JP5553751B2 - 5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミンおよびその誘導体を調製するためのプロセス - Google Patents
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Description
この出願は、米国特許法§119の下、2007年7月31日に出願された米国仮出願第60/953,019号(この全体の内容は、参考として本明細書に援用される)への利益を主張する。
本発明は、高収率および高純度の5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミンの合成のためのプロセスに関する。本発明はまた、5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン誘導体の合成のためのプロセスにも関する。このプロセスは、生物学的活性のある化合物、具体的には、特定のGSK−3阻害剤またはその誘導体の調製に有用である。
1)適切な脱塩素条件下で、式1:
2)適切なアミド形成条件を用いて、式2の化合物を処理して、式3:
3)適切な還元条件下で、式3の化合物を還元させ、式4:
4)適切な環化条件下で、H2NNH2・H2Oを用いて式4の化合物を環化させ、式5の化合物を形成させる工程。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式5:
の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
適切な脱塩素条件下で、式1:
の化合物を選択的に脱塩素して、式2:
の化合物を形成させる工程、
を含む、プロセス。
(項目2)
適切なアミド形成条件を用いて、式2の化合物を処理して、式3:
の化合物を形成させる工程をさらに含む、項目1に記載のプロセス。
(項目3)
適切な還元条件下で、式3の化合物を還元させ、式4:
の化合物を形成させる工程をさらに含む、項目2に記載のプロセス。
(項目4)
適切な環化条件下で、H 2 NNH 2 .H 2 Oを用いて式4の化合物を環化させ、式5の化合物を形成させる工程をさらに含む、項目3に記載のプロセス。
(項目5)
前記脱塩素条件に、パラジウム触媒、適切な塩基、および適切な酸の添加が含まれる、項目1〜4のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目6)
前記パラジウム触媒が、Pd(OAc) 2 またはPPh 3 から選択され、前記塩基がEt 3 Nであり、そして前記酸がギ酸である、項目5に記載のプロセス。
(項目7)
前記脱塩素還元が60℃未満の温度で行われる、項目5または項目6に記載のプロセス。
(項目8)
前記脱塩素反応が約50℃の温度で行われる、項目7に記載のプロセス。
(項目9)
前記脱塩素反応がDMF中で行われる、項目1〜8のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目10)
前記反応が、完了すると約0℃に冷却され、そして水と混合される、項目9に記載のプロセス。
(項目11)
前記混合物がセライトを通して濾過される、項目10に記載のプロセス。
(項目12)
前記アミド形成条件に、以下の2工程が含まれる、項目1〜11のいずれか1項に記載のプロセス:
(a)式2のカルボン酸からの酸塩化物の形成;
(b)該酸塩化物のアンモニアとの反応。
(項目13)
前記カルボン酸が、DMFまたはDCMの存在下で、塩化オキサリルまたは塩化チオニルから選択される塩素化試薬と混合される、項目12に記載のプロセス。
(項目14)
アンモニアが、非プロトン性溶媒中の前記酸塩化物の溶液の中に泡立てられる、項目12または13に記載のプロセス。
(項目15)
前記還元条件に、塩基と溶媒の存在下にある前記アミドの冷却懸濁液に対するTFAAの滴下が含まれる、項目1〜14のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目16)
前記環化条件が、完了するまで、ブタノールの存在下でヒドラジン一水和物とともに出発材料を加熱することから選択される、項目1〜15のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目17)
式I:
の化合物を調製するためのプロセスであって、式中、
Z 2 はNまたはCR Z であり;
R x はT 1 −R 3 であり;
R y はT 2 −R 10 であるか;または
R x とR y は、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される0個〜3個の環ヘテロ原子を有している5〜8員の縮合された芳香環または非芳香環を形成し、ここでは、R x とR y によって形成された該縮合環上にある任意の置換可能な炭素は、T−R 3 によって置換され、そしてR x とR y によって形成された該環上にある任意の置換可能な窒素は、R 4 によって置換され;
R z は、H、ハロ、またはC 1−6 脂肪族であり、ここでは、該脂肪族は、ハロ、−CN、および−ORから選択される1個〜5個の基で状況に応じて置換され;
TとT 1 はそれぞれ独立して、結合であるかまたはC 1−4 アルキリデン鎖であり;
T 2 は独立して、結合であるかまたはC 1−4 アルキリデン鎖であり、ここでは、該アルキリデン鎖の3個までのメチレン単位が、状況に応じて、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−S−、または−N(R 4 )−によって置換され;
環Dは、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはカルボシクリル環より選択される4〜7員の単環または8〜10員の二環であり;該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、窒素、酸素、または硫黄より選択される1個〜4個の環ヘテロ原子を有しており、ここでは、環Dの置換可能な環炭素はそれぞれ独立して、オキソ、R 1 、または−R 5 で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、独立して−R 4 で置換され;
