PT1934179E - PROCESSOS E INTERMEDIáRIOS - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a processos e intermediário para a preparação de inibidores da protease, particularmente inibidores da serina-protease.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A infecção pelo vírus da hepatite C ("VHC") é um problema médico humano premente. 0 VHC é reconhecido como o agente provocador da maioria dos casos de hepatite não-A e não-B, com uma soroprevalência estimada de 3% a nível global (A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology,. 31 (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)). Quase quatro milhões de indivíduos podem estar infectados apenas nos Estados Unidos. (M.J. Alter et al., "The Epidemiology of Virai Hepatitis in the United States," Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States, " J. Hepatology, 31 1 (Supl. 1), pp. 88-91 (1999)).

Após a primeira exposição ao VHC apenas cerca de 20% dos indivíduos infectados desenvolvem hepatite clínica aguda enquanto os outros aparentemente resolvem a infecção espontaneamente. Em quase 70% dos casos, porém, o vírus estabelece uma infecção crónica que pode persistir por décadas. (S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 2 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Virai Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)). Uma infecção prolongada pode provocar um agravamento recorrente e progressivo da inflamação hepática, que conduz frequentemente a estados patológicos mais graves, tal como a cirrose e o carcinoma hepatocelular. (M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)). Infelizmente não existem tratamentos amplamente eficazes contra o progresso debilitante do VHC crónico.

Os compostos descritos como inibidores de protease e em particular os inibidores da serina-protease, úteis no tratamento de infecções por VHC são apresentados ne WO 02/18369. São também apresentados nesta publicação os processos e intermediários para a preparação destes compostos que conduzem à racemização de certos centros carbono estéricos. Vide, por exemplo, páginas 223-22. No entanto, permanece a necessidade de processos económicos para a preparação destes compostos.

RESUMO DA INVENÇÃO

Num aspecto, a invenção proporciona processos e intermediários para a produção de um derivado biciclico de pirrolidina da fórmula 1, que é útil na produção de inibidores de protease 3

1 Η 1

Na fórmula 1, R3 é um grupo protector ácido que pode ser removido em condições ácidas, básicas ou de hidrogenação. Em condições ácidas, R3 é, por exemplo, t-butilo; em condições básicas, R3 é, por exemplo, metilo ou etilo; em condições de hidrogenação, R3 é, por exemplo, benzilo.

Os processos e intermediários descritos são também úteis para um processo de preparação de um composto inibidor da protease da fórmula 3 apresentado em seguida

3

Relativamente á fórmula 3

Ri é RW-, P2-, P3—In-P2— ou P4-L3-P3-L2-P2_; P2- é 4

Rb P 3 —-^2-P 2 é

P4-L3-P3-L2-P2 é

W é uma ligação, -C0-, -0-C0-, -NRX-, -NRx-CO-, -O- ou S-; T é -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)C(0)- ou -S02-; R é H, um composto alifático opcionalmente substituído, um composto cicloalifático opcionalmente substituído, um composto heterocicloalifático opcionalmente substituído, um 5 arilo opcionalmente substituído ou um heteroarilo opcionalmente substituído; R5 é H, um composto alifático, um composto cicloalifático, um composto heterocicloalifático, um arilo ou um heteroarilo, sendo cada um destes, excepto H, opcionalmente substituído por um ou vários substituintes cada um seleccionado independentemente do grupo J, incluindo o grupo J halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo, nitro, ciano, amido, amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifatico-oxi, heterocicloalif atico-oxi , ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi e hidroxi; R6 é um composto alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um fenilo opcionalmente substituído ou R5 e R6, em conjunto com os átomos a que estão ligados, podem formar um heterociclo monocíclico opcionalmente substituído com 5 a 7 membros ou um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído de 6 a 12 membros, no qual cada anel heterociclo contém opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de entre 0-, -S- ou -NRX-;

Cada um de R7 e R7' é independentemente H, um composto alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um fenilo opcionalmente substituído; ou R7 e R7' , em conjunto com os átomos a que estão ligados, podem 6 formar um anel cicloalifático ou heterocicloalifático de 3 a 7 membros; ou R7 e R6, em conjunto com os átomos a que estão ligados, podem formar um heterociclo monociclico opcionalmente substituído com 5 a 7 membros, um arilo monociclico opcionalmente substituído com 5 a 7 membros, um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído de 6 a 12 membros ou um arilo bicíclico opcionalmente substituído com 6 a 12 membros, no qual cada anel heterociclo ou arilo contém opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de entre 0-, -S- ou -NRX-; ou

Quando R5 e R6 em conjunto com os átomos a que estão ligados formam um anel, R7 e o sistema anelar formado por r5 e Rg pode formar um sistema anelar fundido bicíclico opcionalmente substituído de 4 a 14 membros, em que o sistema anelar fundido bicíclico pode ainda unir-se a um fenilo opcionalmente substituído para formar um sistema anelar fundido tricíclico de 10 a 16 membros; R8 é H ou um grupo de protecção;

Rx é H, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo ou (heteroaralifático)carbonilo; R2 é - (NH-CR4'R5'-C (0)-C (0) )-NHR4 ou - (NH-CR4'R5'-CH (OH)-C(0))-NHR4; 7 r4 é H, um composto alifático opcionalmente substituído, um composto cicloalifático opcionalmente substituído, um composto heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um aralquilo opcionalmente substituído ou um heteroaralquilo opcionalmente substituído; e

Cada um de R' 4 e R'5 é independentemente H, um composto alifático opcionalmente substituído, um composto cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um aralquilo opcionalmente substituído, um heteroaralquilo opcionalmente substituído; ou R4 r e R5' , em conjunto com os átomos a que estão ligados, podem formar um anel cicloalifático de 3 a 7 membros opcionalmente substituído.

Nalgumas formas de realização, o processo de preparação dos compostos da fórmula 3 inclui a fase de carboxilação de um azabiciclooctano da fórmula 6,

COOR' 6 em que R' é alquil-Ci-5 para produzir a mistura racémica de ácidos cis-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico e trans-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico da fórmula 7.

8 f>CX N I COOR' 7

COOH P3 e P4 é alifático

Nalgumas formas de realização, cada P2, H, arilo um opcionalmente independentemente uma ligação, opcionalmente substituído, um substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um alcoxi opcionalmente substituído, um alquilsufanilo, um aralcoxi opcionalmente substituído, um aralquilsulfanilo opcionalmente substituído, um monoalquilamino ou dialquilamino opcionalmente substituído, um monoarilamino ou diarilamino opcionalmente substituído ou um mono-heteroarilamino ou di-heteroarilamino opcionalmente substituído.

Nalgumas formas de realização cada um de L2 e L3 é independentemente uma ligação C (0)- ou -S02-.

Nalgumas formas de realização, R5 é alquil-Ci-6, cicloalquilo-C3-io, cicloalquilo-C3-io_alquil-Ci-i2, aril-C6-io, aril-C6-io_alquil-Ci-6, heterociclil-C3-10, heterociclil-C6-io_alquil-Ci-6, heteroaril-C5-io ou heteroaril-Cs-io-alquil-Ci-6; cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou três subst ituintes, cada um independentemente seleccionado do grupo J e até três átomos de carbono alifáticos em R5 podem ser substituídos independentemente por um heteroátomo ou grupo seleccionado de entre 0, NH, S, S0 ou S02 numa disposição quimicamente estável. 9

Nalgumas formas de realização adicionai, R5 é 9 Λ t ιΛλΛ/ Ò

OH I r>

1 «MV

I (AfVV

Nalgumas formas de realização, R7' é H, R7 é alquil-Ci-6, cicloalquilo-C3-io, cicloalquilo-C3-io-alquil-Ci-i2, aril-C6~io, aril-C6-io-alquil-Ci-6, heterociclil-C3-i0, heterociclil-C6-io-alquil-Ci-6, heteroaril-C5-i0 ou heteroaril-C5-io-alquil-Ci-6; e Ri é opcionalmente substituído por um ou três substituintes, cada um independentemente seleccionado do grupo J e até três átomos de carbono alifáticos em R7 podem ser substituídos por um heteroátomo ou grupo seleccionado de entre 0, NH, S, S0 ou SO2 numa disposição quimicamente estável.

Nalgumas formas de realização adicionai, R7 é

10

Ainda noutras formas de realização, R7 e R7', em conjunto como o átomo ao qual estão ligados formam 10

:OU

Nalgumas formas de realização, R é um aril-Cg-io^ aril-C6-io-alif ático-Ci-12, cicloalquil-C3-io, cicloalcenil-C3-i0, cicloalquil-C3-i0-alifático-Ci-i2, cicloalcenil-C3-i0- alifático-Ci-12, heterociclil-C3-io, heterociclil-C3-i0- alif ático-Ci-12, heteroaril-C5-io ou heteroaril-Cs-io- alifático-Ci-12, sendo cada um dos quais opcionalmente substituído por um a três subst ituintes, cada um seleccionado independentemente do grupo J.

Nalgumas formas de realização adicionais, R é

,W

N

Ainda noutras formas de realização adicionais, R é

O H

Ainda noutras formas de realização adicionais, R é 11

aril-C6_io? aril-C6_io_ cicloalcenil-C3-10, cicloalcenil-C3-i0-heterociclil-C3-10-ou heteroaril-Cs-iQ- E Rio é H, alif ático-Ci-i2, alifático-Ci-12, cicloalquil-C3-io, cicloalquil-C3-10-alifático-C1-12, alifático-Ci-12, heterociclil-C3-i0, alifático-Ci-12, heteroaril-C5-i0 alifático-Ci-12,

Ainda noutras formas de realização adicionais, R é

Η V OOlJ

Nalgumas formas de realização adicionais, R é 12

13 £ Ο Ο

ο ο

(I S (Γ)η Ν I Η

I Η Ζ"*Λί" ; I Λ_

Nalgumas formas de realização adicionais, R é

14

Nalgumas formas de realização, a fase de carboxilação no processo de preparação dos compostos da fórmula 3 inclui a formação de um 2-anião do composto da fórmula 6

COOR' 6 na presença de um agente complexante e tratamento do 2-anião com dióxido de carbono para produzir a mistura racémica de ácidos cis-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilico e trans-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilico da fórmula 7 í~\

X^COOH COOR' 7

Nalgumas outras formas de realização, o 2-anião do composto da fórmula 6 é preparado por meio de tratamento do composto da fórmula 6 com uma base de lítio forte em presença de um agente complexante e um solvente aprótico.

Ainda noutras formas de realização, a base utilizada na preparação do 2-anião é um sec-butil-litio.

Ainda noutras formas de realização, o agente complexante utilizado na preparação de 2-anião é tetrametiletilenodiamina, tetraetiletilenodiamina, tetrametil-1,2-ciclo-hexildiamina, sparteína ou um 3,7-di (alquil-Ci-6)-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano tal como, por exemplo, 3,7-di(n-propil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano. 15

Ainda noutras formas de realização, o agente complexante é tetrametiletilenodiamina, tetraetiletilenodiamina, tetrametil-1,2-ciclo-hexildiamina ou 3,7-di(alquil-Ci-6)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.

Ainda noutras formas de realização adicionais, o agente complexante é D-esparteina.

Nalgumas formas de realização a proporção de trans-/cis- na mistura racémica dos compostos da fórmula 7 é de 1 para 2.

Nalgumas formas de realização a proporção de trans-/cis- na mistura racémica dos compostos da fórmula 7 é de 40 para 60.

Nalgumas formas de realização a proporção de trans-/cis- na mistura racémica dos compostos da fórmula 7 é de 1 para 1.

Ainda proporção noutras formas de realização de trans-/cis- é de 60 para 40. adicionais, a

Ainda proporção noutras formas de realização de trans-/cis- é de 80 para 20. adicionais, a

Ainda proporção noutras formas de realização de trans-/cis- é de 90 para 10. adicionais, a

Ainda proporção noutras formas de realização adicionais, de trans-/cis- é maior que 98 para 2. a

Nalgumas outras formas de realização, o processo de preparação dos compostos da fórmula 3 inclui o equilíbrio de uma mistura trans~/cis- dos compostos da fórmula 7 16 16

ι COOR'

N"· COOH 7 na presença de uma base adequada para produzir um ácido racémico predominantemente trans-cis da fórmula 8

COOR' 8 (rac) em que a proporção de trans-/cis- é maior que 8 0 para 20.

Noutras formas de realização, o processo de preparação de compostos da fórmula 3 inclui ainda o equilíbrio de uma mistura trans-/cis- dos compostos da fórmula 7 na presença de uma base adequada para produzir um ácido racémico predominantemente trans-cis- da fórmula 8, em que a proporção trans~/cis- é maior que 90 para 10.

Noutras formas de realização, o processo de preparação de compostos da fórmula 3 inclui ainda o equilíbrio de uma mistura trans-/cis- dos compostos da fórmula 7 na presença de uma base adequada para produzir um ácido racémico predominantemente trans-cis- da fórmula 8, em que a proporção trans-/cis- é maior que 98 para 2.

Noutras formas de realização, a base utilizada para equilibrar a mistura trans-/cis- da fórmula 7 é 17 hexametildissilazida de lítio, diisopropilamida de lítio ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de lítio.

Nalgumas formas de realização adicionais, a base é hexametildissilazida de lítio.

Noutras formas de realização, a base é sec-butil-lítio e o agente complexante é 3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano para produzir uma mistura de ácidos trans-/cis- N-alcoxicarbonil-octa- hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílicos da fórmula 7, nos quais a proporção de trans-/cis- é maior que 90 para 10.

Noutras formas de realização, o ácido trans-N-alcoxicarbonil-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico é ácido trans-N-t-butoxicarbonil-octa- hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico.

Noutras formas de realização, processo de preparação dos compostos da fórmula 3 inclui ainda a dissolução de o ácido trans-N-alcoxicarbonil-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxí lico racémico para produzir é ácido (IS, 2S, 3R)trans-N-alcoxicarbonil-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico.

Ainda noutras formas de realização, a dissolução de uma mistura racémica dos compostos inclui as fases de i) formação de um sal com uma base opticamente activo e ii) cristalização do sal formado pela fase i) para proporcionar um sal opticamente activo da fórmula 9. 18

COOR' 9

Noutras formas de realização, a base opticamente activa utilizada na dissolução de uma mistura racémica de compostos é (R) α-aminoetilbenzeno.

Ainda noutras formas de realização, a base opticamente activo é (S) 1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamina.

Noutras formas de realização, o processo de preparação dos compostos da fórmula 3 inclui ainda as fases de esterificação do ácido carboxílico da fórmula 9 com um composto contendo o grupo R3 e remoção do grupo de protecção -COOR' para produzir um composto da fórmula 1,

H 1 em que R3 é um alquilo ou aralquilo opcionalmente substituído.

Ainda noutras formas de realização adicionais, R3 é t-butilo

Nalgumas formas de realização, o processo de preparação de compostos da fórmula 3 inclui ainda a reacção do 19 aminoéster da fórmula 1 com RiCOOH na presença de um reagente de acoplagem para produzir um composto da fórmula la.

19R Λ

N

1 0^ 0Ra la

Nalgumas formas de realização, a reacção entre o aminoéster da fórmula 1 e RiCOOH pode ser executada ainda na presença de histamina, glicina ou lisina, para além de um agente de acoplagem.

Nalgumas formas de realização adicionais, Ri é P2-.

Nalgumas formas de realização adicionais, Ri é P3-L2-P2-

Nalgumas formas de realização adicionais, Ri é P4-L3-P3-L2-P2—.

Nalgumas formas de realização adicionais, R2 é RW-.

Nalgumas formas de realização, o processo de preparação dos compostos da fórmula 3 inclui ainda as fases de hidrolização do éster de um composto da fórmula la; para produzir um ácido carboxílico e fazer reagir o ácido carboxílico obtido deste modo com um composto contendo o grupo R2, em que R2 é - (NH-CR4' R5' -CH (OH) C (0) ) -NHR4, na presença de um reagente de acoplagem para produzir o composto da fórmula 3. 20

Nalgumas formas de realização, R4 é H, um composto alifático opcionalmente substituído, um composto cicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um aralquilo opcionalmente substituído ou um heteroaralquilo opcionalmente substituído; r4' é H, um composto alifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído ou um heteroaralquilo opcionalmente substituído; e r5' é H, um composto alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído ou um heteroaralquilo opcionalmente substituído; ou R4' e R5' conjuntamente com o átomo ao qual estão ligados formam um anel cicloalifático de 3 ou 7 membros, opcionalmente substituído;

Nalgumas formas de realização adicionai, R2 é

21

A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de um composto da fórmula 4.

