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TECHNISCHES
GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Protease-Inhibitoren
nützlich
sind, besonders als Serin-Protease-Inhibitoren und insbesondere
als Hepatitis C-NS3-Protease-Inhibitoren.
Als solche wirken sie, indem sie den Lebenszyklus des Hepatitis
C-Virus stören,
und sie sind auch als Antivirus-Mittel nützlich. Diese Erfindung betrifft
auch Arzneimittel, die diese Verbindungen umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
und Arzneimittel sind besonders gut zum Hemmen der HCV-NS3-Protease-Aktivität geeignet
und können
folglich als therapeutische Mittel gegen das Hepatitis C-Virus und
andere Viren, die für
die Proliferation von einer Serin-Protease abhängig sind, vorteilhaft verwendet
werden. Diese Erfindung betrifft auch Verfahren zum Hemmen der Aktivität von Proteasen,
einschließlich
der Hepatitis C-Virus-NS3-Protease
und anderer Serinproteasen, die Verbindungen dieser Erfindung und
verwandte Verbindungen verwenden.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
Infektion mit dem Hepatitis C-Virus ("HCV")
ist ein drängendes
humanmedizinisches Problem und ist nun als Auslöser für die meisten Fälle der
Non-A-, Non-B-Hepatitis identifiziert.
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Es
wird angenommen, dass das Hepatitis C-Virus 3% der Weltbevölkerung
chronisch infiziert hat [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology,
31 (Erg. 1), S. 17-24 (1999)]. Allein in den Vereinigten Staaten
beträgt
die Infektionsrate 1,8% oder 3,9 Millionen Menschen [M. J. Alter, "Hepatitis C Virus
Infection in the United States",
J. Hepatolgy, 31, (Erg. 1), S. 88-91 (1999)]. Von allen Patienten,
die infiziert sind, entwickeln über
70% eine chronische Infektion. Die chronische Infektion ist die
Hauptursache für
Zirrhose und hepatozelluläres
Karzinom [D. Lavanchy, "Global
Surveillance and Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, S. 35-47 (1999)].
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Obwohl
die Interferon-α-Therapie
und kürzlicher
die Interferon-Ribavirin-Kombinationstherapie für die Behandlung der Hepatitis
C-Infektion erhältlich
sind, tendieren anhaltende Ansprech-Raten dazu, niedrig zu sein (< 50%), und die Nebenwirkungen
tendieren dazu, schwer zu sein [M. A. Walker, "Hepatitis C Virus: an Overview of Current
Approaches and Progress",
DDT, 4, S. 518-529 (1999); und D. Moradpour et al., "Current and Evolving
Therapies for Hepatitis C",
Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, S. 1199-1202 (1999)]. Es gibt
einen klaren Bedarf an effektiveren und besser verträglichen
Therapien.
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Das
HCV-Genom codiert ein Polyprotein aus 3010-3033 Aminosäuren [Q.-L.
Choo et al., "Genetic
Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus", Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 88, S. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning
of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with
Non-A, Non-B Hepatitis",
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, S: 9524-9528 (3990); A. Takamizawa
et al., "Structure
and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human
Carriers", J. Virol.,
65, S. 1105-1113 (1991)]. Es wird vermutet, dass die nichtstrukturellen
(NS) HCV-Proteine den wesentlichen katalytischen Mechanismus für die virale
Replikation bereitstellen. Die NS-Proteine werden durch proteolytische
Abspaltung vom Polyprotein abgeleitet [R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein
3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required
for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions", J. Virol., 67, S. 3835-3844 (1993);
A. Grakoui et al., "Characterization
of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination
of Proteinase-Dependant Polyprotein Cleavage Sites", J. Virol., 67,
S. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et al., "Expression and Identification of Hepatitis
C Virus Polyprotein Cleavage Products", J. Virol., 67, S. 1385-1395 (1993);
L. Tomei et al., "NS3
is a serine protease required for processing of hepatitis C virus
polyprotein", J.
Virol., 67, S. 4017-4026 (1993)].
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Das
HCV-NS-Protein 3 (NS3) enthält
eine Serinproteaseaktivität,
die dabei hilft, die Mehrheit der viralen Enzyme zu prozenieren,
und dies wird als wesentlich für
die virale Replikation und Infektiosität angesehen. Es ist bekannt,
dass Mutationen in der Gelbfiebervirus-NS3-Protease die virale Infektiosität herabsetzen
[T. J. Chambers et al., "Evidence
that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow
Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages
in the Viral Polyprotein",
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, S. 8898-8902 (1990)]. Es wurde gezeigt,
dass die ersten 181 Aminosäuren
von NS3 (die Reste 1027-1207 des viralen Polyproteins) die Serinprotease-Domäne von NS3
enthalten, welches alle vier abwärts gelegenen
Regionen des HCV-Polyproteins prozeniert [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus
NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing
Kinetics", J. Virol.,
68, S. 8147-8157 (1994)].
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Die
HCV-NS3-Serinprotease und ihr assoziierter Cofaktor, NS4A, helfen
dabei, alle viralen Enzyme zu prozenieren und werden deshalb als
wesentlich für
die virale Replikation angesehen. Diese Prozenierung scheint analog
zu derjenigen zu sein, die durch die Aspartylprotease des menschlichen
Immunschwächevirus durchgeführt wird,
die auch bei Inhibitoren der virale Enzyme prozenierenden HIV-Protease,
welche die Prozenierung viraler Proteine hemmen und potente antivirale
Mittel im Menschen sind, beteiligt ist, was darauf hinweist, dass
das Unterbrechen dieses Stadiums des viralen Lebenszyklus zu therapeutisch
wirksamen Mitteln führt.
Logischerweise ist dies ein attraktives Ziel für die Entdeckung von Wirkstoffen.
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Es
sind mehrere potenzielle HCV-Protease-Inhibitoren beschrieben worden.
Die PCT-Veröffentlichungen
WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734,
WO 99/50230 und WO 98/17679 beschreiben jeweils potenzielle HCV-NS3-Protease-Inhibitoren. Unglücklicherweise
wurden bisher für
keinen dieser Inhibitoren klinische Studien unternommen und so sind
Serinprotease-Inhibitoren als Anti-HCV-Mittel zurzeit nicht erhältlich.
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Darüberhinaus
hat das gegenwärtige
Verständnis
des HCV nicht zu anderen befriedigenden anti-HCV-Mitteln oder -Behandlungen geführt. Die
einzige etablierte Therapie für
HCV-Erkrankungen
besteht in der Interferon-Behandlung. Jedoch weisen Interferone
beträchtliche
Nebenwirkungen auf [H. L. A. Janssen et al., "Suicide Associated with Alfa-Interferon
Therapy for Chronic Viral Hepatitis", J. Hepatol., 21, S. 241-243 (1994);
P. F. Renault et al., "Side
effects of alpha interferon",
Seminars in Liver Disease 9, S. 273-277 (1989)] und lösen eine
langfristige Remission nur in einem Teil (~ 25%) der Fälle aus
[O. Weiland, "Interferon
Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, S. 279-288
(1994)]. Darüberhinaus
bleiben die Aussichten für
wirksame anti-HCV-Vakzine unsicher.
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Deshalb
besteht ein Bedarf an effektiveren anti-HCV-Therapien. Derartige
Inhibitoren würden
ein therapeutisches Potenzial als Protease-Inhibitoren, besonders
als Serinprotease-Inhibitoren, und noch mehr als HCV-NS3-Protease-Inhibitoren
aufweisen. Genau gesagt könnten
derartige Verbindungen als Antivirus-Mittel nützlich sein, insbesondere als
anti-HCV-Mittel.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Derivate
davon bereit, die als Protease-Inhibitoren nützlich sind, besonders als
Serinprotease-Inhibitoren und noch mehr als HCV-NS3-Protease-Inhibitoren.
