MX2014002075A - Pirimidinas anilladas sustituidas y uso de las mismas. - Google Patents

Pirimidinas anilladas sustituidas y uso de las mismas.

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Abstract

La presente solicitud se refiere a pirimidinas anilladas sustituidas novedosas, a procedimientos de producción de las mismas, al uso de las mismas solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermermedades y al uso de las mismas para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Description

PIRIMIDINAS ANILLADAS SUSTITUIDAS Y USO DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a pirimidinas anilladas sustituidas novedosas, a procedimientos de producción de las mismas, al uso de las mismas solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermermedades y al uso de las mismas para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Uno de los sistemas más importantes de transmisión celular en células de mamífero es la guanosina monofosfato cíclica (GMPc). Junto con el óxido nítrico (NO), que se libera desde el endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilato cidasas catalizan la biosíntesis de GMPc a partir de guanosina trifosfato (GTP). Los representantes de esta familia conocidos actualmente pueden dividirse, basándose en características estructurales y según el tipo de ligandos, en dos grupos: las guanilato cidasas en partículas que pueden estimularse con péptidos natriuréticos y las guanilato cidasas solubles que pueden estimularse con NO. Las guanilato cidasas solubles consisten en dos subunidades y lo más probable es que contengan un hemo por heterodímero, que es parte del centro regulador. Esto tiene una importancia capital en el mecanismo de activación. El NO puede unirse al átomo de hierro del hemo y, de este modo, aumentar significativamente la actividad de la enzima. Por el contrario, las preparaciones exentas de hemo no pueden estimularse con NO. El monóxido de carbono (CO) también es capaz de unirse al átomo central de hierro del hemo, pero la estimulación con CO es marcadamente inferior que la realizada con NO.
Mediante la producción de GMPc y la regulación resultante de fosfodiesterasas, canales iónicos y proteína quinasas, la guanilato ciclasa tiene un papel decisivo en diversos procesos fisiológicos, en particular en la relajación y proliferación de células de músculo liso, en la agregación y adhesión plaquetaria, en la transmisión de la señal neuronal y en enfermedades que son consecuencia de la alteración de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones patofisiológicas, el sistema NO/GMPc puede suprimirse, lo que puede provocar, por ejemplo, tensión arterial alta, activación de plaquetas, proliferación celular aumentada, disfunción endotelial, arteriesclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trombosis, apoplejía y disfunción sexual.
Un posible tratamiento independiente de NO para dichas enfermedades dirigido a influir en la ruta de señalización de la GMPc en organismos es un enfoque prometedor en vista de la alta eficacia esperada y de los pocos efectos secundarios.
Hasta la fecha, se han usado exclusivamente compuestos tales como nitratos orgánicos, cuya acción se base en NO, para la estimulación terapéutica de la guanilato ciclasa soluble. El NO se forma mediante bioconversion y activa la guanilato ciclasa soluble actuando sobre el átomo central de hierro del hemo. Además de estos efectos secundarios, las desventajas determinantes de este procedimiento de tratamiento incluye el desarrollo de tolerancia.
Hace algunos años, se describieron algunas sustancias que estimulan la guanilato ciclasa soluble directamente, es decir, sin liberación previa de NO, tales como, por ejemplo, 3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1-bencilindazol [YC-1 ; Wu y col., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch y col., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]. Los estimulantes más novedosos de guanilato ciclasa soluble incluyen, entre otros productos, BAY 41-2272, BAY 41-8543 y riociguat (BAY 63-2521) (véase, por ejemplo, Stasch J.-P. y col., Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P. y col., ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P. y col., Circulation 2011 ; 123: 2263-2273). Es interesante señalar que algunos de estos estimulantes de GCs, por ejemplo YC-1 o BAY 41-2272, tienen una acción inhibidora de PDE5 además de la estimulación directa de guanilato ciclasa. Para maximizar la ruta de la GMPc, es farmacológicamente deseable estimular la síntesis de GMPc e inhibir simultáneamente la degradación mediante PDE-5. Este principio dual es especialmente ventajoso farmacológicamente (véase Oudout y col., Eur. Urol. 2011 , 60, 1020-1026).
Se cumple el principio dual, en el sentido de la presente invención, si los compuestos según la invención presentan una acción sobre las líneas celulares indicadoras de guanilato ciclasa recombinante según el ensayo de B-2 como concentración eficaz mínima (MEC) de 3 µ?? y la inhibición de fosfodiesterasa 5 (PDE5) humana según el ensayo de B-6 como CI50 < 100 nm.
Fosfodiesterasa-5 (PDE5) es el nombre de una de las enzimas que escinde el enlace de éster de ácido fosfórico de la GMPc, con formación de 5 -guanosina monofosfato (5'-GMP). En seres humanos, la fosfodiesterasa-5 está presente principalmente en los músculos lisos del cuerpo cavernoso del pene (corpus cavemosum penis) y las arterias pulmonares. El bloqueo de la degradación de GMPc mediante la inhibición de PDE5 (con, por ejemplo, sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo) provoca el aumento de señales de relajación de las rutas de señalización y especialmente el aumento del suministro de sangre al cuerpo cavernoso del pene y a la reducción de la presión en los vasos sanguíneos del pulmón. Se usan para tratar la disfunción eréctil y la hipertensión arterial pulmonar. Además de PDE5, existen otras fosfodiesterasas que escinden exclusivamente GMPc (Stasch J.-P. y col. Circulation 2011 ).
Como estimulantes de guanilato ciclasa soluble, se divulgan derivados de pirazol anillados en los documentos WO 00/06568 y WO 00/06569 y 3-pirimidinil-pirazolopiridinas sustituidas con carbamato en el documento WO 03/095451. En E.M. Becker y col., BMC Pharmacology 1 (13), 2001 , se describen 3-pirimidinil-pirazolopiridinas con sustituyentes de fenilamina. El documento WO 2004/009590 describe pirazolopiridinas con 4-aminopirimidinas sustituidas para el tratamiento de trastornos del SNC. Los documentos WO 2010/065275 y WO 2011/149921 divulgan pirrólo- y dihidropiridopirimidinas sustituidas como activadores de GCs. Como estimulantes de la GCs, se describen aminopirimidinas anilladas en los documentos WÓ 2012/004259 y pirimidinas y triazinas anilladas en el documento WO 2012/004258. El documento WO 2012/28647 divulga pirazolopiridinas con diversos azaheterociclos para tratar enfermedades cardiovasculares.
El problema que debía resolverse con la presente invención era proporcionar sustancias novedosas que actuén como estimulantes de guanilato ciclasa soluble y como estimulantes de guanilato ciclasa soluble e inhibidores de fosfodiesterasa-5 (principio dual) y tengan un perfil terapéutico igual o mejorado en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior, por ejemplo con respecto a sus propiedades in vivo, por ejemplo su comportamiento farmacocinético y farmacodinámico y/o su perfil metabólico y/o su relación dosis-efecto.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, 1 o 2, R7A representa hidrógeno, flúor, alquilo (Ci-C ), hidroxilo o amino, donde el alquilo (Ci-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquil (CrC4)carbonilo y amino, representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Cr Ce), alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, ciano, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi, fenilo o un grupo de fórmula -M-R13, donde el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alquil (Ci-C4)carbonilo y amino, y donde M representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), R13 representa -(C=O)rOR14, -(C=0)r-NR14R15, -C(=S)-NR 4R15, - NR 4-(C=0)-R17, -NR14-(C=0)-NR 5R16, -NR14-S02-NR15R16, - NR14-S02-R17, -S(0)s-R17, -S02-NR1 R15, heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde r significa el número 0 o 1 , s significa el número 0, 1 o 2, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R 4 y R15 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (CrC6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (C CeJamino y dialquil (Ciclamino, o R15 y R16 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (C C6), hidroxi, oxo, alcoxi (CrC6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (C-i-C6)amino y dialquil (Ci-C6)amino, R17 representa alquilo (C-i-Ce) o cicloalquilo (C3-C7), o R14 y R17 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (d-C6)amino y dialquil (C C6)amino, y donde, por su parte, el heterociclilo de 4 a 7 miembros, el fenilo y el heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, tiooxo y alcoxi (CrC4), y donde los grupos alquilo (Ci-C4), alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3- C8), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros anteriormente citados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (Ci-C4)carbonilo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R7A y R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alquenilo (C2-C4), un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y alquilo (Ci-C ), R8A representa hidrógeno, flúor, alquilo (Ci-C4) o hidroxi, R8B representa hidrógeno, flúor, alquilo (Ci-C4) o trifluorometilo, el anillo Q representa heteroarilo de 8 o 9 miembros, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa hidrógeno, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-Ce), cicloalquilo (C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9, -C(=0)p-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, -NR9-(C=0)-OR10, - NR9-(C=O)-NR10R11, -NR9-S02-R °, -S(0)q-R12 y -S02-NR9R10, donde p significa el número 0 o 1 , q significa el número 0, 1 o 2, R9, R10 y R11 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), donde el alquilo (Ci-C6), por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino, dialquil (C C6)amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros, o R9 y R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (d-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (?-?-?ß), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (d-C6)amino y dialquil (Ciclamino, o >10„ D11 R y R forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Cr C6)amino, y donde R12 representa alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C7), y donde los grupos alquilo (Ci-C4), alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros anteriormente citados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (C C^carbonilo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R6 representa alquilo (d-Ce), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, - (C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, -NR9-(C=0)-OR10, - NR9-(C=O)-NR10R11 , -NR9-S02-R1°, -S(0)q-R12, -S02-NR9R1°, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde p significa el número 0 o 1 , q significa el número 0, 1 o 2, R9, R10 y R11 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (C-i-C6) o cicloalquilo (C3-Ce), donde el alquilo (d-Ce), por su parte, puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3- C7), difluorometoxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), o R9 y R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, alquilo (CrC6), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, alcoxi (CrC6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (C-i- C6)amino, o forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (CrC6), trifluorometoxi, alcoxi (d-C6)carbonilo, amino, monoalquil (CrC6)amino y dialquil (Cr C6)amino, donde R12 representa alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C7), y donde el fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 a sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, difluorometoxi, trifluorometoxi y alcoxi (Ci-C4), o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heterociclo de 4 a 7 miembros y el heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difiuorometilo, trifluorometilo, alquilo (C Ce), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, alcoxi (??-?ß), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (CrC^carbonilo, alquil (Ci- C6)carbonilamino, amino, monoalquil (Ci-C6)amino, dialquil (Ci- C6)amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros, y donde los grupos alquilo (C1-C4), alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros anteriormente citados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difiuorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (Cr C4)carbonilo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, representa flúor, cloro, ciano, difiuorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), representa un número 0, 1 o 2, representa trifluorometilo, alquilo (C -C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el alquilo (Ci-C6) está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo difluorometilo y trifluorometilo, en el que el alquilo (CrC&) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, metilo y metoxi, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo metilo y metoxi, y en el que el heteroarilo de 5 y 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo y metilo. y sus /V-óxidos, sales, solvatos, sales de los /V-óxidos y solvatos de los /V-óxidos y sales.
Los compuestos según la invención son los compuestos de formula (I) y sus /V-óxidos, sales, solvatos y solvates de los /V-óxidos y las sales, los compuestos abarcados por la fórmula (I) con las fórmulas que se exponen más adelante en el presente documento y sus /V-óxidos, sales, solvatos y solvates de los /V-óxidos y las sales y los compuestos abarcados por la fórmula (I) que se indican más adelante en el presente documento como ejemplos prácticos y sus /V-óxidos, sales, solvatos y solvates de los /V-óxidos y las sales, siempre que los compuestos que se indican más adelante en el presente documento que estén abarcados por la fórmula (I) no sean ya /V-óxidos, sales, solvatos y solvates de los /V-óxidos y las sales.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención son preferentes como sales en el contexto de la presente invención. Las sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicaciones farmacéuticas, pero que se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos según la invención, también están incluidas.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprende sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención también comprenden sales de bases habituales, por ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y de magnesio), y sales de amonio derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas que tengan 1 a 16 átomos de carbono, por ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina y N-metilpiperidina.
El término "solvato" indica, en el contexto de la invención, aquellas formas de los compuestos según la invención que forman un complejo en el estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos, en los que la coordinación tiene lugar con agua. Los hidratos son preferentes como solvatos en el contexto de la presente invención.
Dependiendo de su estructura, los compuestos según la invención pueden estar presentes en diversas formas estereoisoméricas, es decir, en forma de isómeros configu racionales u, opcionalmente, también en forma de isómeros conformacionales (enantiomeros y/o diastereómeros, incluidos los que son atropisómeros). La presente invención, por lo tanto, comprende los enantiomeros y diastereómeros y sus mezclas respectivas. Los constituyentes estereoisoméricamente uniformes pueden aislarse a partir de dichas mezclas de enantiomeros y/o diastereómeros de una manera conocida; para ello se usan preferentemente procedimientos de cromatografía, en particular cromatografía HPLC en fase no quiral o quiral.
Si los compuestos según la invención pueden estar presentes en formas tautómeras, la presente invención comprende todas las formas tautómeras.
La presente invención también comprende todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos según la invención. "Variante isotópica de un compuesto según la invención" significa un compuesto en el que al menos un átomo del compuesto según la invención se ha reemplazado por otro átomo del mismo número atómico pero con una masa atómica diferente que la masa atómica que existe habitualmente o de forma predominante en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a un compuesto según la invención son los de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F 36C| 82Br 123| 124| 129, y 1311 Determinadas variantes isotópicas de un compuesto según la invención, tales como, en particular, aquellas en las que están incorporados uno o más isótopos radioactivos, pueden usarse, por ejemplo, para investigar el mecanismo de acción o la distribución de sustancias activas en el organismo, debido a la, comparativamente, facilidad de producción y de detección, siendo particularmente adecuados para ello compuestos marcados con isótopos 3H o 1 C. Además, la incorporación de isótopos, por ejemplo deuterio, puede producir determinadas ventajas terapéuticas como resultado de la estabilidad metabólica aumentada del compuesto, por ejemplo un semivida más prolongada en el organismo o una disminución de la dosis eficaz requerida; dichas modificaciones de los compuestos según la invención pueden representar opcionalmente también, por lo tanto, una realización preferente de la presente invención. Pueden producirse variantes isotópicas de los compuestos según la invención mediante procedimientos que son conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante los procedimientos que se describen más adelante y las especificaciones presentadas en los ejemplos prácticos, en los que se usan las modificaciones isotópicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida respectivos.
Además, la presente invención comprende también profármacos de los compuestos según la invención. El término "profármacos" indica compuestos que por sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero que se convierten durante su tiempo de residencia en el organismo en compuestos según la invención (por ejemplo metabólicamente o mediante hidrólisis).
En el contexto de la presente invención, los sustituyente tienen los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario: En el contexto de la invención, alquilo representa un resto alquilo lineal o ramificado con el número de átomos de carbono indicado en cada caso. Por ejemplo y preferentemente, podemos mencionar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, -metilpropilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo y 2-etilbutilo.
En el contexto de la invención, cicloalquilo o carbociclo representa un resto alquilo monocíclico saturado con el número de átomos de carbono indicado en cada caso. Por ejemplo y preferentemente, podemos mencionar: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En el contexto de la invención, carbociclo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado representa un resto alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado con el número de átomos de carbono indicado en cada caso. Por ejemplo y preferentemente, podemos mencionar: ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
En el contexto de la invención, alcanodiilo representa un resto alquilo divalente lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y preferentemente, podemos mencionar: metileno, etano-1 ,2-diilo, etano-1 ,1-diilo, propano-1 ,3-diilo, propano-1 ,1-diilo, propano-1 ,2-diilo, propano-2,2-diilo, butano-1 ,4-diilo, butano-1 ,2-diilo, butano-1 ,3-diilo y butano-2,3-diilo.
En el contexto de la invención, alquenilo representa un resto alquenilo lineal o ramificado con 2 a 4 átomos de carbono y un enlace doble. Por ejemplo y preferentemente, podemos mencionar: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-1-ilo.
En el contexto de la invención, alcoxi representa un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Podemos mencionar, por ejemplo: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 1-metilpropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, 1 -etilpropoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi y n-hexoxi. Es preferente un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y preferentemente, podemos mencionar: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 1-metilpropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi.
En el contexto de la invención, alcoxicarbonilo representa un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbonilo unido al oxígeno. Por ejemplo y preferentemente, podemos mencionar: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
En el contexto de la invención, alcoxicarbonilamino representa un grupo amino con un sustituyente alcoxicarbonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena de alquilo y está unido al átomo de nitrógeno por medio del grupo carbonilo. Por ejemplo y preferentemente, podemos mencionar: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, n-butoxicarbonilamino, isobutoxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilamino.
En el contexto de la invención, mono-alquilamino representa un grupo amino con un sustituyente alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo y preferentemente, podemos mencionar: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y terc-butilamino.
En el contexto de la invención, di-alquilamino representa un grupo amino con dos sustituyentes alquilo lineales o ramificados iguales o diferentes con 1 a 6 átomos de carbono en cada caso. Por ejemplo y preferentemente, podemos mencionar: N,N-dimetilamino, ?/,/V-dietilamino, /V-etil-/V-metilamino, /V-metil-/V-n-propilamino, N-isopropil-A/-metilamino, A/-terc-butil-A/-metilamino, /V-etil-ZV-n-pentilamino y A/-n-hexil-/V-metilamino.
En el contexto de la invención, heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado con un total de 5 a 7 átomos de anillo, que contiene un heteroátomo de anillo del grupo de N, O, S, SO y/o SO2. Podemos mencionar, por ejemplo: pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropirrolilo, dihidropiridilo.
En el contecto de la invención, heterociclilo o heterociclo representa un heterociclo saturado con un total de 4 a 7 átomos de anillo, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo del grupo de N, O, S, SO y/o SO2. Podemos mencionar, por ejemplo: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxidotiomorfolinilo. Azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo son preferentes.
En el contexto de la invención, heteroarilo de 5 o 6 miembros representa un heterociclo aromático (heteroaromático) monocíclico con un total de 5 o 6 átomos de anillo, que contiene hasta tres heteroátomos de anillo idénticos o diferentes del grupo de N, O y/o S y está unido por medio de un átomo de carbono de anillo u opcionalmente por medio de un átomo de nitrógeno de anillo. Por ejemplo y preferentemente, podemos mencionar: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Son preferentes los siguientes: pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo.
En el contexto de la invención, heteroarilo de 8 o 9 miembros representa un heterociclo bicíclico aromático o parcialmente insaturado con un total de 8 o 9 átomos de anillo, que contiene al menos dos átomos de nitrógeno y hasta dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes más del grupo de N, O y/o S. Podemos mencionar, por ejemplo: dihidrotienopirazolilo, tienopirazolilo, pirazolopirazolilo, imidazotiazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrociclopentapirazolilo, tetrahidroindazolilo, dihidroindazolilo, indazolilo, pirazolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridilo y imidazopiridazinilo. Son preferentes los siguientes: indazolilo, pirazolo[3,4-b]piridilo, pirazolo[3,4-b]pirimidinilo e imidazo[1 ,5-a]p¡ridilo.
En el contexto de la invención, halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Son preferentes bromo y yodo.
En el contexto de la invención, un grupo oxo representa un átomo de oxígeno, que está unido a un átomo de carbono mediante un enlace doble.
En el contexto de la invención, un grupo tiooxo representa un átomo de azufre, que está unido a un átomo de carbono mediante un enlace doble.
En la formula del grupo que puede representar L o Q, el punto final de la línea en la que está el símbolo # #2, * y ** no representa un átomo de carbono o un grupo CH2, pero es un componente del enlace al átomo que está designado en cada caso, al que está unido L o Q.
Si los restos de los compuestos según la invención están sustituidos, los restos pueden estar sustituidos, a menos que se indique lo contrario, una o más veces. En el contexto de la presente invención, todos los restos que están presentes más de una vez se definen cada uno independientemente de los otros. Es preferente la sustitución con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes.
En el sentido de la presente invención, el término "tratamiento" o "tratar" comprende inhibir, retardar, mantener, aliviar, mitigar, restringir, reducir, suprimir, repeler o curar una enfermedad, una afección, un problema de salud, una lesión o un trastorno, o el desarrollo, el transcurso o el progreso de dichos estados y/o de los síntomas de dichos estados. El término "terapia" se entiende como un sinónimo del término "tratamiento".
En el contexto de la presente invención, los términos "prevención" o "profilaxis" se usan de forma sinónima y denotan evitar o reducir el riesgo de adquirir, experimentar, sufrir o tener una enfermedad, una afección, un problema de salud, una lesión o un trastorno, desarrollo o progresión de dichos estados y/o los síntomas de dichos estados.
El tratamiento o la prevención de una enfermedad, una afección, un problema de salud, una lesión o un trastorno puede ser parcial o completo.
Compuestos de fórmula (I) que se prefieren en el contexto de la presente invención son aquellos en los que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, 1 o 2, R7A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1 -C4), hidroxilo o amino, donde el alquilo (CrC4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquil (Ci-C4)carbonilo y amino, R7B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C-r C6), alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, ciano, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi, fenilo o un grupo de fórmula -M-R13, donde el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alquil (Ci-C4)carbonilo y amino, y donde M representa un enlace o alcanodiilo (Ci-C4), R 3 representa -(C=0)r-OR14, -(C=0)r-NR14R15, -C(=S)- NR 4R15, -NR14-(C=O)-R17, -NR1 -(C=0)-NR15R16, -NR14-SO2-NR15R16, - NR14-S02-R17, -S(0)s-R17, -S02-NR1 R15, heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde r significa el número 0 o 1 , s significa el número 0, 1 o 2, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3- Ce), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R14 y R15 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (C Ce), hidroxi, oxo, alcoxi (CrC6), trifluorometoxi, alcoxi (CrC6)carbonilo, amino, monoalquil (CrC6)amino y dialquil (Ciclamino, o R15 y R16 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (C Ce), hidroxi, oxo, alcoxi (CrC6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ciclamino, R17 representa alquilo (CrC6) o cicloalquilo (C3-C7), o R 4 y R17 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (C C6), trifluorometoxi, alcoxi (C C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ciclamino, y donde, por su parte, el heterociclilo de 4 a 7 miembros, el fenilo y el heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, tiooxo y alcoxi (C1-C4), y donde los grupos alquilo (Ci-C4)-, alquilo (d-Ce)-, cicloalquilo (C3-C8)- y heterociclilo de 4 a 7 antes mencionados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C-1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (C1- C4)carbonilo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R y R junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alquenilo (C2-C4), un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y alquilo (Ci-C4), R8A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxi, R8B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, el anillo Q representa heteroarilo de 8 o 9 miembros, R3 representa -OR4 o -NR5R6, donde R4 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-Ce), cicloalquilo (C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9, -C(=0)p-NR9R10, -NR9-(C=0)-R1°, -NR9-(C=0)-OR10, - NR9-(C=O)-NR 0R11 , -NR9-S02-R1°, -S(0)q-R12 y -S02-NR9R10, donde p significa el número 0 o 1 , q significa el número 0, 1 o 2, R9, R10 y R11 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), donde el alquilo (??-?ß), por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (d-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbon¡lo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino, dialquil (C-i-C6)amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros, o R9 y R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (CrC6), hidroxi, oxo, alcoxi (CrC6), trifluorometoxi, alcoxi (C CeJcarbonilo, amino, monoalquil (Ci-Ce)amino y dialquil (Ciclamino, R10 y R1 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C-i-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (CrC6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ci- C6)amino, y donde R12 representa alquilo (??-?ß) o cicloalquilo (C3-C7), y donde los grupos alquilo (C1-C4), alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo de 4 a 7 miembros antes citados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (Ci-C4)carbonilo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, R5 representa hidrógeno o alquilo (CrC4), R6 representa alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (d-Ce), cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, - (C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, -NR9-(C=0)-OR10, - NR9-(C=O)-NR10R1 1 , -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12, -S02-NR9R10, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde p significa el número 0 o 1 , q significa el número 0, 1 o 2, R9, R10 y R11 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), donde el alquilo (d-Ce), por su parte, puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), o R9 y R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, alquilo (C^-Ce), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), trifluorometoxi, alcoxi (d- C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ci-C6)amino, o R10 y R11 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), trifluorometoxi, alcoxi (d- C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (C CeJamino, donde R12 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), y donde el fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 a sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, difluorometoxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heterociclo de 4 a 7 miembros y el heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (C1- C6)amino y dialquil (Ci-C6)amino, y donde los grupos alquilo (C C4)-, alquilo (Ci-C6)-, cicloalquilo (C3-C8)- y heterociclilo de 4 a 7 antes mencionados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)carbonilo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, representa flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), n representa un número 0, 1 o 2, R2 representa trifluorometilo, alquilo (C^Ce), cicloalquilo (C3-C8), fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el alquilo (Ci-C6) está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo difluorometilo y trifluorometilo, en el que el alquilo (C-i-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, metilo y metoxi, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo metilo y metoxi, y en el que el heteroarilo de 5 y 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo y metilo, y sus ??-óxidos, sales, solvatos, sales de los A/-óxidos y solvatos de los A/-óxidos y sales.
En el contexto de la presente invención, se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0 o 1 , R7A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, R7B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C-i- C4), metoxicarbonilamino, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo o un grupo de fórmula -M-R13, donde el alquilo (Ci-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde M representa un enlace o metileno, R13 representa -(C=0)rNR1 R15, -C(=S)-NR14R15, oxadiazolonilo, oxadiazoletionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, donde r significa el número 0 o 1 , R14 y R15 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, donde el metilo, etilo e iso-propilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde el oxadiazolonilo, oxadiazoletionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxi, metoxi y etoxi, o p7A y p7B jun†0 con e| ¿tomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, donde el anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y metilo, R representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, R8B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, illo Q representa un grupo de fórmula (g-i ) (h-1) (i-1 ) (m-l) (n-1) (o-l) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, el anillo Qi junto con los átomos a los que está unido, forma un carbociclo saturado o parcialmente ¡nsaturado de 5 a 7 miembros o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros, R1 representa flúor, cloro o metilo, n representa un número 0, 1 o 2, A1, A2, A3 y A4 de forma independiente uno de otro representan N, CH o CR1, con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4 representen N, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa alquilo (Ci-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=O)p-NR9R10, y -NR9-(C=0)-R10, y donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R10, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, etilo, lopropilo, cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (CrC6) y cicloalquilo (C3-C6) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, ¡midazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo, donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo por su parte pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi y etoxi, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p- NR9R10, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, R2 representa trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3- pentafluoroprop-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y en el que el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0 o 1 , R7A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, R7B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Cr C4), metoxicarbonilamino, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo o un grupo de fórmula -M-R13, donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde M representa un enlace o metileno, R13 representa -(C=0)r-NR1 R15, -C(=S)-NR14R15, oxadiazolonilo, oxadiazoletionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, donde r significa el número 0 o 1 , R14 y R15 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, donde el metilo, etilo e iso-propilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde el oxadiazolonilo, oxadiazoletionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte pueden sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxi, metoxi y etoxi, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, donde el anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y metilo, 8A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, 8B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula (k-1 ) (1-1 ) (m-1) (n-1) (o-l) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, el anillo Q1 junto con los átomos a los que está unido, forma un carbociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros, R1 representa flúor, cloro o metilo, n representa un número 0, 1 o 2, A1, A2, A3 y A4 de forma independiente uno de otro representan N, CH o CR1, con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4 representen N, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa alquilo (C Ce), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, y - NR9-(C=0)-R10, y donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R10, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, representa hidrógeno, metilo o etilo, representa alquilo (Ci-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (C Ce), ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente uno de otro del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo por su parte pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi y etoxi, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R10, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, ¡midazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, representa trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, R7B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxicarbonilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o un grupo de fórmula -M-R13, donde el metilo y etilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde M representa un enlace, R13 representa -(C=0)r-NR14R15, fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo, donde r representa el número 1 , R14 y R15 de forma independiente uno de otro representan hidrógeno o ciclopropilo, y donde el fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, donde el anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y metilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula (c-la) (d-1) (1-1) en la que representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R1a representa hidrógeno o metilo, R1b representa hidrógeno o flúor, representa hidrógeno o cloro, representa N o CH, representa N, CH o C-F, representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa alquilo (C-\-CQ) o pirazolilo, donde el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R1°, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, o metilo, y donde el pirazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa alquilo (Ci-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (C1-C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R1°, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y donde el tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo y oxo, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo y oxo, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo o imidazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo e imidazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, representa 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3-tetrafluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, fenilo o piridilo, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y en el que el piridilo puede estar sustituido con 1 sustituyente flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, se prefieren de forma especial compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o metilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula (a-i) (b-i ) (c-la) (c-la) (d-1 ) (1-1) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R1a representa hidrógeno o metilo, R1b representa hidrógeno o flúor, representa hidrógeno o cloro, representa N o CH, representa N, CH o C-F, representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa alquilo (C1-C6) o pirazolilo, donde el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R1°, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 de forma independiente uno de otro representan hidrógeno o metilo, y donde el pirazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa alquilo (C^Ce), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (CrC6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R1°, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y donde el tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo y oxo, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo y oxo, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, ¡midazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo o imidazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, ¡midazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo e imidazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, R2 representa 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, fenilo o piridilo, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el piridilo puede estar sustituido con 1 sustituyente flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo # -CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo o 2,2,2-trifluoroetilo, o R7A y R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo tetrahidrofuranilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula (c-la) (d-1) (1-1) la que representa el punto de unión a -CH2-R2, representa el punto de unión a la pirimidina, R a representa hidrógeno o metilo, R1b representa hidrógeno o flúor, R1c representa hidrógeno o cloro, A1 representa N o CH, A3 representa N, CH o C-F, R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo (C-\-CQ), donde el alquilo (Ci-C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo o -(C=0)p-OR9, donde p representa el número 0, R9 representa hidrógeno, R2 representa 2-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo o 3-fluoropirid-2-ilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren de forma especial compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa metilo, R7B representa metilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula * * * (c-la) (d-1) (1-1) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R a representa hidrógeno o metilo, R1b representa hidrógeno o flúor, R1c representa hidrógeno o cloro, A1 representa N o CH, A3 representa N, CH o C-F, R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa alquilo (C1-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (CrC6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y donde el tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo y oxo, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo y oxo, forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo o imidazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo e imidazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, R2 representa 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, fenilo o piridilo, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y en el que el piridilo puede estar sustituido con 1 sustituyente flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren de forma especial compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo, hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R7A y R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo tetrahidrofuranilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula en la que representa el punto de unión a -CH2-R2, representa el punto de unión a la pirimidina, representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa alquilo (C-i-C6) o pirazolilo, donde el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R1°, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 de forma independiente uno de otro representan hidrógeno o metilo, y donde el pirazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo.
