EA026701B1 - Замещенные аннелированные пиримидины, способ их получения, их применение и лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний - Google Patents

Замещенные аннелированные пиримидины, способ их получения, их применение и лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA026701B1
EA026701B1 EA201490546A EA201490546A EA026701B1 EA 026701 B1 EA026701 B1 EA 026701B1 EA 201490546 A EA201490546 A EA 201490546A EA 201490546 A EA201490546 A EA 201490546A EA 026701 B1 EA026701 B1 EA 026701B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
methyl
fluorobenzyl
pyrazolo
yield
Prior art date
Application number
EA201490546A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490546A1 (ru
Inventor
Маркус Фолльманн
Ёханнес-Петер Сташ
Горден Редлих
Нильс Грибенов
Дитер Ланг
Франк Вундер
Вальтер Хюбш
Нильс Линднер
Александрос Вакалопоулос
Адриан Терстееген
Original Assignee
Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47755368&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026701(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE201110082041 external-priority patent/DE102011082041A1/de
Priority claimed from DE201210200351 external-priority patent/DE102012200351A1/de
Application filed by Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх, Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Publication of EA201490546A1 publication Critical patent/EA201490546A1/ru
Publication of EA026701B1 publication Critical patent/EA026701B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается замещенных аннелированных пиримидинов общей формулы (I)где все заместители раскрыты в формуле изобретения, способа их получения, их применения для лечения и/или профилактики заболеваний, а также их применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, и стимулятора растворимой гуанилатциклазы, представляющего собой соединение формулы (I).

Description

Настоящая заявка касается новых замещенных аннелированных пиримидинов, способа их получения, их применения для лечения и/или профилактики заболеваний, а также их применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Одной из важнейших клеточных систем передач в клетках млекопитающих является циклический гуанозинмонофосфат (сОМР). Вместе с моноксидом азота (N0), который выделяется из эндотелия и передает гормональные и механические сигналы, он образует ΝΟ/сОМР-систему. Гуанилатциклазы катализируют биосинтез сОМР из гуанозинтрифосфата (ОТР). Ранее известных представителей этого рода можно разделить как по структурным признакам, так и по виду лиганд на две группы: Отдельные, стимулируемые натрийуретическими пептидами гуанилатциклазы и растворимые, стимулируемые N0 гуанилатциклазы. Растворимые гуанилатциклазы состоят из двух субъединиц и содержат вероятнее всего один гем на гетеродимер, который является частью регулирующего центра. Он имеет основное значение для механизма активации. N0 может соединяться с атомом железа гема и таким образом значительно повышать активность энзима. Препарационные составы, не содержащие гема, напротив, не стимулируются N0. Оксид углерода (СО) также может соединяться с центральным атомом железа гема, где стимуляция, вызываемая СО, значительно ниже, чем вызываемая N0.
Благодаря образованию сОМР и вытекающей из него регуляции фосфодиэстеразы, ионных каналов и протеинкиназы гуанилатциклаза играет основную роль в разных физиологических процессах, в частности, при расслаблении и пролиферации гладких мышечных клеток, тромбоцитарной регуляции и адгезии, нейронной передачи сигнала, а также заболеваниях, которые основаны на нарушении ранее названных процессов. В патофизиологических условиях NΟ/сОМР-система может угнетаться, что может привести, например, к повышенному кровяному давлению, активации тромбоцитов, повышенной пролиферации клеток, эндотелиальной дисфункции, артериосклерозу, стенокардии, сердечной недостаточности, инфаркту миокарда, тромбозу, апоплексическому удару и половой дисфункции.
Возможность лечения таких заболеваний, не зависящая от N0 и направленная на воздействие сОМР-сигнального пути в организме, является весьма перспективной, по причине высокой ожидаемой эффективности и незначительным побочным эффектам.
Для терапевтической стимуляции растворимой гуанилатциклазы до этого момента применяли только такие соединения, как органические нитраты, действие которых основано на N0. Он образуется при биоконверсии и активизирует растворимую гуанилатциклазу при воздействии на центральный атом железа гема. Наряду с побочными действиями к основным недостаткам этого метода лечения относится развитие толерантности.
Несколько лет назад были описаны некоторые вещества, которые стимулируют растворимую гуанилатциклазу напрямую, т.е. без предыдущего высвобождения N0 как, например, 3-(5'-гидроксиметил2'-фурил)-1-бензилиндазол [УС-1; \Уи и др., Βίοοά 84 (1994), 4226; МиксЬ и др., Βτίΐ. 1. РЬатшасо1. 120 (1997), 681]. К более новым стимуляторам растворимой гуанилатциклазы относят, в том числе, ΒΑΥ 412272, ΒΑΥ 41-8543 и Риоцигуат (ΒΑΥ 63-2521) (см., например, 31аксЬ Г-Р. и др., №ц. Кеу. Эгид Όίδα 2006; 5: 755-768; 81акск Г-Р. е! а1., СЬетМеБСЬет 2009; 4: 853-865. 81акск Г-Р. е! а1., Спси1а1юи 2011; 123: 2263-2273). Неожиданно оказалось, что некоторые из этих стимуляторов кОС, как, например, Υ^1 или ΒΑΥ 41-2272, кроме прямой стимуляции гуанилатциклазы также оказывают ингибирующее действие на РЭЕ5. Для максимизации пути сОМР фармакологически желательными являются стимулирование синтеза сОМР и одновременное ингибирование распада РОЕ-5. Этот дуальный принцип является фармакологически наиболее предпочтительным (см., например, 0иБои1 и др., Еиг. Ито1. 2011, 60, 1020-1026).
Дуальный принцип в значении настоящего изобретения выполняется в том случае, если соединения согласно изобретению оказывают такое влияние на рекомбинантные репортерные клеточные линии гуанилатциклазы согласно исследованию среди В-2, как минимальная действующая концентрация (МЕС) <3 мкм и обнаруживают такое ингибирование фосфодиэстеразы человека 5-го типа (РЭЕ5) согласно исследованию среди В-6, как 1С50 <100 нм.
Фосфодиэстераза 5-го типа (РЭЕ5) - это название одного из энзимов, которые разлагают сложноэфирную связь фосфорной кислоты в сОМР, где образуется 5'-гуанозинмонофосфат (5'-ОМР). У человека фосфодиэстераза 5-го типа преимущественно встречается в гладкой мускулатуре кавернозного тела полового члена (Согрик сауетиокит ретк) и легочных артериях. Блокирование распада сОМР при торможении фосфодиэстеразы 5-го типа (например, Силденафилом, Варденафилом или Тадалафилом) приводит к увеличению сигналов расслабляющих сигнальных путей и, в частности, к увеличенному притоку крови в кавернозное тела полового члена и снижению давления в кровеносных сосудах легких. Их применяют для лечения эректильной дисфункции и артериальной легочной гипертонии. Кроме РЭЕ5 существуют другие фосфодиэстеразы, разлагающие только сОМР (81акск Г-Р. и др. С1гси1айои 2011).
В качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы в \У0 00/06568 и \У0 00/06569 описаны аннелированные производные пиразола и в \У0 03/095451 замещенные карбаматом 3-пиримидинилпиразолопиридины. 3-пиримидинил-пиразолопиридины с заместителем фениламидом описаны в Е. М. Рескег и др., ВМС РЬагтасо1оду 1 (13), 2001. \У0 2004/009590 описывает пиразолопиридины с замещен- 1 026701 ными 4-аминопиримидинами для лечения заболеваний центральной нервной системы. АО 2010/065275 и АО 2011/149921 обнаруживают замещенные пирроло- и дигидропиридопиримидины в качестве активаторов 5ОС. В качестве стимуляторов §ОС в АО 2012/004259 описаны аннелированные аминопиримидины и в АО 2012/004258 аннелированные пиримидины и триазины. АО 2012/28647 обнаруживает пиразолопиридины с различными азагетероциклами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Задачей настоящего изобретения было изготовление новых веществ, которые действуют в качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы и в качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (дуальный принцип), также обнаружение такого же или улучшенного терапевтического направления по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, как, например, относительно их свойств ίη-νίνο (в естественных условиях), как, например, их фармакокинетических и фармакодинамических параметров и/или профиля метаболизма и/или их отношения доза-эффект.
Предметом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I)
в которой
Ь означает группу #1-СК7АК7В-(СК8АК8В)т-#2, причем #1 означает место присоединения к карбонильной группе, #2 означает место присоединения к пиримидиновому кольцу, т означает число 0,
К7А означает водород, фтор, метил или гидрокси,
К7В означает водород, фтор, метил или трифторметил, или
К7А и К7В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрагидрофуранильное кольцо, кольцо О означает группу формулы
причем * означает место присоединения к -СН2-К2, ** означает место присоединения к пиримидину,
К3 означает -ОК4 или -ΝΚ5Κ6, причем
К4 означает (С1-С6)-алкил или пиразолил, где (С1-С6)-алкил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтор, трифторметил, -(С=О)Р-ОК9 и -(С'-О/ЧК'к10.
где р означает число 0 или 1,
К9 и К10 независимо друг от друга в каждом случае означают водород или метил, и где пиразолил может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтор, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, метил, циклопропил, циклобутил и циклопентил,
К5 означает водород, метил или этил,
К6 означает (С1-С6)-алкил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил или пиримидинил, где (С1-С6)-алкил замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтор, дифторметил, трифторметил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, трифторметокси, -(С=О)РОК9, -^^^-ΝΗ^.10, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенил, фуранил, пиразолил, имидазолил, триазолил и пиридинил, где
- 2 026701 р означает число 0 или 1,
К9 и К10 означают независимо друг от друга в каждом случае водород, метил, этил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, циклопропил или циклобутил и где циклопропил, циклобутил, циклопентил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенил, фуранил, пиразолил, имидазолил, триазолил и пиридинил со своей стороны могут быть замещены 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтор, хлор, циано, дифторметил, трифторметил, метил, этил, оксо и гидрокси, где оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил и пиримидинил могут быть замещены 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтор, дифторметил, трифторметил, метил, этил, оксо, азетидинил и пирролидинил, или
К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное, пирролидинильное, имидазолидинильное, пиперидинильное, дигидропиперидинильное, пиперазинильное, морфолинильное, пиразолильное или имидазолильное кольцо, где азетидинильное, пирролидинильное, имидазолидинильное, пиперидинильное, дигидропиперидинильное, пиперазинильное, морфолинильное, пиразолильное и имидазолильное кольцо может быть замещено 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтор, циано, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, метил, этил, 1-гидроксиэтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, гидрокси, оксо, метокси, этокси, дифторметокси и трифторметокси,
К1 означает водород или фтор, η означает число 1,
К2 означает 2-фторфенил, 2,3-дифторфенил или 3-фторпирид-2-ил, а также его соли, сольваты и сольваты солей.
Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, содержащие формулу (I) соединения следующих названных формул и их соли, сольваты и сольваты солей, а также содержащие формулу (I) названные в последующем как примеры выполнения соединения и их соли, сольваты и сольваты солей, насколько названные в последующем содержащие формулу (I) соединения уже не означают соли, сольваты и сольваты солей.
В качестве солей в рамках настоящего изобретения предпочитают физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению. Также соли, которые сами не подходят для фармацевтического применения, однако их можно использовать, например, для изолирования или очистки соединений согласно изобретению.
Физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению содержат присоединенные соли минеральных кислот, карбоновых и сульфоновых кислот, например соли хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, молочной, винной, яблочной, лимонной, фумаровой, малеиновой и бензойной кислоты.
Физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению содержат также соли обычных оснований, как, например, и предпочтительно соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, производные от аммиака или органических аминов с 1-16 С-атомами, как, например, и предпочтительно этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диэтиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и Ν-метилпиперидин.
Сольватами в рамках изобретения обозначают такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой осуществляется согласование с водой. В качестве сольватов в рамках настоящего изобретения предпочитают гидраты.
Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров или при необходимости, также в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереомеры, включая атропические изомеры). Поэтому настоящее изобретение содержит энантиомеры и диастереомеры и их смеси. Из подобных смесей энантиомеров и/или диастереомеров выделяют стереоизомерно единые составные части известным способом; предпочтительно здесь используют хроматографические способы, в частности, высокоэффективную жидкостную хроматографию ахиральной или хиральной фазы.
Поскольку соединения согласно изобретению могут встречаться в таутомерных формах, то настоящее изобретение содержит все таутомерные формы.
Настоящее изобретение также содержит все подходящие изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению здесь понимают соединение,
- 3 026701 в котором по меньшей мере один атом внутри соединения согласно изобретению меняют на другой атом с одинаковым порядковым номером, однако с другой атомной массой с обычной или встречающейся преобладающей в природе атомной массой. Примерами изотопов, которые можно включать в соединение согласно изобретению, являются такие, как водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бром и йод, как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 338 , 348 , 358 , 368, 18С, 36С1, 82Вк, 1231, 1241, 1291 и 1311. Определенные изотопные варианты соединения согласно изобретению, как, в частности, те, в которых присоединяют один или несколько радиоактивных изотопов, могут приносить пользу, например, для исследования механизма действия или распределения биологически активного вещества в организме; по причине сравнительно легкого получения и обнаружения для этого подходят соединения, отмеченные Н- или С-изотопами. Исходя из этого, введение изотопов, как, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, как, например, увеличение периода полураспада в организме или сокращение необходимой действующей дозы; поэтому такие модификации соединений согласно изобретению при необходимости, также могут представлять предпочтительную форму выполнения настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений согласно изобретению также можно получать известными специалисту способами, так, например, ниже описанными методами и далее продемонстрированными в описанных Примерах выполнения способами, в то время как используют соответствующие изотопные модификации реактивов и/или исходных соединений.
Кроме того, настоящее изобретение также содержит пролекарства соединений согласно изобретению. Термин пролекарства при этом обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время своего время воздействия в организме превращается в соединения согласно изобретению (например, метаболически или гидролитически).
В рамках настоящего изобретения заместители, если не предусмотрено ничего другого, имеют следующие значения:
Алкил в рамках изобретения означает с прямой или разветвленной цепью алкильный остаток с указанным в каждом случае количеством атомов углерода. В качестве примера и предпочтительно должны быть названы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, нпентил, изопентил, 1-этилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил и 2-этилбутил.
Циклолкил или карбоцикл в рамках изобретения означает моноциклический, насыщенный алкильный остаток с указанным в каждом случае количеством атомов углерода. В качестве примера и предпочтительно должны быть названы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
5-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл в рамках настоящего изобретения означает насыщенный или частично ненасыщенный циклический алкильный остаток с указанным в каждом случае количеством атомов углерода. В качестве примера и предпочтительно должны быть названы: циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
Алкандиил в рамках изобретения означает с прямой или разветвленной цепью дивалентный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примера и предпочтительно должны быть названы: метилен, этан-1,2-диил, этан-1,1-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2диил, бутан-1,4-диил, бутан-1,2-диил, бутан-1,3-диил и бутан-2,3-диил.
Алкенил в рамках изобретения означает с прямой или разветвленной цепью алкильный остаток с 24 атомами углерода и двойной связью. В качестве примера и предпочтительно должны быть названы: винил, аллил, изопропенил и п-бут-2-ен-1-ил.
Алкокси в рамках изобретения означает с прямой или разветвленной цепью алкоксиостаток с 1-6 или 1-4 атомами углерода. Например, должны быть названы: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, 1-этилпропокси, 1метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси и н-гексокси. Предпочтительным является прямой или с разветвленной цепью алкильный остаток с 1 - 4 атомами углерода. В качестве примера и предпочтительно должны быть названы: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси,
Алкоксикарбонил в рамках изобретения означает с прямой или разветвленной цепью алкоксиостаток с 1-4 атомами углерода и связанной с кислородом карбонильной группой. В качестве примера и предпочтительно должны быть названы метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Алкилкарбониламино в рамках изобретения означает аминогруппу с прямым или с разветвленной цепью алкоксикарбонильным заместителем, который обнаруживает 1-4 атомов углерода в алкильном остатке и с помощью карбонильной группы связан с Ν-атомом. В качестве примера и предпочтительно должны быть названы метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, нбутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино и трет-бутоксикарбониламино.
Моноалкиламино в рамках изобретения представляет собой аминогруппу, содержащую заместитель алкила с прямой или с разветвленной цепью, который обнаруживает 1-6 атомов углерода. В качестве примера и предпочтительно должны быть названы метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропил- 4 026701 амино и трет-бутиламино.
Диалкиламино в рамках изобретения представляет собой аминогруппу, содержащую два одинаковых или различных заместителя алкила с прямой или с разветвленной цепью, которые в каждом случае обнаруживают 1-6 атомов углерода. В качестве примера и предпочтительно должны быть названы: Ν,Νдиметиламино, Ν,Ν-диэтиламино, ^этил^-метиламино, ^метил-^н-пропиламино, Н-изопропил-Л-нпропиламино, ^трет-бутил-И-метиламино, ^этил-Ы-н-пентиламино и ^н-гексил-Ы-метиламино.
5-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл в рамках настоящего изобретения означает насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл с общим количеством 5-7 кольцевых атомов, который содержит один кольцевой гетероатом из ряда Ν, О, 8, 80 и/или 8О2. Например, должны быть названы пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропирролил, дигидропиридил.
Гетероциклил или гетероцикл в рамках настоящего изобретения означает насыщенный гетероцикл с общим количеством 4-7 кольцевых атомов, который содержит один или два кольцевых гетероатома из ряда Ν, О, 8, 80 и/или 8О2. Например, должны быть названы: азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил и диоксидотиоморфолинил. Предпочтительными являются азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил и морфолинил.
5- или 6-членный гетероарил в рамках изобретения означает моноциклический ароматический гетероцикл (гетероароматическое соединение) с общим количеством 5-6 кольцевых атомов, который содержит до трех одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда Ν, О и/или 8 и связан кольцевым атомом углерода или при необходимости, кольцевым атомом азота. В качестве примера и предпочтительно должны быть названы фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и триазинил. Предпочтительными являются: пиразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил и пиримидинил.
8- или 9-членный гетероарил в рамках изобретения означает бициклический ароматический или частично ненасыщенный гетероцикл с общим количеством 8 или 9 кольцевых атомов, который содержит, по меньшей мере, два атома азота и до двух других, одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда Ν, О и/или 8. Например, должны быть названы дигидротиенопиразолил, тиенопиразолил, пиразолопиразолил, имидазотиазолил, тетрагидроциклопентапиразолил, дигидроциклопентапиразолил, тетрагидроиндазолил, дигидроиндазолил, индазолил, пиразолопиридил, тетрагидропиразолопиридил, пиразолопиримидинил, имидазопиридил и имидазопиридазинил. Предпочтительными являются индазолил, пиразоло[3,4-Ь]пиридил, пиразоло[3,4-Ь]пиримидинил и имидазо[1,5-а]пиридил.
Галоген в рамках изобретения означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются бром и иод.
Оксогруппа в рамках изобретения означает атом кислорода, который связан двойной связью с атомом углерода.
Тиооксогруппа в рамках изобретения означает атом серы, который связан двойной связью с атомом углерода.
В формуле группы, которая может означать Ь или О. конечная точка линии, на которой стоит значок #1, #2, и **, означает не атом углерода или СН2-группу, а является компонентом крепления к названному атому, с которым соединены Ь или О.
Если остатки в соединениях согласно изобретению являются замещенными, то они могут, если не указано иное, быть одно- или многократно замещенными. В рамках настоящего изобретения действует для всех остатков, которые встречаются много раз, значение которых является независимым друг от друга. Предпочтительным является замещение одним или двумя, или тремя одинаковыми или различными заместителями.
В настоящем изобретении такой термин, как лечение или лечить включает в себя сдерживание, замедление, задержку, облегчение, ослабление, сокращение, уменьшение, подавление, подавление или излечение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, развития, течения или прогрессирования такого состояния и/или симптомов такого состояния. Термин терапия при этом является синонимом термина лечение.
Термины предупреждение или профилактика в рамках настоящего изобретения могут использоваться как синонимы и означать предотвращение или снижение риска приобрести, получить, испытывать или иметь болезнь, недуг, заболевание, повреждения или расстройства, связанные со здоровьем, развитие, течение или прогрессирование такого состояния и/или симптомов такого состояния.
Лечение или предупреждение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем может быть полным или частичным.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой кольцо О означает группу формулы
- 5 026701
причем * означает место присоединения к -СН2-К2, ** означает место присоединения к пиримидину,
К1 означает водород или фтор,
К3 означает -ΝΚ5Κ6, причем
К5 означает водород или метил,
К6 означает (С1-С6)-алкил, где (С1-С6)-алкил замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из фтора, дифторметила и трифторметила,
К2 означает 2-фторфенил или 3-фторпирид-2-ил и
Ь в каждом случае имеют вышеуказанные значения, а также их соли, сольваты и сольваты солей. Предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в которой
К3 означает -NК5К6, где
К5 означает водород или метил,
К6 означает (С1-С6)-алкил, где (С1-С6)-алкил замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтор, дифторметил и трифторметил, п, Ь, О. К1 и К2 имеют в каждом случае вышеуказанные значения, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в которой
К3 означает -NК5К6, где К5 означает водород или метил,
К6 означает (С1-С6)-алкил, где (С1-С6)-алкил замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтор, дифторметил, трифторметил и -(С=О)Р-ОК9, где р означает число О,
К9 означает водород.
п, Ь, Ц, К1 и К2 имеют в каждом случае вышеуказанные значения, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в которой
Ь означает группу #1-СК7АК7В-(СК8АК8В)т-#2, причем #1 означает место присоединения к карбонильной группе, #2 означает место присоединения к пиримидиновому кольцу, т означает число 0,
К7А означает метил,
К7В означает метил,
К3 означает -NК5К6, причем
К5 означает водород или метил,
К6 означает (С1-С6)-алкил, где (С1-С6)-алкил замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтор, дифторметил, трифторметил и -(С=О)Р-ОК9, где р означает число 0, К9 означает водород.
п, Ц, К1 и К2 имеют в каждом случае вышеуказанные значения, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в
- 6 026701 которой
Ь означает группу #1-СК7АК7В-(СК8АК8В)т-#2, причем #1 означает место присоединения к карбонильной группе, #2 означает место присоединения к пиримидиновому кольцу, т означает число 0,
К7А означает водород, фтор, метил или гидрокси,
К7В означает водород, фтор, метил или трифторметил,
К3 означает -ΝΚ5Κ6, причем
К5 означает водород или метил,
К6 означает (С1-С6)-алкил, где (С1-С6)-алкил замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтор, дифторметил, трифторметил и -(С=О)Р-ОК9, где р означает число 0,
К9 означает водород.
п, О. К1 и К2 имеют в каждом случае вышеуказанные значения, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в которой
К3 означает -ОК4, причем
К4 означает (С1-С6)-алкил, где (С1-С6)-алкил может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтор, трифторметил, -(С=О)Р-ОК9 и ^^Ο^-Ν^Ή10, где р означает число О,
К9 и К10 в каждом случае независимо друг от друга означают водород или метил, п, Ь, О, К1 и К2 имеют в каждом случае вышеуказанные значения, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в которой
К3 означает -ОК4, причем
К4 означает водород.
п, Ь, О, К1 и К2 имеют в каждом случае вышеуказанные значения, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в которой кольцо О означает группу формулы (а-1) причем * означает место присоединения к -СН2-К2, ** означает место присоединения к пиримидину,
К1 означает водород или фтор,
К3 означает -ОК4, причем
К4 означает водород.
п, Ь, О, К1 и К2 имеют в каждом случае вышеуказанные значения, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
В рамках настоящего изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К1 означает Н, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
В рамках настоящего изобретения предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К1 означает фтор, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в которой
К2 означает 2-фторфенил или 3-фторпирид-2-ил, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в которой
- 7 026701
К2 означает 2-фторфенил, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в которой
К2 означает 3-фторпирид-2-ил, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в которой
Ь означает группу #1-СК7АК7В-(СК8АК8В)т-#2, причем #' означает место присоединения к карбонильной группе, #2 означает место присоединения к пиримидиновому кольцу, т означает число 0,
К7А означает метил,
К7В означает метил, п, О. К1, К2 и К3 имеют в каждом случае вышеуказанные значения, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются соединения формулы (I), в которой
Ь означает группу #1-СК7АК7В-(СК8АК8В)1П-#2, причем #1 означает место присоединения к карбонильной группе, #2 означает место присоединения к пиримидиновому кольцу, т означает число 0,
К7А означает метил,
К7В означает метил, или
К7А и К7В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрагидрофуранильное кольцо, п, О, К1, К2 и К3 имеют в каждом случае вышеуказанные значения, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения также являются следующие соединения формулы (I):
2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-метокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-й]пиримидин-6-он,
2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-[(2-гидроксиэтил)амино]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он,
4-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]5,5 -диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-он,
2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он,
2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он,
4-[(2,2-дифторэтил)амино]-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он,
4-(3-фторазетидин-1-ил)-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он,
4-[(циклопропилметил)амино]-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5диметил-5,7 -дигидро -6Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он,
2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3Ф]пиримидин-6-он,
2-{5-фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-5,5-диметил-4-[(3,3,3трифторпропил)амино] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3Ф]пиримидин-6-он,
2-{5-фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-5,5-диметил-4-[(2,2,2трифторэтил)амино] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3Ф]пиримидин-6-он,
4-[(циклопропилметил)амино]-2-{5-фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ф]пиримидин-6-он,
4-(3-этил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5диметил-5,7 -дигидро -6Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он
2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-(4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3Ф]пиримидин-6-он,
2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-(1Н-пиразол-4-илокси)-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он,
2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-[3-(1-гидроксиэтокси)-1Н-пиразол-1-ил]- 8 026701
5,5 -диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-он,
2-[5-фтор-3 -(2-фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3б]пиримидин-6-он,
4-[(циклопропилметил)амино]-2-[5-фтор-3-(2-фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он,
2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-[(2-гидроксипропил)амино]-5,5-диметил5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он,
Ы-(1-{2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нпирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил}пирролидин-3 -ил)ацетамид,
2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]5,5 -диметил-5,7 -дигидро -6Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он,
2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[(3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-он (энантиомер 1),
2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[(3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)амино] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-он (энантиомер 2),
4-{[(2,2-дифторциклопропил)метил]амино}-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-он,
2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -4-{[(1 -гидроксициклопропил)метил] амино }-5,5 -диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -он, этил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -карбоксилат,
2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-он,
4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5,5-диметил5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он,
2-[1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-3-ил]-5,5-диметил-4-[(3,3,3-трифторопропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-он,
2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3Ш]пиримидин-6-он,
2-[1-(2,3-дифторбензил)-5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он,
2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-(2-гидроксиэтокси)-5,5-диметил-5,7дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Особенно предпочтительным является соединение формулы (I) с систематическим названием 2-[5фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-он и структурной формулой
а также его соли, сольваты и сольваты солей.
Предпочтительными соединениями согласно изобретению по формуле (I) также являются соединения, которые оказывают такое влияние на рекомбинантные репортерные клеточные линии гуанилатциклазы согласно исследованию среди В-2, как минимальная действующая концентрация (МЕС) < 3 мкм и обнаруживают такое ингибирование фосфодиэстеразы человека 5-го типа (ΡΌΕ5) согласно исследованию среди В-6, как 1С50 < 100 нм, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Особенно предпочтительными соединениями согласно изобретению по п.1 и согласно примерам 1117 являются соединения, которые оказывают такое влияние на рекомбинантные репортерные клеточные линии гуанилатциклазы согласно исследованию среди В-2, как минимальная действующая концентрация (МЕС) <3 мкм и обнаруживают такое ингибирование фосфодиэстеразы человека 5-го типа (ΡΌΕ5) согласно исследованию среди В-6, как 1С50 <100 нм, а также их соли, сольваты и сольваты солей.
Указанные в данных или предпочтительных комбинациях остатков в отдельности определения остатков применяют независимо от названных комбинаций остатков, также произвольным образом с по- 9 026701 мощью определений остатков других комбинаций.
Особенно предпочтительными являются комбинации двух или более вышеназванных предпочтительных областей.
Соединения согласно изобретению формулы (I), в которой К означает гидрокси (Ι-А), также могут существовать в таутомерной кето-форме (Ι'-А) (см. следующую схему 7); обе таутомерные формы подробно описаны в настоящем изобретении.
Схема 7.
Другим предметом изобретения является способ получения согласно изобретению соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II)
в которой п, Ь, О. К1 и К2 имеют в каждом случае вышеуказанные значения, в инертном растворителе изопентилнитритом и эквивалентом галогена превращают в соединение формулы (III)
в которой п, Ь, О, К1 и К2 имеют в каждом случае указанные значения и X1 означает бром или иод, и его превращают в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии подходящего основания соединением формулы (IV)
в которой К3 имеет вышеуказанное значение, в соединение формулы (I)
в которой п, О, К1, К2 и К3 имеют в каждом случае вышеуказанные значения, и при необходимости, полученные соединения формулы (I) превращают соответствующими (ί) растворителями и/или (II) кислотами или основаниями в сольваты, соли и/или сольваты солей.
Стадию технологического процесса (II) (III) проводят с или без растворителя. В качестве растворителей подходят все органические растворители, которые в условиях реакции являются инертными. Предпочтительным растворителем является диметоксиэтан.
Реакцию (II) (III) проводят, в общем, при температуре в диапазоне от +20°С - +100°С, предпоч- 10 026701 тительно при +50°С - +100°С, при необходимости в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.
В качестве источника галогена при превращении (II) (III) подходят, например, дииодметан, смесь из иодида цезия, иода и медь-Д)-иодида или медь -(П)-бромида.
Инертными растворителями для стадии технологического процесса (III) + (IV) (I) являются, например, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ИМРИ), Νметилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил или сульфолан. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является ΝΜΡ.
Если К3 = -ΘΚ4, то реакцию предпочтительно (III) + (IV) (I) проводят без растворителя.
Если К3 = -ОК4, то преобразование (III) + (IV) (I) проводят в присутствии подходящего медного катализатора, как, например, медь-Д)-иодид, с добавлением 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин, а также подходящего основания, как, например, карбонаты щелочно-земельных металлов, такие как карбонат лития, натрия, калия, кальция или цезия, предпочтительно карбонат цезия.
Если К3 = -ОК4, то получение соединений формулы (I) также выборочно может происходить в условиях реакции Мицунобу [см: а) НидЬез Ό. Ь. ТЬе МЬзипоЬи КеасЬои, Огдаше КеасЬопз; 1оЬи \УПеу & 8ои8, ЫД 1992, том 42, стр. 335. Ь) НидЬез И. Ь. Огд. Ргер. РгосееД Ση!. 1996, 28, 127], исходя из соединения формулы (ЫА)
в которой η, Ь, О. К1 и К2 имеют в каждом случае указанные значения.
