ES2592267T3

ES2592267T3 - Imidazopiridinas e imidazopiridazinas sustituidas y su uso

Info

Publication number: ES2592267T3
Application number: ES12717331.8T
Authority: ES
Inventors: Markus Follmann; Johannes-Peter Stasch; Gorden Redlich; Nils Griebenow; Dieter Lang; Frank Wunder; Volkhart Min-Jian Li
Original assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2011-05-06
Filing date: 2012-05-02
Publication date: 2016-11-29
Anticipated expiration: 2032-05-02
Also published as: EP2705037A1; US20140171434A1; CA2834901A1; JP2014513112A; CN103649093B; WO2012152629A1; JP5976788B2; EP2705037B1; CN103649093A

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que A representa nitrógeno o CR3, en donde R3 representa hidrógeno, L representa un grupo -CR4AR4B-(CR5AR5B)p- , en donde representa el sitio de unión al grupo carbonilo, representa el sitio de unión al anillo de pirimidina o de triazina, p representa un número 0, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o metilo, M representa CH o N, R1 representa 4,4,4-trifluorobut-1-ilo, 3,3,4,4-tetrafluorobut-1-ilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-ilo o bencilo, estando sustituido bencilo con 1 a 3 sustituyentes flúor, R2 presenta flúor o cloro, cuando M representa CH, o R2 representa hidrógeno, cuando M representa N, R6 representa hidrógeno, R7 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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DESCRIPCION

Imidazopiridinas e imidazopiridazinas sustituidas y su uso

La presente solicitud se refiere a nuevas imidazopiridinas e imidazopiridazinas sustituidas, a procedimientos para su preparacion, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asf como a su uso para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transmision celulares mas importantes en celulas de mairnfero es el guanosinmonofosfato dclico (cGMP). Junto con monoxido de nitrogeno (NO), que se libera a partir del endotelio y transmite senales hormonales y mecanicas, se forma el sistema NO/cGMP. Las guanilatociclasas catalizan la biosmtesis de cGMP a partir de guanosintrifosfato (GTP). Los representantes conocidos hasta el momento de esta familia pueden dividirse, tanto segun sus caractensticas estructurales como segun el tipo de ligandos, en dos grupos: las guanilatociclasas particuladas, que pueden estimularse por peptidos natriureticos y las guanilatociclasas solubles, que pueden estimularse por NO. Las guanilatociclasas solubles consisten en dos subunidades y contienen con toda probabilidad un grupo hemo por heterodfmero, que es una parte del centro regulador. Este tiene una gran importancia para el mecanismo de activacion. NO puede unirse al atomo de hierro del grupo hemo y asf aumentar claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse por NO. Tambien el monoxido de carbono (CO) puede unirse al atomo central de hierro del grupo hemo, siendo la estimulacion por CO claramente menor que la estimulacion por NO.

Mediante la formacion de cGMP y la regulacion resultante de ello de fosfodiesterasas, canales de iones y protema quinasas, la guanilatociclasa desempena un papel decisivo en diferentes procedimientos fisiologicos, en particular en la relajacion y la proliferacion de celulas del musculo liso, la agregacion y la adhesion plaquetarias, la transmision de senales neuronales asf como en enfermedades que se basan en una alteracion de los procedimientos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatologicas puede estar suprimido el sistema NO/cGMP, lo que puede llevar por ejemplo a hipertension arterial, a una activacion plaquetaria, a una proliferacion celular multiplicada, disfuncion endotelial, arteriosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trombosis, accidente cerebrovascular y disfuncion sexual.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO, dirigida a la influencia de la ruta de senalizacion de cGMP en organismos, para enfermedades de este tipo es un planteamiento muy prometedor debido a la alta eficiencia que puede esperarse y a los pocos efectos secundarios.

Para la estimulacion terapeutica de la guanilatociclasa soluble se usaban hasta el momento exclusivamente compuestos tales como nitratos organicos, cuya accion se basa en NO. Este se forma mediante byconversion y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataque al atomo central de hierro del grupo hemo. Ademas de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia figura entre las desventajas determinantes de este modo de tratamiento.

En los ultimos anos se describieron algunas sustancias que estimulan directamente la guanilato ciclasa soluble, es decir, sin liberacion previa de NO, tal como por ejemplo 3-(5'-hidroxi-metil-2'-furil)-1-bencilindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mulsch et al., Brit. J. Pharmacol. l2o (1997), 681], acidos grasos [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], hexafluorofosfato de difenilyodonio [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], isoliquiritigenina [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] asf como distintos derivados de pirazol sustituidos (documento WO 98/16223).

Como estimuladores de la guanilatociclasa soluble se divulgan en el documento WO 00/06569 derivados de pirazol condensados y en el documento WO 03/095451 3-pirimidinil-pirazolopiridinas sustituidas con carbamato. El documento WO 2008/031513 describe, entre otras, imidazopiridinas e imidazopirimidinas sustituidas como estimuladores de la guanilatociclasa soluble. En los documentos WO 2010/065275 y WO 2011/149921 se divulgan 4-amino-5,5-dimetil-5,7,dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidonas con sustituyentes de imidazopiridina y —pirimidina como activadores de sGC.

Era objetivo de la presente invencion la provision de nuevas sustancias que actuan como estimuladores de la guanilatociclasa soluble y que presentan un perfil terapeutico igual o mejorado frente a los compuestos conocidos por el estado de la tecnica, tal como por ejemplo con respecto a su propiedades in-vivo, tales como por ejemplo su comportamiento farmacocinetico y farmacodinamico y/o su perfil de metabolismo y/o su relacion de dosis-efecto.

Son objeto de la presente invencion compuestos de formula general (I)

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imagen1

tal como se define de acuerdo con la reivindicacion 1.

Compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de formula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos abarcados por la formula (I) de las formulas mencionadas a continuacion y sus sales, solvatos y solvatos de las sales asf como los compuestos abarcados por la formula (I), mencionados a continuacion como ejemplos de realizacion y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos abarcados por la formula (I), mencionados a continuacion, no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Son compuestos de acuerdo con la invencion asf mismo N-oxidos de los compuestos de formula (I) asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Como sales se prefieren en el contexto de la presente invencion sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Tambien se abarcan sales que no son adecuadas en sf para aplicaciones farmaceuticas, pero que, por ejemplo, pueden usarse para el aislamiento o la purificacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.

Sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden sales de adicion de acido de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales del acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido cttrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.

Sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden tambien sales de bases habituales, tales como, a modo del Ejemplo y preferentemente, sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y sales de potasio), sales de metal alcalinoterreo (por ejemplo sales de calcio y sales de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas organicas con 1 a 16 atomos de C, tales como, a modo del Ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Como solvatos se designan en el contexto de la invencion aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que forman un complejo con moleculas de disolvente mediante coordinacion en estado solido o lfquido. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en la que tiene lugar la coordinacion con agua. Como solvatos se prefieren los hidratos en el contexto de la presente invencion.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir en diferentes formas estereoisomericas, en funcion de su estructura, en decir, en forma de isomeros configuracionales u dado el caso tambien como isomeros conformacionales (enantiomeros y/o diastereomeros, inclusive aquellos en el caso de atropoisomeros). La presente invencion comprende por lo tanto los enantiomeros y diastereomeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros pueden aislarse de manera conocida los constituyentes estereoismericamente unitarios; preferentemente se usan para ello procedimientos cromatograficos, en particular la cromatograffa HPLC en fase aquiral o quiral.

Siempre que los compuestos de acuerdo con la invencion puedan encontrarse en formas tautomericas, la presente invencion comprende todas las formas tautomericas.

La presente invencion abarca tambien todas las variantes isotopicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Por una variante isotopica de un compuesto de acuerdo con la invencion se entiende, en este sentido, un compuesto en el que al menos un atomo dentro del compuesto de acuerdo con la invencion se ha intercambiado por otro atomo del mismo numero atomico, pero con una masa atomica distinta de la masa atomica existente habitual o principalmente en la naturaleza. Ejemplos de isotopos, que pueden incorporarse en un compuesto de acuerdo con la invencion, son aquellos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tal como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O 18O,32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 1sF 36Cl, 82Br, 123I, 124I 129I y

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131I. Determinadas variantes isotopicas de un compuesto de acuerdo con la invencion, tal como en particular aquellas en las que estan incorporados uno o varios isotopos radioactivos, pueden ser utiles por ejemplo para examinar el mecanismo de accion o la distribucion de principios activos en el organismo; debido a la capacidad de produccion y de deteccion relativamente facil, son adecuados para ello en particular compuestos marcados con isotopos 3H o 14C. Ademas, el montaje de isotopos, tal como por ejemplo de deuterio, puede llevar a determinadas ventajas terapeuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabolica, tal como, por ejemplo, una prolongacion de la semivida en el organismo o una reduccion de la dosis activa necesaria; tales modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invencion pueden representar, por lo tanto, dado el caso tambien una forma de realizacion preferida de la presente invencion. Variantes isotopicas de los compuestos de acuerdo con la invencion pueden producirse de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto, asf, por ejemplo de acuerdo con los procedimientos descritos mas adelante y las instrucciones reproducidas en los ejemplos de realizacion, usandose modificaciones isotopicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida respectivos.

En la formula del grupo, que puede representar L, el punto final de la lmea, en la que se encuentra el signo # o ##, no representa un atomo de carbono o un grupo CH2, sino que es componente de la union al atomo senalado en cada caso, al que esta unido L.

Los compuestos de formula (I-1) forman un subgrupo de los compuestos de formula (I), en la que R6 y R7 representan hidrogeno.

En el contexto de la presente invencion, los sustituyentes, siempre que no se especifique lo contrario, tienen el siguiente significado:

Alquilo representa en el contexto de la invencion un resto alquilo lineal o ramificado con el numero de atomos de carbono indicado en cada caso. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, 1 -metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, 1 -etilpropilo, 1 -metilbutilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 1- etilbutilo y 2-etilbutilo.

Cicloalquilo o carbociclo representa en el contexto de la invencion un resto alquilo monodclico, saturado, con el numero de atomos de carbono indicado en cada caso. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Alcanodiilo representa en el contexto de la invencion un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metileno, etano-1,2-dnlo, etano-1,1-dnlo, propano- 1,3-dnlo, propano-1,1-dlilo, propano-1,2-dnlo, propano-2,2-dnlo, butano-1,4-dnlo, butano-1,2-dnlo, butano-1,3-dnlo y butano-2,3-dnlo.

Alquenilo representa en el contexto de la invencion un resto alquenilo lineal o ramificado con 2 a 4 atomos de carbono y un doble enlace. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2- en-1-ilo.

Alquinilo representa en el contexto de la invencion un resto alquinilo lineal o ramificado con 2 a 4 atomos de carbono y un triple enlace. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: etinilo, n-prop-1-in-1-ilo, n-prop-2-in-1-ilo, n- but-2-in-1-ilo y n-but-3-in-1-ilo.

Alcoxilo representa en el contexto de la invencion un resto alcoxilo lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono. A modo del Ejemplo se mencionan: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, 1-metilpropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo, iso-pentoxilo, 1 -etilpropoxilo, 1-metilbutoxilo, 2-metilbutoxilo, 3-metilbutoxilo y n-hexoxilo. Se prefiere un resto alcoxilo lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, 1-metilpropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, terc-butoxilo,

Alcoxicarbonilo representa en el contexto de la invencion un resto alcoxilo lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono y un grupo carbonilo unido al oxfgeno. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.

Alcoxicarbonilamino representa en el contexto de la invencion un grupo amino con un sustituyente alcoxi lineal o ramificado, que presenta 1 a 4 atomos de carbono en la cadena de alquilo y que esta enlazado a traves del grupo carbonilo con el atomo de N. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, n-butoxicarbonilamino, iso-butoxicarbonilamino y terc- butoxicarbonilamino.

Mono-alquilamino representa en el contexto de la invencion un grupo amino con un sustituyente alquilo lineal o ramificado, que presenta de 1 a 6 atomos de carbono. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y terc-butilamino.

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Di-alquilamino representa en el contexto de la invencion un grupo amino con dos sustituyentes alquilo lineales o ramificados iguales o distintos, que presentan en cada caso de 1 a 6 atomos de carbono. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N- isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.

Heterociclilo o heterociclo representa en el contexto de la invencion un heterociclo saturado con, en total, de 4 a 7 atomos de anillo, que contiene uno o dos heteroatomos de anillo de la serie N, O, S, SO y/o SO2. A modo del Ejemplo se mencionan: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxidotiomorfolinilo. Se prefieren azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo.