Nalgumas formas de realização, o processo de preparaçao dos compostos da fórmula 4 inclui as fases de: i) apresentação de um N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano; ii) formaçaõ de um 2-anião do N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano na presença de um agente de quelação; iii) tratamento do anião da fase ii) com dióxido de carbono para produzir uma mistura trans-/cis- de ácidos N-alcoxicarbonil-octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-1-carboxílicos; iv) tratamento da mistura da fase iii) com uma base forte para produzir um ácido trans-N-alcoxicarbonil- 22 octahidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico essencialmente puro; v) formação de um sal do ácido carboxilico com uma amina opticamente activa; vi) cristalização do sal; vii) esterificação do sal apresentado na fase vi); viii) remoção do grupo N-alcoxicarbonilo para produzir éster t-butílico de (IS,3aR,6aS)-t-butil-octa- hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxilato; ix) reacção do biciclico da fase viii) com um aminoácido protegido da fórmula 26,

Z-NH C02H 26 em que Z é um grupo de protecção de amina, na presença de um reagente de acoplagem, para produzir um éster amida da fórmula 27;

o CO^Rj 27 x) remoção do grupo de protecção Z do éster amida da fase ix) para produzir o composto amina da fórmula 28; 23

xi) reacção do composto amina da fórmula 28 com um aminoácido protegido da fórmula 29

Z-HN^^COjH 29 na presença de um reagente de acoplagem para produzir um tripeptídeo da fórmula 30;

xii) remoção do grupo de protecção Z no tripeptídeo da fórmula 30 para produzir um tripeptídeo amino livre da fórmula 31; 24

31 xiii) fazer reagir o tripeptídeo amino da fórmula 31 com ácido pirazina-2-carboxílico na presença de um reagente de acoplagem, para produzir o tripeptídeo amida da fórmula 33;

xiv) hidrolização do éster do éster tripeptídeo amida da fórmula 33 para produzir um ácido de tripeptídeo amida da fórmula 34;

34 25 xv) reacçao do ácido amida tripeptídeo da fórmula 34 com uma amida amino-hidroxi da fórmula 18 25

na presença de um reagente de acoplagem para produzir um tripeptídeo hidroxilo da fórmula 35; e

xvi) oxidação do grupo hidroxilo da fórmula 35 para produzir o composto da fórmula 4.

4

Nalgumas formas de realização, o reagente oxidante utilizado na fase xvi) descrita anteriormente é hipoclorito 26 de sódio e a oxidação é efectuada na presença do radical livre 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi (TEMPO).

Noutras formas de realização, o reagente de oxidação utilizado na fase xvi) descrita anteriormente é 1,1-di-hidro-1,1,1-triacetoxi-l,2-benzoiodooxol-3(1 H)-ona.

Noutras formas de realização, o processo inclui ainda a dissolução do composto da fórmula 4 num solvente orgânico para obter a respectiva solução e depois a adição de um ácido à solução. Um solvente orgânico adequado pode ser qualquer solvente em que o composto da fórmula 4 se dissolva, por exemplo cloreto de metileno. 0 ácido pode ser qualquer ácido, inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido acético ou ácido propiónico.

Ainda noutras formas de realização, o processo inclui ainda a concentração da solução do composto da fórmula 4 para obter o composto sob forma sólida. Este processo de concentração pode ser, por exemplo destilação do solvente sob pressão reduzida (por exemplo vácuo), por evaporação natural do solvente. A forma sólida sob a qual se obtém o composto da fórmula 4 pode ser, por exemplo forma cristalina ou semicristalina e pode ter um grau de pureza superior do que antes de ser dissolvido num solvente orgânico e depois concentrado em condições ácidas.

Descrição da presente invenção I. Definições

Para os fins da presente invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a tabela periódica dos elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, os princípios gerais da 27 química orgânica são descritos por Thomas Sorrel em Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito (1999) e por M.B. Smith and J. March in Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque (2001), cujo conteúdo é incluído na íntegra por referência.

Como presentemente descrito, os compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou vários substituintes, tal como foram ilustrados em geral anteriormente ou tal como exemplificados em classes, subclasses e espécies particulares da invenção.

Tal como presentemente utilizado, o termo "alifático" engloba os termos alquilo, alcenilo e alcinilo, cada um opcionalmente substituído como apresentado seguidamente.

Tal como presentemente utilizado, o grupo "alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado contendo 1 a 8 (por exemplo, 1 a 6 ou 1 a 4) átomos de carbono. 0 grupo alquilo pode ser de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos alquilo incluem, sem se limitarem a , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-heptilo ou 2-etil-hexilo. Um grupo alquilo pode ser substituído (isto é opcionalmente substituído) por um ou vários substituintes seleccionados do grupo J ("Grupo J") que consiste em halogéneo, cicloalifático (cicloalquilo ou cicloalcenilo) , heterocicloalifático (por exemplo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo), arilo ou heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo (por exemplo carbonilo(alifático), carbonilo(cicloalifático) ou carbonilo(heterocicloalifático) , nitro, ciano, amido (por exemplo (cicloalquilalquil)carbonilamino, 28 arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, ou heteroarilaminocarbonil), amino (por exemplo, alifaticamino, cicloalifaticamino, ou heterocicloalifaticamino), sulfonilo (por exemplo, alifatic-S02-) sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifatico-oxi, heterocicloalifatico-oxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi e hidroxi. Sem limitação, alguns exemplos de alquilos substituídos incluem carboxialquilo (tal como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo e alquilcarboniloxialquil) , cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, (alcoxiaril)alquilo, (sulfonilamino)alquilo (tal como (alquil-SC>2-amino) alquil) , aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifatic)alquilo ou haloalquilo.

Tal como presentemente utilizado, o grupo "alcenilo" refere-se a um grupo carbono alifático contendo 2 a 8 (por exemplo, 2 a 6 ou 2 a 4) átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Tal como o grupo alquilo, um grupo alcenilo pode ser de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de um grupo alcenilo incluem, sem constituir limitação, alilo, isoprenilo, 2-butenilo e 2-hexenilo. Um grupo alcenilo pode ser opcionalmente substituído por um ou vários substituintes seleccionados do grupo J tal como halogéneo, cicloalifático (cicloalquilo ou cicloalcenilo), 29 heterocicloalifático (por exemplo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo), arilo ou heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo (por exemplo carbonilo(alifático), carbonilo(cicloalifático) ou carbonilo(heterocicloalifático), nitro, ciano, amido (por exemplo (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, ou heteroarilaminocarbonil), amino (por exemplo, alifaticamino, cicloalifaticamino, ou heterocicloalifaticamino), sulfonilo (por exemplo, alquil-SO2-, cicloalifático-S02 ou aril-SC>2-) sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifatico-oxi, heterocicloalifatico-oxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi e hidroxi. Sem limitação, alguns exemplos de alcenilos substituídos incluem cianoalcenilo, alcoxialcenilo, acilalcenilo, hidroxialcenilo, aralcenilo, (alcoxiaril)alcenilo, (sulfonilamino)alcenil (tal como (alquil-SC>2-amino) alcenil) , aminoalcenilo, amidoalcenilo, (cicloalifátic)alcenilo ou haloalcenilo.

Tal como presentemente utilizado, o grupo "alcinilo" refere-se a um grupo carbono alifático contendo 2 a 8 (por exemplo, 2 a 6 ou 2 a 4) átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. 0 grupo alquinilo pode ser de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de um grupo alcinilo incluem 30 adequados incluem, mas sem constituir limitação, propargilo e butinilo. Um grupo alcinilo pode ser opcionalmente substituído por um ou vários substituintes seleccionados do grupo J tal como aroilo, heteroaroílo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halogéneo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanil (por exemplo, alifaticsulfanil ou cicloalifaticsulfanil) , sulfinilo (por exemplo, alifaticsulfinilo ou cicloalifaticsulfinil), sulfonilo (por exemplo, alifatic-S02-, alifaticamino-S02-, ou cicloalifatic-S02-) , amido (por exemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino ou heteroarilaminocarbonil), ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo (por exemplo, (cicloalifatic)carbonilo ou (heterocicloalifatic)carbonil), amino (por exemplo, alifaticamino), sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoilo, (cicloalifatic)oxi, (heterocicloalifatic)oxi, ou (heter-oaril)alcoxi.

Tal como presentemente utilizado, um "amido" engloba tnato "aminocarbonilo" como "carbonilamino". Estes termos, quando utilizados isoladamente ou associado a outro grupo, referem-se a um grupo amido tal como -N(Rx) -C(0)-RY ou -C(0)-N(Rx) 2r quando empregues como terminal e designam um 31 grupo amida, tal como -C(0)-N(Rx)- ou N(Rx)-C(0)- quando utilizados internamente, sendo Rx e RY tal como definido abaixo. Exemplos de grupos amido incluem alquilamido (tal como alquilcarbonilamino ou alquilaminocarbonil), (heterocicloalifatic)amido, (heteroaralquil)amido, (heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido ou cicloalquilamido.

Tal como presentemente utilizado um grupo "amino" refere-se a -NRXRY, em que cada um de Rx e RY é independentemente hidrogénio, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ( (cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo ou (heteroaralifático)carbonilo, sendo cada um presentemente definido e sendo opcionalmente substituído. Exemplos de grupos amino incluem alquilamino, dialquilamino ou aralquilamino. Quando o termo "amino" não é o grupo terminal (por exemplo alquilcarbonilamino) é representado por -NRX-. Rx possui o significado definido anteriormente.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "arilo" utilizado isoladamente ou como parte de uma fracção maior, tal como em "aralquilo", "aralcoxi" ou "ariloxialquilo" refere-se a sistemas em anel monocíclicos (por exemplo fenilo), bicíclicos (por exemplo, indenilo, naftalenilo, tetra-hidronaftilo, tetra-hidroindenilo) e tricíclicos (por 32 exemplo, fluorenilo, tetra-hidrofluorenilo ou tetra-hidroantracenilo, antracenilo) nos quais o sistema anelar monocíclico é aromático ou pelo menos um dos aneis num sistema biciclico ou triciclico é aromático. Os grupos biciclico e triciclico incluem aneis carbociclicos de 2 a 3 membros benzofundidos. Por exemplo, um grupo benzofundido inclui fenilo fundido a duas ou mais fracções carbociclicas-C4-8 · Um arilo é opcionalmente substituído por um ou mais subst ituintes tal como um alifático (por exemplo, alquilo, alcenilo, ou alquinilo); cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (ou um anel carbocíclico não aromático de um arilo biciclico ou triciclico benzofundido) ; nitro; carboxilo; amido; acilo (por exemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ( (cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo; ou (heteroaralifático)carbonil); sulfonilo (por exemplo, alifátÍCO-SO2- ou amino-SC>2-) ; sulfinilo (por exemplo, alifático-S(0)- ou cicloalifático- S(0)-); sulfanilo (por exemplo, alifático-S-); ciano; halogénio; hidroxi; mercapto; sulfoxi; ureia; tioureia; sulfamoilo; sulfamida; ou carbamoilo. Em alternativa, um arilo pode ser insubstituído.

Exemplos não limitativos de arilos substituídos incluem haloarilo (por exemplo, mono-, di- (tal como p, jn-di- 33 haloaril), ou (tri-halo)aril); (carboxi)arilo (por exemplo, (alcoxicarbonil)arilo, ((aralquil)carboniloxi)arilo, ou (alcoxicarbonil)aril); (amido)arilo (por exemplo, (aminocarbonil)arilo, (((alquilamino)alquil)aminocarbonil)arilo, (alquilcarbonil)aminoarilo, (arilaminocarbonil)arilo, ou (((heteroaril)amino)carbonil)aril); aminoarilo (por exemplo, ((alquilsulfonil)amino)arilo ou ((dialquil)amino)aril); (cianoalquil)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoil)arilo (por exemplo, (aminosulfonil)aril); (alquilsulfonil)arilo; (ciano)arilo; (hidroxialquil)arilo; ( (alcoxi)alquil) arilo; (hidroxi)arilo, ( (carboxi)alquil)arilo; (((dialquil)amino)alquil)arilo; (nitroalquil)arilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)arilo; ( (heterocicloalifático)carbonil)arilo; ( (alquilsulfonil)alquil)arilo; (cianoalquil)arilo; (hidroxialquil)arilo; (alquilcarbonil)arilo; alquilarilo; (tri-haloalquil)arilo; p-amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo ou (m- (heterocicloalifático)-o-(alquil))arilo.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "aralifático", tal como "aralquilo" refere-se a um grupo alifático (por exemplo um grupo alquilo) que é substituído por um grupo arilo. "alifático", "alquilo" e "arilo" são tal como presentemente definido. Um exemplo de aralifático, tal como um grupo aralquilo é benzilo.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "aralquilo" refere-se a um grupo alquilo (por exemplo um grupo alquilo) que é substituído por um grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" foram definidos anteriormente. Um exemplo de aralquilo é benzilo. Um aralquilo é opcionalmente 34 substituído por um ou vários substituintes tal como alifático (por exemplo, alquilo substituído ou insubstituído, alcenilo, ou alquinilo, incluindo carboxialquilo, hidroxialquilo, ou haloalquilo, tal como trifluorometilo), cicloalifático (por exemplo, cicloalquilo ou cicloalcenilo substituído ou insubstituído), (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido (por exemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino ou heteroaralquilcarbonilamino), ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo ou carbamoilo.

Tal como presentemente utilizado, um "sistema anelar bicíclico" inclui estruturas de 8 a 12 membros (por exemplo 9, 10 ou 11), que formam dois aneis, em que os dois aneis têm pelo menos um átomo em comum (por exemplo 2 átomos em comum). Os sistemas em anel bicíclicos incluem bicicloalifáticos (por exemplo bicicloalquilo ou bicicloalcenilo), biciclo-heteroalifáticos, arilos bicíclicos e heteroarilos bicíclicos.

Tal como presentemente utilizado, o termo "cicloalifático" engloba um grupo "cicloalquilo" e um grupo 35 "cicloalcenilo", cada um opcionalmente substituído como apresentado seguidamente.

Tal como presentemente utilizado, o grupo "cicloalquilo" refere-se a um anel monocíclico ou bicíclico (fundido ou ligado por pontes), carbocíclico, saturado contendo 3 a 10 (por exemplo, 5 a 10) átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octa/hidro-indenilo, deca/hidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2.]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, azacicloalquilo ou ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo. Tal como presentemente utilizado, o grupo "cicloalcenilo" refere-se a um anel carbocíclico não aromático, contendo 3 a 10 (por exemplo, 4 a 8) átomos de carbono com uma ou várias ligações duplas. Exemplos de grupos cicloalcenilo incluem ciclopentenilo, 1,4-ciclo-hexa-dienilo, ciclo-heptenilo, ciclooctenilo, hexa-hidro-indenilo, octa-hidro-naftilo, ciclo-hexenilo, ciclopentenilo, biciclo[2.2.2]octenilo ou biciclo[3.3.1]nonenilo. Um grupo cicloalquilo ou cicloalcenilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionado do grupo J, tal como um alifático (por exemplo, alquilo, alcenilo, ou alquinilo), cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido (por exemplo, 36 (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ( (cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroarilcarbonilamino, ou ((heteroaralifático)carbonilamino), nitro, carboxi (por exemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, ou alquilcarboniloxi), acilo ((por exemplo, (cicloalifático)carbonilo, (cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo, ou (heteroaralifático)carbonil), ciano, halogénio, hidroxilo, mercapto, sulfonilo (por exemplo, alquil-S02- e aril-S02-) , sulfinilo ((por exemplo, alquil-S(0)-), sulfanilo (por exemplo, alquil-S-), sulfoxi, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo ou carbamoilo.

Tal como presentemente utilizado, "fracção cíclica" inclui cicloalifático, heterocicloalifático, arilo ou heteroarilo, cada um anteriormente definido.

Tal como presentemente utilizado, o termo "heterocicloalifático" engloba um grupo "heterocicloalquilo" e um grupo "heterocicloalcenilo", cada um opcionalmente substituído como apresentado seguidamente.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "heterocicloalquilo" refere-se a uma estrutura em anel saturada monocíclica ou bicíclica (ligada por fusão ou por ponte) (por exemplo monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros) com 3 a 10 membros, na qual um ou vários átomos do anel é/são heteroátomo(s) (por exemplo, N, 0, S ou 37 respectivas combinações) . Exemplos de um grupo heterocicloalquilo inclui piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetra-hidrofurilo, 1,4-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octa-hidrobenzofurilo, octa-hidrocromenilo, octa-hidrotiocromenilo, octa-hidroindolilo, octa-hidropirindinilo, deca-hidroquinolinilo, octa-hidrobenzo[b]tiofenilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octilo e 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonilo. Um grupo heterocicloalquilo monociclico pode ser fundido a uma fracção fenilo, tal como tetra-hidroisoquinolina. Tal como presentemente utilizado, um grupo "heterocicloalcenilo" refere-se a uma estrutura em anel não aromática monociclica ou biciclica (por exemplo monociclica ou biciclica de 5 a 10 membros) com uma ou várias ligações duplas e em que um ou vários do átomos do anel é/são heteroátomo(s) (por exemplo, N, O ou S). Heteroalifáticos monocíclicos e biciclicos são numerados conforme a nomenclatura química normalizada.

Um grupo heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionado do grupo J, tal como um alifático (por exemplo, alquilo, alcenilo, ou alquinilo), cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroilo, heteroaroilo, amino, amido (por exemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, 38 ( (cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroarilcarbonilamino, ou ( (heteroaralifático)carbonilamino), nitro, carboxi (por exemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, ou alquilcarboniloxi), acilo ((por exemplo, (cicloalifático)carbonilo, (cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo, ou (heteroaralifático)carbonil), ciano, halogénio, hidroxilo, mercapto, sulfonilo (por exemplo, alquilsulfonilo e arilsulfonilo), sulfinilo (por exemplo, alquilsulfinilo), sulfanilo (por exemplo, alquilsulfanilo), sulfoxi, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo ou carbamoilo. imidazolilo, tetrazolilo

Um grupo "heteroarilo", tal como presentemente utilizado, refere-se a um sistema anelar monociclico, bicíclico ou tricíclico com 4 a 15 átomos no anel, em que um ou vários dos átomos do anel e/são heteroátomo(s) (por exemplo N, o, S ou respectivas combinações) e em que pelo menos um dos aneis nos sistemas em anel bicíclicos oui triciclicos é aromático. Um grupo heteroarilo inclui um sistema anelar benzofundido cm 2 a 3 aneis. Por exemplo, um grupo benzofundido inclui benzo fundido a uma ou duas fracções heterocicloalifáticas de 4 a 8 membros (por exemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, -quinolinilo ou isoquinolinilo). Alguns exemplos de heteroarilo são azetidinilo, piridilo, lH-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, 39 benzofurilo, isoquinolinilo, benztiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, di-hidroindole, benzo[1,3]dioxole, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purilo, cinolilo, quinolilo, quinazolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1,2,5-tiadiazolilo ou 1,8-naftiridilo.