Реакцию Мицунобу при этом проводят при использовании трифенилфосфина, или три-нбутилфосфина, 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (ДФФЭ), дифенил(2-пиридил)фосфина (РЬ2Р-Ру), (рдиметиламинофенил)дифенилфосфина (ДАФ-ДФ), трис(4-диметиламинофенил)фосфина (трис-ИАР) и подходящего диалкилазодикарбоксилата, как, например, диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД), диизопропилазодикарбоксилата (ДИАД), ди-трет-бутил-азодикарбоксилата, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилазодикарбоксамида (ТМАД), 1,1'-(азодикарбокил)дипиперидина (АДДП) или 4,7-диметил-3,5,7-гексагидро-1,2,4,7тетразоцин-3,8-дион (ДГТД). Предпочтительно применяют трифенилфосфин и диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД), или подходящий азодикарбонамид, как, например, ^^№,№-тетраметилдиазен-1,2дикарбоксамид.
Инертными растворителями для реакции Мицунобу (ЫА) + (IV) (I) являются, например, такие простые эфиры, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, галогенуглеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан или другие растворители, такие как ацетонитрил, ДМФ или ИМР. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительно используют тетрагидрофуран.
Реакцию Мицунобу (III) + (IV) (I) осуществляют, в общем, при температуре в диапазоне от -78°С до +180°С, предпочтительно от 0°С до +50°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращения можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар).
Если К3 = -ОК4, то получение соединений формулы (I) также выборочно можно осуществлять в условиях алкилирования, исходя из соединения формулы (ЫА). Для этого превращают алкилгалогенид, предпочтительно алкил иодид, с помощью (ЕА) при добавлении основания в инертном растворителе.
В качестве оснований для стадии технологического процесса (ЫА) (I) подходят все обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относят гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид лития, натрия или калия, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, как карбонат лития, натрия, калия, кальция или цезия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолят натрия или калия, или натрий- или калий-трет-бутилат, гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или калия или амиды, как амид натрия, бис(триметилсилил)амид лития или калия, или литийдиизопропиламид. Предпочтительно используют карбонат цезия.
Инертными растворителями являются, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, а также другие растворители, как ДМФ или ПМР. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительно используют ДМФ.
- 11 026701
Реакцию алкилирования осуществляют, в общем, при температуре в диапазоне от -78°С до +180°С, предпочтительно от 0°С до +130°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращения можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар).
Если К3 = -ΝΚ5Κ6, и К5 и К6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6членный гетероарил, который может быть замещен, как было описано выше, то превращение (III) + (IV) (I) проводят в присутствии подходящего медного катализатора, как, например, оксида меди (I), при добавлении 2-гидроксибензальдегидоксима, а также подходящего основания, как, например, карбонатов щелочно-земельных металлов, как, например, карбоната лития, натрия, калия, кальция или цезия, предпочтительно карбоната цезия.
Реакцию (III) + (IV) (I) проводят, в общем, при температуре в диапазоне от +20°С до +200°С, предпочтительно от +150°С до +200°С, предпочтительно в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар).
Описанный способ получения может быть подробно показан на следующей схеме синтеза (схема 1):
Схема 1.
[а): дииодметан, изопентилнитрит; Ь): ΝΜΡ, микроволновая печь, 150°С].
Соединения формулы (ЕА) получают в качестве побочных продуктов при изготовлении соединений формулы (III).
Соединения формулы (ЕА) также можно альтернативно получать, исходя из соединений формулы (V) во время превращения соединениями формулы (VIII)
в которой Ь имеет вышеуказанное значение,
Т2 означает (С4-С4)-алкил и
К' означает (С4-С4)-алкил, как, например, описано в РоеЫц и др., СИепизсИе БепсЫе, 1942, т. 75, стр. 760.
Соединения формулы (ЕЛ) также можно получить другим альтернативным способом из соединений формулы (II) во время превращения нитритами в кислотах, при необходимости, с добавлением воды. Предпочтительным является нитрит натрия в смеси из трифторуксусной кислоты и воды.
Реакцию (II)) Ц-А) проводят, в общем, при температуре в диапазоне от -15°С до +70°С, предпочтительно от 0°С до +40°С, порционно добавляя нитрит. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар).
Ранее описанный способ получения может быть подробно показан на следующей схеме синтеза (схема 2).
- 12 026701
Схема 2.
[а): нитрит натрия, трифторуксусная кислота, вода, 0°С - комнатная температура].
Соединения формулы (II) известны из литературы (см., например, АО 2010/065275, АО 2011/
115804 и АО 2011/149921) или могут быть получены аналогично способам, известным в литературе. Соединения формулы (II) можно получить при превращении соединения формулы (V)
в которой п, О1, К1 и К2 имеют в каждом случае ранее названные значения, в инертном растворителе в присутствии подходящего основания соединением формулы (VI) в которой Ь имеет ранее названное значение, Т1 означает (С1-С4)-алкил, в соединение формулы (II) (VI),
в которой п, Ь, О1 , К1 и К2 имеют в каждом случае вышеуказанные значения.
Инертными растворителями для стадии технологического процесса (V) + (VI) (II) являются, например, такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (ИМРИ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), пиридин, ацетонитрил, сульфолан или также вода. Также можно применять смеси названных растворителей. Предпочтительным является трет-бутанол или метанол.
Подходящими основаниями для стадии технологического процесса (V) + (VI) (II) являются гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид лития, натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, как карбонат лития, натрия, калия или цезия, гидрокарбонаты щелочных металлов, как гидрокарбонат натрия или калия, алкоголяты щелочных металлов, как метанолат натрия или калия, или калийтрет-бутилат, или органические амины, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН). Предпочтительным является калий трет-бутилат или метанолат натрия.
Реакцию (V) + (VI) (I) проводят, в общем, при температуре в диапазоне от +20°С до +150°С, предпочтительно от +75°С до +100°С, при необходимости, в микроволновой печи. Превращение может происходить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0.5 до 5 бар). Обычно работают при нормальном давлении.
Ранее описанный способ получения может быть подробно показан на следующей схеме синтеза (схема 3):
- 13 026701
Схема 3.
[а): ΚΟί-Би, трет-бутанол].
Соединения формулы (V) известны из литературы (см., например, ^О 03/095451, пример 6А) или могут быть получены так, как описано в следующих схемах синтеза (схема 4-6)
Схема 4.
[а): гидразингидрат, 1,2-этандиол; Ь): изопентилнитрит, ΝαΙ, тетрагидрофуран; с): 2фторбензилбромид, Сз2СО3, ДМФ; б): СиСН диметилсульфоксид, е): 1. ΝαΟΥΙο, МеОН, 2. ΝΗ401, уксусная кислота].
Схема 5.
[а): трифторуксусная кислота, диоксан; Ь) ΝΗ3; с) ангидрид трифторуксусной кислоты]. Схема 6.
[а): гидразингидрат, триэтиламин, этанол, обратный поток; Ь): (2-фторфенил)ацетилхлорид, триэти- 14 026701 ламин, ацетонитрил; с): бром, уксусная кислота, 50°С; б): фосфороксихлорид, сульфолан, 100°С; е): палладий на угле (5%), триэтиламин, водород, этиловый эфир уксусной кислоты; ί): 1. Ν-бромсукцинимид, дихлорметан; 2. цианид меди (I), диметилсульфоксид, 170°С; д): 1. метанолат натрия, метанол, 2. ΝΗ^ΟΙ, уксусная кислота, обратный поток].
Соединение формулы (VII) известно из литературы [см., например, Атп М.Д. Меб. СНет. 1993, 36, 2676-7688; ЕР 634 413-А1; СN 1613849-А; ЕР 1626045-А1; АО 2009/018415], может быть получено аналогично способам, известным в литературе, или так, как показано в следующей схеме синтеза (схема 7).
Схема 7.
[а): серная кислота; Ь): цинк, метанол, ледяная уксусная кислота; с): ангидрид трифторуксусной кислоты, дихлорметан].
Соединения формул (IV) и (VI) имеются в продаже, известны в литературе или могут быть получены аналогично способам, известным в литературе.
Соединения согласно изобретению действуют как сильные стимуляторы растворимой гуанилатциклазы и как ингибиторы фосфодиестеразы-5, обладают полезными фармакологическими свойствами, и показывают улучшенный терапевтический профиль, как, например, относительно своих качеств ΐη-νΐνο и/или своих фармакокинетических свойств и/или метаболического профиля. Поэтому они подходят для лечения и/или профилактики заболеваний людей и животных.
Таким образом, другим предметом настоящего изобретения является стимулятор растворимой гуанилатциклазы, представляющий собой соединение формулы (I) согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению способствуют расслаблению сосудов и торможению агрегации тромбоцитов и ведут к снижению кровяного давления, а также к усилению коронарного кровотока. Эти действия способствуют прямой стимуляции растворимой гуанилилциклазы и подъему внутриклеточного уровня цГМФ. Кроме того, соединения согласно изобретению усиливают действие веществ, которые увеличивают уровень цГМФ, как, например, ЕЭКЕ (эндотелий производные расслабляющий фактор), доноры N0, протопорфирин IX, арахидоновая кислота или производные фенилгидразина.
Соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики сердечнососудистых, легочных, тромбоэмболических и фибротических заболеваний.
Поэтому соединения согласно изобретению можно применять в лекарственных средствах для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, как, например, повышенное кровяное давление (гипертония), резистентная гипертония, острая и хроническая сердечная недостаточность, коронарные заболевания сердца, стабильная и нестабильная стенокардия, заболевания периферических сосудов и сердечно-сосудистые заболевания, аритмия, фибрилляция предсердий, а также нарушения проводимости, как, например, атриовентрикулярная блокада ЫП степени (АВ-блокада 1-Ш), наджелудочковая тахиаритмия, мерцание, трепетание предсердий, мерцание, трепетание желудочков, желудочковая тахиаритмия, пируэтная тахикардия, предсердные и желудочковые экстрасистолии, АВ-узловая экстрасистолия, синдром синусового узла, синкопе, АВ-узловая тахикардия типа риентри, синдром Вольфа - Паркинсона - Уайта, острый коронарный синдром (ОКС), аутоиммунные сердечные заболевания (перикардит, эндокардит, вальвулит, аортит, кардиомиопатии), шок, как кардиогенный шок, септический и анафилактический шок, аневризмы, экстрасистолия (преждевременные желудочковые сокращения (ПЖС)), для лечения и/или профилактики тромбоэмболии и ишемии, как миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда, апоплексия, гипертрофия сердца, транзиторные и ишемические атаки, преэклампсия, воспалительные заболевания сердца, спазмы коронарных и периферических артерий, образование отека, как, например, легочных отек, отек головного мозга, почечный отек и отеки, вызванный сердечной недостаточностью, нарушения периферического кровообращения, реперкуссионные нарушения, артериальные и венозные тромбозы, микроальбуминурия, сердечная слабость, эндотелиальная дисфункция, для профилактики рестеноза, как после тромболитической терапии, чрескожной транслюминальной ангиопластики (ЧТА), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), пересадки сердца и операций коронарного шунтирования, а также микро- и макрожелудочковых осложнений (васкулита), повышенного уровня фибриногена и липопротеинов низкой плотности, а также повышенной концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 (РАШ1), а также для лечения и/или профилактики эректильной и женской сексуальной дисфункции.
В значении настоящего изобретения понятие сердечная недостаточность включает как острые, так и хронические формы проявления сердечной недостаточности, также как специфические или родственные
- 15 026701 формы заболеваний, как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, недостаточность правого желудочка сердца, недостаточность левого желудочка, полная сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, идиопатическая кардиомиопатия, врожденный порок сердца, клапанные пороки сердца, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность аортального клапана, стеноз трехстворчатого клапана, недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный митральный порок сердца, миокардит (воспаление миакарда), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, сердечная недостаточность при сахарном диабете, токсическая алкогольная кардиомиопатия, болезни накопления, диастолическая сердечная недостаточность, а также систолическая сердечная недостаточность и острые фазы обострения существующей сердечной недостаточности (ухудшение сердечной недостаточности).
Кроме того, соединения согласно изобретению также можно применять для лечения и/или профилактики артериосклерозов, нарушения липидного обмена, гиперлипопротеинемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, абеталипопротеинемии, ситостеролемии, ксантоматоза, болезни Танжера, ожирения, тучности (общего ожирения) и комбинированной гиперлипидемии, а также метаболического синдрома.
Помимо этого, соединения согласно изобретению можно использовать для лечения и/или профилактики первичного и вторичного феномена Рейно, нарушений микрокровообращения, хромоты, периферической и автономной невропатии, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, трофических язв на конечностях, гангрены, КРЕСТ-синдрома, эритематоза, онихомикоза, ревматических заболеваний, а также для ускорения заживления ран.
Соединения согласно изобретению также подходят для лечения урологических заболеваний, как, например, доброкачественный простатический синдром (ДПС), доброкачественная простатическая гиперплазия (ДНЕ), доброкачественное увеличение простаты (ДУП), нарушения опорожнения мочевого пузыря (ВОО), дисфункция нижних мочевыводящих путей (ДНМП, включая кошачий урологический синдром (РИ8)), заболеваний мочеполовой системы, включая нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь (ЕАМП) и (ИЦ), недержание (υΐ), как, например, смешанное, ургентное, стрессовое, или экстрауретральное недержание (МИ, υυΐ, 8υΐ, ОШ), тазовые боли, доброкачественные и злокачественные заболевания органов мочеполовой системы мужчин и женщин.
Соединения согласно изобретению также подходят для лечения и/или профилактики заболеваний почек, в частности, острой и хронической почечной недостаточности. В значении настоящего изобретения понятие почечная недостаточность охватывает как острые, так и хронические формы проявления почечной недостаточности, также как основные или родственные заболевания почек, как почечная гипоперфузия, интрадиалитическая гипотония, обструктивная уропатия, гломерулопатия, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоинтерстициальные заболевания, нефропатия, как первичные и врожденные заболевания почек, нефрит, иммунологические заболевания почек, как отторжение трансплантированной почки, заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, нефропатия, вызванная действием ядовитых веществ, нефропатия, вызванная применением контрастных веществ, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, киста почки, нефросклероз, гипертензивный нефросклероз и нефротический синдром, которые могут диагностически характеризоваться, например, аномально низким выделением креатинина и/или воды, аномально высокой концентрацией в крови мочевины, азота, калия и/или креатинина, измененной активностью энзимов в почках, как, например, глутаминсинтетазы, измененной молярностью или количеством урины, повышенной микроальбуминурией, макроальбуминурией, поражениями гломерул и артериол, тубулярной дилатацией, гиперфосфатемией и/или необходимостью диализа. Настоящее изобретение также включает применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики последствий почечной недостаточности, как, например, отек легких, сердечная недостаточность, уремия, анемия, электролитные нарушения (например, гиперкалиемия, гипонатриемия), нарушение метаболизма костной ткани и нарушение углеводного обмена.
Соединения согласно изобретению также подходят для лечения и/или профилактики асматических заболеваний, легочной артериальной гипертонии (ЛАЕ) и других видов легочной гипертонии (ЛГ), включая заболевания левой половины сердца, ВИЧ, дрепаноцитоз, тромбоэмболию (СТЕРН), саркоидоз, СОРЭ или легочную гипертонию, объединенную с фиброзом легких, хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), острый обструктивный синдром дыхательных путей (ООСДП), синдром острого повреждения легких (СОПЛ), дефицит альфа-1-антитрипсина (Ά1ΆΌ), фиброз легких, эмфизему легких (например, эмфизема легких, вызванная курением) и кистозный фиброз (КФ).
Соединения, описанные в настоящем изобретении, также представляют собой вещества для лечения заболеваний центральной нервной системы, которые характеризуются нарушением ΝΌ/сОМР-системы. В частности, они подходят для улучшения ощущений, способности сосредоточиваться, обучаемости или улучшения памяти после когнитивных расстройств, которые, в частности, возникают во время ситуаций/болезней/синдромов, как, например, умеренное когнитивное расстройство, проблемы обучаемости
- 16 026701 и памяти, встречающиеся в старческом возрасте, амнезия людей старческого возраста, сосудистая деменция, черепно-мозговая травма, апоплексический удар, деменция, которая возникает после апоплектического удара (постинсультная деменция), посттравматические осложнения после черепно-мозговой травмы, общее нарушение концентрации, нарушение концентрации у детей с проблемами обучаемости и памяти, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, деменция с атрофией лобных долей, включая синдром Пика, болезнь Паркинсона, прогрессивный ядерный паралич, деменция с кортикобазальной дегенерацией, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Хантингтона, демиелинизация, множественный склероз, таламическая дегенерация, деменция при болезни Крейтцфельда-Якоба, ВИЧ-деменция, шизофрения с деменцией или Корсаковский психоз. Также они подходят для лечения и/или профилактики заболеваний центральной нервной системы, как фобии, тревога и депрессивные состояния, сексуальные дисфункции и расстройства сна, обусловленные центральной нервной системой, а также для регулирования патологических расстройств приема пищи и наркотических средств.
Далее соединения согласно изобретению также подходят для регуляции церебрального кровоснабжения и представляют тем самым эффективное средство лечения мигрени. Также они подходят для профилактики и предотвращения последствий апоплексии мозга, как апоплексии, церебральной ишемии и черепно-мозговой травмы. Также соединения согласно изобретению можно использовать для подавления болезненных состояний и ушного шума.
Кроме того, соединения согласно изобретению обладают противовоспалительным действием и поэтому могут применяться в качестве противовоспалительных средств для лечения и/или профилактики сепсиса (ССВО), множественного отказа органов (синдром полиорганной недостаточности (СПОН), полиорганная недостаточность (ПОН)), воспалительных заболеваний почек, хронического воспаления кишечника (воспалительные заболевания кишечника (1ВБ), болезнь Крона, язвенный колит (ИС)), панкреатита, перитонита, ревматических заболеваний, воспалительных заболеваний кожи, а также воспалительных заболеваний глаз.
Далее соединения согласно изобретению можно также применять для лечения и/или профилактики аутоимунных заболеваний.
Далее соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики фибротических заболеваний внутренних органов, как, например, легких, сердца, почек, костного мозга и особенно печени, а также дерматологических фиброзов и фибротических заболеваний глаз. В значении настоящего изобретения понятие фибротические заболевания, в частности, охватывает следующие понятия: фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, фиброз эндомиокарда, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный фиброз почек, фибротические повреждения вследствие диабета, фиброз костного мозга и аналогичные фибротические заболевания, склеродермия, ограниченная склеродермия, келоиды, гипертрофированное рубцевание (также после хирургического вмешательства), невус, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз).
Далее соединения согласно изобретению подходят для лечения послеоперационных рубцеваний, например после операции глаукомы.
Соединения согласно изобретению также можно применять в косметических целях для стареющей и ороговевшей кожи.
Кроме этого соединения согласно изобретению применяют для лечения и/или профилактики гепатита, новообразований, остеопороза, глаукомы и пареза желудка.
Другим предметом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, вышеназванных заболеваний.
Следующим предметом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза.
Соединения согласно изобретению можно применять в способе для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза.
Другим предметом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.
Следующим предметом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза.
В способе лечения и/или профилактики заболеваний, в частности ранее названных заболеваний, можно использовать действующее количество по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.
- 17 026701
В способе лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, ишемии, заболеваний кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических заболеваний, фиброзных заболеваний и артериосклероза, можно использовать действующее количество, по меньшей мере, одного соединения согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению можно применять отдельно или, при необходимости, в комбинации с другими биологически активными веществами. Лекарственные вещества могут содержать по меньшей мере одно соединение согласно изобретению и одно или несколько других биологически активных веществ, в частности, для лечения и/или профилактики ранее названных заболеваний. В качестве подходящих комбинаций биологически активных веществ, например, и предпочтительно должны быть названы органические нитраты и доноры N0, как, например, натрия нитропруссид, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или 8ΓΝ-1, а также N0 для ингаляций;
соединения, которые препятствуют разложению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), например, ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 1, 2 и/или 5, в частности, ФДЭ 5-ингибиторов, как силденафил, варденафил и тадалафил;
антитромботические средства, например, и предпочтительно из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических феществ;
биологически активные вещества, понижающие давление, например, и предпочтительно из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина АП, блокаторов АПФ, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, а также диуретиков и/или биологически активные вещества, влияющие на жировой обмен, например, и предпочтительно из группы антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как, например, и предпочтительно ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, антагонистов альфа-, гамма- и/или дельта-рецепторов, активируемые пероксисомными пролифераторами, блокаторов поглощения холестерина, ингибиторов липазы, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот и антагонистов липопротеина(ов).
Под антитромботическими средствами, понимают, например, соединения из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических феществ;
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антитромботическим средством, как, например, и предпочтительно с аспирином, клопидогрелем, тиклопидином или дипиридамолем.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором тромбина, как, например, и предпочтительно с ксимелагатраном, дабигатраном, мелагатраном, бивалирудином или клексаном.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом гликопротеинов (ГП) ПЬ-Ша, как, например, и предпочтительно с тирофибаном или абциксимабом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором фактора Ха, как, например, и предпочтительно с ривароксабаном (ΒΑΥ 59-7939), ПИ-176Ь, апиксабаном, отамиксабаном, фидексабаном, разаксабаном, фондапаринуксом, идрапаринуксом, ΡΜΌ-3112, ΥΜ-150, КРА-1982, ΕΜΌ-503982, МСМ-17, ΜΕΝ-1021, ΌΧ 9065а, НРС 906, ТГУ 803, 88К-126512 или 88К128428.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с гепарином или с производным низкомолекулярного гепарина (ΕΜν).
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом витамина К, как, например, и предпочтительно с кумарином.
Под средствами, понижающими давление, предпочтительно понимают соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина АП, блокаторов АПФ, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, а также диуретических средств.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом кальция, как, например, и предпочтительно с нифедипином, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с блокатором альфа1-рецептора, как, например, и предпочтительно с празозином.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с блокатором бета-1рецептора, как, например, и предпочтительно с пропранололом, атенололом, тимололом, пиндололом, альпренололом, окспренололом, пенбутололом, бупранололом, метипранололом, надололом, мепиндололом, каразалолом, соталолом, метопрололом, бетаксололом, целипрололом, бисопрололом, картеололом, эсмололом, лабеталолом, карведилолом, адапрололом, ландиололом, небивололом, эпанололом или
- 18 026701 буциндололом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом ангиотензина ΑΙΙ, как, например, и предпочтительно с лосартаном, кандесартаном, валсартаном, телмисартаном или эмбурсатаном.
Предпочтительной соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом кальция, как, например, и предпочтительно с эналаприлом, капторприлом, лизиноприлом, рамиприлом, делаприлом, фосиноприлом, квиноприлом, периндоприлом или трандоприлом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом эндотелина, как, например, и предпочтительно с бозентаном, дарусентаном, амбрисентаном или ситакссентаном.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором ренина, как, например, и предпочтительно с алискиреном, 8РР-600 или 8РР-800.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистами минералокортикоидных рецепторов, как, например, и предпочтительно со спиронолактоном и эплереноном.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с петлевым диуретиком, как, например, фуросемид, торасемид, буметанид и пиретанид, с калийсберегающим диуретиком как, например, амилорид и триамтерен, с антагонистом альдостерона, как, например, спиронолактон, калия канреноат и эплеренон, а также тиазидным диуретиком, как, например, гидрохлортиазид, хлорталидон, ксипамид и индапамид.
Под веществами, влияющими на жировой обмен, предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, агонистов РРАК-альфа, РРАК-гамма и/или РРАК-дельта, блокаторов поглощения холестерина, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот, ингибиторов липазы, а также антагонистов липопротеина(ов).
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором переноса сложного холестерилового эфира, как, например, и предпочтительно с далцетрапибом, ΒΑΥ 605521, анацетрапибом, или вакциной СЕТР (СЕТ1-1).
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом тироидных рецепторов, как, например, и предпочтительно с Б-тироксином, 3,5,3'-трииодотиронином (Т3), СС8 23425 или акситиромом (СС8 26214).
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором 3гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы из класса статинов, как, например, и предпочтительно с ловастатином, симвастатином, правастатином, флювастатином, аторвастатином, розувастатином или питавастатином.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором сквален-синтазы, как, например, и предпочтительно с ВМ8-188494 или ТАК-475.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором ацилКоА-холестерин-ацилтрансферазы, как, например, и предпочтительно с авасимибом, мелинамидом, пактимибом, эфлюцимибом или 8МР-797.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором микросомного белка переноса триглицерида, как, например, и предпочтительно с имплитапидом, ВМ8201038, К-103757 или ЛГ-130.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с агонистом РРАКгамма, как, например, и предпочтительно с пиоглитазоном или розиглитазоном.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с агонистом РРАКдельта, как, например, и предпочтительно с СА 501516 или ΒΑΥ 68-5042.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с блокатором поглощения холестерина, как, например, и предпочтительно с эзетимибом, тиквесидом или памаквесидом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с ингибитором липазы, как, например, и предпочтительно с орлистатом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с полимерным адсорбером желчных кислот, как, например, и предпочтительно с холестирамином, колестиролом, колесольвамом, холестагелем или колестимидом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с блокатором реабсорбции желчных кислот, как, например, и предпочтительно с ингибиторами А8ВТ (= 1ВАТ), как, например, А2Б-7806, 8-8921, АК-105, ВАК1-1741, 8С-435 или 8С-635.
Предпочтительно соединения согласно изобретению выпускают в комбинации с антагонистом липопротеина, как, например, и предпочтительно с гемкабеном кальция (С1-1027) или никотиновой кислотой.
- 19 026701
Другим предметом настоящего изобретения являются лекарственные вещества, для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, легочной гипертонии, ишемической болезни, заболевания кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических болезней, фиброзных болезней и атеросклероза, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими вспомогательными веществами.
Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели их можно применять любым подходящим для этого способом, как, например, оральным, парентеральным, легочным, назальным, сублингвальным, язычным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным способом, закапыванием лекарственных средств в глаза, ушной канал, или в качестве имплантата или стента.
Для этих способов применения соединения согласно изобретению можно выпускать в подходящей для этого форме применения.
Для орального способа применения согласно техническому положению подходят быстродействующие и/или модифицированные соединения в таких формах применения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, как, например, таблетки (таблетки с оболочкой или без оболочки, например, устойчивые к действию желудочного сока или медленно растворимые или нерастворимые оболочки, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, вещество в гранулах, гранулы, порошок, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное применение может происходить вне зависимости от ступени всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрипозвоночно или внутрипоясночно), или включая ступень всасывания (например, внутримышечно, путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, чрезкожной или внутрибрюшинной инъекции). Для парентерального применения подходят формы применения и др. препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для других способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (и др. порошковые ингаляторы, распылители), капли, растворы или спреи для назального применения, таблетки, пленки/облатки или капсулы, принимаемые язычным, сублингвальным, или буккальным способом, суппозитории, препараты для ушей или для глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (обычные лосьоны, суспензии или лосьоны с небольшим содержанием жира), жирорастворимые суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки, импланты или стенты.
Предпочтительным является оральное или парентеральное применение, в частности, оральное применение.
Соединения согласно изобретению можно превращать в указанные формы применения. Это можно осуществить известным способом при смешивании с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам относятся и др. наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачивающие вещества (например, натрий додецилсульфат, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиокислители, как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, как, например, окись железа) и вещества, улучшающие вкус и /или запах.
Предпочтительно при парентеральном применении используют количество примерно 0,001-1 мг/кг, особенно предпочтительно 0,01-0,5 мг/кг массы тела для достижения желаемого результата. При оральном применении дозировка составляет примерно 0,001-2 мг/кг, предпочтительно примерно 0,001-1 мг/кг массы тела.
Несмотря на это, иногда необходимо отступать от указанной дозировки, а именно, в зависимости от веса тела, способа применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, способа приготовления и времени или промежутков времени, в которые осуществляется применение. Так в некоторых случаях может быть достаточно применять меньше указанного минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае применения большего количества может быть рекомендовано, разделить его на большее количество разовых доз в день.
Следующие примеры разъясняют изобретение. Изобретение не ограничивается примерами.
Процентные показания в следующих испытаниях и примерах являются, если не указано ничего другого, весовыми процентами; части являются весовыми частями. Соотношение растворителя, степень разбавления и данные о концентрации жидкости в растворах относятся в каждом случае к объему.
- 20 026701
А. Примеры
Сокращения и аббревиатуры:
ац. водный раствор
Ьег. рассчитано ϋ(ΖΊ прямая химическая ионизация (при МС) ϋΜΡ диметилформамид ϋΜδΟ диметилсульфоксид теор. выхода теор. выход ер. эквивалентны)
Ε5Ι ионизация электроспреем (при М5)
Е( этил ре Г. найдено ч час(ы)
НРЬС жидкостная хроматография высокого давления, высокопроизводительная жидкостная хроматография
НКМ5 масс-спектрометрия высокого разрешения копг. концентрированный
ЬС/М5 жидкостная хроматография, сопряженная с массспектрометрией
Ι.ίΠΜΠδ литийгексаметилдисилазид
Ме метил мин минута (минуты)
М8 масс-спектрометрия
ΝΜΚ. ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
Рй/С палладий на активном угле (10%-ный)
РЬ фенил р[ квартет триплетов (ЯМР)
РТ комнатная температура
Р, время удерживания (при высокопроизводительной жидкостной хроматографии)
1-Ви трет-бутил
ТРА трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
УФ ультрафиолетовая спектрометрия ν/ν соотношение объем к объему (раствора)
ХРНО5 дицпклогексил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил1фосфин
Методы высокопроизводительной жидкостной хроматографии и жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией:
Метод 1 (ЬС-М§):
Прибор: Аа(ет8 АсциНу 5>0Э ИРЬС 8у8(ет; колонки: Аа1ет8 АсциНу ИРЬС Ηδδ Т3 1.8 мкм 50 ММ х 1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А 1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.40 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 - 400 нм.
Метод 2 (ЬС-М§):
Тип прибора масс-спектрометрии: Аа1ет8 Ζ0; тип прибора высокопроизводительной жидкостной хроматографии: серия АрПеШ 1100; ИУ ОАЭ; колонки: ТНегто НуреткИ СОЬО 3мк 20 мм х 4 мм; элюент
- 21 026701
А: 1 л воды + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 100% А 3.0 мин 10% А 4.0 мин 10% А, печь: 55°С; поток 2мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 3 (ЬС-Μδ):
Прибор: Ша1ег8 АСбШТУ δ6Ό ИРЬС 5у81ет; колонки: Ша1ег8 Асцийу ИРЬС Ηδδ Т3 1.8 мк 30 х 2 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А 1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.60 мл/мин; ултрафиолетовая индикация: 208-400 нм.