R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa alquilo (Ci-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (C C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R °, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, donde P significa el número 0 o 1 , R9 y R 10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo e hidroxi, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, azetidinilo y pirrolidinilo, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo o imidazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo e imidazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, R2 representa 2-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo o 3-fluoropirid-2-ilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, 1 o 2, R7A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C^C4), hidroxilo o amino, donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquil (Ci-C4)carbonilo y amino, R7B representa hidrógeno, flúor, alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1- C4)carbonilamino o fenilo, donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquil (Ci-C4)carbonilo y amino, o R7A y R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alquenilo (C2-C4), un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y alquilo (C1-C4), R8A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxi, R8B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, el anillo Q representa heteroarilo de 8 o 9 miembros, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el alquilo (C^CQ), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -C(=0)p-NR9R1°, -NR9-(C=0)-R10, -NR9-(C=0)-OR10, -NR9-(C=O)-NR10R1 1 , -NR9-S02-R1°, -S(0)q-R12 y -S02-NR9R10, donde p significa el número 0 o 1 , q significa el número 0, 1 o 2, R9, R10 y R1 1 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), donde el alquilo (Ci-C6), por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (CrC6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1- C6)carbonilo, amino, monoalquil (C-i-C6)amino, dialquil (Ci-C6)amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros, o Rs y R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (C C6)am¡no y dialquil (Ciclamino, o R10 y R11 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (CrC6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ciclamino, y donde R12 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), representa alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -C(=0)p-NR9R °, -NR9-(C=O)-R10, -NR9-(C=0)-OR10, -NR9-(C=O)-NR10R11, -NR9-SO2-R10, -S(0)q-R12 y -S02-NR9R1°, donde p significa el número 0 o 1 , q significa el número 0, 1 o 2, R9, R10 y R11 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (CrC6) o cicloalquilo (C3-C8), o R >9 . y, D R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (C Ce), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (C-i-C6)amino y dialquil (Ciclamino, o R10 y R 1 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (CrC6), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), trifluorometoxi, alcoxi (d-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ciclamino, y donde R12 representa alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C7), forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (??-?e), hidroxi, oxo, alcoxi (C -C6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci- C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-Ce)amino y dialquil (Cr C6)amino, R1 representa flúor, cloro o metilo, n representa un número 0, 1 o 2, R2 representa alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el alquilo (C C6) está sustituido con un sustituyente trifluorometilo, en el que el alquilo (C Ce) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y en el que el heteroanlo de 5 y 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y metilo, y sus /V-óxidos, sales, solvatos, sales de los /V-óxidos y solvatos de los /V-óxidos y sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0 o 1 , R7A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxicarbonilamino o fenilo, donde el metilo y etilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo e hidroxi, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, donde el anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y metilo, R8A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, R8B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula (g-1) (h-1) (i-1) ü-i) (k-1) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R representa flúor, cloro o metilo, n representa un número 0, 1 o 2, A1, A2, A3 y A4 de forma independiente uno de otro representan N, CH o CR1, con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4 representen N, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9 y -C(=0)p-NR9R10 donde P representa el número 0, R9 y R 10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, o R y R 10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, representa hidrógeno o metilo, representa alquilo (??-?ß) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (CrC6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9 y -C(=0)p-NR9R10, donde p representa el número 0, R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, R2 representa trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3- pentafluoroprop-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, · y en el que el piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren de forma especial compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R7A y R7B junt0 con e| áfomo (je carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, donde el anillo ciclopropilo y ciclobutilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y metilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula (a-la) (a- Ib) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R a representa hidrógeno o flúor, R representa hidrógeno o metilo, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa hidrógeno o alquilo (Ci-C6), donde el alquilo (C^-CQ) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9 y -C(=0)p-NR9R10, donde p representa el número 0, R9 y R10 de forma independiente uno de otro, representan en cada caso hidrógeno, R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo (d-Ce), donde el alquilo (C Ce) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9 y -C(=0)p-NR9R10, donde p representa el número 0, R9 y R10 de forma independiente uno de otro, representan en cada caso hidrógeno, R2 representa 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, 2-fluorofenilo o 2,3,6-trifluorofenilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa -OR4 o -NR5R6, en la que R4 representa alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9 y -C(=0)p-NR9R10, donde p representa el número 0, R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9 y -C(=0)p-NR9R1°, donde p representa el número 0, R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidiniio, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidiniio, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidiniio, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidiniio, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, n, L, Q, R1 y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que en el que R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa alquilo (C-i-Ce) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9 y -C(=0)p-NR9R10, donde p representa el número 0, R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, n, L, Q, R1 y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa alquilo (??-?ß) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (Ci-C6) y cicloalquilo (C3-C7) están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9 y -C(=0)p-NR9R10, donde p representa el número 0, R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, n, L, Q, R1 y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que el anillo Q representa un grupo de fórmula (d-1) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, A1, A3 y A4 de forma independiente uno de otro representan N, CH o CR1, donde R1 representa flúor, cloro o metilo, n representa un número 0, 1 o 2, con la condición de que como máximo dos de los grupos A1 , A3 y A4 representen N, R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa alquilo (C^-CQ), donde el alquilo (Ci-C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo y trifluorometilo, L y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que el anillo Q representa un grupo de fórmula (a-l) la que representa el punto de unión a -CH2-R2, representa el punto de unión a la pirimidina, representa hidrógeno o flúor, representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa alquilo (Ci-C6), donde el alquilo (C C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo y trifluorometilo, representa 2-fluorofenilo o 3-fluoropirid-2-ilo, y L y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa alquilo (C1-C6), donde el alquilo (C1-C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo y trifluorometilo, n, L, Q, R y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa alquilo (CrC6), donde el alquilo (C-i-C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo y -(C=0)p-OR9, donde p representa el número 0, R9 representa hidrógeno, n, L, Q, R1 y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa metilo, R7B representa metilo, R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa alquilo (Ci-C6), donde el alquilo (CrC6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo y -(C=0)p-OR9, donde p representa el número 0, R9 representa hidrógeno, n, Q, R1 y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa alquilo (Ci-C6), donde el alquilo (Ci-Ce) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo y -(C=0)p-OR9, donde p representa el número 0, R9 representa hidrógeno, n, Q, R1 y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa -OR4, en el que R4 representa hidrógeno, alquilo (CrC6) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9 y -C(=0)p-NR9R10, donde p representa el número 0, R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, n, L, Q, R1 y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa -OR4, en el que R4 representa hidrógeno, n, L, Q, R1 y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que el anillo Q representa un grupo de fórmula (a-l ) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R1 representa hidrógeno o flúor, R3 representa -OR4, en el que R4 representa hidrógeno, n, L, Q, R1 y R2 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa H, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa fluoro, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa metilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren de forma especial compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, 2-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 3-fluoropirid-2-ilo o pirimidin-2-ilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren de forma especial compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa 2-fluorofenilo o 3-fluoropirid-2-ilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren de forma especial compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa 2-fluorofenilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren de forma especial compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa 3-fluoropirid-2-ilo o pirimidin-2-ilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R7A y R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, donde el anillo ciclopropilo y ciclobutilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y metilo, n, Q, R1, R2 y R3 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, n, Q, R1, R2 y R3 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa metilo, R7B representa metilo, n, Q, R1, R2 y R3 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo # -CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa metilo, R7B representa metilo, o R7A y R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo tetrahidrofuranilo, n, Q, R , R2 y R3 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, R7B representa un grupo de fórmula -M-R13, donde M representa un enlace, R13 representa -(C=0)r-NR14R15, fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo, donde r representa el número 1 , R14 y R 5 de forma independiente uno de otro representan hidrógeno o ciclopropilo, y donde el fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa - R5R6, en el que R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9 y -C(=0)p-NR9R10, donde p representa el número 0, R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo o etilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, 0 R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, el anillo Q representa un grupo de fórmula (d-1) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, A1, A3 y A4 de forma independiente uno de otro representan N, CH o CR1, donde R1 representa flúor, cloro o metilo, n representa un número 0, 1 o 2, con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A3 y A4 representen N, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que el anillo Q representa un grupo de fórmula (d-1) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, A1, A3 y A4 de forma independiente uno de otro representan N, CH o CR1, donde R1 representa flúor, cloro o metilo, n representa un número 0, 1 o 2, con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A3 y A4 representen N, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa hidrógeno o alquilo (C-i-Ce), donde el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9 y -C(=0)p-NR9R10, donde p representa el número 0, R9 y R10 de forma independiente uno de otro, representan en cada caso hidrógeno, R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo (Ci-Ce), donde el alquilo (Ci-C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9 y -C(=0)p-NR9R10, donde p representa el número 0, R9 y R10 de forma independiente uno de otro, representan en cada caso hidrógeno, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que el anillo Q representa un grupo de fórmula (d-l) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, A1, A3 y A4 de forma independiente uno de otro representan N, CH o CR , donde R1 representa flúor, cloro o metilo, n representa un número 0, 1 o 2, con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A3 y A4 representen N, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o metilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula (c-l a) (d-l ) (l-l) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R1 a representa hidrógeno o metilo, R1b representa hidrógeno o flúor, R1c representa hidrógeno o cloro, A1 representa N o CH, A3 representa N, CH o C-F, R2 y R3 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que L representa un grupo # -CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0 o 1 , R7A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, R7B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxicarbonilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o un grupo de fórmula -M-R13, donde el metilo y etilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde M representa un enlace, R13 representa -(C=0) NR1 R15, fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo, donde r representa el número 1 , R y R 15 de forma independiente uno de otro representan hidrógeno o ciclopropilo, y donde el fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, donde el anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y metilo, R representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R8B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, Q representa un grupo de fórmula (a-l) (b-1) (c-l a) (c-la) (d-1) (1-1) en la que representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R1a representa hidrógeno o metilo, R1b representa hidrógeno o flúor, R1c representa hidrógeno o cloro, A1 representa N o CH, A3 representa N, CH o C-F, R2 y R3 tienen los respectivos significados dados antes, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los siguientes compuestos de fórmula (I) también se prefieren en el contexto de la presente invención: 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-metoxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)- H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-[(2-hidroxietil)amino]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 4-[(2-amino-2-metilpropíl)amino]-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-ona, 2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 4 (2,2-difluoroetil)amino]-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]- 5,5-d¡met¡l-5,7-dih¡dro-6H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-ona, 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5 dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 4-[(ciclopropilmetil)amino]-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H^irazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dinrietil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]pindin-3-il}-5,5-dimetil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-57-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-{5-fluoro-1 -[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5-dimetil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-57-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-6-ona, 4-[(ciclopropilmetil)amino]-2-{5-fluoro-1 (3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5-dimetil-57-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 4-(3-etil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-(4-hidroxi-1 H-pirazol-1-il)-5,5-dimetil-SJ-dihidro-eH-pirrolo^.S-dJpirimidin-e-ona, 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-(1 H-pirazol-4-iloxi)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-[3-(1-hidroxietil)-1H-pi^ 5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[5-fluoro-3-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-1-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 4-[(ciclopropilmetil)amino]-2-[5-fluoro-3-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-1-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-[(2-hidroxipropil)amino]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, N-(1 -{2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida, 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-S.S-dimetil-SJ-dihidro-eH-pirrolo^.S-dlpirimidin-e-ona, 2-[5-fluon 1 -(2-fluorobencil)-1 H-pir^loIS^-blpirídin-S-ill-S.S^ime il-^US.S.S-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-5 -dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimid (Enantiómero 1), 2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-5 -dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (Enantiómero 2), 4-{[(2,2-difluorociclopropil)metil]am b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[5-fluoro-1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-{[(1 -hidroxiciclopropil)metil]amino}-5,5-dimetil-57-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidi 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidroxi-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo, 2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 4-(3-aminopirrolidin-1 -il)-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[1-(2-fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5,5-dimetil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-57-dihidro-^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[1-(2,3-difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidroxi-5,5-dirnetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-(2-hidroxietoxi)-5,5-dimetH dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
También se prefieren compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) en la que L representa un grupo # -CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, 1 o 2, R7A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo o amino, donde el alquilo (Ci-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquil (Ci-C4)carbonilo y amino, R7B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1- C6), alcoxi (Ci-C4)carbonilamino, ciano, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi, fenilo o un grupo de fórmula -M-R13, donde el alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alquil (Ci-C4)carbonilo y amino, y donde M representa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), 13 R representa -(C=0)r-0R14, -(C=0)rNR14R15, -C(=S)-NR14R NR14-(C=0)-R17, -NR14-(C=0)-NR15R1b, -NR14-S02-NR1 ¾R NR14-S02-R17, -S(0)s-R17, -S02-NR14R15, heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde r significa el número 0 o 1 , s significa el número 0, 1 o 2, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (?-?-?ß), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R14 y R 5 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (C C6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ciclamino, o R15 y R16 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (CrC6), hidroxi, oxo, alcoxi (C -C6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (C^ C6)amino, R17 representa alquilo (??-?ß) o cicloalquilo (C3-C7), o R14 y R17 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (d-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ci- C6)amino, y donde, por su parte, el heterociclilo de 4 a 7 miembros, el fenilo y el heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, tiooxo y alcoxi (C1-C4), y donde los grupos alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros anteriormente citados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1 -C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (Ci-C4)carbonilo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R }7A„ y D R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alquenilo (C2-C4), un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y alquilo (Ci-C4), R8A representa hidrógeno, flúor, alquilo (Ci-C4) o hidroxi, R8B representa hidrógeno, flúor, alquilo (Ci-C4) o trifluorometilo, el anillo Q representa heteroarilo de 8 o 9 miembros, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa hidrógeno, alquilo (d-Ce), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9, -C(=0)p-NR R10, -NR9-(C=0)-R10, -NR9-(C=0)-OR10, - NR9-(C=O)-NR10R11, -NR9-S02-R °, -S(0)q-R12 y -S02-NR9R1°, donde p significa el número 0 o 1 , q significa el número 0, 1 o 2, R9, R10 y R11 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), donde el alquilo (C-i-Ce), por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trlfluorometilo, hidroxi, alcoxi (CrC6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino, dialquil (Ci-C6)amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros, forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (CrC6), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), trifluorometoxi, alcoxi (C-i-C6)carbonilo, amino, monoalquil (CrC6)amino y dialquil (Cr C6)amino, forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C-i-Ce), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ci- C6)amino, R12 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), y donde los grupos alquilo (C1-C4), alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros anteriormente citados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (Cr C4)carbonilo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R6 representa alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el alquilo (C-i-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, - (C=O)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, -NR9-(C=0)-OR10, - NR9-(C=O)-NR10R11, -NR9-S02-R10, -S(O)q-R12, -S02-NR9R1°, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde p significa el número 0 o 1 , q significa el número 0, 1 o 2, R9, R 0 y R11 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-Ce), donde el alquilo (Ci-C6), por su parte, puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometllo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), o R9 y R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxi, oxo, alcoxi (C C6), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-Ce)amino y dialquil (C1- C6)amino, o R10 y R11 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (?-?-?ß), hidroxi, oxo, alcoxi (C Ce), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-Ce)carbonilo, amino, monoalquil (CrC6)amino y dialquil (Ciclamino, donde R12 representa alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C7), y donde el fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 a sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C-i-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, difluorometoxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heterociclo de 4 a 7 miembros y el heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (CrC6)carbonilo, alquil (Cr C6)carbonilamino, amino, monoalquil (Ci-C6)amino, dialquil (Cr C6)amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros, y donde los grupos alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros anteriormente citados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (C1- C4)carbonilo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, representa flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), representa un número 0, 1 o 2, representa trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el alquilo (Ci-C6) está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo difluorometilo y trifluorometilo, en el que el alquilo (C-i-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, metilo y metoxi, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo metilo y metoxi, y en el que el heteroarilo de 5 y 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo y metilo, y sus A/-óxidos, sales, solvatos, sales de los /V-óxidos y solvatos de los A/-óxidos y sales.
También se prefieren compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) en la que L representa un grupo # -CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0 o 1 , R7A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, R7B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1- C4), metoxicarbonilamino, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo o un grupo de fórmula -M-R 3, donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde M representa un enlace o metileno, R13 representa -(C=0)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, oxadiazolonilo, oxadiazoletionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, donde r significa el número 0 o 1 , R14 y R15 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetra h id rop i ra ni lo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, donde el metilo, etilo e iso-propilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde el oxadiazolonilo, oxadiazoletionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetílo, hidroxi, metoxi y etoxi, R 7A , y, D R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, donde el anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor y metilo, R 8A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, R 8B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, illo Q representa un grupo de fórmula (g-1 ) (h-1 ) (i-1 ) (m-1 ) (n- l) (0-1 ) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, el anillo Q1 junto con los átomos a los que está unido, forma un carbociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros, R1 representa flúor, cloro o metilo, n representa un número 0, 1 o 2, A1, A2, A3 y A4 de forma independiente uno de otro representan N, CH o CR1 , con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4 representen N, R representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa alquilo (Ci-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (C Ce) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, y -NR9-(C=0)-R10, y donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R10, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, representa hidrógeno, metilo o etilo, representa alquilo (C1-C6), ciclopropilo, cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (Ci-C6) y cicloalquilo (C3-C6) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo, donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi y etoxi, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R10, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R 0 forman, junto con el átomo o átomos respectivos a los que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, R2 representa trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3- pentafluoroprop-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y en el que el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
También se prefieren compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo o 2,2,2-trifluoroetilo, o R7A y R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo tetrahidrofuranilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula (a-l) (b-1) (c-la) (c-l a) (d-1 ) (1-1) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R1a representa hidrógeno o metilo, R1b representa hidrógeno o flúor, R1c representa hidrógeno o cloro, A1 representa N o CH, A3 representa N, CH o C-F, R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo (Ci-C6), donde el alquilo (CrC6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo o -(C=0)p-OR9, donde p representa el número 0, R9 representa hidrógeno, R2 representa 2-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo o 3-fluoropirid-2-ilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
También se prefieren compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que # representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa metilo, R7B representa metilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula (c-la) (d-1) (1-1) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R a representa hidrógeno o metilo, R1b representa hidrógeno o flúor, R1c representa hidrógeno o cloro, A1 representa N o CH, A3 representa N, CH o C-F, R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa alquilo (C Ce), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (Ci-C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R1°, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y donde el tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo y oxo, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo y oxo, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo o imidazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo e imidazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, R2 representa 3,3,3-trifluoroet-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, fenilo o piridilo, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y en el que el piridilo puede estar sustituido con 1 sustituyente flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
También se prefieren compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo, hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R7A y R7B junt0 con e| átomo (je carbono al que están unidos, forman un anillo tetrahidrofuranilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa alquilo (C1-C6) o pirazolilo, donde el alquilo (Ci-Ce) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R1°, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 de forma independiente uno de otro representan hidrógeno o metilo, y donde el pirazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 , 1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo.
R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa alquilo (C -C&), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tíadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (CrC6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R1°, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo e hidroxi, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tíadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, azetidinilo y pirrolidinilo, forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo o imidazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo e imidazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, R2 representa 2-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo o 3-fluoropirid-2-ilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
También se prefieren compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) en la que L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa metilo, R7B representa metilo, o R y R junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman anillo tetrahidrofuranilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula * * en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa alquilo (C1-C6) o pirazolilo, donde el alquilo (Ci-Ce) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, trifluorometilo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R1°, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R 0 de forma independiente uno de otro representan hidrógeno o metilo, y donde el pirazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa alquilo (Ci-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (Ci-C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R °, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R 0 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo e hidroxi, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, azetidinilo y pirrolidinilo, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo o imidazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo e imidazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, etilo, -hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, R2 representa 2-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo o 3-fluoropirid-2-ilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
También se prefieren compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) que presentan una acción sobre las líneas celulares informadoras de la guanilato ciclasa recombinante de acuerdo con el ensayo de B-2 como concentración eficaz mínima (MEC) de < 3 pm y presentan inhibición de la fosfodiesterasa 5 humana (PDE5) de acuerdo con el ensayo de B-6 como CI50 < 100 nm, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Se prefieren de forma especial compuestos de la presente invención de acuerdo con la reivindicación 1 y los ejemplos 1-117 que presentan una acción sobre las líneas celulares informadoras de la guanilato ciclasa recombinante de acuerdo con el ensayo de B-2 como concentración eficaz mínima (MEC) de < 3 µ?? y presentan inhibición de la fosfodiesterasa 5 humana (PDE5) de acuerdo con el ensayo de B-6 como IC50 < 100 nm, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Las definiciones de restos dadas con detalle en las combinaciones respectivas o combinaciones preferentes de restos también son reemplazadas por cualquier definición de restos de otras combinaciones, independientemente de las combinaciones respectivas indicadas.
Se prefieren de forma especial combinaciones de dos o más de los intervalos preferentes antes citados.
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I), en la que R3 representa hidroxilo (l-A), también pueden estar en la forma tautomérica ceto (G-?) (véase el Esquema 7 siguiente); están cubiertas expresamente por la presente invención ambas formas tautoméricas.
Esquema 7 (I-A) (G-?) La invención también se refiere a un procedimiento de producción de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I), caracterizado porque compuesto de fórmula (II) en la que n, L, Q, R1 y R2 tienen los respectivos significados dados antes, se convierte en un disolvente inerte con nitrito de isopentilo y un equivalente halógeno en un compuesto de fórmula (III) los respectivos significados dados antes y X1 representa cloro, bromo o yodo y, a continuación se hace reaccionar en un disolvente inerte, opcionalmente presencia de una base adecuada, con un compuesto de fórmula (IV) r3—H (IV), en la que R3 tiene el significado dado antes, en un compuesto de fórmula (I) en la que n, L, Q, R1, R2 y R3 tienen los respectivos significados dados antes, y, opcionalmente, los compuestos resultantes de fórmula (I), opcionalmente con (i) los disolventes y/o (¡i) ácidos correspondientes, se convierten en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
La etapa de proceso (II)? (III) tiene lugar con o sin disolvente. Todos los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción son adecuados como disolvente. El disolvente preferente es dimetoxietano.
La reacción (II)? (III) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +100 °C, preferentemente en el intervalo de +50 °C a +100 °C, opcionalmente en microondas. La reacción se puede llevar a cabo a una presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa). Por lo general, se lleva a cabo a presión normal.
Por ejemplo, como fuente de halógeno en la reacción (II) -> (III) son adecuados diyodometano, una mezcla de yoduro de cesio y yoduro de cobre(l) o bromuro de cobre(l).
Disolventes inertes para la etapa de proceso (III) + (IV)? (I) son, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones del petróleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ?/,?/'-dimetilpropileno urea (DMPU), /V-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o sulfolano. También es posible el uso de mezclas de los disolventes antes citados. Se prefiere NMP.
En el caso en que R3 = -OR4, la reacción (III) + (IV) ? (I) tiene lugar preferentemente sin disolvente.
En el caso en que R3 = -OR4, la reacción (III) + (IV)? (I) tiene lugar en presencia de un catalizador de cobre adecuado, por ejemplo, yoduro de cobre(l), con adición de 3,4,7,8-tetrametil-1 ,10-fenantrolina, y una base adecuada, por ejemplo, carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio, de calcio o de cesio, preferentemente carbonato de cesio.
De forma alternativa, en el caso en que R3 = -OR4, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también en condiciones de Mitsunobu [véase: a) Hughes, D. L. "The Mitsunobu reaction," Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, Vol. 42, pág. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127.] partiendo de un compuesto de fórmula (l-A) los respectivos significados dados antes.
La reacción de Mitsunobu tiene lugar en el presente proceso usando trifenil fosfina, o tri-n-butilfosfina, 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (DPPE), difenil(2-piridil)fosfina (Ph2P-Py), (p-dimetilaminofenil)difenilfosfina (DAP-DP), Tris(4-dimetilaminofenil)-fosfina (Tris-DAP) y un azodicarboxilato de dialquilo adecuado, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de di-terc-butilo, azodicarboxamida de ?,?,?',?'-tetrametilo (TMAD), 1 ,1 '-(azodicarbonil)-dipiperidina (ADDP) o 4,7-dimetil-3,5,7-hexahidro-1 ,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona (DHTD). Preferentemente, se usan trifenil fosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), o una azodicarbonamida adecuada, por ejemplo N,N,N',N'-tetrametildiazeno-1 ,2-dicarboxamida.
Disolventes inertes para la reacción de Mitsunobu (l-A) + (IV) -» (I) son por ejemplo éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, halohidrocarburos tales como diclorometano, dicloroetano u otros disolventes tales como acetonitrilo, DMF o NMP. Es posible el uso de mezclas de los disolventes antes citados. Se usa preferentemente THF.
La reacción de Mitsunobu (III) + (IV) ? (I) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de -78 °C a +180 °C, preferentemente d 0 °C a +50 °C, opcionalmente en un microondas. Las reacciones se pueden llevar a cabo a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, de 0,5 a 5 x 105 Pa).
De forma alternativa, en el caso en que R3 = -OR4, los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar en condiciones de alquilación partiendo de un compuesto de fórmula (l-A). Para esto, se hace reaccionar un haluro de alquilo, preferentemente yoduro de alquilo, con (l-A) con adición de una base en un disolvente inerte.
