ES2583086T3

ES2583086T3 - Pirazolopiridinas sustituidas con fluoroalquilo y su uso

Info

Publication number: ES2583086T3
Application number: ES12716404.4T
Authority: ES
Inventors: Markus Follmann; Johannes-Peter Stasch; Gorden Redlich; Nils Griebenow; Frank Wunder; Volkhart Min-Jian Li; Dieter Lang
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2011-04-21
Filing date: 2012-04-20
Publication date: 2016-09-19
Anticipated expiration: 2032-04-20
Also published as: HK1190710A1; US20140100229A1; EP2699578A1; US9090610B2; WO2012143510A1; JP6005134B2; JP2014516361A; CN103619845B; CN103619845A; CA2833698A1; EP2699578B1

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que A representa nitrógeno o CR3, en donde R3 representa hidrógeno, L representa un grupo -CR4AR4B-(CR5AR5B)p- , en donde representa el sitio de unión al grupo carbonilo, representa el sitio de unión al anillo de pirimidina o al anillo de triazina, p representa un número 0, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metilo o un grupo de fórmula -M-R8, en donde M representa un enlace, R8 representa -(C>=O)r-NR9R10, en donde r significa el número 1, R9 y R10 representan independientemente entre sí en cada caso hidrógeno o ciclopropilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa 4,4,4-trifluorobut-1-ilo, 3,3,4,4-tetrafluorobut-1-ilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-ilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo, pudiendo estar ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo sustituidos con 1 o 2 sustituyentes flúor, R7A representa hidrógeno o metilo, R7B representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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DESCRIPCION

Pirazolopiridinas sustituidas con fluoroalquilo y su uso

La presente solicitud se refiere a nuevas pirazolopiridinas sustituidas con fluoroalquilo, a procedimientos para su preparacion, a estos compuestos para su uso solos o en combinaciones para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades as^ como a su uso para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transmision celulares mas importantes en celulas de mairnfero es el guanosinmonofosfato cfclico (cGMP). Junto con monoxido de nitrogeno (NO), que se libera a partir del endotelio y transmite senales hormonales y mecanicas, se forma el sistema NO/cGMP. Las guanilatociclasas catalizan la biosmtesis de cGMP a partir de guanosintrifosfato (GTP). Los representantes conocidos hasta el momento de esta familia pueden dividirse, tanto segun sus caractensticas estructurales como segun el tipo de ligandos, en dos grupos: las guanilatociclasas particuladas, que pueden estimularse por peptidos natriureticos y las guanilatociclasas solubles, que pueden estimularse por NO. Las guanilatociclasas solubles consisten en dos subunidades y contienen con toda probabilidad un grupo hemo por heterodfmero, que es una parte del centro regulador. Este tiene una gran importancia para el mecanismo de activacion. NO puede unirse al atomo de hierro del grupo hemo y asf aumentar claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse por NO. Tambien el monoxido de carbono (CO) puede unirse al atomo central de hierro del grupo hemo, siendo la estimulacion por CO claramente menor que la estimulacion por NO.

Mediante la formacion de cGMP y la regulacion resultante de ello de fosfodiesterasas, canales de iones y protema quinasas, la guanilatociclasa desempena un papel decisivo en diferentes procesos fisiologicos, en particular en la relajacion y la proliferacion de celulas del musculo liso, la agregacion y la adhesion plaquetarias, la transmision de senales neuronales asf como en enfermedades que se basan en una alteracion de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatologicas puede estar suprimido el sistema NO/cGMP, lo que puede llevar por ejemplo a hipertension arterial, a una activacion plaquetaria, a una proliferacion celular multiplicada, disfuncion endotelial, arteriosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trombosis, accidente cerebrovascular y disfuncion sexual.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO, dirigida a la influencia de la ruta de senalizacion de cGMP en organismos, para enfermedades de este tipo es un planteamiento muy prometedor debido a la alta eficiencia que puede esperarse y a los pocos efectos secundarios.

Para la estimulacion terapeutica de la guanilatociclasa soluble se usaban hasta el momento exclusivamente compuestos tales como nitratos organicos, cuya accion se basa en NO. Este se forma mediante byconversion y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataque al atomo central de hierro del grupo hemo. Ademas de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia figura entre las desventajas determinantes de este modo de tratamiento.

En los ultimos anos se describieron algunas sustancias que estimulan directamente la guanilato ciclasa soluble, es decir, sin liberacion previa de NO, tal como por ejemplo 3-(5'-hidroxi-metil-2'-furil)-1-bencilindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mulsch et al., Brit. J. Pharmacol. l2o (1997), 681], acidos grasos [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], hexafluorofosfato de difenilyodonio [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], isoliquiritigenina [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] asf como distintos derivados de pirazol sustituidos (documento WO 98/16223).

Como estimuladores de la guanilatociclasa soluble se divulgan en el documento WO 00/06569 derivados de pirazol condensados y en el documento WO 03/095451 3-pirimidinil-pirazolopiridinas sustituidas con carbamato. El documento wO 2010/065275 y el WO 2011/149921 divulgan pirrolo- y dihidropiridopirimidinas sustituidas como activadores de sGC.

Era objetivo de la presente invencion la provision de nuevas sustancias que actuan como estimuladores de la guanilatociclasa soluble y que presentan un perfil terapeutico igual o mejorado frente a los compuestos conocidos por el estado de la tecnica, tal como por ejemplo con respecto a su propiedades in-vivo, tales como por ejemplo su comportamiento farmacocinetico y farmacodinamico y/o su perfil de metabolismo y/o su relacion de dosis-efecto.

Son objeto de divulgacion compuestos de formula general (I)

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imagen1

representa nitrogeno o CR3, en el que

R3 representa hidrogeno, deuterio, halogeno, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4), ciclopropilo y ciclobutilo,

representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de pirimidina o anillo de triazina, p representa un numero 0, 1 o 2,

R4A representa hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4), hidroxilo o amino,

pudiendo estar alquilo (C1-C4) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) y amino,

R4B representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), alcoxicarbonilamino (C1- C4), ciano, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, fenilo o un grupo de formula -M-R8, pudiendo estar alquilo (C1-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) y amino, y en el que

M representa un enlace o alcanodnlo (C1-C4),

R8 representa -(C=O)r-OR9, -(C=O)r-NR9R10, -C(=S)-NR9R10, -NR9-(C=O)-R12, -NR9-(C=O)-NR10R11, -NR9-SO2-NR10R11, -NR9-SO2-R12, -S(O)s-R12, -SO2-NR9R10, heterocicliclo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que

r significa el numero 0 o 1, s significa el numero 0, 1 o 2,

9 ^ 10 11

R , R y R representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicliclo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), a los que estan unidos en cada caso, un heterociclo de 4 a 7 miembros,

pudiendo estar el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C6), trifluorometoxilo, alcoxicarbonilo (C1-C6), amino, mono-alquilamino (C1-C6) y di- alquilamino (C1-C6), o

R10 y R11 forman junto con el/los atomo(s), a los que estan unidos en cada caso, un heterociclo de 4 a 7 miembros,

pudiendo estar el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C6), trifluorometoxilo, alcoxicarbonilo (C1-C6), amino, mono-alquilamino (C1-C6) y di- alquilamino (C1-C6),

R12 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), o

R9 y R12 forman junto con el/los atomo(s), a los que estan unidos en cada caso, un heterociclo de 4 a 7 miembros,

pudiendo estar el heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxilo,

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oxo, alcoxilo (Ci-Ca), trifluorometoxilo, alcoxicarbonilo (Ci-Ca), amino, mono-alquilamino (Ci-Ca) y di- alquilamino (Ci-Ca), y

pudiendo estar heterocicliclo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o a miembros por su parte sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre s^ del grupo halogeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, oxo, tiooxo y alcoxilo (C1-C4), y

pudiendo estar los grupos alquilo (C1-C4), alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8) y heterociclilo de 4 a 7 miembros mencionados anteriormente, siempre que no se indique lo contrario, en cada caso independientemente entre si sustituidos ademas con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (Ci-C4), amino, fenilo, heterocicliclo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o a miembros, o

R4A y R4B junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un grupo alquenilo (C2-C4), un grupo oxo, un carbociclo de 3 a a miembros o un heterociclo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar el carbociclo de 3 a a miembros y el heterociclo de 4 a 7 miembros sustituidos con i o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor y alquilo (Ci-C4),

R5A representa hidrogeno, fluor, alquilo (Ci-C4) o hidroxilo,

R5B representa hidrogeno, fluor, alquilo (Ci-C4) o trifluorometilo,

R1 representa hidrogeno, halogeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (Ci-C4) o cicloalquilo (C3-

C7),

R2 representa un grupo de formula *-(CRaARaB)qCHF2, *-(CRaARaB)qCF3 o *-(CRaARaB)q-cicloalquilo (C3-

C7),

en los que

* representa el sitio de union a la pirazolopiridina, q representa un numero 1,2 o 3,

RaA representa hidrogeno o fluor,

RaB representa hidrogeno o fluor, y

pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor y alquilo (C1-C4)

R7A representa hidrogeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

R7B representa hidrogeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

asf como sus N-oxidos, sales, solvatos, sales de los N-oxidos y solvatos de los N-oxidos y sales.

Compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de formula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos abarcados por la formula (I) de las formulas mencionadas a continuacion y sus sales, solvatos y solvatos de las sales asf como los compuestos abarcados por la formula (I), mencionados a continuacion como ejemplos de realizacion y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos abarcados por la formula (I), mencionados a continuacion, no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Son compuestos de acuerdo con la invencion asf mismo N-oxidos de los compuestos de formula (I) asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Como sales se prefieren en el contexto de la presente invencion sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Tambien se abarcan sales que no son adecuadas en si para aplicaciones farmaceuticas, pero que, por ejemplo, pueden usarse para el aislamiento o la purificacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.

Sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden sales de adicion de acido de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales del acido clortudrico, acido bromtudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido cftrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.

Sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden tambien sales de bases habituales, tales como, a modo del Ejemplo y preferentemente, sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y sales de potasio), sales de metal alcalinoterreo (por ejemplo sales de calcio y sales de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas organicas con 1 a ia atomos de C, tales como, a modo del Ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procarna, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina,

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etilendiamina y N-metilpiperidina.

Como solvatos se designan en el contexto de la invencion aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que forman un complejo con moleculas de disolvente mediante coordinacion en estado solido o Kquido. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en la que tiene lugar la coordinacion con agua. Como solvatos se prefieren los hidratos en el contexto de la presente invencion.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir en diferentes formas estereoisomericas, en funcion de su estructura, en decir, en forma de isomeros configuracionales u opcionalmente tambien como isomeros conformacionales (enantiomeros y/o diastereomeros, inclusive aquellos en el caso de atropoisomeros). La presente invencion comprende por lo tanto los enantiomeros y diastereomeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros pueden aislarse de manera conocida los constituyentes estereoismericamente unitarios; preferentemente se usan para ello procedimientos cromatograficos, en particular la cromatograffa HPLC en fase aquiral o quiral.

Siempre que los compuestos de acuerdo con la invencion puedan encontrarse en formas tautomericas, la presente invencion comprende todas las formas tautomericas.

La presente invencion abarca tambien todas las variantes isotopicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Por una variante isotopica de un compuesto de acuerdo con la invencion se entiende, en este sentido, un compuesto en el que al menos un atomo dentro del compuesto de acuerdo con la invencion se ha intercambiado por otro atomo del mismo numero atomico, pero con una masa atomica distinta de la masa atomica existente habitual o principalmente en la naturaleza. Ejemplos de isotopos, que pueden incorporarse en un compuesto de acuerdo con la invencion, son aquellos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tal como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O 18O,32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 1sF 36Cl, 82Br, 123I, 124I 129I y 31I. Determinadas variantes isotopicas de un compuesto de acuerdo con la invencion, tal como en particular aquellas en las que estan incorporados uno o varios isotopos radioactivos, pueden ser utiles por ejemplo para examinar el mecanismo de accion o la distribucion de principios activos en el organismo; debido a la capacidad de produccion y de deteccion relativamente facil, son adecuados para ello en particular compuestos marcados con isotopos 3H o 14C. Ademas, el montaje de isotopos, tal como por ejemplo de deuterio, puede llevar a determinadas ventajas terapeuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabolica, tal como, por ejemplo, una prolongacion de la semivida en el organismo o una reduccion de la dosis activa necesaria; tales modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invencion pueden representar, por lo tanto, opcionalmente tambien una forma de realizacion preferida de la presente invencion. Variantes isotopicas de los compuestos de acuerdo con la invencion pueden producirse de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto, asf, por ejemplo de acuerdo con los procedimientos descritos mas adelante y las instrucciones reproducidas en los ejemplos de realizacion, utilizandose modificaciones isotopicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida respectivos.

En la formula del grupo, que puede representar L o R2, el punto final de la lmea, en la que se encuentra el signo #, ## o *, no representa un atomo de carbono o un grupo CH2, sino que es componente de la union al atomo senalado en cada caso, al que esta unido L o R2.

En el contexto de la presente invencion, los sustituyentes, siempre que no se especifique lo contrario, tienen el siguiente significado:

Alquilo representa en el contexto de la invencion un resto alquilo lineal o ramificado con el numero de atomos de carbono indicado en cada caso. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, 1 -metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, 1 -etilpropilo, 1 -metilbutilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 1- etilbutilo y 2-etilbutilo.

Cicloalquilo o carbociclo representa en el contexto de la invencion un resto alquilo monodclico, saturado, con el numero de atomos de carbono indicado en cada caso. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Alcanodiilo representa en el contexto de la invencion un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metileno, etano-1,2-dnlo, etano-1,1-dnlo, propano- 1,3-dnlo, propano-1,1-dlilo, propano-1,2-dnlo, propano-2,2-dnlo, butano-1,4-dnlo, butano-1,2-dnlo, butano-1,3-dnlo y butano-2,3-dnlo.

Alquenilo representa en el contexto de la invencion un resto alquenilo lineal o ramificado con 2 a 4 atomos de carbono y un doble enlace. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2- en-1-ilo.

Alquinilo representa en el contexto de la invencion un resto alquinilo lineal o ramificado con 2 a 4 atomos de carbono y un triple enlace. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: etinilo, n-prop-1-in-1-ilo, n-prop-2-in-1-ilo, n- but-2-in-1-ilo y n-but-3-in-1-ilo.

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Alcoxilo representa en el contexto de la invencion un resto alcoxilo lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono. A modo del Ejemplo se mencionan: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, 1-metilpropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo, iso-pentoxilo, 1-etilpropoxilo, 1-metilbutoxilo, 2-metilbutoxilo, 3-metilbutoxilo y n-hexoxilo. Se prefiere un resto alcoxilo lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, 1-metilpropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, terc-butoxilo,

Alcoxicarbonilo representa en el contexto de la invencion un resto alcoxilo lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono y un grupo carbonilo unido al oxfgeno. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.