Метод 4 (ЬС-Μδ):
Прибор: М1сгота88 ОиаИго Ргепнег тй Ша1ег8 ИРЬС Ассрий; колонки: ТЬегто Нурегей СОЬО 1.9 мк 50 х 1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 97% А 0.5 мин 97% А 3.2 мин 5% А 4.0 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.3 мл/мин; ультрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 5 (ЬС-Μδ):
Тмйитеп!; Μδ: Ша1ег8 δΟΌ; П^йитеШ НРЬС: Ша1ег8 ИРЬС; колонки: 2огЬах δΒ-Ац (АдПеШ). 50 мм х 2.1 мм, 1.8 мкм; элюент А: Ша88ег + 0.025% муравьиной кислоты, элюент В: Асе1ошйП (ИЬС) + 0.025% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 98%А - 0.9 мин 25%А - 1.0 мин 5%А - 1.4 мин 5%А - 1.41 мин 98%А - 1.5 мин 98%А; печь: 40°С; поток: 0.600 мл/мин; ултрафиолетовая индикация: ОАО; 210 нм
Метод 6 (преп. НРЬС):
Тмйитеп!; Μδ: Ша1ег8, !п81гитеп1 НРЬС: Ша1ег8 ^аи1е РЬепотепех Ьипа 5мк С18(2) 100А, АХ!А ТесЬ. 50 х 21.2 мм, элюент А: Ша88ег + 0.05% муравьиной кислоты, элюент В: ΜеίЬаηо1 (ИЬС) + 0.05% муравьиной кислоты, с градиентом, поток: 40 мл/мин; ултрафиолетовая индикация: ОАО; 210-400 нм).
Метод 7 (ЬС-Μδ):
Тмйитеп!; Μδ: Ша1ег8 (Μ^с^ота88) ОиаИго Μκιό; П^йитеШ НРЬС: АдПеШ 1100 δе^^е; колонки: ΥΜС-Τ^^а^ι С18 3 мк 50 х 3 мм; элюент А: 1 л воды + 0.01 мол карбоната аммония, элюент В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 100% А 2.75 мин 5% А 4.5 мин 5% А; печь: 40°С; поток: 1.25 мл/мин; ултрафиолетовая индикация: 210 нм.
Метод 8 (ЬС-Μδ):
Метод: Μ('\Υ δΟ-Ι ΙδδΤ3 1опд
Прибор: Ша1ег8 АСбШТУ δ6Ό ИРЬС δу8ίет; колонки: Ша1ег8 Асцийу ИРЬС ^δ Т3 1.8 мк 50 х 1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 95% А 6.0 мин 5% А 7.5 мин 5% А печь: 50°С; поток: 0.35 мл/мин; ултрафиолетовая индикация: 210-400 нм.
Исходные и промежуточные соединения
Пример 1А. 1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидимид-гидрохлорид
Синтез этого соединения описан в ШО 03/095451, пример 6А.
Пример 2А. 2,6-Дихлор-5-фторникотинамид СК У
Суспензию из 25 г (130.90 ммоль) 2,6-дихлор-5-фтор-3-цианопиридина в концентрированной серной кислоте (125 мл) перемешивали 1 ч при 60-65°С. После охлаждения до комнатной температуры содержимое колбы вылили на ледяную воду и трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (каждый раз по 100 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (100 мл), а затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), высушили и сгустили в ротационном выпарном аппарате. Полученное вещество высушили в высоком вакууме.
Выход: 24.5 г (90% теор. выхода)
Ή-ЯМР (400 Μ^, ΌΜδΟ-ά6): δ = 7.95 (Ьг 8, 1Н), 8.11 (Ьг 8, 1Н), 8.24 (ά, 1Н).
Пример 3А. 2-Хлор-5-фторникотинамид
В суспензию 21.9 г (335.35 ммоль) цинка в метаноле (207 мл) при комнатной температуре добавили
- 22 026701 г (210.58 ммоль) 2,6-дихлор-5-фторникотинамида. Затем разбавили уксусной кислотой (18.5 мл) и нагрели при помешивании в течение 24 ч обратным потоком. Потом декантировали цинк из содержимого колбы и добавили этиловый эфир уксусной кислоты (414 мл), а также насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (414 мл) и интенсивно перемешали. Затем откачали через диатомовую землю и три раза повторно промыли этиловым эфиром уксусной кислоты (каждый раз по 517 мл). Отделили органическую фазу, и водную фазу промыли этиловым эфиром уксусной кислоты (258 мл). Объединенные органические фазы промыли один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (414 мл), высушили и сгустили в вакууме. Полученные таким образом кристаллы смешали с дихлорметаном (388 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Снова откачали и повторно промыли диэтиловым эфиром, откачали до сухого состояния.
Выход: 20.2 г (53% теор. выхода)
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ЪМ8О-й6): δ = 7.87 (Ъг 5, 1Н), 7.99 (йй, 1Н), 8.10 (Ьг 5, 1Н), 8.52 (й, 1Н).
Пример 4А. 2-Хлор-5-фторникотинонитрил
Суспензию из 46.2 г (264.66 ммоль) 2-хлор-5-фторникотинамида в дихлорметане (783 мл) разбавили 81.2 мл (582.25 ммоль) триэтиламина и охладили до 0°С. Затем во время помешивания медленно каплями добавили 41.12 мл (291.13 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 1.5 ч при 0°С. Затем реакционный раствор дважды промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (по 391 мл), высушили и сгустили в вакууме.
Выход: 42.1 г (90% теор. выхода).
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ЪМ8О-й6): δ = 8.66 (йй, 1Н), 8.82 (й, 1Н).
Пример 5А. 5-Фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-амин
νη2
Суспензию из 38.5 г (245.93 ммоль) 2-хлор-5-фторникотинамида поместили в 1,2-этандиол (380 мл) и затем разбавили гидразингидратом (119.6 мл). Нагревали при помешивании в течение 4 ч обратным потоком. После охлаждения вещество выпало в осадок. Кристаллы смешали с водой (380 мл) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем суспензию откачали через пористый стеклянный фильтр, повторно промыли водой (200 мл) и тетрагидрофураном (200 мл), охлажденным до -10°С. Высушили в высоком вакууме над пентоксидом фосфора.
Выход: 22.8 г (61 % теор. выхода)
Ή-ЯМР (400 МТ, ЪМ8О-й6): δ = 5.54 (5, 2Н), 7.96 (йй, 1Н), 8.38 (т, 1Н), 12.07 (т, 1Н).
Пример 6А. 5-Фтор-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин
В тетрагидрофуран (329 мл) поместили 10 г (65.75 ммоль) 5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3амина и охладили до 0°С. Затем медленно добавили 16.65 мл (131.46 ммоль) трифторид бора-диэтиловый эфир (комплекс). Потом реакционную смесь охладили до -10°С. После этого медленно добавили раствор 10.01 г (85.45 ммоль) изопентилнитрита в тетрагидрофуране (24.39 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавили холодным диэтиловым эфиром (329 мл) и отфильтровали полученное твердое вещество. Полученную таки образом соль диазония частями добавили в 12.81 г (85.45 ммоль) раствора йодида натрия в ацетоне (329 мл) с температурой 0°С и перемешивали смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь добавили на ледяную воду (1.8 л) и дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (каждый раз по 487 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (244 мл), высушили, отфильтровали и сгустили. Получили 12.1 мг (86%-ной чистоты, 60 % теор. выхода) соединения в виде твердого вещества. Исходный продукт превратили без последующей очистки.
ЬС-М§ (Метод 2): К, = 1.68 мин
М8 (Εδ^): т/ζ = 264 [М+Н]+
Пример 7А. 5-Фтор-1-(2-фторбензил)-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин
- 23 026701
В диметилформамид (217 мл) поместили 12.1 г (примерно 39.65 ммоль) соединения из примера 6А и затем добавили 8.25 г (43.62 ммоль) 2-фторбензилбромида, а также 14.21 г (43.62 ммоль) карбоната цезия. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь добавили на воду (1.17 л) и дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (502 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (335 мл), высушили, отфильтровали и сгустили. Остаток хроматографировали на силикагеле (растворитель: петролейный эфир/ этиловый эфир уксусной кислоты 97:3) и сгустили фракции вещества. Получили 9.0 мг (61 % теор. выхода) соединения в виде твердого вещества. Твердое вещество поместили в этиловый эфир уксусной кислоты, промыли 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили и сгустили.
ЬС-М8 (Метод 2): К» = 2.57 мин
М8 (Е81роз): т/ζ = 372 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ = 5.73 (з, 2Н), 7.13-7.26 (т, ЗН), 7.33-7.41 (т, 1Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.69-8.73 (т, 1Н).
Пример 8А. Этил-5-фтор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-карбоксилат
13.487 г (51.228 ммоль) этил-5-амино-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (получение описано для примера 20А в АО 00/06569) поместили в 300 мл диоксана и при комнатной температуре смешали с 6 г (51.228 ммоль) 3-(диметиламино)-2-фторакрилальдегида (получение описано в 1из1из ЫеЫдз Аппа1еп с1ег Сйет1е 1970; 99-107). Затем добавили 4.736 мл (61.473 ммоль) трифторуксусной кислоты и нагревали композицию в течение 3 дней при помешивании обратным потоком. После охлаждения сгустили в вакууме и смешали остаток с водой и этиловым эфиром уксусной кислоты. Фазы разделили и органическую фазу дважды промыли водой. Затем объединенные водные фазы дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Затем остаток (22 г) очистили хроматографией на силикагеле (растворитель: дихлорметан). Получили 5.67 мг (35% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
1.С-М8 (Метод 1): К = 1.17 мин
М8 (Е81роз): т/ζ = 318 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 М1 Ιζ. ОМ80-й6): δ = 1.37 (ί, 3Н), 4.40 (ц, 2Н), 5.86 (з, 2Н), 7.15-7.27 (т, 3Н), 7.36-7.41 (т, 1Н), 8.25 (ά, 1Н), 8.78 (з Ьг., 1Н).
Пример 9А. 5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксамид
1.00 г (3.152 ммоль) соединения, полученного из примера 8А, перемешивали в 10 мл 7Ν раствора аммиака в метаноле при комнатной температуре в течение трех дней. Затем сгустили в вакууме. Получили 908 мг (99 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К» = 0.85 мин
М8 (Е81роз): т/ζ = 289 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 М1 Ιζ. ОМ8О-й6): δ = 5.87 (з, 2Н), 7.12-7.26 (т, 3Н), 7.34-7.40 (т, 1Н), 7.60 (з Ьг., 1Н), 7.87 (з Ьг., 1Н), 8.28 (άά, 1Н), 8.72 (άά, 1Н).
Пример 10А. 5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил
- 24 026701
Вариант А:
Суспензию из 16.03 г (43.19 ммоль) 5-фтор-1-(2-фторбензил)-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (пример 7А) и 4.25 г (47.51 ммоль) медь-(1)-цианид поместили в диметилсульфоксид (120 мл) и перемешивали в течение 2 ч при 150°С. После охлаждения примерно до 40°С содержимое колбы вылили на раствор из концентрированной аммиачной воды (90 мл) и воды (500 мл), разбавили этиловым эфиром уксусной кислоты (200 мл) и быстро перемешали. Водную фазу отделили и еще дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (по 200 мл). Объединенные органические фазы дважды промыли 10%-ным водным раствором хлорида натрия (по 100 мл), высушили и сгустили в вакууме. Исходный продукт превратили без последующей очистки.
Выход: 11.1 г (91 % теор. выхода)
Вариант В:
900 мг (3.122 ммоль) соединения, полученного из примера 9А, растворили в тетрагидрофуране (14 мл) и разбавили 0.646 мл (7.993 ммоль) пиридина. Потом при помешивании медленно по каплям добавили 1.129 мл (7.993 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь вылили на воду и трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и 1Ν соляной кислоты, а затем промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили. Получили 850 мг (99 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): = 1.06 мин
М8 (Е81рок): т/ζ = 271 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ80-ά6): δ = 5.87 (к, 2Н), 7.17-7.42 (т, 4Н), 8.52 (άά, 1Н), 8.87 (άά, 1Н).
Пример 11А. 5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид-ацетат
К 2.22 г (41.07 ммоль) метанолята натрия в метаноле (270 мл) добавили 11.1 г (41.07 ммоль) 5-фтор1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбонитрила (пример 10А) и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем добавили 2.64 г (49.29 ммоль) хлорида аммония и уксусной кислоты (9.17 мл) и перемешивали в течение ночи обратным потоком. Затем сгустили реакционную смесь до состояния сухости, остаток поместили в воду (100 мл) и этиловый эфир уксусной кислоты (100 мл) и 2Ν натровым щелоком установили уровень рН 10. Интенсивно перемешивали примерно 1 ч при комнатной температуре. Откачали полученную суспензию и промыли этиловым эфиром уксусной кислоты (100 мл), водой (100 мл) и снова этиловым эфиром уксусной кислоты (100 мл). Остаток высушили над пентоксидом фосфора в высоком вакууме.
Выход: 9.6 г (78 % теор. выхода)
М8 (Е81рок): т/ζ = 288 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 МШ, ΌΜ80-ά6): δ = 1.85 (к, 3Н), 5.80 (к, 2Н), 7.14-7.25 (т, 3Н), 7.36 (т, 1Н), 8.42 (άά, 1Н), 8.72 (άά, 1Н).
Пример 12А. Метил-3,3-дициан-2,2-диметилпропаноат
В тетрагидрофуране (91 мл) медленно смешали 1.816 г (45.411 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) с 3 г (45.411 ммоль) малонодинитрила. Затем добавили 5.876 мл (45.411 ммоль) метил-2бром-2-метилпропаноата и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого еще раз добавили 5.876 мл (45.411 ммоль) метил-2-бром-2-метилпропаноата и нагревали в течение ночи до 50°С. Затем опять добавили 1.762 мл (13.623 ммоль) метил-2-бром-2-метилпропаноата и нагревали в течение 4 ч до 50°С. Потом смесь разбавили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили до сухости. Получили 8.9 г исходного вещества, которое очистили с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты 4:1).
Выход: 6.47 г (85% теор. выхода)
Ή-ЯМР (400 МШ, ИМ80^6): δ [ррт] = 1.40 (к, 6Н), 3.74 (к, 3Н), 5.27 (к, 1Н).
- 25 026701
Пример 13А. 4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-
5.887 г (19.256 ммоль) из примера 1А поместили в трет-бутанол (50 мл) и смешали с 2.593 г (23.107 ммоль) калий-трет-бутилата. Затем в трет-бутанол (25 мл) по каплям добавили 3.2 г (19.256 ммоль) из примера 12А и нагревали смесь в течение ночи обратным потоком. На следующий день еще раз добавили 0.64 г (3.851 ммоль) из примера 12А и нагревали весь день обратным потоком. После охлаждения отфильтровали осадок, который повторно промыли диэтиловым эфиром. Затем перевели в воде во взвешенное состояние, повторно отфильтровали и промыли диэтиловым эфиром. После высушивания в высоком вакууме смогли получить 6.65 г указанного в заголовке соединения (85% теор. выхода).
1.С-М3 (Метод 1): К, = 0.90 мин; М3 (Е^роз): т/ζ = 404 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 М1к 1)М3О-Т.:г δ [ррт] = 1.35 (з, 6Н), 5.82 (з, 2Н), 6.82 (Ьг з, 2Н), 7.14-7.25 (т, 3Н), 7.33-7.40 (т, 2Н), 8.63 (ДД, 1Н), 9.03 (ДД, 1Н), 10.98 (з Ьг, 1Н).
Пример 14А. 4-Амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-6-он
Аналогично получению примера 13А 4.18 г (12.035 ммоль) из примера 11А превратили 2.20 г (13.239 ммоль) из примера 12А. Получили 3.72 г указанного в заголовке соединения (73% теор. выхода).
1.С-М3 (Метод 1): К = 0.98 мин; М3 (ЕЗроз): т/ζ = 422 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 М1к 1)М3О-к.:г δ [ррт] = 1.34 (з, 6Н), 5.81 (з, 2Н), 6.85 (Ьг з, 2Н), 7.13-7.25 (т, 3Н), 7.36 (т, 1Н), 8.69 (ДД, 1Н), 8.84 (ДД, 1Н), 10.96 (з Ьг, 1Н).
Также альтернативно для получения можно использовать пример 73А вместо примера 11А.
Пример 15А. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-6-он,
5.00 г (12.394 ммоль) примера 13А поместили в изопентилнитрит (35.87 мл) и дииодметан (1.16 моль, 93.71 мл) нагревали в течение 12 ч до 85°С. После охлаждения отфильтровали твердое вещество, сгустили фильтрат и затем очистили остаток хроматографией на силикагеле (растворитель: сначала циклогексан-дихлорметан градиент, затем дихлорметан-метанол градиент). Получили 5.50 г указанного в заголовке соединения (67% теор. выхода.).
1.С-М3 (Метод 1): К, = 1.19 мин; М3 (ЕЗроз): т/ζ = 515 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 М1к ОМ3О-Д6): δ [ррт] = 1.42 (з, 6Н), 5.88 (з, 2Н), 7.13-7.26 (т, 3Н), 7.34-7.38 (т, 1Н), 7.48 (ДД, 1Н), 8.69 (ДД, 1Н), 8.79 (ДД, 1Н), 11.78 (з Ьг, 1Н).
- 26 026701
Пример 16А. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-
3.325 г (7.890 ммоль) примера 14А превратили аналогично примеру 15А. Получили 3.65 г указанного в заголовке соединения (87 % теор. выхода, приблизительно 61 % чистоты согласно ЬС/М8).
ЬС-М8 (Метод 1): К1 = 1.26 мин; М8 (ΕδΙροδ): т/ζ = 533 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 МШ, ΙΛΙδΟ-ά.): δ [ррт] = 1.42 (δ, 6Н), 5.87 (δ, 2Н), 7.14-7.26 (т, 3Н), 7.37 (т, 1Н), 8.48 (άά, 1Н), 8.77 (άά, 1Н), 11.76 (δ Ьг, 1Н).
Улучшенный протокол для большего количества исходной смеси:
52.6 г (113.585 ммоль, 91 %-ной чистоты) примера 14А перемешивали в диоксане (239 мл) с 91.26 г (340.75 ммоль) дииодметана и 39.91 г (340.75 ммоль) изопентилнитрита в течение 2 ч при 85°С. Затем сгустили и очистили остаток хроматографией на силикагеле с дихлорметан: ацетоном (95:5) в качестве элюента. Получили 29.90 г указанного в заголовке соединения (49 % теор. выхода.).
Пример 17А. 5-Фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин
В диметилформамид (10 мл) положили 6.291 г (23.921 ммоль) 5-фтор-3-иод-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридина и 8.573 г (26.313 ммоль) карбоната цезия и затем по каплям добавили 5.00 г (26.313 ммоль) 2(бромметил)-3-фторпиридина, растворенного в диметилформамиде (20 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем охладили и долили воды до 200 мл. Откачали осадок, повторно промыли водой и высушивали в течение ночи в высоком вакууме. Получили 6.28 г (70% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС^ (Метод 4): К1 = 2.17 мин
Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 373 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 МШ, ΙΛΙδΟ-ά.): δ = 5.88 (δ, 2Н), 7.42-7.46 (т, 1Н), 7.77 (άά, 1Н), 7.93 (άά, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.67 (ΐ, 1Н).
Пример 18А. 5 -Фтор-1-[(3 -фторпиридин-2-ил)метил] - 1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил
6.280 г (16.876 ммоль) примера 17А и 1.663 г (18.564 ммоль) медь-(1)-цианида поместили в диметилсульфоксид (100 мл) и перемешивали в течение 3 ч при 150°С. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали через целит и повторно промыли этиловым эфиром уксусной кислоты. Фильтрат четыре раза экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония и концентрированной аммиачной водой (3:1 ν/ν) и отделили органическую фазу. Затем ее промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили в вакууме. Получили 3.97 г (86 % теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС^ (Метод 1): = 0.92 мин
Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 272 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 МШ, Ι)\1δΟ-ά.): δ = 6.04 (δ, 2Н), 7.44-7.48 (т, 1Н), 7.61 (ΐ, 1Н), 8.26 (ά, 1Н), 8.52 (άά, 1Н), 8.83 (άά, 1Н).
- 27 026701
Пример 19А. 5-Фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид-ацетат
К 777 мг (14.379 ммоль) метанолята натрия в метаноле (20 мл) добавили 3.900 г (14.379 ммоль) из примера 18А в метаноле (40 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавили 932 мг (17.255 ммоль) хлорида аммония и уксусной кислоты (3.210 мл) и перемешивали в течение ночи обратным потоком. Затем сгустили реакционную смесь до состояния сухости и смешали остаток с этиловым эфиром уксусной кислоты и 1Ν натровым щелоком и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровали твердое вещество, которое повторно промыли этиловым эфиром уксусной кислоты и водой. Твердое вещество высушили в высоком вакууме в течение ночи. Получили 0.56 г (11% теор. выхода) упомянутого соединения. Фазы фильтрата разделили, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия и сгустили. Получили другие 1.86 г (14% теор. выхода, 39%-ной чистоты) упомянутого соединения. Водную фазу также сгустили, остаток смешали в диметилформамидом и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Откачали осадок, повторно промыли диметилформамидом, сгустили фильтрат и высушили в течение ночи в высоком вакууме. Получили другие 1.77 г (35% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС-МЗ (Метод 4): К = 1.25 мин
М3 (ЕЗ^оз): т/ζ = 289 [М+Н]+
Пример 20А. 4-Амино-2-{5-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
567 мг (1.628 ммоль) из примера 19А пометили в трет-бутанол (10 мл) и смешали с 274 мг (2.442 ммоль) калий-трет-бутилата. Затем в трет-бутанол (5 мл) добавили 324 мг (1.953 ммоль) из примера 12А и нагревали смесь в течение ночи обратным потоком. После охлаждения реакционную смесь смешали с водой и этанолом и перемешивали 1 ч. Откачали возникший осадок и повторно промыли небольшим количеством этанола. Твердое вещество высушили в высоком вакууме. Получили 568 мг указанного в заголовке соединения (80 % теор. выхода.).
ЬС-МЗ (Метод 3): К = 0.82 мин; М3 (ЕЗ^оз): т/ζ = 423 [М+Н]+ 1Н-ЯМР (400 МШ, ЭМЗО^): δ [ррт] = 1.34 (з, 6Н), 5.94 (з, 2Н), 6.87 (Ьг з, 2Н), 7.42-7.46 (т, 1Н), 7.75-7.80 (т, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.67 (άά, 1Н), 8.83 (άά, 1Н), 10.95 (Ьг з, 1Н).
Пример 21А. 2-{5-Фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-4-иод5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
2.040 г (4.830 ммоль) примера 20А поместили в изопентилнитрит (14 мл) и дииодметан (37 мл) нагревали в течение 1 ч до 85°С. После охлаждения отфильтровали твердое вещество, которое повторно промыли ацетонитрилом. Затем в течение ночи высушивали твердое вещество в высоком вакууме. Полу- 28 026701 чили 1.83 г указанного в заголовке соединения (39% теор. выхода, 55%-ной чистоты). Необработанное соединение использовали без последующей очистки на следующих этапах.
ЬС-М8 (Метод 1): К, = 1.12 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 534 [М+Н]+
Пример 22А. 2-[6-Хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-4-иод-5,5-диметил5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он
556 мг (1.176 ммоль) 4-амино-2-[6-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)имидазоло[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Б]пиримидин-6-она (описанного в \У0 2010/065275) поместили в 1,2-диметоксиэтан (14 мл) и при комнатной температуре смешали с 305 мг (1.176 ммоль) иодида цезия, 149 мг (0.588 ммоль) иода и 67 мг (0.353 ммоль) медь-(1)-иодида. Затем добавили изопентилнитрит (0.933 мл) и нагревали в течение ночи до 60°С. На следующий день еще раз добавили 305 мг (1.176 ммоль) иодида цезия, 149 мг (0.588 ммоль) йода и 67 мг (0.353 ммоль) медь-(1)-иодида, а также изопентилнитрит (0.933 мл) и нагревали в течение 3 дней до 60°С. После охлаждения соединили с небольшим количеством смеси (исходя из 50 мг 4-амино-2-[6-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Б]пиримидин-6-она). Экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты и насыщенным водным тиосульфатом натрия и разделили фазы. Органические фазы еще раз дважды экстрагировали насыщенным водным тиосульфатом натрия. Затем органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сгустили и остаток очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (ацетонитрил: вода (+0.05 % муравьиной кислоты) - градиент). Получили 236 мг указанного в заголовке соединения (31% теор. выхода).
ЬС-М8 (Метод 1): К, = 1.28 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 584 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 МК, ОМ80-а6): δ [ррт] = 1.37 (к, 6Н), 4.57 (к, 2Н), 7.19-7.25 (т, 1Н), 7.30 (άά, 1Н), 7.48-7.56 (т, 1Н), 8.43 (ά, 1Н), 8.87 (к, 1Н), 11.58 (к, 1Н).
Кроме указанного в заголовке соединения также получили 27 мг (5% теор. выхода, 90%-ной чистоты) 2-[6-хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3^]примидин-6-она.
Пример 23А. 4-(Хлорметил)-3-фторпиридин-гидрохлорид Р,
С1
6.710 г (52.785 ммоль) (3-фторпиридин-4-ил)метанола поместили в 29 мл ацетонитрила и нагрели до 50°С. Затем по каплям добавили раствор 7.701 мл тионилхлорида в 14.5 мл ацетонитрила и перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч при 50°С. Затем смесь сгустили и трижды осуществили совместную перегонку с дихлорметаном. После высушивания в высоком вакууме получили 10.27 г названного соединения, которое использовали на следующей ступени без последующей очистки.
Пример 24А. 5-фтор-1-[(3 -фторпиридин-4-ил)метил] -3 -иод-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин
12.225 г (46.482 ммоль) 5-фтор-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина превратили аналогично описанию примера 7А с примером 23А. Получили 11.34 г (65 % теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС-М8 (Метод 3): К, = 1.01 мин М8 (Е81рок): т/ζ = 373 [М+Н]+
- 29 026701
Пример 25А. 5-Фтор-1-[(3 -фторпиридин-4-ил)метил] -1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил
11.340 г (30.474 ммоль) примера 24А превратили аналогично описанию примера 10А, вариант А. Получили 6.31 г (76 % теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС-МЗ (Метод 3): К, = 0.89 мин МЗ (ЕЗ^ок): т/ζ = 272 [М+Н]+
Пример 26А. 5 -Фтор-1-[(3 -фторпиридин-4-ил)метил] -1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3 -карбоксимидамид-ацетат
6.310 г (23.264 ммоль) примера 25А превратили аналогично описанию примера 11А. Получили 6.12 г (75 % теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС-МЗ (Метод 1): К, = 0.45 мин МЗ (ЕЗ^ок): т/ζ = 289 [М+Н]+
Пример 27А. 4-Амино-2-{5-фтор-1-[(3-фторпиридин-4-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил}-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
3.050 г (8.756 ммоль) примера 26А превратили аналогично примеру 13А. Очистили препаративной хроматографией на силикагеле (дихлорметан: метанол - градиент). Получили 528 мг указанного в заголовке соединения (14 % теор. выхода).
ЬС-МЗ (Метод 1): К = 0.80 мин; МЗ (ЕЗ^ок): т/ζ = 423 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, БМЗО-б6): δ [ррт] = 1.35 (к, 6Н), 5.90 (к, 2Н), 6.89 (Ьг к, 2Н), 7.11 (ΐ, 1Н), 8.35 (б, 1Н), 8.59 (б, 1Н), 8.70 (бб, 1Н), 8.87 (бб, 1Н), 10.99 (Ьг к, 1Н).
Пример 28А. 2-{5-Фтор-1-[(3-фторпиридин-4-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-4-иод5,5 -диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-6-он
527 мг (1.248 ммоль) примера 27А превратили аналогично примеру 21А. Получили 395 мг указанного в заголовке соединения (39% теор. выхода, 66 % чистоты). Необработанное соединение использовали без последующей очистки на следующих этапах.
ЬС-МЗ (Метод 3): К = 1.09 мин; МЗ (ЕЗ^ок): т/ζ = 534 [М+Н]+
- 30 026701
Пример 29А. 1,4,5,6-Тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбонитрил
Получение соединения описано в: Огд. Ргосекк Кек. Беу. 2009, 13, 543.
Пример 30А. 1-(2-Фторбензил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбонитрил
10.320 г (77.50 ммоль) 1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбонитрила растворили в 100 мл диметилформамида, смешали с 30.304 г (93.01 ммоль) карбоната цезия и 16.116 г (85.26 ммоль) 2фторбензилбромида и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь сгустили, поместили в дихлорметан и смешали с водой. Отделили органическую фазу, и водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, отфильтровали через силиконовый фильтр и сгустили. Остаток очистили флешхроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этиловый эфир уксусной кислоты, градиент). Получили 11.37 г (60% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400ΜΗζ, БМ§О-й6): δ [ррт]= 2.59-2.64 (т, 4Н), 5.33 (к, 2Н), 7.15-7.23 (т, 2Н), 7.27-7.33 (т, 1Н), 7.36-7.43 (т, 1Н).
Пример 31А. 1-(2-Фторбензил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбоксимидамид
В атмосфере азота растворили 3.600 г (14.92 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1,4,5,6тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбонитрила в 37 мл абсолютного метанола. Добавили 1.306 (24.17 ммоль) метилата натрия и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Присоединили 1.452 г (24.17 ммоль) уксусной кислоты, а также 1.197 г (22.38 ммоль) хлорида аммония и перемешивали суспензию в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь сгустили и остаток превратили в суспензию в 100 мл воды и 25 мл 1Ν соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Подщелочили водную фазу 2Ν натровым щелоком (рН = 12) и трижды экстрагировали смесью из дихлорметан/метанола (ν/ν = 8:2). Объединенные органические фазы высушили с сульфатом натрия, сгустили, смешали с толуолом и снова сгустили до сухого состояния. Получили 1.94 г (50% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-Μδ (Метод 7): К, = 2.52 мин; Μδ (Εδ^ΟΗ): т/ζ = 259 [М+Н]+
Пример 32А. 4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он
300 мг (1.15 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбоксимидамида смешали с 2 мл трет-бутапола, 287 мг (1.38 ммоль) метил-3,3-дициан-2,2-диметилпропаноата, растворенного в 2 мл трет-бутанола, а также 181 мг (1.61 ммоль) калий-трет-бутилата и нагревали в течение 72 ч обратным потоком. Сгустили до сухого состояния и смешали остаток с водой/изопропанолом (ν/ν = 3:1). Твердое вещество отфильтровали и высушили в высоком вакууме. Получили 385 мг (80% теор. выхода)
- 31 026701 указанного в заголовке соединения.