R 1 は、−ハロ、−CN、−NO 2 、T−V−R 6 、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、5〜6員のヘテロシクリル環、またはC 1−6 脂肪族基から選択され、該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル環はそれぞれ、状況に応じて、ハロ、オキソ、または−R 8 から独立して選択される3個までの基によって置換され、該C 1−6 脂肪族基は、状況に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素で置換されるか、あるいは、R 1 と隣接する置換基とが、それらの間に介在する原子と一緒になって、環Dに縮合させられた該環を形成し;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−N(R 6 )SO 2 −、−SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )−、−CO−、−CO 2 −、−N(R 6 )CO−、−N(R 6 )C(O)O−、−N(R 6 )CON(R 6 )−、−N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、−N(R 6 )N(R 6 )−、−C(O)N(R 6 )−、−OC(O)N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 O−、−C(R 6 ) 2 S−、−C(R 6 ) 2 SO−、−C(R 6 ) 2 SO 2 −、−C(R 6 ) 2 SO 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )C(O)O−、−C(R 6 )=NN(R 6 )−、−C(R 6 )=N−O−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )N(R 6 )−、−C(R 6 ) 2 N(R 6 )SO 2 N(R 6 )−、または−C(R 6 ) 2 N(R 6 )CON(R 6 )−であり;
R 3 とR 10 は、それぞれ独立して、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、−COCH 2 COR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−S(O) 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 7 ) 2 、−SO 2 N(R 7 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 7 )COR、−N(R 7 )CO 2 R”、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、−N(R 7 )CON(R 7 ) 2 、−N(R 7 )SO 2 N(R 7 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 R、または−OC(=O)N(R 7 ) 2 から選択され;
Rは、それぞれ独立して、水素、あるいは、C 1−6 脂肪族、C 6−10 アリール、5個〜10個の環原子を有しているヘテロアリール環、または4個〜10個の環原子を有しているヘテロシクリル環から選択される状況に応じて置換される基から選択され;Rはそれぞれ、状況に応じて、0個〜5個のR 9 またはJで置換され;
R 4 は、それぞれ独立して、−R 7 、−COR 7 、−CO 2 R”、−CON(R 7 ) 2 、もしくは−SO 2 R 7 から選択されるか、または同じ窒素上の2つのR 4 は、一緒になって3〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、0〜3個のJ 4 で置換され;
R 5 は、それぞれ独立して、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−SO 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 4 ) 2 、−SO 2 N(R 4 ) 2 、−OC(=O)R、−N(R 4 )COR、−N(R 4 )CO 2 R”、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、−C(=NH)N(R 4 ) 2 、−C(=NH)−OR、−N(R 4 )CON(R 4 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 N(R 4 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 R、または−OC(=O)N(R 4 ) 2 から選択され;
R 6 は、それぞれ独立して、水素、もしくは0個〜3個のJ 6 で状況に応じて置換されるC 1−4 脂肪族基から選択されるか;または、同じ窒素原子上の2つのR 6 基は、該窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、0〜4個のJ 6 で置換され;
R 7 は、それぞれ独立して、水素もしくはR”から選択されるか;または、同じ窒素上の2つのR 7 は、該窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、0〜4個のJ”で置換され;
R 8 は、それぞれ独立して、−OR 6 、−SR 6 、−COR 6 、−SO 2 R 6 、−N(R 6 ) 2 、−N(R 6 )N(R 6 ) 2 、−CN、−NO 2 、−CON(R 6 ) 2 、−CO 2 R 6 、またはC 1−4 脂肪族基から選択され、ここでは、該C 1−4 脂肪族基は、状況に応じて、0個〜3個のJ 8 で置換され;
R 9 はそれぞれ、−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO 2 R’、−COCOR’、COCH 2 COR’、−NO 2 、−CN、−S(O)R’、−S(O) 2 R’、−SR’、−N(R’) 2 、−CON(R’) 2 、−SO 2 N(R’) 2 、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO 2 (C 1−6 脂肪族)、−N(R’)N(R’) 2 、−N(R’)CON(R’) 2 、−N(R’)SO 2 N(R’) 2 、−N(R’)SO 2 R’、−OC(=O)N(R’) 2 、=NN(R’) 2 、=N−OR’、または=Oであり;
R’は、それぞれ独立して、水素、もしくは0個〜4個のJ’で状況に応じて置換されるC 1−6 脂肪族基であるか;または、2つのR’が、それらに結合した単数または複数の原子と一緒に、3から6員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、該カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、0個〜4個のJ’で状況に応じて置換され、そしてここでは、該ヘテロシクリルには、O、N、もしくはSから選択される1個〜2個のヘテロ原子が含まれ;
R”は、それぞれ独立して、0個〜4個のJ”で状況に応じて置換されるC 1−6 脂肪族であり;そして
J 4 、J’、およびJ”は、それぞれ独立して、NH 2 、NH(C 1−4 脂肪族)、N(C 1−4 脂肪族) 2 、ハロゲン、C 1−4 脂肪族、OH、O(C 1−4 脂肪族)、NO 2 、CN、CO 2 H、CO 2 (C 1−4 脂肪族)、O(ハロC 1−4 脂肪族)、またはハロC 1−4 脂肪族であり;