Alcoxicarbonilamino representa en el contexto de la invencion un grupo amino con un sustituyente alcoxi lineal o ramificado, que presenta 1 a 4 atomos de carbono en la cadena de alquilo y que esta enlazado a traves del grupo carbonilo con el atomo de N. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, n-butoxicarbonilamino, iso-butoxicarbonilamino y terc- butoxicarbonilamino.

Mono-alquilamino representa en el contexto de la invencion un grupo amino con un sustituyente alquilo lineal o ramificado, que presenta de 1 a 6 atomos de carbono. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y terc-butilamino.

Di-alquilamino representa en el contexto de la invencion un grupo amino con dos sustituyentes alquilo lineales o ramificados iguales o distintos, que presentan en cada caso de 1 a 6 atomos de carbono. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N- isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.

Heterociclilo o heterociclo representa en el contexto de la invencion un heterociclo saturado con, en total, de 4 a 7 atomos de anillo, que contiene uno o dos heteroatomos de anillo de la serie N, O, S, SO y/o SO2. A modo del Ejemplo se mencionan: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxidotiomorfolinilo. Se prefieren azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo.

Heteroarilo de 5 o 6 miembros representa en el contexto de la invencion un heterociclo monodclico aromatico (compuesto heteroaromatico) con, en total, 5 o 6 atomos de anillo, que contiene hasta tres heteroatomos de anillo iguales o distintos de la serie N, O y/o S y que esta enlazado a traves de un atomo de carbono de anillo u opcionalmente a traves de un atomo de nitrogeno de anillo. A modo del Ejemplo y preferentemente se mencionan: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Se prefieren: pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo.

Halogeno representa en el contexto de la invencion fluor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren bromo y yodo.

Un grupo oxo representa en el contexto de la invencion un atomo de oxfgeno, que esta unido a traves de un doble enlace a un atomo de carbono.

Un grupo tiooxo representa en el contexto de la invencion un atomo de azufre, que esta unido a traves de un doble enlace a un atomo de carbono.

Cuando los restos en los compuestos de acuerdo con la invencion estan sustituidos, los restos, siempre que no se especifique lo contrario, pueden estar mono- o polisustituidos. En el contexto de la presente invencion es valido que, para todos los restos, que aparecen varias veces, su significado es independiente entre sf. Se prefiere una sustitucion con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos.

En el sentido de la presente invencion, el termino “tratamiento” o “tratar” abarca una inhibicion, un retardo, una detencion, un alivio, una debilitacion, una limitacion, una reduccion, una supresion, un retroceso o una curacion de una enfermedad, de un padecimiento, de una afeccion, de una lesion o de un trastorno de la salud, del desarrollo, de la evolucion o del avance de estado de este tipo y/o de los smtomas de estados de este tipo. El termino “terapia” se entiende, en este sentido, como sinonimo del termino “tratamiento”.

Los terminos “prevencion”, “profilaxis” o “evitacion” se usan como sinonimos en el contexto de la presente invencion y designan evitar o reducir el riesgo de contraer, experimentar, padecer o tener una enfermedad, un padecimiento, una afeccion, una lesion o un trastorno de la salud, un desarrollo o un avance de estados de este tipo y/o los smtomas de estados de este tipo.

El tratamiento o la prevencion de una enfermedad, de un padecimiento, de una afeccion, de una lesion o de un trastorno de la salud pueden tener lugar parcialmente o por completo.

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Los compuestos de formula (I-1) forman un subgrupo de los compuestos de acuerdo con la invencion de formula (I), en la que R7A y R7B representan hidrogeno.

Son objeto de divulgacion compuestos de formula (I), en la que

A representa nitrogeno o CR3, en el que

R3 representa hidrogeno, deuterio, fluor, yodo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), vinilo, alilo, etinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, pirazolilo o piridilo,

pudiendo estar alquilo (C1-C4), vinilo, alilo, etinilo y piridilo sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo metilo, ciclopropilo y ciclobutilo,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de pirimidina o anillo de triazina, p representa un numero 0 o 1,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, hidroxilo o amino,

R4B representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxicarbonilamino, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo o un grupo de formula -M-R8,

pudiendo estar alquilo (C1-C4) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y en el que

M representa un enlace o metileno,

R8 representa -(C=O)r-NR9R10, -C(=S)-NR9R10, oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en el que

r significa el numero 0 o 1,

R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo,

pudiendo estar metilo, etilo e iso-propilo sustituidos por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y

pudiendo estar oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo sustituidos por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso- propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo metoxilo y etoxilo, o

R4A y R4b junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo,

pudiendo estar el anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor y metilo, R5A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo o hidroxilo,

R5B representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo o trifluorometilo,

R1 representa hidrogeno o fluor,

R2 representa un grupo de formula *-(CR6AR6B)qCHF2, *-(CR6AR6B)qCF3, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo,

en los que

* representa el sitio de union a la pirazolopiridina, q representa un numero 2 o 3,

R6A representa hidrogeno o fluor,

R6B representa hidrogeno o fluor, y

pudiendo estar ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo sustituidos con 1 o 2 sustituyentes fluor,

R7A representa hidrogeno o metilo,

R7B representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Son tambien objeto de divulgacion compuestos de formula (I), en la que

A representa nitrogeno o CR3,

en el que

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, hidroxilo o amino,

R4B representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxicarbonilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o un grupo de formula -M-R8,

pudiendo estar metilo y etilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y en el que

M representa un enlace,

R8 representa -(C=O)rNR9R10, fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo, en el que

r significa el numero 1,

R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno o ciclopropilo, y

pudiendo estar fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo sustituidos por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, o

pudiendo estar el anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y tetrahidropiranilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor y metilo,

R5A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R5B representa hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo,

R1 representa hidrogeno o fluor,

R2 representa 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 4,4,4-trifluorobut-lilo, 3,3,4,4-tetrafluorobut-lilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-

ilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo,

R7A representa hidrogeno o metilo,

R7B representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Se prefieren especialmente en el contexto de la presente invencion compuestos de formula (I), en la que

A representa nitrogeno o CR3,

en el que

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de pirimidina o anillo de triazina, p representa un numero 0,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metilo o un grupo de formula -M-R8, en el que

M representa un enlace,

R8 representa -(C=O)rNR9R10, en el que

r significa el numero 1,

R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno o ciclopropilo,

R1 representa hidrogeno o fluor,

R2 representa 4,4,4-trifluorobut-1-ilo, 3,3,4,4-tetrafluorobut-1-ilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-ilo, ciclobutilmetilo o

ciclopentilmetilo,

R7A representa hidrogeno o metilo,

R7B representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan compuestos de formula (I-1)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen2

en la que

A representa nitrogeno o CR3, en el que

R3 representa hidrogeno, deuterio, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo o ciclobutilo,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4), hidroxilo o amino,

R4B representa hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxicarbonilamino (C1-C4) o fenilo, pudiendo estar alquilo (C1-C4) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo (C1-C4), o

R4A y R4B junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros,

pudiendo estar el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 6 miembros sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor y alquilo (C1-C4), o

R4A y R4B junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un grupo alquenilo (C2-C4),

R5A representa hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo,

R5B representa hidrogeno, fluor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo,

R1 representa hidrogeno o fluor,

R2 representa un grupo de formula *-(CR6AR6B)qCF3,

en el que

# representa el sitio de union a la pirazolopiridina, q representa un numero 1,2 o 3,

R6A representa hidrogeno o fluor,

R6B representa hidrogeno o fluor,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan compuestos de formula (I-1), en la que

A representa nitrogeno o CR3, en el que

R3 representa hidrogeno, fluor difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo o ciclopropilo,

L representa un grupo #-CR4AR-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxicarbonilamino o fenilo,

pudiendo estar metilo y etilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si

del grupo fluor, trifluorometilo e hidroxilo,

o

R4A y R4B junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo,

pudiendo estar el anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

piperidinilo y tetrahidropiranilo sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor y metilo,

R5A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo o hidroxilo,

R5B representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo o trifluorometilo,

R1 representa hidrogeno o fluor,

R2 representa 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 4,4,4-trifluorobut-1-ilo o 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-ilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan compuestos de formula (I-1), en la que

A representa CR3,

en el que

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de pirimidina, p representa un numero 0,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo, o

R4A y R4B junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo, pudiendo estar el anillo de ciclopropilo y el anillo de ciclobutilo sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor y metilo,

R1 representa hidrogeno o fluor,

R2 representa 3,3,4,4,4-pentafluorobut-lilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas, se divulgan tambien compuestos de formula (I), en la que

A representa nitrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##,

en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de triazina, p representa un numero 0,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo, o

R4A y R4B junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo, pudiendo estar el anillo de ciclopropilo y el anillo de ciclobutilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor y metilo,

R1 representa hidrogeno o fluor,

R2 representa 3,3,4,4,4-pentafluorobut-lilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que R1 representa H, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que R1 representa fluor, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que A representa N o CH, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que A representa CH, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que A representa N, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan compuestos de formula (I) y (I-1), en las que

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-## en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R4A y R4B junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-## en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A y R4B junto con el atomo de carbono, al que estan unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-## en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, metilo o trifluorometilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-## en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, hidroxilo o amino,

R4B representa hidrogeno, fluor, metilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-## en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidroxilo o amino,

R4B representa trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa metilo,

R4B representa metilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I) y (I-1), en las que

R2 representa 3,3,4,4,4-pentafluorobut-lilo,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I), en la que

A representa nitrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o metilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I), en la que

A representa CR3,

en el que

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I), en la que

A representa CR3, en el que

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, hidroxilo o amino,

R4B representa un grupo de formula -M-R8, en el que

M representa un enlace,

R8 representa -(C=O)rNR9R10, -C(=S)-NR9R10, oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en el que

r significa el numero 0,

R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo,

pudiendo estar metilo, etilo e iso-propilo sustituidos por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino, y

pudiendo estar oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo sustituidos por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre s^ del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso- propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ademas se divulgan tambien compuestos de formula (I), en la que

A representa N,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en el que

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo, etilo, hidroxilo o amino,

R4B representa un grupo de formula -M-R8, en el que

M representa un enlace,

r significa el numero 0,

pudiendo estar oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo sustituidos por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso- propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Las definiciones de restos indicadas en detalle en las combinaciones respectivas o combinaciones preferidas de restos se sustituyen independientemente de las combinaciones de los restos indicadas anteriormente de forma aleatoria tambien por definiciones de restos de otras combinaciones.

Ademas se divulgan combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos mencionados anteriormente.

Otro objeto de la invencion es un procedimiento para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion de formula (I) caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de formula (II)

imagen3

en la que R1, R2, R7A y R7B tienen en cada caso los significados mencionados anteriormente,

[A] en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de formula (III)

T

imagen4

en la que L tiene el significado mencionado anteriormente y

T1 representa alquilo (C1-C4),

para dar un compuesto de formula (IV)

imagen5

5 en la que L, R1, R2, R7A y R7B tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

este convierte entonces con nitrito de iso-pentilo y un equivalente de halogeno en un compuesto de formula (V)

imagen6

en la que L, R1, R2, R7A y R7B tienen en cada caso los significados indicados anteriormente y 10 X2 representa bromo o yodo,

y este se hace reaccionar a continuacion en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de transicion adecuado para dar un compuesto de formula (I-A)

imagen7

en la que L, R1, R2, R7A y R7B tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

15 o

[B] se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con hidrato de hidrazina

para dar un compuesto de formula (VI)

5

10

imagen8

en la que R1, R2, R7A y R7B tienen en cada caso los significados mencionados anteriormente, este reacciona entonces en un disolvente inerte con un compuesto de formula (VII)

imagen9

en la que L tiene el significado indicado anteriormente y

T4 representa alquilo (C1-C4),

para dar un compuesto de formula (VIII)

imagen10

en la que L, R1, R2, R7A, R7By T4 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, este se convierte a continuacion con cloruro de fosforilo en un compuesto de formula (IX)

imagen11

en la que L, R1, R2, R7A, R7By T4 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y este se hace reaccionar directamente con amoniaco para dar un compuesto de formula (X)

5

10

15

20

25

30

imagen12

en la que L, R1, R2, R7A, R7By T4tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y por ultimo se cicla en un disolvente inerte opcionalmente en presencia de una base adecuada para dar un compuesto de formula (I-B)

imagen13

y opcionalmente se convierten los compuestos resultantes de formulas (I-A) y (I-B) opcionalmente con los (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

Los compuestos de formulas (I-A) y (I-B) forman juntos el grupo de los compuestos de acuerdo con la invencion de formula (I).

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) + (III) son por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo, sulfolano o tambien agua. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere terc-butanol o metanol.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (II) + (III) son hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo hidroxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se prefiere terc-butilato de potasio o metanolato de sodio.

La reaccion (II) + (III) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +150 °C, preferentemente a de +75 °C a +100 °C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

La etapa de procedimiento (IV) ^ (V) tiene lugar con o sin disolvente. Como disolvente son adecuados todos los disolventes organicos, que son inertes en las condiciones de reaccion. Un disolvente preferido es dimetoxietano.

La reaccion (IV) ^ (V) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +100 °C, preferentemente en el intervalo de +50 °C a +100 °C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

5

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50

Como fuente de halogeno en la reaccion (IV) ^ (V) son adecuados por ejemplo diyodometano, una mezcla de yoduro de cesio, yodo y yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (II).

La etapa de procedimiento (IV) ^ (V) tiene lugar en el caso de diyodometano como fuente de halogeno con una relacion molar de 10 a 30 moles de nitrito de isopentilo y de 10 a 30 moles del equivalente de yodo con respecto a 1 mol del compuesto de formula (IV).

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (V) ^ (I-A) son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o 1,2-etanodiol, eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), N,N'- dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o tambien agua. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere DMF.

La reduccion (V) ^ (I-A) tiene lugar con hidrogeno en relacion con catalizadores de metal de transicion adecuados tales como por ejemplo paladio (10 % sobre carbon activo), mquel Raney o hidroxido de paladio.

La reaccion (V) ^ (I-A) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +50 °C. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

La reaccion (VIII) ^ (IX) puede tener lugar en un disolvente inerte en las condiciones de reaccion o sin disolvente. Un disolvente preferido es sulfolano.

La reaccion (VIII) ^ (IX) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +70 °C a +150 °C, preferentemente de +80 °C a +130 °C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

En particular preferentemente la reaccion (VIII) ^ (IX) tiene lugar sin disolvente en un intervalo de temperatura de 0 °C a +50 °C a presion normal.