Sem constituir limitação, heteroarilos monocíclicos incluiem furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-pranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo ou 1,3,5-triazil. Heteroarilos monocíclicos são numerados conforme a nomenclatura química normalizada.

Sem constituir limitação, heteroarilos biciclicos incluem indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizilo, isoindolilo, indolilo, benzo[b]furilo, bexo[b]tiofenilo, indazolilo, benzimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1,8-naftiridilo ou pteridilo. Heteroarilos biciclicos são numerados conforme a nomenclatura química normalizada. (heterocicloalifático)oxi;

Um heteroarilo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tal como um alifático (por exemplo, alquilo, alcenilo, ou alquinilo); cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; 40 ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (ou um anel carbociclico não aromático de um heteroarilo biciclico ou triciclico); carboxilo; amido; acilo (por exemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo; ou (heteroaralifático)carbonil); sulfonilo (por exemplo, alifáticosulfonilo ou aminosulfonilo) ; sulfinilo (por exemplo, alifáticosulfinilo); sulfanilo (por exemplo, alifáticosulfanilo) ; nitro; ciano; halogénio; hidroxi; mercapto; sulfoxi; ureia; tioureia; sulfamoilo; sulfamida; ou carbamoilo. Em alternativa, um heteroarilo pode ser insubstituido.

Exemplos não limitativos de heteroarilos insubstituidos incluem (halo)heteroarilo (por exemplo, mono- and di-(halo)heteroarilo); (carboxi)heteroarilo (por exemplo, (alcoxicarbonil)heteroarilo) ; cianoheteroarilo; amino-heteroarilo (por exemplo, ((alquilsulfonil)amino) heteroarilo e ((dialquil)amino)heteroarilo) ; (amido)heteroarilo (por exemplo, aminocarbonil-heteroarilo, ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo, (((heteroaril)amino)carbonil)heteroarilo, ((heterocicloalifático)carbonil)heteroarilo ou ((alquilcarbonil)amino)heteroaril) ; (cianoalquil)heteroarilo; (alcoxi)heteroarilo; (sulfamoil)heteroarilo (por exemplo, (aminosulfonil)heteroaril); (sulfonil)heteroarilo (por exemplo, (alquilsulfonil)heteroaril); 41 (hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo; (hidroxi)heteroarilo; ((carboxi)alquil)heteroarilo; (((dialquil)amino)alquil)heteroarilo; (heterocicloalifático)heteroarilo; (cicloalifático)heteroarilo; (((alquilsulfonil)amino)alqui sulfonil)alquil)heteroarilo; (acil)heteroarilo (alquilcarbonil)heteroaril) ; (haloalquil)heteroarilo haloalquilheteroaril). (nitroalquil)heteroarilo; 1)heteroarilo; ((alquil- (cianoalquil)heteroarilo; (por exemplo, (alquil)heteroarilo; e (por exemplo, tri-

Tal como presentemente utilizado, um grupo "heteroaralifático" (tal como um grupo heteroalquilo) refere-se a um grupo alifático (por exemplo um grupo alquilo) que é substituído por um grupo heteroarilo. "Alifático", "alquilo" e "heteroarilo" foram definidos anteriormente.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "heteroalquilo" refere-se a um grupo alquilo (por exemplo um grupo alquilo-Ci-4) que é substituído por um grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" foram definidos anteriormente. Um heteroalquilo é opcionalmente substituído por um ou vários substituintes tal como alquilo (incluindo carboxialquilo, hidroxialquilo e haloalquilo, tal como trifluorometilo), alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, 42 cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilaminb, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo ou carbamoilo.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "acilo" refere-se a um grupo formilo ou Rx-C(0)- (tal como alquil-C(0)-, também designado "alquiçcarbonilo") em que Rx e "alquilo" foram anteriormente definidos. Acetilo e pivaloilo são exemplos de grupos acilo.

Tal como presentemente utilizado, um "aroílo" ou "heteroaroílo" refere-se a um aril-C(O)- ou um heteroaril-C(0)—. A porção arilo e heteroarilo do aroilo ou heteroaroílo é opcionalmente substituída tal como anteriormente definido.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "alcoxi" refere-se a um grupo alquil-0-, em que "alquil" foi anteriormente definido.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "carbamoilo" refeer-se a um grupo com a estrutura -0-C0-NRxRY ou -NRx-C0-0-Rz em que Rx e RY foram anteriormente definidos e Rz pode ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo ou heteroaralifático.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "carboxilo" refere-se a -C00H, -C00Rx, -0C(0)H, -0C(0)Rx quando é utilizado como grupo terminal ou -0C(0)- ou -C(0)0- quando é utilizado como grupo interno. 43

Tal como presentemente utilizado, um grupo "haloalifático" refere-se a um grupo alifático substituído por 1 a 3 átomos de halogénio. Por exemplo, o termo haloalquilo inclui o grupo CF3.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "mercapto" refere-se a -SH.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "sulfo" refere-se a -S03H ou -S03Rx quando utilizado como terminal ou —S (0)3— quando é utilizado internamente.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "sulfamida" refere-se à estrutura -NRX-S (0) 2-NRYRz quando é utilizado como terminal e -NRX-S (0) 2-NRY- quando é utilizado internamente, em que Rx, RY e Rz são como anteriormente definidos.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "sulfonamida" refere-se à estrutura -S (0) 2-NRxRY ou -NRX-S (0) 2-NRz quando é utilizado como terminal e -S(0)2-NRx ou -NRX-S(0) 2_ quando é utilizado internamente, em que Rx, RY e Rz são como anteriormente definidos.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "sulfanilo" refere-se a -S-NRX quando é utilizado como terminal e -S-quando é utilizado internamente, em que Rx é como anteriormente definido. Exemplos de sulfanilo incluem alif]atico-S-, cicloalifático-S-, arilo-S- ou semelhantes.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "sulfinilo" refere-se a -S(0)-Rx quando é utilizado como terminal e -S (0) — quando é utilizado internamente, em que Rx é como anteriormente definido. Exemplos de grupos sulfinilo incluem alifático-S(0)-, aril-S(O)-, 44 (cicloalifático(alifático)) -S(0)-, cicloalquil-S(0)-, heterocicloalifático-S (0)heteroaril-S(0)-, ou semelhantes.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "sulfonilo" refere-se a -S(0)2_RX quando é utilizado como terminal e -S (0) 2_ quando é utilizado internamente, em que Rx é como anteriormente definido. Exemplos de grupos sulfonilo incluem alifático-S (0) 2-/· aril-S(0)2-, (cicloalifático(alifático)) -S(0)2-r cicloalifático-S (0)2~r heterocicloalifático-S (0)2_, heteroaril-S (0)2~, (cicloalifático(amido(alifático)))-S (0)2- ou semelhantes.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "sulfoxi" refere-se a -0-S0-Rx ou -S0-0-Rx, quando é utilizado como terminal e -0-S(0)- ou -S(0)-0- quando é utilizado internamente, em que Rx é como anteriormente definido.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "halogénio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "alcoxicarbonilo", que é englobado por "carboxilo" utilizado isoladamente ou em combinação com outro grupo refere-se a um grupo tal como alquil-O-C(0)-.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "alcoxialquilo" refere-se a um grupo alquilo, tal como alquil-O-alquil-, em que alquil foi anteriormente definido.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "carbonilo" refere-se a -C(0)-.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "oxo" refere-se a =0. 45

Tal como presentemente utilizado, um grupo "aminoalquilo" refere-se à estrutura (Rx) 2N-alquilo.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "cianoalquilo" refere-se à estrutura (NC)-alquil-.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "ureia" refere-se à estrutura -NRx-CO-NRYRz e um grupo "tioureia" refere-se à estrutura -NRX-CS-NRYRZ quando é utilizado como terminal e -NRx-CO-NRY- ou -NRX-CS-NRYRZ quando é utilizado internamente, em que Rx, Ry e Rz são como anteriormente definidos.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "guanidina" refere-se à estrutura —N=C (N (RXRY) ) N (RXRY) ou -NRX-C (=NRX) NRXRY, em que Rx e RY são como anteriormente definidos.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "amidino" refere-se à estrutura -C= (NRX) N (RXRY) , em que Rx e RY são como anteriormente definidos.

De modo geral, o termo "vicinal" designa a colocação de substituintes num grupo que inclui um ou mais átomos de carbono, em que os substituintes são adicionados a átomos de carbono adjacentes.

De modo geral, o termo "germinal" designa a colocação de substituintes num grupo que inclui um ou mais átomos de carbono, em que os substituintes são adicionados aos mesmos átomos de carbono.

Os termos "terminalmente" e "internamente" designam o local de um grupo dentro de um substituinte. Diz-se que um grupo é terminal quando este se encontra presente no terminal do substituinte, não estando mais ligado à 46 restante estrutura química. Carboxialquilo, isto é, Rx0(0)C-alquilo é um exemplo de um grupo carboxilo utilizado terminalmente. Diz-se que um grupo é interno quando este se encontra presente no meio do substituinte no terminal da ligação do substituinte da restante estrutura química. Alquilcarboxi (por exemplo, alquilo-C(0)-0- ou alquilo-O-C(0)-) e alquilocarboxiarilo (por exemplo, alquilo-C(0)-o-aril- ou alquilo-O-C(0)-aril-) são exemplos de grupos carboxilo utilizados internamente.

Tal como presentemente utilizado, um grupo "cíclico" inclui um sistema anelar monocíclico, bicíclico e tricíclico, tal como um cicloalifático, heterociclo alifático, arilo ou heteroarilo, tendo estes sido acima definidos.

Tal como presentemente utilizado, um "sistema anelar bicíclico ligado por ponte" designa um sistema de anel bicíclico cicloalifático, no qual os anéis são fundidos. Exemplos de aneis bicíclicos fundidos incluem, mas não se limitam a, adamantanil, norbornanil, biciclo[3.2.1]octil, biciclo [2.2.2] octil, biciclo[3.3.1]nonil, biciclo[3.2.3]nonil, 2- oxabiciclo[2.2.2]octil, 1-azabiciclo[2.2.2]octyl, 3-azabiciclo [3.2.1] octil, e 2,6-dioxa-tricíclo[3.3.1.03,7]nonilo. Um sistema de anel bicíclico fundido pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, tais como, alquilo (incluindo carboxialquilo, hidroxialquilo e haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alcinilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquilo)alquilo, arilo, heteroaroilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroilo, 47 heteroaroil, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, alquilo carboniloxi, aminocarbonilo, alquilo carbonilamino, cicloalquilo carbonilamino, (cicloalquilo alquilo) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilo carbonilamino, (heterocicloalquilo)carbonilamino, (heterocicloalquilo alquilo)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilo carbonilamino, ciano, halogéneo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilo sulfanilo, sulfoxi, ureia, tioureia, sulfamoil, sulfamida, oxo ou carbamoilo.

Tal como presentemente utilizado, uma "cadeia alifática" designa um grupo alifático ramificado ou linear (por exemplo, grupos alquilo, grupos alquenil, ou grupos alcinil). Uma cadeia alifática continua tem a estrutura -(CH2) v~, em que V é 1-6. Uma cadeia alifática ramificada é uma cadeia alifática linear que é substituída por um ou mais grupos alifáticos. Uma cadeia alifática ramificada tem a estrutura - (CHQ)V _ em que Q é hidrogénio ou um grupo alifático. No entanto, o Q deverá ser um grupo alifático, pelo menos, num exemplo. 0 termo cadeia alifática inclui cadeias alquilo, cadeias alquenilo e cadeias alcinil, em que alquilo, alquenil e alcinil são acima definidas. A frase "opcionalmente substituídos" é utilizada alternadamente com a frase "substituída ou não substituída". Tal como presentemente descrito, os compostos da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, tal como geralmente ilustrado acima, ou como exemplificado por determinadas classes, subclasses e espécies da presente invenção. Tal como presentemente descrito, as variáveis Ri, R2 e R3, assim como outras variáveis, incluem grupos específicos, tais como alquilo e arilo. Salvo indicação contrária, cada um dos 48 grupos específicos para as variáveis Ri, R2 e R3 e outras variáveis contidas nos mesmos, podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes aqui descritos. Cada substituinte de um determinado grupo é ainda opcionalmente substituído com um a três de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroarilo, haloalquilo e alquilo. Por exemplo, um grupo alquilo pode ser substituído com alquilo, sulfanilo e o alquilo sulfanilo pode ser opcionalmente substituído com um a três de halogénio, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo e alquilo. Como um exemplo adicional, a porção cicloalquilo de um (cicloalquilo)carbonilamino pode ser opcionalmente substituído com um a três de halogénio, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo e alquilo. Quando dois grupos alcoxi são ligados ao mesmo átomo ou a átomos adjacentes, os dois grupos alcoxi podem formar um anel conjuntamente com o(s) átomo(s) aos quais se encontram ligados.

Modo geral, o termo "substituído", precedido ou não pelo termo "opcionalmente", designa a colocação de radicais de hidrogénio numa determinada estrutura com o radical de um substituinte específico. Os substituintes específicos são acima descritos nas definições e abaixo na descrição dos compostos e exemplos dos mesmos. Salvo indicação contrária, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição numa determinada estrutura pode ser substituída com mais do que um substituinte seleccionado a partir de um grupo específico, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em qualquer 49 posição. Um substituinte do anel, tal como um heterocicloalquilo, pode ser ligado a outro anel, tal como o cicloalquilo, para formar um sistema de anel spiro-biciclico, por exemplo, ambos os anéis partilham um átomo comum. As combinações de substituintes visionadas pela presente invenção são as combinações que resultam na formação de compostos quimicamente possíveis ou estáveis. A frase "quimicamente possíveis ou estáveis", tal como presentemente utilizada, designa compostos que não são alterados substancialmente quando sujeitos a condições que permitam a sua produção, detecção e, preferencialmente, a sua recuperação e utilizadas para um ou mais fins dos presentemente divulgados. Nalgumas concretizações, um composto estável ou um composto quimicamente possível é um composto que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40 °C ou menos, na ausência de mistura ou outras condições quimicamente reactivas, pelo menos, durante o periodo de uma semana.

Tal como presentemente utilizado, uma quantidade eficaz é definida como a quantidade necessária para conferir o efeito terapêutico no doente tratado e é tipicamente determinado com base na idade, área de superfície, peso e condição do doente. A inter-relação das dosagens para animais e seres humanos (baseadas em miligramas por metro quadrado da superfície corporal) é descrita por Freireich et al., Câncer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada pela altura e peso do doente. Ver, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nova Iorque, 537 (1970). Tal como presentemente utilizado, "doente" designa um mamífero, incluindo o ser humano. 50

Salvo indicação em contrário, pretende-se também que as estruturas aqui representadas incluam todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica e geométrica (ou conformacional)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isómeros duplamente ligados (Z) e (E) e isómeros conformacionais (Z) e (E). Por conseguinte, misturas de isómeros estereoquimicos assim como de enantioméricos e de geométricos (ou de conformacionais) dos presentes compostos são contemplados no âmbito da presente invenção. Salvo indicação contrária, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção são contempladas pelo âmbito desta invenção. Além disso, as estruturas aqui representadas incluem igualmente compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos que tenham as presentes estruturas excepto no que se refere à substituição do hidrogénio por deutério ou tritio ou a substituição de um carbono por carbono 13C ou 14C enriquecido são igualmente contemplados nesta invenção. Estes compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou sondas em exames biológicos.

Tal como presentemente utilizado, EDC é l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida, HOBt é 1-hidroxibenzotriazole, HOSuc é N-hidroxisuccinimida, THF é tetra-hidrofurano, TFA é ácido trifluoroacético, DCM é diclorometano, DMAP é 4-dimetilaminopiridina, DIPEA é diisopropiletilamina, DMF é dimetilformamida, TFA é ácido trifluoroacético e CBZ é benziloxicarbonilo, e TEMPO é 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi. 51

Tal como presentemente utilizado, ΤΗ RMN significa ressonância magnética nuclear protónica e TLC significa cromatografia de camada fina. II. Processos e Intermediários

Numa forma de realização, a presente invenção apresenta um processo e intermediários para preparar um composto da fórmula 1 como descrito no Esquema I. ί'χ Γ \ ΪΪΛ1 — ΓΛ — Γ\ ( > N N ‘X^COOH H COOR' COOR' 5 6 7 /\

X^COOH COOR' 8 (rac) /X « H* oo- COOR' ri X^coor3 COOR’

/s ^^COORj H 9 10 1

Esquema I

Relativamente ao Esquema I, 3-azabiciclo[3.3.0]octano da fórmula 5 (R. Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67, (1959) é convertido num carbamato de alquilo apropriado da fórmula 6 em que R' é, por exemplo, t-butilo ou isobutilo, utilizando métodos conhecidos. Ver, por exemplo, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley and Sons, Inc. (1999).

Carboxilação de N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano da fórmula 6 é obtido primeiro por formação de um 2-anião da fórmula 6 na presença de um agente quelante (para formação de aniões semelhantes). Ver, 52 por exemplo, Daniel. J. Pippel, et. al., J. Org. Chem., 1998, 63, 2; Donald J. Gallagher et al., J. Org. Chem., 1995, 60 (22), 7092-7093; Shawn T. Kerrick et al. , T. Am.