Jはそれぞれ、ハロ、OH、またはC 1−6 脂肪族であり;
J 6 とJ 8 は、それぞれ独立して、−ハロ、−OR、オキソ、C 1−6 脂肪族、−C(=O)R、−CO 2 R、−COCOR、COCH 2 COR、−NO 2 、−CN、−S(O)R、−S(O) 2 R、−SR、−N(R 4 ) 2 、−CON(R 7 ) 2 、−SO 2 N(R 7 ) 2 、−OC(=O)R、=N−OR、−N(R 7 )COR、−N(R 7 )CO 2 (C 1−6 脂肪族)、−N(R 4 )N(R 4 ) 2 、=NN(R 4 ) 2 、−N(R 7 )CON(R 7 ) 2 、−N(R 7 )SO 2 N(R 7 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 R、もしくは−OC(=O)N(R 7 ) 2 であるか;または、同じ原子上または異なる原子上の2つのJ 6 またはJ 8 基が、それらに結合した単数または複数の原子と一緒に、O、N、もしくはSから選択される0個〜2個のヘテロ原子を有している3〜8員の飽和環、部分飽和環、もしくは不飽和環を形成し;該プロセスは:
項目1〜16のいずれか1項に記載のプロセスにしたがって式5:
適切な反応条件下で、該化合物を式6:
の化合物と合わせ、式Iの化合物を形成させる工程であって、式中、LGは適切な離脱基であり;そしてR x 、R y 、Z 2 、および環Dは、式Iの化合物について以下で定義されるとおりである、工程
を含む、プロセス。
(項目18)
前記環Dが、−R 1 から独立して選択される1個または2個のオルト置換基を有し、環D上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−R 5 によって独立して置換される、項目17に記載のプロセス。
(項目19)
前記化合物が以下:
の式の1つから選択される、項目17または項目18に記載の化合物。
(項目20)
LGが、F、Cl、Br、I、C 6 アリールスルホニルオキシ、C 1−4 アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C 1−6 アルキルスルホニル、またはC 1−6 アルキルスルホキシドである、項目17〜19のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目21)
LGがハロである、項目20に記載のプロセス。
(項目22)
LGがクロロである、項目21に記載のプロセス。
(項目23)
環Dは、5〜10員の脂環式または5〜10員のヘテロシクリルであり、ここでは、該ヘテロシクリルには、O、N、もしくはSから選択される1個〜2個のヘテロ原子が含まれ;ここでは、該脂環式またはヘテロシクリルは、1個〜5個の−R 5 基で状況に応じて置換される、項目17〜22のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目24)
環Dが、5〜10員の脂環式である、項目23に記載のプロセス。
(項目25)
環Dがシクロヘキシルである、項目24に記載のプロセス。
(項目26)
環Dが、5〜7員の単環アリールまたはヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、窒素、酸素、または硫黄から選択される1個〜4個の環ヘテロ原子を有している、項目17〜22のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目27)
環Dがフェニルまたはピリジニルである、項目26に記載のプロセス。
(項目28)
環Dがフェニルである、項目27に記載のプロセス。
(項目29)
環Dが、−R 1 から独立して選択される1個または2個のオルト置換基を有し;そして環D上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−R 5 で独立して置換される、項目26〜28に記載のプロセス。
(項目30)
環Dが、−R 1 から選択される1つのオルト置換基を有している、項目29に記載のプロセス。
(項目31)
R 1 が、−ハロ、−CN、またはハロゲンで状況に応じて置換されるC 1−4 脂肪族基である、項目29または項目30に記載のプロセス。
(項目32)
R 1 がClであり、R 5 が水素である、項目31に記載のプロセス。
(項目33)
R X が、水素、C 1−4 脂肪族、またはハロである、項目17〜32のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目34)
R x がメチルである、項目33に記載のプロセス。
(項目35)
R y がC 1−4 アルキルである、項目17〜34のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目36)
R y がメチルである、項目35に記載のプロセス。
(項目37)
R y が、以下:
である、項目17〜34のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目38)
項目17に記載のプロセスであって、式中:
R X は、水素またはC 1−4 脂肪族であり;
R Y は、
、0個から2個のJで状況に応じて置換されるC 1−4 アルキル;またはO、N、もしくはSから選択される1個〜2個のヘテロ原子を含む6員のヘテロシクリルであり;
Jは、ハロ、OH、またはC 1−4 脂肪族であり;
環Dは、フェニル、C 3−10 シクロアルキル、またはO、N、もしくはSから選択される1個〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり;そして
R 1 は、C 1−4 アルキル、CF 3 、またはハロである、プロセス。
(項目39)
項目17に記載のプロセスであって、式中:
R X は、水素、メチル、またはエチルであり;
R Y は、
、メチル、CF 3 、Cl、モルホリニル、またはC(CH 3 ) 2 OHであり;
環Dは、フェニル、テトラヒドロ−2H−ピラン、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり;
R 1 は、メチル、CF 3 、またはハロであり;そして
R 5 はHである、プロセス。
(項目40)
項目17に記載のプロセスであって、式中:
R X は、水素またはメチルであり;
R Y はメチルであり;
環Dは、フェニルまたはシクロヘキシルであり;
R 1 は、メチル、CF 3 、またはClであり;そして
R 5 はHである、プロセス。
(項目41)
前記化合物が、以下:
から選択される、項目17に記載のプロセス。
1)適切な脱塩素条件下で、式1:
1つの実施形態では、脱塩素条件には、パラジウム触媒(例えば、Pd(OAc)2)、PPh3、適切な塩基(例えば、Et3N)、および適切な酸(例えば、ギ酸HCOOH)の添加が含まれる。いくつかの実施形態では、この反応は、N2雰囲気下でDMF中で行われる。この反応は、例えば、1HNMR分析を用いて、反応混合物から採取したアリコートの分析によってモニターすることができる。いくつかの実施形態では、反応が不完全であれば、さらなる触媒とHCOOH/Et3Nが添加され得、そして反応がさらに長い時間攪拌され得る。いくつかの実施形態では、反応は、60℃未満の温度で行われる。いくつかの実施形態では50℃で行われる。いくつかの実施形態では、反応混合物は、反応が完了すると約0℃に冷却され、これに対して水が添加される。いくつかの実施形態では、反応混合物は、その後、セライトを通して濾過される。反応混合物はpH9に塩基性化され(30%のNaOH水溶液のような塩基を使用して)、そして続いて、有機溶媒(例えば、EtOAc)で洗浄される。混合物は、その後、pH1に酸性化され(12NのHClのような酸を使用して)、そして混合物はその後、飽和NaClで洗浄される。いくつかの実施形態では、有機相が減圧下で濃縮されて、88%の収率のベージュ色の固体が得られる。これは、それ以上精製されることなく次の工程で使用され得る。
カルボン酸からの適切なアミド形成条件は当業者に公知である。1つの実施形態では、アミド形成条件には2工程のプロセスが含まれる。第1の工程では、酸塩化物が作成される(式2−1)。第2の工程では、アンモニア(NH3)が添加される。
適切な還元条件は当業者に公知である。1つの実施形態では、還元条件には、2−クロロ−5−フルオロニコチンアミド、Et3N、およびDCMの冷却された(例えば、0℃)懸濁液に対する、TFAAの滴下が含まれる。反応混合物は、0℃で90分間攪拌される。完了すると、反応混合物を、適切な溶媒(例えば、DCM)で希釈し、飽和NaHCO3と塩水で洗浄し、そして適切な乾燥剤(例えば、Na2SO4、MgSO4)で乾燥させる。有機層が濾過され、濃縮されて、所望される化合物が得られる。いくつかの実施形態では、所望される化合物は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。
適切な環化条件は当業者に公知である。1つの実施形態では、2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリルが、ブタノール中のヒドラジン一水和物とともに還流する。いくつかの実施形態では、上記反応は約4時間還流する。混合物は、その後、室温に冷却され、濃縮される。沈殿を、その後、水、Et2Oを用いてフィルター上で連続して洗浄し、減圧下で一晩乾燥し得て、所望される化合物が得られる。
Z2はNまたはCRZであり;
RxはT1−R3であり;
RyはT2−R10であるか;または
RxとRyは、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される0個〜3個の環ヘテロ原子を有している5〜8員の縮合された芳香環または非芳香環を形成し、ここでは、RxとRyによって形成された上記縮合環上にある任意の置換可能な炭素は、T−R3によって置換され、そしてRxとRyによって形成された上記環上にある任意の置換可能な窒素は、R4によって置換され;
Rzは、H、ハロ、またはC1−6脂肪族であり、ここでは、脂肪族は、ハロ、−CN、および−ORから選択される1個〜5個の基で状況に応じて置換され;
TとT1はそれぞれ独立して、結合であるかまたはC1−4アルキリデン鎖であり;
T2は独立して、結合であるかまたはC1−4アルキリデン鎖であり、ここでは、アルキリデン鎖の3個までのメチレン単位が、状況に応じて、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−、または−N(R4)−によって置換され;
環Dは、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはカルボシクリル環より選択される4〜7員の単環または、8〜10員の二環であり;上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、窒素、酸素、または硫黄より選択される1個〜4個の環ヘテロ原子を有しており、ここでは、環Dの置換可能な環炭素はそれぞれ独立して、オキソ、R1、または−R5で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、独立して−R4で置換され;
R1は、ハロ、−CN、−NO2、T−V−R6、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、5〜6員のヘテロシクリル環、またはC1−6脂肪族基から選択され、上記フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル環はそれぞれ、状況に応じて、ハロ、オキソ、または−R8から独立して選択される3個までの基によって置換され、上記C1−6脂肪族基は、状況に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素で置換されるか、あるいは、R1と隣接する置換基とが、それらの間に介在する原子と一緒になって環Dに縮合された上記環を形成し;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R3とR10は、それぞれ独立して、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2R”、−N(R4)N(R4)2、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
Rは、それぞれ独立して、水素、あるいは、C1−6脂肪族、C6−10アリール、5個〜10個の環原子を有しているヘテロアリール環、または4個〜10個の環原子を有しているヘテロシクリル環から選択される状況に応じて置換される基から選択され;Rはそれぞれ、状況に応じて、0個〜5個のR9またはJで置換され;
R4は、それぞれ独立して、−R7、−COR7、−CO2R”、−CON(R7)2、もしくは−SO2R7から選択されるか、または同じ窒素上の2つのR4は、一緒になって3〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;ここでは、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、0〜3個のJ4で置換され;
R5は、それぞれ独立して、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R”、−N(R4)N(R4)2、−C(=NH)N(R4)2、−C(=NH)−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2から選択され;
R6は、それぞれ独立して、水素、もしくは0個〜3個のJ6で状況に応じて置換されるC1−4脂肪族基から選択されるか;または、同じ窒素原子上の2つのR6基は、該窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、0〜4個のJ6で置換され;