Heteroarilo de 5 o 6 miembros representa en el contexto de la invencion un heterociclo monodclico aromatico (compuesto heteroaromatico) con, en total, 5 o 6 atomos de anillo, que contiene hasta tres heteroatomos de anillo iguales o distintos de la serie N, O y/o S y que esta enlazado a traves de un atomo de carbono de anillo u dado el caso a traves de un atomo de nitrogeno de anillo. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Se prefieren: pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo.

Halogeno representa en el contexto de la invencion fluor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren bromo y yodo.

Un grupo oxo representa en el contexto de la invencion un atomo de oxfgeno, que esta unido a traves de un doble enlace a un atomo de carbono.

Un grupo tiooxo representa en el contexto de la invencion un atomo de azufre, que esta unido a traves de un doble enlace a un atomo de carbono.

Cuando los restos en los compuestos de acuerdo con la invencion estan sustituidos, los restos, siempre que no se especifique lo contrario, pueden estar mono- o polisustituidos. En el contexto de la presente invencion es valido que, para todos los restos, que aparecen varias veces, su significado es independiente entre sf. Se prefiere una sustitucion con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos.

En el sentido de la presente invencion, el termino “tratamiento” o “tratar” abarca una inhibicion, un retardo, una detencion, un alivio, una debilitacion, una limitacion, una reduccion, una supresion, un retroceso o una curacion de una enfermedad, de un padecimiento, de una afeccion, de una lesion o de un trastorno de la salud, del desarrollo, de la evolucion o del avance de estado de este tipo y/o de los smtomas de estados de este tipo. El termino “terapia” se entiende, en este sentido, como sinonimo del termino “tratamiento”.

Los terminos “prevencion”, “profilaxis” o “evitacion” se usan como sinonimos en el contexto de la presente invencion y designan evitar o reducir el riesgo de contraer, experimentar, padecer o tener una enfermedad, un padecimiento, una afeccion, una lesion o un trastorno de la salud, un desarrollo o un avance de estados de este tipo y/o los smtomas de estados de este tipo.

El tratamiento o la prevencion de una enfermedad, de un padecimiento, de una afeccion, de una lesion o de un trastorno de la salud pueden tener lugar parcialmente o por completo.

Son objeto de la presente invencion compuestos de formula (I), en la que

A representa nitrogeno o CR3, en el que

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de pirimidina o triazina, p representa un numero 0,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o metilo,

M representa CH o N,

R1 representa 4,4,4-trifluorobut-1-ilo, 3,3,4,4-tetrafluorobut-1-ilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-ilo o bencilo,

estando sustituido bencilo con 1 a 3 sustituyentes fluor,

R2 presenta fluor o cloro, cuando M representa CH,

o

R2 representa hidrogeno, cuando M representa N,

R6 representa hidrogeno,

R7 representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

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En el contexto de la presente invencion se prefieren compuestos de formula (I-1), en la que

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en la que A

L

R4A y R4B

r4A

r5A

r5B

M

R1

y R4

R2

representa nitrogeno o CR3, en el que

R3 representa hidrogeno, deuterio, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo o ciclobutilo,

representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de pirimidina o triazina, p representa un numero 0, 1 o 2,

R4A representa hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4), hidroxilo o amino,

R4B representa hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxicarbonil (C1-C4)-amino o fenilo, en el que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo

(C1-C4),

o

junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros,

en el que el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor y alquilo (C1-C4), o

junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un grupo alquenilo (C2-C4),

representa hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo,

representa hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo,

representa CH o N,

representa alquilo (C1-C6) o bencilo,

en el que alquilo (C1-C6) esta sustituido con un sustituyente trifluorometilo, en el que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes fluor, y

estando sustituido bencilo con 1 a 3 sustituyentes fluor, representa hidrogeno, fluor o cloro,

asf como sus N-oxidos, sales, solvatos, sales de los N-oxidos y solvatos de los N-oxidos y sales.

A representa nitrogeno o CR3, en el que

R3 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo o ciclopropilo,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de pirimidina o triazina, p representa un numero 0 o 1,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxicarbonilamino o fenilo,

en el que metilo y etilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente

entre si del grupo fluor, trifluorometilo o hidroxilo,

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o

R4A y R4B junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo,

en el que el anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor y metilo,

R5A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo o hidroxilo,

R5B representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo o trifluorometilo,

M representa CH,

R1 representa 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 4,4,4-trifluorobut-1ilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1ilo o

bencilo,

estando sustituido bencilo con 1 a 3 sustituyentes fluor,

R2 presenta fluor o cloro,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

En el contexto de la presente invencion se prefieren tambien compuestos de formula (I-1), en la que

A representa nitrogeno o CR3,

en el que

R3 representa hidrogeno, fluor difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo o ciclopropilo,

L representa un grupo #-CR4AR-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxicarbonilamino o fenilo, en el que metilo y etilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo o hidroxilo, o

R5A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo o hidroxilo,

R5B representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo o trifluorometilo,

M representa N,

bencilo,

estando sustituido bencilo con 1 a 3 sustituyentes fluor,

R2 representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

En el contexto de la presente invencion se prefieren especialmente compuestos de formula (I-1), en la que

A representa nitrogeno o CR3,

en el que

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo, o

R4A y R4B junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, en el que el anillo de ciclopropilo y el anillo de ciclobutilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor y metilo,

M representa CH,

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R1 representa 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1ilo, 2-fluorobencilo o 2,3,6-trifluorobencilo,

R2 presenta fluor o cloro,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

A representa nitrogeno o CR3, en el que

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo, o

M representa N,

R2 representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

En el contexto de la presente invencion se prefieren tambien compuestos de formulas (I) y (I-1), en las que

A representa nitrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

En el contexto de la presente invencion se prefieren tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que

A representa CR3,

en el que

R3 representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

M representa N,

R2 representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

M representa CH,

R2 presenta fluor o cloro,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

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50

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, metilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa metilo,

R4B representa metilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

En el contexto de la presente invencion se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A y R4B junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

En el contexto de la presente invencion se prefieren tambien compuestos de formulas (I) y (I-1), en las que R1 representa bencilo,

estando sustituido bencilo con 1 a 3 sustituyentes fluor, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

En el contexto de la presente invencion se prefieren tambien compuestos de formulas (I) y (I-1), en las que R1 representa 2-fluorobencilo, 2,3-difluorobencilo o 2,3,6-trifluorobencilo,

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as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

En el contexto de la presente invencion se prefieren tambien compuestos de formulas (I) y (I-1), en las que R1 representa 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 4,4,4-trifluorobut-1ilo o 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-ilo,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

A representa CR3, en el que

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de pirimidina, p representa un numero 0,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, hidroxilo o amino,

R4B representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxicarbonilamino, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo o un grupo de formula -Q-R8, en el que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y en el que

Q representa un enlace o metileno,

R8 representa -(C=O)r NR9R10, -C(=S)-NR9R10, oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en el que

r significa el numero 0 o 1,

R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo,

en el que metilo, etilo e iso-propilo pueden estar sustituidos ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y

en el que oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo pueden estar sustituidos por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

En el contexto de la presente invencion se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que A representa N,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de triazina, p representa un numero 0,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, hidroxilo o amino,

R4B representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxicarbonilamino, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo o un grupo de formula -Q-R8,

en el que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y en el que

Q representa un enlace o metileno,

R8 representa -(C=O)r-NR9R10, -C(=S)-NR9R10, oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en el que

r significa el numero 0 o 1,

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R9 y R10 representan independientemente entre s^ en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

A representa CR3,

en el que

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o metilo, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

En el contexto de la presente invencion se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que A representa nitrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

A representa CR3, en el que

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, hidroxilo o amino,

R4B representa un grupo de formula -Q-R8, en el que

Q representa un enlace,

r significa el numero 0,

R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso representa hidrogeno, metilo, etilo, iso- propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo,

en el que metilo, etilo e iso-propilo pueden estar sustituidos por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo,

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ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxi-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino,

y

en el que oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo pueden estar sustituidos por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre s^ del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, hidroxilo o amino,

R4B representa un grupo de formula -Q-R8, en el que

Q representa un enlace,

r significa el numero 0,

en el que metilo, etilo e iso-propilo pueden estar sustituidos por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Las definiciones de restos indicadas en detalle en las combinaciones respectivas o combinaciones preferidas de restos se sustituyen independientemente de las combinaciones de los restos indicadas anteriormente de forma aleatoria tambien por definiciones de restos de otras combinaciones.

Se prefieren especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos mencionados anteriormente.

Otro objeto de la invencion es un procedimiento para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion de formula (I) caracterizado porque

[A] se cicla un compuesto de formula (II)

imagen3

en la que M, R1, R2, R6 y R7tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de formula (III)

5

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15

imagen4

en la que L tiene el significado indicado anteriormente y

T1 representa alquilo (C1-C4),

para dar un compuesto de formula (IV)

imagen5

en la que M, L, R1, R2, R6y R7tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

este se convierte a continuacion en un disolvente inerte con iso-pentilnitrito y un equivalente de halogeno en un

compuesto de formula (I-A)

imagen6

en la que M, L, R1, R2, R6y R7tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, o

[B] se hace reaccionar un compuesto de formula (I-A) en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de transicion adecuado para dar un compuesto de formula (I-B)

imagen7

5

10

15

o

[C] se hace reaccionar un compuesto de formula (II) en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de formula (V)

imagen8

en la que L tiene el significado indicado anteriormente,

R3A representa hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4) o hidroxilo y T2 representa alquilo (C1-C4),

para dar un compuesto de formula (VI)

imagen9

1 2 3A 6 7 2

en la que M, L, R, R, R , R, Ry T tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, este se convierte a continuacion con cloruro de fosforilo en un compuesto de formula (VII)

imagen10

1 2 3A 6 7 2

en la que M, L, R, R, R , R, Ry T tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

este se convierte a continuacion en un disolvente inerte en un compuesto de azida correspondiente y este se

reduce directamente para dar un compuesto de formula (VIII)

5

10

imagen11

1 2 3A 6 7 2

en la que M, L, R, R, R , R, Ry T tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y este se hace reaccionar entonces en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada para dar un compuesto de formula (I-C)

imagen12

1 2 3A 6 7

en la que M, L, R , R y R , R , R tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, o

[D] se hace reaccionar un compuesto de formula (II) en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con hidrato de hidrazina para dar un compuesto de formula (IX)

imagen13

en la que M, R1, R2, R6 y R7 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, este se hace reaccionar entonces en un disolvente inerte con un compuesto de formula (X)

imagen14

en la que L tiene el significado indicado anteriormente y T3 representa alquilo (C1-C4),

para dar un compuesto de formula (XI)

5

10

imagen15

en la que M, L, R1, R2, R6, R7 y T3 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, este se convierte a continuacion en un compuesto de formula (XII)

imagen16

en la que M, L, R1, R2, R6, R7 y T3 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y este se hace reaccionar directamente con amoniaco para dar un compuesto de formula (XIII)

imagen17

en la que M, L, R1, R2, R6, R7 y T3 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y por ultimo se cicla en un disolvente inerte dado el caso en presencia de una base adecuada para dar un compuesto de formula (I-D)

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imagen18

dado el caso se convierten los compuestos resultantes de formula (I-A), (I-B), (I-C) y (I-D) con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

Los compuestos de formulas (I-A), (I-B), (I-C) y (I-D) forman juntos el grupo de los compuestos de acuerdo con la invencion de formula (I).

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) + (III) ^ (IV) son por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo, sulfolano o tambien agua. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere terc-butanol o metanol.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (II) + (III) ^ (IV) son hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo hidroxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se prefiere terc-butilato de potasio o metanolato de sodio.

La reaccion (II) + (III) ^ (IV) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +150 °C, preferentemente a de +75 °C a +100 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

La etapa de procedimiento (IV) ^ (I-A) tiene lugar con o sin disolvente. Como disolvente son adecuados todos los disolventes organicos, que son inertes en las condiciones de reaccion. Un disolvente preferido es dimetoxietano.

La reaccion (IV) ^ (I-A) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +100 °C, preferentemente en el intervalo de +50 °C a +100 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Como fuente de halogeno en la reaccion (IV) ^ (I-A) son adecuados por ejemplo diyodometano, una mezcla de yoduro de cesio, yodo y yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (II).

La etapa de procedimiento (IV) ^ (I-A) tiene lugar en el caso de diyodometano como fuente de halogeno con una relacion molar de 10 a 30 moles de nitrito de isopentilo y de 10 a 30 moles del equivalente de yodo con respecto a 1 mol del compuesto de formula (IV).

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (I-A) ^ (I-B) son alcoholes tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o 1,2-etanodiol, eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), W,W- dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o tambien agua. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere DMF.

La reduccion (I-A) ^ (I-B) tiene lugar con hidrogeno en relacion con catalizadores de metal de transicion adecuados tales como por ejemplo paladio (10 % sobre carbon activo), mquel Raney o hidroxido de paladio.