La etapa de procedimiento (IX) ^ (X) tiene lugar en un disolvente inerte en las condiciones de reaccion. Disolventes adecuados son por ejemplo eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'- dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere acetonitrilo.

La reaccion (IX) ^ (X) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +100 °C, preferentemente de +40 °C a +70 °C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

La ciclacion (X) ^ (I-B) tiene lugar en un disolvente inerte en las condiciones de reaccion tal como por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano (tHf), glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o sulfolano. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere THF.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (X) ^ (I-B) son hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo hidroxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se prefiere terc-butilato de potasio.

La reaccion (X) ^ (I-B) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +50 °C, preferentemente de + 10 °C a +30 °C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Preferentemente tiene lugar la ciclacion para dar (I-B) directamente en la reaccion (IX) ^ (X) sin adicion de reactivos adicionales.

En una realizacion alternativa del procedimiento [B] se lleva a cabo la conversion (VI) + (VII) ^ (VIII) ^ (IX) ^ (X) ^ (I-B) sin aislamiento de las etapas intermedias.

Preferentemente las reacciones (VIII) ^ (IX) ^ (X) ^ (I-B) tienen lugar sin aislamiento de las etapas intermedias.

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (VI) + (VII) ^ (VIII) son por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano,

dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere metanol o etanol.

5 La reaccion (VI) + (VII) ^ (VIII) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +50 °C a +120 °C, preferentemente de +50 °C a +100 °C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) ^ (VI) son por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como dietil eter, dioxano, dimetoxietano, 10 tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W-d/metilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere etanol.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (II) ^ (VI) son hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo 15 hidroxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Preferentemente trietilamina.

20 La reaccion (II) ^ (VI) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente de + 10 °C a +30 °C. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Los procedimientos de preparacion descritos pueden ilustrarse a modo del Ejemplo mediante los siguientes esquemas de smtesis (esquemas 1 y 2):

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[a): KOt-bu, terc-butanol; b): diyodometano, nitrito de iso-pentilo; c): Pd/C, hidrogeno, DMF].

En un procedimiento alternativo, la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion de formula (I) puede tener lugar mediante inversion de las etapas de reaccion con el uso de la qmmica de grupos protectores, tal como se 5 muestra a modo del Ejemplo en el siguiente esquema de smtesis (esquema 6):

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[a): cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo, CS2CO3, DMF; b): nitrato de amonio y cerio (IV), acetonitrilo, agua; c): Cs2CO3,DMF; d): 1) TFA, diclorometano, 2) HCl, etanol].

Compuestos de acuerdo con la invencion adicionales pueden prepararse opcionalmente tambien mediante 5 conversiones de grupos funcionales de sustituyentes individuals, en particular los expuestos en L y R3, a partir de

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los compuestos de formula (I) obtenidos de acuerdo con los procedimientos anteriores. Estas conversiones se llevan a cabo de acuerdo con procedimientos habituales, conocidos por el experto y comprenden por ejemplo reacciones tales como sustituciones nucleofilas y electrofilas, oxidaciones, reducciones, hidrogenaciones, reacciones de acoplamiento catalizadas por metal de transicion, eliminaciones, alquilacion, aminacion, esterificacion, escision de ester, eterificacion, escision de eter, formacion de carbonamidas, as^ como introduccion y eliminacion de grupos protectores temporales.

Los compuestos de formula (II) pueden prepararse ciclandose un compuesto de formula (XI)

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en la que R1, R7A y R7B tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, en un disolvente inerte con hidrato de hidrazina para dar el compuesto de formula (XII)

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en la que R1, R7A y R7B tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

este se hace reaccionar a continuacion en un disolvente inerte en presencia de un acido de Lewis adecuado, en primer lugar, con nitrito de isopentilo para dar la sal de diazonio correspondiente, y este se convierte entonces directamente con yoduro de sodio en el compuesto de formula (XIII)

N

(XTTT),

este se convierte a continuacion en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con el compuesto de formula (XIV)

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R2-X1 (XIV),

en la que R2 tiene el significado indicado anteriormente y

X1 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halogeno, tosilato o mesilato,

en un compuesto de formula (XV)

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en la que R1, R2, R7A y R7B tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

este reacciona a continuacion en un disolvente inerte con cianuro de cobre para dar un compuesto de formula (XVI)

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en la que R1, R2, R7A y R7B tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y este se hace reaccionar por ultimo en condiciones acidas con un equivalente de amoniaco.

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (XI) ^ (XII) son alcoholes tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o 1,2-etanodiol, eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'- dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere 1,2-etanodiol.

La reaccion (XI) ^ (XII) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +60 °C a +200 °C,

preferentemente a de +120 °C a +180 °C. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion

reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Disolventes inertes para la reaccion (XII) ^ (XIII) son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Se prefiere DMF.

Como acidos de Lewis para la etapa de procedimiento (XII) ^ (XIII) son adecuados complejo de trifluoruro de boro- dietil eter, nitrato de amonio y de cerio (IV) (CAN), cloruro de estano (II), perclorato de litio, cloruro de zinc (II),

cloruro de indio (III) o bromuro de indio (III). Se prefiere complejo de trifluoruro de boro-dietil eter.

La reaccion (XII) ^ (XIII) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de -78 °C a +40 °C, preferentemente a de 0°Ca +20 °C. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Disolventes inertes para la reaccion (XIII) + (XIV) ^ (XV) son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo. Se prefiere DMF.

Bases adecuadas para la etapa de procedimiento (XIII) + (XIV) ^ (XV) son hidruros alcalinos tales como hidruro de potasio o hidruro de sodio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, amidas tales como amida de sodio, bis-(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio o diisopropilamida de litio, compuestos organometalicos tales como butil-litio o fenil-litio, o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se prefiere carbonato de cesio.

La reaccion (XIII) + (XIV) ^ (XV) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente a de +10 °C a +25 °C. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (XV) ^ (XVI) son por ejemplo eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere DMSO.

La reaccion (XV) ^ (XVI) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +180 °C, preferentemente a de +100 °C a +160 °C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.

La reaccion (XVI) ^ (II) tiene lugar de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto en un proceso de dos etapas, en primer lugar, con la formacion de ester de imino con metanolato de sodio en metanol a de 0 °C a +40 °C y posterior adicion nucleofila de un equivalente de amoniaco tal por ejemplo amoniaco o cloruro de amonio en un

acido adecuado con la formacion de la amidina (III) a de +50 a +150 °C.

Acidos adecuados para la formacion de la amidina (II) son acidos inorganicos tales como, por ejemplo, cloruro de hidrogeno / acido clorhndrico, acido sulfurico, acido polifosforico o acido fosforico o acidos organicos tales como por ejemplo acido acetico, acido trifluoroacetico o acido formico. Preferentemente se usan acido clorhndrico o acido 5 acetico.

El procedimiento de produccion descrito puede ilustrarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de smtesis (esquema 3):

imagen22

[a): hidrato de hidrazina, 1,2-etanodiol; b): nitrito de iso-pentilo, NaI, THF; b): 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-yodobutano, 10 Cs2COa, DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH4C acido acetico].

Como alternativa, la preparacion de los compuestos de formula (II) tiene lugar tal como se muestra en el siguiente esquema de smtesis (esquema 4):

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El compuesto de formula (XI) se conoce de la bibliograffa [vease por ejemplo Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688; documento EP 634 413-A1; documento CN 1613849-A; documento EP 1626045-A1; documento WO 2009/018415], puede prepararse en analogfa a procedimientos conocidos de la bibliograffa o tal como se muestra en el siguiente esquema de smtesis (esquema 5):

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[a): acido sulfurico; b): zinc, metanol, acido acetico glacial; c): anlffdrido de acido trifluoroacetico, diclorometano].

Los compuestos de formulas (III) y (VII) se encuentran comercialmente disponibles, se conocen de la bibliograffa o pueden prepararse en analogfa a procedimientos conocidos de la bibliograffa.

Los compuestos de acuerdo con la invencion actuan como potente estimuladores de la guanilatociclasa soluble y presentan un perfil terapeutico igual o mejorado con respecto a los compuestos conocidos por el estado de la tecnica, tal como por ejemplo con respecto a sus propiedades in-vivo, tales como por ejemplo su comportamiento farmacocinetico y farmacodinamico y/o su relacion de dosis-efecto y/o su perfil de seguridad. Estos son adecuados por lo tanto para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones en seres humanos y animales.

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Los compuestos de acuerdo con la invencion provocan una relajacion de los vasos y una inhibicion de la agregacion de trombocitos y llevan a una disminucion de la tension arterial asf como a un aumento del flujo sangumeo coronario. Estos efectos se median por una estimulacion directa de la guanilatociclasa soluble y un aumento de la cGMP intracelular. Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion refuerzan la accion de sustancias que aumentan el nivel de cGMP, tal como por ejemplo EDRF (endothelium-derived relaxing factor (factor relajante derivado del endotelio)), donadores de NO, protoforfirina IX, acido araquidonico o derivados de fenilhidrazina.

Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, tromboembolicas y fibroticas.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse por tanto en farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tales como por ejemplo hipertension arterial, insuficiencia cardiaca aguda y cronica, cardioparia coronaria, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares perifericas y cardiacas, arritmias, arritmias de las auriculas y ventriculos asf como trastornos de transmision tales como por ejemplo bloqueos auriculoventriculares de grado I-III (AB-Block I-III), taquiarritmias supraventriculares, fibrilaciones auriculares, aleteos auriculares, arritmias ventriculares, aleteos ventriculares, taquiarritmias ventriculares, taquicardia de Torsade de pointes, extrasfstoles de la auricula y del ventriculo, extrasfstoles juncionales AV, smdrome de Sick- Sinus, smcopes, taquicardia reentrante nodal AV, smdrome de Wolff Parkinson-White, de smdrome coronario agudo (ACS), cardioparias autoinmunitarias (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomioparias), choque tal como choque cardiogenico, choque septico y choque anafilactico, aneurismas, cardiomioparia de Boxer (premature ventricular contraction (PVC)), para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembolicas e isquemias tales como isquemia miocardica, infarto de miocardio, apoplegfa, hipertrofia cardiaca, ataques transitorios e isquemicos, preeclamsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y arterias perifericas, formacion de edema tal como por ejemplo edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema debido a insuficiencia cardiaca, trastornos de la circulacion periferica, danos por reperfusion, trombosis arteriales y venosas, microalbuminuria, debilitacion del musculo cardiaco, disfuncion endotelial, para impedir reestenosis tal como despues de terapias de trombolisis, angioplastias percutaneas-transluminales (PTA), angioplastias transluminales-coronarias (PTCA), trasplantes de corazon y operaciones de bypass, asf como lesiones micro- y macrovasculares (vasculitis), niveles elevados de fibrinogeno y de LDL de baja densidad asf como concentraciones elevadas de inhibidor de activador del plasminogeno 1 (PAl-1), asf como para el tratamiento y/o la profilaxis de disfuncion erectil y disfuncion sexual femenina.

En el sentido de la presente invencion, la expresion insuficiencia cardiaca abarca formas de manifestacion tanto agudas como cronicas de insuficiencia cardiaca, tal como tambien formas de enfermedad mas espedficas o relacionadas tales como insuficiencia cardiaca descompensada aguda, insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia global, cardiomioparia isquemica, cardiomioparia dilatada, cardiomioparia hipertrofica, cardiomioparia idiopatica, enfermedad cardiaca congenita, insuficiencia cardiaca con enfermedad de valvulas cardiacas, estenosis de la valvula mitral, insuficiencia de la valvula mitral, estenosis de la valvula aortica, insuficiencia de la valvula aortica, estenosis tricuspidea, insuficiencia tricuspidea, estenosis de la valvula pulmonar, insuficiencia de la valvula pulmonar, enfermedad de valvulas cardiacas combinadas, inflamacion del musculo cardiaco (miocarditis), miocarditis cronica, miocarditis aguda, miocarditis vriica, insuficiencia cardiaca diabetica, cardiomioparia alcoholica, enfermedades de depositos cardiacos, insuficiencia cardiaca diastolica asf como insuficiencia cardiaca sistolica y fases agudas del empeoramiento de una insuficiencia cardiaca cronica existente (worsening heart failure).

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse tambien para el tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis, trastornos del metabolismo de los lfpidos, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, abetelipoproteinemias, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tangier, obesidad (adiposis), gordura (obesidad) y de hiperlipidemias combinadas asf como del smdrome metabolico.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse para el tratamiento y/o la profilaxis de fenomenos de Raynaud primarios y secundarios, de trastornos de microcirculacion, claudicacion, neuroparias perifericas y autonomas, microangioparias diabeticas, retinoparia diabetica, ulceras diabeticas en las extremidades, gangrena, smdrome de CREST, eritematosis, onicomicosis, enfermedades reumaticas asf como para promover la cicatrizacion.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento de enfermedades urologicas tal como por ejemplo smdrome de prostata benigno (BPS), hiperplasia de prostata benigna (BPH), agrandamiento de prostata benigno (BPE), disfuncion miccional (BOO), smdrome de las vfas urinarias inferiores (LUTS, inclusive Felines Urologisches Syndrom (FUS)), enfermedades del sistema genitourinario, inclusive, vejiga hiperactiva neurogenica (OAB) y (IC), incontinencia (UI) tal como por ejemplo incontinencia mixta, de urgencia, por estres o por rebosamiento (MUl, UUI, SUI, OUI), dolores pelvicos, enfermedades benignas y malignas de los organos del sistema genitourinarios masculino y femenino.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades renales, en particular de insuficiencia renal aguda y cronica, asf como de fallo renal agudo y cronico.