Chem. Soc., 1991,113(25), 9708-9710; Donald J. Gallagher et al. , J. Org. Chem., 1995, 60(25), 8148-8154; e Peter Beak et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116(8), 3231-3239. O 2-anião de carbamato de alquilo da fórmula 6 (não apresentados no Esquema I) são preparados por meio de tratamento do composto de fórmula 6 com uma base forte de litio (por exemplo, t-butil-lítio ou sec-butil-litio) na presença de um agente complexante (por exemplo, tetrametiletilenodiamina, tetraetiletilenodiamina, tetrametil-1,2-ciclo-hexildiamina ou 3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano) num solvente aprótico apropriado. Os solventes apróticos apropriados incluem, por exemplo, éter t-butilmetilico, tetra-hidrofurano e dimetoxietano. Subsequentemente, o 2-anião de fórmula 6 pode ser tratado com dióxido de carbono para se obter uma mistura racémica de ácidos trans-/cis-2-carboxilicos da fórmula 7, em que a proporção de trans-/cis- é 30 para 70, 40 para 60, 50 para 50, 60 para 40, 80 para 20, 90 para 10, 95 para 5, ou maior do que 98 para 2.

Em algumas concretizações, o agente complexante pode ser opticamente activo, tal como, for exemplo, um isómero óptico de esparteina. Um agente opticamente complexante pode induzir uma carboxilação assimétrica para se obter um produto que tenha um excesso enantiomérico (e.e.) de cerca de 10% até aproximadamente 95% (ver, por exemplo, Beak et.al., J. Org. Chem., 1995, 60, 8148-8154). A mistura trans-/cis- é equilibrada para se obter predominantemente um ácido trans da fórmula 8, em que a proporção de trans- 53 /cis- é 80 para 20, 90 para 10, 95 para 5 ou maior do que 98 para 2, na presença de uma base apropriada. As bases apropriadas incluem, por exemplo, hexametildissilazida de litio, diisopropilamida de litio ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio.

Num outra realização, a utilização de 3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano como a diamina complexa apresenta o ácido carboxilico da fórmula 8 com uma proporção de trans-/cis- de 90 para 100, 95 para 5, ou maior do que 98 para e directamente evitando a fase de equilíbrio. A mistura racémica do composto da fórmula 8 pode ser resolvida no sentido de proporcionar um único enantiómero da fórmula 9. Podem ser utilizados métodos conhecidos para resolução de aminoácidos racémicos, sendo que estes incluem, mas não se limitam a, cristalização de um sal de amino opticamente activo, preparando um éster 2-carboxilato com um álcool opticamente activo seguido do cristalização ou separação cromatográfica e preparando derivado N-alcoxicarbonilo opticamente activo seguido de cristalização ou cromatografia. Numa realização, o (R) α-aminoetilbenzeno ou (S) sal de 1-amino-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno do composto da fórmula 8 é cristalizado para produzir um sal de amino da fórmula 9. O ácido livre do sal da fórmula 9, obtido por meio de extracção de, por exemplo, uma solução de bissulfato de sódio aquosa é esterificada com, por exemplo, dicarbonato de di-t-butilo (Boc20) para se obter o éster da fórmula 10. A remoção do grupo de protecção -COOR mediante condições conhecidas, por exemplo, ácido sulfónico de metano num solvente orgânico, tal como, por exemplo, éter t- 54 butilmetílico ou tetra-hidrofurano, gera os compostos da fórmula 1.

Numa outra forma de realização, compostos bicíclicos pirrolidinil da fórmula 3 (como exemplificado por compostos 17 abaixo apresentados) podem estar presentes como descrito no esquema II.

Esquema II

No que refere ao Esquema II, a cânfora imina da fórmula 12 é preparada pela reacção de éster t-butílico da glicina da fórmula com 11 com cânfora (lS)-(-), na presença de um 55 ácido de Lewis , tal como, por exemplo, trifluoreto de boro eterato. A adição de Michael do amino da fórmula 12 ao ciclopentenocarboxilato metilo faculta um aduto da fórmula 13. 0 único isómero do composto 13 é obtido por meio de recristalização do produto bruto de uma mistura de isopropanol e água. A remoção da cânfora imina com hidroxilamina na presença de acetato de sódio e subsequente ciclização produz éster lactama da fórmula 14. Opcionalmente, a mistura de reacção pode ser tratada com anidrido succinico para facilitar a recuperação do produto desejado da fórmula 14 e o derivado da cânfora da fórmula 15. A lactama da fórmula 14 é convertida no seu derivado de benziloxicarbonilo da fórmula 16 por tratamento com uma base tal como, por exemplo, hidreto de sódio, seguido de benzilcloroformato. A redução da lactama da fórmula 16 com um agente redutor hidreto tal como, por exemplo, borano-dimetilsulfureto-piperidina resulta no éster de carbamato da fórmula 17. A remoção do grupo de protecção benziloxicarbonilo pode ser obtida mediante condições de redução, tais como, por exemplo, hidrogénio na presença de catalizador de paládio tal como, por exemplo, hidróxido do paládio, para se obter o éster biciclico de pirrolidina da fórmula 17. 0 isolamento do éster da fórmula 17 é opcionalmente obtido através da formação de um sal, tal como, por exemplo, um sal de oxalato da fórmula la. A invenção ainda apresenta processos para a preparação dos compostos da Fórmula 2. Um exemplo especifico de um composto da Fórmula 2, em que R'4 é H, R'5 é n-propilo e R4 é ciclopropilo, é apresentado abaixo na fórmula 18. 56

Num aspecto, o composto 18 pode ser preparado como descrito no Esquema III.

Esquema III

CbzHN^^A O HN OH 19 OH CbzHN^^ cte™Jv°\20 O CbzHN^^U. 21

H

ÇN

OH CbzHN OH

O h2n-<] 22

23 OH

CbzNH H2VSr”^

O 18 24

No Esquema III, a metoximetilamida de Cbz-norvalina da fórmula 20 é preparada por reacção da Cbz-norvalina da fórmula 19 com metoximetilamida na presença de um reagente de acoplamento tal como, por exemplo, EDC. A redução do composto da fórmula 20 com um reagente hidreto tal como, por exemplo hidreto de litio-aluminio ou hidreto diisobutil-aluminio a temperaturas entre -20°C e 10°C produz um composto norvalinal da fórmula 21. A preparação 57 da ciano-hidrina respectiva da fórmula 22 é obtida por reacção do composto da fórmula 21 com um cianeto de metal alcalino tal como, por exemplo, cianeto de potássio, na presença de tiosulfureto um metal alcalino, tal como, por exemplo, tiosulfureto de sódio. A hidrólise de composto da fórmula 22 na presença de HC1 num solvente apropriado tal como, por exemplo, dioxano e a temperaturas elevadas de entre aproximadamente 50°C a 110°C gera o ácido 3-amino-2-hidroxi-hexanóico correspondente (não aqui representado), o qual é convertido no derivado Cbz da fórmula 23 por reacção com Cbz-hidroxisuccinimida. 0 ciclopropilamido da fórmula 24 é preparado a partir do composto 23 por meio de reacção com ciclopropilamina na presença de um reagente de acoplamento tal como, por exemplo, EDC. A remoção do grupo Cbz para se conseguir um composto da fórmula 18 é obtida mediante consições redutoras conhecidas, tais como, por exemplo, hidrogénio na presença de um catalizador de paládio.

Em uma outra realização, tal como representado no Esquema IV abaixo, uma ciclopropilamida da Fórmula 18 é preparada utilizando a reacção de Passerini (ver, por exemplo, A. Doemling et al., Angew. Chem., 2000,112,3300-3344) .

Esquema IV 58 O CbzHN. A. H + p-N*rC -- > CbzNH—í 0 21 25 j 24 HO )- " * h2n-^ Λ J 18 Relativamente ao Esquema IV, a reacção de Cbz-valinal 21 com isocianato de ciclopropilda fórmula 25 (disponível na Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC29172, USA) na presença de ácido trifluoracético, opcionalmente na presença de um catalizador assimétrico faculta a ciclopropilamida da fórmula 24. Ver, por exemplo, Schreiber, et.al., Org. Lett., 2004, 6, 4231. O trifluoracético intermediário (não aqui representado) é hidrolizado durante o isolamento para produzir o composto 24 directamente. A remoção do grupo de protecção Cbz para se conseguir o composto da fórmula 18 é obtida mediante condições redutoras tais como as acima descritas.

Numa outra realização, os compostos de ácido hidróxido da fórmula 23 pode ser preparado de acordo com os métodos descritos nas Patentes US n°s 6,020,518; 6,087,530 e 6,639,094, presentemente incorporadas por referência na sua totalidade.

Embora os processos divulgados nos esquemas II e IV acima ilustrem a síntese de um composto específico (da fórmula 18), os processos nos esquemas III e IV podem ser utilizados para produzir outros compostos da Fórmula 2. 59

Numa outra realização, como ilustrado no Esquema V, a presente invenção apresenta ainda um processo e intermediários para preparar um composto da fórmula 4.

Esquema V

H,N

Z-NH

26 1 Z-Nl

Z-HNv^COjH

Ο ιη COjtBu

0 28 C02fflu

Ψ - ηλΛ,ν. btBu ô Λ7 34 co2h o 18

No que se refere ao Esquema V, um aminoéster bicíclico da Fórmula 1, em que R3 é t-butilo, é feito reagir com um aminoácido protegido da fórmula 26 (em que Z é um grupo de 60 protecção amino e pode ser removido mediante condições ácidas, básicas ou de hidrogenação diferentes das utilizadas para remoção de um grupo de protecção R3) na presença de um reagente de acoplamento, para se obter um éster de amido da fórmula 27. O grupo de protecção Z é removido do éster de amido da fórmula 27 para se obter um composto de éster de amido da fórmula 28. A reacção do composto que contém amino da fórmula 28 com o aminoácido 29 protegido na presença de um reagente de acoplamento resulta num tripeptídeo da fórmula 30.

Ao remover o grupo de protecção Z no tripeptídeo da fórmula 30 obtém-se um tripeptídeo de amino livre da fórmula 31. A reacção do tripeptídeo de amino da fórmula 31 com ácido carboxílico pirazina-2, da fórmula 32, na presença de um reagente de acoplamento produz o éster amido-tripeptídico de da fórmula 33. A hidrólise do éster do éster do amino-tripeptídico de da fórmula 33 resulta no ácido amido-tripeptídico de da fórmula 34;

Ao se induzir a reacção do ácido amido-tripeptídico de da fórmula 34 com o amido amino-hidroxi da fórmula 18 na presença de um reagente de acoplamento obtém-se o peptídeo hidroxi da fórmula 35.

Na fase final, a oxidação do grupo hidroxi do composto da fórmula 35 resulta no composto da fórmula 34. 61

Ή'

A 4

Oxidação do composto 35 pode ser obtida por meio de uma variedade de reagentes oxidantes, tais como, por exemplo, ácido de cromio em acetona; periodinano de Dess-Martin (1,1-di-hidro-l,1,1-triacetoxi-l,2-benzoiodooxol-3(1H)-um); hipoclorito de sódio na presença de TEMPO e, opcionalmente, halogeneto de metal alcalino tal como o brometo de sódio.

Em algumas concretizações, a configuração do grupo hidroxi de 35 é uma mistura de isómeros R e S na proporção de aproximadamente 90 para 10 até aproximadamente 10 para 90, tipicamente na proporção de aproximadamente 60 para para 40 até aproximadamente 40 para 60.

Numa outra realização, o grupo hidroxi de composto 35 tem a configuração R com um excesso enatiomérico de aproximadamente 90%.

Ainda numa outra realização, o grupo hidroxi de composto 35 tem a configuração S com um excesso enantiomérico de aproximadamente 90%.

Qualquer um dos intermediários descritos na presente invenção, podem ser utilizados com ou sem isolamento da mistura de reacção. O inibidor de protease desejado pode ser derivado ao se adicionar a fracção RW-, P2-, P3-L2-P2»· ou P4-L3-P3—L2-P2“ apropriada. A acoplagem de um amino com 62 esta fracção pode ser conduzida utilizando o ácido carboxilico correspondente ou reactivo equivalente, mediante condições modelo de formação de ligação de amido ou de acoplagem. A reacção acoplada atipica inclui um solvente apropriado, o amino numa concentração de aproximadamente 0,1 para cerca de 4,0 Μ, o ácido carboxilico necessário, uma base e um agente de aclopamento de peptideo.

Se o amino for utilizado sem isolamento, a acoplagem pode ser conduzida in situ no solvente da mistura de reacção utilizada na preparação do amino ou num solvente diferentes. Para esta mistura de reacção, o ácido carboxilico necessário pode ser adicionado e a reacção mantida a uma temperatura que varie entre aproximadamente 0°C e 100°C, preferencialmente entre aproximadamente 20°C a cerca de 40 °C. A base e o reagente de acoplamento de peptideo são depois adicionados à mistura, a qual é mantida a uma temperatura de aproximadamente 0°C e cerca de 60°C, preferencialmente entre aproximadamente 20 °C e cerca de 40°C. A base é tipicamente uma base de amino terciária, tal como, trietilamina, di-iso-propiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, DBN, N-metilimidazole, preferecnialmente trietilamina ou diisopropiletilamina. A quantidade de base utilizada é normalmente até 20 equivalentes por equivalentes do amino, preferencialmente pelo menos cerca de 3 equivalentes de base. Exemplos de reagentes acoplados de peptideo incluem DCC (diciclo-hexilcarbodiimida), DIC (diisopropilcarbodiimida), di-p-toluoilcarbodiimida, BDP (1 -benzotriazole dietilfosfato-1 -ciclohexil-3-(2-morfoliniletil)carbodiimida) , EDC cloridrato de (1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil- (1 63 carbodiimida) , fluoreto cianúrico, cloreto cianúrico, TFFH (hexafluorofosfosfato de tetrametilfluoroformamidinio) , DPPA (difenilfosforazidato) , BOP (hexafluorofosfato de

benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio) , HBTU (hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',Ν'- tet ramet ilurónio) , TBTU (tetrafluoroborato de 0- benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurónio),TSTU (tetrafluoroborato de 0-(N-succinimidil)-N,N,N',N'- tetrametiluronio), HATU (N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3- triazolo[4,5,6]-piridin-l-ilmetileno]-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato N-óxido), BOP-CI (cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico), PyBOP (tetrafluorofosfato(1-H- 1,2,3-benzotriazol-l-iloxi)-tris(pirrolidine)fosfónio),

BrOP (hexafluorofosfato de bromotris(dimetilamino)fosfónio), DEPBT (3- (dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-o) , ou PyBrOP (hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidina)fosfónio). EDC, HOAT, BOP-CI e PyBrOP são os reagentes acoplados de peptidios preferidos. A quantidade do reagente de acoplamento de peptídeo varia de aproximadamente 1,0 a cerca de 10,0 equivalentes. Os reagentes opcionais que podem ser utilizados na reacção de formação de ligação de amido incluem DMAP (4-dimetilaminopiridina) ou reagentes de éster activo, tais como HOBT (1-hidroxibenzotriazole), HOAT (hidroxiazabenzotriazole), HOSu (hidroxisuccinimida), HONB (endo-N-hidroxi-5-norbomene-2,3-dicarboxamida), em quantidades que variam de aproximadamente 1,0 a cerca de 10,0 equivalentes.

Alternativamente, é possível tratar um amino com um equivalente reactivo do Rl, ácido carboxílico, tal como RW-C ( = 0) . 64 X1, P2-C(=0)X1, P3-L2-P2-C (=0)X1 ou P4-L3-P3-L2-P2-C (=0)ΧΧ, em que C(=0)X1 é um grupo que é mais reactivo do que o COOH na reacção de acoplamento. Exemplos de grupos -C(=0)X1 incluem grupos, em que X1 é Cl, F, 0C(=0)R (R é, por exemplo, alifático ou aril), -SH, -SR, -SAr ou -SeAr.

Os grupos de protecção ácidos e amino, tal como descritos na presente invenção, são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis," (Grupo sd e Protecção em Síntese Orgânica), 3a edição, John Wiley & Sons, Inc. (1999), e nas edições anteriores deste livro. Exemplos de grupos de protecção adequados para os ácidos incluem t-butoxi, benziloxi, aliloxi e metoximetoxi. Exemplos de grupos de protecção adequados para os aminos incluem 9-fluorenilmetil carbamato, t-butil carbamato, benzil carbamato, trifluoroacetamida e p- toluenossulfonamida. É conhecido um número de grupos químicos que pode ser utilizado como a porção RW-, P2-, P3- L2-P2 ou P 4 —Ic" -P3—L2—P2— do inibidor de protease. Exemplos destes grupos sao divulgados nas seguintes publicações: WO 97/43310, us 20020016294 , WO 01/81325, . WO 02/08198, wo 01/77113, wo 02/08187, WO 02/08256, WO 02/08244, wo 03/006490 , wo 01/74768, WO 99/50230, WO 98/17679, wo 02/48157, US 20020177725, WO 02/060926, US 20030008828, wo 02/48116, WO 01/64678, WO 01/07407, WO 98/46630, wo 00/59929, WO 99/07733, 1 WO 00/09588, US 20020016442, wo 00/09543, WO 99/07734, US 6,018,020, US 6, 265, 380, us 6,608,027 , US 20020032175 , US 20050080017, WO 98/22496, us 5, 866, 684 , WO 02/079234, WO 00/31129, WO 99/38888, wo 99/64442, WO 2004072243, e WO 02/18369, as quais são, na sua totalidade, aqui incluídas por referência. 65

Embora no Esquema V, apenas um único estereoisómero seja ilustrado para o composto da Fórmula 4, pretende-se que a presente invenção inclua, contudo, todos os estereoisómeros da Fórmula 4, os quais se encontram representados no Quadro I. Todos estes estereoisómeros podem ser preparados com o mesmo método utilizando reagentes que contêm átomo (s) de carbono de uma configuração estérica diferente, por exemplo, 65

Z-HN^hpCQjH ou

H2N.