R7は、それぞれ独立して、水素もしくはR”から選択されるか;または、同じ窒素上の2つのR7は、該窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、0〜4個のJ”で置換され;
R8は、それぞれ独立して、−OR6、−SR6、−COR6、−SO2R6、−N(R6)2、−N(R6)N(R6)2、−CN、−NO2、−CON(R6)2、−CO2R6、またはC1−4脂肪族基から選択され、ここでは、上記C1−4脂肪族基は、状況に応じて、0個〜3個のJ8で置換され;
R9はそれぞれ、−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’、または=Oであり;
R’は、それぞれ独立して、水素、もしくは0個〜4個のJ’で状況に応じて置換されるC1−6脂肪族基であるか;または、2つのR’が、それらに結合した原子(単数または複数)と一緒に、3から6員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、上記カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、0個〜4個のJ’で状況に応じて置換され、そしてここでは、上記ヘテロシクリルには、O、N、もしくはSから選択される1個〜2個のヘテロ原子が含まれ;
R”は、それぞれ独立して、0個〜4個のJ”で状況に応じて置換されるC1−6脂肪族であり;そして
J4、J’、およびJ”は、それぞれ独立して、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、またはハロC1−4脂肪族であり;
Jはそれぞれ、ハロ、OH、またはC1−6脂肪族であり;
J6とJ8は、それぞれ独立して、−ハロ、−OR、オキソ、C1−6脂肪族、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、もしくは−OC(=O)N(R7)2であるか;または、同じ原子上または異なる原子上の2つのJ6またはJ8基が、それらに結合した原子(単数または複数)と一緒に、O、N、もしくはSから選択される0個〜2個のヘテロ原子を有している3〜8員の飽和環、部分飽和環、もしくは不飽和環を形成し;
このプロセスには、式5の化合物を合成する工程と、これを式6の化合物と合わせる工程が含まれ:
上記工程は式Iの化合物を形成させるための適切な反応条件下で行われる。
Z2はNまたはCRZであり;
RxはT1−R3であり;
RyはT2−R10であるか;または
RxとRyは、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される0個〜3個の環ヘテロ原子を有している5〜8員の縮合された芳香環または非芳香環を形成し、ここでは、RxとRyによって形成された上記縮合環上にある任意の置換可能な炭素は、T−R3によって置換され、そしてRxとRyによって形成された上記環上にある任意の置換可能な窒素は、R4によって置換され;
Rzは、H、ハロ、またはC1−6脂肪族であり、ここでは、脂肪族は、ハロ、−CN、および−ORから選択される1個〜5個の基で状況に応じて置換され;
TとT1はそれぞれ独立して、結合であるかまたはC1−4アルキリデン鎖であり;
T2は独立して、結合であるかまたはC1−4アルキリデン鎖であり、ここでは、アルキリデン鎖の3個までのメチレン単位が、状況に応じて、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−、または−N(R4)−によって置換され;
環Dは、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはカルボシクリル環より選択される4〜7員の単環または、8〜10員の二環であり;上記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、窒素、酸素、または硫黄より選択される1個〜4個の環ヘテロ原子を有しており、ここでは、環Dの置換可能な環炭素はそれぞれ独立して、オキソ、または−R5で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、独立して−R4で置換され;
R3とR10は、それぞれ独立して、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2R”、−N(R4)N(R4)2、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
Rは、それぞれ独立して、水素、あるいは、C1−6脂肪族、C6−10アリール、5個〜10個の環原子を有しているヘテロアリール環、または4個〜10個の環原子を有しているヘテロシクリル環から選択される状況に応じて置換される基から選択され;Rはそれぞれ、状況に応じて、0個〜5個のR9で置換され;
R4は、それぞれ独立して、−R7、−COR7、−CO2R”、−CON(R7)2、もしくは−SO2R7から選択されるか、または同じ窒素上の2つのR4は、一緒になって3〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;
R5は、それぞれ独立して、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R”、−N(R4)N(R4)2、−C(=NH)N(R4)2、−C(=NH)−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2から選択され;
R7は、それぞれ独立して、水素もしくはR”から選択されるか;または、同じ窒素上の2つのR7は、該窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、上記ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、0〜4個のJ”で置換され;
R9はそれぞれ、−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’、または=Oであり;
R’は、それぞれ独立して、水素、もしくは0個〜4個のJ’で状況に応じて置換されるC1−6脂肪族基であるか;または、2つのR’が、それらに結合した原子(単数または複数)と一緒に、3から6員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、上記カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、0個〜4個のJ’で状況に応じて置換され、そしてここでは、上記ヘテロシクリルには、O、N、もしくはSから選択される1個〜2個のヘテロ原子が含まれ;
R”は、それぞれ独立して、0個〜4個のJ”で状況に応じて置換されるC1−6脂肪族であり;そして