Diese Verbindungen können
allein oder in Kombination mit immunmodulatorischen Mitteln wie α-, β- oder γ-Interferonen;
anderen Antivirus-Mitteln wie Ribavirin und Amantadin; anderen Inhibitoren
der Hepatitis C-Protease; Inhibitoren anderer Ziele im HCV-Lebenszyklus
einschließlich
Helicase, Polymerase, Metalloprotease oder des internen Ribosomeneintritts;
oder Kombinationen davon verwendet werden.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zum Hemmen der Proteasen,
besonders der Serinproteasen und noch mehr der HCV-NS3-Protease
bereit.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel bereit, die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen,
ebenso wie Mehrfachkomponenten-Zusammensetzungen, die zusätzliche
immunmodulatorische Mittel wie α-, β- oder γ-Interferone;
andere Antivirus-Mittel wie Ribavirin und Amantadin; andere Inhibitoren
der Hepatitis C-Protease; Inhibitoren anderer Ziele im HCV-Lebenszyklus
einschließlich
der Helicase, Polymerase, Metalloprotease oder des internen Ribosomeneintritts;
oder Kombinationen davon umfassen. Die Erfindung stellt auch Verfahren
zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ebenso wie andere verwandte Verbindungen zur Hemmung des HCV bereit.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Damit
die hierin beschriebene Erfindung vollständiger verstanden werden kann,
wird die folgende detaillierte Beschreibung dargelegt. In der Beschreibung
werden die folgenden Abkürzungen
verwendet:
| Bezeichnung | Reagens
oder Fragment |
| Alloc | Allylcarbamat |
| Boc | tert-Butylcarbamat |
| BOP | Benzotriazol-1-yl-oxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat |
| CDI | Carbonyldiimidazol |
| Cbz | Benzylcarbamat |
| DCC | Dicyclohexylcarbodiimid |
| DIC | Diisopropylcarbodiimid |
| DIEA | Diisopropylethylamin |
| DMA | Dimethylacetamid |
| DMF | Dimethylformamid |
| DPPA | Diphenylphosphorylazid |
| DMSO | Dimethylsulfoxid |
| EDC | 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-HCl |
| Et | Ethyl |
| Et2O | Diethylether |
| EtOAc | Ethylacetat |
| FMOC | 9-Fluorenylmethoxycarbonyl |
| HOAt | 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol |
| HOBt | 1-Hydroxybenzotriazol |
| HOSu | N-Hydroxysuccinamid |
| HPLC | Hochleistungsflüssigkeitschromatographie |
| KOTMS | Kaliumtrimethylsilanoat |
| NMP | N-Methylpyrrolidinon |
| ND | nicht
bestimmt |
| PPTS | Pyridinium-p-toluolsulfonat |
| PyBOP | Benzotriazol-1-yl-oxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat |
| PyBrop | Brom-tris-pyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat |
| THF | Tetrahydrofuran |
| THP | Tetrahydropyran |
| TFA | Trifluoressigsäure |
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Es
werden hierin die folgenden Begriffe verwendet:
Wenn nicht
ausdrücklich
gegenteilig festgelegt, beziehen sich die hierin verwendeten Begriffe "-SO2-" und "-S(O)2-" auf ein Sulfon oder
ein Sulfonderivat (d. h. die beiden anhängenden Reste sind an das S
gebunden) und nicht auf einen Sulfinatester.
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Der
Begriff "Halo" oder "Halogen" bezieht sich auf
einen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodrest. Die bevorzugten Halogenreste
schließen
Fluor und Chlor ein.
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In
den chemischen Formeln werden hierin Klammern verwendet, um 1) die
Gegenwart von mehr als einem Atom oder einem Rest, das/der an das
gleiche Atom oder den gleichen Rest gebunden ist; oder 2) einen Verzweigungspunkt
in einer Kette (d. h. der Rest oder das Atom unmittelbar vor der
offenen Klammer ist direkt an die Gruppe oder das Atom unmittelbar
nach der geschlossenen Klammer gebunden) anzuzeigen. Ein Beispiel
für die
erste Anwendung ist "N(R
1)
2", das zwei R
1-Reste bezeichnet, die an das Stickstoffatom
gebunden sind. Ein Beispiel für
die zweite Anwendung ist "-C(O)R
1",
das ein Sauerstoffatom und einen Rest R
1 bezeichnet,
die wie in der folgenden Strukturformel an das Kohlenstoffatom gebunden
sind:
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Gemäß einer
Ausführungsform
stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit:
R
1 ausgewählt ist
aus geradkettigem oder verzweigtem (C
1-C
6)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C
2-C
6)-Alkenyl oder
-Alkinyl, wobei bis zu 4 Wasserstoffatome in R
1 gegebenenfalls
und unabhängig
durch ein Halogen ersetzt sind und wobei jedes beliebige Wasserstoffatom,
welches an jedem beliebigen endständigen Kohlenstoffatom in R
1 gebunden ist, gegebenenfalls und unabhängig durch
-SH oder -OH ersetzt ist;
R
3 ausgewählt ist
aus
wobei R
2 jeweils
unabhängig
ausgewählt
ist aus -R
11, -Ar, -O-R
11,
-O-Ar, -O-R
11-Ar, -R
11-C(O)-R
11, -N(R
11)
2, -N(R
11)-C(O)O-R
11, -N(R
11)-C(O)O-R
11-Ar, -C(O)O-R
11,
-O-C(O)-N(R
11)
2,
Halogen, -CN, -NO
2, -R
11-C(O)-R
11, -R
11-C(O)O-R
11,-C(O)-N(R
11)
2,-C(O)-N(R
11)-Ar,-S(O)z-R
11 oder-S(O)
2-N(R
11)
2;
wobei
bis zu 2 Wasserstoffatome in R
2 gegebenenfalls
und unabhängig
durch eine andere Einheit ersetzt sind, ausgewählt aus -R
11,
-Ar, -O-R
11, -O-Ar, -O-R
11-Ar,
-R
11-C(O)-R
11, -NH-(R
11)
2, -N(R
11)-C(O)O-R
11, -N(R
11)-C(O)O-R
11-Ar,
-C(O)O-R
11, -O-C(O)-N(R
11)
2, Halogen, -CN, -NO
2,
-R
11-C(O)-R
11, -R
11-C(O)O-R
11, -O-C(O)-R
11, -C(O)-N(R
11)
2, -C(O)-N(R
11)-Ar,
-N(R
11)-C(O)-R
11,
-R
11-C(O)-N(R
11)
2, -S(O)z-R
11 oder -S(O)
2-N(R
11)
2;
wobei
R
11 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem
geradkettigen oder verzweigten (C
1-C
6)-Alkyl oder einem geradkettigen oder verzweigten
(C
2-C
6)-Alkenyl
oder -Alkinyl und wobei bis zu 3 Wasserstoffatome im Alkyl, Alkenyl
oder Alkinyl gegebenenfalls und unabhängig durch Halogen ersetzt
sind;
Ar jeweils ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches
Ringsystem ist, wobei in dem Ringsystem:
- (a)
jeder Ring unabhängig
teilweise ungesättigt
oder vollständig
gesättigt
ist;
- (b) jeder Ring 3 bis 7 Ringatome, unabhängig ausgewählt aus C, N, O oder S, umfasst;
- (c) nicht mehr als 4 Ringatome in Q ausgewählt sind aus N, O oder S; und
- (d) jedes S gegebenenfalls durch S(O) oder S(O)2 ersetzt
ist; wobei jeweils in Ar bis zu 3 Wasserstoffatome gegebenenfalls
und unabhängig
ersetzt sind durch eine Einheit, ausgewählt aus -R11,
-Ar, -O-R11, -O-Ar, -N(R11)2, -N(R11)-Ar, -C(O)OR11, -C(O)O-Ar, -C(O)-N(R11)2, -O-C(O)-N(R11)2, -CN, -NO2, -SR11 oder -S-Ar; und wobei, wenn ein Wasserstoffatom
in Ar durch eine erste Einheit, umfassend Ar, ersetzt ist, die erste Einheit
nicht mit einer zweiten Einheit, umfassend Ar, substituiert ist;
A1 ausgewählt
ist aus einer Bindung, -NH-C(R4)-C(O)- oder wobei X ausgewählt ist
aus einer Bindung, -O-, -NR-, -C(R)2-, -C(O)-,
-C(R)2-C(R)2-, -C(R)2-C(R)2-C(R)2-, -C(R)=C(R)-, -CH(R)-O-, -C(R)-N(R)-,
-C(R)2-C(O)-, -O-C(R)2-,
-N(R)-C(R)2-, -O-C(O)-, -N(R)-C(O)-, -C(O)-C(R)2-, -C(O)-N(R)-, -C(O)-O-, -O-N(R)-, -N(R)-O-,
-N(R)-N(R)- oder -N=N-; wobei
R jeweils unabhängig ausgewählt ist
aus -R11, -Ar, -R11-Ar,
-C(O)O-R11, -C(O)-N(R11)2, -O-R11, -O-Ar,
Halogen, -CN, -NO2, -N(R11)2, -N(R11)-Ar, -S(O)2-R11 oder -S(O)2-N(R11)2;
Z
ausgewählt
ist aus -R11, -Ar oder -R11-Ar;
R4 ausgewählt
ist aus -R11-Ar, -R11-Ar,
-C(O)O-Ar oder -O-C(O)-N(R11)2,
wobei
bis zu 3 Wasserstoffatome in R4 gegebenenfalls
und unabhängig
durch eine andere Einheit ersetzt sind, ausgewählt aus -R11,
-Ar, -O-R11, -O-Ar, -O-R11-Ar,
-R11-C(O)-R11, -N-(R11)2, -N(R11)-C(O)O-R11, -C(O)-N(R11)2, -N(R11)-C(O)O-R11-Ar,
-C(O)O-R11, -O-C(O)-N(R11)2, Halogen, -CN, -NO2,
-R11-C(O)O-R11, -S(O)2-R11 oder -S(O)2-N(R11)2;
R5 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -R11,
-Ar, -C(O)O-R11, -C(O)O-Ar, -O-C(O)-N(R11)2, -O-C(O)-N(R11)-Ar, -C(O)-N(R11)2, -C(O)-N(R11)-Ar,
-O-R11, Halogen, -CN, -NO2,
-N(R11)2 oder -S(O)2-R11;
oder
wobei -X-Z und ein R5 mit den Kohlenstoffatomen,
an die sie jeweils gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen
5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, umfassend 0 bis 3 Heteroatome,
unabhängig ausgewählt aus
O, N oder S;
Q ausgewählt
ist aus -OR6, -N(R6)2, R11-R11-O-R11 -R11-NH2, -Ar, A3-NH-C(R7)- oder -A3; wobei
R6 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus R11,
-R11-O-R11, -R11-NH2, -R11-Ar oder -Ar; und
R7 ausgewählt ist
aus -R11 oder -Ar;
A3 ausgewählt ist
aus R6, R8-C(O)-,
R8-S(O)2-, R6-C(O)-NH-C(R6)-C(O)-
oder R6-NH-C(R6)-C(O)-;
und
R8 ausgewählt ist aus -R6,
-OR6 oder -N(R6)2.