OH

Quadro I 66

67

68

69

70 III. Exemplos

Os seguintes exemplos preparativos são apresentados de modo a que a presente invenção seja mais bem compreendida na sua totalidade. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não se pretende que sejam limitadores, de alguma forma, ao âmbito da presente invenção.

Preparação 1: 3,7-dipropil-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano

O

Método 1

Num balão de três tubuladuras de 5 L, equipado com um misturador mecânico, termopar, condensador e funil de adição, sob uma atmosfera de azoto, foi carregado 1-propil-4-piperidona (100 g, 0,71 mol), paraformaldeido (50 g, 1,67 mol) e álcool etilico (2,0 L) por meio de agitação. O ácido acético (90 mL, 1,56 mol) foi carregado e a mistura aquecida a 40°C. Num balão em separado, a propilamina (64 mL, 0,78 mol) foi dissolvida em álcool etilico (500 mL) . Esta solução foi adicionada à mistura acima descrita durante 7 a 8 horas. A mistura foi ainda agitada durante um período adicional de 1,5 horas a 40°C, tendo sido depois arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma cama de Celite®, e a Celite® foi lavada com álcool etílico (duas vezes, 100 mL em cada lavagem) . A solução foi concentrada sob vácuo e foi adicionado dietilenoglicol (1,0 L). Num balão separado, foi dissolvido 71 hidróxido de potássio (160 g) em água (190 mL). Esta solução foi adicionada à mistura dietileneglicol, agitando sempre e, depois, a mistura foi aquecida a 85°C. Foi acrescentado, durante 2 horas, mono-hidrato de hidrazina (96 mL) e a mistura dai resultante foi agitada a 85 °C por mais uma hora. Com a injecção de azoto, a mistura foi aquecida num banho à temperatura de 160°C ao mesmo tempo que se recolhia o destilado na armadilha de Dean-Stark. A fase aquosa inferior foi recolocada no balão de reacção enquanto a fase de produto superior era recolhida. O processo foi repetido até não haver mais destilação por azeotropia com água. A temperatura do recipiente variava entre 135 e 160°C durante o processo. As fracções recolhidas da fase superior foram combinadas e dissolvidas em heptano (160 mL) . A solução foi lavada com água (duas vezes, 120 mL cada) e as fases aquosas combinadas foram extraídas com heptano (duas vezes, 100 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para se obter um composto em epígrafe (85,3 g, 57% rendimento). XH RMN (DMSO-ds, 500 MHz): δ 2,60 (dd, J =10,88,2,04 Hz, 4H) , 2,23 (dd, J = 10, 88, 4,58 Hz, 4H) , 2,12 (t, J = 7,74 Hz, 4H) , 1,91-1,84 (m, 2H) , 1,44 -1,35 (m, 6H) , 0,85 (t, J = 7,25 Hz, 6H) Método 2

Sob uma atmosfera de azoto, o ácido acético (260 mL, 4,67 mol) foi adicionado à mistura de l-propil-4-piperidona (300 g, 2,12 mol), paraf ormaldeído (150 g, 5,00 mol) e álcool etílico (6,00 L) num balão de 4 tubuladuras de 12 L equipado com um misturador mecânico, termopar e um condensador. A mistura heterogénea foi aquecida a 40°C e 72 uma solução de propilamida (192 mL, 2,34 mol) em álcool etílico (1,50 L) foi adicionada durante um período de 7,5 horas. A mistura foi mantida a 40°C durante 1,5 horas após adição ter sido concluída. A mistura foi arrefecida entre 22 e 25°C e filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com álcool etílico (duas vezes, 200 mL cada lavagem) e os filtrados combinados concentrados a cerca de 1,0 L mediante destilação em vácuo (90 mmHg, 50 a 55°C). Foi adicionado dietileneglicol (2,60 L), seguindo-se a adição de uma solução de hidróxido de potássio (477 g) em água (570 mL). A mistura da reacção foi aquecida a 85°C e foi adicionado mono-hidrato de hidazina (279 mL) durante 2 horas. O aquecimento a 85 °C continuou durante mais uma hora após conclusão da adição e a mistura foi depois aquecida a 155°C ao mesmo tempo que se recolhia o destilato, o qual formou duas camadas. A camada inferior foi reposta periodicamente na mistura de reacção. O aquecimento a 155-165°C continuou até terminar a destilação da camada superior. A camada do produto superior foi diluída com heptano (480 mL) e lavada com água (duas vezes, 240 mL cada). As fases aquosas combinadas foram extraídas com heptano (duas vezes, 300 mL cada). Os extractos combinados de heptano foram concentrados para se obter o composto título (233 g, 52% produzidos) como um líquido cor de palha.

Preparação 2: (S)-3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida (18) 73

Um balão de 250 mL de fundo redondo equipado com um misturador suspenso, funil de adição, termopar e entrada de azoto / hidrogénio foi purgado com azoto durante vários minutos. O amino ácido-hidroxilico protegido (10,0 g, 0,035 mol) de terminal N-hidroxisuccinimida (9,0 g, 0,078 mol, 2,2 molar eq.) foi acrescentado ao frasco seguido de 105 mL de DMF. A mistura foi agitada a 20±5°C até se obter uma solução clara (aproximadamente 15 minutos). O balão foi depois arrefecido a -9,8°C (banho de gelo/acetona). Foi adicionada, ao balão, uma porção de EDC-HC1 (13,6 g, 0,071 mol), 2,0 molar eq.. Deixou-se agitar os conteúdos do balão a -5±5°C durante 3 horas. Os conteúdos do balão da reacção foram arrefecidos para -10±3°C e adicionou-se ciclopropilamino (4,89 g, 0,085 mol, 2,4 molar eq.) através de um funil de adição ao mesmo que se mantinha a temperatura entre 5±3°C. Deixou-se agitar a mistura de reacção a 5±5°C durante 60 minutos e depois calmamente arrefecida até se obter a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reacção foi transferida para um balão maior de fundo redondo e temperada com a adição de 74 água (270 mL) à temperatura ambiente. A camada DMF/água foi extraída com três porções de EtOAc (150 mL) a 35-40°C, os extractos EtOAc combinados foram lavados com água (duas vezes, 300 mL cada), seguido por 10% de solução NaHC03 (300 mL) , e por fim com água (300 mL) . A camada EtOAc foi concentrada a pressão atmosférica e foi adicionado heptano (100 mL). A destilação a 80±5°C foi continuada e foi adicionado mais heptano (50 mL) para cristalizar o produto a partir da solução. A mistura foi mantida a 85°C durante 2 horas, lentamente arrefecida à temperatura ambiente e mantida a esta temperatura durante uma hora. O produto foi filtrado por meio de vácuo e seco com 25 mmHg durante a noite a 30°C para se obter um produto bruto (12,86 g). Foi colocada uma porção de 11,44 g do produto bruto num balão de 250 mL de fundo redondo, foram adicionados 50 mL de MTBE e a mistura espessa foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. O produto foi filtrado e a mistura lavada com MTBE (50 mL). O produto seco (6,4 g) serviu de amostra para ensaio de % peso (92,2 % peso) e HPLC A% (100 A%) .

Um recipiente de hidrogenação de 1,0 L de Buchi equipado com um misturador, tanque de balastro, par termoeléctrico e entrada de azoto/hidrogénio foi purgado com azoto durante vários minutos. O amido amino-hidroxi protegido (49,9 g, 0,156 mol, preparado como acima descrito), e 20% Pd(OH)2 sobre carbono (2,85 g, 0,002 mol, 50% água em peso) foram carregados para o recipiente, seguido de 700 mL de MeOH. A mistura foi agitada a 40°C até o material inicial se dissolver (aproximadamente 15 minutos). O recipiente e o tanque de balastro foram purgados duas vezes para 40 psig com azoto, ventilados à 75 pressão atmosférica com azoto, e pressurizados para 40 psig com hidrogénio duas vezes, sempre ventilados para a atmosfera. O tanque de balastro foi finalmente pressurizado para 30 psig por meio do tanque de balastro. O recipiente da hidrogenação foi mantido a 40°C e 30 psig de hidrogénio (regulado pelo tanque de balastro) durante 2 horas. O recipiente foi ventilado para pressão atmosférica com azoto e a mistura serviu de amostra para uma análise HPLC de materiais iniciais residuais (1,8%; limite = 0,5% ambos diastereómeros). O recipiente foi purgado de novo e repressurizado a 30 psig com hidrogénio e mantido a 40°C por mais 30 minutos. O recipiente foi ventilado para pressão atmosférica e a amostra da mistura foi submetida para análise HPLC para amino-amido residual (1,1%; limite = 0,5% ambos diastereómeros). O recipiente foi purgado de novo e repressurizado com hidrogénio e mantido a 40 °C por mais 40 minutos. O recipiente foi ventilado para pressão atmosférica e mantido toda a noite sob uma atmosfera de azoto.

Foi submetida uma amostra para análise HPLC para amido amino-hidroxi residuais protegidos (nenhum detectado; limite <0,5% ambos diastereómeros). Foi adicionada uma porção do produto cristalizado fora da solução, durante o processo de agitação de um dia para outro, assim como 300 mL adicionais de MeOH para dissolver o produto. A suspensão foi aquecida a 45°C de forma a assegurar a dissolução numa cama de Celite® a 45°C. O bolo de filtração húmido foi lavado com MeOH (250 mL) e o produto filtrado foi destilado à pressão atmosférica para se obter um volume de aproximadamente 150 mL. Foi adicionado acetato de etilo (300 ml) e destilação foi continuada à pressão atmosférica 76 0 acetato de metilo (300 mL) foi adicionado e a distilação continuada à pressão atmosférica, de novo para um volume de 150 mL. Este procedimento foi repetido duas vezes mais. O heptano (150 mL) foi adicionado ao balão a 75°C e os respectivos conteúdos foram arrefecidos à temperatura ambiente e por fim até 5°C num banho de gelo/água. 0 produto cristalizado foi recolhido, o bolo de filtração húmido foi lavado com heptano (75 mL) e seco a 40 °C mediante pressão reduzida de um dia para outro. O amino - amido livre foi isolado como um sólido esbranquiçado (21,2 g, 0,114 mol, 73,1% rendimento) com uma pureza HPLC de 98,5 A% e um ensaio p/p de 94,2% em peso.

Exemplo 1: N-t-butiloxicarbonil-3- azabiciclo[3.3.0]octano (6)

COOR’ S 6 Método 1

A um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 2 L sobre atmosfera de azoto, equipado com um agitador mecânico, um funil de adição de 500 mL, e um termómetro foi carregado com cloridrato de 3-azabiciclo[3.3.0]nonano (100 g, 0, 677 mol), carbonato de potássio (187 g, 1,35 mol), éter metil t-butilico (220 mL) e água (160 mL), com agitação. A mistura foi arrefecida a 14-16 °C. Num balão de Erlenmeyer de 500 mL separado foi carregado B0C2O 77 (dicarbonado de di-t-butilo) (145 g, 0, 644 mol) e éter metil t-butílico (190 mL). A mistura foi agitada até se ter obtido a dissolução completa. A solução foi vertida para um funil de adição e adicionada à mistura reaccional anterior, mantendo a temperatura de reacção abaixo dos 25 °C. Foi adicionada água para dissolver sólidos, e a mistura foi agitada durante 10-15 minutos. Após separar a fase aguosa inferior, a fase orgânica foi lavada com 5% NaHS04 aq. (duas vezes, 145 mL cada) , e depois com água (145 mL) . A fase orgânica foi concentrada e foi adicionado o éter metil t-butílico (1,3 L) para produzir uma solução do composto em epígrafe no éter metil t-butílico. ver, por exemplo, R.Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67 (1959). Método 2

Foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (187 g, 1,35 mol) em água (160 mL) a uma mistura de cloridrato de 3-azabiciclo [3.3.0]octano (100 g, 0, 677 mol) e éter metil t-butílico (220 mL) e a mistura resultante foi arrefecida a 14-16 °C. Foi adicionada uma solução de B0C2O (145 g, 0, 644 mol) em éter metil t-butílico (190 mL) enquanto se mantinha uma temperatura abaixo dos 35 °C. Após a adição, a mistura foi agitada durante 1 hora e depois filtrada. Os sólidos foram lavados com MTBE (50 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 5% NaHS04 aq. (duas vezes, 145 mL cada) e água (145 mL) e concentradas a 300 mL sob vácuo. Foi adicionado MTBE (300 mL) e a mistura foi concentrada para remover água até menos de 550 ppm. O concentrado foi diluído com MTBE (400 mL) para se obter uma solução do composto em epígrafe no MTBE. 78

Exemplo 2: Ácido rac-2-(t-butoxicarbonil)octa- hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxilico (7)

6 7 Método 1 A solução do Exemplo 1, Método 1, foi carregada para um balão de 4 tubuladuras de 5 L equipado com um agitador mecânico, um funil de adição, uma sonda ReactIR, e um termómetro. Foi carregado 3,7-dipropil-3,7- diazabiciclo [3.3.1 ] nonano (183 g, 0,88 mol) no balão. Foi começada a recolha de dados no instrumento ReactIR, e a solução foi arrefecida de -72 a -75 °C. Foi adicionado lentamente sec-butil-litium (600 mL, 1,6 M em ciclo-hexano) à mistura de reacção, mantendo a temperatura de reacção abaixo dos -69 °C. A adição foi controlada com o instrumento ReactIR, e a adição foi parada após a absorvância a 1698 cnT1 ter desaparecido e a absorvância a 1654 cnT1 ter parado de aumentar durante três detecções consecutivas (2 minutos de intervalo). A solução foi agitada durante 3 horas de -75 a -70 °C. Uma mistura de C02 foi cuidadosamente injectada na mistura de reacção, mantendo a temperatura de reacção abaixo dos -72 °C. A injecção foi parada após a absorvância para o C02 ter 79 aparecido no espectro ReactIR (2350 cm T) . A mistura foi aquecida entre 0 e 5 °C, e foi adicionada uma solução de 30% em peso NaHS04 (1,4 L) . A mistura foi aquecida a 22-25°C e agitada durante 30 minutos. A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com água (700 mL) . A fase aquosa foi decantada e a fase orgânica foi concentrada para se obter o composto em epígrafe. Método 2

Foi adicionada uma solução de 3,7-dipropil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1 ] nonano (183 g, 0,87 mol) em MTBE (300 mL) à solução de N-t-butiloxicarbonil-3- azabiciclo[3.3.0]octano do exemplo 1, método 2 num balão equipado com um agitador mecânico, um funil de adição, uma sonda ReactIR, e um termómetro e a mistura foi arrefecida de -75 a -72 °C. Uma solução de sec-butil-lítium (510 mL, 1,6 M) foi adicionada, mantendo a temperatura de reacção abaixo de -7 0 °C, até a absorvância a 1698 cm-1 ter desaparecido e a absorvância a 1654 cm-1 ter parado de aumentar. A solução foi agitada durante 3 horas de -75 a -72 °C. Uma mistura de reacção foi injectada com 10% de C02 em N2 mantendo a temperatura de reacção abaixo dos -70 °C. A injecção foi parada quando a absorvância para o C02 apareceu no espectro ReactIR (2339 cm-1) . A mistura foi aquecida a 0-5 °C e foi adicionada a solução de NaHS04 a 30% em peso (1,4 L) e a mistura foi aquecida a 22-25 °C e depois agitada durante 30 minutos. As fases foram separadas e a fase aquosa foi verificada para se ter a certeza de que o pH era inferior a 3. A fase orgânica foi lavada com água (700 mL) e depois foi concentrada a 300 mL. Foi adicionado acetato de etilo (1,7 L) e a mistura foi concentrada duas 80 vezes a 300 mL para produzir uma solução do composto em epígrafe em acetato de etilo.

Exemplo 3: (S)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-aminio (IS,3aR,6aS)-2-(t-butoxicarbonil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxilato (9a)

Método 1

Foi adicionado acetato de etilo (2,3 L) ao resíduo do exemplo 2 método 1 e a mistura foi filtrada através de cama de Celite®. Foi adicionado (S)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamina (56,7 g, 0,385 mol) e a solução foi agitada durante 3-4 horas a 22-25 °C. A mistura foi filtrada e os sólidos foram enxaguados com acetato de etilo (200 mL). Os sólidos foram secos a 20-30 °C sob vácuo durante 4 horas para produzir 99,02 g de produto (rendimento de 73%, 90% de excesso enantiomérico por HPLC guiral). A um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras com um controlador térmico, um agitador mecânico, um condensador de refluxo, e um borbulhador de azoto foi carregado sal (S)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamonio (88,98 g, 0,22 mol), acetato de etilo (712 mL), e 2-propanol (666 mL). A mistura foi aquecida a 70-75 °C com agitação. A mistura foi agitada 81 durante 15-30 minutos, e depois arrefecida de -5 a -10 °C durante uma hora. A suspensão resultante foi filtrada e os sólidos foram enxaguados com acetato de etilo (180 mL) frio. Os sólidos foram secos sob vácuo a 35-40 °C para produzir 7,37 g de um sólido branco (rendimento de 83%, 98% de excesso enantiomérico). Método 2 A solução de acetato de etilo de ácido N-t-butiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxílico racémico do exemplo 2, método 2, foi adicionado a uma solução de (S)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamina (56,7 g, 0,385 mol) em acetato de etilo (300 mL) . A mistura foi agitada durante 3-4 horas a 22-25 °c, e depois foi filtrada, e os sólidos foram lavados com acetato de etilo (200 mL) . O produto foi seco a 20-30 °C sob vácuo durante 4 horas para produzir o composto em epígrafe (99,02 g, rendimento de 36%) com uma proporção diasteremérica de 95 para 5.