J’とJ”は、それぞれ独立して、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、またはハロC1−4脂肪族である。
なお別の実施形態では、J6とJ8は、それぞれ独立して、−ハロ、−OR、オキソ、C1−6脂肪族、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、もしくは−OC(=O)N(R7)2であるか;または、同じ原子上または異なる原子上の2つのJ6またはJ8基が、それらに結合した原子(単数または複数)と一緒になって、O、N、もしくはSから選択される0個〜2個のヘテロ原子を有している3〜8員の飽和環、部分飽和環、もしくは不飽和環を形成し;
いくつかの実施形態では、RXは、HまたはC1−6脂肪族であり、ここでは、脂肪族は、1個〜5個のハロで状況に応じて置換される。他の実施形態では、RXは、HまたはC1−4アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、シクロプロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロである。なお他の実施形態では、RXは、水素、C1−4脂肪族、またはハロである。いくつかの実施形態では、RXは、水素、フルオロ、メチル、またはエチルである。他の実施形態では、RXは水素である。
RXは、水素またはC1−4脂肪族であり;
RYは、
Jは、ハロ、OH、またはC1−4脂肪族であり;
環Dは、フェニル、C3−10シクロアルキル、またはO、N、もしくはSから選択される1個〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり;
R1は、C1−4アルキル、CF3、またはハロであり;
R5はHであり;式中、残りの変量は本明細書中で定義されるとおりである。
RXは、水素、メチル、またはエチルであり;
RYは、
環Dは、フェニル、テトラヒドロ−2H−ピラン、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり;
R1は、メチル、CF3、またはハロであり;
R5はHであり;
式中、残りの変量は本明細書中で定義されるとおりである。
RXは、水素またはメチルであり;
RYはメチルであり;
環Dは、フェニルまたはシクロヘキシルであり;
R1は、メチル、CF3、またはClであり;
R5はHであり;
式中、残りの変量は本明細書中で定義されるとおりである。
以下は、5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン中間体を使用して本発明の化合物を作成する方法を示す様々なスキームである。
カラム:ACE C8カラム、4.6×150mm
勾配:0〜100%のアセトニトリル+メタノール60:40(20mMのTrisリン酸)
流速:1.5mL/分
検出:225nm。
5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン(5)の合成のための全体的合成スキームを以下に示す。
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸(2)
窒素雰囲気下にある丸底フラスコに、脱気したDMF(270mL)、Pd(OAc)2(0.05等量、2.7g、11.9mmol)、PPh3(0.1等量、6.2g、23.8mmol)、および脱気したEt3N(6等量、200mL、1428.6mmol)を添加した。PPh3(0.1等量、6.2g、23.8mmol)、および脱気した混合物を20分間攪拌し、その後、HCOOH(3等量、28mL、714.3mmol)を添加し、続いて5分後に、2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸(50g、238.1mmol)を添加し、混合物を50℃で攪拌した。反応を、精密(worked−up)アリコートの分析(1H NMR)によって追跡した。出発材料が全て消費された時点(24時間)で、混合混合物を、30%のNaOH水溶液でpH9になるように塩基性化し、EtOAcで洗浄した(2回)。ドを通して濾過し、これを水で濯いだ。混合物を、30%のNaOH水溶液でpH9になるように塩基性化し、EtOAcで洗浄した(2回)。HCl(12N)を、pH1になるまでゆっくりと添加し、この溶液をNaClで飽和させた。この混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせて1つにした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮すると、37g(88%)のベージュ色の固体が得られ、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(DMSO−d6, 300 MHz): δ 8.16(dd, 1H); 8.58(d, 1H)。
0℃のDCM(400mL)中の2−クロロ−5−フルオロ0℃のDCM(400mL)中の2−クロロ−5−フルオロニコチン酸6(50g、285mmol)とDMF(2mL、28mmol)の溶液に対して、塩化オキサリル(64mL、741mmol)を1滴ずつ添加した。た黄色の液体を、1,4−ジオキサン(600mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、そしてNH3(g)を、30分間、溶液全体にあわ立てた。この混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、化合物3(44g、89%)がベージュ色の固体として得られた。1H NMR(DMSO−d6, 300 MHz): δ 7.84(s, 1H), 7.96(dd, 1H), 8.09(s, 1H), 8.49(d, 1H).。
DCM(700mL)中の粗化合物3(65g、372.4mmo得られた黄色の溶液を0℃で90分間攪拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。た。得られた黄色の溶液を0℃で90分間攪拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣のクーゲルロール蒸留(Kugel化合物4はまた、カラムクロマトグラフィー(SiO2、8:1のヘプタン:EtOAc)によって精製することもできる。として得られた。
1−ブタノール(1L)中の化合物4(50g、321.7mmol)の溶液に対して、ヒドラジン一水和物(150mL、3.2mol)を添加し、この混合物を4時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、濃縮した。沈殿を、フィルター上で、水(2回)とEt2O(2回)で連続して洗浄し、減圧下で一晩乾燥させると、化合物5(44g、88%)が黄色の固体として得られた。1H NMR(DMSO−d6, 300 MHz): δ 5.53(s, 2H); 7.94(dd, 1H); 8.35(dd, 1H); 12.02(s, 1H)。