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Der
Begriff "Ringatom" bezieht sich, wie
hierin verwendet, auf ein Gerüstatom,
das den Ring bildet. Derartige Ringatome sind aus C, H, O oder S
ausgewählt
und an 2 oder 3 andere derartige Ringatome (3 im Fall von bestimmten
Ringatomen in einem bicyclischen Ringsystem) gebunden. Der Begriff "Ringatom" schließt Wasserstoff
nicht ein.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
ist Q gleich A
3-NH-CH(R
7)-
und A
3 ist ausgewählt aus R
6-C(O)-NH-CH(R
6)-C(O)-, R
8-C(O)-
oder R
8-S(O)
2-.
Stärker
bevorzugt ist, wenn Q gleich A
3-NH-CH(CH(CH
3)
2)- ist; A
3 gleich Ar-C(O)-NH-CH(CH(CH
3)
2)-C(O)-, R
6-O-C(O)-,
R
6-O-S(O)
2- oder R
6-NH-C(O)-; und R
6 gleich
R
11-, Ar-R
11- oder
Ar- ist. Noch stärker
bevorzugt ist, wenn Q ausgewählt
ist aus:
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Gemäß einer
anderen bevorzugten Ausführungsform
ist A
1 wobei X -O-C(O)- oder eine
Bindung ist; Z Wasserstoff oder Ar ist und ein R
5 Wasserstoff
ist und das andere R
5 ausgewählt ist
aus -R
11, -Ar, -C(O)O-R
11,
-C(O)O-Ar, -O-C(O)-NH(R
11), -O-C(O)-NH-Ar,
-C(O)-NH(R
11), -C(O)-NH-Ar oder wobei X,
Z und ein R
5 zusammengenommen eine unsubstituierte
oder eine mit einem Oxorest substituierte Cyclopentyleinheit bilden.
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Noch
stärker
bevorzugt ist, wenn A
1 ausgewählt ist
aus:
wobei
R
11 nicht Wasserstoff ist.
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Am
meisten bevorzugt ist A
1 Gemäß einer anderen bevorzugten
Ausführungsform
ist R
1 eine geradkettige Alkyleinheit. Noch
stärker
bevorzugt ist, wenn R
1 n-Propyl ist.
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In
einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform ist in der R3-Einheit ein R2 Wasserstoff
und die andere R2-Einheit ist ausgewählt aus
R11, C(O)-O-R11,
Ar oder -OAr. Stärker
bevorzugt ist, wenn die zweite R2-Einheit
ausgewählt
ist aus Wasserstoff, Methyl, C(O)OH, C(O)OCH3,
C(O)OC(CH3)3, Phenyl
oder Phenoxy.
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Die
am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die
Formel (II) auf:
Einige
spezifische, bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind in der
nachstehenden Tabelle aufgelistet.
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Der
Fachmann wird erkennen, dass bestimmte Kombinationen der Auswahl
der Einheiten für
die Variablen in den in dieser Anwendung bekanntgemachten allgemeinen
Strukturen chemisch instabile oder unausführbare Verbindungen erzeugen
werden. Diese Verbindungen sollen nicht Teil dieser Erfindung sein.
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Die
vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die als Protease-Inhibitoren
nützlich
sind, besonders als Serinprotease-Inhibitoren und mehr noch als
HCV-NS3-Protease-Inhibitoren. Als solche wirken sie, indem sie den
Lebenszyklus des HCV-Virus und anderer Viren, die für die Proliferation
von einer Serinprotease abhängig
sind, stören.
Deshalb sind diese Verbindungen als Antivirus-Mittel nützlich.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können deshalb
als Racemate oder racemische Gemische, einzelne Enantiomere, diastereomere Gemische
und individuelle Diastereomere vorkommen. Alle derartigen Isomerformen
dieser Verbindungen sind in die vorliegende Erfindung ausdrücklich eingeschlossen.
Jedes stereogene Kohlenstoffatom kann von der R- oder S-Konfiguration
sein, wenn nicht anders angegeben.
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Die
Kombinationen der Substituenten und Variablen, die in dieser Erfindung
vorgesehen sind, sind nur solche, die zur Bildung stabiler Verbindungen
führen.
Der Begriff "stabil" bezieht sich, wie
hierin verwendet, auf Verbindungen, die eine Stabilität aufweisen,
die ausreichend ist, um die Herstellung zu ermöglichen und die Unversehrtheit
der Verbindung für
einen ausreichenden Zeitraum aufrecht zu erhalten, um für die hier
ausführlich
aufgeführten
Zwecke (z. B. therapeutische oder prophylaktische Verabreichung
an einen Säuger
oder zur Verwendung in Affinitätschromatographieanwendungen)
nützlich
zu sein. Typischerweise sind derartige Verbindungen bei einer Temperatur
von 40 °C
oder weniger in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch
reaktiven Bedingungen für
mindestens eine Woche stabil.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
unter Verwendung üblicher
Techniken synthetisiert werden. Vorteilhafterweise werden diese
Verbindungen zweckmäßig aus
leicht erhältlichen
Ausgangsmaterialien synthetisiert.
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Wie
dem erfahrenen Praktiker bekannt sein wird, können die erfindungsgemäßen Verbindungen
durch Anhängen
weiterer Funktionalitäten
modifiziert werden, um selektive biologische Eigenschaften zu verstärken. Derartige
Modifikationen sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen solche
ein, welche die biologische Penetration in ein gegebenes biologisches
Kompartiment (z. B. Blut, Lymphsystem, zentrales Nervensystem) erhöhen, die
orale Verfügbarkeit
erhöhen,
die Löslichkeit
erhöhen,
um die Verabreichung durch Injektion zu ermöglichen, den Metabolismus verändern und
die Ausscheidungsrate verändern.
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Der
Begriff "geschützt" bezieht sich darauf,
dass die bestimmte funktionelle Gruppe an eine geeignete chemische
Gruppe (Schutzgruppe) gebunden ist. Beispiele für geeignete Aminoschutzgruppen
und Schutzgruppen sind in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Smthesis, 2. Ausgabe, John Wiley and Sons (1991);
L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John
Wiley and Sons (1994); L. Paquette, Hrsg., Encyclopedia of Reagents
for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) beschrieben und
sind in bestimmten spezifischen, in dieser Erfindung verwendeten
Verbindungen beispielhaft aufgeführt.