Uma mistura do sal tal como anteriormente preparado (89,0 g) , acetato de etilo e 2-propanol foi aquecida até 70-75 °C, até se dissolver completamente. A mistura foi arrefecida até entre -5 °C e -10 °C durante duas horas e depois foi agitada entre 3 e 4 horas. A mistura foi filtrada e o produto foi seco entre 35 e 40 °C para produzir o composto em epígrafe (73,7 g, 83% de rendimento, >99,5% excesso enantiomérico).

Exemplo 4: Carboxilato de (R)-1- feniletanaminio(IS,3aR,6aS)-2-(t-butoxicarbonil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1 (9b) 82

A uma solução de ácido N-t-butiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxílico (4,66 g) em acetato de etilo (100 mL) adicionou-se (R)-a-metilbenzilamina (56,7 g) e a solução foi agitada durante 16 h entre 22 e 25 °C. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetato de etilo. Os sólidos foram secos entre 20 e 30 °C sob vácuo durante 4 horas para se obter 1,47 g do produto (43%, 82% excesso enantiomérico, proporção de 92:8 de diastereómeros exo:endo).

Exemplo 5: (IS,3aR,6aS)-t-butil octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxilato, t-butilester, oxalato

COz/-Bu

C2H204 C02 f-Bu 9a 1 Método 1 83

Uma mistura do sal de (S)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamónio preparada no exemplo 3, método 1 (81,7 g, 0,203 mol) , éter t-butilmetílico (400 mL) e 5% de NaHS04-H20 (867 mL, 0,304 mol) foi agitada durante 30 minutos até dissolver todos os sólidos. A fase orgânica foi lavada com água (334 mL) e depois foi concentrada até 259 mL. Éter t-butilo metilico (334 mL) foi adicionado e a solução foi concentrada novamente até 259 mL. Este procedimento de adição-concentração foi repetido mais duas vezes. Após a concentração final adicionaram-se t-BuOH (158 mL) e dimetilaminopiridina (5,04 g, 41,3 mmol). Adicionou-se uma solução Boc20 (67, 6 g, 0,31 mol) em éter t-but ilmet ilico (52,0 mL) . Após agitação durante 5 horas à temperatura ambiente, adicionaram-se éter t-butil metilico (158 mL) e NaHSC>4-H20 aquoso a 5% (260 mL) e a mistura resultante foi agitada. A fase orgânica foi lavada com NaCl aquoso a 5% (duas vezes, 260 mL cada). A fase orgânica foi concentrada até 320 mL e adicionou-se tetra-hidrofurano (320 mL) . A fase orgânica foi concentrada de novo até 320 mL e adicionou-se tetra-hidrofurano (320 mL) . Após a concentração a 320 mL, uma vez mais, adicionou-se metano, ácido sulfónico (80,1 g, 0,62 mol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução aquosa a 30% de K2C03 (571 mL) e agitada. A fase aquosa foi extraída com acetato de isopropilo (320 mL) . As fases orgânicas combinadas foram concentradas até 320 mL e adicionou-se acetato de isopropilo (320 mL) . A solução orgânica foi concentrada de novo até 320 mL. A fase orgânica foi lavada com água (320 ml). Adicionou-se acetato de isopropilo (320 mL) à fase orgânica e a solução foi concentrada até 192 mL. 84

Adicionou-se acetato de isopropilo (320 mL) por uma segnda vez e a solução orgânica foi concentrada até 192 mL. Adicionou-se uma solução de ácido oxálico (24,1 g, 267 mmol) em acetato de isopropilo (448 mL) à solução orgânica ao longo de 2 horas. A mistura foi agitada durante 2 a 4 horas e a suspensão foi filtrada. Os sólidos brancos foram enxaguados com acetato de isopropilo (100 mL) e secos entre 35 e 40 °C sob vácuo para produzir 52, 6 g do composto em epígrafe (85% de rendimento). Método 2

Uma mistura do sal de (S)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamónio preparada pelo método do exemplo 3, método 2 (148 g, 0,609 mol), éter t-butilmetílico (726 mL) e 5% de NaHS04-H20 (1,58 mL, 0,913 mol) foi agitada durante 30 minutos até dissolver todos os sólidos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (726 mL). A fase orgânica foi concentrada até cerca de 400 mL. Éter t-but ilmet í lico (726 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada até 590 mL. A adição de éter t-butilmetílico e concentração foram repetidas +ara produzir um volume final de 350 mL. Dimetilaminopiridina (8,42 g, 68,9 mmol) e álcool t-butílico (260 mL) foram adicionados, seguido da adição de uma solução de Boc20 (112 g, 0,52 mol) em MTBE (88 mL) ao longo de 0,5 horas. A mistura foi agitada durante 5 horas entre 22 e 25 °C. Uma solução de bissulfato de sódio a 5% em água foi adicionada e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio 5% (duas vezes com 440 mLcada ) e foi concentrada até 270 mL. Adicionou-se tetra-hidrofurano (540 mL) e a mistura foi concentrada até 270 mL; este procedimento foi repetido por duas vezes para se obter um 85 volume final de 270 mL. Foi adicionado ácido metanossulfónico (67 mL) ao longo de 0,5 horas mantendo sempre a temperatura inferior a 30 °C e a mistura foi agitada entre 22 e 25 °C durante 12 horas. A mistura foi adicionada a uma solução aquosa a 30% de carbonato de potássio (478 mL) mantendo sempre a temperatura entre 22 e 25 °C. A mistura foi filtrada, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de isopropilo (duas vezes com 540 mL cada) . A fase orgânica foi concentrada a 270 mL, depois foi evaporada duas vezes com acetato de isopropilo (540 ml) para produzir um volume final de 540 mL. A fase orgânica foi lavada com água (duas vezes, 540 mL), depois foi evaporada duas vezes com acetato de isopropilo (320 ml) para produzir um volume final de 320 mL. Acetato de isopropilo adicional (429 mL) foi adicionado, seguido da adição de uma solução de ácido oxálico (40,4 g, 0,448 mol) em éter t-butilmetílico (321 mL) ao longo de 2 horas, mantendo a temperatura entre 22 e 25 °C. A mistura foi agitada durante 3 horas entre 22 e 25 °C, depois foi filtrada. O bolo de filtração foi enxaguado com acetato de isopropilo (100 mL) e o produto foi seco entre 35 e 40 °C sob vácuo para produzir o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (88,4 g, 81%).

Exemplo 6: Carboxilato de (IS,3aR,6aS)-t-butil-2-((S)-2-(butoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1 (27) 86

Método 1

Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 3 L, equipado com um agitador suspenso, condensador, termopar e saida de azoto foi purgado com azoto durante alguns minutos. Num balão separado diluiu-se ácido sulfúrico (46,2 mL, 0, 867 mol) com 442 mL de água. A solução foi deixada arrefecer ligeiramente. Sal diciclo-hexilamina Cbz-L-terc-leucina (330,0 g, 0,739 mol) foi carregada no balão de reacção. Éter t-butilmetílico (1620 mL) foi adicionado ao reactor e mistura foi agitada para suspender o sal. A solução ácida preparada anteriormente foi adicionada ao reactor ao longo de 10 minutos, mantendo a temperatura a 20+5 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, depois diluiu-se lentamente com água (455 mL). A agitação foi parada e as camadas foram deixadas assentar. A fase (aquosa) inferior foi retirada para proporcionar 1100 mL de solução incolor de pH 1. A fase orgânica remanescente no balão foi carregada com mais água (200 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. A agitação foi parada e as camadas foram deixadas assentar. A fase (aquosa) inferior foi retirada para proporcionar 500 mL de solução incolor de pH 2. A fase orgânica foi aquecida a cerca de 35 °C, diluída com DMF (300 mL) e concentrada sob pressão reduzida até ao ponto em que a destilação se tornou 87 significativamente mais lenta, deixando um concentrado de cerca de 500 mL. O concentrado foi transferido sem enxaguamento para um frasco Schott de 1 L. O concentrado, uma solução incolor transparente, pesava 511,6 g. Com base na análise do ensaio em solução e no peso da solução a solução continha 187,2 g (0,706 mol) de Cbz-L-tert-leucina.

Num balão de fundo redondo, de 4 tubuladuras, de 5 L equipado com um agitador suspenso, termopar, um funil de adição e admissão de azoto carregou-se H0BT-H20 (103,73 g, 0,678 mol, 1,20 eq. molar), EDC-HC1 (129,48 g, 0,675 mol, 1,20 eq. molar) e DMF (480 mL) . A suspensão foi arrefecida entre 0 a 5 °C. Uma solução de 36,6% em peso do ácido de Cbz-L-tert-leucina em DMF (491,3 g, 0,745 mol, 1,32 eq. molar) foi adicionada ao longo de 47 minutos à mistura reaccional, mantendo sempre a temperatura entre 0 e 5 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora e 27 minutos. Uma solução de éster t-butilico do ácido 3- azabiciclo(3.3.0)octano-2-carboxílico (28,8% em peso, 414,3 g, 0,564 mol) foi adicionada ao longo de 53 minutos, mantendo sempre a temperatura entre 0 e 5 °C. A mistura reaccional foi aquecida a 20±5 °C durante cerca de 1 hora. Adicionou-se 4-metilmorfolina (34,29 g, 0,339 mol, 0,60 eq. molar) ao longo de 5 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 16 horas, depois adicionou-se acetato de isopropilo (980 mL) à solução de reacção. Uma solução de histamina-2HCl (41,58 g, 0,226 mol, 0,40 eq. molar) em água (53,02 g) foi adicionada à mistura reaccional no espaço de 4 minutos, seguida de 4-metilmorfolina (45,69 g, 0,45 mol, 0,80 eq. molar). Colheu-se uma amostra da mistura reaccional passadas 3,5 horas. Foi adicionada água (758 mL), a mistura foi agitada durante cerca de 20 minutos, 88 depois foi deixada assentar durante 11 minutos. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraida com acetato de isopropilo (716 mL) e as fases orgânicas foram combinadas. HC1 aq. IN foi preparado adicionando 37% em peso de ácido cloridrico (128,3 mL) a água (1.435 ml). A fase orgânica foi lavada durante cerca de 20 minutos com o ácido cloridrico IN. Uma solução de 10% em peso de K2C03 aq. Foi preparada mediante dissolução de K2C03 (171 g, 1,23 mol, 2,19 qe. Molar) em água (1540 mL) . A fase orgânica foi lavada com a solução de 10% em peso de K2C03 aq. durante cerca de 20 minutos. Colheu-se uma amostra da solução orgânica ligeiramente amarela, transparente, final, pesando 1.8 62,1 g, e submeteu-se a ensaio em solução. Com base no ensaio em solução e no peso da solução a solução continha 238,3 g (0,520 mol) de produto do composto em epigrafe. 1R RMN (DMSO-d6, 500 MHz) : δ 7,37 ppm (5H, s) , 7,25-7,33 ppm (1H, m) , 5,03 ppm (2H, s) , 4,17 ppm (1H, d), 3,98 ppm (1H, d), 3, 67-3, 75 ppm (2H, m) , 2, 62-2,74 ppm (1H, m) , 2,48-2,56 ppm (1H, m), 1,72-1,89 ppm (2H, m), 1,60-1,69 ppm (1H, m), 1,45-1,58 ppm (2H, m), 1,38 ppm (9H, s), 1,36-1,42 ppm (1H, m), 0,97 ppm (9H, s). Método 2

Uma solução de carbonato de potássio (73,3 g) em água (220 mL) foi adicionada a uma suspensão de (1S,2S,5R) 3- azabiciclo[3.3.0]octane-2-carboxilico, éster t-butilico, oxalato (80,0 g) em acetato de isopropilo (400 mL) mantendo uma temperatura de cerca de 20 °C. A mistura foi agitada durante 0,5 hora, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 25% p/p carbonato de potássio aquoso (80 mL) para produzir uma solução da base livre. Num 89 balão separado, adicionou-se ácido sulfúrico aquoso (400 mL, 0,863 M) a uma suspensão de sal diciclo-hexilamina Cbz-t-leucina (118, 4g) em éter t-butilmetilico (640 mL) mantendo sempre a temperatura a cerca de 20 °C. A mistura foi agitada durante 0,5 horas, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (200 mL) . As fases foram separadas e adicionou-se N-metilmorfolina (80 mL) à fase orgânica que foi concentrada sob pressão reduzida a 40 °C até 80 mL para produzir o ácido livre como solução em N-metilmorfolina. Esta solução foi adicionada a uma mistura de EDC-HC1 (50,8 g) hidrato de HOBt (40,6 g) em N-metilmorf olina (280 mL) entre 0 e 10 °C. A mistura foi agitada durante 1 horas a cerca de 5 °C. A solução de 3-azabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxílico, éster t-butílico anterior foi adicionada entre 0 e 20 °C seguida de N-metilmorfolina (32 mL). A mistura foi agitada durante 6 horas, depois foi diluída com acetato de isopropilo (600 mL) seguido de HC1 IN (400 mL) . Após agitação durante 0,5 hora, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 25% p/p de carbonato de potássio aquoso (400 mL) e água (80 mL). A mistura foi agitada durante cerca de 1 hora e as fases foram separadas para produzir uma solução do composto em epígrafe em acetato de isopropilo. Método 3 (1S,2S,5R) 3-azabiciclo[3.3.0]octane-2-carboxilico, éster t-butílico, oxalato (1,0 eq.) foi suspenso em acetato de isopropilo (6 vol.) e foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (3,0 eq.) em água (3,5 vol.) entre 20 e 25 0 . A mistura foi agitada durante 3 horas depois as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (2 vol.). 90

Sal de diciclo-hexilamida Cbz-t-leucina (1,05 eq.) foi suspenso em acetato de isopropilo (6 vol.) e foi adicionado ácido sulfúrico (1,3 eq.) em água (5 vol.) entre 20 e 25 °. A mistura foi agitada durante 30 minutos, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água (2,5 vol. cada). As duas soluções anteriores foram combinadas e depois arrefecidas entre 0 e 5 °C. Hidrato de HOBt (1,1 eq.) e EDC (1,1 eq.) foram suspensos na mistura e a mistura foi agitada durante 6 horas. A mistura foi lavada com água (5 vol.) e a fase orgânica resultante foi tratada com L-lisina (1 eq.) e N-metilmorfolina (NMMM) (2 eq.) entre 20 e 25 °C para destruir o éster activado. A mistura foi depois lavada com carbonato de potássio a 5% (5 vol.), ácido clorídrico IN (5 vol.), carbonato de potássio 5% (5 vol.) e duas vezes com água (5 vol. cada) para produzir uma solução do composto em epígrafe em acetato de isopropilo.

Exemplo 7: carboxilato de (IS,3aR,6aS)-t-butil-2-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1 (28)

Método 1

Um hidrogenador de Buchi de 1 L foi purgado com azoto por três vezes. Uma porção de 307,8 g de uma solução 12,8% em peso de carboxilato de (IS,3aR,6aS)-t-butil-2-((S)-2- 91 (butoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1 (preparado segundo o método do exemplo 6, método 1) em acetato de isopropilo (39,39 g, 0,086 mol) foi carregado no reactor. Acetato de isopropilo (100 mL) foi adicionado ao reactor. Uma suspensão de 50% de água e 20% Pd (OH) 2/carbono húmido (3,97 g) em acetato de isopropilo (168 mL) foi preparada e carregada no reactor e deu-se inicio à agitação. O reactor foi pressurizado até 30 psig com azoto gasoso e ventilado até atingir a pressão atmosférica. Esta operação foi repetida duas vezes. O reactor foi pressurizado até 30 psig com hidrogénio gasoso e ventilado até atingir a pressão atmosférica. Esta operação foi repetida duas vezes. O reactor foi pressurizado até 30 psig com hidrogénio e foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura fio filtrada utilizando um funil de Búchner com papel de filtro Whatman #1 para remover o catalisador. O bolo de filtração foi lavado com acetato de isopropilo (80 mL). O procedimento foi repetido mais duas vezes com 617 g e 290,6 g da solução de 12,8% em peso do composto Cbz de partida. O material das três hidrogenações foi combinado e destilado sob pressão reduzida (28" Hg). A solução resultante (468,68 g) foi analisada para detectar o composto em epígrafe (23,2%, 98,9% de pureza). RMN (DMSO-d6, 500 MHz) : δ 3,96 ppm (1H, d), 3,67 ppm (1H, dd) , 3,53 ppm (1H, dd) , 3,19 ppm (1H, s), 2,66-2,75 ppm (1H, m), 2,49-2,53 ppm (1H, m), 1,75-1,92 ppm (2H, m), 1,66-1,74 ppm (1H, m), 1,48-1,60 ppm (4H, m), 1,38 ppm (9H, s), 1,36-1,42 ppm (1H, m), 0,91 ppm (9H, s) Método 2 92 A solução do derivado de CBZ 27 do exemplo 6, método 2, foi adicionada a 20% Pd(OH)2/água (50%, 12,2 g) num hidrogenador) . O aparelho foi pressurizado até 30 psi com hidrogénio e depois foi agitado durante 2 horas a cerca de 20 °C. A mistura foi lavada para remover o catalisador, o bolo de filtração foi lavado com acetato de isopropilo (160 mL). Os filtrados combinados foram evaporados com cerca de 4 volumes de heptano a 40 °C 2 ou 3 vezes para remover o acetato de isopropilo. A suspensão resultante foi arrefecida a 0 °C, filtrada e o produto foi seco sob vácuo para produzir o composto em epígrafe (78,8 g, 98,3% de pureza). Método 3.