Claims (33)
- 式5:
N2雰囲気下で50℃の温度でなされる適切な脱塩素条件下で、式1:
適切なアミド形成条件を用いて、式2の化合物を処理して、式3:
適切な還元条件下で、式3の化合物を還元させ、式4:
の化合物を形成させる工程、
適切な環化条件下で、H2NNH2・H2Oを用いて式4の化合物を環化させ、式5の化合物を形成させる工程
を含む、プロセス。 - 前記反応が、完了すると0℃に冷却され、そして水と混合される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記混合物がセライトを通して濾過される、請求項2に記載のプロセス。
- 前記アミド形成条件に、以下の2工程が含まれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載のプロセス:
(a)式2のカルボン酸からの酸塩化物の形成;
(b)該酸塩化物のアンモニアとの反応。 - 前記カルボン酸が、DMFまたはジクロロメタン(DCM)の存在下で、塩化オキサリルまたは塩化チオニルから選択される塩素化試薬と混合される、請求項4に記載のプロセス。
- アンモニアが、非プロトン性溶媒中の前記酸塩化物の溶液の中に泡立てられる、請求項4または5に記載のプロセス。
- 前記還元条件に、塩基と溶媒の存在下にある前記アミドの冷却懸濁液に対する無水トリフルオロ酢酸(TFAA)の滴下が含まれる、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記環化条件が、完了するまで、ブタノールの存在下でヒドラジン一水和物とともに出発材料を加熱することから選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のプロセス。
- 式I:
Z2はNまたはCRZであり;
RxはT1−R3であり;
RyはT2−R10であるか;または
RxとRyは、それらの間に介在する原子と一緒になって、酸素、硫黄、または窒素から選択される0個〜3個の環ヘテロ原子を有している5〜8員の縮合された芳香環または非芳香環を形成し、ここでは、RxとRyによって形成された該縮合環上にある任意の置換可能な炭素は、T−R3によって置換され、そしてRxとRyによって形成された該環上にある任意の置換可能な窒素は、R4によって置換され;
Rzは、H、ハロ、またはC1−6脂肪族であり、ここでは、該脂肪族は、ハロ、−CN、および−ORから選択される1個〜5個の基で状況に応じて置換され;
TとT1はそれぞれ独立して、結合であるかまたはC1−4アルキリデン鎖であり;
T2は独立して、結合であるかまたはC1−4アルキリデン鎖であり、ここでは、該アルキリデン鎖の3個までのメチレン単位が、状況に応じて、−O−、−C(=O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−S−、または−N(R4)−によって置換され;
環Dは、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはカルボシクリル環より選択される4〜7員の単環または8〜10員の二環であり;該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環は、窒素、酸素、または硫黄より選択される1個〜4個の環ヘテロ原子を有しており、ここでは、環Dの置換可能な環炭素はそれぞれ独立して、オキソ、R1、または−R5で置換され、そして任意の置換可能な環窒素は、独立して−R4で置換され;
R1は、−ハロ、−CN、−NO2、T−V−R6、フェニル、5〜6員のヘテロアリール環、5〜6員のヘテロシクリル環、またはC1−6脂肪族基から選択され、該フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル環はそれぞれ、状況に応じて、ハロ、オキソ、または−R8から独立して選択される3個までの基によって置換され、該C1−6脂肪族基は、状況に応じて、ハロ、シアノ、ニトロ、または酸素で置換されるか、あるいは、R1と隣接する置換基とが、それらの間に介在する原子と一緒になって、環Dに縮合させられた該環を形成し;
Vは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R6)SO2−、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−、または−C(R6)2N(R6)CON(R6)−であり;
R3とR10は、それぞれ独立して、−R、−ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2R”、−N(R4)N(R4)2、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R7)2から選択され;
Rは、それぞれ独立して、水素、あるいは、C1−6脂肪族、C6−10アリール、5個〜10個の環原子を有しているヘテロアリール環、または4個〜10個の環原子を有しているヘテロシクリル環から選択される状況に応じて置換される基から選択され;Rはそれぞれ、状況に応じて、0個〜5個のR9またはJで置換され;
R4は、それぞれ独立して、−R7、−COR7、−CO2R”、−CON(R7)2、もしくは−SO2R7から選択されるか、または同じ窒素上の2つのR4は、一緒になって3〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し;ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、0〜3個のJ4で置換され;
R5は、それぞれ独立して、−R、ハロ、−OR、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、−NO2、−CN、−S(O)R、−SO2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R4)2、−SO2N(R4)2、−OC(=O)R、−N(R4)COR、−N(R4)CO2R”、−N(R4)N(R4)2、−C(=NH)N(R4)2、−C(=NH)−OR、−N(R4)CON(R4)2、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R、または−OC(=O)N(R4)2から選択され;
R6は、それぞれ独立して、水素、もしくは0個〜3個のJ6で状況に応じて置換されるC1−4脂肪族基から選択されるか;または、同じ窒素原子上の2つのR6基は、該窒素原子と一緒になって5〜6員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、0〜4個のJ6で置換され;