ЬС-Μδ (Метод 1): К = 0.83 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 393 [М+Н]+
Пример 33А. 2-[1-(2-Фторбензил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил]-4-иод-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
285 мг (0.68 ммоль) 4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-она поместили в абсолютный диметоксиэтан и смешали с 800 мг (6.83 ммоль) изопентилнитрита, 87 мг (0.34 ммоль) иода, 39 мг (0.21 ммоль) медь(1)иодида, а также с 177 мг (0.68 ммоль) иодида цезия. Смесь перемешивали в течение 40 мин при 100°С. Смесь сгустили в ротационном выпарном аппарате, остаток поместили в дихлорметан и промыли 5%-ным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, сгустили и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 148 мг (40% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-Μδ (Метод 1): К = 1.23 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 504 [М+Н]+
Пример 34А. 1-(2-Бромфенил)-2-(2-фторфенил)этанон
15.0 г (69.8 ммоль) метилового эфира 2-бромбензойной кислоты и 11.8 г (76.7 ммоль) 2фторфенилуксусной кислоты в атмосфере аргона поместили в тетрагидрофуран (278 мл) при -70°С и через 20 мин каплями добавили 174 мл 1М раствора натрийгексаметилдисилазана в тетрагидро фуране. Реакционную смесь нагрели до 0°С, 30 мин перемешивали при этой температуре и добавили 1Ν соляной кислоты (278 мл). Через 1 ч интенсивного перемешивания с выделением газа (выделение СО2) реакционную смесь экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (500 мл). Органическую фазу дважды промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, один раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания и удаления растворителя в ротационном выпарном аппарате получили 16.8 г остатка (55%-ной чистоты). Остаток растворили в тетрагидрофуране (140 мл), смешали с 1Ν натровым щелоком (70 мл) и перемешивали 4 ч при комнатной температуре для омыления избыточного эфира. Тетрагидрофуран удалили в ротационном выпарном аппарате, водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и промыли органическую фазу насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а также насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания и удаления растворителя получили 12.2 г остатка (примерно 80%-ной чистоты). Остаток растворили в тетрагидрофуране (100 мл), смешали с 1Ν натровым щелоком (40 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Тетрагидрофуран удалили в ротационном выпарном аппарате, водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и промыли органическую фазу насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а также насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания и удаления растворителя изолировали 7.90 г (37 % теор. выхода) названного соединения.
!Н-ЯМР (400ΜΗζ, ^ΜδО-а6): δ [ррт]= 4.35 (к, 2Н), 7.14-7.22 (т, 2Н), 7.30-7.39 (т, 2Н), 7.41-7.47 (т, 1Н), 7.49-7.55 (т, 1Н), 7.70-7.78 (т, 2Н).
Пример 35А. 2-[1 -(2-Бромфенил)-2-(2-фторфенил)этилиден]гидразинкарбоксимидамид
7.80 г (26.6 ммоль) примера 34А и 5.88 г (53.2 ммоль) аминогуанидин гидрохлорида положили в этиленгликоль (193 мл) и добавили 8.50 г (59.9 ммоль) комплекса бортрифторид-диэтиловый эфир. Реакционную смесь нагревали 2 ч при 120°С на дистилляционном мосту. После охлаждения еще раз добавили 5.88 г (53.2 ммоль) аминогуанидин гидрохлорида, а также 8.50 г (59.9 ммоль) комплекса бортрифторид-диэтиловый эфир и перемешивали 3 ч при 120°С. После охлаждения разбавили водой (750 мл) и 1Ν
- 32 026701 натровым щелоком установили уровень 11-12. После начала кристаллообразования добавили 300 г льда, перемешивали 5 мин и затем отфильтровали твердое вещество. Остаток сначала промыли водой, затем пентаном и высушили в вакууме. Получили 8.30 г (87% теор. выхода) упомянутого соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К = 0.78 мин; М8 (Εδφ05): т/ζ (Вг-ЬоЮр 1 + 2) = 349 + 351 [М+Н]+
Пример 36А. 3-(2-Фторбензил)-1Н-индазол-1-карбоксимидамид
320 мл Ν-метилпирролидона нагрели до 140°С, добавили 8.20 г (23.5 ммоль) примера 35А и 4.47 г (23.5 ммоль) медь-Д)-иодида и перемешивали 14 мин при температуре ванны 170°. Затем реакционную смесь медленно вылили на 1 л ледяной воды и добавили концентрированный водный раствор аммиака (350 мл). После 5 мин перемешивания добавили 1 л этилового эфира уксусной кислоты и размешивали смесь 10 мин. Водную фазу один раз экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты и трижды промыли объединенные органические фазы водой. После высушивания и удаления растворителя в ротационном выпарном аппарате получили 7.10 г остатка (74% теор. выхода, 66%-ной чистоты). Затем исходный продукт превратили без очистки.
ЬС-М8 (Метод 1): К = 0.68 мин; М8 (Εδφ05): т/ζ = 269 [М+Н]+
Пример 37А. 4-Амино-2-[3-(2-фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-6-он
7.00 г (примерно 17.2 ммоль, 66 %-ной чистоты) исходного продукта из примера 36А и 5.72 г (34.4 ммоль) примера 12А положили в трет-бутанол (77.0 мл) и добавили 3.29 г (29.3 ммоль) калий-третбутилата. Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч при обратном потоке. После охлаждения реакционную смесь разбавили этиловым эфиром уксусной кислоты и промыли 7%-ным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промыли насыщенным, водным раствором хлорида натрия, высушили и удалили растворитель в ротационном выпарном аппарате. Остаток очистили с помощью хроматографии на 600 мл силикагеля с циклогексаном / этиловым эфиром уксусной кислоты 2:3. Получили 2.20 г (29 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЬС^ (Метод 4): К = 2.19 мин; Μδ (Εδ^05): т/ζ = 403 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400МШ, Ι)\1δ()-ί16): δ [ррт]= 1.35 (5, 6Н), 4.39 (5, 2Н), 6.97 (Ъг. 5., 2Н), 7.11-7.18 (т, 1Н), 7.21 (й, 1Н), 7.24-7.33 (т, 2Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 7.50 (ΐ, 1Н), 7.70 (й, 1Н), 8.82 (й, 1Н), 11.10 (5, 1Н).
Пример 38А. 2-[3-(2-Фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й] пиримидин-6 -о н
500 мг (1.242 ммоль) примера 37А поместили в изопентилнитрит (3.552 мл) и дииодметан (9.430 мл) и нагревали в течение ночи до 85°С. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали через силикагель (дихлорметан: метанол - градиент) и сгустили. Остаток смешали с дихлорметаном и метанолом и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и повторно промыли дихлорметаном и метанолом. Фильтрат сгустили. Затем этот остаток смешали с метанолом и ацетонитрилом. Снова образовался осадок, который откачали и повторно промыли ацетонитрилом. После высушивания в высоком вакууме получили 127 мг указанного в заголовке
- 33 026701 соединения (18% теор. выхода). Фильтрат сгустили, таким образом получили следующие 334 мг указанного в заголовке соединения 57%-ной чистоты (30% теор. выхода).
ЬС-Μδ (Метод 1): К4 = 1.31 мин; Μδ (Е3фо5): т/ζ = 514 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδ0-ά6): δ [ррт] = 1.42 (5, 6Н), 4.43 (5, 2Н), 7.13-7.23 (т, 2Н), 7.29-7.41 (т, 3Н), 7.62 (ΐ, 1Н), 7.74 (й, 1Н), 8.58 (й, 1Н), 11.89 (5, 1Н).
Кроме названного соединения получили 57 мг (9% теор. выхода, 86%-ной чистоты) 2-[3-(2фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-она (пример 22).
Пример 39А. 1-(2-Бром-5-фторфенил)-2-(2-фторфенил)этанон
15.0 г (63.1 ммоль) метилового эфира 2-бром-5-фторбензойной кислоты и 11.7 г (75.7 ммоль) 2фторфенилуксусной кислоты в атмосфере аргона поместили в тетрагидрофуран (278 мл) при -70°С и через 20 мин каплями добавили 1М раствор натрийгексаметилдисилазана в тетрагидрофуране (158 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при этой температуре, нагрели до 0°С, перемешивали последующие 30 мин при 0°С и затем добавили 1Ν соляную кислоту (251 мл). Через 1 ч интенсивного перемешивания с выделением газа (выделение СО2) реакционную смесь экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты (700 мл). Органическую фазу дважды промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, один раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания и удаления растворителя в ротационном выпарном аппарате получили 16.9 г остатка (50%ной чистоты). Остаток растворили в тетрагидрофуране (200 мл), смешали с 1Ν натровым щелоком (100 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Тетрагидрофуран удалили в ротационном выпарном аппарате, водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и промыли органическую фазу насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а также насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания и удаления растворителя в ротационном выпарном аппарате получили 9.10 г остатка (42 % теор. выхода) названного соединения.
Ή-ЯМР (400Μ№, ΌΜ30-φ): δ [ррт] = 4.36 (5, 2Н), 7.14-7.24 (т, 2Н), 7.30-7.39 (т, 3Н), 7.71-7.80 (т, 2Н).
Пример 40А. 2-[1-(2-Бром-5-фторфенил)-2-(2-фторфенил)этилиден]гидразинкарбоксимидамид
9.00 г (28.9 ммоль) примера 39А и 6.40 г (58.9 ммоль) аминогуанидин гидрохлорида положили в этиленгликоль (207 мл) и добавили 9.24 г (65.1 ммоль) комплекса бортрифторид-диэтиловый эфир. Реакционную смесь нагревали 2 ч при 120°С на дистилляционном мосту. После охлаждения еще раз добавили 6.40 г (58.9 ммоль) аминогуанидин гидрохлорида, а также 9.24 г (65.1 ммоль) комплекса бортрифторид-диэтиловый эфир и перемешивали 3 ч при 120°С. После охлаждения реакционную смесь медленно добавили в воду (800 мл) и 1Ν натровым щелоком установили уровень рН 11-12. После начала образования осадка добавили 300 г льда и перемешивали 15 мин. Из-за клейкой структуры осадка воду слили и еще раз дважды перемешали с водой, в каждом случае каждый раз по 200 мл. Клейкий осадок растворили в диэтиловом эфире, промыли водой, высушили органическую фазу, удалили растворитель в ротационном выпарном аппарате и изолировали 6.00 г (54 % теор. выхода) названного соединения в виде пены.
ЬС-Μδ (Метод 1): К = 0.80 мин; Μδ ^3^05): т/ζ = 367 + 369 [М+Н]+.
Пример 41А. 5-Фтор-3-(2-фторбензил)-1Н-индазол-1-карбоксимидамид
222 мл Ν-метилпирролидона нагрели до 140°С, добавили 6.00 г (16.3 ммоль) примера 40А и 3.11 г (16.3 ммоль) медь-(Ч-иодида и перемешивали 14 мин при температуре ванны 170°. Затем реакционную смесь медленно вылили на 700 мл ледяной воды и добавили концентрированный водный раствор аммиа- 34 026701 ка (230 мл). После 5 мин перемешивания добавили 700 мл этилового эфира уксусной кислоты и размешивали 10 мин. Водную фазу еще один раз экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты и трижды промыли объединенные органические фазы водой. После высушивания и удаления растворителя в ротационном выпарном аппарате получили 6.00 г продукта (64 % теор. выхода, 50%-ной чистоты). Затем исходный продукт превратили без очистки.
ЬС-МЗ (Метод 3): К, = 1.60 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 287 [М+Н]+.
Пример 42А. 4-Амино-2-[5-фтор-3-(2-фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3 -ά] пиримидин-6-он
6.00 г (примерно 10.5 ммоль, 50%-ной чистоты) исходного продукта из примера 41А и 5.22 г (31.4 ммоль) примера 12А положили в трет-бутанол (46.0 мл) и добавили 2.00 г (17.8 ммоль) калий-третбутилата. Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч при обратном потоке. После охлаждения разбавили этиловым эфиром уксусной кислоты и экстрагировали 7%-ным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промыли насыщенным, водным раствором хлорида натрия, высушили и удалили растворитель в ротационном выпарном аппарате. Остаток очистили с помощью хроматографии на 600 мл силикагеля с циклогексаном / этиловым эфиром уксусной кислоты 2:3. Фракции, содержащие вещество, сгустили и смешали примерно с 20 мл диэтилового эфира, откачали и промыли диэтиловым эфиром. Получили 1.80 г (37 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЬС-МЗ (Метод 1): К, = 1.00 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 421 [М+Н]+
Пример 43А. 2-[5-Фтор-3-(2-фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3 -ά] пиримидин-6-он
500 мг (1.189 ммоль) примера 42А поместили в изопентилнитрит (3.40 мл) и дииодметан (9.027 мл), и нагревали в течение ночи до 85°С. После охлаждения отфильтровали через силикагель (дихлорметан: метанол - градиент) и сгустили. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05 % муравьиной кислоты) - градиент). Получили 274 мг указанного в заголовке соединения (43% теор. выхода).
ЬС-МЗ (Метод 1): К, = 1.33 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 532 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 МШ, ЭМЗО-й6): δ [ррт] = 1.41 (з, 6Н), 4.41 (з, 2Н), 7.14-7.23 (т, 2Н), 7.29-7.35 (т, 1Н), 7.39-7.43 (ааа, 1Н), 7.52-7.61 (т, 2Н), 8.58 (ά, 1Н), 11.91 (з, 1Н).
Кроме названного соединения получили 72 мг (14 % теор. выхода, 86%-ной чистоты) 2-[5-фтор-3(2-фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-6она (пример 31).
Пример 44А. Этил-8-(2-фторбензил)имидазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат
Получение соединения описано в: ИЗ 2010/29653, стр. 19, пример 10А.
- 35 026701
Пример 45А. 8-(2-Фторбензил)имидазо[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид
8.200 г (27.40 ммоль) этил-8-(2-фторбензил)имидазо[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилата распределили на 8 микроволновых емкостях. Каждую емкость заполнили 10 мл 7Ν раствора аммиака в метаноле и перемешивали 80 мин при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения содержимое емкостей объединили, откачали полученный осадок, промыли небольшим количеством метанола и высушили в высоком вакууме. Получили 8.42 г (колич.) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1) К4 = 0.76 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 271 [М+Н]+
Пример 46А. 8-(2-Фторбензил)имидазо[1,5-а]пиримидин-6-карбонитрил
9.100 г (33.67 ммоль) 8-(2-фторбензил)имидазо[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамида смешали с 150 мл фосфорилхлорида и перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Реакционную смесь сгустили в ротационном выпарном аппарате остаток смешали с водой. Откачали твердое вещество, чуть-чуть промыли водой и высушили в высоком вакууме. Получили 8.02 г (92% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1) К4 = 0.92 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 253 [М+Н]+
Пример 47А. 8-(2-Фторбензил)имидазо[1,5-а]пиримидин-6-карбоксимидамид
В атмосфере аргона 6.98 г (32.30 ммоль) метилата натрия (25%-ного раствора в метаноле) поместили в 50 мл метанола и смешали с 8.000 г (30.76 ммоль) 8-(2-фторбензил)имидазоло[1,5-а]пиримидин-6карбонитрила, растворенного в 40 мл абсолютного метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Присоединили 7.205 г (119.98 ммоль) уксусной кислоты, а также 1.975 г (36.92 ммоль) хлорида аммония и перемешивали суспензию в течение 2 ч при 50°С. Реакционную смесь сгустили и распределили остаток между 150 мл воды и 100 мл этилового эфира уксусной кислоты. Подщелочили водную фазу 2Ν натровым щелоком (рН = 10) и перемешивали фазы 1ч при комнатной температуре. Добавили воду и трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили с сульфатом натрия, сгустили и высушили остаток в высоком вакууме. Получили 7.53 г (73% чистоты, 66% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1) К4 = 0.56 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 270 [М+Н]+
Пример 48А. 4-Амино-2-[8-(2-фторбензил)имидазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]-5,5-диметил-5,7-
4.000 г (73%-ной чистоты, 10.84 ммоль) 8-(2-фторбензил)имидазо[1,5-а]пиримидин-6карбоксимидамида положили в 25 мл третбутанола, смешали с 2.162 г (13.01 ммоль) метил-3,3-дициан2,2-диметилпропаноата, растворенного в 25 мл третбутанола, а также 1.703 мг (15.18 ммоль) калий-трет- 36 026701 бутилата и нагревали в течение 18 ч обратным потоком. Добавили еще 1.802 г (10.84 ммоль) метил-3,3дициан-2,2-диметилпропаноата и кипятили в течение 5ч с обратным потоком. Сгустили до сухого состояния и смешали остаток с водой/изопропанолом (ν/ν = 4:1). Твердое вещество отфильтровали и смешали с метанолом, а также с диэтиловым эфиром. Откачали и высушили остаток в высоком вакууме. Получили 1.90 г (90% чистоты, 39% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К4 = 0.84 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 404 [М+Н]+
Пример 49А. 2-[8-(2-Фторбензил)имидазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро6Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-он
1.500 г (3.35 ммоль) 4-амино-2-[8-(2-фторбензил)имидазо[1,5-а]пиримидин-6-ил]-5,5-диметил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-она превратили в суспензию в 6.00 мл (44.56 ммоль) изопентилнитрита, а также 4.00 мл (49.66 ммоль) дииодметана и перемешивали 2 дня при 85°С. Добавили 4.00 мл изопентилнитрита, а также 5 мл ΝΜΓ (Ы-метил-2-пирролидона) и перемешивали 4 ч при 85°С. Смесь сгустили в ротационном выпарном аппарате до ΝΜΓ и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 928 мг (69% чистоты, 37% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К = 1.11 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 515 [М+Н]+
Пример 50А. 5-Фтор-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-амин
г (340.027 ммоль) 2-хлор-5-фтор-6-метилникотинонитрила (получение описано в АО 2007/41052, пример И-2, стр. 80) положили в 1,2-этандиол (580 мл) и затем смешали с гидразингидратом (24.813 мл) и 56.091 мл (340.027 ммоль) диизопропилэтиламина. Реакционную смесь нагревали при помешивании в течение 16 ч до 80°С и затем в течение 66 ч до 120°С. После охлаждения смешали с водой (2.5 1) и этиловым эфиром уксусной кислоты (2.5 1) и откачали.
Полученное твердое вещество высушили. Получили 28.4 г (47% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 7): К4 = 1.77 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 167 [М+Н]+
Пример 51А. 5-Фтор-3-иод-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин
г (168.513 ммоль) примера 50А превратили аналогично примеру 6А. После хроматографии на силикагеле (циклогексан: этиловый эфир уксусной кислоты 9:1) получили 14.9 г (31% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К4 = 0.84 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 278 [М+Н]+
Пример 52А. 5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-3 -иод-6-метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин
г (46.925 ммоль) примера 51А превратили аналогично примеру 7А. После хроматографии на силикагеле (циклогексан: этиловый эфир уксусной кислоты градиент) получили 8.4 г (43% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К = 1.32 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 386 [М+Н]+
- 37 026701
Пример 53А. 5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил
9.3 г (24.146 ммоль) примера 52А превратили аналогично примеру 10А, вариант А. После хроматографии на силикагеле (циклогексан: этиловый эфир уксусной кислоты градиент) получили 5.7 г (80% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 1.20 мин; М3 (Е3^оз): т/ζ = 285 [М+Н]+.
Пример 54А. 5-Фтор-1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамидацетат
5.7 г (18.908 ммоль, примерно 95%-ной) примера 53А превратили аналогично примеру 11А. Получили 6.6 г (96 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М3 (Метод 1): К! = 0.66 мин; М3 (Е3^оз): т/ζ = 302 [М+Н]+.
Пример 55А. 4-Амино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-6-он
г (2.767 ммоль) примера 54А превратили аналогично примеру 13А. Получили 971 мг (80% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 1.05 мин; М3 (Е3^оз): т/ζ = 436 [М+Н]+.
Пример 56А. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-6-он
960 мг (2.205 ммоль) примера 55А превратили аналогично примеру 15А. Получили 749 мг (62% теор. выхода, 84%-ной чистоты) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 1.35 мин; М3 (Е3^оз): т/ζ = 547 [М+Н]+.
Кроме названного соединения в этой композиции получили 99 мг (10 % теор. выхода) 2-[5-фтор-1(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-Д]пиримидин-6-она.
- 38 026701
Пример 57А. 4'-Амино-2'-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4,5-дигидроспиро[фуран-3,5'-пирроло[2,3Л]пиримидин]-6'(7'Н)-он
1.505 г (4.650 ммоль) примера 73А превратили аналогично примеру 13А с 0.903 г (4.650 ммоль) метил-3-(дицианметил)тетрагидрофуран-3-карбоксилата (описанного в УО 2012/004259, пример 12А, стр. 42). Получили 178 мг (8% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-МЗ (Метод 1): К1 = 0.99 мин; М3 (ЕЗ^оз): т/ζ = 450 [М+Н]+.
Пример 58А. 2'-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4'-иод-4,5-дигидроспиро[фуран-3,5'-пирроло[2,3Л]пиримидин] -6'(7'Н)-он
155 мг (0.345 ммоль) примера 57А превратили аналогично в УО 2012/004258 примеру 57А, стр. 9798. Получили 86 мг (44 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-МЗ (Метод 1): К = 1.16 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 561 [М+Н]+.
Пример 59А. Этил-4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-метил-6-оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-5-карбоксилат
4.687 г (15.329 ммоль) из примера 1А пометили в трет-бутанол (120 мл) и смешали с 3.069 г (30.659 ммоль) гидрокарбоната калия. Затем добавили 4.2 г (17.629 ммоль) диэтил(дицианметил)(метил)малоната и нагревали смесь в течение 5 ч до 85°С. Потом смешали с водой, перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем откачали твердое вещество. Смесь промыли небольшим количеством диэтилового эфира. После высушивания в высоком вакууме смогли получить 6.20 г указанного в заголовке соединения (87% теор. выхода).
ЬС-МЗ (Метод 1): К1 = 0.95 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 462 [М+Н]+.
Пример 60А. Этил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-5-карбоксилат
1.0 г (2.167 ммоль) примера 59А превратили аналогично примеру 15А. Получили 0.887 г указанного в заголовке соединения (71 % теор. выхода).
ЬС-МЗ (Метод 1): К = 1.22 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 573 [М+Н]+.
Кроме названного соединения получили 173 мг (17 % теор. выхода) этил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н- 39 026701 пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-5карбоксилата (пример 101).
Пример 61А. трет-Бутил-(1-{2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил}пирролидин-3 -ил)карбамат (рацемат)
150 мг (0.21 ммоль, чистотой примерно 71%) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-она (пример 15А) растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3.1 мл), смешали с 0.22 мл (1.24 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и с 154 мг (0.83 ммоль) трет-бутил-пирролидин-3илкарбамата. Затем реакционный сосуд закрыли перегородкой и нагревали в течение 6 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь смешали с водой, и трижды экстрагировали трифторуксусной кислотой с дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.1% трифторуксусной кислоты) - градиент). Получили 69 мг указанного в заголовке соединения (59 % теор. выхода).
ЬС^ (Метод 1): Κί = 1.17 мин; Μδ (ΕΙροδ): т/ζ = 573 [М+Н]+.
Пример 62А. трет-Бутил-(1-{2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-4-ил}азетидин-3 -ил)карбамат
150 мг (0.21 ммоль, чистотой примерно 71%) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ё]пиримидин-6-она (пример 15А) растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3.1 мл), смешали с 0.22 мл (1.24 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и с 143 мг (0.83 ммоль) трет-бутил-ацетидин-3илкарбамата. Затем реакционный сосуд закрыли перегородкой и нагревали в течение 8 ч при 150°С в микроволновой печи. Потом еще раз добавили 0.15 мл (0.82 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 107 мг (0.62 ммоль) трет-бутил-ацетидин-3-илкарбамата и нагревали реакционную смесь в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавили водой и очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил:вода (+0.1% трифторуксусной кислоты) - градиент). Получили 81 мг указанного в заголовке соединения (64% теор. выхода, 91% чистоты).
ЬС^ (Метод 1): Κί = 1.15 мин; Μδ (ΕΙροδ): т/ζ = 559 [М+Н]+.
Пример 63А. 4-Хлор-6-метил-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин
Соединение получают согласно измененному описанию из: С.С. СЬепд, К.К. Κοόίηδ. 1. Ог§. СЬет. 1958, 23, 191.
4.878 г (33.2 ммоль) 6-метил-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-4-ол (1. Ог§. СЬет. 1958, 23, 191) поместили в 50 мл толуола, смешали с 15.5 мл (165.8 ммоль) фосфорилхлорида и 12.7 мл (72.9 ммоль) диизопропилэтиламина и перемешивали 1 ч при 80°С. Сгустили и распределили между этиловым эфиром уксусной кислоты и 1 М соляной кислоты. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия и сгустили. Остаток (4.464 г, 92% чистоты, 73% теор. выхода) подвергли дальнейшей переработке в неочи- 40 026701 щенном виде.
ЬС-М8 (Метод 1): К» = 0.53 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 169 (М+Н)+. Пример 64А. 6-Метил-1Н-пиразоло[3,4Д]пиримидин
4.464 г (примерно 24.28 ммоль, чистота 92%) 4-хлор-6-метил-1Н-пиразоло[3,4Д]пиримидина растворили в 180 мл диоксана и смешали с 2.948 г (29.14 ммоль) триэтиламина, а также 5.629 г 20%-ного гидроксида палладия на угле и гидрировали при давлении водорода 3 бар и комнатной температуре в течение 2 дней. Присоединили 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, 2.948 г (29.14 ммоль триэтиламина, а также 2.000 г 20%-ного гидроксида палладия на угле. Смесь гидрировали водородом при давлении водорода 3 бар при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали через целит, промыли небольшим количеством диоксан/этиловым эфиром уксусной кислоты и сгустили фильтрат в ротационном выпарном аппарате. Получили 2.180 г (73% чистоты, 49% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 4): К» = 0.40 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 135 (М+Н)+.
Пример 65А. 3-Иод-6-метил-1Н-пиразоло[3,4Д]пиримидин
ι
2.180 г (чистоты 73%, примерно 11.82 ммоль) 6-метил-1Н-пиразоло[3,4Д]пиримидина и 3.987 г (17.72 ммоль) Ν-иодсукцинимида растворили в 30 мл диметилформамида и нагревали в течение 2 ч при 80°С. После охлаждения смесь сгустили в ротационном выпарном аппарате и смешали остаток с дихлорметаном, откачали и высушили в высоком вакууме. Получили 7.950 г (38%-ной чистоты) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К» = 0.52 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 261 (М+Н)+
Пример 66А. 1 -(2-Фторбензил)-3 -иод-6-метил-1Н-пиразоло [3,4Д]пиримидин
7.950 г (13.76 ммоль) 3-иод-6-метил-1Н-пиразоло[3,4Д]пиримидина и 4.930 г (15.13 ммоль) карбоната цезия положили в 20 мл диметилформамида и смешали с 2.860 г (15.13 ммоль) 2фторбензилбромида, растворенного в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавили 100 мл воды и экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия и сгустили в ротационном выпарном аппарате. Остаток очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (элюент: ацетонитрил/вода, градиент 30:70 95:5). Получили 1.030 г указанного в заголовке соединения (20% теор. выхода).
ЬС-М8 (Метод 4): К» = 2.27 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 369 (М+Н)+
Пример 67А. 1 -(2-Фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло [3,4Д]пиримидин-3 -карбонитрил
1.485 г (4.03 ммоль) 1-(2-фторбензил)-3-иод-6-метил-1Н-пиразоло[3,4Д]пиримидина и 397 мг (4.44 ммоль) медь(1)цианида положили в 11 мл абсолютного диметилсульфоксида и нагревали в течение 2 ч при 150°С. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали через целит и повторно промыли этиловым эфиром уксусной кислоты, а также тетрагидрофураном. Органическую фазу промыли 25%-ным водным раствором аммиака, насыщенным водным раствором хлорида аммония, а также насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и сгустили в ротационном выпарном аппарате. Получили 994 мг (81% чистоты, 75% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К» = 0.96 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 268 (М+Н)+
- 41 026701
Пример 68А. 1 -(2-Фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло [3,4Ц]пиримидин-3 -карбоксимидамид
В атмосфере аргона растворили 994 мг (чистота 81%, примерно 3.01 ммоль) 1-(2-фторбензил)-6метил-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-карбонитрила в 15 мл абсолютного метанола. Добавили 209 мг (3.72 ммоль) метилата натрия и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем добавили следующие 31 мг (0.56 ммоль) метилата натрия и перемешивали 15 мин при комнатной температуре. Присоединили 871 мг (14.50 ммоль) уксусной кислоты, а также 489 мг (4.46 ммоль) хлорида аммония и перемешивали смесь в течение 45 мин при 45°С. Реакционную смесь сгустили, остаток смешали с 1Ν натровым щелоком, откачали осадок и высушили в высоком вакууме. Получили 918 мг (91% чистоты, 97% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 2) Κί = 0.53 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 285 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (400 МК, ИМ80^6): δ [ррт]= 2.75 (к, 3Н), 5.65-5.73 (т, 1Н), 5.71 (к, 2Н), 7.10-7.18 (т, 2Н), 7.19-7.29 (т, 1Н), 7.33-7.43 (т, 1Н), 9.51 (к, 1Н).
Пример 69А. 4-Амино-2-[1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
200 мг (0.70 ммоль) 1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4Ц]пиримидин-3-карбоксимидамида смешали с 3 мл трет-бутапола, раствором 146 мг (0.70 ммоль) метил-3,3-дициан-2,2-диметилпропаноата в 1.5 мл трет-бутапола, а также 94 мг (0.84 ммоль) калий-трет-бутилата и нагревали в течение 48 ч с обратным потоком. Добавили воду и отфильтровали осадок. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу высушили над сульфатом натрия и сгустили в ротационном выпарном аппарате. Остаток смешали с водой/этанолом. Твердое вещество отфильтровали и высушили в высоком вакууме. Получили 102 мг (34% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): Κί = 0.81 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 419 (М+Н)+.
Пример 70А. 2-Амино-[1 -(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил]-4-иод-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
мг (0.17 ммоль) 4-амино-2-[1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-3-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-она смешали с 3.770 г (14.08 ммоль) дииодметана, а также 411 мг (3.51 ммоль) изопентилнитрита. Смесь перемешивали в течение 8 ч при 85°С. После охлаждения разбавили ацетонитрилом и очистили смесь методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент:ацетонитрил/вода с, градиент 30:70 95:0). Получили 35 мг (24% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 4): Κί = 2.37 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 530 (М+Н)+
Кроме того, получили, 10 мг (14% теор. выхода) 2-[1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4- 42 026701
0]пиримидин-3-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-6-она.
Пример 71А. 4-Амино-2-[1-(2,3-дифторбензил)-5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-6-он
Аналогично получению примера 13А превратили 5.00 г (13.687 ммоль) 1-(2,3-дифторбензил)-5фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид-ацетата (пример 64А из Ж) 2012/004258, стр. 102103). Получили 5.13 г указанного в заголовке соединения (85% теор. выхода).
ЬС-М8 (Метод 1) К, = 0.97 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 440 [М+Н]+.
Пример 72А. 2-[1-(2,3-Дифторбензил)-5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-6-он
Аналогично получению примера 16А превратили 5.11 г (11.629 ммоль) из примера 71 А. Получили 2.39 г указанного в заголовке соединения (85% теор. выхода).
ЬС-М8 (Метод 1) К, = 1.25 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 551 [М+Н]+.
Кроме названного соединения получили 660 мг (12 % теор. выхода) 2-[1-(2,3-фторбензил)-5-фтор1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-6она (пример 116).