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En el sentido de la presente invencion, la expresion insuficiencia renal abarca tanto formas de aparicion agudas como cronicas de la insuficiencia renal, tal como tambien enfermedades renales de base o relacionadas tal como hipoperfusion renal, hipotoma intradialrtica, uroparta obstructiva, glomerulopartas, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, enfermedades tubulointersticiales, enfermedades nefropaticas tal como enfermedad renal primaria y congenita, inflamacion renal, enfermedades renales inmunologicas tal como rechazo de trasplante renal, enfermedades renales inducidas por inmunocomplejo, nefropartas inducidas por sustancias toxicas, nefropartas inducidas por medios de contraste, nefropartas diabeticas y no diabeticas, pielonefritis, quistes renales, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva y smdrome nefrotico, que pueden caracterizarse, segun el diagnostico, por ejemplo por separacion de creatinina y/o agua reducida de manera anomala, concentraciones sangumeas elevadas de manera anomala de urea, nitrogeno, potasio y/o creatinina, actividad alterada de enzimas renales tal como por ejemplo glutamilsintetasa, osmolaridad de la orina alterada o cantidad de orina alterada, microalbuminuria elevada, macroalbuminuria, lesiones en glomerulos y arteriolas, dilatacion tubular, hiperfosfatemia y/o la necesidad de dialisis. La presente invencion abarca tambien el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de secuelas de una insuficiencia renal, tal como por ejemplo edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, trastornos de electrolitos (por ejemplo hiperpotasemia, hiponatremia) y trastornos en el metabolismo oseo y de los hidratos de carbono.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados tambien para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asmaticas, hipertoma arterial pulmonar (PAH) y otras formas de hipertoma pulmonar (PH), que comprenden cardioparta izquierda, VIH, anemia de celulas falciformes, tromboembolias (CTEPH), sarcoidosis, COPD o hipertoma pulmonar asociada a la fibrosis pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), el smdrome de las vfas respiratorias agudo (ARDS), el dano pulmonar agudo (ALI), la deficiencia de alfa-1- antitripsina (AATD), la fibrosis pulmonar, el enfisema pulmonar (por ejemplo enfisema pulmonar inducido por tabaquismo) y la fibrosis qmstica (CF).

Los compuestos que se describen en la presente invencion representan tambien principios activos para combatir enfermedades en el sistema nervioso central, que se caracterizan por trastornos del sistema NO/cGMP. En particular son adecuados para la mejora de la percepcion, capacidad de concentracion, capacidad de aprendizaje o capacidad de memoria despues de trastornos cognitivos, tal como aparecen en particular en situaciones/enfermedades/smdromes tales como “mild cognitive impairment’’ (deterioro cognitivo leve), trastornos de aprendizaje y de memoria asociados con la edad, perdidas de memoria asociadas con la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefalico, accidente cerebrovascular, demencia, que aparece despues de accidentes cerebrovasculares (“post stroke dementia’’), traumatismo craneoencefalico post-traumatico, trastornos de concentracion generales, trastornos de concentracion en ninos con problemas de aprendizaje y de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneracion del lobulo frontal inclusive el smdrome de Pick, enfermedad de Parkinson, paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneracion corticobasal, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, degeneracion talamica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. Son adecuados tambien para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central tales como estados de terror, de tension y de depresion, disfunciones sexuales relacionadas con el sistema nervioso central y trastornos del sueno asf como para la regulacion de trastornos patologicos de la toma de alimentos, estimulantes y sustancias adictivas.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados tambien para la regulacion de la circulacion cerebral y representan agentes valiosos para combatir la migrana. Tambien son adecuados para la profilaxis y para combatir los siguientes infartos cerebrales (apoplejfa cerebral) tales como accidente cerebrovascular, isquemias cerebrales y traumatismos craneoencefalicos. Asf mismo los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse para combatir estados de dolor y acufenos.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion tienen efecto antiinflamatorio y pueden utilizarse por lo tanto como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la profilaxis de septicemia (SIRS), fallo multioorganico (MODS, MOF), enfermedades inflamatorias de los rinones, inflamaciones intestinales cronicas (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades inflamatorias de la piel asf como enfermedades oculares inflamatorias.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse asf mismo para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibroticas de los organos internos, tal como por ejemplo de los pulmones, del corazon, de los rinones, de la medula osea y en particular del tngado, asf como fibrosis dermatologicas y enfermedades fibroticas del ojo. En el sentido de la presente invencion, la expresion enfermedades fibroticas abarca en particular los siguientes terminos fibrosis hepatica, cirrosis hepatica, fibrosis pulmonar, endomiocardiofibrosis, nefropartas, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, danos fibroticos como consecuencia de diabetes, fibrosis de la medula osea y enfermedades fibroticas similares, esclerodermia, morfea, queloide, cicatrizacion hipertrofica (tambien tras intervenciones quirurgicas), nevos, retinopatfa diabetica, vitrorretinopatfa proliferativa y enfermedades del tejido conjuntivo (por ejemplo sarcoidosis).

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Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para combatir cicatrizaciones postoperatorias, por ejemplo como consecuencia de operaciones de glaucoma.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse asf mismo de manera cosmetica en piel envejecida y queratinizada.

Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de hepatitis, neoplasma, osteoporosis, glaucoma y gastroparesis.

Ademas se divulga el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones, en particular de las afecciones mencionadas anteriormente.

Ademas se divulga el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.

Otro objeto de la presente invencion son los compuestos de acuerdo con la invencion para su uso en un

procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma

pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.

Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones, en particular de las afecciones mencionadas anteriormente.

Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion

de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse solos o, segun sea necesario, en combinacion con otros principios activos. Otro objeto de la presente invencion son farmacos, que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinacion adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:

• nitratos organicos y donadores de NO, tales como por ejemplo nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, asf como NO inhalado;

• compuestos, que inhiben la degradacion de guanosinmonofosfato dclico (cGMP), tales como por ejemplo inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1,2 y/o 5, en particular inhibidores de PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;

• agentes de accion antitrombotica, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de la agregacion de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinoltticas;

• principios activos de disminucion de la tension arterial, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptores de mineralocorticoides asf como de los diureticos; y/o

• principios activos modificadores del metabolismo lipfdico, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la smtesis de colesterol tales como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de la smtesis de escualeno o HMG-CoA-reductasa, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbedores polimericos de acidos biliares, inhibidores de la reabsorcion de acidos biliares y antagonistas de lipoprotema(a).

Por agentes de accion antitrombotica se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregacion de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolfticas.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la agregacion de trombocitos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de trombina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ximelagatran, melagatran, bivalirudina o clexano.

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En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de GPIIb/IIIa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente tirofiban o abciximab.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor del factor Xa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente rivaroxaban (BAY 597939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (low molecular weight) (LMW).

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de la vitamina K, tal como a modo de ejemplo y preferentemente coumarina.

Por los agentes de disminucion de la tension arterial se entienden preferentemente compuestos del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptores de mineralocorticoides asf como de los diureticos.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista del calcio, tal como a modo de ejemplo y preferentemente nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un bloqueante de receptores alfa 1, tal como a modo de ejemplo y preferentemente prazosina.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un bloqueantes de receptores beta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, lanodiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de angiotensina AII, tal como a modo de ejemplo y preferentemente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embursatan.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de ACE, tal como a modo de ejemplo y preferentemente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de endotelina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de renina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aliskiren, SPP-600 o SPP- 800.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de receptores de mineralocorticoides, tal como a modo de ejemplo y preferentemente espironolactona o eplerenona.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un diuretico del asa, tal como por ejemplo furosemida, torasemida, bumetanida y piretanida, con diureticos ahorradores de potasio tales como por ejemplo amilorid y triamteren, con antagonistas de aldosterona, tales como por ejemplo espironolactona, canrenoato de potasio y eplerenona asf como diureticos de tiazida, tales como por ejemplo hidroclorotiazida, clorotalidona, xipamida, e indapamida.

Por los agentes modificadores del metabolismo lipfdico se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la smtesis de colesterol tales como inhibidores de la smtesis de escualeno o HMG-CoA-reductasa, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, antagonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, adsorbedores polimericos de acidos biliares, inhibidores de la reabsorcion de acidos biliares, inhibidores de lipasa asf como de los antagonistas de lipoprotema(a).

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de CETP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib o vacuna de CETP (CETi-1).

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En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un agonista de receptores tiroideos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirom (CGS 26214).

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas, tal como a modo de ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la smtesis de escualeno, tal como a modo de ejemplo y preferentemente BMS- 188494 o TAK-475.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de ACAT, tal como a modo de ejemplo y preferentemente avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe o SMP-797.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de MTP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente implitapide, BMS-201038, R- 103757 o JTT-130.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un agonista de PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 685042.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la absorcion de colesterol, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un adsorbedor polimerico de acidos biliares, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la reabsorcion de acidos biliares, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT) tales como por ejemplo AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.

En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de lipoprotema(a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente Gemcabene calcico (CI-1027) o acido nicotmico.

Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, habitualmente junto con uno o varios excipientes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados, asf como su uso para los fines mencionados anteriormente.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden actuar de manera sistemica y/o localizada. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por via oral, por via parenteral, por via pulmonar, por via nasal, por via sublingual, por via lingual, por via bucal, por via rectal, por via dermica, por via transdermica, por via conjuntiva, por via otica o como implante o endoprotesis.

Para estos fines de administracion, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas de administracion adecuadas.

Para la administracion oral son adecuadas formas de administracion que funcionan de acuerdo con el estado de la tecnica, que liberan los compuestos de acuerdo con la invencion rapidamente y/o modificados, que contienen los compuestos de acuerdo con la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gastricos o insolubles o que se disuelven de forma retardada, que controlan la liberacion del compuesto de acuerdo con la invencion), comprimidos que se descomponen rapidamente en la cavidad bucal o pelfculas/obleas, pelfculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulos, microgranulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administracion parenteral puede ocurrir evitando una etapa de reabsorcion (por ejemplo por via intravenosa, por via intraarterial, por via intracardiaca, por via intraespinal o por via intralumbar) o incluyendo una reabsorcion (por ejemplo por via intramuscular, por via subcutanea, por via intracutanea, por via percutanea o por via intraperitoneal). Para la administracion parenteral son adecuadas como formas de administracion, entre otras, preparaciones para 5 inyeccion e infusion en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.

Para las otras vfas de administracion son adecuadas por ejemplo formas farmaceuticas de inhalacion (entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones nasales o pulverizadores nasales, comprimidos de administracion lingual, sublingual o bucal, pelfculas/obleas o capsulas, supositorios, preparaciones para los ofdos o los ojos, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofilas, 10 pomadas, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (por ejemplo parches), leches, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprotesis.

Se prefieren la administracion oral o parenteral, en particular la administracion oral.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden convertirse en las formas de administracion indicadas. Esto puede ocurrir de manera en sf conocida mediante mezclado con excipientes inertes, no toxicos, farmaceuticamente 15 adecuados. Entre estos excipientes figuran, entre otros, vehfculos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles lfquidos), emulsionantes y agentes de dispersion o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, polioxisorbitanoleato), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polfmeros sinteticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo acido ascorbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorganicos tales como por ejemplo oxidos de hierro) y 20 correctores del sabor y/o del olor.

En general ha resultado ser ventajoso administrar, en el caso de la administracion parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para alcanzar resultados efectivos. En el caso de la administracion oral, la dosificacion asciende por ejemplo a de 0,001 a 2 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal.

25 Sin embargo, puede ser opcionalmente necesario desviarse de las cantidades mencionadas, concretamente en funcion del peso corporal, via de administracion, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de administracion y momento o intervalo en el que tiene lugar la administracion. De este modo, en algunos casos puede bastar con menos de la cantidad minima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el lfmite superior mencionado. En el caso de la administracion de mayores cantidades puede ser recomendable 30 distribuir esta en varias dosis individuales a lo largo del dfa.

Los siguientes ejemplos de realizacion explican la invencion. La invencion no esta limitada a los ejemplos.

Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, siempre que no se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente, relaciones de dilucion y datos de concentracion de disoluciones lfquido/lfquido se refiere en cada caso al volumen.

35 A. Ejemplos

Abreviaturas y acronimos:

: ac. disolucion acuosa

: calc. calculado

: DCI ionizacion qmmica directa (en EM)

40: DMF dimetilformamida

: DMSO dimetilsulfoxido

: d. t. del teorico (en rendimiento)

: eq. equivalente(s)

: ESI ionizacion por electropulverizacion (en EM)

45: Et etilo

: hall. hallado

: h hora(s)

: HPLC cromatograffa lfquida de alta presion, de alta resolucion

: HRMS espectrometnas de masas de alta resolucion

50: conc. concentrado

: CL/EM espectrometna de masas acoplada a cromatograffa lfquida

: LiHMDS hexametildisilazida de litio

: Me metilo

: min minuto(s)

55: EM espectrometna de masas

: RMN espectrometna de resonancia magnetica nuclear

: Pd2dba3 tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio

: Ph fenilo

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TA temperatura ambiente

Rt tiempo de retencion (en HPLC)

THF tetrahidrofurano

UV espectrometna ultravioleta

v/v relacion de volumen con respecto a volumen (de una disolucion)

Procedimientos de CL/EM:

Procedimiento 1 (CL-EM):

Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 p 30 x 2 mm; eluyente A: 11 de agua + 0,25 ml de acido formico al 99 %, eluyente B: 11 de acetonitrilo + 0,25 ml de acido formico

al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 1,2 min 5 % de A ^ 2,0 min 5 % de A, horno: 50 °C; flujo: 0,60 ml/min;

deteccion UV: 208 - 400 nm.

Procedimiento 2 (CL-EM):

Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 p 50 x 1 mm; eluyente A: 11 de agua + 0,25 ml de acido formico al 99 % , eluyente B: 11 de acetonitrilo + 0,25 ml de acido formico

al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 1,2 min 5 % de A ^ 2,0 min 5 % de A, horno: 50 °C; flujo: 0,40 ml/min;

deteccion UV: 210 - 400 nm.

Procedimiento 3 (CL-EM):

Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 p 50 x 1 mm; eluyente A: 11 de agua + 0,5 ml acido formico al 50 %, eluyente B: 11 de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 97 % de A ^ 0,5 min 97 % de A ^ 3,2 min 5 % de A ^ 4,0 min 5 % de A, horno: 50 °C; flujo: 0,3 ml/min; deteccion UV: 210 nm.

Compuestos de partida y productos intermedios:

Ejemplo 1A

5-Fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

imagen25

La smtesis se describe en el documento WO 2006/130673, Ejemplo 4. Ejemplo 2A

2,6-Dicloro-5-fluoronicotinamida

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Una suspension de 25 g (130,90 mmoles) de 2,6-dicloro-5-fluoro-3-cianopiridina en acido sulfurico conc. (125 ml) se agito durante 1 h a 60-65 °C. Despues de enfriar hasta TA se vertio el contenido del matraz sobre agua helada y se extrajo tres veces con ester etflico de acido acetico (respectivamente 100 ml). Las fases organicas reunidas se lavaron con agua (100 ml) y a continuacion con disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml), se secaron y se concentraron en el evaporador rotatorio. El material obtenido se seco a alto vacfo.

Rendimiento: 24,5 g (90 % del teorico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7,95 (s a, 1H), 8,11 (s a, 1H), 8,24 (d, 1H).