Bases adecuadas para la etapa de proceso (l-A) ? (I) son las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Estas incluyen, preferentemente, hidróxidos alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio, de calcio o de cesio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de sodio o de potasio, hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio o de potasio o amidas tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio o de potasio o diisopropilamida de litio. Se prefiere usar carbonato de cesio.
Son disolventes inertes, por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, éter dietílico, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, y otros disolventes tales como DMF o NMP. También es posible el uso de mezclas de los disolventes antes citados. Se usa preferentemente DMF.
La reacción de alquilación tiene lugar por lo general en un intervalo de temperatura de -78 °C a +180 °C, preferentemente de 0 °C a +130 °C, opcionalmente en un microondas. Las reacciones se pueden llevar a cabo a una presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa).
En el caso en que R3 = -NR5R6, si R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar sustituido en sentido de los significados afirmados antes, la reacción (III) + (IV)? (I) tiene lugar en presencia de un catalizador de cobre adecuado, por ejemplo óxido de cobre (I), con adición de 2-hidroxibenzaldehido-oxima, y una base adecuada, por ejemplo carbonatos alcalinotérreos, tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio, de calcio o de cesio, preferentemente carbonato de cesio.
La reacción (III) + (IV)? (I) se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de +20 °C a +200 °C, preferentemente de +150 °C a +200 °C, preferentemente en un microondas. La reacción puede tener lugar a una presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa).
El procedimiento de producción descrito se puede ¡lustrar por ejemplo, por el siguiente esquema de síntesis (Esquema 1): Esquema 1 [a): diyodometano, nitrito de isopentilo; b): NMP, microondas, 150 °C].
Los compuestos de fórmula (l-A) se obtienen como subproductos en la producción de los compuestos de fórmula (III).
Los compuestos de fórmula (l-A) se pueden obtener también de forma alternativa partiendo de compuestos de fórmula (V) por reacción con compuestos de fórmula (VIII) en la que L tiene el significado dado antes, T2 representa alquilo (C1-C4) y R1 representa alquilo (C-1-C4), como se describe, por ejemplo, en Foeldi, et al., Chemische Berichte, 1942, vol. 75, pág. 760.
Los compuestos de fórmula (l-A) también se pueden preparar en otro procedimiento alternativo partiendo de compuestos de fórmula (II) por reacción con nitritos en ácidos, opcionalmente con adición de agua. Se prefiere nitrito de sodio en una mezcla de ácido trífluoroacético y agua.
La reacción (II)) ? (l-A) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de -15 °C a +70 °C, preferentemente de 0 °C a +40 °C, con adición de nitrito en porciones. La reacción puede tener lugar a una presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa).
El procedimiento de producción descrito antes se puede ilustrar, por ejemplo, por el siguiente esquema de síntesis (Esquema 2): Esquema 2 [a): nitrito de sodio, ácido trifluoroacético, agua, 0 °C - TA].
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos por la bibliografía (véase, por ejemplo, los documentos WO 2010/065275, WO 2011/115804 y WO 2011/149921) o se pueden producir de forma análoga a procedimientos conocidos por la bibliografía. Los compuestos de fórmula (II) se pueden producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) en la que n, Q1, R1 y R tienen los respectivos significados dados antes, en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (VI) en la que L tiene el significado dado antes y T1 representa alquilo (C1 -C4), con un compuesto de fórmula (II) en la que n, L, Q , R y R2 tienen los respectivos significados dados antes.
Disolventes inertes para la etapa de proceso (V) + (VI)? (II) son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tere- butanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de etilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones del petróleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropileno urea (DMPU), AA-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo, sulfolano o también agua. También es posible usar mezclas de los disolventes antes citados. Se prefieren terc-butanol o metanol.
Bases adecuadas para la etapa de proceso (V) + (VI)? (II) son hidróxidos alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, bicarbonatos alcalinos tales como bicarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas orgánicas, tales como trietilamina, diisopropilo etilamina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se prefieren terc-butilato de potasio o metanolato de sodio.
La reacción (V) + (VI)? (II) se lleva a cabo por lo general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +150 °C, preferentemente de +75 °C a +100 °C, opcionalmente en un microondas. La reacción puede tener lugar a una presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5 x 105 Pa). Por lo general, se lleva a cabo a presión normal.
El procedimiento de producción descrito antes se puede ilustrar, por ejemplo, por el siguiente esquema de síntesis (Esquema 3): Esquema 3 [a): KOt-Bu, terc-butanol].
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos por la bibliografía (véase, por ejemplo, el documento WO 03/095451 , ejemplo 6A) o se pueden preparar en los siguientes esquemas de síntesis (Esquemas 4 a 6) Esquema 4 x H3CCOzH [a): hidrato de hidrazina, 1,2-etanodiol; b): nitrito de isopentilo, Nal, THF; b): bromuro de 2-fluorobencilo, Cs2C03, DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH4CI, ácido acético].
Esquema 5 [a): TFA, dioxano; b) NH3; c) anhírido del ácido trifluoroacético].
Esquema 6 [a): hidrato de hidrazina, trietilamina, etanol, reflujo; b): cloruro de (2-fluorofenil)acetilo, trietilamina, acetonitrilo; c): bromo, ácido acético, 50 °C; d): cloruro de fosforilo, sulfolano, 100 °C; e): paladio sobre carbón (5%), trietilamina, hidrógeno, acetato de etilo; f): 1. N-bromosuccinimida, diclorometano; 2. Cianuro de cobre(l), DMSO, 170 °C; g): 1. Metanolato de sodio, metanol, 2. NH4CI, ácido acético, reflujo].
El compuesto de la fórmula (VII) es conocido por la literatura [véase, por ejemplo, Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688; documentos EP 634 413-A1 ; CN 1613849-A; EP 1626045-A1 ; WO 2009/018415], puede prepararse de forma análoga a procedimientos conocidos por la literatura o tal como se muestra en el esquema de síntesis siguiente (Esquema 7): Esquema 7 (VII) [a): ácido sulfúrico; b): cinc, metanol, ácido acético glaciar; c): anhídrido trifluoroacético, diclorometano].
Los compuestos de las fórmulas (IV) y (VI) están disponibles comercialmente, son conocidos por la literatura o pueden prepararse de forma análoga a procedimientos conocidos por la literatura.
Los compuestos según la invención actúan como estimulantes de la guanilato ciclasa soluble e inhibidores de fosfodiesteresa-5 potentes, poseen propiedades farmacológicas valiosas y tienen un perfil terapéutico mejorado, por ejemplo con respecto a sus propiedades in vivo y/o su comportamiento farmacocinética y/o perfil metabólico. Por lo tanto, son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en seres humanos y en animales.
Los compuestos según la invención provocan relajación de vasos e inhibición de la agregación de trombocitos y conducen a una disminución de la tensión arterial y a un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos se deben a la estimulación directa de guanilato ciclasa soluble y a un aumento de GMPc intracelular. Además, los compuestos según la invención intensifican la acción de sustancias que aumentan el nivel de GMPc, por ejemplo EDRF (factor de relajación derivado de endotelio), donantes de NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de fenilhidrazina.
Los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, tromboembólicas y fibróticas.
Los compuestos según la invención, por lo tanto, pueden usarse en medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares, por ejemplo tensión arterial alta (hipertensión), hipertensión resistente, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, arritmias, alteraciones del ritmo auricular y ventricular y alteraciones de conducción, por ejemplo bloqueos auricoloventriculares de grado l-lll (AVB l-lll), taquiarritmia supraventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, fibrilación ventricular, aleteo ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia torsade-de-pointes, extrasístoles auriculares y ventriculares, extrasístoles de unión AV, síndrome del seno enfermo, síncopes, taquicardia de reentrada en nodo AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome coronario agudo (ACS), enfermedades cardiacas autoinmunitarias (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomiopatías), choque como choque cardiogénico, choque séptico y choque anafilático, aneurismas, cardiomiopatía Boxer (contracción ventricular prematura (PVC)), para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades tromboembólicas e isquemias tales como isquemia miocardiaca, infarto de miocardio, apoplejía, hipertrofia cardiaca, ataques isquímicos transitorios, preeclampsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y las arterias periféricas, desarrollo de edema, por ejemplo edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema debido a insuficiencia cardiaca, alteraciones de perfusión periféricas, lesión de reperfusión, trombosis arterial y venosa, microalbuminuria, insuficiencia miocárdica, disfunción endotelial, para la prevención de reestonosis tales como terapias postrombolisis, angioplastia transluminal percutánea (PTA), angioplastia coronaria transluminal (PTCA), transplante de corazón y operación de derivación, y lesión micro- y macrovascular (vasculitis), nivel aumentado de fibrinógenos y de LDL de baja densidad y concentraciones aumentadas de inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1) y para el tratamiento y/o la prevención de disfunciones eréctiles y disfución sexual femenina.
En el sentido de la presente invención, la expresión insuficiencia cardiaca comprende manifestaciones de insuficiencia cardiaca agudas y crónicas, así como formas patológicas más específicas o relacionadas tales como insuficiencia cardiaca descompensada, insuficiencia ventricular derecha, insuficiencia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca total, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía idiopática, defectos cardiacos congénicos, insuficiencia cardiaca con defectos valvulares, estenosis de válvula mitral, insuficiencia de válvula mitral, estenosis de válvula aórtica, insuficiencia de válvula aórtica, estenosis de tricúspide, insuficiencia de tricúspide, estenosis de válvula pulmonar, insuficiencia de válvula pulmonar, defectos valvulares combinados, inflamación de músculo cardiaco (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis vírica, insuficiencia cardiaca diabética, cardiomiopatía alcohólica, cardiomiopatía de almacenamiento, insuficiencia cardiaca diastólica e insuficiencia cardiaca sistólica y fases agudas de exacerbación de insuficiencia cardiaca crónica existente (empeoramiento de insuficiencia cardiaca).
Además, los compuestos según la invención también pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de arteriosclerosis, alteraciones del metabolismo de lípidos, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, abetalipoproteinemia, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tangier, adiposidad, obesidad e hiperlipidemias combinadas y síndrome metabólico.
Además, los compuestos según la invención puede usarse para el tratamiento y/o la prevención de fenómeno de Raynaud primario y secundario, alteraciones de microcirculación, claudicación, neuropatías periféricas y autónomas, microangiopatías diabéticas, retinopatía diabética, úlceras diabéticas en extremidades, gangrena, síndrome de CREST, trastornos eritematosos, onicomicosis, enfermedades reumáticas y para promover la cicatrización.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades urológicas, por ejemplo síndrome prostático benigno (BPS), hiperplasia prostética benigna (BPH), alargamiento prostático benigno (BPE), obstrucción de salida de la vejiga (BOO), síndromes del tracto urinario inferior (LUTS, incluido el síndrome urológico felino (FUS)), enfermedades del sistema urogenital incluida la vejiga sobreactiva neurogénica (OAB) y (IC), incontinencia urinaria (Ul) por ejemplo incontinencia mixta, imperiosa, por esfuerzo o por rebosamiento (MUI, UUI, SUI, OUI), dolores pélvicos, enfermedades benignas y malignas de los órganos del sistema urogenital masculino o femenino.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades renales, en particular insuficiencia renal aguda y crónica e insuficiencia renal aguda y crónica. En el sentido de la presente invención, la expresión insuficiencia renal comprende manifestaciones agudas y crónicas de insuficiencia renal, así como enfermedades renales subyacentes o relacionadas tales como hipoperfusión renal, hipotensión intradialítica, uropatía obstructiva, glomerulopatías, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, enfermedades tubulointerticiales, enfermedades nefropáticas tales como enfermedad renal primaria y congénita, nefritis, enfermedades renales inmunológicas tales como rechazo a transplante de riñon, enfermedades renales inducidas por complejo inmunitario, neuropatía inducida por sustancias tóxicas, neuropatía inducida por medio de contraste, neuropatía diabética y no diabética, pielonefritis, quistes renales, nofroesclerosis, nefroesclerosis y síndrome nefrítico hipertensivo, que pueden caracterizarse diagnósticamente, por ejemplo, por excreción de creatinina y/o agua anormalmente reducida, concentraciones de urea, nitrógeno, potasio y/o creatinina en sangre aumentadas anormalmente, actividad alterada de enzimas renales tales como, por ejemplo, glutamil sintetasa, osmolaridad de orina o volumen de orina alterados, microalbuminuria aumentada, macroalbuminuria, lesiones de glomérulos y arteriolas, dilatación tubular, hiperfosfatemia y/o necesidad de diálisis. La presente invención también comprende el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la prevención de secuelas de insuficiencia renal, por ejemplo, edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, alteraciones de electolitos (por ejemplo, hipercalemia, hiponatremia) y alteraciones en huesos y del metabolismo de carbohidratos.
Además, los compuestos según la invención también son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asmáticas, hipertensión arterial pulmonar (PAH) y otras formas de hipertensión pulmonar (PH), que comprenden hipertensión pulmonar asociada con enfermedad ventricular izquierda, VIH, anemia falciforme, tromboembolismo (CTEPH), sarcoidosis, COPD o fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), lesión pulmonar aguda (ALI), deficiencia de alfa-1 -antitripsina (AATD), fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar (por ejemplo, enfisema pulmonar inducido por tabaquismo) y fibrosis quística (CF).
Los compuestos descritos en la presente invención también son sustancias activas para combatir enfermedades en el sistema nervioso central que se caracterizan por alteraciones del sistema de NO/GMPc. En particular, son adecuados para mejorar la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje o del rendimiento de la memoria después de alteraciones congnitivas, tal como ocurre en particular en situaciones/enfermedades/síndromes tales como alteración cognitiva leve, alteraciones del aprendizaje y la memoria relacionadas con la edad, pérdida de memoria relacionada con la edad, demencia vascular, lesión de cabeza, apoplejía, demencia postapoplejía, lesión de cabeza postraumática, alteraciones generales de la concentración, alteraciones de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal incluidos síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, desmielinación, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeldt-Jakob, demencia popr VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. También son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad, tensión y depresión, disfunciones sexuales relacionadas con el SNC y alteraciones del sueño y para controlar trastornos de la alimentación patológicos y el uso de alimentos "de lujo" y drogas adictivas.
Además, los compuestos según la invención también son adecuados para controlar la perfusión cerebral y son agentes eficaces para combatir migrañas. También son adecuados para prevenir y/o combatir las consecuencias de infartos cerebrales, (apoplejía cerebral) tales como apoplejía, isquemias cerebrales y lesión de cabeza. Los compuestos según la invención también pueden usarse para combatir estados de dolor y tinitus.
Además, los compuestos según la invención poseen acción antinflamatoria y por lo tanto, pueden usarse como agentes antinflamatorios para el tratamiento y/o la prevención de septicemia (SIRS), insufiencia multiorgánica (MODS, MOF), enfermedad inflamatoria del riñon, inflamaciones intestinales crónicas (IBD, enfermedad de Crohn, UC), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades inflamatorias de la piel y enfermedades inflamatorias de los ojos.
Además, los compuestos según la invención también pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades autoinmunitarias.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades fibróticas de los órganos internos, por ejemplo del pulmón, corazón, riñon, médula ósea y en particular del hígado y enfermedades fibrosas dermatológicas y fibróticas del ojo. En el sentido de la presente invención, la expresión enfermedades fibróticas comprende en particular las expresiones siguientes: fibrosis hepática, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis endomiocardiaca, neuropatía, glumerulonefritis, fibrosis renal intersticial, lesiones fibróticas como consecuencia de diabetes, fibrosis de médula ósea y enfermedades fibróticas similares, escleroderma, morfea, queloides, cicatrices hipertróficas (incluidas poscirugía), nevus, retinopatía diabética, vitrorretinopatía proliferativa y enfermedades de tejidos conectivos (por ejemplo, sarcoidosis).
Además, los compuestos según la invención son adecuados para combatir la cicatrización posoperatoria, por ejemplo como resultado de operaciones de glaucoma.
Los compuestos según la invención también pueden usarse cosméticamente para tratamientos antiedad y de queratinización de la piel.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de hepatitis, neoplasias, osteorporosis, glaucoma y gastroparesis.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arterioesclerosis.
La presente invención también se refiere a los compuestos según la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriesclerosis.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para producir un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para producir un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriosclerosis.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento y/o de prevención de enfermedades, en particular las enfermedades anteriormente mencionadas, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos según la invención.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento y/o de prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriosclerosis, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos según la invención.
Además, los compuestos según la invención se pueden usar solos o en combinación con otras sustancias activas si es necesario. La presente invención se refiere también a medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos según la invención y una o varias sustancias activas adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como sustancias activas adecuadas para la combinación, podemos mencionar, por ejemplo y preferentemente: • nitratos orgánicos y donantes de NO tales como, por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide, molsidomine o SIN-1 y NO para inhalación; • compuestos que inhiben la degradación de guanosina monofosfato cíclica (GMPc), por ejemplo inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 1 , 2 y/o 5, en particular inhibidores de PDE-5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo; • agentes antitrombóticos, por ejemplo y preferentemente del grupo de inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas; • sustancias activas que reducen la tensión arterial, por ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina All, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y diuréticos; y/o • sustancias activas que alteran el metabolismo de grasas, por ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como, por ejemplo y preferentemente, inhibidores de HMG-CoA reductasa o de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes de ácidos biliares poliméricos, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares y antagonistas de lipoproteína(a); Por agentes antitrombóticos se entiende preferentemente compuestos del grupo de inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la agregación plaquetaria, por ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina, por ejemplo y preferentemente ximelagatrán, dabigatrán, melagatrán, bivalirudina o clexano.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/llla, por ejemplo y preferentemente tirofibán o abciximab.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de factor Xa, por ejemplo y preferentemente rivaroxabán (BAY 59-7939), DU-176b, apixabán, otamixabán, fidexabán, razaxabán, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administraron en combinación con heparina o un derivado de heparina de peso molecular bajo (LMW).
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de vitamina K, por ejemplo y preferentemente cumarina.
Se entiende que, preferentemente, los agentes que reducen la tensión arterial son compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina All, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y diuréticos.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de calcio, por ejemplo y preferentemente nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un bloqueador del receptor alfa 1 , por ejemplo y preferentemente prazosina.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un bloqueador beta, por ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de angiotensina All, por ejemplo y preferentemente losartán, candesartán, valsartán, telmisartán o embusartán.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE, por ejemplo y preferentemente enalapril, captopril, lisinoprilo, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de endotelina, por ejemplo y preferentemente bosentán, darusentán, ambrisentán o sitaxsentán.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de renina, por ejemplo y preferentemente aliskireno, SPP-600 o SPP-800.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor de mineralocorticoides, por ejemplo y preferentemente espironolactona o eplerenona.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un diurético de asa, por ejemplo furosemida, torasemida, bumetanida y piretanida, con diuréticos ahorradores de potasio, por ejemplo amilorida y triamtereno, con antagonistas de aldosterona, por ejemplo espironolactona, canrenoato de potasio y eplerenona y diuréticos de tiazida, por ejemplo hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida e indapamida.
Por agentes que alteran el metabolismo de lípidos se entiende preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas de receptor de tiroides, inhibidores de síntesis de colesterol tal como inhibidores de HMG-CoA reductasa o inhibidores de síntesis de escualeno, los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de absorción de colesterol, adsorbentes de ácido biliar polimérico, inhibidores de reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de lipasa y antagonistas de lipoproteina (a).
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo y preferentemente dalcetrapib, BAY 60-5521 , anacetrapib o vacuna de CETP (CETi- ).
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de receptor de tiroides, por ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirome (CGS 26214).
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa de la clase de estatinas, por ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, por ejemplo y preferentemente aliskireno, BMS-188494 o TAK-475.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAST, por ejemplo y preferentemente avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor MTP, por ejemplo y preferentemente implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, por ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-delta, por ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 68-5042.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, por ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesidae.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, por ejemplo y preferentemente orlistat.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administraron en combinación con un adsorbente biliar polimérico, por ejemplo y preferentemente coletiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de reabsorción de ácidos biliares, por ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT),por ejemplo AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC-435 o SC-635.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administraron en combinación con un antagonista de lipoproteína (a), por ejemplo y preferentemente gemcabeno calcio (CI-1027) o ácido nicotínico.
La presente invención se refiere también a medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención, habitualmente conjuntamente con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, y al uso de los mismos para los propósitos mencionados anteriormente.
Los compuestos según la invención pueden tener una acción sistémica y/o local. Para este propósito, se pueden administrar de un modo adecuado, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva u ótica, o como un implante o endoprótesis vascular.
Para estas vías de administración, los compuestos según la invención pueden administrarse en formas de dosificación adecuadas.
Las formas de dosificación que operan según la técnica anterior, para la liberación rápida y/o modificada de los compuestos según la invención, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amortizada y/o disuelta, por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entéricos o recubrimientos con disolución retardada o recubrimientos insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), pildoras recubiertas de azúcar, gránulos, aglomerados, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones, son adecuadas para la administración oral.
La administración parenteral puede tener lugar con elusión de una etapa de absorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de una absorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles son adecuadas, entre otras, como formas de dosificación para la administración parenteral.
Las formas farmacéuticas de inhalación (incluidos inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones o pulverizaciones, comprimidos, películas/obleas o cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para oreja u ojo, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas en agitación), suspensiones lipofílicas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos espolvoreables, implantes o endoprótesis vasculares, por ejemplo, son adecuadas para otras vías de administración.
Es preferente la administración oral o parenteral, especialmente la administración oral.
Los compuestos según la invención pueden transformarse en las formas de administración mencionadas anteriormente. Esto puede tener lugar en una manera conocida por sí misma mediante mezclado con excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes incluyen, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenoglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo dodeciisulfato de sodio, oleato de polisorbitán), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros naturales y sintéticos (por ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos, por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o el olor.
En general, se ha demostrado que es ventajoso, en el caso de administración parenteral, administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para lograr resultados eficaces. Para la administración oral, la dosis es de aproximadamente 0,001 a 2 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal.
No obstante, opcionalmente, puede ser necesario desviarse de las cantidades establecidas, es decir, dependiendo del peso corporal, vía de administración, respuesta individual a la sustancia activa, tipo de preparación y punto temporal o intervalo de tiempo cuando tiene lugar la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente usar menos de la cantidad mínima mencionada, mientras que en otros casos el límite superior mencionado debe excederse. Cuando se administran cantidades más grandes, puede ser aconsejable distribuir estas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Los ejemplos prácticos siguientes explican la invención. La invención no está limitada a los ejemplos.
Los datos en porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique lo contrario; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, relaciones de dilución y concentraciones para solución líquido/líquido se refieren en cada caso a volumen.
A. Ejemplos Abreviaturas y acrónimos: ac. solución acuosa cale. calculado DCI ionización química directa (en EM) DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido de teor. del valor teórico (referido a rendimientos) eq. equivalente(s) ESI ionización por electropulverización (en EM) Et etilo h hora(s) HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento HRMS espectroscopia masas de alta resolución conc. concentrado CL/EM espectrometría de masas acoplada a cromatografía líquida LiHMDS hexametildisilazida de litio Me metilo min minuto(s) EM espectrometría de masas RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear Pd/C paladio sobre carbón activado (al 10 %) Ph fenilo ct cuartete de tripletes (RMN) TA temperatura ambiente Tr tiempo de retención (en HPLC) t-Bu: tere-butilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano uv espectrometría ultravioleta v/v relación volumen a volumen (de una solución) XPHOS diciclohexil-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-fosfina Procedimientos de HPLC y CL/EM: Procedimiento 1 (CL-EM): Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1 ,8 µ 50 x 1 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,25 mi de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 I acetonitrilo + 0,25 mi de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A? 1 ,2 min 5 % de A? 2,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; caudal: 0,40 ml/min; detección UV: 210 - 400 nm.
Procedimiento 2 (CL-EM): Tipo de instrumento de EM: Waters ZQ¡ tipo de instrumento HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm * 4 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 I acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A? 3,0 min 10 % de A? 4,0 min 10 % de A; horno: 55 °C; caudal: 2 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 3 (CL-EM): Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1 ,8 µ 30 x 2 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,25 mi de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 I acetonitrilo + 0,25 mi de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A? 1 ,2 min 5 % de A? 2,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; caudal: 0,60 ml/min; detección UV: 208 - 400 nm.
Procedimiento 4 (CL-EM): Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC ACQUITY; columna: Thermo Hypersil GOLD 1 ,9 µ 50 x 1 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 I acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 97 % de A? 0,5 min 97 % de A? 3,2 min 5 % de A? 4,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; caudal: 0,3 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (CL-EM): Instrumento de EM: Waters SQD; instrumento de HPLC: Waters UPLC; columna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1 mm, 1 ,8 µ??; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,025 %, eluyente B: Acetonitrilo (ULC) + ácido fórmico al 0,025 %; gradiente: 0,0 min 98 % de A-0,9 min 25 % de A - 1 ,0 min 5 % de A-1 ,4 min 5 % de A - 1 ,41 min 98 % de A - 1 ,5 min 98 % de A; horno: 40 °C; caudal: 0,600 ml/min; detección UV: DAD; 210 nm Procedimiento 6 (HPLC preparativa): Instrumento EM: Waters; instrumento de HPLC: Waters (columna Phenomenex Luna 5µ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21 ,2 mm, eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05 %, eluyente B: metanol (ULC) + ácido fórmico al 0,05 %; con gradiente, flujo: 40 ml/min; detección UV: DAD; 210 - 400 nm).
Procedimiento 7 (CL-EM): Instrumento EM: Waters (Micromass) Quattro Micro; instrumento de HPLC: Agilent 1 100 Serie; columna: YMC-Triart C18 3 µ 50 x 3 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,01 mol de carbonato de amonio, eluyente B: 1 I de acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 100 % de A? 2,75 min 5 % de A? 4,5 min 5 % de A; horno: 40 °C; caudal: 1 ,25 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 8 (CL-EM): Procedimiento: MCW_SQ-HSST3_long Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1 ,8 µ 50 x 1 mm; eluyente A: 1 I de agua + 0,25 mi de ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 I acetonitrilo + 0,25 mi de ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 95 % de A? 6,0 min 5 % de A -? 7,5 min 5 % de A; horno: 50 °C; caudal: 0,35 ml/min; detección UV: 210 - 400 nm.
Compuestos de partida e intermedios: Ejemplo 1A Clorhidrato de 1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida La síntesis de este compuesto se describe en el documento WO 03/095451 , Ejemplo 6A.
Ejemplo 2A 2,6-Dicloro-5-fluoronicotinamida Una suspensión de 25 g (130,90 mmol) de 2,6-d¡cloro-5-fluoro-3-cianopiridina en ácido sulfúrico conc. (125 mi) se agitó durante 1 h a 60-65 °C. Después de enfriar a TA, el contenido del matraz se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo tres veces (100 mi cada vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) y después con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mi), se secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El material obtenido se secó a alto vacío.
Rendimiento: 24,5 g (90 % del valor teórico) RMN de 1H (400 MHz, D SO-d6): d = 7,95 (s a, 1 H), 8.1 1 (s a, 1 H), 8.24 (d, 1 H).
Ejemplo 3A 2-Cloro-5-fluoronicotinamida A TA se añadieron 44 g (210,58 mmol) de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida a una suspensión de 21 ,9 g (335,35 mmol) de cinc en metanol (207 mi). Después se añadió ácido acético (18,5 mi) y se calentó a reflujo durante 24 h, con agitación. Después el contenido del matraz se decantó desde el cinc y se añadieron acetato de etilo (414 mi) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (414 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después se filtró con succión en tierra de diatomeas y se lavó de nuevo tres veces con acetato de etilo (517 mi cada vez). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (258 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (41 mi), se secaron y se concentraron mediante evaporación al vacío. Se añadió diclorometano (388 mi) a los cristales obtenidos de este modo y se dejó que precipitaran durante 20 min. Se filtró de nuevo con succión y se lavó con dietiléter y se secó con succión.
Rendimiento: 20,2 g (53 % del valor teórico) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,87 (s a, 1 H), 7,99 (dd, 1 H), 8,10 (s a, 1 H), 8,52 (d, 1 H).