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Pharmazeutisch
verträgliche
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
schließen
solche ein, die von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen
Säuren
und Basen abgeleitet sind. Beispiele für geeignete Säuresalze
schließen
Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat,
Butyrat, Citrat, Campherat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat,
Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptanoat,
Glycerophosphat, Glykolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat,
Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat,
Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat,
Pikrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat,
Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat ein. Andere Säuren wie Oxalsäure können, wenn
sie von sich aus nicht pharmazeutisch verträglich sind, in der Herstellung
von Salzen verwendet werden, die als Zwischenprodukte beim Erhalten
der erfindungsgemäßen Verbindungen
und ihrer pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze
nützlich
sind.
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Salze,
die von geeigneten Basen abgeleitet werden, schließen Alkalimetall
(z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetall (z. B. Calcium und Magnesium),
Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin,
Salze mit Aminosäuren
wie Arginin und Lysin, Ammonium- und N-(C1-4-Alkyl)4 +-Salze ein.
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Diese
Erfindung sieht auch die Quaternisierung jedes basischen stickstoffhaltigen
Rests der hierin offenbarten Verbindungen mit derartigen Mitteln
wie niederen Alkylhalogeniden wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid,
-bromid und -iodid; Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl-
und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-,
Myristyl- und Stearylchlorid,
-bromid und -iodid, Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromid
und anderen vor. Es können
in Wasser oder in Öl
lösliche
oder dispergierbare Produkte durch eine derartige Quaternisierung
erhalten werden.
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Im
Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (I) durch die in
den Beispielen veranschaulichten Verfahren erhalten. Wie jedoch
von einem Fachmann eingeschätzt
werden kann, sollen die hier veröffentlichten
Syntheseschemata keine vollständige
Liste aller Mittel, durch welche die in dieser Anmeldung beschriebenen
und beanspruchten Verbindungen hergestellt werden können, umfassen.
Weitere Verfahren werden einem Fachmann offensichtlich sein. Zusätzlich können die
verschiedenen vorstehend beschriebenen Syntheseschritte in einer
anderen Reihenfolge oder Ordnung durchgeführt werden, um die gewünschten
Verbindungen zu ergeben.
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Ohne
an die Theorie gebunden zu sein, glauben wir, dass die Verbindungen
dieser Erfindung entweder kovalent oder nichtkovalent mit dem aktiven
Zentrum der HCV-NS3-Protease und anderer Serinproteasen interagieren,
wobei sie die Fähigkeit
eines solchen Enzyms hemmen, natürliche
oder synthetische Substrate zu spalten. Nichtkovalente Interaktionen
sind deswegen vorteilhaft, weil sie eine relativ größere Spezifität der Hemmung
verleihen und andere unerwünschte
Ziele, z. B. die Cysteinproteasen, nicht hemmen. Diese Verbindungen
werden deshalb, wenn sie an Säuger
verabreicht werden, einen größeren therapeutischen
Index aufweisen als kovalente Proteaseinhibitoren, die mit einer
großen
Auswahl von Proteasen interagieren können und unerwünschte toxische
Nebenwirkungen hervorrufen können.
Im Gegensatz dazu sind kovalente Interaktionen deswegen vorteilhaft,
weil sie eine größere Hemmwirkung
verleihen, was ermöglicht,
dass niedrigere Dosen verabreicht werden können, so dass jeder Mangel
an Spezifitätsproblemen
verbessert wird.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
auf die Hemmwirkung hin untersucht werden unter Verwendung der HCV-NS3-Protease
als Zielenzym (bevorzugt mit der Zugabe von HCV-NS4A) und verschiedenen Substraten.
Diese Versuche sind in WO 98/17679 (Seite 103-105) detailliert beschrieben.
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Die
neuen erfindungsgemäßen Verbindungen
sind ausgezeichnete Inhibitoren von Proteasen, besonders der Serinproteasen
und mehr noch HCV-NS3-Protease-Inhibitoren. Dementsprechend sind
diese Verbindungen fähig,
Proteasen anzusteuern und zu hemmen, besonders Serinproteasen und
mehr noch HCV-NS3-Proteasen. Als solche stören diese Verbindungen den
Lebenszyklus der Viren, einschließlich des HCV, und sind deshalb
als Antivirus-Mittel nützlich.
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Die
Hemmung kann durch verschiedene Verfahren wie den Verfahren aus
Beispiel 3 gemessen werden.
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Der
Begriff "Antivirus-Mittel" bezieht sich auf
eine Verbindung oder einen Wirkstoff, der eine virale Hemmwirkung
besitzt. Derartige Mittel schließen reverse Transcriptase-Inhibitoren
(einschließlich
Nucleosid- und nicht-Nucleosid-Analoga) und Protease-Inhibitoren
ein. Bevorzugt ist der Protease-Inhibitor ein HCV-Protease-Inhibitor.
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Der
Begriff "Behandeln" bezieht sich, wie
hierin verwendet, auf die Linderung von Symptomen einer besonderen
Störung
in einem Patienten oder die Verbesserung eines ermittelbaren Messwerts,
die mit einer bestimmten Störung
verbunden ist. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Patient" auf einen Säuger, einschließlich eines
Menschen.
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Deshalb
stellt diese Erfindung gemäß einer
anderen Ausführungsform
Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder
ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon; ein zusätzliches
Mittel, ausgewählt
aus einem immunmodulatorischen Mittel wie α-, β- oder γ-Interferon; andere Antivirus-Mittel
wie Ribavarin oder Amantadin; andere Inhibitoren der HCV-Protease; Inhibitoren
von anderen Zielen im HCV-Lebenszyklus wie die Helicase, Polymerase
oder Metallprotease-Inhibitoren; oder Kombinationen davon und irgendein/irgendeinen
pharmazeutisch verträgliches/verträglichen
Träger,
Hilfsmittel oder Vehikel.
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Der
Begriff "pharmazeutisch
verträglicher/verträgliches
Träger
oder Hilfsmittel" bezieht
sich auf einen Träger
oder ein Hilfsmittel, der/das einem Patienten zusammen mit einer
erfindungsgemäßen Verbindung
verabreicht werden kann und die pharmakologische Wirkung davon nicht
zerstört
und nicht toxisch ist, wenn er/es in Dosen verabreicht wird, die
ausreichend sind, um eine therapeutische Menge der Verbindung abzugeben.
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Pharmazeutsch
verträgliche
Träger,
Hilfsmittel und Vehikel, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln
verwendet werden können,
schließen
Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, selbstemulgierende
Wirkstoff-Abgabesysteme (SEDDS) wie dα-Tocopherol, Polyethylenglykol 1000-Succinat oder
TPGS, grenzflächenaktive
Mittel in pharmazeutischen Dosierungsformen wie Tween oder andere ähnliche
polymerische Abgabematrizes, Serumproteine wie humanes Serumalbumin,
Gelatine, Pufferstoffe wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat,
Glyceridteilgemische aus gesättigten
Pflanzenfettsäuren,
Wasser, Salze oder Elektrolyte wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat,
Kalimhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumdioxid,
Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Polyessigsäure, Polyenig-Polyglykolsäure, Zitronensäure, auf
Cellulose basierende Stoffe wie HPC und HPMC, Polyethylenglykol,
Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere,
Polyethylenglykol, Wollfett ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Cyclodextrine
wie α-, β- und γ-Cyclodextrin oder
chemisch modifzierte Derivate wie Hydroxyalkylcyclodextrine, einschließlich 2-
und 3-Hydroxypropyl-β-cyclodextrine,
oder andere solubilisierte Derivate können auch vorteilhaft verwendet
werden, um die Abgabe der Verbindungen der Formel (I) zu verbessern.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
oral, parenteral, durch ein Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal,
bukkal, vaginal oder über
ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Wir bevorzugen die
orale Verabreichung oder die Verabreichung durch Injektion. Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
jegliche üblichen
nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoffe oder Vehikel
enthalten. In einigen Fällen
kann der pH-Wert der Formulierung mit pharmazeutisch vertäglichen
Säuren,
Basen oder Puffern eingestellt werden, um die Stabilität der formulierten
Verbindung oder ihrer Abgabeform zu verbessern. Der Begriff parenteral
schließt,
wie hierin verwendet, subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intra-artikuläre, intrasynoviale,
intrasternale, intrathekale, die innerhalb einer Verletzung stattfindende
und intrakraniale Injektions- oder Infusionsverfahren ein.
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Die
Arzneimittel können
in Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung, zum Beispiel als
sterile injizierbare wässrige
oder ölige
Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann gemäß den auf dem Fachgebiet bekannten
Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergiermittel oder Netzmittel
(wie zum Beispiel Tween 80) und Suspensionsmittel formuliert werden.
Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare
Lösung
oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen
Verdünnungs-
oder Lösungsmittel
sein, zum Beispiel eine Lösung
in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln,
die verwendet werden können,
sind Mannit, Wasser, Ringer-Lösung
und isotonische Natriumchloridlösung.
Zusätzlich
werden sterile, fette Öle üblicherweise
als Lösungsmittel
oder Suspensionmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde,
fette Öl
verwendet werden, einschließlich
synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate
sind in der Zubereitung von injizierbaren Zusammensetzungen nützlich,
ebenso wie natürliche
pharmazeutisch verträgliche Öle wie Olivenöl oder Rizinusöl, besonders
in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öl-Lösungen oder -Suspensionen können auch
ein langkettiges alkoholisches Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel
enthalten, wie solche, die in Pharmacopeia Helvetica (Ph. Helv.)
beschrieben sind, oder einen ähnlichen
Alkohol oder Carboxymethylcellulose oder ähnliche Dispergiermittel, die üblicherweise
in der Formulierung pharmazeutisch verträglicher Dosierungsformen wie Emulsionen
und/oder Suspensionen verwendet werden. Andere üblicherweise verwendete grenzflächenaktive Mittel
wie die Tweens oder Spans und/oder andere ähnliche Emulgatoren oder Bioverfügbarkeitsverstärker, die üblicherweise
in der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen festen, flüssigen oder
anderen Dosierungsformen verwendet werden, können ebenfalls für die Zwecke
der Formulierung verwendet werden.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
oral in jeder oral verträglichen
Dosierungsform einschließlich
Kapseln, Tabletten und wässrigen
Suspensionen und Lösungen
verabreicht werden, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Im
Fall von Tabletten zur oralen Verabreichung schließen die üblicherweise
verwendeten Träger
Lactose, Maisstärke,
Dicalciumphosphat und mikrokristalline Cellulose (Avicel) ein. Gleitmittel
wie Magnesiumstearat und Talk werden typischerweise ebenfalls zugegeben.
Für die
orale Verabreichung in Kapselform schließen nützliche Verdünnungsmittel
Lactose, getrocknete Maisstärke
und TPGS ebenso wie andere in Tabletten verwendete Verdünnungsmittel
ein. Für
die orale Verabreichung in Soft-Gelatinekapsel-Form
(gefüllt
entweder mit einer Suspension oder einer Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung) schließen nützliche
Verdünnungsmittel
PEG 400, TPGS, Propylenglykol, Labrasol, Gelucire, Transcutol, PVP und
Kaliumacetat ein. Wenn wässrige
Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emulgatoren
und Suspensionsmitteln wie Natrium-CMC, Methylcellulose, Pektin
und Gelatine kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süß- und/oder
Geschmacks- und/oder Farbstoffe zugegeben werden.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
auch in Form von Suppositorien für
die rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen
können
durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten,
nicht reizenden Exzipienten, der bei Raumtemperatur fest, bei Rektaltemperatur
jedoch flüssig
ist und der deshalb im Rektum schmelzen wird, um die Wirkstoffe
freizusetzen, hergestellt werden. Derartige Materialien schließen Kakaobutter,
Bienenwachs, Gelatine, Glycerin und Polyethylenglykole ein, sind
jedoch nicht auf diese beschränkt.
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Die
topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist besonders
nützlich,
wenn die gewünschte
Behandlung Bereiche oder Organe betrifft, die für die topische Anwendung leicht
zugänglich
sind. Für
die topische Anwendung auf der Haut sollte das Arzneimittel mit
einer geeigneten Salbe, welche die in einem Träger suspendierten oder gelösten Wirkstoffe
enthält,
formuliert sein. Träger
für die
topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Mineralöl, flüssiges Petroleum,
white Petroleum, Propylenglykol, eine Polyoxyethylen-Polyoxypropylenverbindung,
Emulgatorwachs, Stearinsäure,
Cetylstearat, Cetylalkohol, Lanolin, Magnesiumhydroxid, Kaolin und
Wasser ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. In einer anderen Ausführungsform
können
die Arzneimittel mit einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert sein,
die den Wirkstoff in einem Träger
suspendiert oder gelöst
enthält.
Geeignete Träger
schließen
Mineralöl, Sorbitanmonostearat,
Polysorbat 60, Cetylester, Wachs, Cetylalkohol, 2-Octyldodecanol,
Benzylalkohol und Wasser ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
auch topisch im unteren Intestinaltrakt durch eine Rektal-Suppositoriumsformulierung
oder in einer geeigneten Klistierverabreichung angewendet werden.
Topisch-transdermale Pflaster sind in diese Erfindung ebenfalls
eingeschlossen.
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Für die ophthalmische
Anwendung können
die Arzneimittel als mikronisierte Suspensionen in isotonischer,
pH-Wert eingestellter, steriler Salzlösung oder bevorzugt als Lösungen in
isotonischer, pH-Wert eingestellter, steriler Salzlösung entweder
mit oder ohne Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid formuliert werden.
In einer anderen Ausführungsform
können
die Arzneimittel für
ophthalmische Anwendungen als Salbe wie Petrolatum formuliert werden.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
mittels eines Nasensprays oder durch Inhalation verabreicht werden.
Derartige Zusammensetzungen werden gemäß den auf dem Fachgebiet der
pharmazeutischen Formulierung bekannten Techniken hergestellt und
können
als Lösungen
in Salzlösung
hergestellt werden, wobei Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel,
Absorptionsverstärker,
um die Bioverfügbarkeit
zu erhöhen,
Fluorkohlenstoffe und/oder andere auf dem Fachgebiet bekannte löslich machende
oder dispergierende Mittel verwendet werden.
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Am
meisten bevorzugt sind Arzneimittel, die oral verabreicht werden
können.
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Dosierungsbereiche
zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt
zwischen etwa 0,5 und etwa 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag der hierin
beschriebenen Protease-Inhibitor-Verbindungen sind in einer Monotherapie
zur Vorbeugung und Behandlung einer antiviralen, besonders anti-HCV vermittelten
Erkrankung nützlich.
Typischerweise werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel etwa 1 bis
etwa 5 Mal pro Tag oder in einer anderen Ausführungsform als kontinuierliche
Infusion verabreicht werden. Eine derartige Verabreichung kann als
chronische Therapie oder Akuttherapie verwendet werden. Die Menge
des Wirkstoffs, die mit den Trägermaterialien
vereinigt wird, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, wird
in Abhängigkeit
von dem behandelten Empfänger
und der besonderen Art und Weise der Verabreichung variieren. Eine typische
Zubereitung wird etwa 5% bis etwa 95% des Wirkstoffs (Gew./Gew.)
enthalten. Bevorzugt enthalten derartige Zubereitungen etwa 20%
bis etwa 80% Wirkstoff.
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Wenn
die Zusammensetzungen dieser Erfindung eine Kombination aus einer
Verbindung der Formel (I) und einem oder mehreren zusätzlichen
therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln umfassen, sollte sowohl
die Verbindung als auch das zusätzliche
Mittel in Dosierungsspiegeln zwischen etwa 10 bis 100% und stärker bevorzugt
zwischen etwa 10 bis 80% der normalerweise in einem Monotherapie-Behandlungsplan
verabreichten Dosierung vorhanden sein.
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Gemäß einer
anderen, alternativen Ausführungsform
können
die erfindungsgemäßen Arzneimittel
zusätzlich
andere Inhibitoren der HCV-Protease als die der Formel (I) enthalten.
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Bei
Verbesserung des Zustands eines Patienten kann, falls notwendig,
eine Erhaltungsdosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, Zusammensetzung
oder Kombination verabreicht werden. Später kann die Dosierung oder
die Häufigkeit
der Verabreichung oder beides unter Berücksichtigung der Symptome auf
einen Grad verringert werden, bei dem der verbesserte Zustand bewahrt
werden kann; wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau abgemildert wurden,
sollte die Behandlung aufhören.
Die Patienten können
jedoch bei Wiederauftreten von Krankheitssymptomen eine intermittierende
Behandlung auf einer Langzeitbasis benötigen Wie dem Fachmann ersichtlich
sein wird, können
niedrigere oder höhere
Dosen als die vorstehend vorgetragenen erforderlich sein. Der spezifische
Dosierungs- und Behandlungsplan wird für jeden besonderen Patienten
von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der
Wirksamkeit der spezifischen verwendeten Verbindung, des Alters,
des Körpergewichts,
des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts, der Ernährungsweise,
der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsrate, der Wirkstoffkombination,
der Schwere und dem Verlauf der Infektion, der Disposition des Patienten
gegenüber
der Infektion und des Urteils des behandelnden Arztes.