2-Cloro-5-fluoronicotinamida

imagen27

5 A una suspension de 21,9 g (335,35 mmoles) de zinc en metanol (207 ml) se anadieron a TA 44 g (210,58 mmoles) de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida. Despues se mezclo con acido acetico (18,5 ml) y se calento con agitacion durante 24 h a reflujo. Despues se decanto el contenido del matraz del zinc y se anadio ester etflico de acido acetico (414 ml) asf como disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (414 ml) y se agito con intensidad. A continuacion se succiono a traves de tierra de diatomeas y se lavo posteriormente tres veces con ester etflico de 10 acido acetico (respectivamente 517 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se lavo con ester etflico de acido acetico (258 ml). Las fases organicas reunidas se lavaron una vez con disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (414 ml), se secaron y se concentraron a vado. Los cristales asf obtenidos se mezclaron con diclorometano (388 ml) y se agito durante 20 min. Se succiono de nuevo y se lavo posteriormente con dietil eter y se aspiro hasta secar.

15 Rendimiento: 20,2 g (53 % del teorico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 = 7,87 (s a, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,10 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H).

Ejemplo 4A

2-Cloro-5-fluoronicotinonitrilo

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Una suspension de 46,2 g (264,66 mmoles) de 2-cloro-5-fluoronicotinamida en diclorometano (783 ml) se mezclo con 81,2 ml (582,25 mmoles) de trietilamina y se enfrio hasta 0 °C. Con agitacion se anadieron gota a gota lentamente entonces 41,12 ml (291,13 mmoles) de anhfdrido de acido trifluoroacetico y se agito posteriormente durante 1,5 h a 0 °C. La disolucion de reaccion se lavo despues dos veces con disolucion acuosa saturada de 25 hidrogenocarbonato de sodio (respectivamente 391 ml), se seco y se concentro a vado.

Rendimiento: 42,1 g (90 % del teorico).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6= 8,66 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H).

Ejemplo 5A

5-Fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina

imagen28

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imagen29

Una suspension de 38,5 g (245,93 mmoles) de 2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo se dispuso previamente en 1,2- etanodiol (380 ml) y despues se mezclo con hidrato de hidrazina (119,6 ml). Se calento con agitacion durante 4 h a reflujo. Al enfriarse precipito un solido, que se mezclo con agua (380 ml) y se agito durante 10 min a TA. A 35 continuacion se succiono la suspension a traves de una frita, se lavo posteriormente con agua (200 ml) y con THF fno a -10 °C (200 ml). El solido se seco a alto vado sobre pentoxido de fosforo.

Rendimiento: 22,8 g (61 % del teorico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 = 5,54 (s, 2H), 7,96 (dd, 1H), 8,38 (m, 1H), 12,07(m, 1H). Ejemplo 6A

5-Fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

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En THF (329 ml) se dispusieron 10 g (65,75 mmoles) de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina y se enfrio hasta 0 °C. A continuacion se anadieron lentamente 16,65 ml (131,46 mmoles) de complejo de trifluoruro de boro-dietil eter. La mezcla de reaccion se enfrio adicionalmente hasta -10 °C. Despues se agrego lentamente una disolucion de 10,01 g (85,45 mmoles) de nitrito de isopentilo en THF (24,39 ml) y se agito posteriormente durante 30 min mas. La 10 mezcla se diluyo con dietil eter frio (329 ml) y se separo por filtracion el solido generado. La sal de diazonio asf preparada se anadio en porciones a una disolucion fria a 0 °C de 12,81 g (85,45 mmoles) de yoduro de sodio en acetona (329 ml) y la mezcla se agito posteriormente durante 30 min a TA. La mezcla de reaccion se anadio sobre agua helada (1,8 1) y se extrajo dos veces con ester etflico de acido acetico (respectivamente 487 ml). Las fases organicas reunidas se lavaron con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio (244 ml), se secaron, se filtraron y 15 se concentraron. Se obtuvieron 12,1 g (pureza del 86 %, 60 % d. t.) del compuesto del tttulo como solido.

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,68 min

EM (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+

Ejemplo 7A

5-Fluoro-3-yodo-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

20

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En DMF (100 ml) se dispusieron previamente 5,0 g (19,010 mmoles) de 5-fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y a continuacion se agregaron 20,83 g (76,042 mmoles) de 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-yodobutano asf como 14,86 g (45,65 mmoles) de carbonato de cesio y 0,63 g (3,802 mmoles) de yoduro de potasio. La mezcla se agito durante la 25 noche a 140 °C. A continuacion se enfrio y se reunio con un ensayo previo que se llevo a cabo de manera analoga partiendo de 200 mg de 5-fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. Se aspiro de los solidos, se lavo posteriormente con DMF, y el filtrado a continuacion se concentro a alto vacfo. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (metanol:agua - gradiente). Se obtuvieron 4,34 g (52 % d. t.) del compuesto del tftulo.

CL/EM (Metodo 1): Rt = 1,30 min

30 EM (ESIpos): m/z = 410 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 2,84-3,00 (m, 2H), 4,79 (t, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,71 (dd, 1H).

imagen31

imagen32

5 Una suspension de 4,34 g (10,609 mmoles) del Ejemplo 7A y 1,045 g (11,670 mmoles) de cianuro de cobre (I) se dispusieron previamente en DMSO (30 ml) y se agito durante 2 ha 150 °C. Despues de enfriar la preparacion se filtro sobre Celite, se lavo posteriormente con ester etflico de acido acetico y THF y a continuacion se extrajo cuatro veces con una disolucion de disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua amoniacal conc. (3:1 v/v). Las fases organicas reunidas se lavaron con disolucion acuosa sat. de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de 10 sodio, se filtraron y se concentraron a vado.

Rendimiento: 3,19 g (97 % del teorico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 = 2,94-3,09 (m, 2H), 4,93 (t, 2H), 8,54 (dd, 1H), 8,88 (dd, 1H).

Ejemplo 9A

Acetato de 5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida

15

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A 0,559 g (10,351 mmoles) de metanolato de sodio en metanol (25 ml) se anadieron 3,19 g (10,351 mmoles) del Ejemplo 8A y se agito durante 2 ha TA. Despues se anadieron 0,664 g (12,421 mmoles) de cloruro de amonio y acido acetico (2,31 ml) y se calento durante la noche a reflujo. Despues se concentro hasta sequedad y el residuo se 20 mezclo con ester etflico de acido acetico y con hidroxido de sodio 1 N. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se reunieron y se concentraron. El producto bruto se hizo reaccionar adicionalmente sin purificacion adicional.

Rendimiento: 2,67 g (37 % del teorico, pureza aproximadamente 56 %)

CL/EM (Metodo 2): Rt = 0,68 min

25 EM (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+

5

10

15

20

25

30

35

3,3-Dician-2,2-dimetilpropanoato de metilo

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Se mezclaron en THF (91 ml) 1,816 g (45,411 mmoles) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) lentamente con 3 g (45,411 mmoles) de dinitrilo de acido malonico. A continuacion se anadieron 5,876 ml (45,411 mmoles) de 2- bromo-2-metilpropanoato de metilo, y la mezcla se agito durante la noche a TA. Despues se anadieron de nuevo 5,876 ml (45,411 mmoles) de 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo y se calento durante la noche hasta 50 °C. Entonces se anadieron otra vez 1,762 ml (13,623) mmoles) de 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo y se calento durante 4 h mas hasta 50 °C. La preparacion se mezclo entonces con disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se lavaron con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro hasta sequedad. Se obtuvieron 8,9 g de producto bruto, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (ciclohexano-ester etflico de acido acetico 4:1).

Rendimiento: 6,47 g (85 % d. t.)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,40 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 5,27 (s, 1H).

Ejemplo 11A

3-Yodo-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

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En DMF (170 ml) se dispusieron previamente 10,00 g (40,813 mmoles) del Ejemplo 1A y a continuacion se anadieron 12,30 g (44,894 mmoles) de 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-yodobutano en DMF (30 ml) asf como 14,628 g (44,894 mmoles) de carbonato de cesio. La mezcla se agito durante 2 dfas a TA. A continuacion se anadieron de nuevo 12,30 g (44,894 mmoles) de 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-yodobutano asf como 14,628 g (44,894 mmoles) de carbonato de cesio y se agito durante 2 dfas a TA. Despues se anadieron 3,485 g (12,720 mmoles) de 1,1,1,2,2- pentafluoro-4-yodobutano y 4,145 g (12,720 mmoles) de carbonato de cesio y se agito durante la noche a TA. Despues de este tiempo se anadieron a su vez 5,00 g (18,250 mmoles) de 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-yodobutano y 5,946 g (18,250 mmoles) de carbonato de cesio y se agito durante 6 dfas a temperatura ambiente. A continuacion se agito durante 2 dfas a 70 °C. Se aspiro de los solidos, se lavo posteriormente con DMF y a continuacion se concentro a alto vacfo. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (metanol:agua (con acido formico al 0,1 %) - gradiente). Se obtuvieron 5,48 g (34 % d. t.) del compuesto del tftulo.

CL/EM (Metodo 1): Rt = 1,23 min EM (ESIpos): m/z = 392 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 2,87-3,00 (m, 2H), 4,81 (t, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H).

imagen36

5 Una suspension de 5,480 g (14,012 mmoles) del Ejemplo 11A y 1,380 g (15,414 mmoles) de cianuro de cobre (I) se dispusieron previamente en DMSO (50 ml) y se agito durante 3 ha 150 °C. Despues de enfriar se filtro a traves de Celite y se lavo posteriormente con ester etilico de acido acetico y THF. Despues se lavo cuatro veces con una disolucion de disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua amoniacal conc. (3:1, v/v) y a continuacion con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se 10 concentro y a continuacion se seco a alto vado.

Rendimiento: 3,59 g (88 % del teorico)

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,04 min

EM (ESIpos): m/z = 291 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 = 2,97-3,10 (m, 2H), 4,94 (t, 2H), 7,55 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H).

15 Ejemplo 13A

Acetato de 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida

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A 0,668 g (12,371 mmoles) de metanolato de sodio en metanol (40 ml) se anadieron 3,59 g (12,371 mmoles) del 20 Ejemplo 12A en metanol (20 ml) y se agito durante 2 ha TA. Despues se anadieron 0,794 g (14,845 mmoles) de cloruro de amonio y acido acetico (2,762 ml) y se calento durante la noche a reflujo. Despues se concentro hasta sequedad y el residuo se mezclo con ester etflico de acido acetico e hidroxido de sodio 1 N. Se agito intensamente durante aproximadamente 1 h a TA. El solido obtenido se succiono y se lavo posteriormente con ester etflico de acido acetico y agua. El residuo se seco a alto vado. Se obtuvieron 0,507 g (11 % d. t.). Los filtrados reunidos se 25 separaron en las fases, y la fase acuosa se extrajo dos veces con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se lavaron con agua y disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro y a continuacion se seco a alto vado. Se obtuvieron asf 2,76 g mas (43 % d. t., pureza aproximadamente 70 %).

CL/EM (Metodo 2): Rt = 0,58 min

30 EM (ESIpos): m/z = 308 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1,84 (s, 3H), 2,95-3,08 (m, 2H), 4,85 (t, 2H), 7,39 (dd, 1H), 8,63-8,67 (m, 2H).

imagen38

5 Se disolvieron 0,6 g (aproximadamente 1,144 mmoles) del compuesto del Ejemplo 13A en 10 ml de etanol y se mezclo a 0 °C con 462 mg (4,574 mmoles) de trietilamina asf como 71 mg (1,144 mmoles) de hidrato de hidrazina (disolucion al 80 % en agua). La mezcla se agito durante la noche a TA y a continuacion se concentro en el evaporador rotatorio. Se obtuvieron 689 mg (pureza de aproximadamente el 60 %) del compuesto del tttulo.

CL/EM (Metodo 2): Rt = 0,57 min; EM (ESIpos): m/z = 323 (M+H)+

10 Ejemplo 15A

5-Fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidohidrazida

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Se disolvieron 0,62 g (0,901 mmoles) del compuesto del Ejemplo 9A (pureza aproximadamente del 56 %) en 10,3 ml 15 de etanol y se mezclaron a 0 °C con 456 mg (4,506 mmoles) de trietilamina asf como 70 mg (1,126 mmoles) de hidrato de hidrazina (disolucion al 80 % en agua). La mezcla se agito durante la noche a TA y a continuacion se concentro en el evaporador rotatorio. Se obtuvo un producto bruto, que se hizo reaccionar directamente de manera adicional.

CL/EM (Metodo 1): Rt = 0,61 min; EM (ESIpos): m/z = 341 (M+H)+

20

5

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25

2-{5-Hidroxi-3-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-1,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo

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La sustancia bruta del Ejemplo 14A (aproximadamente 1,144 mmoles) se disolvio en 15 ml de etanol y se mezclo con 430 mg (2,288 mmoles) de 2,2-dimetil-3-oxobutandioato de dimetilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002). La mezcla se agito durante la noche a TA y a continuacion se calento durante 1 h a reflujo. Despues del enfriamiento se succiono el solido, se lavo con etanol y se concentro el filtrado. El residuo se mezclo con dietil eter y se filtro de un precipitado que se forma y se lavo posteriormente con dietil eter. El filtrado se concentro y el residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 264 mg del compuesto del tttulo (50 % d. t.).

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,03 min; EM (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,46 (s, 6H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,95 (t, 2H), 7,51 (dd, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,75 (dd, 1H), 14,52 (s, 1H).

Ejemplo 17A

2-{3-[5-Fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5-hidroxi-1,2,4-triazin-6-il}-2- metilpropanoato de metilo

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La sustancia bruta del Ejemplo 15A (aproximadamente 0,845 mmoles) se disolvio en 10 ml de etanol y se mezclo con 318 mg (1,689 mmoles) de 2,2-dimetil-3-oxobutandioato de dimetilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002). La mezcla se agito durante la noche a TA y a continuacion se calento durante 6 h a reflujo. Despues del enfriamiento se concentro y el residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 291 mg del compuesto del tttulo (72 % d. t.).

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 479 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,46 (s, 6H), 3,07-3,14 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 4,94 (t, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,85 (s a, 1H), 14,56 (s, 1H).

Ejemplo 18A

5 4-Amino-5,5-dimetil-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-ona

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Se dispusieron previamente 500 mg (1,361 mmoles) del Ejemplo 13A en terc-butanol (7,5 ml) y se mezclaron con 10 183 mg (1,361 mmoles) de terc-butilato de potasio. A continuacion se anadieron gota a gota 226 mg (1,361 mmoles)

del Ejemplo 10A en terc-butanol (2,5 ml) y se calento la mezcla durante la noche a reflujo. Despues de enfriar se mezclo con ester etflico de acido acetico y agua, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se lavaron con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo se mezclo con metanol y se succiono de un 15 solido. Este se lavo despues energicamente con metanol y los filtrados reunidos se concentraron y a continuacion se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 127 mg del compuesto del tftulo (21 % d. t.).