Пример 73А. 5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид-гидрохлорид
406.0 г (1.50 моль) соединения из примера 10А превратили в суспензию в 2.08 л этанола. Затем добавили 54.1 г (0.30 моль) метанолата натрия в метаноле (30%-ом) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили 88.4 г (1.65 ммоль) хлорида аммония, нагрели до 65°С и перемешивали 3.5 ч при 65°С. Перегнали растворитель и перемешивали остаток с 1.6 л этилацетата в течение ночи. Откачали твердое вещество, выпавшее в осадок, дважды промыли каждый раз по 140 мл этилацетата и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в легком потоке азота. Получили 441.4 г (90.7 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
М8 (Е81рок): т/ζ = 288 (М+Н)+
Ή-ЯМР (400 МП/.. БМ80-а6): δ = 5.90 (к, 2Н), 7.15-7.20 (т, 1Н), 7.22-7.28 (т, 1Н), 7.29-7.35 (т, 1Н), 7.36-7.43 (т, 1Н), 8.48 (άά, 1Н), 8.86 (άά, 1Н), 9.35 (Ьг. к, 3Н) ррт.
Примеры выполнения
Пример 1. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-метокси-5,5-диметил-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
- 43 026701
100 мг (0.194 ммоль) примера 15А смешали в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, с метанолом (3 мл), 126 мг (0.389 ммоль) карбоната цезия, 3.7 мг (0.019 ммоль) медь-Д)-иодида и 9 мг (0.039 ммоль) 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролина. Промыли с обработкой ультразвуком в течение 5 мин аргоном и затем закрыли соответствующей перегородкой. Потом нагревали 3 циклами в каждом случае по 2 ч по 140°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, сгустили и очистили остаток методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05 % муравьиной кислоты) - градиент). Получили 32 м г указанного в заголовке соединения (39 % теор. выхода).
ЬС-МЗ (Метод 1): К = 1.08 мин; МЗ (Е^ок): т/ζ = 419 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 ΜΠζ, ОМЗО-б6): δ [ррт] = 1.35 (к, 6Н), 4.15 (к, 3Н), 5.87 (к, 2Н), 7.13-7.26 (т, 3Н), 7.34-7.38 (т, 1Н), 7.45 (бб, 1Н), 8.68 (бб, 1Н), 8.91 (бб, 1Н), 11.44 (к Ьг, 1Н).
Пример 2. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-[(2-гидроксиэтил)амино]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
100 мг (0.115 ммоль, примерно 61% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл) и смешали с 0.75 мл аминоэтанола. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 5 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05 % муравьиной кислоты) - градиент). Получили 68 мг указанного в заголовке соединения (100 % теор. выхода, приблизительно 94 %-ной чистоты согласно ЬС/МЗ).
ЬС-МЗ (Метод 3): К = 0.94 мин; МЗ (Е^ок): т/ζ = 466 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МНг, ЬМЗО-б6): δ [ррт] = 1.36 (к, 6Н), 3.29 (к, сигнал, преобразованный из водного сигнала, 2Н), 3.64 (к, 2Н), 4.82 (ΐ, 1Н), 5.83 (к, 2Н), 6.65 (ΐ Ьг, 1Н), 7.13-7.25 (т, 3Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 8.55 (бб, 1Н), 8.71 (бб, 1Н), 11.00 (кЬг, 1Н).
Пример 3. 4-[(2-Амино-2-метилпропил)амино]-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
100 мг (0.115 ммоль, примерно 61% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл) и смешали с 0.75 мл 2-метилпропан1,2-диамином. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - гра- 44 026701 диент). Получили 57 мг указанного в заголовке соединения (100% теор. выхода).
ЬС-Μδ (Метод 3): К = 0.82 мин; Μδ (Е^оз): т/ζ = 493 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 Μ№, ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 1.21 (з, 6Н), 1.41 (з, 6Н), 3.67 (сигнал, преобраазованный водным сигналом предположительно 2Н), 5.84 (з, 2Н), 6.98 (т Ьг, 1Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.20-7.26 (т, 2Н), 7.347.39 (т, 1Н), 8.56 (άά, 1Н), 8.73 (άά, 1Н), сигналы для -NΗ-С=О и -Ν^ не наблюдались.
Пример 4. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
100 мг (0.115 ммоль, примерно 61% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл) и смешали с 0.5 мл 1-амино-2метилпропан-2-ола. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) градиент). Получили 56 мг указанного в заголовке соединения (100% теор. выхода).
ЬС-Μδ (Метод 1): К, = 1.06 мин; Μδ (Е^оз): т/ζ = 494 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 ΜΙΙζ. ΌΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 1.15 (з, 6Н), 1.39 (з, 6Н), 3.60 (ά, 2Н), 4.76 (з, 1Н), 5.82 (з, 2Н), 6.41 (ΐ, 1Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.20-7.26 (т, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 8.64 (άά, 1Н), 8.72 (άά, 1Н), 11.06 (з Ьг, 1Н).
Пример 5. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[(3,3,3трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
100 мг (0.115 ммоль, примерно 61% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл) и смешали с 0.5 мл 3,3,3трифторпропил-1-амина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 60 мг указанного в заголовке соединения (100% теор. выхода).
ЬС-Μδ (Метод 1): К, = 1.21 мин; Μδ (Е^оз): т/ζ = 518 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 Μ№, ΏΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 1.35 (з, 6Н), 2.64-2.71 (т, 2Н), 3.82 (ς, 2Н), 5.83 (з, 2Н), 6.88 (ΐ, 1Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.20-7.25 (т, 2Н), 7.34-7.40 (т, 1Н), 8.48 (άά, 1Н), 8.72 (άά, 1Н), 11.10 (з, 1Н).
Пример 6. 4-[(2-Амино-2-трифторпропил)амино]-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
100 мг (0.115 ммоль, примерно 61% чистоты) примера 16А превратили в суспензию в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл), смешали с 1 мл диизо- 45 026701 пропилэтиламина и затем с 300 мг (1.492 ммоль) 1-(трифторметил)этилен-1,2-диамин-дигидрохлорида. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05 % муравьиной кислоты) - градиент). Получили 5.7 мг указанного в заголовке соединения (9 % теор. выхода).
ЬС^ (Метод 1): К = 0.98 мин; Μδ (ΕΣρο5): т/ζ = 534 [М+Н]+.
Н-ЯМР (400 МНг, ^ΜδΟ-Й6): δ [ррт] = 1.37 (й, 6Н), 3.47-3.45 (т, 1Н), 3.62-3.73 (т, 1Н), 3.94-4.00 (т, 1Н), 5.83 (5, 2Н), 6.82 (ΐ, 1Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.20-7.26 (т, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 8.56 (йй, 1Н), 8.72 (Ъг й, 1Н), 11.11 (Ъг 5, 1Н), -ЫН2 не наблюдались.
Пример 7. 4-[(2,2-Дифторэтил)амино]-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он
100 мг (0.115 ммоль, примерно 61% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл) и смешали с 0.5 мл 2,2дифторэтиламина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 30 мг указанного в заголовке соединения. (55% теор. выхода, 100 %).
ЬС^ (Метод 1): к, = 1.15 мин; Μδ (Е!ро5): т/ζ = 486 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МП/. Ι)\1δ()-Π. / δ [ррт] = 1.37(5, 6Н), 3.91-4.00 (т, 2Н), 5.83 (5, 2Н), 6.13-6.43 (т, 1Н), 7.04 (ΐ, 1Н), 7.15 (йй, 1Н), 7.20-7.25 (т, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 8.46 (йй, 1Н), 8.72 (йй, 1Н), 11.13 (5, 1Н).
Пример 8. 4-(3-Фторазетидин-1-ил)-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он
100 мг (0.115 ммоль, примерно 61% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл), смешали с 0.314 мл (1.800 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и с 200 мг (1.793 ммоль) 3-фторацетидин-гидрохлорида. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05 % муравьиной кислоты) - градиент). Получили 22 мг указанного в заголовке соединения.
(41% теор. выхода).
ЬС^ (Метод 1): К = 1.19 мин; Μδ (Е!ро5): т/ζ = 480 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МНг, ^ΜδΟ-Й6): δ [ррт] = 1.35 (5, 6Н), 4.34-4.42 (т, 2Н), 4.63-4.73 (т, 2Н), 5.48-5.66 (т, 1Н), 5.84 (5, 2Н), 7.13-7.25 (т, 3Н), 7.34-7.40 (т, 1Н), 8.52 (йй, 1Н), 8.73 (йй, 1Н), 11.27 (5, 1Н).
4-[(Дициклопропилметил)амино]-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он
- 46 026701
100 мг (0.115 ммоль, примерно 61% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл) и смешали с 0.5 мл дициклопропилметиламина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 25 мг указанного в заголовке соединения. (42% теор. выхода).
ЬС-Μδ (Метод 1): К, = 1.34 мин; Μδ (Ыро8): т/ζ = 516 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 Μ№, ΏΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 0.28-0.41 (т, 6Н), 0.49-0.58 (т, 2Н), 1.25-1.34 (т, 2Н), 1.40 (8, 6Н), 3.49 (άά, 1Н), 5.81 (8, 2Н), 6.40 (ά, 1Н), 7.14 (ΐ, 1Н), 7.20-7.24(т, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 8.37 (άά, 1Н), 8.72 (т, 1Н), 11.02 (8 Ьг, 1Н).
Пример 10. 4-[(Циклопропилметил)амино]-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
100 мг (0.115 ммоль, примерно 61% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл) и смешали с 0.5 мл аминометилциклопропана. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05 % муравьиной кислоты) - градиент). Получили 45 мг указанного в заголовке соединения, 82% теор. выхода).
ЬС-Μδ (Метод 1): К = 1.22 мин; Μδ (Ыро8): т/ζ = 476 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 Μ№, ΏΜδΟ-ά6): δ [ррт] = 0.31-0.34 (т, 2Н), 0.42-0.46 (т, 2Н), 1.21-1.26 (т, 1Н), 1.37 (8, 6Н), 3.45 (ΐ, 2Н), 5.83 (8, 2Н), 6.88 (ΐ, 1Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.21-7.25 (т, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 8.57 (άά, 1Н), 8.72 (т, 1Н), 11.02 (8 Ьг, 1Н).
Пример 11. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[(2,2,2трифторэтил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-он
100 мг (0.115 ммоль, примерно 61% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл) и смешали с 1 мл 2,2,2трифторэтиламина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 20 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) градиент). Получили 35 мг указанного в заголовке соединения. 61% теор. выхода).
- 47 026701
1.С-М8 (Метод 1): К4 = 1.12 мин; М8 (Е1роз): т/ζ = 504 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 М1% ОМ8О-б6): δ [ррт] = 1.39 (з, 6Н), 4.35-4.43 (т, 2Н), 5.84 (з, 2Н), 7.15 (4, 1Н), 7.20-7.25 (т, 3Н), 7.34-7.40 (т, 1Н), 8.46 (бб, 1Н), 8.73 (т, 1Н), 11.22(з Ьг, 1Н).
Пример 12. 2-{5-Фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-5,5диметил-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
350 мг (0.361 ммоль, примерно 55% чистоты) примера 21А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (4 мл) и смешали с 1.2 мл 3,3,3-трифторпропил-1амина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 108 мг указанного в заголовке соединения (57% теор. выхода).
1.С-М8 (Метод 1): К4 = 1.08 мин; М8 (Е1роз): т/ζ = 519 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 М1 Ιζ. ОМ8О-б6): δ [ррт] = 1.35 (з, 6Н), 2.62-2.72 (т, 2Н), 3.82 (ц, 2Н), 5.96 (з, 2Н), 6.82 (4, 1Н), 7.42-7.45 (т, 1Н), 7.76 (4, 1Н), 8.27 (б, 1Н), 8.48 (бб, 1Н), 8.67 (Ьг з, 1Н), 11.03 (з, 1Н).
Пример 13. 2-[6-Хлор-3-(2,3,6-трифторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]-5,5-диметил-4-[(3,3,3трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
128 мг (0.219 ммоль) примера 22А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2.334 мл) и смешали с 0.584 мл 3,3,3-трифторпропил-1-амина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 57 мг указанного в заголовке соединения (46 % теор. выхода).
1.С-М8 (Метод 1): К4 = 1.21 мин; М8 (Е1роз): т/ζ = 569 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 М1 Ιζ. ОМ8О-б6): δ [ррт] = 1.31 (з, 6Н), 2.62-2.71 (т, 2Н), 3.73 (ц, 2Н), 4.53 (з, 2Н), 6.69 (4, 1Н), 7.05 (бб, 1Н), 7.17-7.24 (т, 1Н), 7.46-7.55 (т, 1Н), 8.42 (б, 1Н), 8.80 (з, 1Н), 10.91 (з, 1Н).
Пример 14. 2-{5-Фтор-1-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-5,5диметил-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-6-он
150 мг (0.186 ммоль, примерно 66% чистоты) соединения, полученного в примере 28А, растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3.6 мл) и смешали с 0.9 мл 3,3,3-трифторпропил-1-амина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили мето- 48 026701 дом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 33 мг указанного в заголовке соединения (34% теор. выхода).
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 1.00 мин; М3 (ЕТроз): т/ζ = 519 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МН/, ОМ3О-Д6): δ [ррт] = 1.36 (з, 6Н), 2.61-2.74 (т, 2Н), 3.82 (ц, 2Н), 5.92 (з, 2Н), 6.89 (1, 1Н), 7.13 (1, 1Н), 8.35 (Д, 1Н), 8.50 (ДД, 1Н), 8.59 (Д, 1Н), 8.73 (ДД, 1Н), 11.10 (з, 1Н).
Пример 15. 4-(3 -Фторазетидин-1 -ил)-2-{5-фтор-1-[(3 -фторпиридин-2-ил)метил] -1Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-3-ил}-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Д] пиримидин-6-он
150 мг (0.115 ммоль, примерно 55% чистоты) соединения, полученного в примере 21А, растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2.7 мл), смешали с 0.423 мл (2.430 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и с 270 мг (2.420 ммоль) 3-фторацетидингидрохлорида. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 30 мг указанного в заголовке соединения (40% теор. выхода).
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 0.97 мин; М3 (ЕТроз): т/ζ = 481 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МШ, ОМ3О-Д6): δ [ррт] = 1.35 (з, 6Н), 4.34-4.42 (т, 2Н), 4.63-4.73 (т, 2Н), 5.48-5.65 (т, 1Н), 5.98 (з, 2Н), 7.41-7.45 (т, 1Н), 7.74-7.79 (т, 1Н), 8.24-8.28 (т, 1Н), 8.52 (ДД, 1Н), 8.68 (ДД, 1Н), 11.22 (з, 1Н).
Пример 16. 2-{5 -Фтор-1-[(3 -фторпиридин-2 -ил)метил] -1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-3 -ил} -5,5диметил-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-6-он
150 мг (0.155 ммоль, примерно 55% чистоты) соединения, полученного в примере 21 А, растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (2.7 мл) и смешали с 0.675 мл 2,2,3-трифторэтиламина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 21 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 31 мг указанного в заголовке соединения (39% теор. выхода).
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 0.99 мин; М3 (ЕТроз): т/ζ = 505 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МШ, ОМ3О-Д6): δ [ррт] = 1.39 (з, 6Н), 4.35-4.44 (т, 2Н), 5.98 (з, 2Н), 7.19 (1, 1Н), 7.41-7.45 (т, 1Н), 7.74-7.79 (т, 1Н), 8.24-8.28 (т, 1Н), 8.46 (ДД, 1Н), 8.68 (ДД, 1Н), 11.16 (з Ьг, 1Н).
- 49 026701
Пример 17. 4-[(Циклопропилметил)амино] -2-{5 -фтор-1-[(3 -фторпиридин-2-ил)метил] -1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил}-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-6-он
200 мг (0.206 ммоль, примерно 55% чистоты) соединения, полученного в примере 21А, растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1 -метил-2-пирролидоне (4 мл) и смешали с 1 мл аминометилциклопропана. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 64 мг указанного в заголовке соединения (65% теор. выхода).
ЬС-М8 (Метод 1): К, = 1.09 мин; МЗ (Ироз): т/ζ = 477 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 М1 Ιζ, 1')МЗО-с16): δ [ррт] = 0.30-0.33 (т, 2Н), 0.42-0.46 (т, 2Н), 1.21-1.27 (т, 1Н), 1.37 (з, 6Н), 3.46 (1, 2Н), 5.96 (з, 2Н), 6.78-6.85 (т, 1Н), 7.41-7.45 (т, 1Н), 7.76 (1, 1Н), 8.24-8.28 (т, 1Н), 8.57 (άά, 1Н), 8.67 (άά, 1Н), 10.95 (з Ьг, 1Н).
Пример 18. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[(4,4,4трифторбутил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-он
150 мг (0.186 ммоль, примерно 66% чистоты) соединения, полученного в примере 16А, растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3 мл), и смешали с 0.4 мл 4,4,4-трифторбутиламина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 47 мг указанного в заголовке соединения (48 % теор. выхода).
БС-МЗ (Метод 1): К, = 1.19 мин; МЗ (Ироз): т/ζ = 532 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МП, ОМЗО^): δ [ррт] = 1.37 (з, 6Н), 1.87-1.94 (т, 2Н), 2.30-2.43 (т, 2Н), 3.63 (ц, 2Н), 5.83 (з, 2Н), 6.81 (1, 1Н), 7.12-7.17 (т, 1Н), 7.21-7.25 (т, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 8.47 (άά, 1Н), 8.72 (άά, 1Н), 11.04 (з, 1Н).
Пример 19. 2-[1-(2-Фторбензил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил]-5,5-диметил-4[(2,2,2-трифторэтил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-он
мг (0.09 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил]-4-иод-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-она (пример 33А) растворили 1 мл абсолютного Νметил-2-пирролидона и смешали с 336 мг (3.70 ммоль) 2,2,2-трифторэтанамина. Смесь нагревали в микроволновой печи 2 ч при 150°С, 18 ч при 150°С, 2ч при 160°С, 2 ч при 170°С и 5ч при 170°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 18 мг (88% чистоты, 36% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
- 50 026701
ЬС-Μδ (Метод 1): К = 1.09 мин; Μ3 (Е3^05): т/ζ = 475 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400Μ№, ΌΜδ0-φ): δ [ррт]= 1.34 (5, 6Н), 2.64 (ΐ, 2Н), 2.79 (ΐ, 2Н), 4.24-4.32 (т, 2Н), 5.30 (5, 2Н), 7.01 (ΐ, 1Н), 7.18-7.28 (т, 3Н), 7.36-7.42 (т, 1Н), 11.01 (5, 1Н).
Пример 20. 2-[1-(2-Фторбензил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил]-5,5-диметил-4[(3,3,3-трифторпропил)амино] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-он
мг (0.07 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил]-4-иод-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-она (пример 33А) растворили 1 мл абсолютного Νметил-2-пирролидона и смешали с 334 мг (2.96 ммоль) 3,3,3-трифторпропан-1-амина. Смесь нагревали в микроволновой печи 2 ч при 150°С и 1ч при 150°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% соляной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 27 мг (93% чистоты, 70% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-Μδ (Метод 1): К = 1.17 мин; Μδ (Εδ^05): т/ζ = 489 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 1ЧН/, ΌΜδ0-φ): δ [ррт]= 1.32 (5, 6Н), 2.57-2.67 (т, 4Н), 2.80 (ΐ, 2Н), 3.68-3.73 (т, 2Н), 5.32 (5, 2Н), 6.85 (5 Ьг, 1Н), 7.19-7.29 (т, 3Н), 7.37-7.42 (т, 1Н), 10.93 (5, 1Н).
Пример 21. 4-(3-Этил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона превратили в суспензию 150 мг (чистота 62%, 0.18 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-она (пример 15А) в 2 мл абсолютного ацетонитрила и смешали с 413 мг (3.62 ммоль) 1-этилимидазолидин-2она, 118 мг (0.36 ммоль) карбоната цезия, 5 мг (0.04 ммоль) оксида медиД), а также 20 мг (0.15 ммоль) 2гидроксибензальдегидоксима. Смесь нагревали в микроволновой печи 1 ч при 200°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода, градиент 20:80 100:0). Получили 35 мг (91% чистоты, 35% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-Μδ (Метод 1): К = 1.03 мин; Μδ (Εδ^05): т/ζ = 501 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 1ЧН/, ΌΜδ0-φ): δ [ррт]= 1.13 (ΐ, 3Н), 1.41 (5, 6Н), 3.28 (ц, 2Н), 3.57 (ΐ, 2Н), 3.97 (ΐ, 2Н), 5.87 (5, 2Н), 7.12-7.25 (т, 3Н), 7.34-7.38 (т, 1Н), 7.44 (йй, 1Н), 8.67 (йй, 1Н), 8.83 (йй, 1Н), 11.63 (5, 1Н).
Пример 22. 2-[3-(2-Фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3-й]пиримидин-6-он
- 51 026701
Указанное в заголовке соединение было получено в качестве побочного компонента при проведении испытания для примера 8А. Выход: 57 мг (9% теор. выхода, 86%-ной чистоты)
ЬС-Μδ (Метод 1): К = 1.03 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 404 [М+Н]+ 1Н-ЯМР (400 ΜΙΙζ, ^ΜδО-ά6): δ [ррт] = 1.33 (к, 6Н), 4.42 (к, 2Н), 7.13-7.23 (т, 2Н), 7.28-7.44 (т, 3Н), 7.57-7.61 (т, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 3Н не ясно присвоено.
Пример 23. 4-(3,5-Диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-[1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона превратили в суспензию 150 мг (чистота 62%, 0.18 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-она (пример 15А) в 2 мл абсолютного ацетонитрила и смешали с 26 мг (0.27 ммоль) 3,5-диметил-1Нпиразола, 118 мг (0.36 ммоль) карбоната цезия, 5 мг (0.04 ммоль) оксида меди(1), а также 20 мг (0.15 ммоль) 2-гидроксибензальдегидоксима. Смесь нагревали в микроволновой печи 1 ч при 150°С. Затем присоединили 346 мг (3.62 ммоль) 3,5-диметил-1Н-пиразола и нагревали смесь в течение 45 мин при 200°С в микроволновой печи. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода, градиент 20:80 100:0). Получили 20 мг (23% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-Μδ (Метод 1): К = 1.23 мин; Μδ (ΕδΙροκ): т/ζ = 483 [М+Н]+ 1Н-ЯМР (400 ΜΙΙζ, Ι)Μδ()-ά. г δ [ррт]= 1.43 (к, 6Н), 2.27 (к, 3Н), 2.53 (к, 3Н), 5.87 (к, 2Н), 6.22 (к, 1Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 7.21-7.30 (т, 2Н), 7.35-7.39 (т, 1Н), 7.46 (άά, 1Н), 8.69 (άά, 1Н), 8.79 (άά, 1Н), 11.76 (к, 1Н).
Пример 24. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-(3-фтор-2-оксопиридин-1(2Н)ил)-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона превратили в суспензию 200 мг (чистота 62%, 0.24 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-она (пример 15А) в 2.5 мл абсолютного ацетонитрила и смешали с 545 мг (4.82 ммоль) 3-фторпиридин-2-ола, 157 мг (0.48 ммоль) карбоната цезия, 7 мг (0.05 ммоль) оксида меди(1), а также 20 мг (0.15 ммоль) 2гидроксибензальдегидоксима. Смесь нагревали в микроволновой печи 1 ч при 200°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода, градиент 20:80 100:0). Получили 20 мг (23% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-Μδ (Метод 1): К = 1.11 мин; Μδ (ΕδΙρο^: т/ζ = 500 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400ΜΠζ, ^ΜδО-ά6): δ ^т]= 1.49 (к, 6Н), 5.81 (к, 2Н), 7.10-7.23 (т, 4Н), 7.32-7.38 (т, 1Н), 7.61-7.65 (т, 2Н), 8.07-8.12 (т, 1Н), 8.36 (άά, 1Н), 8.59 (άά, 1Н), 11.75 (к, 1Н).
Пример 25. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[2-оксо-4(трифторметил)пирролидин-1-ил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
- 52 026701
В атмосфере аргона превратили в суспензию 200 мг (чистота 62%, 0.24 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-6-она (пример 15А) в 2.5 мл абсолютного ацетонитрила и смешали с 738 мг (4.82 ммоль) 4(трифторметил)пирролидин-2-она, 157 мг (0.48 ммоль) карбоната цезия, 7 мг (0.05 ммоль) оксида медиОД, а также 26 мг (0.19 ммоль) 2-гидроксибензальдегидоксима. Смесь нагревали в микроволновой печи 1 ч при 200°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 26 мг (19% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-МЗ (Метод 1): К = 1.02 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 540 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МН/, ОМЗО-й6): δ [ррт]= 1.32 (з, 3Н), 1.36 (з, 3Н), 2.70 (άά, 1Н), 3.08 (άά, 1Н), 3.673.75 (т, 1Н), 3.87(άά, 1Н), 4.32 (άά, 1Н), 5.88 (з, 2Н), 7.14 (ί, 1Н), 7.16-7.25 (т, 2Н), 7.34-7.38 (т, 1Н), 7.45 (άά, 1Н), 8.69 (άά, 1Н), 8.84 (άά, 1Н), 11.83 (з, 1Н).
Пример 26. 2-[1 -(2-Фторбензил)-1 Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-3 -ил] -4-(4-гидрокси-1 Н-пиразол-1 -ил)5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-он
В атмосфере аргона превратили в суспензию 150 мг (чистота 62%, 0.18 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-она (пример 15А) в 2 мл абсолютного ацетонитрила и смешали с 304 мг (3.62 ммоль) 1Н-пиразол-4-ола, 118 мг (0.36 ммоль) карбоната цезия, 5 мг (0.04 ммоль) оксида медиЦ), а также 20 мг (0.15 ммоль) 2гидроксибензальдегидоксима. Смесь нагревали в микроволновой печи 1ч при 200°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 20 мг (24% теор.
выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-МЗ (Метод 1): К1 = 1.03 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 471 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400МН/, ЭМЗОЛ6): δ [ррт]= 1.59 (з, 6Н), 5.89 (з, 2Н), 7.15 (ί, 1Н), 7.22-7.25 (т, 2Н), 7.357.39 (т, 1Н), 7.51 (άά, 1Н), 7.72 (з, 1Н), 8.25 (з, 1Н), 8.71 (άά, 1Н), 8.87 (άά, 1Н), 9.37 (з, 1Н), 11.75 (з Ьг, 1Н).
Кроме того, в этой смеси содержался 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5диметил-4-(1Н-пиразол-4-илокси)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-он (см. пример 27).
Пример 27. 2-[1 -(2-Фторбензил)-1 Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-3-ил] -5,5-диметил-4-(1 Н-пиразол-4илокси)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Л] пиримидин-6-он
Образовался при получении примера 26 (см. Пример 26). Получили 20 мг (23% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-МЗ (Метод 1): К1 = 0.94 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 471 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МН/, ЭМЗО-άΑ δ [ррт]= 1.45 (з, 6Н), 5.83 (з, 2Н), 7.14 (ί, 1Н), 7.19-7.25 (т, 3Н), 7.337.38 (т, 1Н), 7.67 (з Ьг, 1Н), 8.00 (з Ьг, 1Н), 8.22 (ά, 1Н), 8.62 (άά, 1Н), 11.57 (з, 1Н), 12.92 (з Ьг, 1Н).
Пример 28. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-[3-(1-гидроксиэтил)-1Н- 53 026701 пиразол-1-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона превратили в суспензию 150 мг (чистота 62%, 0.18 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-она (пример 15А) в 2 мл абсолютного ацетонитрила и смешали с 405 мг (3.62 ммоль) 1-(1Н-пиразол-3ил)этанола, 118 мг (0.36 ммоль) карбоната цезия, 5 мг (0.04 ммоль) оксида меди(1), а также 20 мг (0.15 ммоль) 2-гидроксибензальдегидоксима. Смесь нагревали в микроволновой печи 1ч при 200°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 20 мг (24% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К = 0.96 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 499 [М+Н]+.
*Н-ЯМР (400 МП/., БМ8О-б6): δ [ррт]= 1.38 (з, 3Н), 1.40 (з, 3Н), 1.86 (б, 3Н), 5.66 (ц, 1Н), 5.84 (з, 2Н), 6.20 (б, 1Н), 7.13 (ΐ, 1Н), 7.20-7.38 (т, 3Н), 7.41 (бб, 1Н), 7.63 (з, 1Н), 8.28 (б, 1Н), 8.69 (бб, 1Н), 12.63 (з Ьг, 2Н).
Пример 29. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона превратили в суспензию 200 мг (чистота 62%, 0.24 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-она (пример 15А) в 2.5 мл абсолютного ацетонитрила и смешали с 656 мг (4.82 ммоль) 4-(трифторметил)-1Нпиразола, 157 мг (0.48 ммоль) карбоната цезия, 7 мг (0.05 ммоль) оксида меди(1), а также 26 мг (0.19 ммоль) 2-гидроксибензальдегидоксима. Смесь нагревали в микроволновой печи 1 ч при 200°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 85 мг (63% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К = 1.33 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 523 [М+Н]+.
*Н-ЯМР (400 МНд БМ8О-б6): δ [ррт]= 1.56 (з, 6Н), 5.91 (з, 2Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.20-7.25 (т, 2Н), 7.347.39 (т, 1Н), 7.52 (бб, 1Н), 8.51 (з, 1Н), 8.71 (бб, 1Н), 8.92 (бб, 1Н), 9.30 (з, 1Н), 11.99 (з, 1Н).
Пример 30. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-6-он
- 54 026701
В атмосфере аргона превратили в суспензию 200 мг (чистота 62%, 0.24 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-она (пример 15А) в 2.5 мл абсолютного ацетонитрила и смешали с 656 мг (3.82 ммоль) 4-(трифторметил)-1Нпиразола, 157 мг (0.48 ммоль) карбоната цезия, 7 мг (0.05 ммоль) оксида медиЦ), а также 26 мг (0.19 ммоль) 2-гидроксибензальдегидоксима. Смесь нагревали в микроволновой печи 1 ч при 200°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 41 мг (33% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС^ (Метод 1): Κί = 1.32 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 523 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МШ Ι)\1δΟ-ά6): δ |ρριιι| = 1.55 (δ, 6Н), 5.90 (δ, 2Н), 7.15 (ΐ, 1Н), 7.21-7.25 (т, 3Н), 7.35-7.39 (т, 1Н), 7.50 (άά, 1Н), 8.72 (άά, 1Н), 8.93 (άά, 1Н), 9.05 (δ, 1Н), 12.02 (δ, 1Н).
Пример 31. 2-[5-Фтор-3-(2-фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Нпирроло [2,3Ш]пиримидин-6-он
Указанное в заголовке соединение было получено в качестве побочного компонента при проведении испытания для примера 43А. Выход: 72 мг (14 % теор. выхода, 86%-ной чистоты).