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Gemäß einer
anderen Ausführungsform
stellt diese Erfindung Verfahren zum Hemmen der Serinprotease-Aktivität in Säugern durch
Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) bereit. Bevorzugt
ist die Serinprotease HCV-NS3.
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In
einer alternativen Ausführungsform
stellt diese Erfindung Verfahren zur Verminderung der Serinprotease-Aktivität, bevorzugt
der HCV-NS3-Protease-Aktivität,
in einem Säuger
bereit, das den Schritt des Verabreichens eines der vorstehend beschriebenen
Arzneimittel oder einer der vorstehend beschriebenen Kombinationen
an den Säuger
umfasst. Wenn das Arzneimittel nur eine erfindungsgemäße Verbindung
als Wirkstoff umfasst, können
derartige Verfahren zusätzlich
den Schritt des Verabreichens eines Mittels als getrennte Dosierungsform
an einen Säuger
umfassen, das aus einem immunmodulatorischen Mittel, einem Antivirus-Mittel, einem
HCV-Protease-Inhibitor oder einem Inhibitor von anderen Zielen im
HCV-Lebenszyklus ausgewählt
ist. Ein derartiges zusätzliches
Mittel kann dem Säuger
vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der HCV-Inhibitor-Zusammensetzung
verabreicht werden.
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In
einer alternativen bevorzugten Ausführungsform sind die vorstehend
beschriebenen Verfahren, Zusammensetzungen und Kombinationen zum
Hemmen der viralen Replikation in einem Säuger nützlich. Derartige Verfahren
sind in der Behandlung oder Vorbeugung von zum Beispiel viralen
Erkrankungen wie HCV nützlich.
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Die
hierin bekannt gemachten Verbindungen können auch als Laborreagenzien
verwendet werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch
verwendet werden, um die virale Kontamination, bevorzugt HCV-Kontamnation,
von Materialien zu beseitigen oder zu verringern und infolgedessen
das Risiko einer viralen Infektion von Labor- oder medizinischem
Personal oder von Patienten, die mit derartigen Materialien in Kontakt
kommen, zu verringern. Diese Materialien schließen biologische Materialien
wie Blut, Gewebe etc.; Operationsbestecke und -bekleidung; Laborinstrumente
und -bekleidung; und Blutentnahmeapparate und -materalien ein, sind
jedoch nicht auf diese beschränkt.
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Damit
die Erfindung vollständiger
verstanden werden kann, werden die folgenden Beispiele bekannt gemacht.
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Allgemeine
Materialien und Verfahren
-
Die
Verbindungen 1 bis 7 wurden unter Verwendung des nachstehend abgebildeten
Syntheseschemas 1 mit entsprechenden Modifikationen hergestellt.
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Zahlreiche
Aminosäuren
zur Verwendung in der Synthese der erfindungsgemäßen Peptidyl- und peptidomimetischen
Verbindungen können
im Handel von zum Beispiel der Sigma Chemical Company oder der Bachem
Feinchemikalien AG (Schweiz) bezogen werden. Die Aminosäuren, die
nicht im Handel erhältlich sind,
können
durch bekannte Synthesewege hergestellt werden ("Kinetic Resolution of Unnatural and
Rarely Occurring Amino Acids: Enantioselective Hydrolysis of N-Acyl
Amino Acids Catalyzed by Acylase I", Chenault, H. K. et al., J. Am. Chem.
Soc. 111, 6354-6364 (1998) und die darin zitierten Verweise; "Synthesis of β-γ-Unsaturated Amino
Acids by the Strecker Reaction",
Greenlee, W. J., J. Org. Chem. 49, 2632-2634 (1984); "Recent Stereoselective Synthetic Approaches
to Beta-amino Acids",
Cole, D., Tetrahedron 50: 9517 (1994); "The Chemistry of Cyclic Alpha Imino
Acids"; Mauger,
A. B., Band 4 von "Chemistry
and Biochemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins", Weinstein, B.,
Herausgeber, Marcel Dekker (1977); "Recent Progress in the Synthesis and
Reactions of Substituted Piperidines", Org. Prep. Procedure Int. 24, 585-621
(1992).
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Bestimmte
Verbindungen der Formel (I) können
aus Aminosäuren
durch auf dem Fachgebiet der Peptidsynthese und organischen chemischen
Synthese bekannte Verfahren synthetisiert werden.
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Beispiele
für derartige
Synthesen werden im Allgemeinen in Bodanszky und Bodanszky, "The Practice of Peptide
Synthesis", Springer
Verlag, Berlin, Deutschland (1984); "The Peptides", Gross und Meinhofer, Hrsg.; Academic
Press, 1979, Bde. I-III, und Stewart, J. M. und Young, J. D., "Solid Phase Peptide
Synthesis, Zweite Ausgabe",
Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); und "Recent Advances in
the Generation of Molecular Diversity", Moos, W. H., Green, G. D. und Pavia,
M. R. in "Annual
Reports in Medicinal Chemistry, Bd. 28", S. 315-324; Bristol, J. A. Hrsg.; Academic
Press, San Diego, CA (1993) dargelegt.
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Typischerweise
ist für
die Synthese der Peptide in Lösung
das α-Amin
der Aminosäure,
die gekoppelt werden soll, durch ein Urethan wie Boc, Cbz, Fmoc
oder Alloc geschützt,
während
die freie Carboxylgruppe durch Umsetzung mit einem Carbodiimid wie
DCC, EDC oder DIC, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators
wie HOBT, HOAt, HOSu oder DMAP, aktiviert wird. Andere Verfahren,
die über
den Zwischenschritt von aktivierten Estern, Säurehalogeniden, enzymaktivierten
Aminosäuren
und Anhydriden einschließlich
von Phosphoniumreagenzien wie BOP, Py-BOP, N-Carboxyanhydriden,
symmetrischen Anhydriden, gemischten Kohlensäureanhydriden, Kohlensäure-Phosphinsäure und
Kohlensäure-Phosphorsäureanhydriden
vorgehen, sind ebenfalls geeignet. Nachdem das Peptid gebildet wurde,
können
die Schutzgruppen durch die in den vorstehend aufgelisteten Verweisen
beschriebenen Verfahren wie Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-, Platin-
oder Rhodiumkatalysators, Behandlung mit Natrium in flüssigem Ammoniak,
Salz-, Fluorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Ameisen-, Trifluormethansulfon-
oder Trifluoressigsäure,
sekundären
Aminen, Fluoridionen, Trimethylsilylhalogeniden, einschließlich Brom
und Iod, oder Alkali entfernt werden. Die Automatisierung der Syntheseverfahren
unter Verwendung von Techniken wie den vorstehend bekanntgemachten
kann durch die Verwendung von einer im Handel erhältlichen
Ausrüstung,
einschließlich
unter anderem, jedoch nicht beschränkt auf, des Advanced Chemtech
357 FBS und 496 MOS; Tecan CombiTec und Applied Biosystems 433A,
durchgeführt
werden. Die spezifische Anwendung dieser Verfahren und ihrer Äquivalente
in Abhängigkeit
von der Zielverbindung wird dem Fachmann offensichtlich sein. Modifikationen
der chemischen Prozesse und die Wahl der Ausrüstung liegen im Ermessen des
erfahrenen Fachmanns.
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Obwohl
das nachstehend abgebildete Schema die besondere Stereochemie für bestimmte
Gruppen anzeigt, sollte es dem Fachmann offensichtlich sein, das
die Syntheseschemata modifiziert werden können, um die Verwendung derartiger
bestimmter Gruppen zu erlauben, die die umgekehrte Stereochemie
aufweisen. Deshalb soll das Anzeigen der Stereochemie in diesen
Schemata die abgebildete Synthese nicht auf eine bestimmte Stereochemie
eines Zwischenprodukts oder Endprodukts beschränken.
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BEISPIEL
1 Synthese
der Verbindung 1
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Schritt
A. Synthese von 324. Zu einer Lösung
der BOC-Aminosäure
323 (25 g) in THF (250 ml) wurde festes Carbonyldiimidazol (CDI)
(22,4 g) portionsweise zugegeben. Nach 0,5 h wurde ein Gemisch aus
N-Methyl-N-Methoxyamin Hydrochlorid in DMA/DIEA (30 ml) zugegeben
und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Die Umsetzung wurde durch Zugeben von Wasser (250 ml) und Et2O/EtOAc (1 : 1, 500 ml) gewaschen und dann
einmal rückextrahiert.