La reaccion (I-A) ^ (I-B) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +50 °C. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

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Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) + (V) ^ (VI) son por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere metanol o etanol.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (II) + (V) ^ (VI) son hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo hidroxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se prefiere metanolato de sodio o etanolato de sodio.

La reaccion (II) + (V) ^ (VI) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +50 °C a +120 °C, preferentemente de +50 °C a +100 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Las reacciones (VI) ^ (VII) y (XI) ^ (XII) pueden tener lugar un disolvente inerte en las condiciones de reaccion o sin disolvente. Un disolvente preferido es sulfolano.

Las reacciones (VI) ^ (VII) y (XI) ^ (XII) tienen lugar en general en un intervalo de temperatura de +70 °C a + 150 °C, preferentemente de +80 °C a +130 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

En particular preferentemente la reaccion (XI) ^ (XII) tiene lugar sin disolvente en un intervalo de temperatura de 0 °C a +50 °C a presion normal.

La etapa de procedimiento (VII) ^ (VIII) tiene lugar mediante reaccion con azida de sodio con formacion intermedia de los derivados de azida, que se reducen directamente de nuevo para dar las aminas correspondientes. Disolventes inertes para la formacion de azida son por ejemplo eteres tales como dietil eter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o sulfolano. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere DMF.

La formacion de azida tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +50 °C a +100 °C, preferentemente de +60 °C a +80 °C, a presion normal.

La reduccion tiene lugar en un disolvente inerte tal como por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o 1,2-etanodiol, eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere DMF.

La reduccion tiene lugar a de +10 °C a +30 °C con hidrogeno junto con catalizadores de metal de transicion tales como por ejemplo paladio (10 % sobre carbon activo), dioxido de platino o hidroxido de paladio, o sin hidrogeno con cloruro de estano (II) y acido clorhndrico.

Como alternativa la reaccion (VII) ^ (VIII) puede llevarse a cabo tambien en un paso de manera analoga a la etapa de procedimiento (XII) ^ (XIII).

Las ciclaciones (VIII) ^ (I-C) y (XIII) ^ (I-D) tienen lugar en un disolvente inerte en las condiciones de reaccion tal como por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF), glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o sulfolano. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere THF.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (VIII) ^ (I-C) y (XIII) ^ (I-D) son hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo hidroxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Preferentemente terc-butilato de sodio.

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Las reacciones (VIII) ^ (I-C) y (XIII) ^ (I-D) tienen lugar en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +50 °C, preferentemente de +10 °C a +30 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Preferentemente la ciclacion para dar (I-C) o (I-D) tiene lugar directamente durante la reduccion de la azida para dar la amina correspondiente (VIII) o durante la reaccion (XII) ^ (XIII) sin adicion de otros reactivos.

En una realizacion alternativa de los procedimientos [C] o [D] se llevan a cabo las conversiones (VII) ^ (VIII) ^-(I-C) o (IX) + (X) ^ (XI) ^ (XII) ^ (XIII) ^ (I-D) sin aislamiento de las etapas intermedias.

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) ^ (IX) son por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere etanol.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (II) ^ (IX) son hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo hidroxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, u aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Preferentemente trietilamina.

La reaccion (II) ^ (IX) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente de + 10 °C a +30 °C. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (IX) + (X) ^ (XI) son por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere metanol o etanol.

La reaccion (IX) + (X) ^ (XI) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +50 °C a +120 °C, preferentemente de +50 °C a +100 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

La reaccion (XI) ^ (XII) puede tener lugar en un disolvente inerte en las condiciones de reaccion o sin disolvente. Un disolvente preferido es sulfolano.

La reaccion (XI) ^ (XII) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +70 °C a +150 °C, preferentemente de +80 °C a +130 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

En particular preferentemente tiene lugar la reaccion (XI) ^ (XII) sin disolvente en un intervalo de temperatura de 0 °C a +50 °C a presion normal.

La etapa de procedimiento (XII) ^ (XIII) tiene lugar en un disolvente inerte en las condiciones de reaccion. Disolventes adecuados son por ejemplo eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'- dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere acetonitrilo.

La reaccion (XII) ^ (XIII) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +100 °C, preferentemente de +40 °C a +70 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

La ciclacion (XIII) ^ (I-D) tiene lugar en un disolvente inerte en las condiciones de reaccion tal como por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF), glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o sulfolano. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere THF.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (XIII) ^ (I-D) son hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo hidroxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, u aminas 5 organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se prefiere terc-butilato de potasio.

La reaccion (XIII) ^ (I-D) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +50 °C, preferentemente de +10 °C a +30 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

10 Preferentemente las reacciones (XI) ^ (XII) ^ (XIII) ^ (I-D) tienen lugar simultaneamente en una reaccion en un solo recipiente sin aislamiento de las etapas intermedias.

Los procedimientos de preparacion descritos pueden ilustrarse a modo de ejemplo mediante los siguientes esquemas de smtesis (esquemas 1 y 3):

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15 [a): terc-butilato de potasio, terc-butanol, reflujo; b]: nitrito de isopentilo, diyodometano, 85 °C; c): paladio sobre

carbon (al 10 %), hidrogeno, DMF].

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[a): NaOMe, MeOH; b): POCI3; sulfolano; c): NaN3, DMF; d): Pd/C, H2, DMF; e) KOt-Bu, THF].

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[a): hidrato de hidrazina, NEt3, EtOH b): EtOH c): POCI3; d): NH3 conc.].

Los compuestos de formulas (III), (V) y (X) se encuentran comercialmente disponibles, se conocen de la bibliografia o pueden prepararse en analogfa a procedimientos conocidos de la bibliografia.

5 Los compuestos de formula (II) se conocen de la bibliografia (vease por ejemplo el documento WO 2010/065275) o pueden prepararse convirtiendose un compuesto de formula (XIV)

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en la que M, R1, R2, R6 y R7tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

en un disolvente inerte con un agente de halogenacion adecuado en un compuesto de formula (XV)

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en la que M, R1, R2, R6 y R7tienen en cada caso los significados indicados anteriormente y X1 representa halogeno, en particular bromo o yodo,

este se hace reaccionar a continuacion en un disolvente inerte para dar un compuesto de formula (XVI)

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en la que M, R1, R2, R6 y R7tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, este se convierte a continuacion en un disolvente inerte en un compuesto de formula (II)

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en la que M, R1, R2, R6 y R7tienen en cada caso los significados indicados anteriormente.

Como disolventes inertes para la halogenacion (XIV) ^ (XV) son adecuados por ejemplo eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere diclorometano.

Como agente de bromacion en la etapa de procedimiento (XIV) ^ (XV) es adecuado bromo elemental con acido acetico, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma asf como en particular W-bromosuccinimida (NBS).

Como agente de yodacion en la etapa de procedimiento (XIV) ^ (XV) es adecuado en particular N-yodosuccinimida (NIS).

La halogenacion (XIV) ^ (XV) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de -10 °C a +50 °C, preferentemente entre 0 °C y +30 °C. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (XV) ^ (XVI) son por ejemplo eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF),

dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere DMSO.

La reaccion (XV) ^ (XVI) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +180 °C, preferentemente a de +100 °C a +160 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion puede tener lugar a presion 5 normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

La reaccion (XVI) ^ (II) tiene lugar de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto en un procedimiento de dos etapas, en primer lugar, con la formacion de ester de imino con metanolato de sodio en metanol a de 0 °C a +40 °C y posterior adicion nucleofila de un equivalente de amoniaco tal por ejemplo amoniaco o cloruro de amonio en acido acetico con la formacion de la amidina (VII) a de +50 a +150 °C.

10 El procedimiento de produccion descrito puede ilustrarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de smtesis (esquema 4):

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[a): N-bromosuccinimida, diclorometano; b): cianuro de cobre (I), DMSO, 170 °C; c): 1. metanolato de sodio, metanol, 2. NH4Cl, acido acetico, reflujo].

15 Los compuestos de formula (XIV) pueden prepararse, ciclandose un compuesto de formula (XVII)

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en la que

T5 representa alquilo (C1-C4),

en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con hidrato de hidrazina para dar el compuesto de 20 formula (XVIII)

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que a continuacion se hace compuesto de formula (XIX)

reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un

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en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente y X2 representa halogeno, en particular cloro o bromo,

para dar un compuesto de formula (XX)

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en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente, este se oxida entonces para dar un compuesto de formula (XXI)

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en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente,

este se cicla ademas sin disolvente o en un disolvente inerte con oxicloruro de fosforo para dar un compuesto de formula (XXII)

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en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente,

y por ultimo se hidrogena en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada.

Los compuestos de formula (XVII) y (XVIII) se encuentran comercialmente disponibles, se conocen de la bibliograffa o pueden prepararse en analogfa a procedimientos conocidos de la bibliograffa.

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (XVII) ^ (XVIII) son alcoholes tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N- dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere etanol.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (XVII) ^ (XVIII) son hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo hidroxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, u aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se prefiere trietilamina.

La reaccion (XVII) ^ (XVIII) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +150 °C, preferentemente a de +80 °C a +120 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion puede tener lugar a presion

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normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (XVIII) + (XIX) ^ (XX) son eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere acetonitrilo.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (XVIII) + (XIX) ^ (XX) son carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, u aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se prefiere trietilamina.

La reaccion (XVIII) + (XIX) ^ (XX) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de - 20 °C a +40 °C, preferentemente a de0°Ca +20 °C. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

La oxidacion (XX) ^ (XXI) tiene lugar preferentemente en un acido organico tal como por ejemplo acido formico o acido acetico, en presencia de bromo elemental a una temperatura de +40 °C a +100 °C.

La ciclacion (XXI) ^ (XXII) tiene lugar sin disolvente o en un disolvente que es inerte en las condiciones de reaccion. Disolventes adecuados son por ejemplo hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W-dimetil- propilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, sulfolano o acetonitrilo. Preferentemente, se emplea sulfolano.

La ciclacion (XXI) ^ (XXII) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +50 °C a +140 °C, preferentemente a de +80 °C a +120 °C. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

La etapa de procedimiento (XXII) ^ (XIV) tiene lugar en un disolvente inerte en las condiciones de reaccion tal como por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como ester etflico de acido acetico, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W-dimetilpropilenurea (DMPU), N- metilpirrolidona (NMP), piridina, sulfolano o acetonitrilo. Se prefiere ester etflico de acido acetico.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (XXII) ^ (XIV) son aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se prefiere trietilamina.

La ciclacion (XXII) ^ (XIV) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente a de +10 °C a +30 °C.

El siguiente esquema (Esquema 5) muestra a modo de ejemplo el procedimiento de produccion descrito anteriormente:

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[a): hidrato de hidrazina, trietilamina, etanol, reflujo; b): cloruro de (2-fluorofenil)acetilo, trietilamina, acetonitrilo; c): bromo, acido acetico, 50 °C; d): oxicloruro de fosforo, sulfolano, 100 °C; e): paladio sobre carbon (5 %), trietilamina, hidrogeno, ester etnico de acido acetico].

Los compuestos de acuerdo con la invencion actuan como potentes estimuladores de la guanilatociclasa soluble y presentan un perfil terapeutico igual o mejorado con respecto a los compuestos conocidos por el estado de la tecnica, tal como por ejemplo con respecto a sus propiedades in-vivo, tales como por ejemplo su comportamiento farmacocinetico y farmacodinamico y/o su relacion de dosis-efecto y/o su perfil de seguridad. Estos son adecuados por lo tanto para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones en seres humanos y animales.

Los compuestos de acuerdo con la invencion provocan una relajacion de los vasos y una inhibicion de la agregacion de trombocitos y llevan a una disminucion de la tension arterial asf como a un aumento del flujo sangumeo coronario. Estos efectos se median por una estimulacion directa de la guanilatociclasa soluble y un aumento de la cGMP intracelular. Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion refuerzan la accion de sustancias que aumentan el nivel de cGMP, tal como por ejemplo EDRF (endothelium-derived relaxing factor (factor relajante derivado del endotelio)), donadores de NO, protoforfirina IX, acido araquidonico o derivados de fenilhidrazina.

Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, tromboembolicas y fibroticas.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse por tanto en farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tales como por ejemplo hipertension arterial, insuficiencia cardiaca aguda y cronica, cardioparia coronaria, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares perifericas y cardiacas, arritmias, arritmias de las auriculas y ventriculos asf como trastornos de transmision tales como por ejemplo bloqueos auriculoventriculares de grado I-III (AB-Block I-III), taquiarritmias supraventriculares, fibrilaciones auriculares, aleteos auriculares, arritmias ventriculares, aleteos ventriculares, taquiarritmias ventriculares, taquicardia de Torsade de pointes, extrasfstoles de la auricula y del ventriculo, extrasfstoles juncionales AV, smdrome de Sick- Sinus, smcopes, taquicardia reentrante nodal AV, smdrome de Wolff Parkinson-White, de smdrome coronario agudo (ACS), cardioparias autoinmunitarias (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomioparias), choque tal como choque cardiogenico, choque septico y choque anafilactico, aneurismas, cardiomioparia de Boxer (premature ventricular contraction (PVC)), para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembolicas e isquemias tales como isquemia miocardica, infarto de miocardio, apoplegfa, hipertrofia cardiaca, ataques transitorios e isquemicos, preeclamsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y arterias perifericas, formacion de edema tal como por ejemplo edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o

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edema debido a insuficiencia cardiaca, trastornos de la circulacion periferica, danos por reperfusion, trombosis arteriales y venosas, microalbuminuria, debilitacion del musculo cardiaco, disfuncion endotelial, para impedir reestenosis tal como despues de terapias de trombolisis, angioplastias percutaneas-transluminales (PTA), angioplastias transluminales-coronarias (PTCA), trasplantes de corazon y operaciones de bypass, asf como lesiones micro- y macrovasculares (vasculitis), niveles elevados de fibrinogeno y de LDL de baja densidad asf como concentraciones elevadas de inhibidor de activador del plasminogeno 1 (PAl-1), asf como para el tratamiento y/o la profilaxis de disfuncion erectil y disfuncion sexual femenina.

En el sentido de la presente invencion, la expresion insuficiencia cardiaca abarca formas de manifestacion tanto agudas como cronicas de insuficiencia cardiaca, tal como tambien formas de enfermedad mas espedficas o relacionadas tales como insuficiencia cardiaca descompensada aguda, insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia global, cardiomioparta isquemica, cardiomioparta dilatada, cardiomioparta hipertrofica, cardiomioparta idiopatica, enfermedad cardiaca congenita, insuficiencia cardiaca con enfermedad de valvulas cardiacas, estenosis de la valvula mitral, insuficiencia de la valvula mitral, estenosis de la valvula aortica, insuficiencia de la valvula aortica, estenosis tricuspidea, insuficiencia tricuspidea, estenosis de la valvula pulmonar, insuficiencia de la valvula pulmonar, enfermedad de valvulas cardiacas combinadas, inflamacion del musculo cardiaco (miocarditis), miocarditis cronica, miocarditis aguda, miocarditis vmca, insuficiencia cardiaca diabetica, cardiomioparta alcoholica, enfermedades de depositos cardiacos, insuficiencia cardiaca diastolica asf como insuficiencia cardiaca sistolica y fases agudas del empeoramiento de una insuficiencia cardiaca cronica existente (worsening heart failure).

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse tambien para el tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis, trastornos del metabolismo de los lfpidos, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, abetelipoproteinemias, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tangier, obesidad (adiposis), gordura (obesidad) y de hiperlipidemias combinadas asf como del smdrome metabolico.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse para el tratamiento y/o la profilaxis de fenomenos de Raynaud primarios y secundarios, de trastornos de microcirculacion, claudicacion, neuropartas perifericas y autonomas, microangiopartas diabeticas, retinoparta diabetica, ulceras diabeticas en las extremidades, gangrena, smdrome de CREST, eritematosis, onicomicosis, enfermedades reumaticas asf como para promover la cicatrizacion.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento de enfermedades urologicas tal como por ejemplo smdrome de prostata benigno (BPS), hiperplasia de prostata benigna (BPH), agrandamiento de prostata benigno (BPE), disfuncion miccional (BOO), smdrome de las vfas urinarias inferiores (LUTS, inclusive Felines Urologisches Syndrom (FUS)), enfermedades del sistema genitourinario, inclusive, vejiga hiperactiva neurogenica (OAB) y (IC), incontinencia (UI) tal como por ejemplo incontinencia mixta, de urgencia, por estres o por rebosamiento (MUl, UUI, SUI, OUI), dolores pelvicos, enfermedades benignas y malignas de los organos del sistema genitourinarios masculino y femenino.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades renales, en particular de insuficiencia renal aguda y cronica, asf como de fallo renal agudo y cronico. En el sentido de la presente invencion, la expresion insuficiencia renal abarca tanto formas de aparicion agudas como cronicas de la insuficiencia renal, tal como tambien enfermedades renales de base o relacionadas tal como hipoperfusion renal, hipotoma intradialrtica, uroparta obstructiva, glomerulopartas, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, enfermedades tubulointersticiales, enfermedades nefropaticas tal como enfermedad renal primaria y congenita, inflamacion renal, enfermedades renales inmunologicas tal como rechazo de trasplante renal, enfermedades renales inducidas por inmunocomplejo, nefropartas inducidas por sustancias toxicas, nefropartas inducidas por medios de contraste, nefropartas diabeticas y no diabeticas, pielonefritis, quistes renales, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva y smdrome nefrotico, que pueden caracterizarse, segun el diagnostico, por ejemplo por separacion de creatinina y/o agua reducida de manera anomala, concentraciones sangumeas elevadas de manera anomala de urea, nitrogeno, potasio y/o creatinina, actividad alterada de enzimas renales tal como por ejemplo glutamilsintetasa, osmolaridad de la orina alterada o cantidad de orina alterada, microalbuminuria elevada, macroalbuminuria, lesiones en glomerulos y arteriolas, dilatacion tubular, hiperfosfatemia y/o la necesidad de dialisis. La presente invencion abarca tambien el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de secuelas de una insuficiencia renal, tal como por ejemplo edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, trastornos de electrolitos (por ejemplo hiperpotasemia, hiponatremia) y trastornos en el metabolismo oseo y de los hidratos de carbono.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados tambien para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asmaticas, hipertoma arterial pulmonar (PAH) y otras formas de hipertoma pulmonar (PH), que comprenden cardiopatfa izquierda, VIH, anemia de celulas falciformes, tromboembolias (CTEPH), sarcoidosis, COPD o hipertoma pulmonar asociada a la fibrosis pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), el smdrome de las vfas respiratorias agudo (ARDS), el dano pulmonar agudo (ALI), la deficiencia de alfa-1- antitripsina (AATD), la fibrosis pulmonar, el enfisema pulmonar (por ejemplo enfisema pulmonar inducido por tabaquismo) y la fibrosis qrnstica (CF).

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Los compuestos que se describen en la presente invencion representan tambien principios activos para combatir enfermedades en el sistema nervioso central, que se caracterizan por trastornos del sistema NO/cGMP. En particular son adecuados para la mejora de la percepcion, capacidad de concentracion, capacidad de aprendizaje o capacidad de memoria despues de trastornos cognitivos, tal como aparecen en particular en situaciones/enfermedades/smdromes tales como “mild cognitive impairment’’ (deterioro cognitivo leve), trastornos de aprendizaje y de memoria asociados con la edad, perdidas de memoria asociadas con la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefalico, accidente cerebrovascular, demencia, que aparece despues de accidentes cerebrovasculares (“post stroke dementia’’), traumatismo craneoencefalico post-traumatico, trastornos de concentracion generales, trastornos de concentracion en ninos con problemas de aprendizaje y de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneracion del lobulo frontal inclusive el smdrome de Pick, enfermedad de Parkinson, paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneracion corticobasal, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, degeneracion talamica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. Son adecuados tambien para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central tales como estados de terror, de tension y de depresion, disfunciones sexuales relacionadas con el sistema nervioso central y trastornos del sueno asf como para la regulacion de trastornos patologicos de la toma de alimentos, estimulantes y sustancias adictivas.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados tambien para la regulacion de la circulacion cerebral y representan agentes valiosos para combatir la migrana. Tambien son adecuados para la profilaxis y para combatir los siguientes infartos cerebrales (apoplejfa cerebral) tales como accidente cerebrovascular, isquemias cerebrales y traumatismos craneoencefalicos. Asf mismo los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse para combatir estados de dolor y acufenos.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion tienen efecto antiinflamatorio y pueden usarse por lo tanto como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la profilaxis de septicemia (SIRS), fallo multioorganico (MODS, MOF), enfermedades inflamatorias de los rinones, inflamaciones intestinales cronicas (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades inflamatorias de la piel asf como enfermedades oculares inflamatorias.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse asf mismo para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibroticas de los organos internos, tal como por ejemplo de los pulmones, del corazon, de los rinones, de la medula osea y en particular del hngado, asf como fibrosis dermatologicas y enfermedades fibroticas del ojo. En el sentido de la presente invencion, la expresion enfermedades fibroticas abarca en particular los siguientes terminos fibrosis hepatica, cirrosis hepatica, fibrosis pulmonar, endomiocardiofibrosis, nefropartas, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, danos fibroticos como consecuencia de diabetes, fibrosis de la medula osea y enfermedades fibroticas similares, esclerodermia, morfea, queloide, cicatrizacion hipertrofica (tambien tras intervenciones quirurgicas), nevos, retinoparta diabetica, vitrorretinoparta proliferativa y enfermedades del tejido conjuntivo (por ejemplo sarcoidosis).

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para combatir cicatrizaciones postoperatorias, por ejemplo como consecuencia de operaciones de glaucoma.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse asf mismo de manera cosmetica en piel envejecida y queratinizada.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de hepatitis, neoplasma, osteoporosis, glaucoma y gastroparesis.

Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones, en particular de las afecciones mencionadas anteriormente.

Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.

Otro objeto de la presente invencion son los compuestos de acuerdo con la invencion para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.

Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones, en particular de las afecciones mencionadas anteriormente.

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Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.

Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, con el uso de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion.

Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis, con el uso de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse solos o, segun sea necesario, en combinacion con otros principios activos. Otro objeto de la presente invencion son farmacos, que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinacion adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:

• nitratos organicos y donadores de NO, tales como por ejemplo nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, asf como NO inhalado;

• compuestos, que inhiben la degradacion de guanosinmonofosfato dclico (cGMP), tales como por ejemplo inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2 y/o 5, en particular inhibidores de PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;

• agentes de accion antitrombotica, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de la agregacion de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolfticas;

• principios activos de disminucion de la tension arterial, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptores de mineralocorticoides asf como de los diureticos; y/o

• principios activos modificadores del metabolismo lipfdico, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la smtesis de colesterol tales como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de la smtesis de escualeno o HMG-CoA-reductasa, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbedores polimericos de acidos biliares, inhibidores de la reabsorcion de acidos biliares y antagonistas de lipoprotema(a).

Por agentes de accion antitrombotica se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregacion de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolfticas.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la agregacion de trombocitos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de trombina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ximelagatran, melagatran, bivalirudina o clexano.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de GPIIb/IIIa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente tirofiban o abciximab.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor del factor Xa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente rivaroxaban (BAY 597939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (low molecular weight) (LMW).

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de la vitamina K, tal como a modo de ejemplo y preferentemente coumarina.

Por los agentes de disminucion de la tension arterial se entienden preferentemente compuestos del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina,

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inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptores de mineralocorticoides as^ como de los diureticos.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista del calcio, tal como a modo de ejemplo y preferentemente nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un bloqueante de receptores alfa 1, tal como a modo de ejemplo y preferentemente prazosina.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un bloqueantes de receptores beta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, lanodiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de angiotensina AII, tal como a modo de ejemplo y preferentemente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embursatan.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de ACE, tal como a modo de ejemplo y preferentemente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de endotelina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de renina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aliskiren, SPP-600 o SPP- 800.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de receptores de mineralocorticoides, tal como a modo de ejemplo y preferentemente espironolactona o eplerenona.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un diuretico del asa, tal como por ejemplo furosemida, torasemida, bumetanida y piretanida, con diureticos ahorradores de potasio tales como por ejemplo amilorid y triamteren, con antagonistas de aldosterona, tales como por ejemplo espironolactona, canrenoato de potasio y eplerenona asf como diureticos de tiazida, tales como por ejemplo hidroclorotiazida, clorotalidona, xipamida e indapamida.

Por los agentes modificadores del metabolismo lipfdico se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la smtesis de colesterol tales como inhibidores de la smtesis de escualeno o HMG-CoA-reductasa, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, antagonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, adsorbedores polimericos de acidos biliares, inhibidores de la reabsorcion de acidos biliares, inhibidores de lipasa asf como de los antagonistas de lipoprotema(a).

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de CETP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib o vacuna de CETP (CETi-1).

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un agonista de receptores tiroideos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirom (CGS 26214).

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas, tal como a modo de ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la smtesis de escualeno, tal como a modo de ejemplo y preferentemente BMS- 188494 o TAK-475.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de ACAT, tal como a modo de ejemplo y preferentemente avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe o SMP-797.