CL/EM (Metodo 2): Rt = 0,93 min; EM (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,36 (s, 6H), 2,91-3,04 (m, 2H), 4,88 (t, 2H), 6,83 (s a, 2H), 7,38 (dd, 1H), 20 8,63 (dd, 1H), 9,02 (dd, 1H), 11,01 (s a, 1H).

Ejemplo 19A

4-Amino-2-[5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-6-ona

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Se dispusieron previamente 520 mg (1,350 mmoles) del Ejemplo 9A en terc-butanol (10 ml) y se mezclaron con 181 mg (1,620 mmoles) de terc-butilato de potasio. A continuacion se anadieron 224 mg (1,350 mmoles) del Ejemplo 10A en terc-butanol (2,5 ml) y la mezcla se calento durante la noche a reflujo. A continuacion se anadieron de nuevo 112 mg (0,675 mmoles) del Ejemplo 10A y se calento durante 7,5 h mas a reflujo. Despues de enfriar se mezclo la 5 mezcla de reaccion con agua y etanol, y se trato durante 1 h en el bano de ultrasonidos. El residuo generado se succiono y se lavo posteriormente con agua. La torta del filtro se mezclo con un poco de etanol (2-3 ml) y se succiono de nuevo. El solido se seco a alto vado. Se obtuvieron 212 mg del compuesto del tttulo (34 % d. t.).

CL/EM (Metodo 1): Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,36 (s, 6H), 2,92-3,04 (m, 2H), 4,87 (t, 2H), 6,88 (s a, 2H), 8,71 (s a, 1H), 10 8,85 (dd, 1H), 11,01 (s a, 1H).

Ejemplo 20A

4-Yodo-5,5-dimetil-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-6-ona

15

imagen44

Se dispusieron previamente 155 mg (0,351 mmoles) del Ejemplo 18A en nitrito de iso-pentilo (1,017 ml) y diyodometano (2,655 ml) y se calento durante 2 d hasta 85 °C. Despues de enfriar se filtro de un solido, se lavo con ciclohexano y a continuacion se purifico el solido por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 39 mg del compuesto del tttulo (20 % d. t.).

20 CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,44 (s, 6H), 2,96-3,06 (m, 2H), 4,94 (t, 2H), 7,48 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,79 (dd, 1H), 11,80 (s a, 1H).

5

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Se dispusieron previamente 142 mg (0,310 mmoles) del Ejemplo 19A en nitrito de iso-pentilo (0,90 ml) y diyodometano (2,4 ml) y se calento durante la noche hasta 85 °C. A continuacion se mezclo de nuevo con nitrito de iso-pentilo (1 ml) y se calento durante 22 h mas hasta 85 °C. Despues se mezclo de nuevo con nitrito de iso-pentilo (1 ml) y se calento durante 12 h mas hasta 85 °C. Despues de enfriar se purifico por medio de HPLC preparativa 10 (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 71 mg del compuesto del tftulo (40 % d. t.).

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,28 min; EM (ESIpos): m/z = 571 (M+H)+

Ejemplo 22A

1-(Ciclopentilmetil)-5-fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

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Se dispusieron previamente 10,000 g (38,021 mmoles) de 5-fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y 13,627 g (41,823 mmoles) de carbonato de cesio en 270 ml de DMF y con 8,785 g (41,823 mmoles) de (yodometil)ciclopentano. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA, se diluyo con agua y se extrajo con ester etflico de acido acetico. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en el evaporador 20 rotatorio. Se obtuvieron 6,370 g del compuesto objetivo (pureza 83 %, 49 % d. t.), que se hizo reaccionar adicionalmente como producto bruto.

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,37 min; EM (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+

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5 Bajo una atmosfera de argon se dispusieron previamente 6,370 g (pureza 83 %, 15,447 mmoles) de 1- (ciclopentilmetil)-5-fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y 1,522 g (16,992 mmoles) de cianuro de cobre (I) en 45 ml de DMSO absoluto y se calento durante 1,5 h a 150 °C. Despues del enfriamiento se diluyo la preparacion con metanol y se filtro sobre Celite. La fase organica se lavo dos veces con una mezcla de disolucion acuosa de amoniaco al 25 % y disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (v/v = 1:3), a continuacion se lavo con una 10 disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en el evaporador rotatorio. Se obtuvieron 3,670 g (pureza 86 %, 97 % d. t.) del compuesto objetivo.

CL/EM (Metodo 1): Rt = 2,56 min; EM (ESIpos): m/z = 245 (M+H)+

Ejemplo 24A

Acetato de 1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida

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Bajo una atmosfera de argon se agitaron en evaporador rotatorio en porciones 296 mg (12,861 mmoles) de sodio en metanol. Despues de la reaccion del sodio se anadieron en porciones 3,670 g (pureza 86 %, aproximadamente 12,861 mmoles) de 1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo y se agito durante 2 ha TA. A 20 continuacion se anadieron 3,004 g (50,021 mmoles) de acido acetico asf como 825 mg (15,433 mmoles) de cloruro de amonio y la mezcla se seco durante la noche a reflujo. La mezcla de reaccion se concentro, el residuo se mezclo con hidroxido de sodio 1 N, el precipitado se succiono y se seco a alto vado. Se obtuvieron 2,840 g (pureza 98 %, 83 % d. t.) del compuesto objetivo.

CL/EM (Metodo 2): Rt = 0,67 min; EM (ESIpos): m/z = 262 (M+H)+

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Se mezclaron 1,400 g (5,358 mmoles) de 1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximid-amida con 30 ml de ferc-butanol, 1,068 g (6,429 mmoles) de 3,3-dician-2,2-dimetilpropanoato de metilo disueltos en 15 ml de ferc-butanol asf como 901 mg (8,037 mmoles) de terc-butilato de potasio y se calento durante 24 h a reflujo. La mezcla de reaccion se concentro en el evaporador rotatorio, se mezclo con 60 ml de agua/etanol (v/v = 5:1), se 10 succiono y se seco a alto vado. Se obtuvieron 1,296 g (57 % d. t.) del compuesto objetivo.

CL/EM (Metodo 1) Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 396 (M+H)+

Ejemplo 26A

2-[1-(Ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-

6-ona

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Se mezclaron 711 mg (1,799 mmoles) de 4-amino-2-[1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5,5- dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona con 40,549 g (151,398 mmoles) de diyodometano asf como 4,420 g (37,738 mmoles) de nitrito de isopentilo. La mezcla se agito durante 8 ha 85 °C. Despues del enfriamiento se filtro,

20 se diluyo el filtrado con ciclohexano y se aspiro a traves de gel de sflice. El gel de sflice se lavo con ciclohexano y se eluyo el producto con diclorometano/metanol (v/v = 50:2). Las fracciones reunidas se concentraron en el evaporador rotatorio, se recogieron en 20 ml de ester etflico de acido acetico y 5 ml de isopropanol, se filtraron y se concentraron de nuevo. El residuo se mezclo con 5 ml de isopropanol. El solido se succiono y se seco a alto vado. Se obtuvieron 230 mg (pureza 92 %, 23 % d. t.) del compuesto objetivo.

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25

imagen51

Se dispusieron previamente 1,400 g (5,358 mmoles) de 1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3- carboximid-amida en 26 ml de etanol y se enfrio hasta 0 °C. Se anadieron 2,169 g (21,431 mmoles) de trietilamina as^ como 335 mg (5,358 mmoles) de hidrato de hidrazina al 80 % y se agito durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentro en el evaporador rotatorio, se recogio en ester etilico de acido acetico y se lavo tres veces con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se concentro en el evaporador rotatorio y se seco a alto vado. Se obtuvieron 1,070 g (pureza 77 %, 56 % d. t.) del compuesto objetivo.

CL/EM (Metodo 2): Rt = 0,67 min; EM (ESIpos): m/z = 277 (M+H)+

Ejemplo 28A

2-{3-[1-(Ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5-hidroxi-1,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo

imagen52

Se dispusieron previamente 841 mg (4,473 mmoles) de 2,2-dimetil-3-oxobutandioato de dimetilo en 20 ml de etanol y se calento a reflujo. A continuacion se anadieron 1,070 g (2,982 mmoles) de 1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidohidrazida en 26 ml de etanol y se suspendieron durante la noche a reflujo. Despues del enfriamiento se concentro la mezcla, se recogio en acetonitrilo y se filtro. El filtrado se purifico por medio de HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua, gradiente 30:70 ^ 100:0). Se obtuvieron 396 mg del compuesto objetivo (32 % d. t.).

imagen53

5 Se hicieron reaccionar 10,00 g (38,021 mmoles) del Ejemplo 6A en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 22A con cloruro de 4-metoxibencilo. Se obtuvieron segun cromatograffa sobre gel de s^lice (eluyente: mezcla de ciclohexano-ester etilico de acido acetico) 8,94 g (61 % d. t.) del compuesto del tftulo.

CL/EM (Metodo 1): Rt = 1,25 min

EM (ESIpos): m/z = 384 (M+H)+

10 Ejemplo 30A

5-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo

imagen54

Se hicieron reaccionar 8,94 g (23,332 mmoles) del Ejemplo 29A en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 23A. 15 El producto bruto asf obtenido se hizo reaccionar sin purificacion adicional.

Rendimiento: 6,52 g (99 % del teorico)

CL/EM (Metodo 2): Rt= 1,11 min

EM (ESIpos): m/z = 283 (M+H)+

Ejemplo 31A

20 Acetato de 5-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida

imagen55

Se hicieron reaccionar 6,52 g (23,098 mmoles) del Ejemplo 30A en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 13A. Rendimiento: 6,16 g (74 % del teorico)

CL/EM (Metodo 1): Rt= 0,55 min EM (ESIpos): m/z = 300 (M+H)+

Ejemplo 32A

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Se hicieron reaccionar 6,16 g (17,141 mmoles) del Ejemplo 31A en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 27A. Se obtuvieron 4,90 g (90 % d. t.) del compuesto del tftulo.

CL/EM (Metodo 1): Rt= 0,57 min; EM (ESIpos): m/z = 315 (M+H)+

10 Ejemplo 33A

2-{3-[5-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5-hidroxi-1,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo

imagen57

15 Se hicieron reaccionar 4,89 g (15,557 mmoles) del compuesto del Ejemplo 32A en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 28A con 4,391 g (23,336 mmoles) de 2,2-dimetil-3-oxobutandioato de dimetilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002). Tras la reaccion completa se separo por filtracion un solido, que se lavo posteriormente con etanol y a continuacion se seco a alto vacfo. Se obtuvieron 6,04 g (85 % d. t.) del compuesto del tftulo.

20 CL/EM (Metodo 1): Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 453 (M+H)+

imagen58

10

Se hicieron reaccionar 6,04 g (13,350 mmoles) del compuesto del Ejemplo 33A en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 1. Se obtuvieron despues del secado a alto vado 1,27 g (22 % d. t.) del compuesto del tttulo.

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,02 min; EM (Elpos): m/z = 420 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,45 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 8,53 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 12,18 (s a, 1H).

Ejemplo 35A

5

3-[5-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-7,7-dimetil-5-{[2-(trimetil-silil)etoxi]metil}-5,7-dihidro-6H-

pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazin-6-ona

15

imagen59

Se mezclaron 2,45 g (5,768 mmoles) del compuesto del Ejemplo 34A con 2,067 g (6,345 mmoles) de carbonato de cesio en DMF (30 ml). Despues se anadieron 1,221 ml (6,922 mmoles) de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo y se agito durante 1 h a temperatura ambiente. A continuacion se filtro de solidos, se lavo posteriormente con DMF, se concentro y el residuo se seco a alto vado. Se obtuvieron 4,45 g de material bruto, que se utilizo sin purificacion 20 adicional en la etapa siguiente.

3-(5-Fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il)-7,7-dimetil-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-

e][1,2,4]triazin-6-ona

5

imagen60

Se recogieron 4,148 g (7,546 mmoles) del compuesto del Ejemplo 35A en acetonitrilo (110 ml) y agua (55 ml) y se mezclo con 12,411 g (22,638 mmoles) de nitrato de amonio y cerio (IV) y se agito durante 20 min a temperatura ambiente. Despues se mezclo con mucha agua y se filtro de un precipitado. Este solido se lavo con agua y a continuacion con un poco de dietil eter. Se obtuvieron 1,53 g (47 % del teorico) del compuesto del tftulo despues del 10 secado a alto vado.

CL/EM (Metodo 2): Rt= 1,14 min; EM (Elpos): m/z = 430 [M+H]+.

Ejemplo 37A

3-[5-Fluoro-1-(3,3,4,4-tetrafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-7,7-dimetil-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5,7-

dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazin-6-ona

15

imagen61

Se hicieron reaccionar 0,150 g (0,349 mmoles) del compuesto del Ejemplo 36A en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 7A con 1-bromo-3,3,4,4-tetrafluorobutano. En este caso no se anadio nada de yoduro de potasio. Despues de la filtracion se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). 20 Se obtuvieron 97 mg del compuesto del tftulo como mezcla de isomeros (alquilado N1/N2, relacion 3,2:1) (50 % d. t.).

5

10

15

20

25

30

3-{1-[(3,3-Difluorociclobutil)metil]-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il}-7,7-dimetil-5-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5,7-

dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazin-6-ona

imagen62

Se disolvieron 137 mg (0,524 mmoles) de trifenilfosfina en un matraz en 4 ml de tetrahidrofurano y se enfrio hasta 0 °C. Despues se anadieron 101 pl (0,524 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agito la disolucion 1 ha 0 °C (disolucion 1). En un matraz adicional se disolvieron 0,150 g (0,349 mmoles) del compuesto del Ejemplo 36A y 64 mg (0,542 mmoles) de 3,3-difluorociclobutil-metanol en tetrahidrofurano (6 ml) y se enfrio hasta 0 °C (disolucion 2). Despues se agrego a esta disolucion 2 la disolucion 1 y se agito durante la noche a temperatura ambiente. A continuacion se preparo de nuevo la disolucion 1 tal como se describio anteriormente con 274 mg (1,048 mmoles) de trifenilfosfina y 203 pl (1,048 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo y se anadio a la preparacion junto con 127 mg (1,048 mmoles) de 3,3-difluorociclobutil-metanol y diclorometano (5 ml) a 0 °C. Despues de agitar durante la noche a temperatura ambiente se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 102 mg del compuesto del tftulo como mezcla de isomeros (alquilado N1/N2, relacion 1,4:1) (55 % d. t.).

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,38 min (N2) y 1,41 min (N1); EM (Elpos): m/z = 558 [M+H]+.