Uma solução de carboxilato de (IS,3aR,6aS)-t-butil-2-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)octa- hidrociclopenta[c]pirrol-1 em acetato de isopropilo do exemplo 6, método 3 foi adicionada a 20% Pd(OH)2 (2% em peso carga, 50% de humidade) e a mistura foi hidrogenada a 2 bar e entre 20 e 25 °C durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtração e foi lavado com acetato de isopropilo (2 vol.) . O filtrado foi concentrado a 10 vol. sob pressão reduzida a 40 °C para produzir uma solução do composto em epígrafe em acetato de isopropilo.

Exemplo 8: Carboxilato de (IS,3aR,6aS)-t-butil-2-( (S)-2- ( (S)-2-(benziloxicarbonilamino)-2-ciclo-hexilacetamido)-3,3-dimetilbutanoil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1 (30) 93

Método 1

Num balão de fundo redondo, de 3 tubuladuras, de 3 L equipado com um agitador suspenso, termopar, um funil de adição, admissão de azoto e banho de gelo/água carregou-se H0BT-H20 (51,74 g, 0,338 mol, 1,05 eq. molar), EDC-HC1 (64,8 g, 0,338 mol, 1,05 eq. molar) seguido de DMF (197,1 g, 208,8 mL) e deu-se inicio à agitação. A suspensão foi arrefecida entre 0 e 5 °C, depois foi preparada a solução do ácido 29 (98,45 g, 0,338 mol, 1,05 eq molar) em DMF (172,4 g, 182,9 mL) e carregada no funil de adição. Foi adicionado ao longo de cerca de 30 minutos ao lote, mantendo a temperatura entre 0 e 5 °C. Uma vez completa a adição, a mistura reaccional foi agitada entre 0 e 5 °C durante 2 horas. A solução da amina 28 em acetato de isopropilo (450 g de solução contendo 104,4 g do ácido 29, 0,322 mol) foi carregada num funil de adição e foi adicionado gota a gota ao longo de 1 hora mantendo a temperatura entre 0 e 5 °C. A análise da amostra indicou reacção incompleta e adicionou-se maid cloridrato EDC (3,89 g) . Passadas 3 horas, a análise da amostra revelou que restou 1,8% da amina 28. Uma suspensão de HOBT H20 (2,59 g; 0,0169 mol) e EDC HC1 (3,24 g; 0,0169 mol) foi preparada em DMF (10,44 mL) e arrefecida entre 0 e 5 °C. Uma solução de ácido 29 (4, 92 g, 0,169 mol) emm DMF (10,44 mL) foi 94 preparada e adicionada à suspensão de EDC HC1 e HOBT em DMF durante 30 minutos, mantendo a temperatura de reacção entre 0 e 5 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora entre 0 e 5 °C e depois foi adicionada à mistura original mantendo 0 a 5 °C. A mistura foi agitada durante 14 horas a cerca de 25 °C. Uma solução de histamina 2Hcl (11,84 g, 0,064 mol) em água (8,9 mL) foi preparada e adicionada à mistura reaccional durante 5 a 10 minutos. Uma carga de 4-metilmoforlina (13,01 g, 0,129 mol) foi adicionada ao lote ao longo de 10 minutos, mantendo a temperatura do lote a 20±5 °C. A mistura reaccional foi diluída com acetato de isopropilo (443 mL) seguido de água (585 mL) . Uma solução de carbonato de potássio (57,8 g) em água (585 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de isopropilo (duas vezes com 235 mL cada) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 18% de HC1 aquoso em água (585 ml), depois NaHC03 (43,25 g) em água (585 mL). As camadas foram separadas para produzir uma solução ligeiramente amarela do produto 30 em acetato de isopropilo pesando 1.159,3 g (1275 ml), contendo 16,0 p/p% de 30 em acetato de isopropilo. 1HRMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,74 (1H, d), 7,36 (5H, m) , 7,34-7,26 (1H, m) , 5,01 (2H, s) , 4,51 (1H, d), 4,02 (1H, t), 3,96 (1H, d), 3,73 (1H, m) , 3,66 (1H, m) , 3,68 (1H, m) , 2,53 (1H, m) , 1, 86-1,76 (2H, m) , 1,70-1,30,(1 OH, m) , 1,39 (9H, s) , 1,15-0,85 (5H, m) , 0,96 (9H, s) , Método 2

Uma solução de Cbz ácido 29 (59, 62 g) em N- metilpirrolidona (126 mL) foi adicionada a uma suspensão de 95 EDC.HC1 (39,23 g) hidrato de HOBt (31,34 g) em N-metilpirrolidona (221 mL) mantendo a temperatura a cerca 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada durante 1,5 horas a cerca de 0 °C. Uma solução da amina 28 (63,24 g, como preparada no exemplo 7, método 2) em acetato de isopropilo (632 mL) foi adicionada à mistura mantendo uma temperatura de cerca de 0 °C. Após a adição a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 5 horas. Uma solução de carbonato de potássio (20,17g) em água (316 mL) foi adicionada mantendo a temperatura a cerca de 20 °C. A mistura reaccional foi agitada vigorosamente durante 0,5 horas. As fases foram separadas e a fase orgânica foi agitada vigorosamente com carbonato de potássio (105,3 g) em água (316 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com HC1 IN (316 mL) e depois água (158 mL) para produzir uma solução de 12,7% p/p do composto em epígrafe 30 em acetato de isopropilo. Método 3

Adicionou-se a uma solução de carboxilato de (IS,3aR,6aS)-t-butil-2-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1 (1 eq) em acetato de isopropilo (10 vol. NMP (5 vol.) seguido de EDC (1,15 eq.), hidrato de HOBt (1,0 eq.) e ácido (S)—2 — (benziloxicarbonilamino)-2-ciclo-hexilacético (29, 1,05 eq.) e a suspensão foi agitada entre 20 e 25 °C durante 4 horas. A mistura foi lavada com carbonato de potássio a 5% (5 vol.) Foi adicionada uma mistura de glicina (1 eq.), NMM (2 eq.) e água (1 vol.) e a mistura foi agitada durante 4 horas. A mistura foi depois lavada com carbonato de potássio a 5% (5 vol.), ácido clorídrico IN (5 vol.), carbonato de potássio 5% (5 vol.) e duas vezes com água (5 96 vol. cada) para produzir uma solução do composto em epígrafe em acetato de isopropilo.

Exemplo 9: Carboxilato de (IS,3aR,6aS)-terc-butil-2-((S)-2-((S)-2-amino-2-ciclo-hexilacetamido)-3,3-dimetilbutanoil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l (31)

Método 1

Um reactor de hidrogenação de hasteloy ed 60 galões foi carregado com uma solução de peptídeo CBz 30 (15,1 kg) em acetato de isopropilo (109 kg).

Esta solução foi reduzida sob vácuo a 50 °C até 68 L. A mistura foi depois arrefecida a 25±5 °C e adicionou-se MeOH (15,4 kg). Esta mistura foi vertida para um recipiente e o reactor foi seco. No reactor seco carregou-se Pd(0H)2/C (20%, 1,51 kg) . A solução contendo o peptídeo Cbz 30 foi adicionada ao reactor e coberta com hidrogénio (30 psi). A reacção foi agitada a 20±5 °C e a 150-220 rpm durante 2 horas. Uma vez completa, uma suspensão de carbono activado (0,97 kg) em acetato de isopropilo (6,8 kg) foi adicionada ao lote e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mistura foi filtrada por Celite® (2,0 kg) através de um filtro Sparkler e através de um filtro com cartucho de 0,1-um. O reactor foi enxaguado com acetato de isopropilo (33,0 97 kg) e o enxaguado foi combinado com a mistura reaccional. 0 sistema foi enxaguado adicionalmente com uma mistura de acetato de isopropilo (25,6 kg) e MeOH (5,73 kg). Os compostos orgânicos combinados foram reduzidos sob vácuo a 65 °C até 30 L. A reacção foi arrefecida entre 20 e 30 °C e foi adicionado heptano (30,8 kg). Destilou-se novamente e a mistura foi reduzida a 30 L. Este procedimento foi repetido para um total de 4 adições de heptano (como anteriormente) e reduções do solvente (como anteriormente). A mistura foi arrefecida entre 0 e 5 °C e o produto foi filtrado e lavado com heptano (12,6 kg). O sólido húmido (14,0 kg) foi seco sob vácuo a 15-20 °C até atingir um peso constante, para produzir o composto em epígrafe (10,17 kg) . HRMN (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,97 (1H , d), 4, 49 (1H, d) (1H, d), 3,76 (1H , m) , 3,67 (1H, m) , 3, 05 (1H, d) (1H, m) , 2,53 (1H, m) , 1,87-1,77 (2H, m) , 1, .7-1, 3 ( OH, m), 1,39 (9H, s), 1,2-0,85 (5H, m), 0,96 (9H, s), Método 2 A solução do composto 30 do exemplo 8, método 1, foi adicionada a 50% de 20% em peso de Pd(OH)2 húmido em carbono (3,16 g, 12,2 g) num reactor de pressão. O reactor foi pressurizado até 30 psi com hidrogénio e a mistura foi agitada durante cerca de 1 hora. O catalisador foi filtrado, o filtro foi lavado com acetato de isopropilo e os compostos orgânicos combinados foram destilados até cerca de 65 mL. A mistura foi evaporada com heptano (316 L) por várias vezes até a análise indicar <0,5% de acetato de isopropilo. A suspensão resultante é diluída a cerca de 320 mL, depois aquecida sob refluxo. A solução foi lentamente arrefecida a cerca de 5 °C, a suspensão foi agitada durante 98 1 hora e depois foi filtrada. 0 bolo de filtração foi lavado com cerca de 65 mL de heptano e o produto foi seco sob vácuo a 30 °C para produzir o composto em epigrafe (80,16 g) sob a forma de um sólido branco. Método 3

Uma solução de carboxilato de (IS,3aR,6aS)-t-butil-2-((S) -2-((S)-2-(benziloxicarbonilamino)-2-ciclo-hexilacetamido)-3,3-dimetilbutanoil)octa- hidrociclopenta[c]pirrol-1 em acetato de isopropilo do exemplo 9, método 3 foi adicionada a 20% Pd(OH)2 (2% em peso carga, 50% de humidade) e a mistura foi hidrogenada a 2 bar e entre 20 e 25 °C durante 2 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e foi lavado com acetato de isopropilo (1 vol.). O solvente foi trocado por destilação duas vezes com heptano (8,6 vol.) sob refluxo. A mistura foi arrefecida a 78 °C durante 1 hora, depois a 22 °C durante 2 horas. Passada 1 hora a 22 °C a suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado com heptano (3,2 vol.) e o produto foi seco sob vácuo a 30 °C com uma purga de azoto para produzir o composto em epígrafe.

Exemplo 10: Carboxilato de (IS,3aR,6aS)-t-butil-2-((S)-2-((S)-2-ciclo-hexil-2-(pirazina-2-carboxamido)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1 (33)

Método 1 99

Num balão de fundo redondo de 100 mL adicionou-se ácido pirazina-2-carboxílico 32 (1,6070 g, 12,95 mmol) e DMF (4 mL). A suspensão foi agitada entre 20 a 25 °C. Entretanto, uma solução de CDI foi preparada por combinação de CDI (2,1012 g, 12,96 mmol, 1 eq molar) e DMF (8,80 g, 9,3 mL) num balão de 25 mL. Um aquecimento ligeiro (30 °C) ajudou a dissolução. A solução CDI foi arrefecida entre 20 e 25 °C e foi adicionada à suspensão de ácido pirazina-2-carboxílico. Prosseguiu-se a agitação durante 1,5 horas para assegurar a activação completa do ácido à medida que era produzido dióxido de carbono como produto secundário. Entretanto, a amina 31 (5, 0002 g, 10,78 mmol) foi dissolvida em DMF (14,15 g, 15 mL) com ligeiro aquecimento a 30 °C a ajudar na dissolução do material. A solução foi arrefecida entre 20 a 25 °C. A solução de pirazina activada foi arrefecida a cerca de 15 °C. A solução do composto 31 foi adicionada ao ácido pirazina carboxilico, mantendo a temperatura a 30 °C durante cerca de 1 hora. A solução foi deixada arrefecer até 20 a 25 °C e depois foi adicionada a uma solução de carbonato de potássio (0,25 g) em água (100 mL) a 0 °C. A mistura foi filtrada e lavada com água (quatro vezes, 50 mL cada) . O bolo de filtração foi seco sob vácuo, iniciando a 20 a 25 °C e aquecendo até 30 °C ao fim de 24 horas, até o bolo ter peso constante para proporcionar o composto em epígrafe (5,99 g). 1HRMN (DMSO-de, 500 MHz): δ 9,19 ppm (1H, d, J =1,3 Hz), 8,90 ppm (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,76 ppm (1H, dd, J = 2,4 Hz, 1,5 Hz), 8,50 ppm (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,22 ppm (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,68 ppm (1H, dd, J = 9, 1 Hz, 6,6 Hz), 4,53 ppm (1H, d, J = 9, 0 Hz), 3,96 ppm (1H, d, J = 4,2 Hz), 3,73 ppm (1H, dd, J = 10,5 Hz, 7,5 Hz), 3,68 ppm (1H, dd, J = 10,6 100 ppm, 3,4 ppm) , 2, 68-2,74 ppm (1H, m) , 2,52-2,58 ppm (1H, m) , 1,70-1, 88 ppm (3H, m), 1,51 -1,69 ppm (7H, m), 1,31 - 1,44 ppm (2H, m), 1,39 ppm (9H, s), 1,00-1,19 ppm (4H, m), 0,97 ppm (9H, s) , 0,91 -0,97 ppm (1H, m) , Método 2

Cloreto de oxalilo (11,29 mL) foi adicionado a uma solução de ácido pirazina-2-carboxílico 32 e N-metilmorfolina (59,28 mL) em cloreto de metileno (150 mL) a cerca de 30 °C. A mistura foi agitada durante 0,5 hora, depois foi adicionada uma solução de amina 31 (50,0 g) em cloreto de metileno (150 mL) a cerca de 30 °C. Passada 0,5 hora, a mistura foi lavada com água (320 ml). A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (100 mL) para proporcionar uma solução do composto em epígrafe em cloreto de metileno, que foi utilizado directamente na fase seguinte (exemplo 11, método 2).

Exemplo 11: Ácido (IS)-2-( (S)-2-((S)-2-ciclo-hexil-2-(pirazina-2-carboxamido)acetamido)-3, 3- dimetilbutanoil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico (34)

Método 1 101 HC1 concentrado (150 g, 0,015 mol, 1,2 eq. molar) foi lentamente adicionado a 0 °C a uma solução agitada do peptideo pirazinilo 33 (50,0 g) em ácido fórmico (100,0 g) . Passadas 3,3 horas, a mistura reaccional foi diluída com 166,5 g de água gelada. Cloreto de metileno (100 mL) foi adicionado e a reacção foi agitada durante 10 minutos para dissolver o produto. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (75 ml), depois foram concentradas a cerca de 1/3 do volume a 50 °C, 1 atm. Foi adicionado tolueno (100 mL) à temperatura ambiente e a solução homogénea foi evaporada sob vácuo a <56 °C até cerca de 1/3 do volume. A mistura foi arrefecida a 20-25 °C e formou-se um precipitado. Heptano (75 mL) foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 10 a 15 minutos. A suspensão foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com heptano (50 mL). Os sólidos foram secos sob vácuo a 20-25 °C para produzir o composto em epígrafe (15,19 g). Método 2 A solução de cloreto de metileno do composto de partida 33 do exemplo 10, método 2 foi arrefecida a 0 a 5 °C, depois foi adicionado HC1 concentrado (200 mL) mantendo uma temperatura <10 °C. A mistura foi agitada durante 3 horas, depois foi diluída com água (200 mL) mantendo uma temperatura <10 °C. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e a fase de lavagem aquosa foi extraída com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram sujeitos a refluxo numa armadilha de Dean-Stark inversa para 102 destilação azweotrópica de água. A mistura foi concentrada por destilação até atingir um volume minimo, depois foi diluida com tolueno (500 mL) depois foi concentrada por destilação à pressão atmosférica até 250 mL. A mistura foi lentamente arrefecida a cerca de 20 °C durante cerca de 6 horas. A suspensão resultante foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado com tolueno (100 mL) , depois foi seca a cerca de 45 °C num forno a vácuo para proporcionar o composto em epigrafe (64,7 g) sob a forma de um pó amarelo pálido contendo cerca de 17% de tolueno.