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En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de MTP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente implitapide, BMS-201038, R- 103757 o JTT-130.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un agonista de PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 685042.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la absorcion de colesterol, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un adsorbedor polimerico de acidos biliares, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la reabsorcion de acidos biliares, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT) tales como por ejemplo AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de lipoprotema(a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente Gemcabene calcico (CI-1027) o acido nicotmico.

Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, habitualmente junto con uno o varios excipientes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados, asf como su uso para los fines mencionados anteriormente.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden actuar de manera sistemica y/o localizada. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por via oral, por via parenteral, por via pulmonar, por via nasal, por via sublingual, por via lingual, por via bucal, por via rectal, por via dermica, por via transdermica, por via conjuntiva, por via otica o como implante o endoprotesis.

Para estos fines de administracion, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas de administracion adecuadas.

Para la administracion oral son adecuadas formas de administracion que funcionan de acuerdo con el estado de la tecnica, que liberan los compuestos de acuerdo con la invencion rapidamente y/o modificados, que contienen los compuestos de acuerdo con la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gastricos o insolubles o que se disuelven de forma retardada, que controlan la liberacion del compuesto de acuerdo con la invencion), comprimidos que se descomponen rapidamente en la cavidad bucal o pelfculas/obleas, pelfculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulos, microgranulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administracion parenteral puede ocurrir evitando una etapa de reabsorcion (por ejemplo por via intravenosa, por via intraarterial, por via intracardiaca, por via intraespinal o por via intralumbar) o incluyendo una reabsorcion (por ejemplo por via intramuscular, por via subcutanea, por via intracutanea, por via percutanea o por via intraperitoneal). Para la administracion parenteral son adecuadas como formas de administracion, entre otras, preparaciones para inyeccion e infusion en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.

Para las otras vfas de administracion son adecuadas por ejemplo formas farmaceuticas de inhalacion (entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones nasales o pulverizadores nasales, comprimidos de administracion lingual, sublingual o bucal, pelfculas/obleas o capsulas, supositorios, preparaciones para los ofdos o los ojos, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofilas, pomadas, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (por ejemplo parches), leches, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprotesis.

Se prefieren la administracion oral o parenteral, en particular la administracion oral.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden convertirse en las formas de administracion indicadas. Esto puede ocurrir de manera en sf conocida mediante mezclado con excipientes inertes, no toxicos, farmaceuticamente

adecuados. Entre estos excipientes figuran, entre otros, velffculos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles lfquidos), emulsionantes y agentes de dispersion o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, polioxisorbitanoleato), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), poffmeros sinteticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo 5 acido ascorbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorganicos tales como por ejemplo oxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.

En general ha resultado ser ventajoso administrar, en el caso de la administracion parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para alcanzar resultados efectivos. En el caso de la administracion oral, la dosificacion asciende por ejemplo a de 0,001 a 10 2 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal.

Sin embargo, puede ser dado el caso necesario desviarse de las cantidades mencionadas, concretamente en funcion del peso corporal, via de administracion, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de administracion y momento o intervalo en el que tiene lugar la administracion. De este modo, en algunos casos puede bastar con menos de la cantidad minima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el 15 lfmite superior mencionado. En el caso de la administracion de mayores cantidades puede ser recomendable distribuir esta en varias dosis individuales a lo largo del dfa.

Los siguientes ejemplos de realizacion explican la invencion. La invencion no esta limitada a los ejemplos.

Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, siempre que no se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilucion y datos de 20 concentracion de soluciones lfquido/lfquido se refiere en cada caso al volumen.

A. Ejemplos

Abreviaturas y acronimos:

ac.

calc.

25 DCI DMF DMSO d. t.

eq.

30 ESI Et hall. h

HPLC 35 HRMS conc. CL/EM LiHMDS Me

40 min EM RMN Pd2dba3 Ph

45 TA

Rt

THF

UV

v/v

50 XPHOS

disolucion acuosa calculado

ionizacion qmmica directa (en EM)

dimetilformamida

dimetilsulfoxido

del teorico (en rendimiento)

equivalente(s)

ionizacion por electropulverizacion (en EM)

etilo

hallado

hora(s)

cromatograffa lfquida de alta presion, de alta resolucion espectrometnas de masas de alta resolucion concentrado

espectrometna de masas acoplada a cromatograffa ffquida

hexametildisilazida de litio

metilo

minuto(s)

espectrometna de masas

espectrometna de resonancia magnetica nuclear

tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio

fenilo

temperatura ambiente tiempo de retencion (en HPLC) tetrahidrofurano espectrometna ultravioleta

relacion de volumen con respecto a volumen (de una disolucion) diciclohexil-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-fosfina

Procedimientos de CL/EM:

Procedimiento 1 (CL-EM):

Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8|j 50 x 1 ml; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de acido formico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de acido formico 55 al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 1,2 min 5 % de A ^ 2,0 min 5 % de A horno: 50 °C; flujo: 0,40 ml/min; deteccion UV: 210 - 400 nm.

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Procedimiento 2 (CL-EM):

Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 p 50 x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 97 % de A ^ 0,5 min 97 % de A ^ 3,2 min 5 % de A ^ 4,0 min 5 % de A horno: 50 °C; flujo: 0,3 ml/min; deteccion UV: 210 nm.

Procedimiento 3 (CL-EM):

Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 p 30 x 2 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de acido formico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de acido formico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 1,2 min 5 % de A ^ 2,0 min 5 % de A horno: 50 °C; flujo: 0,60 ml/min; deteccion UV: 208 - 400 nm.

Compuestos de partida y productos intermedios:

Ejemplo 1A

2-(2-Fluorofenil)-N-[(6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)metil]acetamida

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Se dispusieron 200,00 g (1,101 moles) de clorhidrato de 5-amino-4-oxopentanoato de metilo en etanol (3500 ml), se mezclaron con 64,28 ml (1,321 moles) de hidrato de hidrazina y se calento a continuacion durante 45 min a reflujo. Despues de enfriar se anadio trietilamina (152 ml) y se concentro la mezcla hasta sequedad. Se anadio al residuo agua (500 ml) y se concentro. Despues se anadio etanol (500 ml), se concentro, despues se anadio dos veces tolueno (500 ml) y se concentro hasta sequedad. El residuo (140 g) se disolvio en acetonitrilo (500 ml) y se anadio gota a gota lentamente a 0 °C a una disolucion de 307,85 g (1,784 moles) de cloruro de (2-fluorofenil)acetilo (Produccion: Journal of Organic Chemistry; 22; 1957; 879) y 304,86 ml (2,202 moles) de trietilamina en acetonitrilo (1500 ml) y tamiz molecular. Se agito durante 3 dfas a 20 °C. Despues se filtro y se lavo el residuo con terc-butilmetil eter y a continuacion se seco. Se obtuvieron 458 g del compuesto objetivo (90 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,57 min; EM (Elpos): m/z = 264 [M+H]+.

Ejemplo 2A

2-(2-Fluorofenil)-N-[(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]acetamida

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Se dispusieron 458 g (1,740 moles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1A en acido acetico (2250 ml) y se calento hasta 50 °C. A esta temperatura se anadieron gota a gota con agitacion fuerte 98,16 ml (1,914 moles) de bromo y a continuacion se agito adicionalmente durante 3 h a 50 °C. Despues de enfriar se concentro la mezcla de reaccion hasta sequedad. El residuo se mezclo con disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (4800 ml). Despues se filtro y el residuo se lavo con un poco de agua. El filtrado se extrajo dos veces con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas se reunieron, se secaron y se concentraron. Se obtuvieron 117 g del compuesto objetivo (25 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,56 min; EM (Elpos): m/z = 262 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 3,54 (s, 2H), 4,16 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 3H), 8,62 (t, 1H), 12,88 (s, 1H).

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Se dispusieron 65,00 g (248,79 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 2A en sulfolano (780 ml), se 5 mezclaron con 185,52 ml (1,990 moles) de oxicloruro de fosforo y a continuacion se agito durante 3 h a 100 °C. Despues se separo por destilacion a alto vado el exceso de oxicloruro de fosforo, el residuo se recogio en ester etilico de acido acetico y se anadio a una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se diluyo con agua y despues se extrajo con ester etilico de acido acetico. Las fases organicas se reunieron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de cromatograffa sobre gel de 10 sflice (eluyente: diclorometano/metanol 20:1 ^ 5:1 (v/v)), a continuacion se lavo con agua y se purifico por medio de cromatograffa sobre gel de sflice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1 v/v). Se obtuvieron 23,6 g del compuesto objetivo (36 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,00 min; EM (Elpos): m/z = 262 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 4,40 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,10-7,33 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 8,19 (d, 1H).

15 Ejemplo 4A

7-(2-Fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazina

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Se dispusieron 2,004 g de paladio sobre carbon (al 5 %) bajo argon y a continuacion se mezclaron con 20,04 g (76,58 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 3A en ester etflico de acido acetico (750 ml). Despues se 20 anadieron 21,348 ml (153,159 mmoles) de trietilamina y la mezcla de reaccion se hidrogeno durante 16 horas a presion normal de hidrogeno y 20 °C. A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion de nuevo con la cantidad indicada anteriormente de catalizador y se hidrogeno durante una noche mas a presion normal de hidrogeno y 20 °C. Despues de esto se filtro a traves de Celite, se lavo posteriormente con etanol, se concentro y se seco a alto vado. Se obtuvieron 22,79 g del compuesto objetivo (aproximadamente 100 % d. t., contaminado con trietilamina).

25 CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,77 min; EM (Elpos): m/z = 228 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 4,44 (s, 2H), 6,70 (dd, 1H), 7,08-7,31 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H).

Ejemplo 5A

5-Bromo-7-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazina

imagen38

10

15

20

25

Se dispusieron 22,46 g (98,837 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 4A en diclorometano (400 ml) y se mezclaron con 17,591 g (98,837 mmoles) de N-bromosuccinimida. Despues se agito la mezcla durante 10 min a 20 °C. A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion con agua, se separaron las fases y la fase organica se lavo con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, se lavaron las fases organicas reunidas con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 22,78 g del compuesto objetivo (75 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,05 min; EM (Elpos): m/z = 306, 308 [M+H, Brom-Muster]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 4,45 (s, 2H), 6,81 (dd, 1H), 7,12-7,34 (m, 4H), 7,94 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H). Ejemplo 6A

7-(2-Fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-5-carbonitrilo

imagen39

Se dispuso 1,00 g (3,266 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 5A en DMSO anhidro (25 ml), se mezclo con 1,170 g (13,066 mmoles) de cianuro de cobre (I) y se calento durante 3,5 h con agitacion hasta 170 °C. Despues se filtro a traves de Celite y se lavo posteriormente con ester etflico de acido acetico y tetrahidrofurano. A continuacion se extrajo el filtrado cuatro veces con una mezcla de disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio/agua amoniacal (33 %) (3:1, v/v) y se lavo una vez con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio. Se separaron las fases y la fase organica se seco con sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo se disgrego en el bano de ultrasonidos con etanol y se mezclo despues con agua. Se separo por filtracion el residuo que se forma, se lavo posteriormente con etanol y a continuacion seco a alto vado. Se obtuvieron 586 mg del compuesto objetivo (71 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,95 min; EM (Elpos): m/z = 253 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 4,49 (s, 2H), 7,13-7,35 (m, 5H), 8,40 (d, 1H), 8,61 (d, 1H).

Ejemplo 7A

Acetato de 7-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-5-carboximidamida

imagen40

A 125 mg (2,315 mmoles) de metanolato de sodio en metanol (10 ml) se anadieron 584 mg (2,315 mmoles) del compuesto preparado en el Ejemplo 6A y se agito durante 16 horas a 20 °C. Despues se anadieron 148 mg (2,778 mmoles) de cloruro de amonio y acido acetico (0,517 ml) y se calento durante 8 h a reflujo. Despues se concentro la mezcla de reaccion hasta sequedad, el residuo se recogio en agua y ester etflico de acido acetico y se mezclo con hidroxido de sodio 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y a continuacion se seco a alto vacfo. Se obtuvieron 543 mg del compuesto objetivo (71 % d. t.).

3,3-Diciano-2,2-dimetilpropanoato de metilo

imagen41

En THF (91 ml) se mezclaron 1,816 g (45,411 mmoles) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) lentamente con 5 3 g (45,411 mmoles) de acido malonico dinitrilo. A continuacion se anadieron 5,876 ml (45,411 mmoles) de 2-bromo-

2-metilpropanoato de metilo y se agito durante 16 horas a 20 °C. Despues se anadieron de nuevo 5,876 ml (45,411 mmoles) de 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo y se calento durante 16 horas hasta 50 °C. Entonces se anadieron de nuevo 1,762 ml (13,623) mmoles) de 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo y se calento durante 4 h mas hasta 50 °C. La mezcla de reaccion se mezclo entonces con disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 10 se extrajo tres veces con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se lavaron con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se obtuvieron 8,9 g de producto bruto, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (ciclohexano-ester etflico de acido acetico 4:1).