Ejemplo 39A

(Dicianmetil)(metil)malonato de dietilo

imagen63

Se dispusieron previamente en THF (120 ml) 19,156 g (75,686 mmoles) de ester dietflico del acido 2-bromo-2- metilmalonico y se mezclaron con 5 g (75,686 mmoles) de dinitrilo de acido malonico y a continuacion con 8,493 g (75,686 mmoles) de terc-butilato de potasio. Despues se calento durante la noche a reflujo. A continuacion se mezclo la preparacion con ester etflico de acido acetico y disolucion sat. de cloruro de amonio y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces mas con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se lavaron con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro hasta sequedad. Se obtuvo un producto bruto, que se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (ciclohexano- ester etflico de acido acetico 9:1).

Rendimiento: 5,94 g (32 % d. t.)

1H-RMN (400 MHz, CDCla): 6 [ppm] = 1,32 (t, 6H), 1,80 (s, 3H), 4,28-4,37 (m, 4H), 4,53 (s, 1H).

5

imagen64

Se dispusieron previamente 0,5 g (1,361 mmoles) del Ejemplo 13A (pureza del 70 %) en terc-butanol (10 ml) y se mezclaron con 272 mg (2,723 mmoles) de hidrogenocarbonato de potasio. A continuacion se anadieron 372 mg (1,566 mmoles) del Ejemplo 39A y la mezcla se calento durante 5 h a reflujo. Despues de enfriar se mezclo con agua, se agito durante 30 min y despues se filtro de un precipitado. Este se lavo con un poco de agua y dietil eter y 10 durante la noche se seco a alto vado. As^ pudieron obtenerse 0,458 g (63 % d. t.) del compuesto del tttulo con una pureza del 94 %.

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,00 min; EM (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+

Ejemplo 41A

4-Bromo-5-metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- 15 d]pirimidin-5-carboxilato de etilo

imagen65

Se dispusieron previamente 437 mg (0,875 mmoles) del Ejemplo 40A en 1,2-dicloroetano (14,2 ml) y se mezclo con 0,176 ml (1,313 mmoles) de nitrito de isopentilo y 234 mg (1,050 mmoles) de bromuro de cobre (II). A continuacion 20 se calento durante 10 h hasta 65 °C. Despues de enfriar se mezclo con agua y diclorometano y se separaron las fases. La fase acuosa se mezclo una vez con ester etflico de acido acetico y las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y el residuo se purifico por medio de cromatograffa preparativa sobre gel de sflice (eluyente: diclorometano/metanol 66:1). Se obtuvieron 0,393 g (89 % d. t.) del compuesto del tftulo en aproximadamente una pureza del 90 %.

CL/EM (Metodo 2): Rt= 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 563 (79Br),565 (81Br) (M+H)+

Ejemplos de realizacion:

Ejemplo 1

7,7-Dimetil-3-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazin-6- 5 ona

imagen66

Se mezclaron 263 mg (0,571 mmoles) del compuesto del Ejemplo 16A con 4 ml de cloruro de fosforilo y se agito durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se disolvio en 38 ml de acetonitrilo y se concentro en evaporador 10 rotatorio con enfriamiento con hielo en 24 ml de disolucion acuosa concentrada de amoniaco (al 33 %). Se agito durante 2 dfas a TA. A continuacion se concentro la mezcla de reaccion. El residuo se recogio en agua y etanol y se agito durante 1 h a TA. El residuo generado se succiono, y se lavo posteriormente con agua y etanol. Este residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 119 mg del compuesto del tttulo (49 % d. t.).

15 CL/EM (Metodo 2): Rt = 0,98 min; EM (Elpos): m/z = 428 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,47 (s, 6H), 2,96-3,07 (m, 2H), 4,95 (t, 2H), 7,48 (dd, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H), 12,21 (s a, 1H).

Ejemplo 2

3-[5-Fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3- 20 e][1,2,4]triazin-6-ona

imagen67

Se mezclaron 290 mg (0,606 mmoles) del compuesto del Ejemplo 17A con 4,172 ml de cloruro de fosforilo y se agito durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se disolvio en 40 ml de acetonitrilo y se concentro en evaporador

rotatorio en 27 ml de disolucion acuosa concentrada de amoniaco (al 33 %). Se agito durante 2 d^as a temperatura ambiente. A continuacion se concentro. El residuo se recogio en agua y etanol y se trato en el bano de ultrasonidos. Se formo un precipitado, que se succiono y se lavo posteriormente con agua, etanol y despues con dietil eter. Este residuo se mezclo con DMF y a continuacion se anadio acetonitrilo y agua y se succiono otra vez. El precipitado se 5 lavo con acetonitrilo y agua y se seco a continuacion a alto vado. Se obtuvieron 149 mg del compuesto del tftulo (52 % d. t., pureza 94 %).

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,05 min; EM (Elpos): m/z = 446 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,47 (s, 6H), 2,96-3,07 (m, 2H), 4,95 (t, 2H), 8,56 (dd, 1H), 8,80 (s a, 1H), 12,21 (s a, 1H).

10 Ejemplo3

5,5-Dimetil-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona

imagen68

Se disolvieron 39 mg (0,071 mmoles) del Ejemplo 20A en DMF (4 ml) y se anadieron a 20 mg de paladio sobre 15 carbon (al 10 %) en 1 ml de DMF y se hidrogenaron durante 12 h a presion normal. A continuacion se filtro a traves de Celite, se lavo posteriormente con DMF y se concentro hasta sequedad. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 22 mg del compuesto del tftulo (74 % d. t.).

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,02 min; EM (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+

20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,39 (s, 6H), 2,96-3,06 (m, 2H), 4,92 (t, 2H), 7,43 (dd, 1H), 8,66-8,69 (m,

2H), 8,86 (dd, 1H), 11,61 (s a, 1H).

5

10

15

20

25

imagen69

Se disolvieron 39 mg (0,068 mmoles) del Ejemplo 21A en DMF (5 ml) y se mezclaron con 20 mg de paladio sobre carbon (10 %) y se hidrogenaron durante 12 h a presion normal. A continuacion se filtro a traves de Celite, se lavo posteriormente con DMF y se concentro hasta sequedad. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+0,05 % de acido formico) - gradiente). Se obtuvieron 8 mg del compuesto del tttulo (74 % d. t.).

CL/EM (Metodo 2): Rt= 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,39 (s, 6H), 2,96-3,06 (m, 2H), 4,91 (t, 2H), 8,59 (dd, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,76 (dd, 1H), 11,60 (s a, 1H).

Ejemplo 5

2-[1-(Ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona

imagen70

Se disolvieron 230 mg (0,454 mmoles) de 2-[1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-4-yodo-5,5- dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona en 8 ml de DMF absoluta, se mezclaron con 150 mg de paladio al 10 % sobre carbon y se hidrogeno a presion normal con hidrogeno durante 3 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro. El residuo se mezclo con 4 ml de acetonitrilo, se succiono y se seco a alto vacro. Se obtuvieron 123 mg del compuesto objetivo (pureza 94 %, 67 % d. t.).

CL/EM (Metodo 1) Rt= 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 381 (M+H)+

1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,30-1,65 (m, 14H), 2,56-2,63 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 8,57 (dd, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,71 (dd, 1H), 11,64 (s a, 1H).

5

10

15

20

25

3-[1-(Ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazin-6-

ona

imagen71

Se mezclaron 376 mg (0,863 mmoles) de 2-{3-[1-(ciclopentilmetil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-5-hidroxi- 1,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo con 5 ml (53,642 mmoles) de cloruro de fosforilo y se agito durante la noche a TA. La disolucion de reaccion se diluyo con 20 ml de acetonitrilo anhidro, se anadio gota a gota con enfriamiento con hielo lentamente en 83 ml de una disolucion acuosa al 25 % de amoniaco y se agito durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se concentro en el evaporador rotatorio y se separo por filtracion el precipitado. El residuo se mezclo con DMF/metanol, se succiono y se seco a alto vado. Se obtuvieron 84 mg del compuesto objetivo (24 % d. t.).

CL/EM (Metodo 1) Rt= 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 382 (M+H)+

1H-RMN (400MHz, DMSO-da): 6 [ppm]= 1,30-1,65 (m, 14H), 2,57-2,63 (m, 1H), 4,53 (d, 2H), 8,54 (dd, 1H), 8,74 (dd, 1H).

Ejemplo 7

3-[5-Fluoro-1-(3,3,4,4-tetrafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-

e][1,2,4]triazin-6-ona

imagen72

Se agitaron 96 mg (0,173 mmoles) del compuesto del Ejemplo 37A en diclorometano (4 ml) y acido trifluoroacetico (1 ml) 4,5 h a temperatura ambiente. A continuacion se concentro hasta sequedad. El residuo se agito en etanol/acido clorlddrico 2 N (4:1, 15 ml) durante 3 ha 45 °C. Despues se concentro hasta sequedad. Despues de purificacion por medio de HPLC preparativa (metanol:agua (+1 % de acido trifluoroacetico) - gradiente) se obtuvieron 31 mg del compuesto del tftulo (42 % d. t.).

CL/EM (Metodo 2): Rt = 0,95 min; EM (Elpos): m/z = 428 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 1,47 (s, 6H), 2,76-2,87 (m, 2H), 4,89 (t, 2H), 6,39-6,62 (m, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 12,17 (s a, 1H).

Ejemplo 8

3-{1-[(3,3-Difluorociclobutil)metil]-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il}-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3- 5 e][1,2,4]triazin-6-ona

imagen73

Se hicieron reaccionar 100 mg (0,189 mmoles) del compuesto del Ejemplo 38A en analogfa a las instrucciones en el Ejemplo 7. Despues de purificacion por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+1 % de acido 10 trifluoroacetico) - gradiente) se obtuvieron 15 mg del compuesto del tttulo (19 % d. t.).

CL/EM (Metodo 1): Rt = 1,00 min; EM (Elpos): m/z = 404 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1,47 (s, 6H), 2,47-2,54 (m, 2H, superpuesto por el disolvente), 2,64-2,73 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 1H), 4,75 (d, 2H), 8,54 (dd, 1H), 8,76 (dd, 1H), 12,14 (s a, 1H).

Ejemplo 9

15 5-Metil-6-oxo-2-[1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- carboxilato de etilo

imagen74

Se hidrogenaron 190 mg (0,304 mmoles, pureza de aproximadamente el 90 %) del Ejemplo 41A en analogfa al 20 Ejemplo 3. Se obtuvieron 36 mg (18 % d. t.) del compuesto del tttulo en una pureza del 77 %.

CL/EM (Metodo 2): Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 485 (M+H)+

5

10

15

20

25

30

imagen75

Se recogieron 34 mg (0,054 mmoles, pureza del 77 %) del Ejemplo 9 en metanol (0,5 ml) y se mezclaron con 30 mg (0,540 mmoles) de ciclopropilamina. A continuacion se trato durante 1 dfa a 80 °C en el microondas. Despues de purificacion por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo:agua (+acido formico al 0,1 %) - gradiente) se obtuvieron 13 mg del compuesto del tftulo (50 % d. t.).

CL/EM (Metodo 2): Rt = 0,99 min; EM (Elpos): m/z = 496 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 0,41-0,46 (m, 2H), 0,59-0,61 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 2,62-2,66 (m, 1H), 2,953,08 (m, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1H), 11,79 (s, 1H).

B. Evaluacion de la eficacia farmacologica

El efecto farmacologico de los compuestos de acuerdo con la invencion puede mostrarse en los siguientes ensayos: B-1. Efecto relajante vascular in vitro

Se anestesian y se desangran conejos mediante un golpe en la nuca. Se extrae la aorta, se libera del tejido adherido, se corta en anillos de 1,5 mm de grosor y se llevan individualmente, con una pretension, a banos para organos de 5 ml con disolucion de Krebs-Henseleit gasificada con carbogeno, calentada a 37 °C, de la siguiente composicion (en cada caso mM): cloruro de sodio: 119; cloruro de potasio: 4,8; dihidrato de cloruro de calcio: 1; heptahidrato de sulfato de magnesio: 1,4; dihidrogenofosfato de potasio: 1,2; hidrogenocarbonato de sodio: 25; glucosa: 10. La concentracion se detecta con celulas Statham UC2, se amplifica y se digitaliza a traves de conversores A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munchen) asf como se registra en paralelo en registradores de curvas. Para la generacion de una contraccion se anade fenilefrina al bano de manera acumulativa en concentracion creciente. Despues de varios ciclos de control, se anade la sustancia que va a examinarse en cada pase adicional en una dosificacion respectivamente creciente y se compara el nivel de concentracion con el nivel de la concentracion alcanzada en el ultimo pase previo. A partir de ah se calcula la concentracion que es necesaria para reducir el nivel del valor de control en un 50 % (valor CI50). El volumen de aplicacion estandar asciende a 5 pl, el porcentaje de DMSO en la disolucion de bano corresponde al 0,1 %.

Valores de CI50 representativos de los compuestos de acuerdo con la invencion se reproducen en la siguiente tabla (Tabla 1):

N.° de Ejemplo: CI50 [nM]

1: 263

2: 129

3: 46

4: 101

5: 23

6: 102

B-2. Efecto sobre la linea celular indicadora de guanilatociclasa recombinante

El efecto celular de los compuestos de acuerdo con la invencion se determina en una lmea celular indicadora de 5 guanilatociclasa recombinante, tal como se describe en F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).

Valores representativos (CME = concentracion minima efectiva) para los compuestos de acuerdo con la invencion se reproducen en la siguiente tabla (Tabla 2):

Tabla 2:

N.° de Ejemplo: CME [|JM]

1: 0,3

2: 0,1

3: 0,03

4: 0,03

5: 0,1

6: 0,1

7: 0,3

8: 3,0

10 B-3. Medicion radiotelemetrica de la tension arterial en ratas despiertas, espontaneamente hipertensas

Para la medicion de la tension arterial descrita a continuacion en ratas despiertas se utiliza un sistema de telemetna disponible en el mercado de la empresa DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, EE.UU.

El sistema se compone de 3 componentes principales:

Emisor implantable (transmisor telemetrico Physiotel®)

15 Receptor (receptor Physiotel®), que estan conectados a traves de un multiplexor (DSI Data Exchange Matrix)

con un

Ordenador de adquisicion de datos.

La instalacion telemetrica permite una deteccion continua de la tension arterial, la frecuencia cardiaca y el movimiento corporal en animales despiertos en su habitat habitual.

20 Material animal

Los examenes se llevan a cabo en ratas hembra, adultas, espontaneamente hipertensas (SHR Okamoto) con un peso corporal de >200 g. SHR/NCrl de Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963, se cruzaron a partir de ratas macho Wistar Kyoto con tension arterial muy elevada y hembra con tension arterial ligeramente elevada y se cedieron a la F13 en U.S. National Institutes of Health.