Ejemplo 4A 2-Cloro-5-fluoronicotinonitrilo Se añadieron 81 ,2 mi (582,25 mmol) de trietilamina a una suspensión de 46,2 g (264,66 mmol) de 2-cloro-5-fluoronicotinamida en diclorometano (783 mi) y se enfrió a 0 °C. Con agitación, se añadieron 41 ,12 mi (291 ,13 mmol) de anhídrido trifluoroacético lentamente gota a gota y se agitó a 0 °C durante 1 ,5 h adicionales. La solución de reacción se lavó después dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (391 mi cada vez), se secó y se concentró mediante evaporación al vacío.
Rendimiento: 42,1 g (90 % del valor teórico) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,66 (dd, 1 H), 8,82 (d, 1 H).
Ejemplo 5A 5-Fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina Se preparó una suspensión de 38,5 g (245,93 mmol) de 2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo en 1 ,2-etanodiol (380 mi) y después se añadió hidrato de hidrazina (119,6 mi). Se calentó a reflujo durante 4 h, con agitación. Al enfriar, el producto precipitó. Se añadió agua (380 mi) a los cristales y se dejó precipitar durante 10 min a TA. Después la suspensión se filtró con succión en una frita y se lavó de nuevo con agua (200 mi) y THF frío (200 mi) (-10 °C). El secado se realizó a alto vacío sobre pentóxido de fósforo.
Rendimiento: 22,8 g (61 % del valor teórico) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,54 (s, 2H), 7,96 (dd, 1 H), 8,38 (m, 1 H), 12,07 (m, 1 H).
Ejemplo 6A 5-Fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid Se dispusieron 10 g (65,75 mmol) de 5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina en THF (329 mi) y se enfrió a 0 °C. Después se añadieron lentamente 16,65 mi (131 ,46 mmol) de complejo de trifluoruro de boro/dietiléter. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a -10 °C. Después se añadió lentamente una solución de 10,01 g (85,45 mmol) de nitrito de isopentilo en THF (24,39 mi) y se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla se diluyó con dietiléter frío (329 mi) y el sólido resultante se separó por filtración. La sal de diazonio resultante se añadió en porciones a una solución fría (0 °C) de 12,81 g (85,45 mmol) de yoduro de sodio en acetona (329 mi) y la mezcla se agitó durante otros 30 min a TA. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua helada (1 ,81) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (487 mi cada vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (244 mi), se secaron, se filtraron y se concentraron por evaporación. Se obtuvieron 12,1 g (86 % de pureza, 60 % del valor teórico) del compuesto del título como un sólido. El producto bruto se hizo reaccionar sin purificación adicional. CL-EM (procedimiento 2): Tr = 1 ,68 min EM (ESlpos): m/z = 264 [M+H]+ Ejemplo 7A 5-Fluoro-1-(2-fluorobencilo)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se dispusieron 12,1 g (aproximadamente 39,65 mmol) del compuesto del ejemplo 6A en DMF (217 mi) y después se añadieron 8,25 g (43,62 mmol) de bromuro de 2-fluorobencilo y 14,21 g (43,62 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a TA durante dos horas. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua (1 ,17 I) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (502 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (335 mi), se secaron, se filtraron y se concentraron por evaporación. El residuo se cromatografió en gel de sílice (disolvente: éter de petróleo/acetato de etilo 97:3) y las fracciones del producto se concentraron por evaporación. Se obtuvieron 9,0 g (61 % del valor teórico) del compuesto del título como un sólido. El sólido se recogió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % y después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó y se concentró por evaporación.
CL-EM (procedimiento 2): Tr = 2,57 min EM (ESlpos): m/z = 372 [M+H]+ RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,73 (s, 2H), 7,13 - 7,26 (m, 3H), 7,33 - (m, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 8,69 - 8,73 (m, 1 H).
Ejemplo 8A 5-Fluoro-1-(2-fluorobencilo)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxilato de etilo Se dispusieron 13,487 g (51 ,228 mmol) de 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparación descrita por ejemplo en 20A en del documento WO 00/06569) en 300 mi de dioxano y se añadieron a TA 6 g (51 ,228 mmol) de 3-(dimetilamino)-2-fluoroacrilaldehído (preparación descrita en Justus Liebigs Annalen der Chemie 1970; 99 - 107). Después, se añadieron 4,736 mi (61 ,473 mmol) de ácido trifluoroacético y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días, con agitación. Después de enfriar, se concentró mediante evaporación al vacío y se añadió agua y acetato de etilo al residuo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron después dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron mediante evaporación al vacío. El residuo (22 g) se purificó después mediante cromatografía en gel de sílice (disolvente: diclorometano). Se obtuvieron 5,67 g (35 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,17 min EM (ESlpos): m/z = 318 [M+Hf RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,37 (t, 3H), 4,40 (c, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,15-7,27 (m, 3H), 7,36-7,41 (m, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,78 (s a, 1 H).
Eiemplo 9A 5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamida Se agitó 1 ,00 g (3,152 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 8A en 10 mi de una solución 7 N de amoniaco en metanol a TA durante tres días. Después, se concentró mediante evaporación al vacío. Se obtuvieron 908 mg (99 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,85 min EM (ESlpos): m/z = 289 [M+Hf RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,87 (s, 2H), 7,12-7,26 (m, 3H), 7,34-7,40 (m, 1 H), 7,60 (s a, 1 H), 7,87 (s a, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 8,72 (dd, 1 H).
Ejemplo 10A 5-Fluoro-1-(2-fluorobencilo)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo Variante A: Una suspensión de 16,03 g (43,19 mmol) de 5-fluoro-T-(2-fluorobencil)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (Ejemplo 7A) y 4,25 g (47,51 mmol) de cianuro de cobre(l) se dispuso inicialmente en DMSO (120 mi) y se agitó a 150 °C durante 2 h. Después de enfriar, el contenido del matraz se enfrió a aproximadamente 40 °C, se vertió en una solución de agua de amoniaco conc. (90 mi) y agua (500 mi), se añadió acetato de etilo (200 mi) y se dejó precipitar durante un periodo de tiempo corto. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces más con acetato de etilo (200 mi cada vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con solución acuosa de cloruro de sodio aM O % (100 mi cada vez), se secaron y se concentraron mediante evaporación al vacío. El producto bruto se hizo reaccionar sin purificación adicional. Rendimiento: 11 ,1 g (91 % del valor teórico) Variante B: Se disolvieron 900 mg (3,122 mmol) del compuesto obtenido en el ejemplo 9A en THF (14 mi) y se añadieron 0,646 mi (7,993 mmol) de piridina. Después, con agitación, se añadieron gota a gota lentamente 1 ,129 mi (7,993 mmol) de anhídrido trifluoroacético y después se agitó durante la noche a TA. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y ácido clorhídrido 1 N y después se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró mediante evaporación. Se obtuvieron 850 mg (99 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,06 min EM (ESlpos): m/z = 271 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,87 (s, 2H), 7,17-7,42 (m, 4H), 8,52 (dd, 1 H), 8,87 (dd, 1 H).
Ejemplo 11 A Acetato de 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida x CH3COOH Se añadieron 11 ,1 g (41 ,07 mmol) de 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo (ejemplo 10A) a 2,22 g (41 ,07 mmol) de metanolato de sodio en metanol (270 mi) y se agitó durante 2 h a TA. Después, se añadieron 2,64 g (49,29 mmol) de cloruro de amonio y ácido acético (9,17 mi) y se calentó a reflujo durante la noche. Después, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) y se ajustó a pH 10 con solución de hidróxido de sodio 2 N. Se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 h a TA. La suspensión obtenida se filtro con succión y se lavó con acetato de etilo (100 mi), agua (100 mi) y de nuevo con acetato de etilo (100 mi). El residuo se secó sobre pentóxido de fósforo a alto vacío.
Rendimiento: 9,6 g (78 % del valor teórico) EM (ESlpos): m/z = 288 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,85 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,36 (m, 1 H), 8,42 (dd, 1 H), 8,72 (dd, 1 H).
Ejemplo 12A 3,3-Diciano-2,2-dimetilpropanoato de metilo En THF (91 mi), se añadieron lentamente 3 g (45,41 1 mmol) de dinitrilo de ácido malónico a 1 ,816 g (45,411 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral). Después, se añadieron 5,876 mi (45,411 mmol) de 2-bromo-2- metilpropanoato de metilo y se agitó durante la noche a TA. Después, se añadieron 5,876 mi (45,411 mmol) adicionales de 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo y se calentó durante la noche a 50 °C. Después, de nuevo, se añadieron 1 ,762 mi (13,623 mmol) de 2-bromo-2-met¡lpropanoato de metilo y se calentó durante 4 h adicionales a 50 °C. Después se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. Se obtuvieron 8,9 g de producto bruto y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano-acetato de etilo 4:1).
Rendimiento: 6,47 g (85 % del valor teórico) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,40 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 5,27 (s, 1 H).
Ejemplo 13A 4-Amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se dispusieron inicialmente 5,887 g (19,256 mmol) del ejemplo 1A en terc-butanol (50 mi) y se añadieron 2,593 g (23,107 mmol) de terc-butilato de potasio. Después se añadieron gota a gota 3,2 g (19,256 mmol) del ejemplo 12A en terc-butanol (25 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. El día siguiente, se añadieron otros 0,64 g (3,851 mmol) del ejemplo 12A y se calentó a reflujo durante otro día. Después de enfriar, se separó por filtración un precipitado y se lavó con dietiléter. Después se convirtió en una suspensión en agua y se separó por filtración de nuevo y se lavó con dietiléter. Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 6,65 g del compuesto del título (85 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 0,90 min; EM (ESlpos): m/z = 404 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,35 (s, 6H), 5,82 (s, 2H), 6,82 (s a, 2H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,33-7,40 (m, 2H), 8,63 (dd, 1 H), 9,03 (dd, 1 H), 10,98 (s a, 1 H).
Ejemplo 14A 4-Amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona De forma análoga a la preparación del ejemplo 13A, se hicieron reaccionar 4,18 g (12,035 mmol) del ejemplo 1 1A con 2,20 g (13,239 mmol) del ejemplo 12A. Se obtuvieron 3,72 g (73 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 422 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,34 (s, 6H), 5,81 (s, 2H), 6,85 (s a, 2H), 7,13-7,25 (m, 3H), 7,36 (m, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,84 (dd, 1 H), 10,96 (s a, 1 H).
Alternativamente, para la producción, también puede usarse el ejemplo 73A en vez del ejemplo 11 A.
Ejemplo 15A 2-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se dispusieron 5,00 g (12,394 mmol) del ejemplo 13A en nitrito de isopentilo (35,87 mi) y diyodometano (1 ,16 mol, 93,71 mi) y se calentó durante 12 h a 85 °C. Después de enfriar, los sólidos se retiraron por filtración, el filtrado se concentró por evaporación y el residuo se purificó después mediante cromatografía en gel de sílice (disolvente: en primer lugar gradiente ciclohexano/diclorometano, después gradiente diclorometano/metanol). Se obtuvieron 5,50 g (67 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,19 min; EM (ESlpos): m/z = 515 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,42 (s, 6H), 5,88 (s, 2H), 7,13-7,26 (m, 3H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,79 (dd, 1 H), 11 ,78 (s a, 1 H).
Ejemplo 16A 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se hicieron reaccionar 3,325 g (7,890 mmol) del ejemplo 14A de forma análoga al ejemplo 15A. Se obtuvieron 3,65 g del compuesto del título (87 % del valor teórico, aproximadamente el 61 % de pureza según CL/EM).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,26 min; EM (ESlpos): m/z = 533 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,42 (s, 6H), 5,87 (s, 2H), 7,14-7,26 (m, 3H), 7,37 (m, 1 H), 8,48 (dd, 1 H), 8,77 (dd, 1 H), 11 ,76 (s a, 1 H).
Protocolo mejorado para lotes más grandes: Se agitaron 52,6 g (113,585 mmol, 91 % de pureza) del ejemplo 14A en dioxano (239 mi) con 91 ,26 g (340,75 mmol) de diyodometano y 39,91 g (340,75 mmol) de nitrito de isopentilo durante 2 h a 85 °C. Después de la concentración por evaporación, el residuo se cromatografió en gel de sílice con diclorometano:acetona (95:5) como eluyente. Se obtuvieron 29,90 g (49 % del valor teórico) del compuesto del título.
Ejemplo 17A 5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se dispusieron 6,291 g (23,921 mmol) de 5-fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-bjpiridina y 8,573 g (26,313 mmol) de carbonato de cesio en DMF (10 mi) y después se añadieron gota a gota 5,00 g (26,313 mmol) de 2-(bromometil)-3-fluoropiridina disuelta en DMF (20 mi). La mezcla se agitó durante toda una noche a TA. Después se dejó enfriar y se vertió en 200 mi de agua. Se retiró por filtración con succión un precipitado, se lavó con agua y se secó durante la noche a alto vacío. Se obtuvieron 6,28 g (70 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 2,17 min EM (ESlpos): m/z = 373 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,88 (s, 2H), 7,42-7,46 (m, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,67 (t, 1H).
Ejemplo 18A 5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo Se dispusieron 6,280 g (16,876 mmol) del ejemplo 17A y 1 ,663 g (18,564 mmol) de cianuro de cobre(l) en DMSO (100 mi) y se agitó durante 3 h a 150 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se extrajo cuatro veces con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua de amoniaco conc. (3:1 v/v) y la fase orgánica se separó.
Esta se lavó después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró mediante evaporación al vacío. Se obtuvieron 3,97 g (86 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,92 min EM (ESlpos): m/z = 272 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 6,04 (s, 2H), 7,44-7,48 (m, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,52 (dd, 1 H), 8,83 (dd, 1 H).
Ejemplo 19A Acetato de 5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxamidamida Se añadieron 3,900 g (14,379 mmol) del ejemplo 18A en metanol (40 mi) a 777 mg (14,379 mmol) de metanolato de sodio en metanol (20 mi) y se agitó durante 2 h a TA. Después, se añadieron 932 mg (17,255 mmol) de cloruro de amonio y ácido acético (3,210 mi) y se calentó a reflujo durante la noche. Después, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se añadió acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio 1 N al residuo y se agitó durante 2 h a TA. Después, se retiró por filtración un sólido, que se lavó con acetato de etilo y agua. El sólido se secó durante la noche a alto vacío. Se obtuvieron 0,56 g (1 1 % del valor teórico) del compuesto del título. Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación. Se obtuvieron otros 1 ,86 g (14 % del valor teórico, 39 % de pureza) del compuesto del título. La fase acuosa se concentró también por evaporación, se añadió DMF al residuo y se agitó durante 30 min a TA. Se retiró por filtración con succión un precipitado, se lavó con DMF, el filtrado se concentró por evaporación y se secó durante la noche a alto vacío. Se obtuvieron otros 1 ,77 g (35 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 1 ,25 min EM (ESlpos): m/z = 289 [M+H]+ Ejemplo 20A 4-Amino-2-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5 dimet¡l-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se dispusieron inicialmente 567 mg (1 ,628 mmol) del ejemplo 19A en tercbutanol (10 mi) y se añadieron 274 mg (2,442 mmol) de terc-butilato de potasio. Después se añadieron 324 mg (1 ,953 mmol) del ejemplo 12A en terc-butanol (5 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, se añadieron a la mezcla de reacción agua y etanol y se agitó durante 1 h. El precipado resultante se retiró por filtración con succió y se lavó con un poco de etanol. El sólido se secó a alto vacío. Se obtuvieron 568 mg (80 % del valor teórico) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 3): Tr = 0,82 min; EM (ESlpos): m/z = 423 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,34 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 6,87 (s a, 2H), 7,42-7,46 (m, 1 H), 7,75-7,80 (m, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,67 (dd, 1 H), 8,83 (dd, 1 H), 10,95 (s a, 1 H).
Ejemplo 21A 2-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]pindin-3-il}-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se dispusieron 2,040 g (4,830 mmol) del ejemplo 20A en nitrito de isopentilo (14 mi) y diyodometano (37 mi) y se calentó durante 1 h a 85 °C. Después de enfriar, se retiró por filtración un sólido que se lavó con un poco de acetonitrilo. Después, el sólido se secó durante la noche a alto vacío. Se obtuvieron 1 ,83 g (39 % del valor teórico, 55 % de pureza) del compuesto del título. El compuesto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,12 min; EM (ESlpos): m/z = 534 [M+H]+ Ejemplo 22A 2-[6-Cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1 ,5-a]pirid¡n-1-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se dispusieron 556 mg (1 ,176 mmol) de 4-amino-2-[6-cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1 ,5-a]piridin-1-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,^ d]pirimidin-6-ona (descrita en el documento WO 2010/065275) en 1 ,2-dimetoxietano (14 mi) y se añadieron a temperatura ambiente 305 mg (1 ,176 mmol) de yoduro de cesio, 149 mg (0,588 mmol) de yodo y 67 mg (0,353 mmol) de yoduro de cobre(l). Después se añadió nitrito de isopentilo (0.933 mi) y se calentó durante la noche a 60 °C. El día siguiente, se añadieron de nuevo 305 mg (1 ,176 mmol) de yoduro de cesio, 149 mg (0,588 mmol) de yodo y 67 mg (0,353 mmol) de yoduro de cobre(l) y nitrito de isopentilo (0,933 mi) y se calentó durante 3 días a 60 °C. Después de enfriar, se combinó con un lote más pequeño (partiendo de 50 mg de 4-amino-2-[6-cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1 ,5-a]piridin-1-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona). Se extrajo con acetato de etilo y tiosulfato de sodio acuoso saturado y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo dos veces con tiosulfato de sodio acuoso saturado. Después, la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró por evaporación y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 236 mg (31 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,28 min; EM (ESlpos): m/z = 584 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,37 (s, 6H), 4,57 (s, 2H), 7,19-7,25 (m, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,48-7,56 (m, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,87 (s, 1H), 1 1 ,58 (s, 1 H).
Además del compuesto del título, se obtuvieron también 27 mg (5 % del valor teórico, 90 % de pureza) de 2-[6-cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1 ,5-a]piridin-1-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona.
Ejemplo 23A Clorhidrato de 4-(clorometil)-3-fluoropiridina Se dispusieron 6,710 g (52,785 mmol) de (3-fluoropiridin-4-il)metanol en 29 mi de acetonitrilo y se calentaron a 50 °C. Después se añadió gota a gota una solución de 7,701 mi de cloruro de tionilo en 14,5 mi de acetonitrilo y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 50 °C. Después, la mezcla de reacción se concentró por evaporación y se codestiló tres veces con diclorometano. Después del secado a alto vacío, se obtuvieron 10,27 g del compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 24A 5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina De forma análoga a la especificación del ejemplo 7A, se hicieron reaccionar 12,225 g (46,482 mmol) de 5-fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina con el ejemplo 23A. Se obtuvieron 1 1 ,34 g (65 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 1 ,01 min EM (ESlpos): m/z = 373 [M+H]+ Ejemplo 25A 5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]pindina-3-carbonitrilo De forma análoga a la especificación del ejemplo 10A, variante A, se hicieron reaccionar 11 ,340 g (30,474 mmol) del ejemplo 24A. Se obtuvieron 6,31 g (76 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 0,89 min EM (ESlpos): m/z = 272 [M+H]+ Ejemplo 26A 5-Fluoro-1 -[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡na-3-carboxamidamida De forma análoga a la especificación del ejemplo 11A, se hicieron reaccionar 6,310 g (23,264 mmol) del ejemplo 25A. Se obtuvieron 6,12 g (75 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,45 min EM (ESlpos): m/z = 289 [M+H]+ Ejemplo 27A 4-Amino-2-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5-dimet¡l-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona De forma análoga a la especificación del ejemplo 13A, se hicieron reaccionar 3,050 g (8,756 mmol) del ejemplo 26A. Purificación mediante cromatografía en gel de sílice preparativa (gradiente de diclorometano:metanol). Se obtuvieron 528 mg (14 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,80 min; EM (ESlpos): m/z = 423 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,35 (s, 6H), 5,90 (s, 2H), 6,89 (s a, 2H), 7,11 (t, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,70 (dd, 1 H), 8,87 (dd, 1 H), 10,99 (s a, 1 H).
Ejemplo 28A 2-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona De forma análoga a la especificación del ejemplo 21 A, se hicieron reaccionar 527 mg (1 ,248 mmol) del ejemplo 27A. Se obtuvieron 395 mg (39 % del valor teórico, 66 % de pureza) del compuesto del título. El compuesto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 1 ,09 min; EM (ESlpos): m/z = 534 [M+H]+ Ejemplo 29A 1 ,4,5,6-Tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carbonitrilo La preparación del compuesto se describe en: Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 543.
Ejemplo 30A 1 -(2-Fluorobencil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carbonitrilo Se disolvieron 10,320 g (77,50 mmol) de 1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carbonitrilo en 100 mi de DMF, se añadieron 30,304 g (93,01 mmol) de carbonato de cesio y 16,1 16 g (85,26 mmol) de bromuro de 2-fluorobencilo y se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se concentró por evaporación y se recogió en diclorometano y se añadió agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se filtraron en un filtro de silicona y se concentraron por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo, graciente). Se obtuvieron 1 1 ,37 g (60 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2,59-2,64 (m, 4H), 5,33 (s, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 1 H), 7,36-7,43 (m, 1 H).
Ejemplo 31A 1-(2-Fluorobencil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carboximidamida En atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 3,600 g (14,92 mmol) de 1-(2-fluorobencil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carbonitrilo en 37 mi de metanol absoluto. Se añadieron 1 ,306 g (24,17 mmol) de metilato de sodio y se agitó durante 4 h a TA. Se añadieron 1 ,452 g (24,17 mmol) de ácido acético y 1 ,197 g (22,38 mmol) de cloruro de amonio y la suspensión se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró por evaporación y el residuo se suspendió en 100 mi de agua y 25 mi de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se basificó (pH = 12) con solución de hidróxido de sodio 2 N y se extrajo tres veces con una mezcla de diclorometano/metanol (v/v = 8:2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron por evaporación, se añadió tolueno y se evaporó de nuevo a sequedad. Se obtuvieron 1 ,94 g (50 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 7): Tr = 2,52 min; EM (ESlpos): m/z = 259 [M+H]+ Ejemplo 32A 4-Amino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se disolvieron 300 mg (1 ,15 mmol) de 1-(2-fluorobencil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carboximidamida con 2 mi de terc-butanol, 287 mg (1 ,38 mmol) de 3,3-diciano-2,2-dimetilpropanoato de metilo en 2 mi de terc-butanol y se añadieron 181 mg (1 ,61 mmol) de terc-butilato de potasio y se calentó a reflujo durante 72 h. Se evaporó a sequedad y el residuo se mezcló con agua/isopropanol (v/v = 3:1). El sólido se retiró por filtración y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 385 mg (80 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,83 min; EM (ESlpos): m/z = 393 [M+H]+ Ejemplo 33A 2-[Í-(2-Fluorobencil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se dispusieron 285 mg (0,68 mmol) de 4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3 ona en dimetoxietano absoluto y se añadieron 800 mg (6,83 mmol) de nitrito de isopentilo, 87 mg (0,34 mmol) de yodo, 39 mg (0,21 mmol) de yoduro de cobre (I) y 177 mg (0,68 mmol) de yoduro de cesio. La mezcla se agitó durante 40 min a 100 °C. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con solución de acuosa de tiosulfato de sodio al 5 % y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporació y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1 %, gradiente 20:80? 100:0). Se obtuvieron 148 mg (40 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,23 min; EM (ESlpos): m/z = 504 [M+H]+ Ejemplo 34A 1-(2-Bromofenil)-2-(2-fluorofenil)etanona: Se dispusieron 15,0 g (69,8 mmol) de bromobenzoato de 2-metilo y 11 ,8 g (76,7 mmol) de ácido 2-fluorofenilacético en THF (278 mi) en atmósfera de argón a -70 °C y se añadieron gota a gota 174 mi de una solución 1 M de hexametildisilazano de sodio en THF en un periodo de 20 min. La mezcla de reacción se calentó a 0 °C, se agitó durante 30 min a esta temperatura y se añadió ácido clorhídrico 1 N (278 mi). Después de 1 h de agitación vigorosa con evolución de gas (escisión de CO2), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (500 mi). La fase orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una vez con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar y eliminar el disolvente en el evaporador rotatorio, se obtuvieron 16,8 g de residuo (55 % de pureza). El residuo se disolvió en THF (140 mi), se añadió solución de hidróxido de sodio 1 N (70 mi) y se agitó durante 4 h a TA, con el fin de saponificar el éster en exceso. El THF se eliminó en el evaporador rotatorio, la fase acuosa se extrajo con dietiléter y la fase orgáica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar y eliminar el disolvente, se obtuvieron 12,2 g de residuo (aproximadamente 80 % de pureza). El residuo se disolvió en THF (100 mi), se añadió solución de hidróxido de sodio 1 N (40 mi) y se agitó durante la noche a TA. El THF se eliminó en el evaporador rotatorio, la fase acuosa se extrajo con dietiléter y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar y de eliminar el disolvente, se aislaron 7,90 g (37 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4,35 (s, 2H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 1 H), 7,49-7,55 (m, 1 H), 7,70-7,78 (m, 2H).
Ejemplo 35A 2[1-(2-Bromofenil)-2-(2-fluorofenil)etilideno]hidrazinacarboximidamida Se dispusieron 7,80 g (26,6 mmol) del ejemplo 34A y 5,88 g (53,2 mmol) clorhidrato de aminoguanidina en etilenglicol (193 mi) y se añadieron 8,50 g (59,9 mmol) de complejo de trifluoruro de boro/dietiléter. La mezcla de reacción se calentó durante 2 h a 120 "C en un puente de destilación. Después de enfriar, se añadieron de nuevo 5,88 g (53,2 mmol) de clorhidrato de aminoguanidina y 8,50 g (59,9 mmol) de complejo de trifluoruro de boro/dietiléter y se agitó durante 3 h a 120 °C. Después de enfriar, se añadió agua (750 mi) y se ajustó a pH 11-12 con solución de hidróxido de sodio 1 N. Después de que iniciara la formación de cristales, se añadieron 300 g de hielo y se agitó durante 5 min y el sólido se retiró después por filtración. El residuo se lavó en primer lugar con agua, después con pentano, y se secó al vacío. Se obtuvieron 8,30 g (87 % del valor teórico) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,78 min; EM (ESlpos): m/z (isótopo de Br 1 + 2) = 349 + 351 [M+H]+ Ejemplo 36A 3-(2-Fluorobencil)-1 H-indazol-1 -carboximidamida Se calentaron 320 mi de N-metilpirrolidona a 140 °C, se añadieron 8,20 g (23,5 mmol) del ejemplo 35A y 4,47 g (23,5 mmol) de yoduro de cobre(l) y se agitó durante 14 min a 170 °C de temperatura del baño. La mezcla de reacción se añadió después lentamente a 1 I de agua helada y se añadió solución acuosa concentrada de amoniaco (350 mi). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió 1 I de acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua tres veces. Después de secar y de eliminar el disolvente en el evaporador rotatorio, se obtuvieron 7,10 g (74 % del valor teórico, 66 % de pureza) del compuesto del título. El producto bruto se hizo reaccionar posteriormente sin purificación.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,68 min; EM (ESlpos): m/z = 269 [M+H]+ Ejemplo 37A 4-Amino-2-[3-(2-fluorobencil)-1 H-¡ndazol-1-il]-5,5-d¡metil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-ona Se dispusieron 7,00 g (aproximadamente 17,2 mmol, 66 % de pureza) del producto bruto del ejemplo 36A y 5,72 g (34,4 mmol) del ejemplo 12A en terc-butanol (77,0 mi) y se añadieron 3,29 g (29,3 mmol) de terc-butilato de potasio. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio a aproximadamente el 7 %. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó y el disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó cromotográficamente en 600 mi de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 2:3. Se obtuvieron 2,20 g (29 % del valor teórico) del compuesto del título como un sólido.