Rendimiento: 6,47 g (85 % d. t.)

15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,40 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 5,27 (s, 1H).

Ejemplo 9A

4-Amino-2-[7-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-5-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona

imagen42

Se dispusieron 543 mg (1,649 mmoles) del Ejemplo 7A en terc-butanol (30 ml) y se mezclaron con 222 mg (1,979 20 mmoles) de terc-butilato de potasio. A continuacion se anadieron gota a gota 301 mg (1,979 mmoles) del Ejemplo 8A en terc-butanol (20 ml) y se calento la mezcla durante 2 horas a reflujo. Despues de enfriar se mezclo con agua y se extrajo tres veces con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se concentraron y el residuo se mezclo con un poco de ester etflico de acido acetico y algunas gotas de etanol. A continuacion se anadio dietil eter. Se formo un precipitado, que se separo por filtracion. Despues de secar a alto vacfo se obtuvieron 290 mg del 25 compuesto objetivo (43 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,85 min; EM (Elpos): m/z = 404 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,32 (s, 6H), 4,49 (s, 2H), 6,66 (s a, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,41 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H), 10,86 (s a, 1H).

imagen43

Se disolvieron 1,600 g (4,858 mmoles) del Ejemplo 7A en 40 ml de etanol y se mezclo a 0 °C con 1,966 g (19,433 5 mmoles) de trietilamina asf como 304 mg (4,858 mmoles) de hidrato de hidrazina (disolucion al 80 % en agua). La mezcla se agito durante la noche a TA y a continuacion se concentro. El residuo se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. Se obtuvieron 1,63 g (73 % d. t., 62 % de pureza) del compuesto del tftulo.

CL-EM (Metodo 2): Rt = 1,43 min; EM (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+

Ejemplo 11A

10 2-{3-[7-(2-Fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-5-il]-5-hidroxi-1,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo

imagen44

Se dispusieron 1,010 g (5,366 mmoles) de 2,2-dimetil-3-oxobutandioato de dimetilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002) en 30 ml de etanol y se calento a reflujo. A esto se anadieron gota a gota lentamente 1,630 g (aproximadamente 3,577 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 10A como suspension en 30 ml de 15 etanol. La mezcla se calento durante la noche a reflujo. Despues de concentrar se uso el residuo sin purificacion en la etapa siguiente. Se obtuvieron 2,00 g (40 % d. t., 30 % de pureza) del compuesto del tftulo.

CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+

Ejemplo 12A

6-Cloro-1-yodo-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1,5-a]piridina

imagen45

El compuesto del tttulo se preparo en analog^a a las instrucciones en el documento WO 2010/065275, Ejemplo 58, pagina 46-48.

CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+

Ejemplo 13A

5 6-Cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitrilo

imagen46

Se agitaron 10,00 g (23,664 mmoles) del Ejemplo 12A y 2,331 g (26,031 mmoles) de cianuro de cobre (I) en DMSO durante 5 ha 150 °C. La preparacion se filtro a traves de Celite, se lavo posteriormente con ester etflico de acido acetico y el filtrado se extrajo a continuacion cuatro veces con una mezcla 3:1 de disolucion acuosa saturada de 10 cloruro de amonio y agua amoniacal conc. (33 %). Despues se lavo con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se separaron las fases y se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo se seco durante la noche a alto vado. Se obtuvieron 7,30 g del compuesto del tftulo (95 % d. t.).

CL-EM (Metodo 3): Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 322 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 4,56 (s, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,48-7,57 (m, 1H), 7,87 (d, 15 1H), 9,00 (s, 1H).

Ejemplo 14A

6-Cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboximidamida

imagen47

Se hicieron reaccionar 3,98 g (12,372 mmoles) del Ejemplo 13A en analogfa a las instrucciones en el documento 20 WO 2010/065275, Ejemplo 58, etapa H, pagina 49. Se obtuvieron 3,54 g del compuesto del tftulo (84 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,66 min; EM (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 4,61 (s, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,79 (d a, 3H), 9,03 (s, 1H).

4-Amino-2-[6-cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-

6-ona

5

10

imagen48

El compuesto se describe en el documento WO 2010/065275, Ejemplo 59, pagina 52. Se obtuvieron 607 mg del compuesto del tftulo a partir de 500 mg del Ejemplo 14A (86 % d. t.).

CL-EM (Metodo 2): Rt = 1,95 min; EM (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+

Ejemplo 16A

6-Fluoro-1-yodo-3-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-a]piridina

imagen49

El compuesto del tftulo se preparo en analog^a a las instrucciones en el Ejemplo 12A. CL-EM (Metodo 3): Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+

Ejemplo 17A

6-Fluoro-3-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitrilo

imagen50

Se hicieron reaccionar 10,00 g (24,505 mmoles) del Ejemplo 16A en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 13A. Se obtuvieron 6,98 g del compuesto del tftulo (92 % d. t.).

imagen51

Se hicieron reaccionar 3,810 g (12,402 mmoles) del Ejemplo 17A en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 14A. 5 Se obtuvieron 2,95 g del compuesto del tttulo (73 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,64 min; EM (ESIpos): m/z = 325 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 2,83-2,97 (m, 2H), 2H probablemente bajo la senal del agua, 7,53-7,58 (m, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,85 (s a, 3H), 8,92 (dd, 1H).

Ejemplo 19A

10 4-Amino-2-[6-fluoro-3-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-ona

imagen52

El compuesto se describe en el documento WO 2010/065275, Ejemplo 109, pagina 64. Se preparo en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 15A.

15 CL-EM (Metodo 2): Rt = 1,92 min; EM (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+

Ejemplo 20A

6-Cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboximidohidrazida

imagen53

Se disolvieron 1,700 g (5,019 mmoles) del compuesto del Ejemplo 14A en 35 ml de etanol y se mezclo a 0 °C con 2,031 g (20,075 mmoles) de trietilamina asf como 0,314 g (5,019 mmoles) de hidrato de hidrazina (disolucion al 80 % en agua). La mezcla se agito durante la noche a TA y a continuacion se concentro en el evaporador rotatorio. Se obtuvo un compuesto bruto (2,08 g, 86 % d. t., 73 % de pureza), que se hizo reaccionar adicionalmente de forma 5 directa.

CL-EM (Metodo 3): Rt = 0,65 min; EM (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+

Ejemplo 21A

2-{3-[6-Cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-5-hidroxi-1,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo

imagen54

10 Se calentaron 1,222 g (6,492 mmoles) de 2,2-dimetil-3-oxobutandioato de dimetilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002) en 30 ml de etanol a reflujo. Despues se disolvio la sustancia bruta del Ejemplo 20A (aproximadamente 4,328 mmoles) de 20 ml de etanol y se anadio gota a gota. La mezcla se calento durante la noche a reflujo. Despues de enfriar se aspiro un solido, se lavo con etanol y se concentro el filtrado. El residuo se mezclo durante 30 min con agitacion con dietil eter y se filtro de un precipitado que se forma y se lavo 15 posteriormente con dietil eter. Este solido se seco durante la noche a alto vado. De este modo pudieron obtenerse 1,67 g del compuesto del tttulo (55 % d. t., 71 % de pureza).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+

Ejemplo 22A

6-Fluoro-3-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboximidohidrazida

20

Se disolvieron 1,400 g (4,318 mmoles) del compuesto del Ejemplo 18A en 30 ml de etanol y se mezclaron a 0 °C con 1,748 g (17,272 mmoles) de trietilamina asf como 0,270 g (4,318 mmoles) de hidrato de hidrazina (disolucion al 80 % en agua). La mezcla se agito durante la noche a TA y a continuacion se concentro en el evaporador rotatorio. Se obtuvo un compuesto bruto (1,70 g, 86 % d. t., 74 % de pureza), que se hizo reaccionar adicionalmente de forma 25 directa.

imagen55

2-{3-[6-Fluoro-3-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-5-hidroxi-1,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo

imagen56

5 Se calentaron 1,047 g (5,562 mmoles) de 2,2-dimetil-3-oxobutandioato de dimetilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002) en 20 ml de etanol a reflujo. Despues se suspendio la sustancia bruta del Ejemplo 22A (aproximadamente 3,708 mmoles) en 20 ml de etanol y se anadio gota a gota. La mezcla se calento durante la noche a reflujo y despues de enfriar se concentro. El residuo se mezclo durante 30 min con agitacion con dietil eter, se filtro de un precipitado que se forma y se lavo posteriormente con dietil eter. Este solido se seco durante la noche 10 a alto vado. Se obtuvieron 1,49 g del compuesto del tttulo (54 % d. t., 64 % de pureza).

CL-EM (Metodo 3): Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+

Ejemplos de realizacion

Ejemplo 1

2-[7-(2-Fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-5-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona

15

Se dispusieron 215 mg (0,535 mmoles) del Ejemplo 9A en nitrito de isopentilo (1,548 ml) y diyodometano (4,045 ml) y se calento durante 3 horas hasta 85 °C. Despues de enfriar se concentro la mezcla de reaccion y el residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 79 mg (28 % d. t.) del compuesto objetivo, asf como 20 mg del Ejemplo 2.

20 CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,11 min; EM (Elpos): m/z = 515 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,40 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,12-7,33 (m, 5H), 8,51 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 11,64 (s a, 1H).

imagen57

imagen58

Se dispusieron 215 mg (0,535 mmoles) del Ejemplo 9A en nitrito de isopentilo (1,548 ml) y diyodometano (4,045 ml) 5 y se calento durante 3 horas hasta 85 °C. Despues de enfriar se concentro la mezcla de reaccion y el residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 20 mg (9 % d. t.) del compuesto objetivo, asf como 79 mg del Ejemplo 1.

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,90 min; EM (Elpos): m/z = 405 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,31 (s, 6H), 4,55 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 10 2H), 8,58 (dd, 1H), 8,63 (d, 1H), 10,95 (s a, 1H), 11,52 (s a, 1H).

Ejemplo 3

2-[7-(2-Fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-5-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona

imagen59

Se mezclaron 75 mg (0,146 mmoles) del Ejemplo 1 en dimetilformamida (10 ml) con 32 mg de paladio sobre carbon 15 activo (al 10 %) y se hidrogeno durante 4 horas a presion normal de hidrogeno y 20 °C. Despues de filtrar a traves de Celite se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 30 mg del compuesto objetivo (53 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,86 min; EM (Elpos): m/z = 389 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,35 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,12-7,23 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 20 2H), 8,46 (dd, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,88 (dd, 1H), 11,45 (s a, 1H).

imagen60

Se mezclo 1,00 g (0,733 mmoles) del compuesto del Ejemplo 12A con 4,991 ml de cloruro de fosforilo y se agito 5 durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se anadio en 48 ml de acetonitrilo y se anadio gota a gota con enfriamiento con hielo a 30,29 ml de disolucion amoniacal acuosa concentrada (al 33 %). Se agito durante 3 dfas a temperature ambiente. A continuacion se concentro hasta sequedad. El residuo se mezclo con etanol, se succiono y se lavo posteriormente con etanol. El filtrado se concentro a continuacion hasta sequedad. El residuo se recogio en agua y ester etflico de acido acetico y se separaron las fases. La fase organica se lavo cuatro veces con agua y a 10 continuacion una vez con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio y despues se concentro. Siguio una purificacion por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 153 mg del compuesto objetivo (51 % d. t.).

CL-EM (Metodo 3): Rt = 0,90 min; EM (Elpos): m/z = 390 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,43 (s, 6H), 4,54 (s, 2H), 7,09-7,23 (m, 3H), 7,26-7,35 (m, 2H), 8,52 (dd, 15 1H), 8,78 (dd, 1H), 12,04 (s a, 1H).

Ejemplo 5

2-[6-Cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-

ona

imagen61

20 Se dispusieron 556 mg (1,176 mmoles) del Ejemplo 15A en 1,2-dimetoxietano (14 ml) y se mezclo a temperatura ambiente con 305 mg (1,176 mmoles) de yoduro de cesio, 149 mg (0,588 mmoles) de yodo y 67 mg (0,353 mmoles) de yoduro de cobre (I). A continuacion se anadio iso-pentilnitrito (0,933 ml) y se calento durante la noche hasta 60 °C. Al dfa siguiente se anadieron de nuevo 305 mg (1,176 mmoles) de yoduro de cesio, 149 mg (0,588 mmoles) de yodo y 67 mg (0,353 mmoles) de yoduro de cobre (I), asf como iso-pentilnitrito (0,933 ml) y se calento durante 3 25 dfas hasta 60 °C. Despues de enfriar se reunio con una preparacion mas pequena (a partir de 50 mg del Ejemplo 15A). Se extrajo con ester etflico de acido acetico y tiosulfato de sodio acuoso saturado y se separaron las fases. La fase organica se extrajo dos veces mas con tiosulfato de sodio acuoso saturado. A continuacion se lavo la fase organica con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, se concentro y

se purifico el residuo por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 236 mg del compuesto del tftulo (31 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,28 min; EM (ESIpos): m/z = 584 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,37 (s, 6H), 4,57 (s, 2H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,48-7,56 (m, 5 1H), 8,43 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,58 (s, 1H).