Der organische Teil wurde mit 0,5 N HCl, gefolgt von Salzlösung, gewaschen
und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde dann filtriert und das
Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um 324 als ein gelbes Öl (20 g)
zu ergeben.
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Schritt
B. Synthese von 325. Zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid
(LAH) in trockenem THF wurde eine Lösung aus 324 (22,6 g) in THF
(350 ml) über
100 min zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde für 1,5 h
gerührt.
Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von EtOAc (200 ml), gefolgt
von gesättigtem Natriumbitartrat
(100 ml), gequencht. Das Gemisch wurde dann für 20 Minuten gerührt, während es
auf Raumtemperatur aufwärmte.
Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc
(2 ×)
extrahiert. Die organische Schicht wurde dann im Vakuum eingeengt,
um das THF zu entfernen, und das so erhaltene Öl wurde wieder in EtOAc gelöst. Nach
dem Waschen mit 0,5 N wässriger
HCl und Salzlösung
(3 ×)
wurde die Lösung über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Filtration gefolgt von der Einengung im Vakuum ergab
325 als ein gelbes Öl
(17,1 g).
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Schritt
C. Synthese von 326. Zu einer Lösung
aus Natriumbisulfit (10,55 g) in Wasser (400 ml) bei 0 °C wurde eine
Lösung
aus 325 (17,1 g) in 1,4-Dioxan (100 ml) zugegeben. Die Lösung wurde
dann aus dem Eisbad entfernt und für 5 Minuten gerührt. Die
Lösung
wurde wieder in das Eisbad gebracht und eine Lösung aus Natriumcyanid (4,92
g) in Wasser (40 ml) wurde zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde
dann aus dem Eisbad entfernt und man ließ es auf Umgebungstemperatur
aufwärmen.
Das Rühren
wurde über
Nacht fortgesetzt. Die Umsetzung wurde dann mit EtOAc extrahiert.
Der EtOAc-Extrakt wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um
326 als ein viskoses gelbes Öl
(19,6 g) zu ergeben.
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Schritt
D. Synthese von 327. Ein Gemisch aus 326 (19,6 g) in konzentrierter
Salzsäure
(140 ml) wurde für
6 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Nach der Einengung im Vakuum bei 80 °C wurde das Produkt wieder in Wasser
gelöst.
Die wässrige
Lösung
wurde gefroren und lyophilisiert, um 1 als einen braunen, klebrigen
Feststoff (15,5 g) zu ergeben.
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Schritt
E. Synthese von 328. Zu einer Lösung
aus 327 (5,8 g) in Wasser (100 ml) wurde Kaliumcarbonat gefolgt
von 1,4-Dioxan zugegeben. FMOC-OSU wurde der Umsetzung in einer
Portion zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht
gerührt.
Diethylether wurde zugegeben und das nicht lösliche Material wurde abgefiltert.
Das zweischichtige Filtrat wurde getrennt und die wässrige Schicht wurde
mit Diethylether (2 ×)
gewaschen und auf einen pH-Wert von 2 mit 6 N HCl angesäuert. Die
Lösung wurde
mit EtOAc (2 ×)
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen schmutzig-weißen amorphen
Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde in Methanol (44 ml) bei 0 °C gelöst. Thionylchlorid
(9,9 g) wurde tropfenweise zugegeben und man ließ die Umsetzung auf Raumtemperatur
aufwärmen
und rührte über Nacht.
Der so erhaltene weiße
Feststoff wurde gesammelt und das Filtrat wurde eingeengt, um eine
zweite Ernte des Präzipitats
zu ergeben. Das Präzipitat
wurde gesammelt und die vereinigten Feststoffe wurden mit Diethylether
gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet. Der so erhaltene Feststoff
wurde über
Kieselgel chromatographiert (wobei mit 0 bis 8% Methanol in Dichlormethan
eluiert wurde, um 328 als ein gelbbraunes Öl (6,84 g) zu ergeben.
-
Schritt
F. Synthese von 329. Ein Gemisch aus 328 (4,24 g), THP-Harz (5,47
g) und PPTS (3,37 g) wurde in einem Ölbad bei 80 °C über Nacht
verwirbelt. Das Harz wurde abgefiltert, mit Dimethylformamid (3 ×), Dichlormethan
(3 ×),
Methanol/Dichlormethan (3 ×)
gewaschen und getrocknet, um das Harz 329 zu ergeben.
-
Schritt
G. Synthese von 330. Das Harz 329 wurde auf einem automatisiertem
ABI Peptidsynthesegerät unter
Verwendung von Standard HBTU/HoBt-Kupplungen der FMOC-geschützten Aminosäuren mit
DIEA als Base in NMP und die Abspaltung der FMOC-Schutzgruppen unter Verwendung von Piperidin
in NMP aufbereitet. Dann wurde der Methylester durch Behandlung
des Harzes (300 mg) mit KOTMS (200 mg)/THF (3 ml) für 2 h hydrolisiert,
filtriert, mit NMP (2 ×),
Methanol (3 ×)
und Dichlormethan (3 ×)
gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Harz (200 mg) in einer Lösung, die
PyBrop (300 mg), Aziridincarboxylsäure, Methylester (2,1 g) und
DIEA (0,5 ml) in DMA (2 ml) enthielt, gerührt. Die Umsetzung wurde über Nacht
verwirbelt und das Harz wurde gesammelt und getrocknet. Die Behandlung
des Harzes mit 95%iger wässriger
Trifluoressigsäure/Dichlormethan/Ethanol,
2 2 : 1, für
1 h, gefolgt von Filtration und Einengung, ergab 331.
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Schritt
I. Synthese der Verbindung 1. Eine Lösung von 331 (20 mg) in Acetonitril
(2 ml) wurde mit einer Lösung
aus DMP (138 mg) und t-Butanol (81 mg) in Dichlormethan (2 ml) behandelt
und über
Nacht gerührt. Die
Umsetzung wurde mit einem 1 : 1 Gemisch aus Acetonitril/Wasser (3
ml), gefolgt von Wasser (2 ml), behandelt. Das so erhaltene Gemisch
wurde filtriert und die obere Schicht des Filtrats wurde mit einem
Stickstoffstrom verdampft. Präparative
HPLC ergab 1 als einen farblosen Feststoff (5 mg).
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Andere
erfindungsgemäße Verbindungen
können
unter Verwendung ähnlicher
Techniken mit entsprechenden Modifikationen synthetisiert werden.
Derartige Modifikationen würden
dem Fachmann leicht offensichtlich sein.
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BEISPIEL 2
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Hemmung der HCV-NS3-Serinprotease
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Insofern
die Verbindungen der Formel (I) fähig sind, die NS3-Serinprotease
zu hemmen, sind sie von offensichtlichen klinischem Nutzen für die Behandlung
von viralen Erkrankungen, einschließlich HCV. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
werden auf ihre Fähigkeit,
HCV zu hemmen, in dem folgenden spektrophotometrischen Test getestet.
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Die
spektrophotometrischen Tests werden in einer Mikrotiterplatte mit
96 Vertiefungen bei 30°C
unter Verwendung eines SpectraMax 250-Lesegeräts (Molecular Devices, Sunnyvale,
Ca) mit kinetischem Potential durchgeführt. Die Abspaltung des EDVVAbuC-p-nitroanilid-
(5A-pNA) Substrats wurde mit oder ohne NS4A in dem gleichen Puffer,
der für
die HPLC-Tests verwendet worden war, bei 30°C durchgeführt, und die pNA-Freisetzung
wurde bei 405 nm aufgezeichnet. Der Extinktionskoeffizient des p-Nitroanilins
ist vom pH-Wert bei Werten von 5,5 und höher unabhängig [H. Tuppy et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem.,
329, S. 278-288 (1962); unveröffentlichte
Beobachtungen]. Der Prozentsatz des DMSO überstieg 4% in diesen Tests
nicht.
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Die
Bestimmung der pH-Abhängigkeit
von Vmax, Km und
Vmax/Km wurde unter
Verwendung einer Reihe von Puffern mit konstanter Ionenstarke, die
50 mM MES, 25 nM Tris, 25 mM Ethanolamin und 0,1 M NaCl enthielten,
durchgeführt
[J. F. Morrison et al., Biochemistry, 27, S. 5499-5506 (1988)].