R7は、それぞれ独立して、水素もしくはR”から選択されるか;または、同じ窒素上の2つのR7は、該窒素と一緒になって5〜8員のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、ここでは、該ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環は、状況に応じて、0〜4個のJ”で置換され;
R8は、それぞれ独立して、−OR6、−SR6、−COR6、−SO2R6、−N(R6)2、−N(R6)N(R6)2、−CN、−NO2、−CON(R6)2、−CO2R6、またはC1−4脂肪族基から選択され、ここでは、該C1−4脂肪族基は、状況に応じて、0個〜3個のJ8で置換され;
R9はそれぞれ、−R’、−ハロ、−OR’、−C(=O)R’、−CO2R’、−COCOR’、COCH2COR’、−NO2、−CN、−S(O)R’、−S(O)2R’、−SR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−OC(=O)R’、−N(R’)COR’、−N(R’)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)CON(R’)2、−N(R’)SO2N(R’)2、−N(R’)SO2R’、−OC(=O)N(R’)2、=NN(R’)2、=N−OR’、または=Oであり;
R’は、それぞれ独立して、水素、もしくは0個〜4個のJ’で状況に応じて置換されるC1−6脂肪族基であるか;または、2つのR’が、それらに結合した単数または複数の原子と一緒に、3から6員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここでは、該カルボシクリルもしくはヘテロシクリルは、0個〜4個のJ’で状況に応じて置換され、そしてここでは、該ヘテロシクリルには、O、N、もしくはSから選択される1個〜2個のヘテロ原子が含まれ;
R”は、それぞれ独立して、0個〜4個のJ”で状況に応じて置換されるC1−6脂肪族であり;そして
J4、J’、およびJ”は、それぞれ独立して、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、またはハロC1−4脂肪族であり;
Jはそれぞれ、ハロ、OH、またはC1−6脂肪族であり;
J6とJ8は、それぞれ独立して、−ハロ、−OR、オキソ、C1−6脂肪族、−C(=O)R、−CO2R、−COCOR、COCH2COR、−NO2、−CN、−S(O)R、−S(O)2R、−SR、−N(R4)2、−CON(R7)2、−SO2N(R7)2、−OC(=O)R、−N(R7)COR、−N(R7)CO2(C1−6脂肪族)、−N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N−OR、−N(R7)CON(R7)2、−N(R7)SO2N(R7)2、−N(R4)SO2R、もしくは−OC(=O)N(R7)2であるか;または、同じ原子上または異なる原子上の2つのJ6またはJ8基が、それらに結合した単数または複数の原子と一緒に、O、N、もしくはSから選択される0個〜2個のヘテロ原子を有している3〜8員の飽和環、部分飽和環、もしくは不飽和環を形成し;該プロセスは:
請求項1〜8のいずれか1項に記載のプロセスにしたがって式5:
適切な反応条件下で、該化合物を式6:
を含む、プロセス。 - 前記環Dが、−R1から独立して選択される1個または2個のオルト置換基を有し、環D上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−R5によって独立して置換される、請求項9に記載のプロセス。
- 前記化合物が以下:
- LGが、F、Cl、Br、I、C6アリールスルホニルオキシ、C1−4アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルホニル、またはC1−6アルキルスルホキシドである、請求項9〜11のいずれか1項に記載のプロセス。
- LGがハロである、請求項12に記載のプロセス。
- LGがクロロである、請求項13に記載のプロセス。
- 環Dは、5〜10員の脂環式または5〜10員のヘテロシクリルであり、ここでは、該ヘテロシクリルには、O、N、もしくはSから選択される1個〜2個のヘテロ原子が含まれ;ここでは、該脂環式またはヘテロシクリルは、1個〜5個の−R5基で状況に応じて置換される、請求項9〜14のいずれか1項に記載のプロセス。
- 環Dが、5〜10員の脂環式である、請求項15に記載のプロセス。
- 環Dがシクロヘキシルである、請求項16に記載のプロセス。
- 環Dが、5〜7員の単環アリールまたはヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、窒素、酸素、または硫黄から選択される1個〜4個の環ヘテロ原子を有している、請求項9〜14のいずれか1項に記載のプロセス。
- 環Dがフェニルまたはピリジニルである、請求項18に記載のプロセス。
- 環Dがフェニルである、請求項19に記載のプロセス。
- 環Dが、−R1から独立して選択される1個または2個のオルト置換基を有し;そして環D上の任意の置換可能な非オルト炭素位置が、−R5で独立して置換される、請求項18〜20に記載のプロセス。
- 環Dが、−R1から選択される1つのオルト置換基を有している、請求項21に記載のプロセス。
- R1が、−ハロ、−CN、またはハロゲンで状況に応じて置換されるC1−4脂肪族基である、請求項21または請求項22に記載のプロセス。
- R1がClであり、R5が水素である、請求項23に記載のプロセス。
- RXが、水素、C1−4脂肪族、またはハロである、請求項9〜24のいずれか1項に記載のプロセス。
- Rxがメチルである、請求項25に記載のプロセス。
- RyがC1−4アルキルである、請求項9〜26のいずれか1項に記載のプロセス。
- Ryがメチルである、請求項27に記載のプロセス。
- Ryが、以下:
- 請求項9に記載のプロセスであって、式中:
RXは、水素またはC1−4脂肪族であり;
RYは、
Jは、ハロ、OH、またはC1−4脂肪族であり;
環Dは、フェニル、C3−10シクロアルキル、またはO、N、もしくはSから選択される1個〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり;そして
R1は、C1−4アルキル、CF3、またはハロである、プロセス。 - 請求項9に記載のプロセスであって、式中:
RXは、水素、メチル、またはエチルであり;
RYは、
環Dは、フェニル、テトラヒドロ−2H−ピラン、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり;
R1は、メチル、CF3、またはハロであり;そして
R5はHである、プロセス。 - 請求項9に記載のプロセスであって、式中:
RXは、水素またはメチルであり;
RYはメチルであり;
環Dは、フェニルまたはシクロヘキシルであり;
R1は、メチル、CF3、またはClであり;そして
R5はHである、プロセス。 - 前記化合物が、以下:
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