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 2,19 min; EM (ESlpos): m/z = 403 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,35 (s, 6H), 4,39 (s, 2H), 6,97 (s a, 2H), 7,1 1-7,18 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,36 (t, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,82 (d, 1 H), 11 ,10 (s, 1 H).
Ejemplo 38A 2-[3-(2-Fluorobencil)-1 H-indazol-1-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se dispusieron 500 mg (1 ,242 mmol) del ejemplo 37A en nitrito de isopentilo (3,552 mi) y diyodometano (9,430 mi) y se calentó durante la noche a 85 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró en gel de sílice (gradiente de diclorometano:metanol) y se concentró por evaporación. Se añadieron diclorometano y metano al residuo y se agitó durane 10 min a temperatura ambiente. El sólido que se formó se retiró por filtración y después se lavó con diclorometano y metanol. El filtrado se concentró por evaporación. Después se añadieron metanol y acetonitrilo a este residuo. Se formó de nuevo un precipitado, que se filtró con succión y se lavó de nuevo con acetonitrilo. Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 127 mg del compuesto del título (18 % del valor teórico). El filtrado se concentró por evaporación, obteniendo de este modo otros 334 mg del compuesto del título con una pureza del 57 % (30 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,31 min; EM (ESlpos): m/z = 514 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,42 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 7,13-7,23 (m, 2H), 7,29-7,41 (m, 3H), 7,62 (t, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 11 ,89 (s, 1 H).
Además del compuesto del título, se obtuvieron también 57 mg (9 % del valor teórico, 86 % de pureza) de 2-[3-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-1-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 22).
Ejemplo 39A 1-(2-Bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluorofenil)etanona: Se dispusieron 5,0 g (63,1 mmol) de bromobenzoato de 2-bromo-5-metilo y 11 ,7 g (75,7 mmol) de ácido 2-fluorofenilacético en THF (278 mi) en atmósfera de argón a -70 °C y se añadió gota a gota una solución 1 M de hexametildisilazano de sodio en THF en un periodo de 20 min. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min, se calentó a 0 °C, se agitó durante otros 30 min a 0 °C y después se añadió ácido clorhídrico 1 N (251 mi). Después de agitar vigorosamente durante 1 h con evolución de gas (escisión de C02), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (700 mi). La fase orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una vez con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar y eliminar el disolvente en el evaporador rotatorio, se obtuvieron 16,9 g de residuo (50 % de pureza). El residuo se disolvió en THF (200 mi), se añadió solución de hidróxido de sodio 1 N (100 mi) y se agitó durante la noche a TA. El THF se eliminó en el evaporador rotatorio, la fase acuosa se extrajo con dietiléter y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar y de eliminar el disolvente en el evaporador rotatorio, se aislaron 9,10 g (42 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4,36 (s, 2H), 7,14-7,24 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,71-7,80 (m, 2H).
Ejemplo 40A 2[1-(2-Bromo-5-fenilfenil)-2-(2-fluorofenil)etilideno]hidrazinacarboximidamida Se dispusieron 9,00 g (28,9 mmol) del ejemplo 39A y 6,40 g (58,9 mmol) de clorhidrato de aminoguanidina en etilenglicol (207 mi) y se añadieron 9,24 g (65,1 mmol) de complejo de trifluoruro de boro/dietiléter. La mezcla de reacción se calentó durante 2 h a 120 °C en un puente de destilación. Después de enfriar, se añadieron de nuevo 6,40 g (58,9 mmol) de clorhidrato de aminoguanidina y 9,24 g (65,1 mmol) de complejo de trifluoruro de boro/dietiléter y se agitó durante 3 h a 120 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se añadió lentamente a agua (800 mi) y se ajustó a pH 11-12 con solución de hidróxido de sodio 1 N. Después de que comenzara a formarse un precipitado, se añadieron 300 g de hielo y se agitó durante 15 min. Debido a la naturaleza pegajosa del precipitado, el agua se retiró por decantación y el residuo se precipitó dos veces más, con 200 mi de agua cada vez. El precipitado pegajoso se disolvió en dietiléter, se lavó con agua, la fase orgánica se secó, el disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio y se aislaron 6.00 g (54 % del valor teórico) del compuesto del título como una espuma.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,80 min; EM (ESlpos): m/z = 367 + 369 [M+H]+ Ejemplo 41A 5-Fluoro-3-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-1-carboximidamida Se calentaron 222 mi de N-metilpirrolidona a 140 °C, se añadieron 6,00 g (16,3 mmol) del ejemplo 40A y 3,11 g (16,3 mmol) de yoduro de cobre(l) y se agitó durante 14 min a 170 °C de temperatura del baño. La mezcla de reaction se añadió después lentamente a 700 mi de agua helada y se añadió solución acuosa concentrada de amoniaco (230 mi). Después de agitar durante 5 minutos, se añadieron 700 mi de acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua tres veces. Después de secar y de eliminar el disolvente en el evaporador rotatorio, se obtuvieron 6,00 g (64 % del valor teórico, 50 % de pureza) del producto. El producto bruto se hizo reaccionar posteriormente sin purificación.
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 1 ,60 min; EM (ESlpos): m/z = 287 [M+H]+ Ejemplo 42A 4-Amino-2-[5-fluoro-3-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-1-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se dispusieron 6,00 g (aproximadamente 10,5 mmol, 50 % de pureza) del producto bruto del ejemplo 41A y 5,22 g (31 ,4 mmol) del ejemplo 12A en terc-butanol (46,0 mi) y se añadieron 2,00 g (17,8 mmol) de terc-butilato de potasio. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar, se diluyó con acétate de etilo y se extrajo con solución acuosa de cloruro de amonio a aproximadamente el 7 %. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó y el disolvente se eliminó en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en 600 mi de gel de sílice con ciciohexano/acetato de etilo 2:3. Las fracciones que contenían producto se concentraron por evaporación y se mezclaron con aproximadamente 20 mi de dietiléter, se filtraron con succión y se lavaron con dietiléter. Se obtuvieron 1 ,80 g (37 % del valor teórico) del compuesto del título como un sólido.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,00 min; EM (ESlpos): m/z = 421 [M+Hf Ejemplo 43A 2-[5-Fluoro-3-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-1-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se dispusieron 500 mg (1 ,189 mmol) del ejemplo 42A en nitrito de isopentilo (3,40 mi) y diiodometano (9,027 mi) y se calentó durante la noche a 85 °C. Después de enfriar, se filtró en gel de sílice (gradiente de diclorometano:metanol) y se concentró por evaporación. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 274 mg (43 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,33 min; EM (ESlpos): m/z = 532 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,41 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1 H), 7,39-7,43 (ddd, 1 H), 7,52-7,61 (m, 2H), 8,58 (d, 1 H), 11 ,91 (s, 1 H).
Además del compuesto del título, se obtuvieron también 72 mg (14 % del valor teórico, 83 % de pureza) de 2-[5-fluoro-3-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-1-il]-4-hidroxi- 5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-dJpirímidin-6-on (ejemplo 31).
Ejemplo 44A 8-(2-Fluorobencil)im¡dazo[1 ,5-a]p¡rimidina-6-carboxilato de etilo La preparación del compuesto se describe en el documento: US 2010/29653, página 19, ejemplo 10A.
Ejemplo 45A 8-(2-Fluorobencil)imidazo[1 ,5-a]pirimidina-6-carboxilamida Se distribuyeron 8,200 g (27,40 mmol) de 8-(2-fluorobencil)¡midazo[1 ,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo en 8 recipientes de microondas. Cada recipiente se cargó con 10 mi de solución 7 N de amoniaco en metanol y se agitó durante 80 min a 150 °C en el microondas. Después de enfriar, el contenido de los recipientes se combinó, el precipitado resultantes de filtró con succión, se lavó con un poco de metanol y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 8,42 g (cuantitativos) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 0,76 min; EM (ESlpos): m/z = 271 [M+H]+ Ejemplo 46A 8-(2-Fluorobencil)imidazo[1 ,5-a]pirimidina-6-carbonitrilo Se añadieron 150 mi de cloruro de fosforilo a 9,100 g (33,67 mmol) de 8-(2-fluorobencil)imidazo[1 ,5-a]pirimidina-6-carboxamida y se agitó durante 2 h a 120 °C. La mezcla de reacción se concentró en el evaporador rotatorio y el residuo se mezcló con agua. El sólido se retiró por filtración con succión, se lavó con un poco de agua y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 8,02 g (92 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,92 min; EM (ESlpos): m/z = 253 [M+H]+ Ejemplo 47 A 8-(2-Fluorobencil)imidazo[1 ,5-a]pirimidina-6-carboximidamida En atmósfera de argón, se dispusieron 6,98 g (32,30 mmol) de metilato de sodio (solución al 25 % en metanol) en 50 mi de metanol y se añadieron 8,000 g (30,76 mmol) de 8-(2-fluorobencil)imidazo[1 ,5-a]pirimidina-6-carbonitrilo disuelto en 40 mi de metanol absoluto. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a TA. Se añadieron 7,205 g (1 19,98 mmol) de ácido acético y 1 ,975 g (36,92 mmol) de cloruro de amonio y la mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró por evaporación y el residuo se distribuyó entre 150 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se basificó (pH = 10) con solución de hidróxido de sodio 2 N y las fases se agitaron durante 1 h a TA. Se añadió agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron por evaporación y el residuo se secó a alto vacío. Se obtuvieron 7,53 g (73 % de pureza, 66 % del valor teórico) del compuesto objetivo. CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,56 min; EM (ESlpos): m/z = 270 [M+H]+ Ejemplo 48A 4-Amino-2-[8-(2-fluorobencil)im¡dazo[1 ,5-a]pirimidin-6-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se dispusieron 4,000 g (73 % de pureza, 10,84 mmol) de 8-(2-fluorobencil)¡midazo[1 ,5-a]pirimidina-6-carboximidamida en 25 mi de terc-butanol, se añadieron 2,162 g (13,01 mmol) de 3,3-diciano-2,2-dimetilpropanoato de metilo disueltos en 25 mi de terc-butanol y 1 ,703 g (15,18 mmol) de terc-butilato de potasio y se calentó a reflujo durante 18 h. Se añadieron 1 ,802 g (10,84 mmol) de 3,3-diciano-2,2-dimetilpropanoato de metilo y se sometió a ebullición a reflujo durante 5 h. Se evaporó a sequedad y el residuo se mezcló con agua/isopropanol (v/v = 4:1). El sólido se retiró por filtración y se mezcló con metanol y dietiléter. Se filtró con succión y el residuo se secó a alto vacío. Se obtuvieron 1 ,90 g (90 % de pureza, 39 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 0,84 min; EM (ESlpos): m/z = 404 [M+H]+ Ejemplo 49A 2-[8-(2-Fluorobencil)imidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se suspendieron 1 ,500 g (3,35 mmol) de 4-amino-2-[8-(2-fluorobencil)imidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona en 6,00 mi (44,56 mmol) de nitrito de isopentilo y 4,00 mi (49,66 mmol) de diyodometano y se agitó durante 2 d a 85 °C. Se añadieron 4,00 mi de nitrito de isopentilo y 5 mi de NMP y la solución se agitó durante 4 h a 85 °C. La mezcla se concentró por evaporación en el evaporador rotatorio, excepto la NMP; y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1 %, gradiente 20:80? 100:0). Se obtuvieron 928 mg (69 % de pureza, 37 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,11 min; EM (ESlpos): m/z = 515 [M+H]+ Ejemplo 50A 5-Fluoro-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina Se dispusieron 58 g (340,027 mmol) de 2-cloro-5-fluoro-6-metilnicotinonitrilo (preparación descrita en el documento WO2007/41052, ejemplo U-2, página 80) en 1 ,2-etanodiol (580 mi) y después se añadieron hidrato de hidrazina (24,813 mi) y 56,091 mi (340,027 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se calentó con agitación durante 16 h a 80 °C y después durante 66 h a 120 °C. Después de enfriar, se añadieron agua (2,5 1) y acetato de etilo (2,5 1) y se filtró con succión. El sólido obtenido se secó. Se obtuvieron 28,4 g (47 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 7): Tr= 1 ,77 min; EM (ESlpos): m/z = 167 [M+H]+ Ejemplo 51A 5-Fluoro-3-yodo-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se hicieron reaccionar 28 g (168,513 mmol) del ejemplo 50A de forma análoga al ejemplo 6A. Después de la cromatografía en gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo 9:1), se obtuvieron 14,9 g (31 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,84 min; EM (ESlpos): m/z = 278 [M+H]+ Ejemplo 52A 5-Fluoro-1-(2-fluorobencilo)-3-yodo-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se hicieron reaccionar 13 g (46,925 mmol) del ejemplo 51 A de forma análoga al ejemplo 7A. Después de la cromatografía en gel de sílice (gradiente de ciciohexano/acetato de etilo), se obtuvieron 8,4 g (43 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,32 min; EM (ESlpos): m/z = 386 [M+H]+ Ejemplo 53A 5-Fluoro-1-(2-fluorobencilo)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo Se hicieron reaccionar 9,3 g (24,146 mmol) del ejemplo 52A de forma análoga al ejemplo 10A, variante A. Después de la cromatografía en gel de sílice (gradiente de ciclohexano/acetato de etilo), se obtuvieron 5,7 g (80 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,20 min; EM (ESlpos): m/z = 285 [M+H]+ Ejemplo 54A 5-Fluoro-1-(2-fluorobenc¡lo)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbox¡midamida x CH3COOH Se hicieron reaccionar 5,7 g (18,908 mmol, aproximadamente el 95 %) del ejemplo 53A de forma análoga al ejemplo 11 A. Se obtuvieron 6,6 g (96 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,66 min; EM (ESlpos): m/z = 302 [M+H]+ Ejemplo 55A 4-Amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se hizo reaccionar 1 g (2,767 mmol) del ejemplo 54A de forma análoga al ejemplo 13A. Se obtuvieron 971 mg (80 % del valor teórico) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,05 min; EM (ESlpos): m/z = 436 [M+H]+ Ejemplo 56A 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se hicieron reaccionar 960 mg (2,205 mmol) del ejemplo 55A de forma análoga al ejemplo 15A. Se obtuvieron 749 mg (62 % del valor teórico, 84 % de pureza) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,35 min; EM (ESlpos): m/z = 547 (M+H)+ Además del compuesto del título, se obtuvieron también 99 mg (10 % del valor teórico) de 2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4- hidroxi-5,5-dimetil-57-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo -6).
Ejemplo 57A 4'-Amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5-dihidroespiroIfurano-S.S'-pirrolo^.S-dlpirimidinl-e y'HJ-ona Se hicieron reaccionar 1 ,505 g (4,650 mmol) del ejemplo 73A de forma análoga al ejemplo 13A, con 0,903 g (4,650 mmol) de 3-(dicianometil)tetrahidrofurano-3-carboxilato de metilo (descrito en el documento WO 2012/004259, ejemplo 12A, página 42). Se obtuvieron 178 mg (8 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,99 min; EM (ESlpos): m/z = 450 [M+H]+ Ejemplo 58A 2'-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4'-yodo-4,5-dihidroespiro[furano-3,5'-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6l(7'H)-ona Se hicieron reaccionar 155 mg (0,345 mmol) del ejemplo 57A de forma análoga al documento WO 2012/004258, ejemplo 57A, página 97-98. Se obtuvieron 86 mg (44 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,16 min; EM (ESlpos): m/z = 561 [M+H]+ Ejemplo 59A 4-Amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de etilo Se dispusieron 4,687 g (15,329 mmol) del ejemplo 1A en terc-butanol (120 mi) y se añadieron 3,069 g (30,659 mmol) de bicarbonato de potasio. Después se añadieron 4,2 g (17,629 mmol) de (dicianometil)(metil)malonato de dietilo y la mezcla se calentó durante 5 h a 85 °C. Después se añadió agua, se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se filtró un sólido con succión. Este se lavó con un poco de dietiléter. Después de secar a alto vacío, se obtuvieron 6,20 g del compuesto del título (87 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 0,95 min; EM (ESlpos): m/z = 462 [M+H]+ Ejemplo 60A 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de etilo Se hizo reaccionar 1 ,00 g (2,167 mmol) del ejemplo 59A de forma análoga al ejemplo 15A. Se obtuvieron 0,887 g (71 % del valor teórico) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,22 min; EM (ESlpos): m/z = 573 [M+H]+ Además del compuesto del título, se obtuvieron también 173 mg (17 % del valor teórico) de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidroxi-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de etilo (ejemplo 101).
Ejemplo 61A (1-{2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)carbamato de tere-butilo (racemato) En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 150 mg (0,21 mmol, aproximadamente 71 % de pureza) de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil^ ona (ejemplo 15A) en 1-metil-2-pirrolidona (3,1 mi) y se añadieron 0,22 mi (1 ,24 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y 154 mg (0,83 mmol) de pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. Después, el recipiente de reacción se selló con un septo y se calentó durante 6 h a 150 °C en el microondas. Después de enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo tres veces ácido trifluoroacético con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ ácido trifluoroacético al 0,1 %)). Se obtuvieron 69 mg (59 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,17 min; EM (ESlpos): m/z = 573 (M+H)+ Ejemplo 62A (1 -{2-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-¡l]-5,5-dimet¡l-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}azetidin-3-il)carbamato de tere-butilo En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 150 mg (0,21 mmol, aproximadamente 71 % de pureza) de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 1-metil-2-pirrolidona (3,1 mi) y se añadieron 0,22 mi (1 ,24 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y 143 mg (0,83 mmol) de azetidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. Después, el recipiente de reacción se selló con un septo y se calentó durante 8 h a 150 °C en el microondas. Después, se añadieron de nuevo 0,15 mi (0,82 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y 107 mg (0,62 mmol) de azetidin-3-ilearbamato de tere-butilo y la mezcla de reacción se calentó durante 3 h a 150 °C en el microondas. Después de enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,1 % de ácido trifluoroacético). Se obtuvieron 81 mg (64 % del valor teórico, 91 % de pureza) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,15 min; EM (ESlpos): m/z = 559 (M+H)+ Ejemplo 63A 4-Cloro-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina Este compuestos se preparó según una especificación modificada de: C.C. Cheng, R.K. Robins, J. Org. Chem. 1958, 23, 191.
Se dispusieron 4,878 g (33,2 mmol) de 6-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol (J. Org. Chem. 1958, 23, 191) en 50 mi de tolueno, se añadieron 15,5 mi (165,8 mmol) de cloruro de fosforilo y 12,7 mi (72,9 mmol) de diisopropiletilamina y se agitó durante 1 h a 80 °C. Se concentró por evaporación y se distribuyó entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo (4,464 g, 92 % de pureza, 73 % del valor teórico) se procesó sin purificación adicional.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 0,53 min; EM (ESlpos): m/z = 169 (M+H)+ Ejemplo 64A 6-Metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina Se disolvieron 4,464 g (aproximadamente 24,28 mmol, 92 % de pureza) de 4-cloro-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina en 180 mi de dioxano y se añadieron 2,948 g (29,14 mmol) de trietilamina y 5,629 g de hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono y se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 300 kPa y a TA durante 2 días. Se añadieron 100 mi de acetato de etilo, 2,948 g (29,14 mmol) de trietilamina y 2,000 g de hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono. La mezcla se hidrogenó con hidrógeno a una presión de hidrógeno de 300 kPa y a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con un poco de dioxano/acetato de etilo y el filtrado se concentró en el evaporador rotatorio. Se obtuvieron 2,180 g (73 % de pureza, 49 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 0,40 min; EM (ESlpos): m/z = 135 (M+H)+ Ejemplo 65A 3-Yodo-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina Se disolvieron 2,180 g (73 % de pureza, aproximadamente 1 1 ,82 mmol) de 6-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina y 3,987 g (17,72 mmol) of N-yodosuccinimida en 30 mi de DMF y se calentó durante 2 h a 80 °C. Después de enfriar, la mezcla se concentró en el evaporador rotatorio y el residuo se mezcló con diclorometano, se filtró con succió y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 7,950 g (aproximadamente el 38 % de pureza) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,52 min; EM (ESlpos): m/z = 261 (M+H)+ Ejemplo 66A 1-(2-Fluorobencil)-3-yodo-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]pirimidina Se dispusieron 7,950 g (13,76 mmol) de 3-yodo-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]pirimidina y 4,930 g (15,13 mmol) de carbonato de cesio en 20 mi de DMF y se añadieron 2,860 (15,13 mmol) de bromuro de 2-fluorobencilo disuelto en 5 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA, se diluyó con 100 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 30:70 ? 95:5). Se obtuvieron 1 ,030 g (20 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 2,27 min; EM (ESlpos): m/z = 369 (M+H)+ Ejemplo 67A 1-(2-Fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]pirimidina-3-carbonitrilo Se dispusieron 1 ,485 g (4,03 mmol) de 1-(2-fluorobencil)-3-yodo-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina y 397 mg (4,44 mmol) de cianuro de cobre(l) en 1 1 mi de DMSO absoluto y se calentó durante 2 h a 150 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y después se lavó con acetato de etilo y THF. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de amoniaco al 25 %, solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 994 mg (81 % de pureza, 75 % del valor teórico) del compuesto objetivo. CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 268 (M+H)+ Ejemplo 68A 1-(2-Fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡midina-3-carboximidamida En atmósfera de argón, se disolvieron 994 mg (81 % de pureza, aproximadamente 3,01 mmol) de 1-(2-fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carbonitrilo en 15 mi de metanol absoluto. Se añadieron 209 mg (3,72 mmol) de metilato de sodio y se agitó durante 1 h a TA. Después, se añadieron 31 mg (0,56 mmol) adicionales de metilato de sodio y se agitó durante 15 h a TA. Se añadieron 871 mg (14,50 mmol) de ácido acético y 489 mg (4,46 mmol) de cloruro de amonio y la mezcla se agitó durante 45 min a 45 °C. La mezcla de reacción se concentró por evaporación, el residuo se mezcló con solución de hidróxido de sodio, el precipitado se filtró con succión y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 918 mg (91 % de pureza, 97 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 2): Tr = 0,53 min; EM (ESlpos): m/z = 285 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2,75 (s, 3H), 5,65-5,73 (m, 1 H), 5,71 (s, 2H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,19-7,29 (m, 1 H), 7,33-7,43 (m, 1 H), 9,51 (s, 1 H).
Ejemplo 69A 4-Amino-2-[1 -(2-fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se añadieron 3 mi de terc-butanol, una solución de 146 mg (0,70 mmol) de 3,3-diciano-2,2-dimetilpropanoato de metilo en 1 ,5 mi de terc-butanol y 94 mg (0,84 mmol) de terc-butilato de potasio a 200 mg (0,70 mmol) de 1-(2-fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxim¡damida y se calentó a reflujo durante 48 h. Se añadió agua y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se mezcló con agua/etanol. El sólido se retiró por filtración y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 102 mg (34 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,81 min; EM (ESlpos): m/z = 419 (M+H)+ Ejemplo 70A 2-[1-(2-Fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se añadieron 3,770 g (14,08 mmol) de diyodometano y 41 1 mg (3,51 mmol) de nitrito de isopentilo a 70 mg (0,17 mmol) de 4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidi La mezcla se agitó durante 8 h a 85 °C. Después de enfriar se diluyó con acetonitrilo y la mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 30:70? 95:5). Se obtuvieron 35 mg (24 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 2,37 min; EM (ESlpos): m/z = 530 (M+H)+ Además, se obtuvieron 10 mg (14 % del valor teórico) de 2-[1-(2-fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona.
Ejemplo 71A 4-Amino-2-[1-(2,3-difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona De forma análoga a la preparación del ejemplo 13A, se hicieron reaccionar 5,00 g (13,687 mmol) de acetato de 1-(2,3-difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida (ejemplo 64A del documento WO 2012/004258, páginas 102-103). Se obtuvieron 5,13 g (85 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,97 min; EM (ESlpos): m/z = 440 [M+H]+ Ejemplo 72A 2-[1-(2,3-Difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona De forma análoga a la preparación del ejemplo 16A, se hicieron reaccionar 5,11 g (11 ,629 mmol) del ejemplo 71 A. Se obtuvieron 2,39 g (85 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,25 min; EM (ESlpos): m/z = 551 [M+H]+ Además del compuesto del título, se obtuvieron también 660 mg (12 % del valor teórico) de 2-[1-(2l3-difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]pirimidin-3-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 116).
Ejemplo 73A Clorhidrato de 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida Se suspendieron 406,0 g (1 ,50 mol) del compuesto del ejemplo 10A en 2,08 I de etanol. Después se añadieron 54,1 g (0,30 mol) de metanolato de sodio en metanol (30 %) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 88,4 g (1 ,65 mol) de cloruro de amonio, se calentó a 65 °C y se agitó durante 3,5 h a 65 °C. Los disolventes se eliminaron por destilación y el residuo se agitó durante la noche con 1 ,6 I de acetato de etilo. El sólido precipitado se filtró con succión, se lavó dos veces con 140 mi de acetato de etilo cada vez y se secó en una cabina de secado al vacío a 50 °C con una corriente suave de nitrógeno. Se obtuvieron 441 ,4 g (90,7 % del valor teórico) del compuesto del título.
EM (ESlpos): m/z = 288 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,90 (s, 2H), 7,15-7,20 (m, 1 H), 7,22-7,28 (m, 1 H), 7,29-7,35 (m, 1 H), 7,36-7,43 (m, 1 H), 8,48 (dd, 1 H), 8,86 (dd, 1 H), 9,35 (s a, 3H) ppm.
Eiemplos prácticos: Ejemplo 1 2-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-pirazo 6H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-ona Se añadieron metanol (3 mi), 126 mg (0,389 mmol) de carbonato de cesio, 3,7 mg (0,019 mmol) de yoduro de cobre(l) y 9 mg (0,039 mmol) de 3,4,7,8-tetrametil-1 , 0-fenantrolina a 100 mg (0,194 mmol) del ejemplo 15A en un recipiente de reacción adecuado para microondas. Se enjuagó con argón con tratamiento de ultrasonidos durante 5 min y después se selló con un septo adecuado. Después se calentó en el microondas en 3 ciclos, en cada caso durante 2 h a 140 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró, se concentró por evaporación y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 32 mg (39 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,08 min; EM (ESlpos): m/z = 419 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,35 (s, 6H), 4,15 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 7,13-7,26 (m, 3H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,91 (dd, 1 H), 1 1 ,44 (s a, 1 H).
Ejemplo 2 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-[(2-hidroxietil)amino]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 100 mg (0,1 15 mmol, aproximadamente el 61 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (2 mi) y se añadieron 0,75 mi de aminoetanol. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas durante 5 h a 150 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purifió mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 68 mg del compuesto del título (100 % del valor teórico, aproximadamente el 94 % de pureza según CUEM).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 0,94 min; EM (ESlpos): m/z = 466 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,36 (s, 6H), 3,29 (s, señal superpuesta con la señal de agua, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,82 (t, 1 H), 5,83 (s, 2H), 6,65 (t a, 1 H), 7,13-7,25 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 11 ,00 (s a, 1 H).
Ejemplo 3 4-[(2-Amino-2-metilpropil)amino]-2-[5-fluoro-1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 100 mg (0,115 mmol, aproximadamente el 61 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (2 mi) y se añadieron 0,75 mi de metilpropano-1 ,2-diamina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 57 mg (100 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 0,82 min; EM (ESlpos): m/z = 493 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,21 (s, 6H), 1 ,41 (s, 6H), 3,67 (señal superpuesta con la señal de agua, probablemente 2H), 5,84 (s, 2H), 6,98 (m a, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,56 (dd, 1 H), 8,73 (dd, 1 H), señales para -NH-C=0 y -NH2 no observadas.
Ejemplo 4 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-5,5-dimet¡l-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 100 mg (0,115 mmol, aproximadamente el 61 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (2 mi) y se añadieron 0,5 mi de 1-amino-2-metilpropan-2-ol. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 0 C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 56 mg (100 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,06 min; EM (ESlpos): m/z = 494 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,15 (s, 6H), 1 ,39 (s, 6H), 3,60 (d, 2H), 4,76 (s, 1 H), 5,82 (s, 2H), 6,41 (t, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,64 (dd, 1 H), 8,72 (dd, 1 H), 11 ,06 (s a, 1 H).