Junto al compuesto del tftulo se obtuvieron ademas 27 mg (5 % d. t., 90 % de pureza) de2-[6-cloro-3-(2,3,6- trifluorobencil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (Ejemplo 6).

Ejemplo 6

2-[6-Cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 10 6-ona

imagen62

Generado como componente secundario en el Ejemplo 5. Rendimiento: 27 mg (5 % d. t., 90 % de pureza)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,28 (s, 6H), 4,59 (s, 2H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,48-7,55 (m, 15 1H), 8,31 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).

Ejemplo 7

2-[6-Cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona

imagen63

Se anadieron 100 mg (0,171 mmoles) del Ejemplo 5 en DMF (9 ml) disueltos hasta 41,1 mg de paladio sobre carbon 20 (al 10 %) en DMF (1 ml) y se hidrogeno durante la noche a presion normal de hidrogeno. A continuacion se filtro a traves de Celite, se lavo con DMF y se concentro hasta sequedad. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente).Se obtuvieron 27 mg del compuesto del tftulo (34 % d. t., 96 % de pureza).

CL-EM (Metodo 2): Rt = 2,17 min; EM (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,33 (s, 6H), 4,56 (s, 2H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,83 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).

Ejemplo 8

5 2-[6-Fluoro-3-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-ona

imagen64

Se hicieron reaccionar 585 mg (1,276 mmoles) del Ejemplo 19A de manera analoga a las instrucciones en el Ejemplo 5. Despues de purificar por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - 10 gradiente) se obtuvieron 209 mg del compuesto del tttulo (28 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 570 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,40 (s, 6H), 2,80-2,96 (m, 2H), 2H probablemente bajo la senal del agua, 7,34(t, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H), 11,62 (s, 1H).

Junto al compuesto del tftulo se obtuvieron ademas 89 mg (15 % d. t., 87 % de pureza) de 2-[6-fluoro-3-(3,3,4,4,4- 15 pentafluorobutil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (Ejemplo 9).

Ejemplo 9

2-[6-Fluoro-3-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-4-hidroxi-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-6-ona

imagen65

Generado como componente secundario en el Ejemplo 8. Rendimiento: 89 mg (15 % d. t., 87 % de pureza) CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+

5

10

15

20

25

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,31 (s, 6H), 2,88-3,07 (m, 2H), 2H probablemente bajo la senal del agua, 7,45(t, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H), 10,91 (s, 1H), 11,56 (s, 1H).

Ejemplo 10

2-[6-Fluoro-3-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-

ona

imagen66

Se hidrogenaron 100 mg (0,176 mmoles) del Ejemplo 8 en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 7. Se obtuvieron 24 mg del compuesto del tttulo (30 % d. t.).

CL-EM (Metodo 3): Rt = 0,95 min; EM (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,36 (s, 6H), 2,84-2,95 (m, 2H), 2H probablemente bajo la senal del agua, 7,20-7,25 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,68 (dd, 1H), 11,43 (s, 1H).

Ejemplo 11

3-[6-Cloro-3-(2,3,6-trifluorobencil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazin-6-ona

imagen67

Se mezclaron 1,665 g (aproximadamente 2,407 mmoles, 71 % de pureza) del compuesto del Ejemplo 21A con 16 ml de cloruro de fosforilo y se agito durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se disolvio en 160 ml de acetonitrilo y se anadio con agitacion con enfriamiento con hielo en 100 ml de disolucion amoniacal acuosa concentrada (al 33 %). Se agito durante 3 dfas a TA. A continuacion se concentro la mezcla de reaccion. El residuo se recogio en agua y etanol y se agito durante 1 h a TA. El precipitado generado se succiono y se lavo posteriormente con agua y un poco de etanol. Se obtuvieron despues de secar a alto vado 899 mg del compuesto del tttulo (63 % d. t., 78 % de pureza). 700 mg de este producto se purificaron por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 212 mg del compuesto del tttulo (19 % d. t.).

CL-EM (Metodo 3): Rt = 1,03 min; EM (Elpos): m/z = 459 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,40 (s, 6H), 4,58 (s, 2H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 11,96 (s a, 1H).

3-[6-Fluoro-3-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-

e][1,2,4]triazin-6-ona

imagen68

5 Se mezclaron 1,490 g (aproximadamente 2,026 mmoles, 65 % de pureza) del compuesto del Ejemplo 23A con 13 ml de cloruro de fosforilo y se agito durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se disolvio en 130 ml de acetonitrilo y se anadio con agitacion con enfriamiento con hielo en 85 ml de disolucion amoniacal acuosa concentrada (al 33 %). Se agito durante 3 dfas a TA. A continuacion se concentro la mezcla de reaccion. El residuo se recogio en agua y etanol y se agito durante 1 h a TA. El precipitado generado se succiono y se lavo posteriormente con agua y un poco 10 de etanol. Se obtuvieron despues de secar a alto vado 839 mg del compuesto del tttulo (62 % d. t., 67 % de pureza). Se purificaron 200 mg de este producto por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 71 mg del compuesto del tttulo (7 % d. t.).

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,95 min; EM (Elpos): m/z = 445 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,43 (s, 6H), 2,83-2,96 (m, 2H), 2H probablemente bajo la senal del agua, 15 7,29-7,34 (m, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,74 (dd, 1H), 12,01 (s a, 1H).

B. Evaluacion de la eficacia farmacologica

El efecto farmacologico de los compuestos de acuerdo con la invencion puede mostrarse en los siguientes ensayos: B-1. Efecto relajante vascular in vitro

Se anestesian y se desangran conejos mediante un golpe en la nuca. Se extrae la aorta, se libera del tejido 20 adherido, se corta en anillos de 1,5 mm de grosor y se llevan individualmente, con una pretension, a banos para organos de 5 ml con disolucion de Krebs-Henseleit gasificada con carbogeno, calentada a 37 °C, de la siguiente composicion (en cada caso mM): cloruro de sodio: 119; cloruro de potasio: 4,8; dihidrato de cloruro de calcio: 1; heptahidrato de sulfato de magnesio: 1,4; dihidrogenofosfato de potasio: 1,2; hidrogenocarbonato de sodio: 25; glucosa: 10. La concentracion se detecta con celulas Statham UC2, se amplifica y se digitaliza a traves de 25 conversores A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munchen) asf como se registra en paralelo en registradores de curvas. Para la generacion de una contraccion se anade fenilefrina al bano de manera acumulativa en concentracion creciente. Despues de varios ciclos de control, se anade la sustancia que va a examinarse en cada pase adicional en una dosificacion respectivamente creciente y se compara el nivel de concentracion con el nivel de la concentracion alcanzada en el ultimo pase previo. A partir de ah se calcula la concentracion que es necesaria 30 para reducir el nivel del valor de control en un 50 % (valor CI50). El volumen de aplicacion estandar asciende a 5 pl, el porcentaje de DMSO en la disolucion de bano corresponde al 0,1 %.

Valores de CI50 representativos de los compuestos de acuerdo con la invencion se reproducen en la siguiente tabla (Tabla 1):

Tabla 1:

N.° de Ejemplo: CI50 [nM]

3: 72

4: 42

11: 30

12: 276

5

10

15

20

25

30

35

40

B-2. Efecto sobre la lrnea celular indicadora de guanilatociclasa recombinante

El efecto celular de los compuestos de acuerdo con la invencion se determina en una lrnea celular indicadora de guanilatociclasa recombinante, tal como se describe en F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).

Valores representativos (CME = concentracion minima efectiva) para los compuestos de acuerdo con la invencion se reproducen en la siguiente tabla (Tabla 2):

Tabla 2:

N.° de Ejemplo: CME [|JM]

1: 0,1

3: 0,03

4: 0,03

7: 0,01

11: 0,03

12: 1,0

B-3. Medicion radiotelemetrica de la tension arterial en ratas despiertas, espontaneamente hipertensas

Para la medicion de la tension arterial descrita a continuacion en ratas despiertas se usa un sistema de telemetna disponible en el mercado de la empresa DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, EE.UU.

El sistema se compone de 3 componentes principales:

Emisor implantable (transmisor telemetrico Physiotel®)

Receptor (receptor Physiotel®), que estan conectados a traves de un multiplexor (DSI Data Exchange Matrix) con un Ordenador de adquisicion de datos.

La instalacion telemetrica permite una deteccion continua de la tension arterial, la frecuencia cardiaca y el movimiento corporal en animales despiertos en su habitat habitual.

Material animal

Los examenes se llevan a cabo en ratas hembra, adultas, espontaneamente hipertensas (SHR Okamoto) con un peso corporal de >200 g. SHR/NCrl de Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963, se cruzaron a partir de ratas macho Wistar Kyoto con tension arterial muy elevada y hembra con tension arterial ligeramente elevada y se cedieron a la F13 en U.S. National Institutes of Health.

Los animales de ensayo se mantienen despues del implante del emisor individualmente en jaulas de Makrolon de tipo 3. Tienen libre acceso a pienso estandar y agua.

El ritmo dfa - noche en el laboratorio de ensayo se cambia por iluminacion de la sala a las 6:00 horas de la manana y a las 19:00 horas de la tarde.

Implante del emisor

Los emisores telemetricos usados TA11 PA - C40 se implantan quirurgicamente en los animales de ensayo al menos 14 dfas antes del primer uso de ensayo en condiciones asepticas. Los animales asf instrumentados pueden usarse repetidamente tras la cicatrizacion de la herida y la encarnacion del implante.

Para el implante se anestesian los animales en ayunas con pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i.p.) y se rasuran ampliamente en la zona del vientre y se desinfectan. Tras abrirse el vientre a lo largo de la lrnea alba, se inserta el cateter de medicion cargado con lfquido del sistema por encima de la bifurcacion intracraneal en la aorta descendente y se fija con adhesivo para tejidos (VetBonD TM, 3M). La carcasa del emisor se fija por via intraperitoneal a la musculatura de la pared del vientre y se cierra la herida capa a capa.

Postoperatoriamente se administra un antibiotico para la profilaxis de la infeccion (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.)

Sustancias y soluciones

Cuando no se describe otra cosa, las sustancias que van a examinarse se administran por via oral en cada caso a un grupo de animales (n = 6) por sonda nasogastrica. De manera correspondiente a un volumen de administracion de 5 ml/kg de peso corporal se disuelven las sustancias de prueba en mezclas de disolventes adecuadas o en tilosa al 0,5%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Se usa como control un grupo de animales tratados con disolvente.

Desarrollo del ensayo

El equipo de medicion telemetrico presente esta configurado para 24 animales. Cada ensayo se registra con un numero de ensayo (Vano mes d^a).

A las ratas instrumentadas vivas en la instalacion esta asociada en cada caso una antena receptora propia (1010 Receiver, DSI).

Los emisores implantados pueden activarse desde fuera a traves de un conmutador magnetico incorporado. Se pasan a emision durante la evolucion del ensayo. Las senales emitidas pueden detectarse en lmea sistema de adquisicion de datos (Dataquest TM A.R.T. para WINDOWS, DSI) y se procesan correspondiente. El archivo de los datos tiene lugar en cada caso en una carpeta abierta para ello numero de ensayo.

En la evolucion estandar se mide a lo largo de respectivamente 10 segundos de duracion:

Tension arterial sistolica (SBP)

Tension arterial diastolica (DBP)

Tension arterial media (MAP)

Frecuencia cardiaca (HR)

Actividad (ACT).

La deteccion de valores de medicion se controla repetidamente por ordenador a intervalos de 5 minutos. Los datos fuente recogidos como valor absoluto se corrigen en el diagrama con la presion barometrica medida actualmente (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) y se archivan en datos individuales. Otros detalles tecnicos pueden extraerse de la extensa documentacion de la empresa fabricante (DSI).

Cuando no se describa lo contrario, la administracion de las sustancias de prueba tiene lugar en el dfa de ensayo a las 9:00 horas. Despues de la administracion se miden durante 24 horas los parametros descritos anteriormente.