ЬС^ (Метод 1): Κί = 1.33 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 422 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МШ Ι)\1δΟ-ά6): δ ^т] = 1.33 (δ, 6Н), 4.40 (δ, 2Н), 7.14-7.23 (т, 2Н), 7.27-7.34 (т, 1Н), 7.42 (ΐ, 1Н), 7.49-7.58 (т, 2Н), 8.75 (δ Ьг, 1Н), 11.31 (δ Ьг, 1Н), 12.37 (δ Ьг, 1Н).
Пример 32. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[2-(трифторметил)морфолин-4-ил]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона 200 мг (чистота 62%, 0.24 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-она (пример 15А) положили в 4 мл абсолютного ^метил-2-пирролидона и смешали с 924 мг (4.82 ммоль) 2(трифторметил)морфолина, а также 623 мг (4.82 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Смесь нагревали в микроволновой печи 5 ч при 150°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 60 мг (46% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС^ (Метод 1): Κί = 1.16 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 542 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400МШ, Ι)\1δΟ-ά6): δ ^т] = 1.43 (δ, 6Н), 3.36-3.42 (т, 1Н), 3.80 (άΐ, 1Н), 4.13 (άά, 2Н), 4.43-4.51 (т, 2Н), 5.85 (δ, 2Н), 7.14 (ΐ, 1Н), 7.18-7.24 (т, 2Н), 7.34-7.38 (т, 1Н), 7.40 (άά, 1Н), 8.66 (άά, 1Н), 8.75 (άά, 1Н), 11.41 (δ, 1Н).
Пример 33. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[3-(трифторметил)пирролидин-1 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-он
- 55 026701
В атмосфере аргона 200 мг (чистота 62%, 0.24 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-она (пример 15А) положили в 4 мл абсолютного №метил-2-пирролидона и смешали с 671 мг (4.82 ммоль) 3(трифторметил)пирролидона. Смесь нагревали в микроволновой печи 5 ч при 150°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитр ил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 65 мг (49% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К» = 1.21 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 526 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт]= 1.42 (з, 3Н), 1.43 (з, 3Н), 2.15-2.23 (т, 1Н), 2.32-2.41 (т, 1Н), 3.38-3.48 (т, 1Н), 3.79-3.94 (т, 3Н), 4.07 (άά, 1Н), 5.84 (з, 2Н), 7.12-7.25 (т, 3Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.42 (άά, 1Н), 8.65 (άά, 1Н), 8.81 (άά, 1Н), 11.29 (з, 1Н).
Пример 34. 2-[5-Фтор-3-(2-фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5,5-диметил-4-(3,3,3-трифторпропокси)5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он
В атмосфере аргона смешали 80 мг (0.19 ммоль) соединения из примера 31, в значительной мере растворенного в 2 мл тетрагидрофурана, с 32.5 мг (0.29 ммоль) 3,3,3-трифторпропан-1-ола, 75 мг (0.29 ммоль) трифенилфосфина и 56 мкл (0.29 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата и размешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавили еще 11 мг (0.01 ммоль) 3,3,3-трифторпропан-1-ола, 25 мг (0.01 ммоль) трифенилфосфина и 19 мкл (0.01 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата и перемешивали 1 день при комнатной температуре. Реакционную смесь сгустили и очистили остаток препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (КергозП С18, градиент из ацетонитрила/0.01% вод. муравьиной кислоты). Выход: 48 мг (49% теор. выхода).
ЬС-М8 (Метод 1): К» = 1.32 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 518 [М+Н]+
Ή-ЯМР (500МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт]= 1.34 (з, 6Н), 2.82-3.00 (т, 2Н), 4.40 (з, 2Н), 4.75 (», 2Н), 7.117.24 (т, 2Н), 7.26-7.32 (т, 1Н), 7.37-7.50 (т, 2Н), 7.53-7.62 (т, 1Н), 8.60 (άά, 1Н), 11.53 (Ьг. з., 1Н).
Пример 35. 2-[3-(2-Фторбензил)-1Н-индазол-1-ил]-5,5-диметил-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]5,7 -дигидро -6Н -пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он
мг (0.12 ммоль) соединения из примера 38А растворили в 1.2 мл №метил-2-пирролидона и после добавления 0.3 мл 3,3,3-трифторпропиламина нагревали в закрытой емкости, подходящей для микроволновой печи, в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. Реакционную смесь очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (КергозП С18, градиент из ацетонитрила/0.01% вод. муравьиной кислоты). Выход: 38 мг (65% теор. выхода).
ЬС-М8 (Метод 1): К» = 1.26 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 499 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 МН/. ОМ8О-й6): δ [ррт]= 1.36 (з, 6Н), 2.58-2.80 (т, 2Н), 3.80 (д, 2Н), 4.40 (з, 2Н), 6.98 (», 1Н), 7.09-7.24 (т, 2Н), 7.25-7.33 (т, 2Н), 7.38 (», 1Н), 7.50 (», 1Н), 7.74 (ά, 1Н), 8.59 (ά, 1Н), 11.19 (з, 1Н).
Аналогично примеру 35 получили соединения, указанные в табл. 3.
- 56 026701
Таблица 3
- 57 026701
Пример 39. 2-[8-(2-Фторбензил)имидазо[1,5-а]пиримидин-6-ил]-5,5-диметил-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона 200 мг (чистота 69%, 0.27 ммоль) 2-[8-(2-фторбензил)имидазо[1,5-а]пиридин-6ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-она (пример 52А) положили в 3.2 мл абсолютного ^метил-2-пирролидона и смешали с 607 мг (5.37 ммоль) 3,3,3-трифторпропан-1-амина. Смесь перемешивали в микроволновой печи 1.5 ч при 150°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацето нитрил/вода с 0.1% соляной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 41 мг (31% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): К, = 1.09 мин; М8 (Е81рок): т/ζ = 500 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МП/. 1')М80-с1.,) δ [ррт]= 1.35 (к, 6Н), 2.62-2.74 (т, 2Н), 3.77 (ц, 2Н), 4.33 (к, 2Н), 6.87 (ΐ, 1Н), 6.96 (άά. 1Н), 7.07-7.17 (т, 2Н), 7.22-7.27 (т, 1Н), 7.32 (ΐ, 1Н), 8.34 (ά, 1Н), 9.83 (ά, 1Н), 11.10 (к, 1Н).
Пример 40. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-{[(1-метил-1Нпиразол-5 -ил)метил] амино} -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3^]пиримидин-6-он
111.1 мг (1.0 ммоль) 1-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанамина положили в пробирку блока микроволновой печи и смешали с раствором 51.4 мг (100 мкмоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-она (пример 15А) в 0.6 мл 1-метил-2-пирролидинона. Затем плотно закрыли блок и в течение 6 ч облучали микроволнами для достижения и сохранения температуры смеси 170°С. После охлаждения очистили методом препаративной жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией (метод 6). Фракции, содержащие вещество, сгустили в центробежной сушилке в вакууме. Каждый остаток отдельной фракции растворили в каждом случае в 0.6 мл диметилсульфоксида и соединили. Затем растворитель полностью выпарили в центробежной сушилке. Получили 32.7 мг (61% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 5): К, = 1.07 мин;
масс-спектрометр (Е81рок): т/ζ = 498 [М+Н]+, чистота: 93%
Аналогично примеру 40 получили соединения, указанные в табл. 4.
- 58 026701
Таблица 4
- 59 026701
- 60 026701
Пример № Строение выход (% теор. выхода) Название Аналитические данные
2-[ 1 -(2-фторбензил)-
1Н-пиразоло[3,4- ЬС/М5 (метод 5.):
νΛΉ1 Ь]пиридин-3-ил]-5,5-
49 Л --О диметил-4- К, = 0.79 мин
н (тетрагидрофуран-3- М5 (Е51роз):
Ά—Лсн н иламино)-5,7- дигидро- т/ζ = 474
ΰ он, ’
6Н-пирроло[2,3-
1.3 мг, (3% теор. выхода) [М+Нр
<1]пиримидин-6-он
4-[( 1,5-диметил-1Н- 1.С7М8 (метод
пиразол-3-ил)амино]-2- 5.):
ш [ 1 -(2-фторбензил)- 1Н- К, = 1.08 мин
50 X /Нз пиразоло[3,4-
ЛХбХ Ь]пиридин-3-ил]-5,5- М5 (Е51роз):
/У к Ν диметил-5.7-дигидро- ιη/ζ = 498
ϋ сн/ 6Н-пирроло[2,3- [М+Нр
9.1 мг, (17% теор. выхода) <1]пиримидин-6-0н чистота: 95%
Р 2-[ 1 -(2-фторбензил)- 1.С/М5 (метод
1 Η- п иразол о [ 3,4- 5.):
съ Ь]пиридин-3-ил]-5,5- К, = 1.14 мин
51 Ν^Ν диметил-4-(тетрагидро- 2Н-пиран-3-ил амино)- Μδ (Е81роз):
н\ / н ГТСН, 5,7- д и ги дро-бН- ιη/ζ = 488
о сн3 3 пирроло[2.3- [М+Н]+
2.0 мг, (4% теор. выхода) <1]пиримидин-6-0н чистота: 95%
- 61 026701
- 62 026701
- 63 026701
Пример № Строение выход (% теор. выхода) Название Аналитические данные
2-[ 1 -(2-фторбензил)- 1Н-пиразоло[3,4- ЬС/М5 (метод
Ь]пиридин-3-ил]-5.5- 5.):
58 диметил-4-{ [2-( 1Н- К[ = 1.08 мин
пиразол-1- ил)этил]амино}-5,7- Μδ (Е81роз):
дигидро-бН- т/ζ = 498
25.6 мг, (51% теор. выхода) пирроло[2,3- 4]пиримидин-6-он [М+Н]+
2-[ 1-(2-фторбензил)-
Уд 1Н-пиразоло[3,4- ЬС/М5 (метод
59 Ь]пиридин-3-ил]-5,5- диметил-4-) [(1-метил- 5.): К., = 1.07 мин
л 1Н-пиразол-4-
ил)метил]амино}-5,7- Μδ (Ε8Ιροδ):
Ч, дигидро-6Н- т/ζ = 498
26.5 мг, (51% теор. выхода) пирроло[2,3- «3]пиримидин-6-он [М+Н]+
оЧ Лн 2-[ 1-(2-фторбензил)- 1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5,5- ЬС/Μδ (метод 5.):
60 диметил-4-{ [(1-метил- К, = 0.79 мин
1Н-имидазол-2-
Ш'ТО ил)метил]амино}-5,7- М8 (ΕδΙροδ):
Н3с' дигидро-6Н- т/ζ = 498
22.6 мг, (45% теор. выхода) пирроло[2,3- 4]пиримидин-6-он [М+Н]+
- 64 026701
Пример № Строение выход (% теор. выхода) Название Аналитические данные
£ Ра 4-[этил(2- метоксиэтил)амино]-2- [ 1-(2-фторбензил)-1Н- ЬС/МЗ (метод 5.):
61 нДаг'·'/ 'сна о он, 1 Οχ сна 1.5 мг, (3% теор. выхода) пиразоло[3,4- К( = 1.19 мин
Ь]пиридин-3-ил]-5,5- диметил-5.7-дигидро- 6Н-пирроло[2,3- 4] пиримидин-6-он М5 (ΕδΙροκ): т/ζ = 490 [М+Н]+
62 о' он, 10.6 мг, (23% теор. выхода) 2-[ 1-(2-фторбензил)- 1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5,5- диметил-4-(2-метил- 1Н-имидазол-1-ил)-5,7- дигидро-бН- пирроло[2,3- 4] пиримидин-6-он ЬС/МЗ (метод 5.): К-ι = 0.83 мин М5 (ΕδΙροϋ): т/ζ = 469 [М+Н]+
63 си> Л г 2-[1-(2-фторбензил)- 1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5,5- диметил-4-[(3- метилбутил)амино]-5.7- ЬС.’/МЗ (метод 5.): К, = 1.25 мин М5 (Е51ро8):
ри о' СН, 23.7 мг, (50% теор. выхода) дигидро-бН- пирроло[2,3- 4] пиримидин-6-он т/ζ = 474 [М+Н]+
- 65 026701
- 66 026701
- 67 026701
Пример № Строение выход (% теор. выхода) Название Аналитические данные
\_ 2-[ 1 -(2-Фторбензил)-
<ь 1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5.5- ЬС/М5 (метод 5.):
70 диметил-4-(4- Кс = 0.75 мин
Ν нЛАэ метилпиперазин-1 -ил)- М8 (ΕδΙροδ):
5,7-дигидро-6Н- т/ζ = 487
пирроло[2,3-
17.3 мг, (36% теор. выхода) с1]пиримидин-6-он [М+Н]*
г._ 4-[(3-Этоксипропил)-
амино]-2-[1-(2- фторбензил)-1Н- ЬС/МЗ (метод 5.):
71 л! ___ НГ1 СИ, пиразоло[3,4- К = 1. 17 мин
Ь] пиридин-3-ил]-5,5- М3 (ΕδΙροί):
Н-СИ диметил-5.7-дигидро- ητ/ζ = 490
V СН5
20.3 мг, (41% теор. выхода) 6Н-пирроло[2,3- с1]пиримидин-6-он [М+Н]*
72 2-[ 1 -(2-фторбензил)- 1Н-пиразоло[3,4- Ь] пиридин-3-ил]-5,5- диметил-4-(морфолин- 4-ил)-5,7-дигидро-6Н- пирроло[2,3- с!]пиримидин-6-он ЬС/МЗ (метод 5.):
Т К = 1.13 мин
/τΉΐ о сн3
М3 (ΕδΙροδ): т/ζ = 474 [М+Н]*
17.3 мг, (37% теор. выхода)
- 68 026701
- 69 026701
Пример № Строение выход (% теор. выхода) Название Аналитические данные
4-(3,3-
Н дифторпирролидин-1- ЕС/М5 (метод
00 ил)-2-[1-(2- 5.):
76 фторбензил)-1Н- пиразоло[3,4- К, = 1.19 мин
ни^
Ь]пиридин-3-ил]-5,5- М5 (Е31роз):
о' он, (г* диметил-5,7-дигидро- ш/ζ = 494
7.7 мг, (16% теор. выхода) 6Н-пирроло[2,3- 0]пиримидин-6-он [М+П]'
Р 4-[(4-
ОГ0 фторбензил)амино]-2- [1-(2-фторбензил)-1Н- ЬС/МЗ (метод 5.):
77 η/ΆγυΊι пиразоло[3,4- К, = 1.19 мин
Ь] п ир и д ин - 3 - ил] -5,5- М5 (Е51роз):
Η-- Μ 0 СН3 г диметил-5,7-дигидро- т/ζ = 512
6Н-пирроло[2,3-
1.0 мг, (2% теор. выхода) 0]пиримидин-6-Он [М+Н]*
Р 4-[(3-
/50) фторбензил)амино]-2- ЬС/МЗ (метод 5-):
ш [ 1 -(2-фторбензил)- 1Н-
78 Ϊ1 7 ΙΓί / ,ΗΗϊΓ пиразоло[3,4- К, = 1.20 мин
Ъ] п ир и д ин - 3 - ил] -5,5- М5 (Е51роа):
нм м о СН3 диметил-5,7-дигидро- т/ζ = 512
6Н-пирроло[2,3-
28.0 мг, (55% теор. выхода) д]пиримидин-6-он [М+Н]*
- 70 026701
- 71 026701
Пример № Строение выход (% теор. выхода) Название Аналитические данные
82 Йф О 0.8 мг, (2% теор. выхода) 2-[1-(2-фторбензил)- 1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5,5- диметил-4-(3- оксопиперазин- 1-ил)- 5,7-дигидро-6Н- пирроло[2,3- 4] пиримидин-6-он БС/М5 (метод 5.): К = 0.98 мин М5 (Е51роз): ηπ/ζ = 487 [М+Н]+
83 йй3 Ν^Ν йго о' СН, 24.3 мг, (49% теор. выхода) 4-(бензиламино)-2-[1- (2-фторбензил)-1Н- пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5,5- диметил-5,7-дигидро- 6Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-б-0н Т.С/М8 (метод 5.): К, = 1.20 мин М5 (ΕδΙροί): ηη/ζ = 494 [М+Н]+
84 аг0 Ы^Ы О СН, 22.9 мг, (46% теор. выхода) 2- [ 1-(2-фторбензил)- 1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5,5- диметил-4-[(пиридин- 3- нлметнл)амино]-5,7- дигидро-бН- пирроло[2,3- 4]пиримидин-6-он ЬС/Μδ (метод 5.): К( = 0.91 мин М3 (Е31роз): т/ζ = 495 [М+Н]+
- 72 026701
Пример № Строение выход (% теор. выхода) Название Аналитические данные
2-[ 1 -(2-фторбензил )- 1Н-пиразоло[3,4- Ъ]пиридин-3-ил]-5.5- ЬС/МЗ (метод 5.):
85 ΛΑγ'ΎΊι диметил-4-[(пиридин- 4-илметил)амино]-5.7- Κι = 0.87 мин М3 (Е31ро&):
о СН5 16.5 мг (33% теор. выхода) дигидро-бН- пирроло[2,3- ά] пи р и ми д и н-6-он т/ζ = 495 [м+нг
2-[ 1 -(2-фторбензил)-
86 у^ХЛ-^ 1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5,5- диметил-4- [(тетрагидрофуран-2- илметил)амино]-5,7- ЬС/МЗ (метод 5-): К = 1.12 мин М3 (ЕЗГрок):
дигидро-бН- ηι/ζ = 488
23.2 мг (48% теор. выхода) пирроло[2,3- 4] пи р и ми д и н-6-Он [М+Н]+
ОТ6 2-[ 1 -(2-фторбензил)- 1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-3-ил]-5,5- ЬС/МЗ (метод 5-):
87 Ао диметил-4- (фениламино )-5,7- К, = 1.21 мин М3 (Е51рок):
О СН3 3 17.6 мг (37% теор. выхода) дигидро-бН- пирроло[2,3- 4] пи р и ми д и н-6-он ητ/ζ = 480 [М+Н]+
Пример 88. 4-{[(1 К)-1 -циклопропилэтил] амино} -2-[5-фтор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
150 мг (0.186 ммоль, примерно 66% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3.5 мл) и смешали с 0.5 мл (К)-1циклопропилэтиламина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода: вода + 1% трифторуксусная кислота - (70:24:6). Получили 54 мг указанного в заголовке соединения (59% теор. выхода).
ЬС-М8 (Метод 1): Н, = 1.29 мин; М8 (Е1роз): т/ζ = 490 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МП/.. БМ8О-б6): δ [ррт] = 0.19-0.25 (т, 1Н), 0.35-0.41 (т, 2Н), 0.48-0.53 (т, 1Н), 1.131.21 (т, 1Н), 1.35 (б, 3Н), 1.39 (2з, 6Н), 4.00-4.06 (т, 1Н), 5.82 (з, 2Н), 6.29 (б, 1Н), 7.12-7.16 (т, 1Н), 7.197.24 (т, 2Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 8.42 (бб, 1Н), 8.71 (бб, 1Н), 10.99 (з, 1Н).
Пример 89. 4-{[(18)-1 -циклопропилэтил] амино} -2-[5-фтор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
- 73 026701
150 мг (0.186 ммоль, примерно 66%-ной чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3.5 мл) и смешали с 0.5 мл (3)-1циклопропилэтиламина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода: вода + 1% трифторуксусная кислота (70:24:6). Получили 69 мг указанного в заголовке соединения (75% теор. выхода).
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 1.29 мин; М3 (Е^оз): т/ζ = 490 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МН/, ОМ3О-Д6): δ [ррт] = 0.19-0.25 (т, 1Н), 0.35-0.41 (т, 2Н), 0.48-0.53 (т, 1Н), 1.131.21 (т, 1Н), 1.35 (Д, 3Н), 1.39 (2з, 6Н), 4.00-4.06 (т, 1Н), 5.82 (з, 2Н), 6.29 (Д, 1Н), 7.12-7.16 (т, 1Н), 7.197.24 (т, 2Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 8.42 (ДД, 1Н), 8.71 (ДД, 1Н), 10.99 (з, 1Н).
Пример 90. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-Д]пиримидин-6-он
150 мг (0.231 ммоль, примерно 84% чистоты) примера 53А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3 мл) и смешали с 1 мл 3,3,3трифторпропил-1-амина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05 % муравьиной кислоты) - градиент). Получили 89 мг указанного в заголовке соединения (73% теор. выхода).
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 1.27 мин; М3 (ЕТроз): т/ζ = 532[М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МН/, ОМ3О-Д6): δ [ррт] = 1.35 (з, 6Н), 2.62 (Д, 3Н), 2.64-2.73 (т, 2Н), 3.81 (ц, 2Н), 5.78 (з, 2Н), 6.84 (1, 1Н), 7.12-7.25 (т, 3Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 8.36 (Д, 1Н), 11.05 (з Ьг, 1Н).
Пример 91. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[2-оксо-5(трифторметил)пиперидин-1-ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-Д]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона превратили в суспензию 200 мг (чистота 62%, 0.24 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-6-она (пример 15А) в 2.5 мл абсолютного ацетонитрила и смешали с 806 мг (4.82 ммоль) 4(трифторметил)пиперидин-2-она, 157 мг (0.48 ммоль) карбоната цезия, 7 мг (0.05 ммоль) оксида медиД), а также 26 мг (0.19 ммоль) 2-гидроксибензальдегидоксима. Смесь нагревали в микроволновой печи 1 ч при 200°С. Реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода, градиент 20:80 100:0). Получили 15 мг (11% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 1.07 мин; М3 (Е3!роз): т/ζ = 554 [М+Н]+.
- 74 026701 1Н-ЯМР (400 МШ, ОМЗО^): δ [ррт] = 1.31 (ά, 6Н), 1.41 (з, 6Н), 2.05-2.24 (т, 2Н), 2.59-2.78 (т, 3Н), 3.76-3.87 (т, 2Н), 5.89 (з, 2Н), 7.12-7.18 (т, 2Н), 7.23 (ΐ, 1Н), 7.33-7.38 (т, 1Н), 7.46 (άά, 1Н), 8.69 (ά, 1Н), 8.87 (ά, 1Н), 11.82 (з, 1Н).
Пример 92. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-(2-метил-3оксопиперазин-1-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона 200 мг (чистота 62%, 0.24 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-она (пример 15А) превратили в суспензию в 4 мл абсолютного 1-метил-2-пирролидона и смешали с 550 мг (4.82 ммоль) 3метилпиперазин-2-она. Смесь нагревали в микроволновой печи 3 ч при 150°С, а также 3 ч при 220°С. Реакционную смесь очистили после охлаждения препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода, градиент 20:80 100:0). Получили 61 мг (100% чистоты,
50% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-МЗ (Метод 8): К = 2.55 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 501 [М+Н]+ 1Н-ЯМР (400 МШ, ОМЗО-ά,): δ [ррт]= 1.42-1.45 (т, 9Н), 3.54-3.61 (т, 1Н), 4.13-4.18 (т, 1Н), 4.97 (ц, 1Н), 5.86 (з, 2Н), 7.12-7.25 (т, 3Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.45 (άά, 1Н), 8.09 (з, 1Н), 8.67 (άά, 1Н), 8.76 (άά, 1Н), 11.40 (з Ьг, 1Н).
Пример 93. 4-(1,1 -Диоксидотиоморфолин-4-ил)-2-[ 1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-3 ил] -5,5-диметил-5,7 -дигидро-6Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6 -он
В атмосфере аргона 200 мг (чистота 62%, 0.24 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-она (пример 15А) превратили в суспензию в 4 мл абсолютного 1-метил-2-пирролидона и смешали с 652 мг (4.82 ммоль) тиоморфолин-1,1-диоксида. Смесь нагревали в микроволновой печи 3 ч при 150°С, а также 1 ч при 200°С. Реакционную смесь очистили после охлаждения препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 72 мг (57% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-МЗ (Метод 1): К = 0.96 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 522 [М+Н]+ 1Н-ЯМР (400 МШ, ОМЗО^): δ [ррт]= 1.43 (з, 6Н), 3.36-3.39 (т, 4Н), 4.14-4.17 (т, 4Н), 5.85 (з, 2Н), 7.11-7.25 (т, 3Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 7.44 (άά, 1Н), 8.66-8.71 (т, 2Н), 11.45 (з, 1Н).
Пример 94. №(1-{2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамид
В атмосфере аргона 200 мг (чистота 62%, 0.24 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-она (пример 15А) пре- 75 026701 вратили в суспензию в 4 мл абсолютного 1-метил-2-пирролидона и смешали с 618 мг (4.82 ммоль) Ν(пирролидин-3-ил)ацетамида. Смесь нагревали в микроволновой печи 3 ч при 150°С. Реакционную смесь очистили после охлаждения препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 122 мг (98% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-МЗ (Метод 1): К, = 0.91 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 515 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400МШ, ПМЗО-άΑ δ [ррт]= 1.42 (з, 6Н), 1.83 (з, 3Н), 1.90-2.01 (т, 1Н), 2.17-2.25 (т, 1Н), 3.65 (άά, 1Н), 3.81-3.97 (т, 3Н), 4.33-4.40 (т, 1Н), 5.84 (з, 2Н), 7.12-7.25 (т, 3Н), 7.32-7.40 (т, 1Н), 7.43 (άά, 1Н), 8.22 (ά, 1Н), 8.65 (άά, 1Н), 8.86 (άά, 1Н), 11.21 (з, 1Н).
Пример 95. 2-[1 -(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -4-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино] -5,5 -диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6-он
В атмосфере аргона 200 мг (чистота 62%, 0.24 ммоль) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-она (пример 15А) превратили в суспензию в 4 мл абсолютного 1-метил-2-пирролидона и смешали с 555 мг (4.82 ммоль) транс4-аминоциклогексанола. Смесь нагревали в микроволновой печи 3 ч при 150°С. Реакционную смесь очистили после охлаждения препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (элюент: ацетонитрил/вода с 0.1% муравьиной кислотой, градиент 20:80 100:0). Получили 91 мг (73% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-МЗ (Метод 1): К, = 0.92 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 502 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МП, ОМЗОДЦ: δ [ррт]= 1.31-1.41 (т, 2Н), 1.36 (з, 6Н), 1.49-1.58 (т, 2Н), 1.91-1.98 (т, 4Н), 3.42-3.51 (т, 1Н), 4.12-4.22 (т, 1Н), 4.61 (ά, 1Н), 5.83 (з, 2Н), 6.15 (ά, 1Н), 7.12-7.25 (т, 3Н), 7.337.38 (т, 1Н), 7.41 (άά, 1Н), 8.66 (άά, 1Н), 8.80 (άά, 1Н), 11.21 (з, 1Н).
Пример 96. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[(3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-он
300 мг (0.372 ммоль, примерно 66% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (5 мл) и смешали с 300 мг (2.324 ммоль) 3амино-1,1,1-трифтор-2-пропанола. Затем закрыли соответствующей перегородкой и дважды нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 164 мг указанного в заголовке соединения (83% теор. выхода).
ЬС-МЗ (Метод 1): К, = 1.12 мин; МЗ (Ироз): т/ζ = 534 [М+Н]+.
Разделение на энантиомеры
164 мг полученного рацемата поделили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (растворитель: ((изогексан: этанол + 0.2% трифторуксусная кислота + 1% вода) 80/20), длина волны: 210 нм хиральной фазы (О;псе1 СЫта1рак ΟΖ-Η (высокопроизводительная жидкостная хроматография), 5 мкм 250 х 20 мм) на энантиомеры.
Пример 96-1 (энантиомер 1)
Выход: 42 мг ее = 99% (аналитическая высокопроизводительная жидкостная хроматография: (растворитель: (изогексан: этанол 80/20) + 0.2% трифторуксусная кислота + 1% вода хиральной фазы (СЫта1се1 ΟΖ-Η, 5 мкм 250х4.6 мм)
- 76 026701
Κΐ = 5.004 мин.
1Н-ЯМР (400 ΥΙΙΙζ, ЭМ8О-б6): δ [ррт] = 1.36 (з, 3Н), 1.37 (з, 3Н), 3.61-3.68 (т, 1Н), 3.91-3.97 (т, 1Н), 4.32-4.42 (т, 1Н), 5.82 (з, 2Н), 6.56 (б, 1Н), 6.90 (ΐ, 1Н), 7.13-7.26 (т, 3Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 8.53 (бб, 1Н), 8.71 (бб, 1Н), 11.05 (Ьг з, 1Н).
Пример 96-2 (энантиомер 2)
Выход: 31 мг ее = 96% (аналитическая высокопроизводительная жидкостная хроматография: (растворитель: (изогексан: этанол 80/20) + 0.2 % трифторуксусная кислота + 1% вода хиральной фазы (СЫга1се1 О/-1 Н 5 мкм 250x4.6 мм)
К, = 5.044 мин.
Пример 97. 4-{[(2,2-Дифторциклопропил)метил]амино}-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
100 мг (0.115 ммоль, 61% чистоты) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3 мл) и смешали с 164 мг (1.146 ммоль) 2,2дифторциклопропилметиламин-гидрохлорида и 0.24 мл (1.375 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Затем реакционный сосуд закрыли перегородкой и нагревали в течение 12 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05 % муравьиной кислоты) - градиент). Получили 21 мг указанного в заголовке соединения (35% теор. выхода).
1.С-М8 (Метод 1): К, = 1.20 мин; М8 (Е1роз): т/ζ = 512 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 ΥΙΙΙζ, ЭМ8О-б6): δ [ррт] = 1.37 (з, 6Н), 1.42-1.50 (т, 1Н), 1.53-1.61 (т, 1Н), 2.12-2.22 (т, 1Н), 3.57-3.63 (т, 1Н), 3.73-3.79 (т, 1Н), 5.83 (з, 2Н), 6.98 (ΐ, 1Н), 7.13-7.17 (т, 1Н), 7.20-7.26 (т, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 8.51 (бб, 1Н), 8.72 (бб, 1Н), 11.06 (з, 1Н).
Пример 98. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-{[(1-гидроксициклопропил)метил]амино}-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
200 мг (0.376 ммоль) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3 мл) и смешали с 98 мг (1.127 ммоль) 1-(аминометил)циклопропанола. Затем реакционный сосуд закрыли перегородкой и нагревали в течение 12 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) градиент). Получили 56 мг указанного в заголовке соединения (31% теор. выхода).
1.С-М8 (Метод 1) К, = 1.07 мин; М8 (Е1роз): т/ζ = 492 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 ΥΙΙΙζ, ЭМ8О-б6): δ [ррт] = 0.56-0.63 (т, 4Н), 1.37 (з, 6Н), 3.77-3.79 (т, 2Н), 5.54 (з, 1Н), 5.82 (з, 2Н), 6.58 (т, 1Н), 7.12-7.16 (т, 1Н), 7.20-7.25 (т, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 8.60 (бб, 1Н), 8.71 (бб, 1Н), 11.02 (з, 1Н).
Пример 99. 4-{[(2,2-Диметилциклопропил)метил]амино}-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-он
200 мг (0.376 ммоль) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3 мл) и смешали с 254 мг (1.879 ммоль) 1-(2,2- 77 026701 диметилциклопропил)метанамин-гидрохлорида и 0.393 мл (2.254 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Затем закрыли соответствующей перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 64 мг указанного в заголовке соединения (33% теор. выхода).