Der Wendepunkt für
die log V-Daten wurde berechnet durch die Methode der nicht-linearen
Anpassung der Daten durch kleinste Quadrate an die Gleichung log v = log [Vmax/(1
+ H/Ka)]
- [M. Dixon et al., Enzymes;
Academic Press: New York; Bd. S. 138-164 (1979)]. Die Wendepunkte
für log (V/K)-Daten
wurden berechnet durch die Methode der nicht-linearen Anpassung
der Daten durch kleinste Quadrate an die Gleichung:
log v = log [Vmax/(1
+ H/Ka + Kb/H)] - [M. Dixon et al., Enymes; Academic Press: New York; Bd. S. 138-164
(1979)]. Das Programm KineTic (BioKin Ltd) wurde in beiden Fällen verwendet.
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Die
kinetischen Konstanten für
die Rapid Equilibrium geordnete Bisubstratreaktion wurden aus der Geschwindigkeit
vs. [4A], die [EDVV AbuC-pNA]-Daten durch die nicht-lineare Anpassung
durch kleinste Quadrate an die Gleichung 1 [J. F. Morrison, Biochim.
Biophys. Acta., 185, S. 269-286 (1969)] wie im Text beschrieben
bestimmt. Die Kii- und Kis-Werte
für die
Peptidyl-Inhibitoren
wurden bestimmt aus der Geschwindigkeit vs. [Inhibitor], [Substrat]-Daten
und Anpassung an die Gleichung für
die gemischte Hemmung: Geschwindigkeit = Vmax[S]/{Km(1 + [I]/Kis) + [S] (1 + [I]/Kii)}
-
Das
kommerzielle Programm KinetAsyst (StateCollege, PA) wurde für beide
Vorgänge
verwendet. Die Ki-Werte wurden aus Geschwindigkeits-
vs. [Inhibitor]-Plots durch eine nichtlineare Anpassung der Daten durch
kleinste Quadrate an die Gleichung von Morrison für die kompetitive
Hemmung bei engem Binden [J. F. Morrison, Biochim. Biophys. Acta.,
185, S. 269- 286
(1969)] berechnet. Das KineTic-Programm (BioKin Ltd.) wurde für diesen
Vorgang verwendet.
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Ki-Werte
werden in μM
ausgedrückt.
Die Kategorie "A" zeigt eine < 1 μM Hemmung;
die Kategorie "B" zeigt eine 1-100 μM Hemmung;
die Kategorie "C" zeigt > 100 μM. Die Bezeichnung "ND" zeigt an, dass die
Verbindung nicht getestet wurde.
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Tabelle
2. Daten der Enzymhemmung für
die Verbindungen 1-9.
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Obwohl
wir hier vorstehend eine Reihe von Ausführungsformen dieser Erfindung
dargelegt haben, ist es offensichtlich, dass meine grundlegende
Konstruktion verändert
werden kann, um andere Ausführungsformen,
die die Verfahren dieser Erfindung nutzen, bereitzustellen. Deshalb
wird es selbstverständlich
sein, dass der Umfang dieser Erfindung eher durch die hieran anhängenden
Ansprüche
definiert werden soll als durch die spezifischen Ausführungsformen,
die hierin vorstehend anhand von Beispielen dargelegt wurden.
wobei R2 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -R11, -Ar, -O-R11, -O-Ar, -O-R11-Ar, -R11-C(O)-R11, -N(R11)2, -N(R11)-C(O)O-R11, -N(R11)-C(O)O-R11-Ar, -C(O)O-R11, -O-C(O)-N(R11)2, Halogen, -CN, -NO2, -R11-C(O)-R11 -R11-C(O)O-R11, -C(O)-N(R11)2, -C(O)-N(R11)-Ar, -S(O)2-R11 oder-S(O)2-N(R11)2; wobei bis zu 2 Wasserstoffatome in R2 gegebenenfalls und unabhängig durch eine andere Einheit ersetzt sind, ausgewählt aus -R11, -Ar, -O-R11, -O-Ar, -O-R11-Ar, -R11-C(O)-R11, -NH-(R11)2, -N(R11)-C(O)O-R11, -N(R11)-C(O)O-R11-Ar, -C(O)O-R11, -O-C(O)-N(R11)2, Halogen, -CN, -NO2, -R11-C(O)-R11, -R11-C(O)O-R11, -O-C(O)-R11, -C(O)-N(R11)2, -C(O)-N(R11)-Ar, -N(R11)-C(O)-R11, -R11-C(O)-N(R11)2, -S(O)2-R11 oder -S(O)2-N(R11)2; wobei R11 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einem geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl oder einem geradkettigen oder verzweigten (C2-C6)-Alkenyl oder -Alkinyl, und wobei bis zu 3 Wasserstoffatome im Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl gegebenenfalls und unabhängig durch Halogen ersetzt sind; Ar jeweils ein monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Ringsystem ist, wobei in dem Ringsystem: (a) jeder Ring unabhängig teilweise ungesättigt oder vollständig gesättigt ist; (b) jeder Ring 3 bis 7 Ringatome, unabhängig ausgewählt aus C, N, O oder S, umfasst; (c) nicht mehr als 4 Ringatome in Q ausgewählt sind aus N, O oder S; und (d) jedes S gegebenenfalls durch S(O) oder S(O)2 ersetzt ist; wobei jeweils in Ar bis zu 3 Wasserstoffatome gebenenfalls und unabhängig ersetzt sind durch eine Einheit, ausgewählt aus -R11, -Ar, -O-R11, -O-Ar, -N(R11)2 -N(R11)-Ar, -C(O)OR11, -C(O)O-Ar, -C(O)-N(R11)2, -O-C(O)-N(R11)2, -CN, -NO2, -SR11 oder -S-Ar; und wobei, wenn ein Wasserstoffatom in Ar durch eine erste Einheit, umfassend Ar, ersetzt ist, die erste Einheit nicht mit einer zweiten Einheit, umfassend Ar, substituiert ist; A1 ausgewählt ist aus einer Bindung, -NH-C(R4)-C(O)- oder
wobei X ausgewählt ist aus einer Bindung, -O-, -NR-, -C(R)2-, -C(O)-, -C(R)2-C(R)2-, -C(R)2-C(R)2-C(R)2-, -C(R)=C(R)-, -CH(R)-O-, -C(R)-N(R)-, -C(R)2-C(O)-, -O-C(R)2-, -N(R)-C(R)2-, -O-C(O)-, -N(R)-C(O)-, -C(O)-C(R)2-, -C(O)-N(R)-, -C(O)-O-, -O-N(R)-, -N(R)-O-, -N(R)-N(R)- oder -N=N-; wobei R jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -R11, Ar, -R11-Ar, -C(O)O-R11, -C(O)-N(R11)2, -O-R11, -O-Ar, Halogen, -CN, -NO2, -N(R11)2, -N(R11)-Ar, -S(O)2-R11 oder -S(O)2-N(R11)2; Z ausgewählt ist aus -R11, -Ar oder -R11-Ar; R4 ausgewählt ist aus -R11, -Ar, -R11-Ar, -C(O)O-Ar oder -O-C(O)-N(R11)2, wobei bis zu 3 Wasserstoffatome in R4 gegebenenfalls und unabhängig durch eine andere Einheit ersetzt sind, ausgewählt aus -R11, -Ar, -O-R11, -O-Ar, -O-R11-Ar, -R11-C(O)-R11, -N-(R11)2, -N(R11)-C(O)O-R11, -C(O)-N(R11)2 -N(R11)-C(O)O-R11-Ar, -C(O)O-R11, -O-C(O)-N(R11)2, Halogen, -CN, -NO2, -R11-C(O)O-R11,-S(O)2-R11 oder -S(O)2-N(R11)2; R5 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus -R11, -Ar, -C(O)O-R11, -C(O)O-Ar, -O-C(O)-N(R11)2, -O-C(O)-N(R11)-Ar, -C(O)-N(R11)2, -C(O)-N(R11)-Ar, -O-R11, Halogen, -CN, -NO2, -N(R11)2 oder -S(O)2-R11; oder wobei -X-Z und ein R5 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden, umfassend 0 bis 3 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, N oder S; Q ausgewählt ist aus -OR6, -N(R6)2, R11, -R11-O-R11, -R11-NH2, -Ar, A3-NH-C(R7)- oder -A3; wobei R6 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus R11, -R11-O-R11 -R11-NH2, -R11-Ar oder -Ar; und R7 ausgewählt ist aus -R11 oder -Ar; A3 ausgewählt ist aus R6, R8-C(O)-, R8-S(O)2-, R6-C(O)-NH-C(R6)-C(O)- oder R6-NH-C(R6)-C(O)-; und R8 ausgewählt ist aus -R6, -OR6 oder -N(R6)2.