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Los animales de ensayo se mantienen despues del implante del emisor individualmente en jaulas de Makrolon de tipo 3. Tienen libre acceso a pienso estandar y agua.

El ritmo d^a - noche en el laboratorio de ensayo se cambia por iluminacion de la sala a las 6:00 horas de la manana y a las 19:00 horas de la tarde.

Implante del emisor

Los emisores telemetricos utilizados TA11 PA - C40 se implantan quirurgicamente en los animales de ensayo al menos 14 dfas antes del primer uso de ensayo en condiciones asepticas. Los animales asf instrumentados pueden utilizarse repetidamente tras la cicatrizacion de la herida y la encarnacion del implante.

Para el implante se anestesian los animales en ayunas con pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i.p.) y se rasuran ampliamente en la zona del vientre y se desinfectan. Tras abrirse el vientre a lo largo de la lmea alba, se inserta el cateter de medicion cargado con lfquido del sistema por encima de la bifurcacion intracraneal en la aorta descendente y se fija con adhesivo para tejidos (VetBonD TM, 3M). La carcasa del emisor se fija por via intraperitoneal a la musculatura de la pared del vientre y se cierra la herida capa a capa.

Postoperatoriamente se administra un antibiotico para la profilaxis de la infeccion (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.)

Sustancias y disoluciones

Cuando no se describe otra cosa, las sustancias que van a examinarse se administran por via oral en cada caso a un grupo de animales (n = 6) por sonda nasogastrica. De manera correspondiente a un volumen de administracion de 5 ml/kg de peso corporal se disuelven las sustancias de prueba en mezclas de disolventes adecuadas o en tilosa al 0,5%.

Se utiliza como control un grupo de animales tratados con disolvente.

Desarrollo del ensayo

El equipo de medicion telemetrico presente esta configurado para 24 animales. Cada ensayo se registra con un numero de ensayo (Vano mes dfa).

A las ratas instrumentadas vivas en la instalacion esta asociada en cada caso una antena receptora propia (1010 Receiver, DSI).

Los emisores implantados pueden activarse desde fuera a traves de un conmutador magnetico incorporado. Se pasan a emision durante la evolucion del ensayo. Las senales emitidas pueden detectarse en lmea mediante un sistema de adquisicion de datos (Dataquest TM A.R.T. para WINDOWS, DSI) y se procesan de manera correspondiente. El archivo de los datos tiene lugar en cada caso en una carpeta abierta para ello que porta el numero de ensayo.

En la evolucion estandar se mide a lo largo de respectivamente 10 segundos de duracion:

Tension arterial sistolica (SBP)

Tension arterial diastolica (DBP)

Tension arterial media (MAP)

Frecuencia cardiaca (HR)

Actividad (ACT).

La deteccion de valores de medicion se controla repetidamente por ordenador a intervalos de 5 minutos. Los datos fuente recogidos como valor absoluto se corrigen en el diagrama con la presion barometrica medida actualmente (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) y se archivan en datos individuales. Otros detalles tecnicos pueden extraerse de la extensa documentacion de la empresa fabricante (DSI).

Cuando no se describa lo contrario, la administracion de las sustancias de prueba tiene lugar en el dfa de ensayo a las 9:00 horas. Despues de la administracion se miden durante 24 horas los parametros descritos anteriormente.

Evaluacion

Tras finalizar el ensayo se clasifican los datos individuales obtenidos con el software de analisis (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS). Como valor en blanco se consideran en este caso 2 horas antes de la administracion, de modo que el conjunto de datos seleccionados abarca el periodo de tiempo desde las 7:00 horas del dfa de ensayo hasta las 9:00 horas del dfa siguiente.

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55

Los datos se nivelan a lo largo de un tiempo preajustable mediante determinacion del valor medio (15 minutes de promedio) y se transmiten como datos de texto al soporte de datos. Los valores de medicion as^ preclasificados y comprimidos se transmiten a plantillas de Excel y se representan en tablas. El archivo de los datos obtenidos tiene lugar por dfa de ensayo en una carpeta propia, que porta el numero de ensayo. Los resultados y protocolos de ensayo se archivan en forma de papel por numeros clasificados en carpetas.

Bibliografia

Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Mussig, Georg Ertl y Bjorn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial p-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227 - 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994

B-4. Determinacion de magnitudes farmacocineticas tras administracion intravenosa y oral

Los parametros farmacocineticos de los compuestos de acuerdo con la invencion de formula (I) se determinan en ratones macho CD-1, ratas macho Wistar y perros Beagle hembra. La administracion intravenosa se realiza en ratones y ratas por medio de una formulacion espedfica de la especie de plasma/DMSO y en perros, por medio de una formulacion de agua/PEG400/etanol (50/40/10). La administracion oral de la sustancia disuelta se lleva a cabo por medio de sonda nasogastrica en todas las especies a base de una formulacion de agua/PEG400/etanol. A las ratas se les coloco para una mas facil extraccion de sangre antes de la administracion de la sustancia un cateter de silicona en la vena yugular externa derecha (Venajugularis externa). La operacion se realiza al menos un dfa antes del ensayo bajo anestesia con isoflurano y con la administracion de un analgesico (atropina/rimadil (3/1) 0,1 ml s.c.). La extraccion de sangre (por regla general mas de 10 instantes) tiene lugar en un intervalo de tiempo que incluye instantes terminales de al menos 24 a como maximo 72 horas tras la administracion de la sustancia. La sangre se lleva durante la extraccion a tubos heparinizados. De este modo entonces se obtiene por medio de centrifugacion el plasma sangumeo y se almacena a -20 °C opcionalmente hasta el procesamiento adicional.

A las muestras de los compuestos de acuerdo con la invencion de formula (I), muestras de calibracion y cualificadores se le anade un patron interno (este puede ser tambien una sustancia qmmicamente no relacionada) y le sigue una precipitacion de protema por medio de acetonitrilo en exceso. Despues de la adicion de una disolucion tampon, que esta adaptada a las condiciones de CL, y posterior agitacion con vortex, se centrifuga a 1000 g. El sobrenadante se mide por medio de CL-EM/EM con el uso de columnas de fase inversa C18 y mezclas de eluyentes variables. La cuantificacion de las sustancias tiene lugar por medio de la altura o superficie de pico de cromatogramas de iones extrafdos de experimentos de monitorizacion de iones seleccionados espedficos.

De las curvas determinadas de concentracion en plasma-tiempo, se calculan las magnitudes farmacocineticas tales como AUC, Cmax, t-i/2 (tiempo de vida media) MRT (mean residence time) y CL (clearance) por medio de un programa de calculo farmacocinetico validado.

Dado que la cuantificacion de las sustancias se lleva a cabo en plasma, se debe determinar la distribucion de sangre/plasma de la sustancia, a fin de poder adecuar los parametros farmacocineticos de manera correspondiente. Para ello, se incuba una cantidad definida de sustancia en sangre completa heparinizada de las correspondientes especies durante 20 min en el mezclador de rodillos a tambor. Despues de la centrifugacion a 1000 g, se mide la concentracion en plasma (por medio de CL-EM/EM; vease arriba) y formacion del cociente del valor Csangre/Cplasma.

B-5. Ensayo de metabolismo

Para la determinacion del perfil de metabolismo de los compuestos de acuerdo con la invencion se incuban estos con citocromo humano recombinante P450 (CYP) enzimas, microsomas de hngado o con hepatocitos frescos primarios de distinta especie animal (por ejemplo rata, perro) como tambien de origen humano, para obtener y comparar la informacion sobre un metabolismo de fase I y de fase II hepatico lo mas completo posible asf como sobre las enzimas que participan en el metabolismo.

Los compuestos de acuerdo con la invencion se incubaron con una concentracion de aproximadamente 0,1-10 pM. Para ello se prepararon disoluciones madre de los compuestos de acuerdo con la invencion con una concentracion de 0,01-1 mM en acetonitrilo, y entonces se pipetearon con una dilucion 1:100 en la preparacion de incubacion. Los microsomas de hngado y las enzimas recombinantes se incubaron a 37 °C en tampon fosfato de potasio 50 mM pH 7,4 con y sin sistema generador de NADPH, que se compoma de NADP+ 1 mM, glucosa-6-fosfato 10 mM y 1 unidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Hepatocitos primarios se incubaron asf mismo a 37 °C en suspension en medio Williams E. Despues de un tiempo de incubacion de 0 - 4 h se detuvieron las preparaciones de incubacion (concentracion final de aproximadamente el 30 %) y se separo por centrifugacion la protema a aproximadamente 15000 x g. Las muestras asf detenidas se analizaron o bien directamente o se almacenaron hasta el analisis a -20 °C.

El analisis tiene lugar por medio de cromatograffa lfquida de alta resolucion con deteccion ultravioleta y de espectrometna de masas (HPLC-UV-EM/EM). Para ello se someten a cromatograffa los sobrenadantes de las

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muestras de incubacion con columnas de fase inversa C18 adecuadas y mezclas de eluyentes variables de acetonitrilo y disolucion acuosa de formiato de amonio 10 mM o 0,05 % de acido formico. El cromatograma UV en conexion con los datos de espetrometna de masas sirve para la identificacion, la determinacion de la estructura y la valoracion cuantitativa de los metabolitos, y la disminucion metabolica cuantitativa del compuesto de acuerdo con la invencion en las preparaciones de incubacion.

C. Ejemplos de realizacion para composiciones farmaceuticas

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden convertirse de la siguiente manera en preparaciones farmaceuticas:

Comprimido:

Composicion:

100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidon de mafz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso de comprimido 212 mg. Diametro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Preparacion:

La mezcla de compuesto de acuerdo con la invencion, lactosa y almidon se granula con una disolucion al 5 % (m/m) de la PVP en agua. El granulado se mezcla despues del secado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se prensa con una prensa para comprimidos habitual (formato del comprimido, vease anteriormente). Como valor orientativo para la compresion se usa una fuerza de prensado de 15 kN.

Suspension que puede administrarse por via oral:

Composicion:

1000 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la empresa FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.

A una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion le corresponden 10 ml de suspension oral.

Preparacion:

El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto de acuerdo con la invencion se anade a la suspension. Con agitacion tiene lugar la adicion del agua. Hasta finalizar el hinchamiento del Rhodigel se agita aproximadamente durante 6 h.

Disolucion que puede administrarse por via oral:

Composicion:

500 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. A una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion le corresponden 20 g de disolucion oral.

Preparacion:

El compuesto de acuerdo con la invencion se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitacion. El proceso de agitacion se continua hasta la disolucion completa del compuesto de acuerdo con la invencion.

Disolucion i.v.:

El compuesto de acuerdo con la invencion se disuelve en una concentracion por debajo de la solubilidad de saturacion en un disolvente fisiologicamente compatible (por ejemplo solucion salina isotonica, disolucion de glucosa al 5 % y/o disolucion de PEG 400 al 30 %). La disolucion se somete a filtracion esteril y se carga en recipientes para inyeccion esteriles y libres de pirogenos.

Claims

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1. Compuesto de formula (I)

imagen1

en la que

A representa nitrogeno o CR3, en donde

R3 representa hidrogeno,

L representa un grupo #-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-##, en donde

# representa el sitio de union al grupo carbonilo,

## representa el sitio de union al anillo de pirimidina o al anillo de triazina, p representa un numero 0,

R4A representa hidrogeno, fluor, metilo o hidroxilo,

R4B representa hidrogeno, fluor, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metilo o un grupo de formula -M-R8, en donde

M representa un enlace,

R8 representa -(C=O)rNR9R10, en donde

r significa el numero 1,

R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno o ciclopropilo,

R1 representa hidrogeno o fluor,

R2 representa 4,4,4-trifluorobut-1-ilo, 3,3,4,4-tetrafluorobut-1-ilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-ilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo,

pudiendo estar ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo sustituidos con 1 o 2 sustituyentes fluor,

R7A representa hidrogeno o metilo,

R7B representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
2. Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de formula (Il)

imagen2

en la que R1, R2, R7A y R7B tienen en cada caso los significados mencionados anteriormente,

[A] en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de formula (III)

T

imagen3

en la que L tiene el significado mencionado en la reivindicacion 1 y T1 representa alquilo (C1-C4),

para dar un compuesto de formula (IV)

10

imagen4

en la que L, R1, R2, R7Ay R7Btienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1,

este se convierte entonces con nitrito de iso-pentilo y un equivalente de halogeno en un compuesto de formula

(V)

imagen5

en la que L, R1, R2, R7A y R7B tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1 y X2 representa bromo o yodo,

y este se hace reaccionar a continuacion en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de transicion adecuado para dar un compuesto de formula (I-A)

5

10

imagen6

en la que L, R1, R2, R7Ay R7Btienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1, o

[B] se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con hidrato de hidrazina para dar un compuesto de formula (VI)

imagen7

en la que R1, R2, R7Ay R7Btienen en cada caso los significados mencionados en la reivindicacion 1, este reacciona entonces en un disolvente inerte con un compuesto de formula (VII)

imagen8

en la que L tiene el significado indicado en la reivindicacion 1 y T4 representa alquilo (C1-C4), para dar un compuesto de formula (VIII)

imagen9

en la que L, R1, R2, R7A, R7B y T4tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1, este se convierte a continuacion con cloruro de fosforilo en un compuesto de formula (IX)

5

10

15

imagen10

en la que L, R1, R2, R7A, R7B y T4tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1, y este se hace reaccionar directamente con amoniaco para dar un compuesto de formula (X)

imagen11

en la que L, R1, R2, R7A, R7B y T4tienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1, y por ultimo se cicla en un disolvente inerte dado el caso en presencia de una base adecuada para dar un compuesto de formula (I-B)

imagen12

en la que L, R1, R2, R7Ay R7Btienen en cada caso los significados indicados en la reivindicacion 1, y dado el caso se convierten los compuestos resultantes de formulas (I-A) y (I-B) dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) los acidos o las bases correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
3. Compuesto de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
4. Uso de un compuesto de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
5. Compuesto de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y

arteriosclerosis.
6. Farmaco que contiene un compuesto de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, en combinacion con un excipiente inerte, no toxico y farmaceuticamente adecuado.
7. Farmaco que contiene un compuesto de formula (I), tal como se define en la reivindicacion 1, en combinacion con 5 un principio activo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitratos organicos, donadores de NO,

inhibidores de cGMP-PDE, agentes de accion antitrombotica, agentes de disminucion de la tension arterial asf como los agentes modificadores del metabolismo lipfdico.
8. Farmaco de acuerdo con la reivindicacion 6 o para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia

10 renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.