Ejemplo 5 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 100 mg (0,115 mmol, aproximadamente el 61 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (2 mi) y se añadieron 0,5 mi de trifluoropropil-1 -amina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 60 mg ( 00 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,21 min; EM (ESlpos): m/z = 518 (M+H)+ RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,35 (s, 6H), 2,64-2,71 (m, 2H), 3,82 (c, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,88 (t, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 1 H), 8,48 (dd, 1 H), 8,72 (dd, 1 H), 1 1 ,10 (s, 1 H).
Ejemplo 6 4-[(2-Amino-3,3,3-trifluoropropil)amino]-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se suspendieron 100 mg (0,1 15 mmol, aproximadamente el 61 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (2 mi) y se añadió 1 mi de diisopropiletilamina y después 300 mg (1 ,492 mmol) de diclorhidrato de 1-(trifluorometil)etilen-1 ,2-diamina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitr¡lo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 5,7 mg (9 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 534 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,37 (d, 6H), 3,47-3,45 (m, 1 H), 3,62-3,73 (m, 1 H), 3,94-4,00 (m, 1 H), 5,83 (s, 2H), 6,82 (t, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,56 (dd, 1 H), 8,72 (d a, 1 H), 11 ,11 (s a, 1 H), -NH2 no se observó Ejemplo 7 4-[(2,2-Difluroetil)amino]-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 100 mg (0,115 mmol, aproximadamente el 61 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (2 mi) y se añadieron 0,5 mi de 2,2-difluoroetilamina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 30 mg (55 % del valor teórico, 100 %) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,15 min; EM (ESlpos): m/z = 486 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,37(s, 6H), 3,91-4,00 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,13-6,43 (m, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,46 (dd, 1 H), 8,72 (dd, 1 H), 11 ,13 (s, 1 H).
Ejemplo 8 4-(3-Fluroazetidin-1-il)-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se suspendieron 100 mg (0,115 mmol, aproximadamente el 61 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (2 mi) y se añadieron 0,314 mi (1 ,800 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 200 mg (1 ,793 mmol) de clorhidrato de 3-fluoroazetidina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 22 mg (41 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,19 min; EM (ESlpos): m/z = 480 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,35 (s, 6H), 4,34-4,42 (m, 2H), 4,63-4,73 (m, 2H), 5,48-5,66 (m, 1 H), 5,84 (s, 2H), 7,13-7,25 (m, 3H), 7,34-7,40 (m, 1 H), 8,52 (dd, 1 H), 8,73 (dd, 1 H), 11 ,27 (s, 1 H).
Ejemplo 9 4-[Diciclopropilmetil)amino]-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 100 mg (0,1 15 mmol, aproximadamente el 61 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (2 mi) y se añadieron 0,5 mi de diciclopropilmetilamina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 25 mg (42 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,34 min; EM (ESlpos): m/z = 516 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 0,28-0,41 (m, 6H), 0,49-0,58 (m, 2H), 1 ,25-1 ,34 (m, 2H), 1 ,40 (s, 6H), 3,49 (dd, 1 H), 5,81 (s, 2H), 6,40 (d, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,37 (dd, 1 H), 8,72 (m, 1 H), 11 ,02 (s a, 1 H).
Ejemplo 10 4-[Ciclopropilmetil)amino]-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 100 mg (0,1 15 mmol, aproximadamente el 61 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (2 mi) y se añadieron 0,5 mi de aminometilciclopropano. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 45 mg (82 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,22 min; EM (ESlpos): m/z = 476 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 0,31-0,34 (m, 2H), 0,42-0,46 (m, 2H), 1 ,21-1 ,26 (m, 1 H), 1 ,37 (s, 6H), 3,45 (t, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,88 (t, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,57 (dd, 1 H), 8,72 (m, 1 H), 11 ,02 (s a, 1 H).
Ejemplo 11 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 100 mg (0,1 15 mmol, aproximadamente el 61 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (2 mi) y se añadió 1 mi de 2, 2,2-trifluoroetilamina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 20 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico. Se obtuvieron 35 mg (61 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,12 min; EM (ESlpos): m/z = 504 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,39 (s, 6H), 4,35-4,43 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,15 (t, 1 H), 7,20-7,25 (m, 3H), 7,34-7,40 (m, 1 H), 8,46 (dd, 1 H), 8,73 (m, 1 H), 11 ,22 (s a, 1 H).
Ejemplo 12 2-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5-dimeti [(3,3,3-trifluoropropil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 350 mg (0,361 mmol, aproximadamente el 55 % de pureza) del ejemplo 21A en 1-metil-2-pirrolidona (4 mi) y se añadieron 1 ,2 mi de trifluoropropil-1 -amina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 108 mg (57 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,08 min; EM (ESlpos): m/z = 519 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,35 (s, 6H), 2,62-2,72 (m, 2H), 3,82 (c, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,82 (t, 1 H), 7,42-7,45 (m, 1 H), 7,76 (t, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,48 (dd, 1 H), 8,67 (s a, 1 H), 11 ,03 (s, 1 H).
Ejemplo 13 2-[6-Cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1 ,5-a]piridin-1-il]-5,5-dimetil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 128 mg (0,219 mmol) del ejemplo 22A en 1-metil-2-pirrolidona (2,334 mi) y se añadieron 0,584 mi de 3,3,3-trifluoropropil-1-amina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 57 mg (46 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,21 min; EM (ESlpos): m/z = 569 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,31 (s, 6H), 2,62-2,71 (m, 2H), 3,73 (c, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,69 (t, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 7,17-7,24 (m, 1 H), 7,46-7,55 (m, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 10,91 (s, H).
Ejemplo 14 2-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5-dimetil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 150 mg (0,186 mmol, aproximadamente el 66 % de pureza) del compuesto obtenido en el ejemplo 28A en 1-metil-2-pirrolidona (3,6 mi) y se añadieron 0,9 mi de 3,3,3-trifluoropropil-1 -amina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 0 C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 33 mg (34 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,00 min; EM (ESlpos): m/z = 519 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,36 (s, 6H), 2,61-2,74 (m, 2H), 3,82 (c, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,89 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,50 (dd, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,73 (dd, 1 H), 1 1 ,10 (s, 1 H).
Ejemplo 15 4-(3-Fluroazetidin-1-il)-2-[5-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)metil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 150 mg (0,155 mmol, aproximadamente el 55 % de pureza) del compuesto obtenido en el ejemplo 21 A en 1-metil-2-p¡rrolidona (2,7 mi) y se añadieron 0,423 mi (2,430 mmol) de ?,?-düsopropiletilamina y 270 mg (2,420 mmol) de clorhidrato de 3-fluoroazetidina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 30 mg (40 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,97 min; EM (ESlpos): m/z = 481 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,35 (s, 6H), 4,34-4,42 (m, 2H), 4,63-4,73 (m, 2H), 5,48-5,65 (m, 1 H), 5,98 (s, 2H), 7,41-7,45 (m, 1 H), 7,74-7,79 (m, 1 H), 8,24-8,28 (m, 1 H), 8,52 (dd, 1H), 8,68 (dd, 1 H), 11 ,22 (s, 1 H).
Ejemplo 16 2-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropir¡din-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5-dimetil-4 [(2,2,2-tr¡fluoroetil)amino]-5,7-d¡hidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 150 mg (0,155 mmol, aproximadamente el 55 % de pureza) del compuesto obtenido en el ejemplo 21 A en 1-metil-2-pirrolidona (2,7 mi) y se añadieron 0,675 mi de 2,2,2-trifluoroetilamina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 21 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 31 mg (39 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,99 min; EM (ESlpos): m/z = 505 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,39 (s, 6H), 4,35-4,44 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 7,19 (t, 1 H), 7,41-7,45 (m, 1 H), 7,74-7,79 (m, 1 H), 8,24-8,28 (m, 1 H), 8,46 (dd, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 11 ,16 (s a, 1 H).
Ejemplo 17 4-[(Ciclopropilmetil)amino-2-{5-fluoro-1 -[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 200 mg (0,206 mmol, aproximadamente el 55 % de pureza) del compuesto obtenido en el ejemplo 21A en 1-metil-2-pirrolidona (4 mi) y se añadió 1 mi de aminometilciclopropano. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 64 mg (65 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,09 min; EM (ESlpos): m/z = 477 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 0,30-0,33 (m, 2H), 0,42-0,46 (m, 2H), 1 ,21-1 ,27 (m, 1 H), 1 ,37 (s, 6H), 3,46 (t, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,78-6,85 (m, 1 H), 7,41-7,45 (m, 1 H), 7,76 (t, 1H), 8,24-8,28 (m, 1 H), 8,57 (dd, 1 H), 8,67 (dd, 1 H), 10,95 (s a, 1 H).
Ejemplo 18 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[(4,4,4-tr¡fluorobutil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 150 mg (0,186 mmol, aproximadamente el 66 % de pureza) del compuesto obtenido en el ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (3 mi) y se añadieron 0,4 mi de 4,4,4-trifluorobutilamina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 47 mg (48 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,19 min; EM (ESlpos): m/z = 532 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,37 (s, 6H), 1 ,87-1 ,94 (m, 2H), 2,30-2,43 (m, 2H), 3,63 (c, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,81 (t, 1 H), 7,12-7,17 (m, 1 H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,47 (dd, 1 H), 8,72 (dd, 1 H), 1 ,04 (s, 1 H).
Ejemplo 19 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5,5-dimetil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se disolvieron 50 mg (0,09 mmol) de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 , 4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 33A) en 1 mi de NMP absoluta y se añadieron 336 mg (3,70 mmol) de 2,2,2-trifluoroetanamina. La mezcla se calentó en el microondas durante 2 h a 150 °C, 18 h a 150 °C, 2 h a 160 °C, 2 h a 170 °C y 5 h a 170 °C. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fórmico, gradiente 20:80 ?· 100:0). Se obtuvieron 18 mg (88 % de pureza, 36 % del valor teórico) del compuesto objetivo. CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,09 min; EM (ESlpos): m/z = 475 [M+H]+ RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,34 (s, 6H), 2,64 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 4,24-4,32 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,01 (t, 1 H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 1 H), 11 ,01 (s, 1 H).
Ejemplo 20 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-5,5-dimetil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se disolvieron 40 mg (0,07 mmol) de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 33A) en 1 mi de NMP absoluta y se añadieron 334 mg (2,96 mmol) de 3,3,3-trifluoropropan-1-amina. La mezcla se calentó en el microondas durante 2 h a 150 °C y 1 h a 150 °C. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido clorhídrico, gradiente 20:80? 100:0). Se obtuvieron 27 mg (93 % de pureza, 70 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,17 min; EM (ESlpos): m/z = 489 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,32 (s, 6H), 2,57-2,67 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,68-3,73 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,85 (s a, 1 H), 7,19-7,29 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 1 H), 10,93 (s, 1 H).
Ejemplo 21 4-(3-Etil-2-oxoim¡dazolid¡n-1-il)-2-[1-(2-fluorobe dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 150 mg (62 % de pureza, 0,18 mmol) de 2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il]-4-yodo-5,5-dimet¡l-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 2 mi de acetonitrilo absoluto y se añadieron 413 mg (3,62 mmol) de 1-etilimidazolidin-2-ona, 1 18 mg (0,36 mmol) de carbonato de cesio, 5 mg (0,04 mmol) de óxido de cobre(l) y 20 mg (0,15 mmol) de 2-hidroxibenzaldehído-oxima. La mezcla se calentó en el microondas durante 1 h a 200 °C. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80? 100:0). Se obtuvieron 35 mg (91 % de pureza, 35 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,03 min; EM (ESlpos): m/z = 501 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,13 (t, 3H), 1,41 (s, 6H), 3,28 (c, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 5,87 (s, 2H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 8,67 (dd, 1 H), 8,83 (dd, 1 H), 1 1 ,63 (s, 1 H).
Ejemplo 22 2-[3-(2-Fluorobencil)-1 H-indazol-1-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona El compuesto del título se obtuvo como un componente secundario en el experimento del ejemplo 38A. Rendimiento: 57 mg (9 % del valor teórico, 86 % de pureza) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,03 min; EM (ESlpos): m/z = 404 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,33 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 7,13-7,23 (m, 2H), 7,28-7,44 (m, 3H), 7,57-7,61 (m, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 3H no puede asignarse definitivamente.
Ejemplo 23 4-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-1-il)-2-[1-(2-fluorobencil^^ dimetil-5,7-d¡hidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 150 mg (62 % de pureza, 0,18 mmol) de 2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 2 mi de acetonitrilo absoluto y se añadieron 26 mg (0,27 mmol) de 3,5-dimetil-I H-pirazol, 1 18 mg (0,36 mmol) de carbonato de cesio, 5 mg (0,04 mmol) de óxido de cobre(l) y 20 mg (0,15 mmol) de 2-hidroxibenzaldehído-oxima. La mezcla se calentó en el microondas durante 1 h a 150 °C. Después se añadieron 346 mg (3,62 mmol) de 3,5-dimetil-1 H-pirazol y la mezcla se calentó en el microondas durante 45 min a 200 °C. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80? 100:0). Se obtuvieron 20 mg (23 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,23 min; EM (ESlpos): m/z = 483 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,43 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,22 (s, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,79 (dd, 1 H), 11 ,76 (s, 1 H).
Ejemplo 24 2-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-(3-fluoro-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 200 mg (62 % de pureza, 0,24 mmol) de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro- 6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 2,5 mi de acetonitrilo absoluto y se añadieron 545 mg (4,82 mmol) de 3-fluoropiridin-2-ol, 157 mg (0,48 mmol) de carbonato de cesio, 7 mg (0,05 mmol) de óxido de cobre(l) y 20 mg (0,15 mmol) de 2-hidroxibenzaldehído-oxima. La mezcla se calentó en el microondas durante 1 h a 200 °C. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80? 100:0). Se obtuvieron 20 mg (23 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,1 1 min; EM (ESlpos): m/z = 500 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,49 (s, 6H), 5,81 (s, 2H), 7,10-7,23 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 1 H), 7,61-7,65 (m, 2H), 8,07-8,12 (m, 1 H), 8,36 (dd, 1 H), 8,59 (dd, 1 H), 11 ,75 (s, 1 H).
Ejemplo 25 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[2-oxo-4-(trifluorometil)pirrol¡din-1-il]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 200 mg (62 % de pureza, 0,24 mmol) de 2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 2,5 mi de acetonitrilo absoluto y se añadieron 738 mg (4,82 mmol) de 4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona, 157 mg (0,48 mmol) de carbonato de cesio, 7 mg (0,05 mmol) de óxido de cobre(l) y 26 mg (0,19 mmol) de 2-hidroxibenzaldehído-oxima. La mezcla se calentó en el microondas durante 1 h a 200 °C. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fórmico gradiente 20:80 ? 100:0). Se obtuvieron 26 mg (19 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,02 min; EM (ESlpos): m/z = 540 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,32 (s, 3H), 1 ,36 (s, 3H), 2,70 (dd, 1 H), 3,08 (dd, 1 H), 3,67-3,75 (m, 1 H), 3,87(dd, 1 H), 4,32 (dd, 1 H), 5,88 (s, 2H), 7,14 (t, 1 H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,84 (dd, 1 H), 1 1 ,83 (s, 1 H).
Ejemplo 26 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-(4-hidroxi-1 H-pirazol-1-il)-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 150 mg (62 % de pureza, 0,18 mmol) de 2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 2 mi de acetonitrilo absoluto y se añadieron 304 mg (3,62 mmol) de 1 H-pirazol-4-ol, 1 18 mg (0,36 mmol) de carbonato de cesio, 5 mg (0,04 mmol) de óxido de cobre(l) y 20 mg (0,15 mmol) de 2-hidroxibenzaldehído-oxima. La mezcla se calentó en el microondas durante 1 h a 200 °C. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fórmico, gradiente 20:80? 100:0). Se obtuvieron 20 mg (24 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,03 min; EM (ESlpos): m/z = 471 [M+Hf RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,59 (s, 6H), 5,89 (s, 2H), 7,15 (t, 1 H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 8,87 (dd, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 11 ,75 (s a, 1 H).
Además, se obtuvo 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-(1 H-pirazol-4-iloxi)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona en este lote (véase el ejemplo 27).
Ejemplo 27 2-[1 -(2-Fluorobenc¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-il]-5,5-dimetil-4-(1 H-pirazol-4-iloxi)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Formado durante la preparación del ejemplo 26 (véase el ejemplo 26). Se obtuvieron 20 mg (23 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,94 min; EM (ESlpos): m/z = 471 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,45 (s, 6H), 5,83 (s, 2H), 7,14 (t, 1 H), 7,19-7,25 (m, 3H), 7,33-7,38 (m, 1 H), 7,67 (s a, 1 H), 8,00 (s a, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,62 (dd, 1 H), 11 ,57 (s, H), 12,92 (s a, 1 H).
Ejemplo 28 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-[3-(1-hidroxietil)-1 H-pirazol-1-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 150 mg (62 % de pureza, 0,18 mmol) de 2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-difiidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 2 mi de acetonitrilo absoluto y se añadieron 405 mg (3,62 mmol) de 1 (1 H-pirazol-3-il)etanol, 1 18 mg (0,36 mmol) de carbonato de cesio, 5 mg (0,04 mmol) de óxido de cobre(l) y 20 mg (0,15 mmol) de 2-hidroxibenzaldehído-oxima. La mezcla se calentó en el microondas durante 1 h a 200 °C. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fórmico, gradiente 20:80 -> 100:0). Se obtuvieron 20 mg (24 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 499 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1 ,86 (d, 3H), 5,66 (c, 1 H), 5,84 (s, 2H), 6,20 (d, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,20-7,38 (m, 3H), 7,41 (dd, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 12,63 (s a, 2H).
Ejemplo 29 2-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-(4-trifluorometil-1 H-pirazol-1-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 200 mg (62 % de pureza, 0,24 mmol) de 2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 2,5 mi de acetonitrilo absoluto y se añadieron 656 mg (4,82 mmol) de 4-(trifluorometil)1 H-pirazol, 157 mg (0,48 mmol) de carbonato de cesio, 7 mg (0,05 mmol) de óxido de cobre(l) y 26 mg (0,19 mmol) de 2-hidroxibenzaldehído-oxima. La mezcla se calentó en el microondas durante 1 h a 200 °C. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fórmico, gradiente 20:80? 100:0). Se obtuvieron 85 mg (63 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,33 min; EM (ESlpos): m/z = 523 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,56 (s, 6H), 5,91 (s, 2H), 7,15 (t, 1 H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 8,92 (dd, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 11 ,99 (s, 1 H).
Ejemplo 30 2-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-(3-trifluorometil-1 H-pirazol-1-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 200 mg (62 % de pureza, 0,24 mmol) de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 2,5 mi de acetonitrilo absoluto y se añadieron 656 mg (4,82 mmol) de 3-(trifluorometil)1 H-pirazol, 157 mg (0,48 mmol) de carbonato de cesio, 7 mg (0,05 mmol) de óxido de cobre(l) y 26 mg (0,19 mmol) de 2-hidroxibenzaldehído-oxima. La mezcla se calentó en el microondas durante 1 h a 200 °C. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fórmico, gradiente 20:80 - 100:0). Se obtuvieron 41 mg (33 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,32 min; EM (ESlpos): m/z = 523 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,55 (s, 6H), 5,90 (s, 2H), 7,15 (t, 1 H), 7,21-7,25 (m, 3H), 7,35-7,39 (m, 1 H), 7,50 (dd, 1 H), 8,72 (dd, 1 H), 8,93 (dd, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 12,02 (s, 1 H).
Ejemplo 31 2-[5-Fluoro-3-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-1-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona El compuesto del título se obtuvo como un componente secundario en el experimento del ejemplo 43A. Rendimiento: 72 mg (14 % del valor teórico, 83 % de pureza) CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,33 min; EM (ESlpos): m/z = 422 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,33 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 7,49-7,58 (m, 2H), 8,75 (s a, 1 H), 11 ,31 (s a, 1 H), 12,37 (s a, 1 H).
Ejemplo 32 2-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[2-(trifluorometil)morfolin-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 200 mg (62 % de pureza, 0,24 mmol) de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 4 mi de NMP absoluta y se añadieron 924 mg (4,82 mmol) de 2-(trifluorometil)morfolina y 623 mg (4,82 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina. La mezcla se calentó en el microondas a 150 °C durante 5 h. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fórmico, gradiente 20:80? 100:0). Se obtuvieron 60 mg (46 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,16 min; EM (ESlpos): m/z = 542 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,43 (s, 6H), 3,36-3,42 (m, 1 H), 3,80 (dt, 1 H), 4,13 (dd, 2H), 4,43-4,51 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,14 (t, 1 H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 8,66 (dd, 1 H), 8,75 (dd, 1 H), 11 ,41 (s, 1 H).
Ejemplo 33 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se dispusieron 200 mg (62 % de pureza, 0,24 mmol) de 2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 4 mi de NMP absoluta y se añadieron 671 mg (4,82 mmol) de 3-(trifluorometil)pirrolidina. La mezcla se calentó en el microondas a 150 °C durante 5 h. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fórmico, gradiente 20:80 -> 100:0). Se obtuvieron 65 mg (49 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,21 min; EM (ESlpos): m/z = 526 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,42 (s, 3H), 1 ,43 (s, 3H), 2,15-2,23 (m, 1 H), 2,32-2,41 (m, 1 H), 3,38-3,48 (m, 1 H), 3,79-3,94 (m, 3H), 4,07 (dd, 1 H), 5,84 (s, 2H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 8,65 (dd, 1 H), 8,81 (dd, 1 H), 1 1 ,29 (s, 1 H).
Ejemplo 34 2-[5-Fluoro-3-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-1-il]-5,5-dimetil-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se disolvieron en gran parte 80 mg (0,19 mmol) del compuesto del ejemplo 31 en 2 mi de THF, se añadieron 32,5 mg (0,29 mmol) de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, 75 mg (0,29 mmol) de trifenilfosfina y 56 µ? (0,29 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agitó durante 3 d a TA. Se añadieron 11 mg (0,01 mmol) de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, 25 mg (0,01 mmol) de trifenilfosfina Y 19 µ? (0,01 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agitó durante 1 d a TA. La mezcla de reacción se concentró por evaporación y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0,01 %). Rendimiento: 48 mg (49 % del valor teórico) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,32 min; EM (ESlpos): m/z = 518 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,34 (s, 6H), 2,82-3,00 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,75 (t, 2H), 7,11-7,24 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 1 H), 7,37-7,50 (m, 2H), 7,53-7,62 (m, 1 H), 8,60 (dd, 1 H), 1 1 ,53 (s a, 1 H).
Ejemplo 35 2-[3-(2-Fluorobencil)-1 H-indazol-1 -il]-5,5-dimetil-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se disolvieron 60 mg (0,12 mmol) del compuesto del ejemplo 38A en 1 ,2 mi de NMP y después de añadir 0,3 mi de 3,3,3-trifluoropropilamina en un recipiente de microondas sellado, se calentó en el microondas a 150 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0,01 %). Rendimiento: 38 mg (65 % del valor teórico) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,26 min; EM (ESlpos): m/z = 499 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,36 (s, 6H), 2,58-2,80 (m, 2H), 3,80 (c, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,98 (t, 1 H), 7,09-7,24 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,38 (t, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 11 ,19 (s, 1 H).
Los compuestros enumerados en la Tabla 3 se prepararon de un modo análogo al ejemplo 35: Tabla 3 Ejemplo 39 2-[8-(2-Fluorobencil)imidazo[1 ,5-a]pirimidin-6-il]-5,5-d¡metil-4-[(3,3,3- trifluoropropil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 200 mg (69 % de pureza, 0,27 mmol) de 2-[8-(2-fluorobenc¡l)-imidazol[1 ,5-a]pir¡din-6-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 52A) en 3,2 mi de NMP absoluta y se añadieron 607 mg (5,37 mmol) de 3,3,3-tr¡fluoropropan-1-am¡na. La mezcla se agitó durante 1 ,5 h a 150 °C en el microondas. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido clorhídrico, gradiente 20:80 ? 100:0). Se obtuvieron 41 mg (31 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,09 min; EM (ESlpos): m/z = 500 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,35 (s, 6H), 2,62-2,74 (m, 2H), 3,77 (c, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,87 (t, 1 H), 6,96 (dd, 1 H), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 9,83 (d, 1 H), 11 ,10 (s, 1 H).
Ejemplo 40 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-{[(1-metil-1 H-pirazol-5-il)metil]amino}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se dispusieron 1 11 ,1 mg (1 ,0 mmol) de 1-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)metanamina en un vial de un bloque de reactor de microondas y se añadió una solución de 51 ,4 mg (100 pmol) de 2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 0,6 mi de 1- metil-2-pirrolídinona. Después, el bloque de reactor se selló y se irradió durante 6 h con microondas, con el fin de alcanzar y mantener una temperatura de una mezcla de 170 °C. Después de enfriar, se purificó mediante CL-EM preparativa (procedimiento 6). Las fracciones que contenían producto se concentraron mediante evaporación por medio de un secador por centrifugación al vacío. El residuo de las fracciones individuales se disolvió en cada caso en 0,6 mi de DMSO y se combinaron. Después el disolvente se evaporó completamente en el secador por centrifugación. Se obtuvieron 32,7 mg (61 % del valor teórico) del producto objetivo. CL-EM (procedimiento 5): Tr= 1 ,07 min EM (ESlpos): m/z = 498 [M+H]+, pureza: 93 % Los compuestros enumerados en la Tabla 4 se prepararon de un modo análogo al ejemplo 40: Tabla 4 Ejemplo 88 4-{[(1 R)-1 -Ciclopropiletil]amino}-2-[5-fluoro-1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimet¡l-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 150 mg (0,186 mmol, aproximadamente el 66 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (3,5 mi) y se añadieron 0,5 mi de (R)-l-ciclopropiletilamina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua:agua + el 1 % de ácido trifluoroacético -(70:24:6). Se obtuvieron 54 mg (59 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,29 min; EM (ESlpos): m/z = 490 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 0,19-0,25 (m, 1 H), 0,35-0,41 (m, 2H), 0,48-0,53 (m, 1 H), 1 ,13-1 ,21 (m, 1 H), 1 ,35 (d, 3H), 1 ,39 (2s, 6H), 4,00-4,06 (m, 1 H), 5,82 (s, 2H), 6,29 (d, 1 H), 7,12-7,16 (m, 1 H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 8,42 (dd, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 10,99 (s, 1 H).
Ejemplo 89 4-{[(1 S)-1-Ciclopropiletil]amino}-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 150 mg (0,186 mmol, aproximadamente el 66 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (3,5 mi) y se añadieron 0,5 mi de (S)-l-ciclopropiletilamina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua:agua + el 1 % de ácido trifluoroacético -(70:24:6).)- Se obtuvieron 69 mg (75 % del valor teórico) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,29 min; EM (ESlpos): m/z = 490 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 0,19-0,25 (m, 1 H), 0,35-0,41 (m, 2H), 0,48-0,53 (m, 1 H), 1 ,13-1 ,21 (m, 1 H), 1 ,35 (d, 3H), 1 ,39 (2s, 6H), 4,00-4,06 (m, 1 H), 5,82 (s, 2H), 6,29 (d, 1 H), 7,12-7,16 (m, 1 H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 8,42 (dd, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 10,99 (s, 1 H).
Ejemplo 90 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 150 mg (0,231 mmol, aproximadamente el 84 % de pureza) del ejemplo 53A en 1-metil-2-pirrolidona (3 mi) y se añadieron 1 mi de trifluoropropil-1 -amina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 89 mg (73 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,27 min; EM (ESlpos): m/z = 532 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,35 (s, 6H), 2,62 (d, 3H), 2,64-2,73 (m, 2H), 3,81 (c, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,84 (t, 1 H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 1 1 ,05 (s a, 1 H).