ЬС-Μδ (Метод 1) К = 1.38 мин; Μδ (ΕΙροδ): т/ζ = 504 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜδϋ-ά6): δ [ρρο] = 0.24 (άά, 1Н), 0.43 (άά, 1Н), 1.02 (к, 3Н), 1.08-1.15 (т, 1Н), 1.17 (к, 3Н), 1.37 (к, 6Н), 3.30-3.41 (т, 1Н), 3.70-3.76 (т, 1Н), 5.82 (к, 2Н), 6.81 (ΐ, 1Н) 7.13-7.17 (т, 1Н), 7.20-7.26 (т, 2Н), 7.34-7.39 (т, 1Н), 8.58 (άά, 1Н), 8.72 (άά, 1Н), 11.01 (к, 1Н).
Пример 100. 2'-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4'-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-4,5-дигидроспиро[фуран-3,5'-пирроло[2,3Л]пиримидин]-6'(7'Н)-он
мг (0.150 ммоль) примера 58А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3 мл) и смешали с 112 мг (0.750 ммоль) 3,3,3-трифторпропил-1амин-гидрохлорида и 0.157 мл (0.900 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Затем реакционный сосуд закрыли перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% муравьиной кислоты) - градиент). Получили 27 мг указанного в заголовке соединения (33% теор. выхода).
ЬС-Μδ (Метод 1): К, = 1.23 мин; Μδ (ΕΙροδ): т/ζ = 546 [М+Н]+.
'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ^Μδϋ-ά6): δ ^т] = 2.19-2.29 (т, 2Н), 2.63-2.75 (т, 2Н), 3.70 (ά, 1Н), 3.79-3.95 (т, 3Н), 4.09 (ά, 1Н), 4.26-4.32 (т, 1Н), 5.84 (к, 2Н), 6.41(ΐ, 1Н), 7.13-7.17 (т, 1Н), 7.21-7.28 (т, 2Н), 7.347.39 (т, 1Н), 8.48 (άά, 1Н), 8.73 (άά, 1Н), 11.24 (к, 1Н).
Пример 101. Этил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5-метил-6оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5-карбоксилат
1.00 г (2.167 ммоль) примера 59А превратили аналогично примеру 15А. Получили 173 мг (17% теор. выхода) названного соединения, а также 0.887 г этил-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-5-карбоксилата (пример 60А).
ЬС-Μδ (Метод 1): К, = 0.96 мин; Μδ (ΕΙροβ): т/ζ = 462[М+Н]+.
'Н-ЯМР (400 ΜΗζ, ^Μδϋ-ά6): δ ^т] = 1.09 (ΐ, 3Н), 1.55 (к, 3Н), 4.10 (ς, 2Н), 5.87 (к, 2Н), 7.13-7.17 (т, 1Н), 7.21-7.26 (т, 1Н), 7.36-7.40 (т, 2Н), 7.50 (άά, 1Н), 8.73-8.78 (т, 2н), 11.48 (Ьг к, 1Н), 12.72 (Ьг к, 1Н).
Пример 102. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-он
200 мг (0.376 ммоль) примера 16А растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 3 мл воды и 3 мл тетрагидрофурана, реакционный сосуд закрыли перегородкой и нагревали в
- 78 026701 течение 1 ч при 140°С в микроволновой печи. Затем добавили 1.127 мл (1.127 ммоль) 1М натрового щелока и нагревали последующие 14 ч при 140°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05 % муравьиной кислоты) - градиент). Получили 24 мг указанного в заголовке соединения (15 % теор. выхода).
ЬС-М8 (Метод 1): К, = 0.96 мин; М8 (Е1рок): т/ζ = 423[М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 Мт, ОМ80-й6): δ [ррт] = 1.33 (к, 6Н), 5.85 (к, 2Н), 7.14-7.18 (т, 1Н), 7.22-7.26 (т, 1Н), 7.34-7.41 (т, 2Н), 8.55 (Ьг к, 1Н), 8.78 (άά, 1Н), 11.10 (к Ьг, 1Н), 12.11 и 12.61 (к Ьг, вместе 1Н).
Пример 103. 4-(4,4-Дифторпиперидин-1 -ил)-2-[5-фтор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-3-ил] -5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Б] пиримидин-6-он
100 мг (0.18 ммоль) 2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-иод-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Б]пиримидин-6-она (пример 16А) растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3.1 мл), смешали с 0.19 мл (1.07 ммоль) Хтдиизопропилэтиламина и с 140 мг (0.89 ммоль) 4,4-дифторпиперидин-гидрохлорида. Затем реакционный сосуд закрыли перегородкой и нагревали в течение 5 ч при 150°С в микроволновой печи. Затем еще раз добавили такое же количество М^диизопропилэтиламина и 4,4-дифторпиперидингидрохлорида к реакционному раствору и перемешивали реакционную смесь в течение 6 ч при 150°С в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавили водой, твердое вещество, выпавшее в осадок, перемешивали 30 мин при комнатной температуре и затем отфильтровали. Твердое вещество, выпавшее в осадок, смешали с 1 мл ацетонитрила, отфильтровали твердое вещество и провели повторную промывку 0.5 мл ацетонитрила. Получили 63 мг указанного в заголовке соединения (64% теор. выхода).
ЬС-М8 (Метод 1): К, = 1.29 мин; М8 (Е1рок): т/ζ = 526 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 Мт, ОМ80-Б6): δ [ррт] = 1.44 (к, 6Н), 2.10-2.23 (т, 4Н), 3.79-3.90 (т, 4Н), 5.84 (к, 2Н), 7.10-7.28 (т, 3Н), 7.32-7.40 (т, 1Н), 8.42-8.48 (т, 1Н), 8.70-8.76 (т, 1Н), 11.35 (к, 1Н).
Пример 104. 2-[5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-3 -ил] -4-(3 -гидроксиазетидин1 -ил)-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Б] пиримидин-6-он
100 мг (0.18 ммоль, примерно 95% чистоты) 2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь] пиридин-3 -ил] -4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-она (пример 16А) растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3.1 мл), смешали с 0.19 мл (1.07 ммоль) М^диизопропилэтиламина и с 97 мг (0.89 ммоль) ацетидин-3-олгидрохлорида. Затем реакционный сосуд закрыли перегородкой и нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь смешали с водой/трифторуксусной кислотой, и отфильтровали полученное твердое вещество. Фильтрат очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.1% трифторуксусной кислоты) градиент). Получили 19 мг указанного в заголовке соединения (21% теор. выхода, 93% чистоты).
ЬС-М8 (Метод 1): К, = 1.01 мин; М8 (Е1рок): т/ζ = 478 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 Мт, ОМ80-Б6): δ [ррт] = 1.34 (к, 6Н), 4.03-4.09 (т, 2Н), 4.50-4.57 (т, 2Н), 4.62-4.69 (т, 1Н), 5.83 (к, 2Н), 7.15 (,, 1Н), 7.19-7.26 (т, 2Н), 7.33-7.40 (т, 1Н), 8.53 (άά, 1Н), 8.71-8.73 (т, 1Н), 11.19 (к, 1Н).
Пример 105. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-[3-(пирролидин1 -ил)азетидин-1 -ил] -5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-а] пиримидин-6-он
- 79 026701
150 мг (0.21 ммоль, чистотой примерно 71%) 2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-она (пример 15А) растворили в реакционном сосуде, подходящем для микроволновой печи, в 1-метил-2-пирролидоне (3.1 мл), смешали с 0.29 мл (1.66 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и с 165 мг (0.83 ммоль) 1-(ацетидин-3-ил)пирролидиндигидрохлорида. Затем реакционный сосуд закрыли перегородкой и нагревали в течение 6 ч при 150°С в микроволновой печи. После охлаждения реакционную смесь разбавили водой. Перемешивали в течение 30 мин и отфильтровали полученное твердое вещество. Фильтрат очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.1% трифторуксусной кислоты) - градиент). Продукт фракции растворили в дихлорметане и дважды промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили. Получили 52 мг указанного в заголовке соединения (46% теор. выхода, 94% чистоты).
1.С-М8 (Метод 1): К» = 0.71 мин; М8 (Е1роз): т/ζ = 513 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МШ. ЭМ8О-й6): δ [ррт] = 1.34 (з, 6Н), 1.70-1.79 (т, 4Н), 2.48-2.57 (т, закрыт от ЭМ8О-сигнала), 3.41-3.51 (т, 1Н), 4.10-4.18 (т, 2Н), 4.37-4.43 (т, 2Н), 5.83 (з, 2Н), 7.10-7.28 (т, 3Н), 7.31-7.46 (т, 2Н), 8.62-8.66 (т, 1Н), 8.85-8.89 (т, 1Н), 11.20(з, 1Н).
Пример 106. 4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-он (рацемат)
мг (0.24 ммоль) трет-бутил-(1-{2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)карбамата (рацемат, пример 61А) разбавили 0.71 мл 2Ν раствора хлорида водорода в диэтиловом эфире и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпарили и очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.05% трифторуксусной кислоты) - градиент). Объединенные фракции растворили в дихлорметане и дважды промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенные водные фазы дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили. Получили 37 мг (55% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
1.С-М8 (Метод 1): К» = 0.73 мин; М8 (Е81роз): т/ζ = 473 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 ЭМ8О-й6): δ [ррт]= 1.42 (з, 6Н), 1.70-1.79 (т, 1Н), 2.06-2.16 (т, 1Н), 3.39-3.45 (т, 1Н), 3.58-3.63 (т, 1Н), 3.73-3.82 (т, 1Н), 3.83-3.94 (т, 2Н), 5.83 (з, 2Н), 7.10-7.26 (т, 3Н), 7.31-7.39 (т, 1Н), 7.42 (άά, 1Н), 8.65 (άά, 1Н), 8.88 (άά, 1Н), 11.29 (Ьг. з, 1Н).
Пример 107. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-он
мг (0.13 ммоль; 91%-ной чистоты) трет-бутил-(1-{2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил}азетидин-3ил)карбамата (пример 62А) разбавили 0.66 мл 2Ν раствора хлорида водорода в диэтиловом эфире и пе- 80 026701 ремешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сгустили и дважды очистили методом препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии (ацетонитрил: вода (+0.1% трифторуксусной кислоты) - градиент). Объединенные фракции растворили в дихлорметане и дважды промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенные водные фазы дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сгустили. Получили 31 мг (49% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
ЬС-М8 (Метод 1): Κΐ = 0.71 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 459 [М+Н]+
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8ОШ6): δ ^т]= 1.33 (δ, 6Н), 2.22 (Ьг. δ, 2Н), 3.83-3.98 (т, 3Н), 4.46 (ΐ, 2Н), 5.82 (δ, 2Н), 7.10-7.27 (т, 3Н), 7.31-7.38 (т, 1Н), 7.42 (άά, 1Н), 8.65 (άά, 1Н), 8.88 (άά, 1Н), 11.18 (δ, 1Н).
Пример 108. 2-[1-(2-Фторбензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4Ш]пиримидин-3-ил]-5,5-диметил-4[(3,3,3-трифторопропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-он
Указанное в заголовке соединение было получено аналогично примеру 35, исходя из 100 мг (0.16 ммоль) Примера 70А и 372 мг (3.29 ммоль) 3,3,3-трифтор-пропиламина. Выход: 38 мг (44% теор. выхода)
ЬС-М8 (Метод 1): Κΐ = 1.11 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 515 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МН/. ПМ8ОШ6): δ ^т]= 1.37 (δ, 6Н), 2.59-2.74 (т, 2Н), 2.78 (δ, 3Н), 3.83 (ц, 2Н), 5.75 (δ, 2Н), 6.89 (ΐ, 1Н), 7.10-7.29 (т, 3Н), 7.32-7.43 (т, 1Н), 9.65 (δ, 1Н), 11.11 (δ, 1Н).
Пример 109. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5,5-диметил-5,7-
6.0 г (14.87 ммоль) примера 13А растворили в 60 мл трифторуксусной кислоты (нагрев) и охладили в ледяной ванне. При помешивании добавили 6.7 мл воды и затем небольшими порциями в течение 1 ч 1.54 г (22.3 ммоль) нитрита натрия. Затем реакционную смесь вылили в 250 мл воды и откачали выпавший осадок. Твердое вещество вымешали в 50 мл воды (конц. раствором гидрокарбонат натрия установили рН 6), снова откачали, промыли водой и высушили. Выход: 5.75 г (94% теор. выхода)
ЬС-М8 (Метод 1): Κΐ = 0.92 мин; Μδ (ΕδΙροδ): т/ζ = 405 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МН/. БМ8ОШ6): δ ^т]= 1.33 (δ, 6Н), 5.86 (δ, 2Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 7.23 (ΐ, 1Н), 7.28-7.41 (т, 2Н), 7.49 (άά, 1Н), 8.61-8.85 (т, 2Н), 11.11 (δ, 1Н), 12.12 (Ьг. δ, 0.2Н), 12.44 (Ьг. δ, 0.8Н).
Пример 110. 2-[1-(2,3-Дифторбензил)-5-фторо-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4(3,3,3-трифторопропокси)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона смешали 80 мг (0.18 ммоль) соединения из примера 116, растворенного в 2 мл тетрагидрофурана и 0.4 мл диметилформамида, с 31 мг (0.27 ммоль) 3,3,3-трифторпропан-1-ола, 71.5 мг (0.27 ммоль) трифенилфосфина и 57 мкл (0.27 ммоль) 94%-ного диизопропилазодикарбоксилата и размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили еще 71.5 мг (0.27 ммоль) трифенилфосфина и обрабатывали 15 мин в ультразвуковой ванне, затем каплями добавили 57.5 мкл (0.27 ммоль) 94%-ного диизопропилазодикарбоксилата и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
- 81 026701
Затем добавили 31 мг (0.27 ммоль) 3,3,3-трифторпропан-1-ола и 71.5 мг (0.27 ммоль) трифенилфосфина, обрабатывали 15 мин в ультразвуковой ванне, добавили 57.5 мкл (0.27 ммоль) 94%-ного диизопропилазодикарбоксилата и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (СЬгота,огех С18, градиент из ацетонитрила/0.01% вод. муравьиной кислоты). Выход: 41 мг (42% теор. выхода)
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 1.46 мин; М3 (Е31роз): т/ζ = 633 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МН/, ВМ3О-Д6): δ [ррт]= 1.35 (з, 6Н), 2.93 (ςΐ, 2Н), 4.79 (,, 2Н), 5.92 (з, 2Н), 7.01-7.10 (т, 1Н), 7.18 (,, 1Н), 7.34-7.46 (т, 1Н), 8.55 (ДД, 1Н), 8.76 (ДД, 1Н), 11.45 (з, 1Н).
Пример 111. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-пропокси-5,7дигидро-6Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона превратили в суспензию 80 мг (0.20 ммоль) соединения из примера 109, 13 мг (16 мкл, 0.22 ммоль) н-пропанола и 57 мг (0.22 ммоль) трифенилфосфина в 0.8 мл тетрагидрофурана, смешивали 10 мин в ультразвуковой ванне и затем разбавили 44 мг (43 мкл, 0.22 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (КергозП С18, градиент из ацетонитрила/0.01% вод. муравьиной кислоты). Выход: 48 мг (55% теор. выхода).
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 1.28 мин; М3 (Е31роз): т/ζ = 447 [М+Н]+ 1Н-ЯМР (400М11 Ιζ, ОМ3О-Д6): δ [ррт]= 1.05 (,, 3Н), 1.36 (з, 6Н), 1.77-1.91 (т, 2Н), 4.54 (,, 2Н), 5.86 (з, 2Н), 7.11-7.27 (т, 3Н), 7.32-7.40 (т, 1Н), 7.45 (ДД, 1Н), 8.68 (ДД, 1Н), 8.85 (ДД, 1Н), 11.39 (з, 1Н).
Пример 112. 4-Этокси-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-5,7-
Аналогично примеру 111 превратили в суспензию 150 мг (0.37 ммоль) примера 109, 24 мкл (0.41 ммоль) этанола и 107 мг (0.41 ммоль) трифенилфосфина в 1.5 мл тетрагидрофурана смешивали 10 мин в ультразвуковой ванне, разбавили 82.5 мг (0.41 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавили еще 24 мкл (0.41 ммоль) этанола и 107 мг (0.41 ммоль) трифенилфосфина, смешивали 5 мин в ультразвуковой ванне, разбавили 82.5 мг (0.41 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата и перемешивали примерно 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (КергозП С18, градиент из ацетонитрила/0.01% вод. муравьиной кислоты). Выход: 25 мг (16% теор. выхода)
ЬС-М3 (Метод 1): К, = 1.21 мин; М3 (Е31роз): т/ζ = 433 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МН/, ОМ3О-Д6): δ [ррт]= 1.35 (з, 6Н), 1.43 (,, 3Н), 4.62 (ц, 2Н), 5.86 (з, 2Н), 7.09-7.27 (т, 3Н), 7.31-7.40 (т, 1Н), 7.45 (ДД, 1Н), 8.68 (ДД, 1Н), 8.85 (ДД, 1Н), 11.39 (з, 1Н).
Пример 113. 4-(Циклопропилметокси)-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-6-он
Аналогично примеру 111 превратили в суспензию 200 мг (0.50 ммоль) примера 109, 39 мг (0.54
- 82 026701 ммоль) циклопропанметанола и 143 мг (0.54 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл тетрагидрофурана, смешивали 10 мин в ультразвуковой ванне, разбавили 110 мг (0.11 мл, 0.54 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавили еще 114 мг (0.19 ммоль) циклопропанметанола, 48 мг (0.18 ммоль) трифенилфосфина и 35 мл (0.17 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата и перемешивали 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (СЬгота,огех С18, градиент из ацетонитрила/0.01% вод. муравьиной кислоты). Выход: 52 мг (23% теор. выхода).
ЬС-МЗ (Метод 1): К, = 1.27 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 459 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МН/, ПМЗОД6): δ [ррт]= 0.40-0.48 (т, 2Н), 0.55 - 0.64 (т, 2Н), 1.27-1.43 (т, 7Н), 4.44 (ά, 2Н), 5.86 (з, 2Н), 7.09-7.28 (т, 3Н), 7.31-7.41 (т, 1Н), 7.47 (άά, 1Н), 8.68 (άά, 1Н), 8.84 (άά, 1Н), 11.41 (з, 1Н).
Пример 114. 2-[3-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-1-ил]-5,5-диметил-4-(3,3,3-трифторпропокси)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-он
В атмосфере аргона растворили 57 мг (0.22 ммоль) трифенилфосфина в 1.5 мл тетрагидрофурана, смешали с 43 мкл (0.22 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата и 25 мг (0.22 ммоль) 3,3,3трифторпропан-1-ола и перемешивали 10 мин. Затем добавили суспензию 80 мг примера 109 в 0.5 мл диметилформамида, обработанную в течение 3 мин в ультразвуковой ванне, и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре (раствор). Добавили еще 57 мг (0.22 ммоль) трифенилфосфина, смесь обработали 10 мин в ультразвуковой ванне, затем добавили еще 43 мкл (0.22 ммоль) 94%-ного диизопропилазодикарбоксилата и перемешивали в течение ночи. Затем добавили еще 25 мг (0.22 ммоль) 3,3,3-трифторпропан-1-ола, 57 мг (0.22 ммоль) трифенилфосфина, обработали реакционную смесь 10 мин в ультразвуковой ванне, затем смешали с 43 мкл (0.22 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата и перемешивали еще ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (КергозИ С18, градиент из ацетонитрила/0.01% вод. муравьиной кислоты). Выход: 37 мг (37% теор. выхода).
ЬС-МЗ (Метод 1): К, = 1.21 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 501 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МН/, ПМЗОД6): δ [ррт]= 1.35 (з, 6Н), 2.92 (ц,, 2Н), 4.79 (,, 2Н), 5.87 (з, 2Н), 7.11-7.27 (т, 3Н), 7.32-7.41 (т, 1Н), 7.45 (άά, 1Н), 8.68 (άά, 1Н), 8.86 (άά, 1Н), 11.45 (з, 1Н).
Пример 115. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5,5-диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-он
К суспензии 200 мг (0.5 ммоль) соединения из примера 109 в диметилформамиде (1.97 мл) добавили 177 мг (0.54 ммоль) карбоната цезия и 114 мг (0.54 ммоль) 2,2,2-трифторэтилиодида перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем нагревали в течение 1 ч в микроволновой печи до 120°С. Реакционную смесь очистили препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (СЬгота,огех С18, градиент из ацетонитрила/0.01% вод. муравьиной кислоты). Выход: 14.5 мг (6% теор. выхода).
ЬС-МЗ (Метод 1): К, = 1.20 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 487 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МН/, ОМЗОДЭ: δ [ррт] = 1.36 (з, 6Н), 5.30 (ц, 2Н), 5.88 (з, 2Н), 7.10-7.28 (т, 3Н), 7.32-7.41 (т, 1Н), 7.48 (άά, 1Н), 8.69 (άά, 1Н), 8.89 (άά, 1Н), 11.61 (з, 1Н).
Пример 116. 2-[1-(2,3-Дифторбензил)-5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-гидрокси-5,5- 83 026701 диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-он
Аналогично получению примера 16А превратили 5.11 г (11.629 ммоль) из примера 69А. Получили 660 мг (12% теор. выхода) названного соединения, а также 2.39 г 2-[1-(2,3-дифторбензил)-5-фтор-1Нпиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил]-4-иод-5,5-диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-6-она (пример 70А).
ЬС-МЗ (Метод 1): К = 0.98 мин; МЗ (ЕЗ^оз): т/ζ = 441 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МЖ, ОМЗО^6): δ [ррт] = 1.33 (з, 6Н), 5.89 (з, 2Н), 7.15-7.20 (т, 2Н), 7.37-7.45 (т, 1Н), 8.58 (Ьг з, 1Н), 8.79 (з, 1Н), 11.08 (Ьг з, 1Н), 12.58 (Ьг з, 1Н).
Пример 117. 2-[1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-4-(2-гидроксиэтокси)-5,5диметил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-он
Аналогично примеру 1 нагрели 100 мг (0.19 ммоль) примера 15А, 121 мг (1.94 ммоль) этиленгликоля, 9 мг (0.039 ммоль) 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролина, 3.7 мг (0.019 ммоль) медь-Ц)-иодида и 126 мг (0.39 ммоль) карбоната цезия в 3 мл толуола 4 циклами в каждом случае по 2 ч до 140°С в микроволновой печи. Выход: 24 мг (28% теор. выхода).
ЬС-МЗ (Метод 1): К = 0.94 мин; МЗ (Ефоз): т/ζ = 449 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МЖ, ОМЗО^6): δ [ррт] = 1.37 (з, 6Н), 3.82 (ф 2Н), 4.58 (ΐ, 2Н), 4.94 (ΐ, 1Н), 5.86 (з, 2Н), 7.10-7.27 (т, 3Н), 7.32-7.40 (т, 1Н), 7.45 (άά, 1Н), 8.68 (άά, 1Н), 8.86 (άά, 1Н), 11.41 (з, 1Н).
В. Анализ фармакологической эффективности
Далее используют нижеследующие сокращения:
БСА бычий сывороточный альбумин
ЭДТУ эти л е н д иаминтетрау ксу с ная кислота
мкКи микрокюри
трис трис(гипроксиметил)-аминометан
Фармакологическое действие соединений согласно изобретению может быть показано в следующих образцах:
В-1. Расслабляющее сосуды действие ίη νίΐΐΌ
Кроликов оглушили ударом по голове и обескровили. Извлекли аорту, освободили от связанных с ней тканей, разделили на кольца шириной 1.5 мм и каждое отдельно перенесли с предварительным натяжением в 5 мл-кюветы с теплым раствором Кребса-Хенселейта, продутым карбогеном, с температурой 37° С следующего состава (в каждом случае ммоль/л): Хлорид натрия: 119; хлорид кальция: 4.8; хлорид кальция-дигидрат: 1; сульфат магния-семигидрат: 1.4; диводородфосфат калия: 1.2; водородкарбонат натрия: 25; глюкоза: 10. Силу сокращения определили на 3ΐаΐЬат ИС2-ячейках, усилили и оцифровали сигнал А/О-преобразователем (ЭАЗ-1802 НС, ΚοίΐΗΙον !пз1гитсп1з Мюнхен), а также параллельно с этим зарегистрировали его с помощью самописца. Сокращение вызывают кумулятивным добавлением в кювету фенилэфрина с нарастанием концентрации. После нескольких контрольных циклов проводят опыты с исследуемым веществом с увеличением его дозы на каждом следующем этапе опыта и сравнивают усилие сокращения с полученным на предыдущем этапе значением. Исходя из этого рассчитывают концентрацию, которая требуется для снижения полученного в контрольном опыте значения на 50% ЦСзозначение). Стандартный используемый объем составляет 5 мкл, содержание диметилсульфоксида в растворе в кювете соответствует значению 0,1%.
Характерные значения Ю50 для соединений согласно изобретению представлены в следующей таблице (табл. 1):
- 84 026701
Таблица 1
В-2. Действие на рекомбинантную репортерную клеточную линию гуанилатциклазы
Клеточное действие соединений согласно изобретению на рекомбинантную репортерную клеточную линию гуанилатциклазы, определяют так, как описано в Р. Аипбег и др., Апа1. ВюсНет. 339, 104-112 (2005).
- 85 026701
Характерные значения (МЭК = минимальная эффективная концентрация) для соединений согласно изобретению представлены в следующей таблице (табл. 2).
Таблица 2
Пример МЕС [мкМ] Пример МЕС [мкМ] Пример МЕС [мкМ]
1 0.1 41 0.01 81 0.03
2 0.3 42 0.1 82 0.1
3 3.0 43 0.03 83 0.03
4 0.1 44 0.1 84 0.1
5 0.03 45 0.1 85 0.3
6 0.1 46 0.1 86 0.01
7 0.1 47 0.1 87 0.03
8 0.3 48 0.1 88 0.1
9 0.1 49 0.3 89 0.03
10 0.3 50 0.1 90 0.3
11 0.3 51 0.03 91 0.03
12 0.1 52 0.01 92 0.3
13 0.1 53 3.0 93 0.3
14 0.3 54 0.03 94 0.1
15 1.0 55 0.03 95 0.1
16 0.1 56 0.03 96-1 0.1
17 0.1 57 0.1 96-2 0.01
18 0.03 58 0.03 97 0.1
19 0.3 59 0.1 98 0.01
20 0.3 60 0.3 99 0,3
21 0.03 61 0.03 100 0.3
22 0.03 62 0.1 101 0.03
- 86 026701
Пример МЕС [мкМ] Пример МЕС |мкМ] Пример МЕС [мкМ]
23 0.1 63 0.03 102 1
24 0.1 64 0.1 103 1
25 0.1 65 0.1 104 0.1
26 0.03 66 0.1 105 0.3
27 0.1 67 0.03 106 1
28 0.3 68 0.1 107 1
29 1.0 69 0.3 108 0.3
30 1.0 70 0.03 109 0.03
31 0.01 71 0.01 110 1.0
32 1.0 72 0.1 111 0.3
33 0.3 73 0.3 112 0.1
34 1.0 74 0.01 113 0.1
35 0.3 75 0.03 114 0.3
36 0.3 76 0.03 115 0.3
37 0.3 77 0.1 116 0.03
38 0.3 78 0.03 117 0,03
39 0.1 79 0.1
40 0.1 80 0.03
В-3. Радиотелеметрическое измерение кровяного давления на бодрствующих, спонтанно гипертензивных крысах
Для описанного далее измерения кровяного давления на бодрствующих крысах применяли имеющуюся в продаже телеметрическую система фирмы ΌΑΤΑ 8СIЕNСЕ8 ШТЕКХАТЮХАЕ Ό8Ι, США.
Система состоит из 3 основных компонентов:
имплантируемый передатчик (телеметрический передатчик РЬузю»е1®);
приемник (ресивер РЬузю»е1®), который соединен с помощью мультиплексора (Ма1г1х) с ЭАЦ компьютером.
Телеметрическое устройство делает возможным непрерывным сбор сведений о кровяном давлении, частоте сердечных сокращений и телодвижениях на бодрствующих животных в их обычной среде обитания.
Животный материал
Исследования проводили на самках взрослых спонтанно гипертензивных крыс (8НК линии Окамото) с весом тела >200 г. 8НК/ХСг1 - Окамото в Медицинской школе г. Киото в 1963 скрестил крыссамцов линии Вистар-Киото с сильно повышенным кровяным давлением и крыс-самок со слегка повышенным кровяным давлением и передал Р13 в Государственный Институт Здравоохранения США.
Подопытных животных содержат отдельно с имплантированным передатчиком в клетках из материала Макго1оп типа 3. Они имеют доступ к обычному корму и воде.
Астрономический ритм день - ночь в лаборатории для экспериментов меняется внутренним освещением в 6:00 ч утра и 19:00 ч вечера.
Имплантация передатчика
Используемые телеметрические передатчики ТА11 РА - С40 имплантируют испытуемым животным по меньшей мере за 14 дней до начала первого эксперимента в асептических условиях хирургическим путем. Подготовленных таким образом животных неоднократно используют после заживления раны и врастания имплантата.
Для имплантации животных усыпляют натощак фенобарбиталом (нембутал, Санофи: 50мг/кг внутрибрюшинно), широко бреют и дезинфицируют брюшную сторону. После вскрытия брюшной полости вдоль белой линии (Ьшеа а1Ьа) вставляют наполненный жидкостью измерительный катетер системы выше бифуркации краниально в нисходящую аорту и закрепляют клеем для ткани (Уе»ВопО ТМ, 3М). Корпус передатчика внутрибрюшинно фиксируют на мускулатуре брюшной стенки и закрывают рану слоя- 87 026701 ми.
После операции для профилактики инфекции дают антибиотик (ΤαΓάοιηνοίχΙ СОМР Вауег 1мл/кг подкожно)
Вещества и растворы
Если не указано иного, то тестируемые вещества дают в каждом случае каждой группе животных (п = 6) орально через желудочный зонд. В каждом случае применяемому объему 5 мл/кг массы тела тестируемые вещества растворяют в подходящей смеси растворителей или превращают в суспензию в 0.5%-ной тизоле.
Группа животных, которую лечат с применением растворителей, называется контрольная.
Ход испытания
Имеющееся в наличии телеметрическое измерительное устройство конфигурируют для 24 животных. Каждое испытание регистрируется под определенным номером (V год месяц день).
К каждой подготовленной крысе, живущей в устройстве, относится в каждом случае своя приемная антенна (ресивер 1010, ΌδΙ).
Имплантированные передатчики активизируют встроенным наружным магнитным выключателем возбуждения. Во время проведения испытания они включены на передачу. Излучаемые сигналы можно регистрировать БАО системой (^аίа^иеδΐ ТМ Ά.Κ.Τ. для ΑΙΝΩΟΑδ. ΌδΙ) онлайн и в каждом случае обрабатывать. Данные хранят в созданной папке с соответственным номером испытания.
