或1，R9及R10 各彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、環丙基或環丁基，且其中環丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、苯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基及吡啶基的部份可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、酮基及羥基的取代基取代，其中氧雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、苯基、吡唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、酮基、吖丁啶基及吡咯啶基的取代基取代，或 R5及R6 與和其鍵結的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基或咪唑基環，其中該吖丁啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、六氫吡啶基、二氫六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、吡唑基及咪唑基環可以經1或2個彼此獨立地選自氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、甲基、乙基、1-羥基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、羥基、酮基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基的取代基取代，R1 代表氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基，n 代表數字0、1或2，R2 代表2-氟苯基、2,3-二氟苯基或3-氟吡啶-2-基，及其鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中L 代表基團#1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2，其中#1 代表連接至羰基的點，#2 代表連接至嘧啶環的點，m 代表數字0， R7A 代表氫、氟、甲基、羥基，R7B 代表氫、氟、甲基或三氟甲基，或R7A及R7B 與和其鍵結的碳原子一起形成四氫呋喃基環，環Q代表下式的基團 其中* 代表連接至-CH2-R2的點，** 代表連接至嘧啶的點，R1 代表氫或氟，R3 代表-NR5R6，其中R5 代表氫或甲基，R6 代表(C1-C6)-烷基，其中(C1-C6)-烷基可以經1或2個彼此獨立地選自氟、二氟甲基及三氟甲基的取代基取代，R2 代表2-氟苯基或3-氟吡啶-2-基，及其鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其為下式之 2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮， 及其鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項定義之式(I)化合物，其用於治療疾病。
  5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項定義之式(I)化合物，其用於治療心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化之方法中。
  6. 一種用於生產根據申請專利範圍第1至3項之式(I)化合物之方法，其特徵是式(II)化合物 其中n、L、Q、R1及R2在各情形中具有在申請專利範圍第1至3項中陳述的意義，在惰性溶劑中以亞硝酸異戊酯及鹵素同等物轉化成式(III)化合物 其中n、L、Q、R1及R2在各情形中具有在申請專利範圍第1至3項中陳述的意義，且X1 代表氯、溴或碘，且此隨後在惰性溶劑中且隨意地在鹼存在下與式(IV)化合物反應 其中R3具有在申請專利範圍第1至3項中所述意義，得到式(I)化合物 其中n、L、Q、R1、R2及R3在各情形中具有在申請專利範圍第1至3項中所述意義，並隨意地將所得的式(I)化合物隨意地用對應的(i)溶劑及/或(ii)酸或鹼轉化成其鹽。
  7. 一種申請專利範圍第1至3項中任一項定義之式(I)化合物於製造醫藥產品之用途，該醫藥產品用於治療心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
  8. 一種醫藥產品，其含有根據申請專利範圍第1至3項中任一項定義之式(I)化合物，並結合一惰性、無毒、藥學上可接受的賦形劑。
  9. 一種醫藥產品，其含有根據申請專利範圍第1至3項中任一項定義之式(I)化合物，並結合選自有機硝酸鹽類、NO-供體、cGMP-PDE抑制劑、抗血栓劑、降血壓的藥劑或改變脂肪代謝的藥劑之其他活性物質。
  10. 根據申請專利範圍第8或9項之醫藥產品，其用於治療心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞性疾病、纖維化疾病和動脈硬化。
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