Ejemplo 91 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[2-oxo-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 200 mg (62 % de pureza, 0,24 mmol) de 2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 2,5 mi de acetonitrilo absoluto y se añadieron 806 mg (4,82 mmol) de 5-(trifluorometil)piperidin-2-ona, 157 mg (0,48 mmol) de carbonato de cesio, 7 mg (0,05 mmol) de óxido de cobre(l) y 26 mg (0,19 mmol) de 2-hidroxibenzaldehído-oxima. La mezcla se calentó en el microondas durante 1 h a 200 °C. La solución de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80? 100:0). Se obtuvieron 15 mg (11 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,07 min; EM (ESlpos): m/z = 554 [M+H]+ RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,31 (d, 6H), 1 ,41 (s, 6H), 2,05-2,24 (m, 2H), 2,59-2,78 (m, 3H), 3,76-3,87 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,23 (t, 1 H), 7,33-7,38 (m, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,87 (d, 1 H), 11 ,82 (s, 1 H).
Ejemplo 92 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 200 mg (62 % de pureza, 0,24 mmol) de 2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 4 mi de 1-metil-2-pirrolidona absoluta y se añadieron 550 mg (4,82 mmol) de 3-metilpiperazin-2-ona. La mezcla se calentó en el microondas durante 3 h a 150 °C y 3 h a 220 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 20:80? 100:0). Se obtuvieron 61 mg (100 % de pureza, 50 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 8): Tr = 2,55 min; EM (ESlpos): m/z = 501 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,42-1 ,45 (m, 9H), 3,54-3,61 (m, 1 H), 4,13-4,18 (m, 1 H), 4,97 (c, 1 H), 5,86 (s, 2H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,67 (dd, 1 H), 8,76 (dd, 1 H), 11 ,40 (s a, 1 H).
Ejemplo 93 4-(Dioxidotiomorfolin-4-il)-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 200 mg (62 % de pureza, 0,24 mmol) de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 4 mi de 1-metil-2-pirrolidona absoluta y se añadieron 652 mg (4,82 mmol) de 1 ,1 -dióxido de tiomorfolina. La mezcla se calentó en el microondas durante 3 h a 150 °C y 1 h a 200 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fórmico, gradiente 20:80 ? 100:0). Se obtuvieron 72 mg (57 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 522 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,43 (s, 6H), 3,36-3,39 (m, 4H), 4,14-4,17 (m, 4H), 5,85 (s, 2H), 7,1 1-7,25 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 8,66-8,71 (m, 2H), 11 ,45 (s, 1 H).
Ejemplo 94 N-(1-{2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)acetamida En atmósfera de argón, se suspendieron 200 mg (62 % de pureza, 0,24 mmol) de 2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 4 mi de 1-metil-2-pirrolidona absoluta y se añadieron 618 mg (4,82 mmol) de N-(pirrolidin-3-il)acetamida. La mezcla se calentó en el microondas a 150 °C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fórmico, gradiente 20:80 ? 100:0). Se obtuvieron 122 mg (98 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,91 min; EM (ESlpos): m/z = 515 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,42 (s, 6H), 1 ,83 (s, 3H), 1 ,90-2,01 (m, 1 H), 2,17-2,25 (m, 1 H), 3,65 (dd, 1 H), 3,81-3,97 (m, 3H), 4,33-4,40 (m, 1 H), 5,84 (s, 2H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,65 (dd, 1 H), 8,86 (dd, 1 H), 11 ,21 (s, 1 H).
Ejemplo 95 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-¡l]-4-[(trans-4-hidroxiciclohex¡l)amino]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 200 mg (62 % de pureza, 0,24 mmol) de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 4 mi de 1-metil-2-pirrolidona absoluta y se añadieron 555 mg (4,82 mmol) de trans-4-aminociclohexanol. La mezcla se calentó en el microondas a 150 °C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con el 0,1 % de ácido fórmico, gradiente 20:80 ? 100:0). Se obtuvieron 91 mg (73 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,92 min; EM (ESlpos): m/z = 502 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,31-1 ,41 (m, 2H), 1 ,36 (s, 6H), 1 ,49-1 ,58 (m, 2H), 1 ,91-1 ,98 (m, 4H), 3,42-3,51 (m, 1 H), 4,12-4,22 (m, 1 H), 4,61 (d, 1 H), 5,83 (s, 2H), 6,15 (d, 1 H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,33-7,38 (m, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 8,66 (dd, 1 H), 8,80 (dd, 1 H), 11 ,21 (s, 1 H).
Ejemplo 96 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)amino]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 300 mg (0,372 mmol, 66 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (5 mi) y se añadieron 300 mg (2,324 mmol) de 3-amino-1 ,1 ,1-tr¡fluoro-2-propanol. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 164 mg (83 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,12 min; EM (ESlpos): m/z = 534 (M+H)+ Separación en enantiómeros: Se separaron 164 mg del racemato obtenido en los enantiómeros mediante HPLC preparativa (disolvente: ((iso-hexano:etanol + el 0,2 % de ácido trifluoroacético + el 1 % de agua) 80/20), longitud de onda: 210 nm en fase quiral (Daicel Chiralpak OZ-H (HPLC), 5 µ? 250 x 20 mm).
Ejemplo 96-1 (Enantiómero 1): Rendimiento: 42 mg ee = 99 % (HPLC analítica: (disolvente: (iso-hexano:etanol 80/20) + el 0,2 % de ácido trifluoroacético + el 1 % de agua en fase quiral (Chiralcel OZ-H, 5 µ? 250*4,6 mm) Tr = 5,004 min RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,36 (s, 3H), 1 ,37 (s, 3H), 3,61-3,68 (m, 1 H), 3,91-3,97 (m, 1 H), 4,32-4,42 (m, 1 H), 5,82 (s, 2H), 6,56 (d, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 7,13-7,26 (m, 3H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,53 (dd, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 1 1 ,05 (s a, 1 H).
Eiemplo 96-2 (Enantiómero 2); Rendimiento: 31 mg ee = 96 % (HPLC analítica: (disolvente: (iso-hexano:etanol 80/20) + el 0,2 % de ácido trifluoroacético + el 1 % de agua en fase quiral (Chiralcel OZ-H, 5 µ? 250*4,6 mm) Tr = 5,044 min Ejemplo 97 4-{[(2,2-Difluorociclopropil)metil]amino}-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-d¡metil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 100 mg (0,115 mmol, 61 % de pureza) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (3 mi) y se añadieron 164 mg (1 ,146 mmol) de clorhidrato de 2,2-difluorociclopropilmetilamina y 0,24 mi (1 ,375 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina. Después, el recipiente de reacción se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 12 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 21 mg (35 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,20 min; EM (ESlpos): m/z = 512 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,37 (s, 6H), 1 ,42-1 ,50 (m, 1 H), 1 ,53- 1 ,61 (m, 1 H), 2,12-2,22 (m, 1 H), 3,57-3,63 (m, 1 H), 3,73-3,79 (m, 1 H), 5,83 (s, 2H), 6,98 (t, 1 H), 7,13-7,17 (m, 1 H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,51 (dd, 1 H), 8,72 (dd, 1 H), 11 ,06 (s, 1 H).
Ejemplo 98 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-{[(1-hidroxiciclopropil)metil]amino}-5,5-dimetil-5,7-diM^ En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 200 mg (0,376 mmol) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (3 mi) y se añadieron 98 mg (1 ,127 mmol) de 1-(aminometil)-ciclopropanol. Después, el recipiente de reacción se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 0 C durante 12 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 56 mg (31 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,07 min; EM (ESlpos): m/z = 492 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 0,56-0,63 (m, 4H), 1 ,37 (s, 6H), 3,77-3,79 (m, 2H), 5,54 (s, 1 H), 5,82 (s, 2H), 6,58 (m, 1 H), 7,12-7,16 (m, 1 H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,60 (dd, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 11 ,02 (s, 1H).
Ejemplo 99 4-{[(2,2-Dimetildclopropil)metil]amino}-2-[5-fluoro^ b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 200 mg (0,376 mmol) del ejemplo 16A en 1-metil-2-pirrolidona (3 mi) y se añadieron 254 mg (1 ,879 mmol) de clorhidrato de 1(2,2-dimetilciclopropil)metilamina y 0,393 mi (2,254 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina. Después se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 64 mg (33 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 1 ,38 min; EM (ESlpos): m/z = 504 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 0,24 (dd, 1 H), 0,43 (dd, 1H), 1 ,02 (s, 3H), 1 ,08-1 ,15 (m, 1 H), 1 ,17 (s, 3H), 1 ,37 (s, 6H), 3,30-3,41 (m, 1 H), 3,70-3,76 (m, 1 H), 5,82 (s, 2H), 6,81 (t, 1 H), 7,13-7,17 (m, 1 H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,58 (dd, 1 H), 8,72 (dd, H), 11 ,01 (s, 1 H).
Ejemplo 100 2'-[5-Fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4'-[(3,3,3-trifluoropropll)amino]-4,5-dihidroespiro[furano-3,5,-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'(7,H)-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 84 mg (0,150 mmol) del ejemplo 58A en 1-metil-2-pirrolidona (3 mi) y se añadieron 112 mg (0,750 mmol) de clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropil-1-amina y 0,157 mi (0,900 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina. Después, el recipiente de reacción se selló con un septo correspondiente y se calentó en el microondas a 150 ° C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 27 mg (33 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,23 min; EM (ESlpos): m/z = 546 (M+H)+ RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 2,19-2,29 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 2H), 3,70 (d, 1 H), 3,79-3,95 (m, 3H), 4,09 (d, 1 H), 4,26-4,32 (m, 1 H), 5,84 (s, 2H), 6,41 (t, 1 H), 7,13-7,17 (m, 1 H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 8,48 (dd, 1 H), 8,73 (dd, 1 H), 11 ,24 (s, 1 H).
Ejemplo 101 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidroxi-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de etilo Se hizo reaccionar 1 ,00 g (2,167 mmol) del ejemplo 59A de forma análoga a la especificación del ejemplo 15A. Se obtuvieron 173 mg (17 % del valor teórico) del compuesto del título y 0,887 g de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5-metil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxilato de etilo (ejemplo 60A).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 462 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,09 (t, 3H), 1 ,55 (s, 3H), 4,10 (c, 2H), 5,87 (s, 2H), 7,13-7,17 (m, 1 H), 7,21-7,26 (m, 1 H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,50 (dd, 1 H), 8,73-8,78 (m, 2H), 1 1 ,48 (s a, 1 H), 12,72 (s a, 1 H).
Ejemplo 102 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-ona Se disolvieron 200 mg (0,376 mmol) del ejemplo 16A en 3 mi de agua y 3 mi de tetrahidrofurano en un recipiente de reacción adecuado para microondas, el recipiente de reacción se selló con un septo y se calentó en el microondas durante 1 h a 140 °C. Después, se añadieron 1 ,127 mi (1 ,127 mmol) de solución de hidróxido de sodio 1 M y se calentó en el microondas durante otras 14 h a 140°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,05 % de ácido fórmico)). Se obtuvieron 24 mg (15 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 423 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,33 (s, 6H), 5,85 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, 1 H), 7,22-7,26 (m, 1 H), 7,34-7,41 (m, 2H), 8,55 (s a, 1 H), 8,78 (dd, 1 H), 1 1 ,10 (s a, 1 H), 12,11 y 12,61 (s a, junto 1 H).
Ejemplo 103 4-(4,4-Difluorop¡peridin-1-il)-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 100 mg (0,18 mmol) de 2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimet¡l-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 16A) en 1-metil-2-pirrolidona (3,1 mi) y se añadieron 0,19 mi (1 ,07 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y 140 mg (0,89 mmol) de clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina. Después, el recipiente de reacción se selló con un septo y se calentó en el microondas durante 5 h a 150 °C. Después se añadieron de nuevo las mismas cantidades de N,N-diisopropiletilamina y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina a la solución de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 150 °C en el microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, el sólido precipitado se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se retiró por filtración. El sólido precipitado se agitó con 1 mi de acetonitrilo, el sólido se retiró por filtración y se lavó con 0,5 mi de acetonitrilo. Se obtuvieron 63 mg (64 % del valor teórico) del compuesto objetivo. CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,29 min; EM (ESlpos): m/z = 526 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,44 (s, 6H), 2,10-2,23 (m, 4H), 3,79-3,90 (m, 4H), 5,84 (s, 2H), 7,10-7,28 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 1 H), 8,42-8,48 (m, 1 H), 8,70-8,76 (m, 1 H), 1 1 ,35 (s, 1 H).
Ejemplo 104 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 100 mg (0,18 mmol, aproximadamente el 95 % de pureza) de 2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 16A) en 1-metil-2-p¡rrolidona (3,1 mi) y se añadieron 0,19 mi (1 ,07 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y 97 mg (0,89 mmol) de clorhidrato de azetidin-3-ol. Después, el recipiente de reacción se selló con un septo y se calentó en el microondas a 150 °C durante 3 h. Después de enfriar, se añadió agua/ácido trifluoroacético a la mezcla de reacción y el sólido resultante se retiró por filtración. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,1 % de ácido trifluoroacético)). Se obtuvieron 19 mg (21 % del valor teórico, 93 % de pureza) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,01 min; EM (ESlpos): m/z = 478 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,34 (s, 6H), 4,03-4,09 (m, 2H), 4,50-4,57 (m, 2H), 4,62-4,69 (m, 1 H), 5,83 (s, 2H), 7,15 (t, 1 H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 1 H), 8,53 (dd, 1 H), 8,71-8,73 (m, 1 H), 1 1 ,19 (s, 1 H).
Ejemplo 105 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-[3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-il]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En un recipiente de reacción adecuado para microondas, se disolvieron 150 mg (0,21 mmol, aproximadamente el 71 % de pureza) de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-d¡h¡dro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (ejemplo 15A) en 1-metil-2-pirrolidona (3,1 mi) y se añadieron 0,29 mi (1 ,66 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y 165 mg (0,83 mmol) de diclorhidrato de 1-(azetidin-3-il)pirrolidina. Después, el recipiente de reacción se selló con un septo y se calentó en el microondas a 150 °C durante 6 h. Después de enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción. Se agitó durante 30 min y se filtró para eliminar el sólido resultante. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,1 % de ácido trifluoroacético)). La fracción de producto se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró mediante evaporación. Se obtuvieron 52 mg (46 % del valor teórico, 94 % de pureza) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,71 min; EM (ESlpos): m/z = 513 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,34 (s, 6H), 1 ,70-1 ,79 (m, 4H), 2,48-2,57 (m, enmascarado por la señal de DMSO), 3,41-3,51 (m, 1 H), 4,10-4,18 (m, 2H), 4,37-4,43 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 7,10-7,28 (m, 3H), 7,31-7,46 (m, 2H), 8,62-8,66 (m, 1 H), 8,85-8,89 (m, 1 H), 1 ,20 (s, 1 H).
Eiemplo 106 4-(3-Aminopirrolidin-1-il)-2-[1-(2-fl^ 5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (racemato) Se añadieron 0,71 mi de una solución 2 N de cloruro de hidrógeno en dietiléter a 81 mg (0,24 mmol) de (1-{2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)carbamato de tere-butilo (racemato, ejemplo 61A) y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,1 % de ácido trifluoroacético)). Las fracciones concentradas se disolvieron en diclorometano y se lavaron dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con ciclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación. Se obtuvieron 37 mg (55 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 0,73 min; EM (ESlpos): m/z = 473 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,42 (s, 6H), 1 ,70-1 ,79 (m, 1 H), 2,06-2,16 (m, 1 H), 3,39-3,45 (m, 1 H), 3,58-3,63 (m, 1 H), 3,73-3,82 (m, 1 H), 3,83-3,94 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 7,10-7,26 (m, 3H), 7,31-7,39 (m, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 8,65 (dd, 1 H), 8,88 (dd, 1H), 11 ,29 (s a, 1H).
Eiemplo 107 4-(3-Aminoazetidin-1 -il)-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se añadieron 0,66 mi de una solución 2 N de cloruro de hidrógeno en dietiléter a 81 mg (0,13 mmol) de (1-{2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}pirrolidin-3-il)ca de tere-butilo (ejemplo 62A) y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró por evaporación y se purificó dos veces mediante HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo:agua (+ el 0,1 % de ácido trifluoroacético)). Las fracciones concentradas se disolvieron en diclorometano y se lavaron dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con ciclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación. Se obtuvieron 31 mg (49 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 0,71 min; EM (ESlpos): m/z = 459 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,33 (s, 6H), 2,22 (s a, 2H), 3,83-3,98 (m, 3H), 4,46 (t, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,10-7,27 (m, 3H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,42 (dd, 1 H), 8,65 (dd, 1 H), 8,88 (dd, 1 H), 11 ,18 (s, 1H).
Ejemplo 108 2-[1-(2-Fluorobencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim^ trifluoropropil)amino]-57-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona El compuesto del título se preparó de forma similar a la especificación del ejemplo 35 partiendo de 100 mg (0,16 mmol) del ejemplo 70A y 372 mg (3,29 mmol) de 3,3,3-trifluoro-propilamina. Rendimiento: 38 mg (44 % del valor teórico) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,1 1 min; EM (ESlpos): m/z = 515 [M+Hf RMN de 1H (400 MHz, D SO-d6): d [ppm]= 1 ,37 (s, 6H), 2,59-2,74 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,83 (c, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,89 (t, 1 H), 7,10-7,29 (m, 3H), 7,32-7,43 (m, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 1 1 ,11 (s, 1 H).
Ejemplo 109 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se disolvieron 6,0 g (14,87 mmol) del ejemplo 13A en 60 ml de ácido trifluoroacético (calentamiento) y se enfrió en un baño de hielo. Con agitación, se añadieron 6,7 mi de agua y después, en porciones pequeñas en un periodo de 1 h, 1 ,54 g (22,3 mmol) de nitrito de sodio. Después, la mezcla de reacción se vertió en 250 mi de agua y el precipitado resultante se filtró con succión. El sólido se dejó precipitar en 50 mi de agua (ajustada a pH 6 con solución de bicarbonato de sodio conc), se filtró con succión de nuevo, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 5,75 g (94 % del valor teórico) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,92 min; EM (ESlpos): m/z = 405 [M+H]+ RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,33 (s, 6H), 5,86 (s, 2H), 7,16 (t, 1 H), 7,23 (t, 1 H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,49 (dd, 1 H), 8,61-8,85 (m, 2H), 11 ,1 1 (s, 1 H), 12,12 (s a, 0,2H), 12,44 (s a, 0,8H).
Ejemplo 110 2-[1-(2,3-Difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il]-5,5-dimetil-4-(3,3,3-trifluoropropox¡)-5,7-dihidro-6H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se disolvieron 80 mg (0,18 mmol) del compuesto del ejemplo 1 16 en 2 mi de THF y 0,4 mi de DMF, se añadieron 31 mg (0,27 mmol) de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, 71 ,5 mg (0,27 mmol) de trifenilfosfina y 57 µ? (0,27 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agitó durante la noche a TA. Se añadieron otros 71 ,5 mg (0,27 mmol) de trifenilfosfina y se trató durante 15 min en el baño de ultrasonidos, después se añadieron gota a gota 57,5 µ? (0,27 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo al 94 % y se agitó durante la noche a TA. Después, se añadieron 31 mg (0,27 mmol) de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol y 71 ,5 mg (0,27 mmol) de trifenilfosfina, se trató durante 15 min en el baño de ultrasonidos, se añadieron 57,5 µ? (0,27 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo al 94 %y se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C18, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0,01 %). Rendimiento: 41 mg (42 % del valor teórico) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,46 min; EM (ESlpos): m/z = 633 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,35 (s, 6H), 2,93 (ct, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,01-7,10 (m, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,34-7,46 (m, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,76 (dd, 1 H), 1 1 ,45 (s, 1 H).
Ejemplo 111 2-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-propoxi-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona En atmósfera de argón, se suspendieron 80 mg (0,20 mmol) del compuesto del ejemplo 109, 13 mg (16 µ?, 0,22 mmol) de n-propanol y 57 mg (0,22 mmol) de trifenilfosfina en 0,8 mi de THF, se mezcló durante 10 min en el baño de ultrasonidos y finalmente se añadieron 44 mg (43 µ?, 0,22 mmol) de azodicarboxicarboxilato de diisopropilo y se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0,01 %). Rendimiento: 48 mg (55 % del valor teórico) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,28 min; EM (ESlpos): m/z = 447 [M+H]+ RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,05 (t, 3H), 1 ,36 (s, 6H), 1 ,77-1 ,91 (m, 2H), 4,54 (t, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,11-7,27 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,85 (dd, 1 H), 1 1 ,39 (s, 1 H).
Ejemplo 112 4-Etoxi-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona De forma similar a la especificación del ejemplo 111 , se mezclaron 150 mg (0,37 mmol) del ejemplo 109, 24 µ? (0,41 mmol) de etanol y 107 mg (0,41 mmol) de trifenilfosfina en 1 ,5 mi de THF durante 10 min en el baño de ultrasonidos, se añadieron 82,5 mg (0,41 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agitó durante la noche a TA. Después, se añadieron 24 µ? (0,41 mmol) de etanol y 107 mg (0,41 mmol) de trifenilfosfina, se mezcló durante 5 min en el baño de ultrasonidos, se añadieron 82,5 mg (0,41 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agitó durante aproximadamente 30 min a TA. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0,01 %). Rendimiento: 25 mg (16 % del valor teórico) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,21 min; EM (ESlpos): m/z = 433 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,35 (s, 6H), 1 ,43 (t, 3H), 4,62 (c, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,09-7,27 (m, 3H), 7,31-7,40 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,85 (dd, 1 H), 1 1 ,39 (s, 1 H).
Ejemplo 113 4-(Ciclopropilmetoxi)-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona De forma similar a la especificación del ejemplo 111 , se mezclaron 200 mg (0,50 mmol) del ejemplo 109, 39 mg (0,54 mmol) de ciclopropanometanol y 143 mg (0,54 mmol) de trifenilfosfina en 2 mi de THF durante 10 min en el baño de ultrasonidos, se añadieron 110 mg (0,1 1 mi, 0,54 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agitó durante la noche a TA. Después, se añadieron otros 14 mg (0,19 mmol) de ciclopropanometanol, 48 mg (0,18 mmol) de trifenilfosfina y 35 mi (0,17 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agitó durante 1 ,5 h a TA. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C18, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0,01 %). Rendimiento: 52 mg (23 % del valor teórico) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,27 min; EM (ESlpos): m/z = 459 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,40-0,48 (m, 2H), 0,55-0,64 (m, 2H), 1 ,27-1 ,43 (m, 7H), 4,44 (d, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,09-7,28 (m, 3H), 7,31-7,41 (m, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,84 (dd, 1 H), 11 ,41 (s, 1 H).
Ejemplo 114 2-[3-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[4,3-b]pir¡din-1-il]-5,5-dimetil-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-ona En atmósfera de argón, se disolvieron 57 mg (0,22 mmol) de trifenilfosfina en 1 ,5 mi de THF, se añadieron 43 µ? (0,22 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y 25 mg (0,22 mmol) de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol y se agitó durante 10 min. Después, se añadió una suspensión de 80 mg del ejemplo 109 en 0,5 mi de DMF, que se había tratado durante 3 min en el baño de ultrasonidos, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA (solución). Se añadieron otros 57 mg (0,22 mmol) de trifenilfosfina, la mezcla se trató durante 10 min en el baño de ultrasonidos, después se añadieron 43 µ? (0,22 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agitó durante la noche. Después, se añadieron otros 25 mg (0,22 mmol) de 3,3,3-trifluoropropan-1-ol y 57 mg (0,22 mmol) de trifenilfosfina, la mezcla de reacción se trató durante 10 min en el baño de ultrasonidos, se añadieron 43 µ? (0,22 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0,01 %). Rendimiento: 37 mg (37 % del valor teórico) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,21 min; EM (ESlpos): m/z = 501 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,35 (s, 6H), 2,92 (ct, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,87 (s, 2H), 7,11-7,27 (m, 3H), 7,32-7,41 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,86 (dd, 1 H), 1 1 ,45 (s, 1 H).
Ejemplo 115 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5,7-d¡hidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-ona Se añadieron 177 mg (0,54 mmol) de carbonato de cesio y 114 mg (0.54 mmol) de yoduro de 2,2, 2-trif I uoroeti lo a una suspensión de 200 mg (0,5 mmol) del compuesto del ejemplo 109 en DMF (1 ,97 mi) y se agitó durante la noche a TA. Después se calentó en el microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Chromatorex C18, gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 0,01 %). Rendimiento: 14,5 mg (6 % del valor teórico) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,20 min; EM (ESlpos): m/z = 487 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,36 (s, 6H), 5,30 (c, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,10-7,28 (m, 3H), 7,32-7,41 (m, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 8,69 (dd, 1H), 8,89 (dd, 1 H), 1 1 ,61 (s, 1 H).
Ejemplo 116 2-[1-(2,3-Difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona De forma análoga a la preparación del ejemplo 16A, se hicieron reaccionar 5,11 g (1 1 ,629 mmol) del ejemplo 69A. Además del compuesto del título, se obtuvieron también 660 mg (12 % del valor teórico) de 2-[1-(2,3-difluorobencil)-5-fluoro-1 H^irazolo[3,4-b]p¡rim¡din^ d]pirimidin-6-ona (ejemplo 70A).
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 441 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1 ,33 (s, 6H), 5,89 (s, 2H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 1 H), 8,58 (s a, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 1 1 ,08 (s a, 1 H), 12,58 (s a, 1 H). Ejemplo 117 2-[1-(2-Fluorobendl)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-(2-hidroxietoxi)-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona De forma similar al ejemplo 1 , se calentaron 100 mg (0,19 mmol) del ejemplo 15A, 121 mg (1 ,94 mmol) de etilenglicol, 9 mg (0,039 mmol) de 3,4,7,8-tetrametil-1 ,10-fenantrolina, 3,7 mg (0,019 mmol) de yoduro de cobre(l) y 126 mg (0,39 mmol) de carbonato de cesio en 3 mi de tolueno se calentaron en el microondas en 4 ciclos durante 2 h en cada caso a 140 °C. Rendimiento: 24 mg (28 % del valor teórico) CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,94 min; EM (ESlpos): m/z = 449 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,37 (s, 6H), 3,82 (c, 2H), 4,58 (t, 2H), 4,94 (t, 1H), 5,86 (s, 2H), 7,10-7,27 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,86 (dd, 1 H), 11 ,41 (s, 1 H).
B. Evaluación de la eficacia farmacológica Se usan a continuación las abreviaturas siguientes: BSA albúmina de suero bovino EDTA ácido etilenodiaminotetraacético pCi microcurie Tris Tris(hidroximetil)-aminometano La acción farmacológica de los compuestos según la invención se puede demostrar en los siguientes ensayos: B-1. Acción relajante de vasos m vito Se aturden conejos con un golpe en la parte posterior del cuello y se desangran. Se retira la aorta, se libera del tejido adherido, se divide en anillos con una anchura de 1 ,5 mm y se disponen individualmente, con precarga, en baños de órganos de 5 mi con solución de Krebs-Henseleit gaseada con carbógeno a 37 °C con la composición siguiente (mM en cada caso): cloruro de sodio: 119; cloruro de potasio: 4,8; dihidrato de cloruro de calcio: 1 ; heptahidrato de sulfato de magnesio: 1 ,4; dihidrogenofosfato de potasio: 1 ,2; bicarbonato de sodio: 25; glucosa: 10. La fuerza de contracción se registra con células Statham UC2, se amplifica y digitaliza mediante un conversor A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) y se registra en paralelo en un registrador de línea continua. Para producir la contracción, se añade fenilefrina al baño de forma acumulativa en concentración creciente. Después de varios ciclos de control, se añade la sustancia de ensayo en dosificación creciente en cada paso subsiguiente y se compara el nivel de contracción con el nivel de contracción alcanzado en el paso inmediatamente precedente. Esto se usa para calcular la concentración que se requiere para reducir el nivel del valor de control en un 50 % (valor de CI50). El volumen de aplicación estándar es de 5 µ? y la proporción de DMSO en la solución de baño corresponde al 0,1 %.