В обычном ходе эксперимента длительность измерения составляет 10 с:
систолическое кровяное давление (8ВР), диастолическое кровяное давление (БВР), артериальное среднее давление (МАР), частота сердечных сокращений (НК), активность (АСТ).
Регистрацию результатов измерений, управляемую компьютером, повторяют через 5 мин. Исходные файлы, принимаемые в качестве абсолютного значения, исправляют в диаграмме в соответствии с реальным измеренным барометрическим давлением (монитором обращений давления окружающей среды; АРК-1) и вносят в отдельные данные. Другие технические подробности можно найти в обширной документации фирмы-изготовителя (ΌδΙ).
Если не указано иного, то введение испытуемых веществ происходит в день эксперимента в 9.00. Описанные выше параметры измеряют в течение 24 ч после применения.
Анализ
После окончания испытания исходные файлы сортируют анализирующим ПО (ΌΛΤΛρυΕδΤ ТМ А. К.Т. ΤΜ ΛNΛ^ΥδIδ). В качестве сигнала отсутствия здесь принимают 2 ч перед применением, так что выборочный набор данных содержит временной промежуток 7:00 ч дня испытания до 9:00 ч следующего дня.
Через предварительно установленное время (в среднем 15 мин) данные выравнивают, определяя среднее значение, и переносят в виде текстового файла на носитель данных. Предварительно отсортированные таким образом и сжатые данные измерений переносят в Бхсе1 и представляют в виде таблицы. Собранные данные каждого дня испытания хранят в собственной папке с соответственным номером испытания. Результаты и протоколы испытаний в бумажном виде сортируют по номерам и раскладывают по папкам.
Литература
ΚΕιιΐδ ^Ше, Ка1 Ни, ίο1ι;·ιηη;·ι δλνίίΐ^Κ Ο;ηιάί;·ι Мг^щ, Сеο^д БгИ и В_)бгп Беттег: Εxρе^^теηίа1 ЬеаК Гайиге ίη τπΐδ: еГГесй οη са^ά^ονаδси1а^ άπ:;·ιάί;·ιη гНуШпъ ;·ιηά οη туοса^ά^а1 Р-;Шгепегщс δί§η;·ι1ίη§. СаШю\';«с ^δ 47 (2): 203-405, 2000; Κοζο Οкатοΐο: δροηΕπκοιίδ Йуρе^ιеηδ^οη ίη τπΐδ. Ιηΐ Ке\' Εχρ Ρ;·ι11ιο1 7: 227- 270, 1969; МааПеи νаη άеη Више: Οπ:;·ιάί;·ιη ΚίΜΐιπίδ οΓ Β1οοά Ρ^еδδи^е, НеаК Кат ;·ιηά ^οсοтοΐο^ АсЖбу ίη δροηΐаηеοиδ1у Нуρе^ιеηδ^νе КаК аδ Μеаδи^еά ΑΗΙι Каά^ο-Τе1етеΐ^у. ΡΗ\·δίο1ο§\· & ВеНа\'ЮГ 55(4): 783-787, 1994
В-4. Определение фармакокинетического параметра после внутривенного и орального применения
Фармакокинетические параметры соединений согласно изобретению определяют на самцах мышей СБ-1, крысах-самцах линии Вистер и суках породы бигль. Внутривенное введение мышам и крысам осуществляют с помощью специальной для данного вида композиции плазма/диметилсульфоксид и собакам с помощью композиции вода/РБ0400/этанол. Оральное введение растворимого вещества с помощью желудочного зонда для всех биологических видов основано на композиции вода/РБ0400/этанол. Для упрощенного взятия крови крысам перед введением вещества в правую наружную яремную вену Vеηа |иди1а1% е.х1ета вставляют силиконовый катетер. Операцию проводят, по меньшей мере, за день до проведения испытания с наркозом изофлураном и введением анальгетического средства (Атропин/Римадил (3/1) 0.1 мл подкожно). Взятие крови (как правило более 10 р.) проводят в промежуток времени, по меньшей мере, от 24 ч до макс. 72 ч после введения вещества. При взятии кровь отправляют в пробирки для гепаринизации. Тогда с помощью центрифуги добывают плазму крови и при необходимости, хранят до следующей переработки при -20°С.
К образцам соединений согласно изобретению эталонным образцам и определителям также добав- 88 026701 ляют внутренний стандарт (который также может быть химически не родственным веществом) и с помощью ацетонитрила с избытком проводят осаждение протеинов. После добавления буферного раствора, который подходит к условиям жидкостной хроматографии, и затем центрифугируют в завихрителе с 1000 г. Жидкую фракцию измеряют жидкостной хроматомасс-спектроскопией, сопряженной с массспектрометрией, с использованием С18-колонок с обратными фазами и изменяемой смесью элюентов. Количественное выражение веществ осуществляют посредством высоты или поверхности пика из хроматограмм экстрагированных ионов специально выбранного для эксперимента ионного мониторинга.
Из установленного протекания концентрации плазмы по времени рассчитывают фармакокинетические величины, как АИС, Смакс, Ц/2 (терминальный период полураспада), МКТ (среднее время удержания) и СЬ (коэффициент очищения) с помощью утвержденной фармакокинетической программы вычислений.
Так как количественное выражение веществ проводили в плазме, то необходимо определить распределение кровь/плазма вещества, чтобы можно было в каждом случае согласовать фармакокинетические параметры. Для этого определенное количество вещества инкубировали в гепаринизированной цельной крови соответствующего биологического вида на 20 мин в роликовой центрифуге. После центрифугирования с 1000 г измерили концентрацию плазмы (жидкостной хроматомасс-спектроскопией, сопряженной с масс-спектрометрией; см. выше) и определили значение Скровь/Сплазма образованием коэффициента.
В-5. Исследование метаболизма
Для определения профиля метаболизма соединений согласно изобретению их инкубировали с рекомбинантным человеческим цитохромом Р450 (СУР) энзимов, микросомами печени или с первичными свежими гепатоцитами различных видов животных (например, крыс, собак), а также человеческого происхождения, для получения и сравнения информации с помощью наиболее полной гепатической фазы Iи фазы ΙΙ-метаболизма, а также с помощью энзимов, участвующих в метаболизме.
Соединения согласно изобретению инкубируют с концентрацией 0.1-10 мкМ. Для этого получили основные растворы соединений согласно изобретению в ацетонитриле с концентрацией 0.01-1 мкМ и затем капали с помощью пипетки с разбавлением 1:100 в инкубационную смесь. Микросомы печени и рекомбинантные энзимы инкубировали при 37°С в 50 мМ калий-фосфатного буфера рН 7.4 с и без NΑ^РН-генерирующей системой, состоящей из 1 мМ NΑ^Р+, 10 мМ глюкоза-6-фосфата и 1 единицей глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. Первичные гепатоциты инкубировали в суспензии среде ХУППатк Е также при 37°С. После инкубационного периода 0-4 ч инкубационные смеси остановили ацетонитрилом (конечная концентрация примерно 30%) и отцентрифугировали протеин при 15000 х д. Остановленные образцы или исследовали сразу, или оставили на хранение до проведения анализа при -20°С.
Анализ проводят с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовой и масс-спектроскопической индикацией (ВЭЖХ-УФ-МС/МС). Для этого хроматографируют жидкие фракции инкубационных образцов с использованием подходящих С18-колонок с обратными фазами и изменяемой смесью элюентов из ацетонитрила и 10 мМ водного раствора формиата аммония или 0.05% муравьиной кислоты. УФ-хроматограмма в соединении с масс-спектрометрическими данными служат для идентификации, определения структуры и количественной оценки метаболита и количественного метаболического отбора соединения согласно изобретению в инкубационных смесях.
В-6. Ингибиция фосфодиэстеразы человека типа 5 (РОЕ 5)
Препараты РОЕ 5 получили из тромбоцитов человека при расщеплении (М^с^οЯи^ά^ζе®^, 800 бар, 3 прохождения) во время центрифугирования (75000 д, 60 мин, 4°С) и хроматографии жидкой фракции в ионообменнике на колонке Мопо О 10/10 (линейный градиент хлорид натрия, элюирование 0.2-0.3М раствора хлорида натрия в буферном растворе (20 мМ Нерек рН 7.2, 2 мМ хлорида магния). Фракции, которые обнаруживают активность РОЕ 5, объединяют (препарат РОЕ 5) и хранят при -80°С.
Испытуемые вещества для определения из действия в лабораторных условиях (ίη νίύΌ) на РОЕ 5 человека растворяют в 100% диметилсульфоксиде и последовательно разбавляют. Обычно получают ряды разведений (1:3) 200-0.091 мкМ (полученная конечная концентрация в испытании: 4-0.0018 мкМ). В каждом случае 2 мкл разбавленного раствора поместили в углубления пластин с микротитрами (изопластина-96/200ХУ; Регкш Е1тег). Затем добавили 50 мкл разбавленного описанного выше препарата РОЕ 5. Препарат РОЕ 5 разбавляют таким образом, чтобы во время более поздней инкубации превратилось менее 70% субстрата (обычное разбавление: 1:100; разбавляющий буферный раствор: 50 ммоль/л трис/соляная кислота рН 7.5, 8.3 ммоль/л хлорид магния, 1.7 ммоль/л этилендиаминтетрауксусная кислота, 0.2% ангидрид янтарной кислоты). Субстрат [8-3Н] циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (1 мк СРмкл; Репп Е1тег) разбавляют 1:2000 испытуемым буферным раствором (50 мМ трис/соляная кислота рН 7.5, 8.3 мМ хлорид магния, 1.7 мМ ЭДТУ) до концентрации 0.0005 мк СРмкл. После добавления 50 мкл (0.025 мкСГ) разбавленного вещества наконец начинают ферментативную реакцию. Испытуемые смеси инкубируют 60 мин при комнатной температуре и останавливают реакцию добавлением 25 мкл суспензии 18 мг/мл УИгшт 8сш,Ша,юп Ргох1тИу Βеаάк в воде (микрошарики фосфодиэстеразы для анализа 8РА, ^N0 0150, Регкш Е1тег). Пластины с микротитрами запечатывают пленкой и оставляют на 60 мин при комнатной температуре. Затем пластины измеряют 30 с на углубление в МюгоЪе1а сцинтил- 89 026701 ляционном счетчике (Регкт Б1шег). Значения Ю50 определяют на основании графического нанесения концентрации веществ по отношению к процентной ингибиции ΡΌΕ 5.
Характерные значения 1С50 для соединений согласно изобретению представлены в следующей таблице (табл. 3).
Т аблица 3
Пример № 1С50 [НМ] Пример № 1С50 [нМ] Пример № 1С50 [нМ]
140 41 170 81 290
2 8.0 42 120 82
3 46 43 410 83 230
4 6.0 44 86 84 19
5 130 45 78 85 4.2
6 120 46 35 86 330
7 110 47 83 87 210
8 400 48 54 88 150
9 230 49 89 82
10 52 50 40 90 230
11 48 51 5.0 91 600
12 50 52 34 92 170
13 80 53 150 93 120
14 130 54 94 140
15 430 55 130 95 4.0
16 13 56 34 96-1 150
17 Пример № 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 24 1С50 [нМ] 120 280 900 400 580 1600 100 320 12 4.0 110 >4000 57 Пример № 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 16 1С50 [нМ] 270 8.0 430 100 480 230 980 430 16 35 46 96-2 Пример № 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 26 1С50 [нМ] 63 4.0 440 2800 870 74 400 80 980 12 100 25
30 >4000 70 80 109 50
31 500 71 42 110 840
32 720 72 но 111 320
33 570 73 16 112 210
34 550 74 но 113 120
35 110 75 210 114 200
36 89 76 130 115 250
37 100 77 116 83
38 41 78 330 117 52
39 88 79
40 11 80
В-7. Определение влияния, направленного на защиту органов, во время длительного испытания на крысах.
Защитное действие ОС стимуляторов, направленное на защиту органов, показано в важной терапевтической гипертонической модели на крысах низкий уровень оксида азота®О)/высокий уровень ренина. Исследование проводили по образцу недавно изданной публикации (δ^Λον^ Υ., Ка1к Р., Баугеп/ В., Оοάеκ М., ΗοΙΤηιαηη Εδ, АеНЫксЕ К., СексИка δ., Ке11е К., Ηοο^Γ В., δΐα^Ε 1Р. N0-^ηάеρеηάеηΐ кбтиΙαίίοη οΤ ^иЫе диапу1а1е сус1аке ^еάисеκ 1агде1 οΓ^αη άαιηα^ ίη 1ο\ν- αηά ЫдИ-гешп шοάе1κ οΤ Ηуρе^ΐеηκ^οη. Ε Ηуρе^ιеηκ^οη. 2010; 28: 1666-1675). При этом трансгенных крыс (носители мышиного гена ренина
- 90 026701
ТОК(шКеп2)27), которым давался ингибитор NО-синтазы Б-НАМЕ в питьевой воде, одновременно лечили стимулятором зСС или лекарственной основой в течение нескольких недель. Гемодинамические и почечные параметры определили во время периода лечения. В конце длительного исследования обнаружили защиту органов (почек, легких, сердца, аорты) гистопатологическими исследованиями, биомаркером, экспресс-анализами и сердечно-сосудистыми параметрами плазмы.
С. Примеры выполнения фармацевтических композиций
Соединения согласно изобретению можно превращать следующим образом в фармацевтические препараты.
Таблетки
Состав:
100 мг соединения согласно изобретению, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала (натурального), 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25) (фирмы ВА3Р, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Вес таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус свода 12 мм.
Изготовление:
Смесь из соединения согласно изобретению лактозы и крахмала гранулируют 5%-ным раствором (м/м) ПВП в воде. После высушивания гранулят смешивают со стеаратом магния 5 мин. Эту смесь прессуют обычным прессом для таблетирования (размер таблеток см. выше). В качестве ориентировочного значения для прессования используют усилие пресса 15 кН.
Орально применяемые суспензии
Состав:
1000 мг соединения согласно изобретению, 1000 мг этанола (96%), 400 мг КЬоД1де1® (ксантановая смола фирмы РМС, Пенсильвания, США) и 99 г воды.
Разовая доза 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 10 мл оральной суспензии.
Изготовление:
КЬоД1де1 превращают в суспензию в этаноле, в суспензию добавляют соединение согласно изобретению. При помешивании добавляют воду. В завершение, перемешивают набухший КЬоД1де1 примерно 6 ч.
Орально применяемые растворы
Состав:
500 мг соединения согласно изобретению, 2.5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. Разовая доза 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 20 мл орального раствора.
Изготовление:
Соединение согласно изобретению превращают в суспензию в смеси из полиэтиленгликоля и полисорбата при перемешивании. Процесс перемешивания продолжают до полного растворения соединения согласно изобретению.
Внутривенный раствор
Соединение согласно изобретению в концентрации меньше насыщенной растворимости растворяют в физиологически совместимом растворителе (например, изотоническом растворе поваренной соли, растворе глюкозы 5% и/или ПЭГ 400-растворе 30%). Раствор фильтруют в стерильных условиях и разливают в стерильные и непирогенные сосуды для инъекций.

Claims (8)

1. Соединение общей формулы (I) в которой Ь означает группу #!-СК7АК7В-(СК8АК8В)т-#2, причем #' означает место присоединения к карбонильной группе, #2 означает место присоединения к пиримидиновому кольцу, т означает число 0,
К7А означает водород, фтор, метил или гидрокси,
К7В означает водород, фтор, метил или трифторметил, или К7А и К7В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрагидрофуранильное кольцо, кольцо О означает группу формул
- 91 026701 причем * означает место присоединения к -СН2-К2, ** означает место присоединения к пиримидину,
К3 означает -ОК4 или -ΝΚ/Κ6.
причем К4 означает (С1-С6)-алкил или пиразолил, где (С1-С6)-алкил может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, трифторметил, -(С=О)р-ОК9 и -(С=О)р-ИК9К10, где р означает число 0 или 1,
К9 и К10 независимо друг от друга в каждом случае означают водород или метил, и где пиразолил может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2,2пентафторэтил, метил, циклопропил, циклобутил и циклопентил,
К5 означает водород, метил или этил,
К6 означает (С1-С6)-алкил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил или пиримидинил, где (С1-С6)-алкил замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, дифторметил, трифторметил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, трифторметокси, -(С=О)р-ОК9, -(С=О)р-ИК9К10, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенил, фуранил, пиразолил, имидазолил, триазолил и пиридинил, где р означает число 0 или 1,
К9 и К10 означают независимо друг от друга в каждом случае водород, метил, этил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, циклопропил или циклобутил, и где циклопропил, циклобутил, циклопентил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенил, фуранил, пиразолил, имидазолил, триазолил и пиридинил со своей стороны могут быть замещены 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, циано, дифторметил, трифторметил, метил, этил, оксо и гидрокси, где К6, представляющий собой оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил или пиримидинил, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, дифторметил, трифторметил, метил, этил, оксо, азетидинил и пирролидинил, или К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное, пирролидинильное, имидазолидинильное, пиперидинильное, дигидропиперидинильное, пиперазинильное, морфолинильное, пиразолильное или имидазолильное кольцо, где азетидинильное, пирролидинильное, имидазолидинильное, пиперидинильное, дигидропиперидинильное, пиперазинильное, морфолинильное, пиразолильное и имидазолильное кольцо может быть замещено 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, циано, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, метил, этил, 1гидроксиэтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, гидрокси, оксо, метокси, этокси, дифторметокси и трифторметокси,
К1 означает водород или фтор, η означает число 1,
К2 означает 2-фторфенил, 2,3-дифторфенил или 3-фторпирид-2-ил, а также его соли, сольваты и сольваты солей.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где
Ь означает группу #1-СК7АК7В-(СК8АК8В)т-#2, причем #1 означает место присоединения к карбонильной группе, #2 означает место присоединения к пиримидиновому кольцу, т означает число 0,
К7А означает водород, фтор, метил или гидрокси,
К7В означает водород, фтор, метил или трифторметил, или
К7А и К7В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрагидрофуранильное кольцо, кольцо β означает группу формулы
- 92 026701 причем * означает место присоединения к -СН2-К2, ** означает место присоединения к пиримидину,
К1 означает водород или фтор,
К3 означает -ЫК5К6, причем
К5 означает водород или метил,
К6 означает (С1-С6)-алкил, где (С1-С6)-алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, дифторметил и трифторметил,
К2 означает 2-фторфенил или 3-фторпирид-2-ил, а также его соли, сольваты и сольваты солей.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, представляющее собой 2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3 -ил]-5,5-диметил-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-он структурной формулы а также его соли, сольваты и сольваты солей.
4. Способ получения соединения формулы (I) по пп.1-3, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в которой п, Ь, О, К1 и К2 в каждом случае имеют значения, указанные в пп.1-3, в инертном растворителе с изопентилнитритом и эквивалентом галогена превращают в соединение формулы (III) в которой п, Ь, О, К1 и К2 в каждом случае имеют значения, которые приведены в пп.1-3, и X1 означает бром или йод, затем его в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии подходящего основания с соединением формулы (IV) в которой К3 имеет значение, указанное в пп.1-3, превращают в соединение формулы (I)
- 93 026701 и, при необходимости, полученное соединение формулы (I) с соответствующими (ΐ) растворителями и/или (ϊϊ) кислотами или основаниями превращают в его сольваты, соли и/или сольваты солей.
5. Стимулятор растворимой гуанилатциклазы, представляющий собой соединение формулы (I) по одному из пп.1-3.
6. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, легочной гипертонии, ишемической болезни, заболевания кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических болезней, фиброзных болезней и атеросклероза.
7. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-3 для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, легочной гипертонии, ишемической болезни, заболевания кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических болезней, фиброзных болезней и атеросклероза.
8. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, легочной гипертонии, ишемической болезни, заболевания кровеносных сосудов, почечной недостаточности, тромбоэмболических болезней, фиброзных болезней и атеросклероза, содержащее соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, в комбинации с инертным, нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным средством.
EA201490546A 2011-09-02 2012-08-30 Замещенные аннелированные пиримидины, способ их получения, их применение и лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний EA026701B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE201110082041 DE102011082041A1 (de) 2011-09-02 2011-09-02 Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
DE201210200351 DE102012200351A1 (de) 2012-01-11 2012-01-11 Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
PCT/EP2012/066876 WO2013030288A1 (de) 2011-09-02 2012-08-30 Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490546A1 EA201490546A1 (ru) 2014-08-29
EA026701B1 true EA026701B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=47755368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490546A EA026701B1 (ru) 2011-09-02 2012-08-30 Замещенные аннелированные пиримидины, способ их получения, их применение и лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8859569B2 (ru)
EP (1) EP2751106B1 (ru)
JP (1) JP6054967B2 (ru)
KR (1) KR20140068112A (ru)
CN (1) CN104039784B (ru)
AP (1) AP2014007541A0 (ru)
AR (1) AR087769A1 (ru)
AU (1) AU2012300844B2 (ru)
BR (1) BR112014005110A2 (ru)
CA (1) CA2847075A1 (ru)
CL (1) CL2014000504A1 (ru)
CO (1) CO6950471A2 (ru)
CR (1) CR20140096A (ru)
CU (1) CU20140025A7 (ru)
DO (1) DOP2014000043A (ru)
EA (1) EA026701B1 (ru)
EC (1) ECSP14013224A (ru)
GT (1) GT201400033A (ru)
HK (1) HK1198698A1 (ru)
IL (1) IL231244A (ru)
MA (1) MA35365B1 (ru)
MX (1) MX348470B (ru)
PE (1) PE20141582A1 (ru)
SG (1) SG11201400083VA (ru)
TW (1) TWI565708B (ru)
UY (1) UY34306A (ru)
WO (1) WO2013030288A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2662308C1 (ru) * 2017-12-25 2018-07-25 Феркат Адельзянович Халиуллин Средство для лечения и профилактики тромбоза

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2755376T3 (es) 2007-11-21 2020-04-22 Univ Oregon Health & Science Anticuerpos monoclonales anti-factor XI y métodos de uso de los mismos
DK2373691T3 (en) 2008-12-18 2019-04-15 Oregon Health&Science Univ ANTI-FXI ANTIBODIES AND PROCEDURES FOR USE
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2682394A1 (de) 2010-07-09 2014-01-08 Bayer Intellectual Property GmbH 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Triazine Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
WO2012143510A1 (de) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
MY168412A (en) 2011-11-25 2018-11-09 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines
CN102491974B (zh) * 2011-12-12 2013-08-07 南京药石药物研发有限公司 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
DE102012200352A1 (de) * 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
JP6140738B2 (ja) * 2012-03-06 2017-05-31 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換アザ二環およびその使用
DK2847228T3 (en) 2012-05-10 2018-11-19 Bayer Pharma AG ANTIBODIES THAT CAN BIND TO COAGULATION FACTOR XI AND / OR ITS ACTIVATED FORM FACTOR XIA, AND APPLICATIONS THEREOF
KR102093608B1 (ko) 2012-11-30 2020-03-26 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 화합물
SG11201506211RA (en) * 2013-02-21 2015-09-29 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
CN105026405B (zh) * 2013-03-01 2017-08-08 拜耳制药股份公司 苄基‑取代的吡唑并吡啶及其用途
PE20151755A1 (es) 2013-03-01 2015-12-04 Bayer Pharma AG Pirimidinas fusionadas sustituidas con trifluorometilo y sus usos
ES2625744T3 (es) 2013-06-04 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso
AP2016008970A0 (en) * 2013-07-10 2016-01-31 Bayer Pharma AG Benzyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and use thereof
EP3079701B1 (en) * 2013-12-11 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2015088886A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
JP2016540017A (ja) 2013-12-11 2016-12-22 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激物質
US20160324856A1 (en) 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
WO2015124544A1 (de) * 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine
US9796733B2 (en) 2014-06-04 2017-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
CA2959202A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted annulated pyrimidines and use thereof
US20170240566A1 (en) * 2014-08-29 2017-08-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted annulated pyrimidines and use thereof
JP2017527604A (ja) 2014-09-17 2017-09-21 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激剤
ES2958391T3 (es) 2014-11-06 2024-02-08 Bial R&D Invest S A Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
AU2015342883B2 (en) 2014-11-06 2020-07-02 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrrolo(1,2-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
SI3215511T1 (sl) 2014-11-06 2024-07-31 Bial-R&D Investments, S. A. Substituirani pirazolo(1,5-a)pirimidini in njihova uporaba pri zdravljenju zdravstvenih motenj
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
WO2016087343A1 (de) 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung
US10435402B2 (en) 2015-01-08 2019-10-08 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2016149218A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-22 Indiana University Research And Technology Corporation TARGETING cGMP-RELATED PHOSPHODIESTERASES TO REDUCE CYST FORMATION IN CYSTIC KIDNEY DISEASE, AND RELATED MATERIALS AND METHODS
MX2017014057A (es) 2015-05-06 2018-04-10 Bayer Pharma AG El uso de estimuladores sgc, activadores gc, solos y combinaciones con inhibidores pde5 para el tratamiento de ulceras digitales (du) concomitante con esclerosis sistemica (ssc).
EP3303342B1 (en) 2015-05-27 2021-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
US10213429B2 (en) 2015-05-28 2019-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
CA2989740C (en) 2015-07-23 2023-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sgc) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (nep inhibitor) and/or an angiotensin aii antagonist and the use thereof
JP2019502686A (ja) 2015-12-14 2019-01-31 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 消化管括約筋機能障害の治療へのｓＧＣ刺激薬の使用
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
MX2018012211A (es) 2016-04-06 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
EP3440081A4 (en) 2016-04-06 2019-09-18 Lysosomal Therapeutics Inc. PYRROLO [1,2-A] PYRIMIDINYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
JP7046827B2 (ja) 2016-04-06 2022-04-04 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
US11345698B2 (en) 2016-05-05 2022-05-31 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
US11168087B2 (en) 2016-05-05 2021-11-09 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines, substituted imidazo[1,5-b]pyridazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
US10925876B2 (en) 2016-05-18 2021-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders
JP7101688B2 (ja) 2016-10-11 2022-07-15 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ｓＧＣ刺激薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬とを含む組み合わせ
CA3039735A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists
US11180493B2 (en) 2016-11-08 2021-11-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. SGC stimulators
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
JP7098630B2 (ja) 2017-01-10 2022-07-11 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤としてのヘテロサイクレン誘導体
EP3609883B1 (en) 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
CN112384213A (zh) 2018-05-15 2021-02-19 拜耳公司 用于治疗与神经纤维敏化有关的疾病的1,3-噻唑-2-基取代的苯甲酰胺
US20210177846A1 (en) 2018-07-11 2021-06-17 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISORDERS
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US12030903B2 (en) 2020-02-18 2024-07-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
AU2022256476A1 (en) 2021-04-16 2023-10-12 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
WO2024038398A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel salt of substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines and its uses

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010065275A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2011149921A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1029653A (en) 1910-05-11 1912-06-18 Waterbury Farrel Foundry Co Slotting-machine.
GB9314412D0 (en) 1993-07-13 1993-08-25 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
EP0743066A3 (en) 1995-05-16 1998-09-30 Mitsui Pharmaceuticals, Inc. Wound-healing agent
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE10021069A1 (de) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
WO2002042299A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10232571A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
JP4765623B2 (ja) 2003-05-09 2011-09-07 旭硝子株式会社 ２−クロロ−５−フルオロ−３−置換ピリジンまたはその塩の製造方法
CN100355732C (zh) 2003-11-03 2007-12-19 上海药明康德新药开发有限公司 2－氯－5－氟－烟酸酯及酸的制备方法
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
WO2009018415A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
WO2009145814A2 (en) 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
JP5940062B2 (ja) 2010-07-09 2016-06-29 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 環縮合４−アミノピリミジンおよび可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤としてのその使用
EP2682394A1 (de) 2010-07-09 2014-01-08 Bayer Intellectual Property GmbH 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Triazine Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
WO2012143510A1 (de) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
JP5976788B2 (ja) * 2011-05-06 2016-08-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピリダジンならびにそれらの使用
AU2012280246A1 (en) * 2011-07-06 2014-01-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituted pyrazolopyridines and use thereof as soluble guanylate cyclase stimulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010065275A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2011149921A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2662308C1 (ru) * 2017-12-25 2018-07-25 Феркат Адельзянович Халиуллин Средство для лечения и профилактики тромбоза

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013030288A1 (de) 2013-03-07
IL231244A0 (en) 2014-04-30
TWI565708B (zh) 2017-01-11
EA201490546A1 (ru) 2014-08-29
SG11201400083VA (en) 2014-06-27
AP2014007541A0 (en) 2014-03-31
UY34306A (es) 2013-04-05
ECSP14013224A (es) 2014-03-31
PE20141582A1 (es) 2014-11-06
US20130338137A1 (en) 2013-12-19
CA2847075A1 (en) 2013-03-07
CU20140025A7 (es) 2014-05-27
MX348470B (es) 2017-06-13
CL2014000504A1 (es) 2014-10-03
IL231244A (en) 2017-09-28
EP2751106A1 (de) 2014-07-09
JP2014527540A (ja) 2014-10-16
NZ621396A (en) 2016-06-24
CN104039784B (zh) 2017-08-22
US20150105374A1 (en) 2015-04-16
EP2751106B1 (de) 2017-10-18
GT201400033A (es) 2015-01-15
AR087769A1 (es) 2014-04-16
MX2014002075A (es) 2015-01-12
BR112014005110A2 (pt) 2017-04-18
AU2012300844B2 (en) 2017-03-30
TW201326172A (zh) 2013-07-01
CO6950471A2 (es) 2014-05-20
JP6054967B2 (ja) 2016-12-27
US8859569B2 (en) 2014-10-14
DOP2014000043A (es) 2014-04-15
KR20140068112A (ko) 2014-06-05
CN104039784A (zh) 2014-09-10
MA35365B1 (fr) 2014-08-01
HK1198698A1 (en) 2015-05-29
CR20140096A (es) 2014-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026701B1 (ru) Замещенные аннелированные пиримидины, способ их получения, их применение и лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний
CN104395313B (zh) 取代的氮杂双环及其用途
EA025837B1 (ru) Замещенные аннеллированные пиримидины и триазины
CN103906752B (zh) 杂芳基取代的吡唑并吡啶及其用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途
JP5940062B2 (ja) 環縮合４−アミノピリミジンおよび可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤としてのその使用
CN104321324B (zh) 取代的稠合咪唑类和吡唑类化合物及其用途
UA109660C2 (xx) Заміщені 5-фтор-1h-піразолопіридини та їх застосування
TW202010492A (zh) 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
EA027689B1 (ru) Трифторметилзамещенные аннелированные пиримидины и их применение
MX2013000198A (es) Pirimidinadas y triazinas condensadas y su uso.
CN104159899A (zh) 取代的三嗪衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物的用途
JP2017526685A (ja) 置換縮環ピリミジンおよびその使用
EP3186255A1 (de) Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
EA038451B1 (ru) 7-замещенные 1-арил-нафтиридин-3-амиды карбоновых кислот и их применение
NZ621396B2 (en) Substituted annellated pyrimidine and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ RU