Evaluacion

mediante un de manera que porta el

Tras finalizar el ensayo se clasifican los datos individuales obtenidos con el software de analisis (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS). Como valor en blanco se consideran en este caso 2 horas antes de la administracion, de modo que el conjunto de datos seleccionados abarca el periodo de tiempo desde las 7:00 horas del dfa de ensayo hasta las 9:00 horas del dfa siguiente.

Los datos se nivelan a lo largo de un tiempo preajustable mediante determinacion del valor medio (15 minutos de promedio) y se transmiten como datos de texto al soporte de datos. Los valores de medicion asf preclasificados y comprimidos se transmiten a plantillas de Excel y se representan en tablas. El archivo de los datos obtenidos tiene lugar por dfa de ensayo en una carpeta propia, que porta el numero de ensayo. Los resultados y protocolos de ensayo se archivan en forma de papel por numeros clasificados en carpetas.

Bibliografia

Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Mussig, Georg Ertl y Bjorn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial p-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227 - 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.

B-4. Determinacion de magnitudes farmacocineticas tras administracion intravenosa y oral

Los parametros farmacocineticos de los compuestos de acuerdo con la invencion de formula (I) se determinaron en ratas Wistar macho. El volumen de administracion ascendio a 5 ml/kg. La administracion intravenosa tiene lugar por medio de una formulacion de plasma/DMSO espedfica de especie (99/1). A las ratas se les coloco, para la extraccion de sangre simplificada antes de la administracion de la sustancia, un cateter de silicona en la vena yugular derecha (Vena jugularis externa). La operacion tiene lugar un dfa antes del ensayo bajo anestesia con isoflurano y con la administracion de un analgesico (atropina/rimadil (3/1) 0,1 ml s.c.). La administracion de la sustancia se lleva a cabo mediante bolo i.v. La extraccion de sangre tiene lugar en las ratas despues de 0,033, 0,083, 0,17, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 y 27 horas La sangre se lleva durante la extraccion a tubos heparinizados. De este modo entonces se obtiene por medio de centrifugacion el plasma sangumeo y se almacena a -20 °C dado el caso hasta el procesamiento adicional.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

A las muestras de los compuestos de acuerdo con la invencion de formula (I), muestras de calibracion y cualificadores se le anade un patron interno (ZK 228859) y le sigue una precipitacion de protema por medio de acetonitrilo en exceso. Despues de la adicion de un tampon de acetato de amonio (0,01 M, pH 6,8) y posterior agitacion con vortex, se centrifuga a 1000 g y el residuo se mide por medio de CL-EM/EM (API 4000, AB Sciex). La separacion cromatografica se llevo a cabo en un 1100-HPLC de Agilent. El volumen de inyeccion asciende a 20 pl. Como columna de separacion se usa una Gemini 5p C18 110A 50x3mm de la empresa Phenomenex atemperada a 40 °C. Se realiza un gradiente de eluyente binario a 500 pl/min (A: tampon de acetato de amonio 0,01 M pH 6,8, B: acido formico al 0,1 % en acetonitrilo): 0 min (90 % de A), 1 min (90 % de A), 3 min (10 % de A), 4 min (10 % de A), 4,50 min (90 % de A), 6 min (90 % de A). La temperatura de la fuente de iones Turbo V asciende a 400 °C. Se usan los siguientes parametros de aparato de EM: Curtain Gas 15 unidades, voltaje de pulverizacion de iones 4,8 kV, Gas 1 50 unidades, Gas 2 40 unidades, CAD Gas 8 unidades. La cuantificacion de las sustancias tiene lugar por medio de las areas o alturas de pico procedentes de cromatogramas de iones de experimentos de MRM espedficos.

De las curvas determinadas de concentracion en plasma-tiempo, se calculan las magnitudes farmacocineticas tales como AUC, Cmax, t-i/2 (tiempo de vida media), MRT (mean residence time) y CL (clearance) por medio del programa de calculo farmacocinetico validado KinEx (Vers.3).

Dado que la cuantificacion de las sustancias se lleva a cabo en plasma, se debe determinar la distribucion de sangre/plasma de la sustancia, a fin de poder adecuar los parametros farmacocineticos de manera correspondiente. Para ello, se incuba una cantidad definida de sustancia en sangre completa heparinizada de las correspondientes especies durante 20 min en el mezclador de rodillos a tambor. Despues de la centrifugacion a 1000 g, se mide la concentracion en plasma (vease arriba) y formacion del cociente del valor Csangre/Cplasma.

Despues de administracion intravenosa de 0,3 mg/kg de compuestos de acuerdo con la invencion representativos en ratas se obtuvieron los valores expuestos en la Tabla 3:

Tabla 3:

Ejemplo: 11 12

CLsangre [l/h/kg]: 0,03 0,16

Tiempo de vida media terminal [h]: 7,2 5,2

Tiempo de residencia medio [h]: 9,4 4,6

B-5. Ensayo de metabolismo

Para la determinacion del perfil de metabolismo de los compuestos de acuerdo con la invencion se incuban estos con citocromo humano recombinante P450 (CYP) enzimas, microsomas de hngado o con hepatocitos frescos primarios de distinta especie animal (por ejemplo rata, perro) como tambien de origen humano, para obtener y comparar la informacion sobre un metabolismo de fase I y de fase II hepatico lo mas completo posible asf como sobre las enzimas que participan en el metabolismo.

Los compuestos de acuerdo con la invencion se incubaron con una concentracion de aproximadamente 0,1-10 pM. Para ello se prepararon soluciones madre de los compuestos de acuerdo con la invencion con una concentracion de 0,01-1 mM en acetonitrilo, y entonces se pipetearon con una dilucion 1:100 en la preparacion de incubacion. Los microsomas de hngado y las enzimas recombinantes se incubaron a 37 °C en tampon fosfato de potasio 50 mM pH 7,4 con y sin sistema generador de NADPH, que se compoma de NADP+ 1 mM, glucosa-6-fosfato 10 mM y 1 unidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Hepatocitos primarios se incubaron asf mismo a 37 °C en suspension en medio Williams E. Despues de un tiempo de incubacion de 0 - 4 h se detuvieron las preparaciones de incubacion (concentracion final de aproximadamente el 30 %) y se separo por centrifugacion la protema a aproximadamente 15000 x g. Las muestras asf detenidas se analizaron o bien directamente o se almacenaron hasta el analisis a - 20 °C.

El analisis tiene lugar por medio de cromatograffa lfquida de alta resolucion con deteccion ultravioleta y de espectrometna de masas (HPLC-UV-EM/EM). Para ello se someten a cromatograffa los sobrenadantes de las muestras de incubacion con columnas de fase inversa C18 adecuadas y mezclas de eluyentes variables de acetonitrilo y disolucion acuosa de formiato de amonio 10 mM o 0,05 % de acido formico. El cromatograma UV en conexion con los datos de espectrometna de masas sirve para la identificacion, la determinacion de la estructura y la valoracion cuantitativa de los metabolitos, y la disminucion metabolica cuantitativa del compuesto de acuerdo con la invencion en las preparaciones de incubacion.

5

10

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35

C. Ejemplos de realizacion para composiciones farmaceuticas

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden convertirse de la siguiente manera en preparaciones farmaceuticas:

Comprimido:

Composicion:

100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidon de mafz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso de comprimido 212 mg. Diametro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Preparacion:

La mezcla de compuesto de acuerdo con la invencion, lactosa y almidon se granula con una disolucion al 5 % (m/m) de la PVP en agua. El granulado se mezcla despues del secado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se prensa con una prensa para comprimidos habitual (formato del comprimido, vease anteriormente). Como valor orientativo para la compresion se usa una fuerza de prensado de 15 kN.

Suspension que puede administrarse por via oral:

Composicion:

1000 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la empresa FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.

A una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion le corresponden 10 ml de suspension oral.

Preparacion:

El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto de acuerdo con la invencion se anade a la suspension. Con agitacion tiene lugar la adicion del agua. Hasta finalizar el hinchamiento del Rhodigel se agita aproximadamente durante 6 h.

Disolucion que puede administrarse por via oral:

Composicion:

500 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. A una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion le corresponden 20 g de disolucion oral.

Preparacion:

El compuesto de acuerdo con la invencion se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitacion. El procedimiento de agitacion se continua hasta la disolucion completa del compuesto de acuerdo con la invencion.

Disolucion i.v.:

El compuesto de acuerdo con la invencion se disuelve en una concentracion por debajo de la solubilidad de saturacion en un disolvente fisiologicamente compatible (por ejemplo solucion salina isotonica, disolucion de glucosa al 5 % y/o disolucion de PEG 400 al 30 %). La disolucion se somete a filtracion esteril y se carga en recipientes para inyeccion esteriles y libres de pirogenos.

Claims

5

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de formula (I)

imagen1

en la que

A representa nitrogeno o CR3, en donde

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en donde

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de pirimidina o de triazina,

p representa un numero 0,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o metilo,

M representa CH o N,

R1 representa 4,4,4-trifluorobut-1-ilo, 3,3,4,4-tetrafluorobut-1-ilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-ilo o bencilo, estando sustituido bencilo con 1 a 3 sustituyentes fluor,

R2 presenta fluor o cloro, cuando M representa CH, o

R2 representa hidrogeno, cuando M representa N,

R6 representa hidrogeno,

R7 representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
2. Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, caracterizado porque

[A] se cicla un compuesto de formula (II)

imagen2

en la que M, R1, R2, R6 y R7 tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1, en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de formula (III)

imagen3

en la que L tiene el significado indicado en la reivindicacion 1 y T1 representa alquilo (C1-C4),

para dar un compuesto de formula (IV)

imagen4

5 en la que M, L, R1, R2, R6y R7tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1,

este se convierte a continuacion en un disolvente inerte con iso-pentilnitrito y un equivalente de halogeno en un compuesto de formula (I-A)

imagen5

en la que M, L, R1, R2, R6y R7tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1,

10 o

[B] se hace reaccionar un compuesto de formula (I-A) en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de transicion adecuado para dar un compuesto de formula (I-B)

imagen6

en la que M, L, R1, R2, R6y R7tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1,

15 o

[C] se hace reaccionar un compuesto de formula (II) en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de formula (V)

imagen7

en la que L tiene el significado indicado en la reivindicacion 1, R3A representa hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C4) o hidroxilo y T1 2 representa alquilo (C1-C4),

5 para dar un compuesto de formula (VI)

imagen8

1 2 3A 6 7 2

en la que M, L, R, R, R , R, Ry T tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, este se convierte a continuacion con cloruro de fosforilo en un compuesto de formula (VII)

imagen9

1 2 3A 6 7 2

10 en la que M, L, R, R, R , R, Ry T tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

este se convierte a continuacion en un disolvente inerte en un compuesto de azida correspondiente y este se reduce directamente para dar un compuesto de formula (VIII)

imagen10

5

1 2 3A 6 7 2

en la que M, L, R, R, R , R, Ry T tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y este se hace reaccionar entonces en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada para dar un compuesto de formula (I-C)

imagen11

1 2 3A 6 7

en la que M, L, R , R y R , R , R tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

o

[D] se hace reaccionar un compuesto de formula (II) en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con

hidrato de hidrazina para dar un compuesto de formula (IX)

10

imagen12

en la que M, R1, R2, R6 y R7 tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1, este se hace reaccionar entonces en un disolvente inerte con un compuesto de formula (X)

imagen13

en la que L tiene el significado indicado en la reivindicacion 1 y T3 * * representa alquilo (C1-C4),

para dar un compuesto de formula (XI)

imagen14

en la que M, L, R1, R2, R6, R7y T3tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1, este se convierte a continuacion en un compuesto de formula (XII)

imagen15

5 en la que M, L, R1, R2, R6, R7y T3tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1, y este se hace reaccionar directamente con amoniaco para dar un compuesto de formula (XIII)

imagen16

en la que M, L, R1, R2, R6, R7y T3tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1, y por ultimo se cicla en un disolvente inerte dado el caso en presencia de una base adecuada para dar un 10 compuesto de formula (I-D)

imagen17

en la que M, L, R1, R2, R6y R7tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1,

dado el caso se convierten los compuestos resultantes de formula (I-A), (I-B), (I-C) y (I-D) con los

correspondientes (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5 3. Compuesto de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, para su uso en un procedimiento para el

tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
4. Uso de un compuesto de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y

10 arteriosclerosis.
5. Compuesto de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.

15 6. Farmaco que contiene un compuesto de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, en combinacion con

un excipiente inerte, no toxico, farmaceuticamente adecuado.
7. Farmaco que contiene un compuesto de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, en combinacion con un principio activo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitratos organicos, donadores de NO, inhibidores de cGMP-PDE, agentes de accion antitrombotica, agentes de disminucion de la tension arterial asf como

20 los agentes modificadores del metabolismo lipfdico. 8
8. Farmaco de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7 para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.