Los valores representativos de Cl50 de los compuestos según la invención se muestran en la tabla siguiente (tabla 1): Tabla 1 : B-2. Acción sobre la línea celular indicadora de guanilato ciclasa recombinante La acción celular de los compuestos según la invención se determina sobre una línea celular indicadora de guanilato ciclasa recombinante, tal como se describe en F. Wunder y col., Anal. Biochem. 339, 104-1 12 (2005).
Los valores representativos (MEC = concentración eficaz mínima) de los compuestos según la invención se muestran en la tabla siguiente (tabla 2): Tabla 2: B-3. Medición de la tensión arterial radio-telemétrica en ratas despiertas, espontáneamente hipertensas La medición de la tensión arterial en ratas despiertas que se describe a continuación usa un sistema de telemetría disponible comercialmente de la compañía DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, Estados Unidos.
El sistema consiste en 3 componentes principales: - transmisor implantable (Physiotel® Telemetry Transmitter) - receptor (Physiotel® Receiver), que está conectado mediante un multiplexor (DSI Data Exchange Matrix) a un - ordenador de recogida de datos.
El sistema telemétrico proporciona la obtención continua de tensión arterial, ritmo cardiaco y movimiento corporal en animales despiertos en su espacio vital habitual. Material animal Las investigaciones se llevan a cabo en ratas hembra adultas, espontáneamente hipertensas (SHR Okamoto) con un peso corporal >200 g. Se obtuvieron ratas SHR/NCrl de Okamoto, Kyoto School of Medicine (Escuela de Medicina de Kyoto), 1963 cruzando ratas macho Wistar Kyoto con tensión arterial muy aumentada y ratas hembra con tensión arterial ligeramente aumentada y se enviaron en F13 al Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos.
Después del implante del transmisor, los animales de experimentación se alojan individualmente en jaulas Makrolonm tipo 3. Tienen libre acceso a alimento estándar y agua.
El ritmo día/noche en el laboratorio de ensayo se alterna mediante iluminación de la habitación a las 6:00 horas de la mañana y a las 19:00 horas de la tarde.
Implante del transmisor Los transmisores telemétricos TA11 PA - C40 usados se implantan quirúrgicamente en los animales de experimentación en condiciones asépticas al menos 14 días antes del primer ensayo. Los animales provistos de esta instrumentación pueden usarse de nuevo después de que se haya curado la herida y el implante se haya incorporado.
Para el implante, los animales en ayunas se anestesian con pentobarbital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i.p.) y se afeita y desinfecta una zona amplia del abdomen. Después de abrir la cavidad abdominal a lo largo de la línea alba, se inserta el catéter de medición relleno de líquido del sistema sobre la bifurcación en la dirección craneal en la aorta descendente y se asegura con adhesivo hístico (VetBonD TM, 3M). La carcasa del transmisor se fija intraperitonealmente en la musculatura de la pared abdominal y la herida se cierra capa a capa.
Después de la operación, se administra un antibiótico para prevenir la infección (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.) Sustancias y soluciones A menos que se indique lo contrario, las sustancias de ensayo se administran en cada caso por vía oral mediante un tubo al estómago a un grupo de animales (n = 6). Correspondiendo a un volumen de administración de 5 ml/kg de peso corporal, las sustancias de ensayo se disuelven en mezclas de disolventes adecuadas o se suspenden en tilosa al 0,5 %.
Un grupo de animales tratados con disolventes se usa como control.
Procedimiento del ensayo: El presente dispositivo de medición por telemetría se configura para 24 animales. Cada ensayo se registra en una serie de ensayos (ensayo año mes día). A las ratas con instrumentación que viven en la unidad se les asigna en cada caso su propia antena receptora (1010 Receiver, DSI).
Los transmisores implantados se pueden activar desde el exterior mediante un interruptor magnético incorporado. Se conectan a modo transmisión al comienzo de los ensayos. Las señales emitidas pueden registrarse en línea mediante un sistema de adquisición de datos (Dataquest TM A.R.T. para WINDOWS, DSI) y se procesan apropiadamente. Los datos se guardan en cada caso en una carpeta abierta para ello, que lleva el número de ensayo.
En el procedimiento estándar, se mide lo siguiente, en cada caso durante 10 segundos: - tensión arterial sistólica (SBP) - tensión arterial diastólica (DBP) - tensión arterial media (MAP) - ritmo cardiaco (HR) - actividad (ACT).
El registro de los valores medidos se repiten a intervalos de 5 minutos con control informático. Los datos de la fuente registrados como valores absolutos se corrigen en el diagrama con la presión barométrica medida en ese momento (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) y se guardan en datos individuales. Pueden encontrarse más detalles técnicos en la extensa documentación del fabricante (DSI).
A menos que se indique lo contrario, las sustancias de ensayo se administran el día de ensayo a las 09:00 horas. Después de la administración, los parámetros descritos anteriormente se miden durante 24 horas.
Evaluación Después de finalizar el ensayo, los datos individuales recogidos se ordenan con el programa informático de análisis (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS). Los valores 2 horas antes de la administración se recogen como blanco en este ensayo, de modo que el conjunto de datos seleccionados comprende el periodo de 07:00 horas el día de ensayo a las 09:00 horas del día siguiente.
Los datos se alisan durante un tiempo preestablecido determinando un valor medio (promedio 15 minutos) y se transfieren como archivo de texto a un medio de almacenamiento. Los valores medidos preordenados comprimidos se transfieren a plantillas Excel y se presentan como tablas. Los datos registrados se guardan por día de ensayo en archivos específicos que presentan el número de ensayo. Los resultados y protocolos de ensayo se archivan en carpetas, ordenados en forma de papel mediante números.
Literatura Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl y Bjórn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994 B-4. Determinación de parámetros farmacocinéticos tras administración intravenosa y oral Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos según la invención se determinan en ratas CD-1 macho, ratas Wistar macho y perros de raza Beagle hembra. La administración intravenosa tiene lugar en ratones y ratas usando una formulación de plasma/DMSO específica de la especie y en perros usando una formulación de agua/PEG400/etanol. Las administración oral de la sustancia disuelta mediante un tubo de estómago se lleva a cabo en todas las especies basándose en una formulación de agua/PEG400/etanol. Para la recogida simplificada de sangre, antes de la administración de la sustancia, las ratas se equiparon con un catéter de silicona en la vena yugular externa derecha. La operación se realiza al menos un día antes del ensayo bajo anesterisa de isoflurano y con administración de un analgésico (atropina/rimadilo (3/1) 0,1 mi s.c). La recogida de sangre (normalmente más de 10 puntos temporales) tiene lugar en una ventana temporal que incluye puntos temporales terminales de al menos 24 a un máximo de 72 horas después de la administración de la sustancia. En la recogida, la sangre se lleva a tubos heparinizados. Después, el plasma sanguíneo se obtiene por centrifugación y, opcionalmente, se almacena a -20 °C hasta su procesamiento posterior.
Se añade un patrón interno (que también puede ser una sustancia no relacionada químicamente) a las muestras de los compuestos según la invención, las muestras de calibración y los calificadores y después la precipitación de proteínas se lleva a cabo usando acetonitrilo en exceso. Después de añadir solución de tampón, que es soluble en las condiciones de CL, y después de formar un vórtice, la centrifugación se lleva a cabo a 100 g. El sobrenadante se mide por CL-EM/EM usando columnas C18 de fase inversa y mezclas variables de eluyente. Las sustancias se cuantifican basándose en las alturas de los picos o áreas a partir de cromatogramas de iones extraídos de experimentos de seguimiento de iones seleccionados específicos.
Los parámetros de farmacocinética tales como AUC, Cmax, U12 (semivida terminal), MRT (tiempo de residencia medio) y CL (eliminación) se calculan a partir de la curvas de concentración en plasma-tiempo obtenidas por medio de un programa informático de farmacocinética validado Ya que la cuantificación de sustancia tiene lugar en plasma, la distribución sangre/plasma de la sustancia debe determinarse mediante un ajuste apropiado de los parámetros farmacocinéticos. Para ello, se incuba una cantidad definida de la sustancia en sangre completa heparinizada de las especies correspondientes durante 20 min en un mezclador de rodillos de volteo. Después de la centrifugación a 1.000g, se mide la concentración en plasma (por CL-EM/EM, véase anteriormente) y el valor CSangre/Cpiasma se determina hallando el cociente.
B-5. Investigación del metabolismo Para determinar el perfil de metabolismo de los compuestos según la invención, estos se incuban con enzimas de citocromo humano recombinantes P450 (CYP), microsomas hepáticos o con hepatocitos recientes primarios de diversas especies animales (por ejemplo, rata, perro), así como de origen humano, con el fin de obtener y comparar información sobre el metabolismo hepático de fase I y fase II que sea tan completa como sea posible y sobre las enzimas implicadas en el metabolismo.
Los compuestos según la invención se incubaron a una concentración de aproximadamente 0,1-10 µ?. Para ello, se prepararon soluciones madre de los compuestos según la invención con una concentración 0,01-1 mM en acetonitrilo, y después se pipetearon a una dilución 1 :100 a la preparación de incubación. Los microsomas hepáticos y las enzimas recombinantes se incubaron a 37 °C en tampón de fosfato de potasio 50 mM, pH 7,4, con y sin sistema generador de NADPH que consiste en NADP+ 1 mM, glucosa-6-fosfato 10 mM y 1 unidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Los hepatocitos primarios se incubaron también a 37 °C en suspensión en medio E de Williams. Después de un tiempo de incubación de 0-4 horas, se detuvieron los ensayos de incubación con acetonitrilo (concentración final: aproximadamente 30 %), y las proteínas se retiraron mediante centrifugación a aproximadamente 15000 x g. Las muestras detenidas de este modo o bien se analizaron directamente o bien se almacenaron a -20 °C hasta el análisis.
El análisis tiene lugar por cromatografía líquida de alta resolución con detección ultravioleta y de espectrometría de masas (HPLC-UV-EM/EM). Para este propósito, los sobrenadantes de las muestras de incubación se cromatografían usando columnas de fase inversa C18 adecuadas y mezclas variables de eluyente de acetonitrilo y solución de formiato de amonio acuosa 10 mM o ácido fórmico al 0,05 %. Los cromatogramas UV, conjuntamente con datos de espectromería de masas, sirven para la identificación, elucidación de la estructura y estimación cuantitativa de los metabolitos, y la disminución metabólica cuantitativa del compuesto según la invención en lo ensayos de incubación.
B-6. Inhibición de fosfodiesterasa 5 (PDE-5) humana Las preparaciones de PDE-5 se obtienen a partir de plaquetas humanas mediante lisis (Microfluidizer®, 80.000 kPa, 3 pasadas), seguida por centrifugación (75000 g, 60 min, 4 °C) y cromatografía de intercambio iónico del sobrenadante en una columna Mono Q 10/10 (gradiente lineal de cloruro de sodio, elución con solución 0,2-0,3 M de cloruro de sodio en tampón (Hepes 20 mM, pH 7,2, cloruro de magnesio 2 mM). Las fracciones que tienen actividad de PDE-5 se combinan (preparación de PDE-5) y se almacenan a -80 °C.
Para determinar su acción in vitro en PDE-5 humano, las sustancias de ensayo se disuelven en DMSO al 100 % y se preparan diluciones seriadas. Normalmente, se preparan las series de dilución (1 :3) de 200 µ? a 0,091 µ? (concentraciones finales resultantes en el ensayo: 4 µ? a 0,0018 µ?). En cada caso se disponen 2 µ? de las soluciones diluidas de la sustancia en los pocilios de placas de microvaloración (lsoplate-96 /200W; Perkin-Elmer). Después, se añaden 50 µ? de una solución de la preparación de PDE-5 descrita anteriormente. La dilución de la preparación de PDE-5 se selecciona de modo que durante la incubación subsiguiente se haga reaccionar menos del 70 % de sustrato (dilución típica: 1:100; tampón de dilución: Tris 50 mM/ácido clorhídrico, pH 7,5, cloruro de magnesio 8,3 mM, EDTA 1 ,7, BSA al 0,2 %). El sustrato [8-3H] guanosina-3',5'-monofosfato cíclico (1 µ??/µ?; Perkin-Elmer) se diluye 1:2000 con tampón de ensayo (Tris 50 mM/ácido clorhídrico, pH 7,5, cloruro de magnesio 8,3 mM, EDTA 1 ,7) a una concentración de 0,0005 µ??/µ?. La reacción de la enzima se inicia finalmente añadiendo 50 µ? (0,025 µ??) del sustrato diluido. Las preparaciones de ensayo se incuban durante 60 min a temperatura ambiente y la reacción se detiene añadiendo 25 µ? de una suspensión de 18 mg/ml de perlas de proximidad de centelleo de itrio (perlas de fosfodiesterasa para ensayos de SPA, RPNQ 0150, Perkin-Elmer). Las placas de microvaloración se sellan con película y se dejan en reposo durante 60 min a temperatura ambiente. Después, las placas se miden durante 30 s por pocilio en un contador de centelleo Microbeta (Perkin-Elmer). Los valores de CI5o se determinan basándose en las gráficas representadas de la concentración de sustancia frente al porcentaje de inhibición de PDE-5.
Los valores representativos de CI50 de los compuestos según la invención se presentan en la tabla siguiente (tabla 3): Tabla 3: B-7. Determinación de los efectos protectores de órganos en el ensayo a largo plazo en ratas Los efectos protectores de órganos de los estimulantes de GCs se demostraron en una modelo de hipertensión terapéuticamente relevante de "óxido nítrico (NO) bajo/renina alta" en ratas. Los estudios se llevaron a cabo sobre la base de la publicación reciente (Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B, Godes M, Hoffmann LS, Wellkisch K, Geschka S, Relie K, Hocher B, Stasch JP. NO-independent stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low- and high-renin models of hypertension. J. Hypertension. 2010; 28: 1666-1675). En este ensauyo, las ratas transgénicas que expresan renina (TGR(mRen2)27), a las que se administró el inhibidor de NO-sintasa L-NAME en el agua de bebida, se trataron simultáneamente con un estimulante de GCs o vehículo durante varias semanas. Se determinaron los parámetros hemodinámicos y renales durante el periodo de tratamiento. Al finalizar el estudio a largo plazo, la protección de órganos (riñon, pulmón, corazón, aorta) se demostró mediante investigaciones histopatológicas, biomarcadores, análisis de expresión y parámetros de plasma cardiovasculares.
Ejemplos prácticos de composiciones farmacéuticas Los compuestos según la invención pueden transformarse en preparaciones farmacéuticas tal como sigue: Comprimido: Composición: 100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Producción: La mezcla del compuesto según la invención, lactosa y almidón se granula con una solución al 5 % (p/p) del PVP en agua. Después de secar, los gránulos se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime en una prensa de comprimidos convencional (véase anteriormente para el formato del comprimido). Se usó una fuerza de compresión de 15 kN como valor recomendado para la compresión.
Suspensión de uso oral: Composición: 1000 mg del compuesto según la invención, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la empresa FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una dosis individual de 100 mg del compuesto de según la invención corresponde a 10 mi de suspensión de uso oral.
Producción: El Rhodigel se suspende en etanol y se añade a la suspensión el compuesto según la invención. Se añade agua con agitación. La mezcla se agita durante aproximadamente 6 h hasta que el Rhodigel se ha terminado de hinchar.
Solución de uso oral: Composición: 500 mg del compuesto según la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 20 g de solución de uso oral.
Producción: El compuesto según la invención se suspendió en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. La agitación se continúa hasta que el compuesto según la invención se ha disuelto completamente.
Solution de administración i.v.: El compuesto según la invención se disuelve a una concentración inferior a la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo solución salina isotónica, solución de glucosa al 5 % y/o solución de PEG 400 al 30 %). La solución se filtra de forma estéril y se rellenan con la misma recipientes de inyección estériles y exentos de pirógeno.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de fórmula general (I) caracterizados porque representa un grupo # -CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, 1 o 2, R7A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C C4), hidroxilo o amino, donde el alquilo {C C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, trifluorometilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquil (d-C^carbonilo y amino, R7B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C C6), alcoxi (CrC^carbonilamino, ciano, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi, fenilo o un grupo de fórmula -M-R13, donde el alquilo (C C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (d-C )carbonilo y amino, y donde M representa un enlace o alcanodiilo (CrC4), R13 representa -(C=0)r-OR14, -(C=0)r-NR1 R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=0)-R17, -NR1 -(C=0)-NR15R16, -NR14-S02-NR15R16, -NR14-S02-R17, -S(0)s-R17, -S02-NR14R15, heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde r significa el número 0 o 1 , s significa el número 0, 1 o 2, R14, R15 y R16 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R14 y R15 forman, junto con el átomo o los átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de ciano, trifluorometilo, alquilo (C Ce), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-Ce), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-CeJcarbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ciclamino, o R15 y R16 forman, junto con el átomo o los átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de ciano, trifluorometilo, alquilo (Ci-Ce), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-Ce), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (CrC6)amino y dialquil (C C6)amino, R17 representa alquilo (C C6) o cicloalquilo (C3-C7), o R14 y R17 forman, junto con el átomo o los átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de ciano, trifluorometilo, alquilo (C Ce), hidroxi, oxo, alcoxi (CrC6), trifluorometoxi, alcoxi (C^CeJcarbonilo, amino, monoalquil (Ci-Cejamino y dialquil (C<\- C6)amino, y donde, por su parte, el heterociclilo de 4 a 7 miembros, el fenilo y el heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, tiooxo y alcoxi (C1-C4), y donde los grupos alquilo (CrC4), alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros anteriormente citados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C-\-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (C C^carbonilo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, o j7A„ D7B R y R junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo alquenilo (C2-C4), un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor y alquilo {C C4), R8A representa hidrógeno, flúor, alquilo (d-C4) o hidroxi, R8B representa hidrógeno, flúor, alquilo (CrC4) o trifluorometilo, el anillo Q representa heteroarilo de 8 o 9 miembros, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa hidrógeno, alquilo (C-\-C<¡), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde alquilo (Ci-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (?^?ß), cicloalquilo (C3-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, Oxo, -(C=O)P0R9, -C(=0)p-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, - NR9-(C=0)-OR10, -NR9-(C=O)-NR10R11 , -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12 y - S02-NR9R °, donde p significa el número 0 o 1 , q significa el número 0, 1 o 2, R9, R10 y R11 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), donde el alquilo (C^C&), por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (Ci-Ce), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (CrCeJcarbonilo, amino, monoalquil (d-CeJamino, dialquil (Ci-C6)amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros, o R9 y R 0 forman, junto con el átomo o los átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (CrC6), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-Ce), trifluorometoxi, alcoxi (Ci-C6)carbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ci- C6)amino, o R10 y R11 forman, junto con el átomo o los átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C C6), hidroxi, oxo, alcoxi (C C6), trifluorometoxi, alcoxi (CrCeJcarbonilo, amino, monoalquil (Ci-C6)amino y dialquil (Ciclamino, y donde R12 representa alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C7), y donde los grupos alquilo (C1-C4), alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros anteriormente citados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-CA), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (C C4)carbon¡lo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, representa hidrógeno o alquilo (C C4), representa alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R1°, -NR9-(C=0)-R10, -NR9-(C=0)-OR10, -NR9-(C=O)-NR10R11 , -NR9-S02-R10, -S(0)q-R12, -S02-NR9R1°, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde p significa el número 0 o 1 , q significa el número 0, 1 o 2, R9, R10 y R1 1 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo ( ^-Ce) o cicloalquilo (C3-C8), donde el alquilo (Ci-C6), por su parte, puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxi, trifluorometoxi y alcoxi (CrC4), o R9 y R10 forman, junto con el átomo o los átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, daño, trifluorometilo, alquilo (C Ce), hidroxi, oxo, alcoxi (Ci-C6), trifluorometoxi, alcoxi (C^ C6)carbonilo, amino, monoalquil (CrC6)amino y dialquil (CrC6)amino, o R10 y R1 forman, junto con el átomo o los átomos respectivos a los que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros, donde, por su parte, el heterociclo de 4 a 7 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de ciano, trifluorometilo, alquilo (C Ce), hidroxi, oxo, alcoxi (C C6), trifluorometoxi, alcoxi (Cr C6)carbonilo, amino, monoalquil (CrC6)amino y dialquil (CrC6)amino, donde R12 representa alquilo (CrC6) o cicloalquilo (C3-C7), y donde el fenilo, el heterociclilo de 4 a 7 miembros y el heteroarilo de 5 o 6 miembros, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 a sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, difluorometoxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4), forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heterociclo de 4 a 7 miembros y el heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, oxo, alcoxi (CrC6), difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (d-C6)carbonilo, alquil (CrC6)carbon¡lam¡no, amino, monoalquil (Cr C6)amino, dialquil (C C^amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros, y donde los grupos alquilo (C!^), alquilo (C C<¡), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros anteriormente citados, a no ser que se indique de otro modo, pueden, en cada caso, estar adicionalmente sustituidos, de forma independiente uno de otro, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (Ci-C )carbonilo, amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, representa flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4) , representa un número 0, 1 o 2, representa trifluorometilo, alquilo (C Ce), cicloalquilo (C3-C8), fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que el alquilo ((- Ce) está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de difluorometilo y trifluorometilo, en el que el alquilo (CrC6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, metilo y metoxi, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de metilo y metoxi, y en el que el heteroarilo de 5 y 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, trifluorometilo y metilo, y sus A/-óxidos, sales, so|vatos, sales de los /V-óxidos y solvatos de los /V-óxidos y sales.
2. Los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0 o 1 , R7A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, hidroxi o amino, R7B representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C C4), metoxicarbonilamino, ciano, clclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo o un grupo de fórmula -M-R13, donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde M representa un enlace o metileno, R13 representa -(C=0)r-NR1 R15, -C(=S)-NR14R15, oxadiazolonilo, oxadiazoletionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, donde r significa el número 0 o 1 , R14 y R15 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, donde metilo, etilo e iso-propilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y donde oxadiazolonilo, oxadiazoletionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pihmidinilo y pirazinilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxi, metoxi y etoxi, o junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, donde el anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor y metilo, representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxi, R representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula -302- el anillo Q junto con los átomos a los que está unido, forma un carbbciclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros, R representa flúor, cloro o metilo, n representa un número 0, 1 o 2, A1, A2, A3 y A4 de forma independiente uno de otro representan N, CH o CR , con la condición de que como máximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4 representen N, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa alquilo (CrCe), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (Ci-Ce) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10 y -NR9-(C=0)- R10, y donde ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R10, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, 0 R9 y R10 forman, junto con el átomo o los átomos respectivos a los que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, representa hidrógeno, metilo o etilo, representa alquilo (CrCe), ciclopropilo, cicloalquilo (C3-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde alquilo (CVC6) y cicloalquilo (C3-C6) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, -NR9-(C=0)-R10, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo, donde ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoxi y etoxi, donde oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, oxo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R10, donde p significa el número O o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo o los átomos respectivos a los que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, por su parte, puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, R2 representa trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3- pentafluoroprop-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y en el que ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
3. Los compuestos de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo o 2,2,2-trifluoroetilo, o R7A y R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo tetrahidrofuranilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula (a-1) (b-1 ) (c-la) (c-l a) (d-1 ) (1-1) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R1a representa hidrógeno o metilo, R1b representa hidrógeno o flúor, Ric representa hidrógeno o cloro, A1 representa N o CH, A3 representa N, CH o C-F, R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo (Ci-C6), donde el alquilo (C^C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo o -(C=0)p-OR9, donde p representa el número 0, R9 representa hidrógeno, R2 representa 2-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo o 3-fluoropirid-2-ilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
4. Los compuestos de fórmula (I) de conformdiad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa metilo, R7B representa metilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula (c-l a) (d-1 ) (1-1) en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R1a representa hidrógeno o metilo, R1b representa hidrógeno o flúor, R1c representa hidrógeno o cloro, A1 representa N o CH, A3 representa N, CH o C-F, R3 representa -NR5R6, en el que R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa alquilo (C^-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (C Ce) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9, -(C=0)p-NR9R10, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y donde el tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo y oxo, donde oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo y oxo, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo o imidazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo e imidazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, representa 3,3,3-trifluoroet-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, fenilo o piridilo, en el que el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, en el que el piridilo puede estar sustituido con 1 sustituyente flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
5. Los compuestos de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque L representa un grupo # -CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa hidrógeno, flúor, metilo, hidroxi, R7B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R7A y R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo tetrahidrofuranilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula representa el punto de unión a -CH2-R2, representa el punto de unión a la pirimidina, representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa alquilo (CrC6) o pirazolilo, donde el alquilo (C^-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, trifluorometilo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R10, donde p significa el número O o 1 , R9 y R 0 de forma independiente uno de otro representan en cada caso hidrógeno o metilo, y donde el pirazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, representa hidrógeno, metilo o etilo, representa alquilo (Ci-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo (Ci-C6) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxi, -(C=0)p-OR9, -(C=0)p-NR9R10, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo e hidroxi, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirímidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, azetidinilo y pirrolidinilo, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo o imidazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo e imidazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, R2 representa 2-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo o 3-fluoropirid-2-ilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
6. Los compuestos de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque L representa un grupo #1-CR7AR7B-(CR8AR8B)m-#2, en el que #1 representa el punto de unión al grupo carbonilo, #2 representa el punto de unión al anillo pirimidina, m representa un número 0, R7A representa metilo, R7B representa metilo, o R7A y R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo tetrahidrofuranilo, el anillo Q representa un grupo de fórmula en la que * representa el punto de unión a -CH2-R2, ** representa el punto de unión a la pirimidina, R3 representa -OR4 o -NR5R6, en el que R4 representa alquilo (C C6) o pirazolilo, donde el alquilo (C Ce) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, trifluorometilo, -(C=0)p-OR9 y -(C=0)p-NR9R1°, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 de forma independiente uno de otro representan en cada caso hidrógeno o metilo, y donde el pirazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 , 1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa alquilo (?^?ß), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, donde el alquilo ((^-?ß) está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxi, -(C=0)p- OR9, -(C=0)p-NR9R10, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, donde p significa el número 0 o 1 , R9 y R10 representan cada uno, independientemente uno de otro, hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y donde el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, por su parte, pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo e hidroxi, donde el oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, azetidinilo y pirrolidinilo, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo o imidazolilo, donde el anillo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo e imidazolilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente uno de otro, del grupo de flúor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, oxo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, R2 representa 2-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo o 3-fluoropirid-2-ilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
7. Un procedimiento de producción de compuestos de fórmula (I), como los que se reclaman en las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque un compuesto de fórmula (II) en la que n, L, Q, R1 y R2 en cada caso tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, se convierte, en un disolvente inerte con nitrito de isopentilo y un equivalente de halógeno, en un compuesto de fórmula (III) en la que n, L, Q, R1 y R2 en cada caso tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6 y X1 representa bromo o yodo y este se hace reaccionar a continuación en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base adecuada, con un compuesto de fórmula (IV) r3— H (IV), en la que R3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 6, para dar un compuesto de fórmula (I) en la que n, L, Q, R1, R2 y R3 en cada caso tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, y, opcionalmente, los compuestos resultantes de fórmula (I) opcionalmente con (i) los disolventes y/o (i¡) ácidos o bases correspondientes, se transforman en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
8. Los compuesto de fórmula (I), como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I), como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para producir un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriesclerosis.
10. Los compuesto de fórmula (I), como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriosclerosis.
11. Un medicamento, caracterizado porque contiene un compuesto de fórmula (I), como los que se reclaman en las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable.
12. Un medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en nitratos orgánicos, donantes de NO, inhibidores de cGMP-PDE, agentes antitrombóticos, agentes hipotensores y agentes para alterar el metabolismo de las grasas.
13. El medicamento de conformidad con las reivindicaciones 11 o 12, para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibroticas y arteriesclerosis.
14. Un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibroticas y arteriesclerosis en seres humanos y animales usando una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o de un medicamento, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13.
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