Exemplo 12: (IS,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-ciclo-hexil-2-(pirazina-2-carboxamido)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-((3S) -1-(ciclopropilamino)-2-hidroxi-l-oxo-hexan-3-il)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxamida (35)

Método 1

Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 50 0 mL, equipado com um agitador suspenso, condensador, termopar e saida de azoto foi purgado com azoto durante alguns 103 minutos. O peptídeo-ácido 34 (25, 0 g, 0, 049 mol) , EDC_HC1 (10,35 g, 0, 054 mol, 1,1 eq. molar) e H0Bt-H20 (8,27 g, 0,054 mol, 1,1 eq. molar) foram carregados no balão seguido de 175 mL de cloreto de metileno. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois foi adicionada durante 20 minutos a uma suspensão de hidroxiamida-amina 18 (11,1 g, 0,054 mol, 1,1 eq. molar) em cloreto de metileno (75 mL) mantendo uma temperatura abaixo de 10 °C. Uma vez completa a adição, adicionou-se N-metilmorfolina (5,94 mL, 0, 054 mol, 1,1 eq. molar) em 2 porções. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A reacção é interrompida com adição de NaHC03 (8,0 g) em 200 mL de água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (175 mL) , HC1 aq. 0,5 N (200 mL) , água (três vezes, 200 mL cada) e NaCl saturado (200 mL) para produzir uma solução de 16% em peso de cloreto de metileno do composto em epígrafe 35 com 100 A% de pureza (rendimento molar 100%). Método 2

Adicionou-se N-metilmorfolina (38,19 mL, 347,3 mmol) à mistura do peptídeo-ácido 34 (100,0 g, 89,2% em peso, 173,7 mmol), hidrato de HOBt (26,79 g, 87,6% em peso, 173,7 mmol), EDCI (36,62 g, 191,04 mmol) e hidroxiamina 18 em cloreto de metileno durante 30 minutos mantendo a temperatura entre 0 e 5 °C. Após a adição, a mistura foi aquecida a cerca de 20 °C durante 5 horas. A mistura foi depois diluída com água (500 mL) e agitada durante cerca de 0,5 hora. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com HC1 IN (500 mL) , 5% em peso de bicarbonato de sódio aquoso (500 mL) para produzir uma solução do composto 104 em epígrafe em cloreto de metileno, 98,5% de pureza AUC, rendimento 95% solução. Método 3

Peptídeo-ácido 34 (1,00 eq.), EDCI (l,10eq.), hidrato HOBt (1,00 eq.) e hidroxiamina 18»HC1 (1,05 eq.) foram suspensos em CH2CI2 (5 vol.) e a mistura foi arrefecida a 0 a 5 °C. Adicionou-se NMM (2,0 eq.) ao longo de 30 a 60 minutos mantendo a temperatura de reacção abaixo de 5 °C. A mistura reaccional foi aquecida até 20-25 °C ao longo de 30 minutos e agitada durante mais 5 horas. A reacção foi lavada com água (5 vol.) HC1 IN (5 vol.) e 5% em peso de NaHC03 aquoso (5 vol.) para proporcionar uma solução do composto em epígrafe em CH2C12.

Exemplo 13: (IS,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-ciclo-hexil-2-(pirazina-2-carboxamido)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-((S)-1-(ciclopropilamino)-1,2-dioxo-hexan-3-il)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxamida (4)

105 Método 1

Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 50 0 mL, equipado com um agitador suspenso, condensador, termopar e saída de azoto foi purgado com azoto durante alguns minutos. Uma solução de cloreto de metileno do peptídeo hidroxiamida amida 35 (128,64 g, 16-17% em peso, 20,6 g e 30 mmol de 35) em cloreto de metileno foi adicionada ao balão de reacção seguida da adição de 15% em p/p de NaBr aq. (13 mL) e 7,5% pp/p NaHC03 aq (52 mL) . A solução foi arrefecida a 5±3 °C em banho de gelo. Foi adicionado TEMPO (0,7 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (3 mL) à mistura reaccional. Num balão de Erlenmeyer separado diluiu-se 10 a 13% de solução de NaOCl (23, 25 mL) , título 108 mg/mL, 2,51 g, 33,7 mmol, 1,12 eq.) com água (70 mL). A solução de NaOCl foi carregada na mistura reaccional pelo funil de adição a uma velocidade que manteve a temperatura abaixo dos 8 °C. A mistura reaccional foi deixada agitar a 5±3 °C durante 1 hora. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi impregnada com 10% (p/p) de Na2S03 aq (100 mL) e lavada com água (100 mL) . A fase orgânica foi reduzida até à secura sob pressão reduzida e o sólido foi triturado com acetato de etilo (100 mL) e filtrada por um funil de Buchner. 0 sólido foi submetido a análise A% (> 99 A%) . 0 bolo húmido isolado pesava 16,6 g e o rendimento molar foi de 80% (em húmido) . O bolo húmido não foi seco uma vez que não foi considerado necessário para a utilização e ensaios previstos Método 2

Adicionou-se TEMPO (1,09 g, 6,95 mmol) à solução de cloreto de metileno de 35 do exemplo 12, método 2, seguido 106 de uma solução de bicarbonato de sódio (21,89 g, 260,5 mmol) em água (400 mL) e a mistura foi arrefecida a 0 a 5 °C. Uma solução de hipoclorito de sódio (122,17 g, 11,64% em peso, 191,04 mmol) foi adicionada ao longo de 2 horas mantendo a temperatura entre 0 e 5 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora entre 0 e 5 °C depois as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (500 mL), 1% em peso de bussulfureto de sódio aquoso (500 mL) e água (500 mL) , depois foi passada por um filtro polidor. A mistura foi destilada entre 38 e 42 °C, 710 mm Hg até um volume de cerca de 320 mL. Adicionou-se acetato de etilo (44 mL) imediatamente seguido de 1,5 g de cristais de sementeira de 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos a 38-42 °C. Foi adicionado acetato de etilo (800 mL) ao longo de 3 horas mantendo uma temperatura entre 38 e 42 °C. A mistura foi destilada entre 38 e 42 °C, 200-250 mm Hg até um volume de cerca de 400 mL. Adicionou-se mais acetato de etilo (200 mL) ao longo de 0,5 hora. A suspensão resultante foi arrefecida durante 1 hora entre 20 e 25 °C e agitada durante mais uma hora à mesma temperatura. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo (duas vezes, 300 mL cada) e foi seca sob vácuo com uma purga de azoto entre 45 e 55 °C para produzir o composto em epígrafe 4 sob a forma de um sólido branco (102,4 g, 99,7% de pureza AUC, 85% de rendimento) a partir do peptídeo hidroxiamida amida 35. Método 3

Adicionou-se TEMPO (0,06 eq.) à solução de CH2C12 de 35 do exemplo 12, método 3 e a solução foi agitada entre 20 e 25 °C até dissolver todo o TEMPO. A esta solução adicionou- 107 se uma solução de NaHC03 (1,5 eq.) em água (4 vol.) . A mistura bifásica resultante foi arrefecida entre 0 a 5 °C. Mantendo sempre a temperatura de reacção entre 0 e 5 °C, adicionou-se 10 a 13% em peso de uma solução de NaOCl (1,10 eq.) ao longo de 2 a 3 horas e a mistura foi agitada durante mais uma hora. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada entre 0 e 5 °C com H20 (5 vol.) 1% em peso de Na2S03 (5 vol.) e H20 (5 vol.) . Ácido acético glacial (0,12 eq.) foi adicionado à solução do composto 4 em CH2C12 para estabilizar o composto 4.

Exemplo 14 (comparação): Recristalização do composto da fórmula 4. A solução do composto 4 do exemplo 13, método 3 foi filtrada através de Celite e a solução filtrada foi reduzida a 3,1-3,3 volumes por destilação sob vácuo a mesmo de 20 °C. Após destilação, a solução foi aquecida entre 38 e 42 °C antes de se adicionar EtOAc (0,80 vol.), seguido da adição do composto 4 de sementeira (1,5% em peso relativamente ao 34 do exemplo 12) . A mistura resultante foi agitada entre 38 e 42 °C durante 15 minutos. Foi adicionado EtOAc (8 vol.) ao longo de 3 horas mantendo uma temperatura entre 38 e 42 °C. O volume total da suspensão foi depois reduzida a 3,9 4,1 volumes por destilação sob vácuo entre 38 e 42 °C. Adicionou-se a esta mistura EtOAc (2 vol.) ao longo de 30 minutos, mantendo a temperatura do lote entre 38 e 42 °C. A suspensão resultante foi arrefecida entre 20 e 25 °C durante 1 hora e agitada entre 20 e 25 °C durante mais uma hora. A suspensão foi filtrada. O bolo de filtração foi lavado com EtOAc (duas vezes, 3 108 vol. cada) e seco sob vácuo com uma purga de azoto entre 45 e 55 °C durante 6 horas.

Ao bolo de filtração seco foram adicionados 2,2 a 2,4 volumes de CH2C12 a um volume total de 3,1-3,3 volumes. A mistura foi aquecida entre 38 e 42 °C para produzir uma solução homogénea. Adicionou-se EtOAc (0,80 vol.), seguido da adição do composto 4 de sementeira (1,5% em peso relativamente ao 34 do exemplo 12) . A mistura resultante foi agitada entre 38 e 42 °C durante 15 minutos. Foi adicionado EtOAc (8 vol.) ao longo de 3 horas mantendo uma temperatura entre 38 e 42 °C. O volume total da suspensão foi depois reduzido a 3,9-4,1 volumes por destilação sob vácuo entre 38 e 42 °C. Adicionou-se a esta mistura EtOAc (2 vol.) ao longo de 30 minutos, mantendo a temperatura do lote entre 38 e 42 °C. A suspensão resultante foi arrefecida entre 20 e 25 °C durante 1 hora e agitada entre 20 e 25 °C durante mais uma hora. A suspensão foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com EtOAc (duas vezes, 3 vol. cada) e seco sob vácuo com uma purga de azoto entre 45 e 55 °C durante 12 horas para produzir o composto purificado 4. 109

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o EPO rejeita toda a responsabilidade a este respeito.

Documentos de patente citados na descrição:

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WO 0248157 A 110

US 20020177725 A WO 02060926 A US 20030008828 A WO 0248116 A WO 0164678 A WO 0107407 A WO 9846630 A WO 0059929 A WO 9907733 A WO 0009588 A US 20020016442 A WO 0009543 A WO 9907734 A US 6018020 A US 6265380 B US 6608027 B US 20020032175 A US 20050080017 A WO 9822496 A US 5866684 A WO 02079234 A WO 0031129 A WO 9938888 A

WO 9964442 A 111

WO 2004072243 A

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Lisboa, 5/07/2010

Claims (41)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de um composto da fórmula 3

em que Rl é RW-, P 2~ r P 3-L2 —P 2— ou P 4-L3-P3-L2-P2 ~r P2- Ó R5

P 3 —^2-P 2 é r7 r6

P 4 —^3-P3 —lu-P2 é 2

W é uma ligação, -C0-, -0-C0-, -NRX-,-NRx-CO-, -0- ou S-; T é -C (0) -0-C(0)-, -NHC(O)-, -C(0)C(0)- ou -S02-; R é H, um composto alifático opcionalmente substituído, um composto cicloalifático opcionalmente substituído, um composto heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um heteroarilo opcionalmente substituído; R5 é H, um composto alifático, um composto cicloalifático, um composto heterocicloalifático, um arilo ou um heteroarilo, sendo cada um destes, excepto H, opcionalmente substituído por um ou vários substituintes cada um seleccionado independentemente do grupo J, incluindo o grupo J halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroilo, heteroaroilo, acilo, nitro, ciano, amido, amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, ureia, tioureia, sulfamoilo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifatico-oxi, hetero-cicloalifatico-oxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi e hidroxi; r6 é um composto alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um fenilo opcionalmente substituído; ou R5 e R6, em conjunto com os átomos a que estão ligados, podem formar um heterociclo 3 monocíclico opcionalmente substituído com 5 a 7 membros ou um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído de 6 a 12 membros, no qual cada anel heterociclo contém opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de entre 0-, -S- ou -NRX-; Cada um de R7 e R7' é independentemente H, um composto alifático opcionalmente substituído, um heteroalquilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um fenilo opcionalmente substituído; ou R7 e R7' , em conjunto com os átomos a que estão ligados, podem formar um anel cicloalif ático ou heterocicloalifático de 3 a 7 membros; ou r7 e Ré, em conjunto com os átomos a que estão ligados, podem formar um heterociclo monocíclico opcionalmente substituído com 5 a 7 membros, um arilo monocíclico opcionalmente substituído com 5 a 7 membros, um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído de 6 a 12 membros ou um arilo bicíclico opcionalmente substituído com 6 a 12 membros, no qual cada anel heterociclo ou arilo contém opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de entre 0-, -S- ou -NRX-; ou Quando R5 e Ré em conjunto com os átomos a que estão ligados formam um anel, R7 e o sistema anelar formado por R5 e Ré pode formar um sistema anelar fundido bicíclico opcionalmente substituído de 4 a 14 membros, em que o sistema anelar fundido bicíclico pode ainda unir-se a um fenilo opcionalmente substituído para formar um sistema anelar fundido tricíclico de 10 a 16 membros; R8 é H ou um grupo de protecção; e 4 Rx é H, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ( (cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ( (heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo ou (heteroaralifático)carbonilo; R2 é - (NH-CR4' R5 ' -C (0) -C (0) ) -NHR4 ou - (NH-CR4'R5'-CH (OH)-C (0) ) -NHR4; R4 é H, um composto alifático opcionalmente substituído, um composto cicloalifático opcionalmente substituído, um composto heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um aralquilo opcionalmente substituído ou um heteroaralquilo opcionalmente substituído; e Cada um de R'4 e R'5 é independentemente H, um composto alifático opcionalmente substituído, um composto cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um aralquilo opcionalmente substituído, um heteroaralquilo opcionalmente substituído; ou R4' e R5' , em conjunto com os átomos a que estão ligados, podem formar um anel cicloalifático de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; Compreendendo a fase de carboxilação de um azabiciclooctano da fórmula 6 5

COOR’ 6 em que R' é alquil-Ci-5, para produzir a mistura racémica de ácidos cis-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico e trans-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico da fórmula 7

COOR' 7

2. Processo da reivindicação 1, em que R5 é alquil-Ci-6, cicloalquilo-C3-io, cicloalquilo-C3-io-alquil-Ci-i2, aril-C6~i0f aril-C6-io_alquil-Ci-6, heterociclil-C3-io, heterociclil-C6-io-alquil-Ci-6, heteroaril-C5-i0 ou heteroaril-C5-io-alquil-Ci-6; cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou três substituintes, cada um independentemente seleccionado do grupo J e até três átomos de carbono alifáticos em R5 podem ser substituídos independentemente por um heteroátomo ou grupo seleccionado de entre 0, NH, S, SO ou S02 numa disposição quimicamente estável.

3. Processo da reivindicação 2, em que R5 é 6 «L

,ου V

4. Processo da reivindicação 1, em que R7' é H; alquil-Ci-6, cicloalquilo-C3-io, cicloalquilo-C3-i0-alquil-Ci-12, aril-C6-iOf aril-C6-i0-alquil-Ci-6,· heterociclil-C3-i0, ou heterociclil-C6-i0-alquil-Ci-6, heteroaril-C5-10 heteroaril-C5-io-alquil-Ci-6; e Ri é opcionalmente substituído por um a três substituintes, cada um seleccionado independentemente do grupo J, e até três átomos de carbono alifáticos em podem ser substituídos por um heteroátomo seleccionado de entre 0, NH, S, SO ou S02 numa disposição quimicamente estável.

5. Processo da reivindicação 4, em que R7 é

i i/VW

OU

6. Processo da reivindicação 1, em que R7 e R7', em conjunto como o átomo ao qual estão ligados formam 7

X ,ου XX

7. Processo da reivindicação 1, em que R é um aril-C6-ior aril-C6-io-alifático-Ci-i2, cicloalquil-C3-io, cicloalcenil-C3-io, cicloalquil-C3-io-alifático-Ci-i2, cicloalcenil-C3-io-alifático-Ci-i2, heterociclil-C3-i0, heterociclil-C3-i0-alifático-Ci-i2, heteroaril-C5-i0 ou heteroaril-C5-io-alifático-Ci-i2, sendo cada um dos quais opcionalmente substituído por um a três substituintes, cada um seleccionado independentemente do grupo J.

8. Processo da reivindicação 7, em que R é

da reivindicação 7, em que R é

8

e Rio é H, alifático-Ci-12, aril-C6-ior aril-C6-io_alifático-Ci-12 r cicloalquil-C3-io, cicloalcenil-C3-i0, cicloalquil-C3-10-alif ático-Ci-i2, cicloalcenil-C3-i0-alif ático-Ci-12, heterociclil-C3-io, heterociclil-C3-i0-alif át ico-Ci-i2, heteroaril-C5-io ou heteroaril-C5-i0-alifático-Cl-i2,

11. Processo da reivindicação 7, em que R é

12. Processo da reivindicação 7, em que R é 9

10

13. Processo da reivindicação 7, em que R é 11

14. Processo de qualquer uma das reivindicações 1, em que a fase de carboxilação inclui a formação de um 2-anião do composto da fórmula 6

COOR’ 6 na presença de um agente complexante e tratamento do 2-anião para produzir a mistura racémica de ácidos cis-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico e trans-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico da fórmula 7 . 12 nn^cooh COOR' 7 15. 16. 17 . Processo da reivindicação 14, em que o 2-anião é preparado por meio de tratamento do composto da fórmula 6 com uma base forte de litio em presença de um agente complexante e um solvente aprótico. 18. 19. 20 . 21. 22 . Processo da reivindicação 1 butil-litio. Processo da reivindicação complexante é tetraetiletilenodiamina, hexildiamina ou diazabiciclo[3.3.1]nonano. Processo da reivindicação complexante é tetraetiletilenodiamina, hexildiamina ou diazabiciclo[3.3.1]nonano. Processo da reivindicação 14, /cis- é 1 para 1. Processo da reivindicação 14, /cis- é 60 para 40. Processo da reivindicação 14, /cis- é 80 para 20. Processo da reivindicação 14, /cis- é 90 para 10. , em que a base é sec- 16, em que o agente tetrametiletilenodiamina, tetrametil-1,2-ciclo-3, 7-di (alquil-Ci-6) -3, 7- 14, em que o agente tetrametiletilenodiamina, tetrametil-1,2-ciclo-3,7-dipropil-3,7- em que a proporção transem que a proporção transem que a proporção transem que a proporção trans- 13

23. Processo da reivindicação 14, em que a proporção trans-/cis- é superior a 98 para 2.

24. Processo da reivindicação 14, em que o agente complexante é D-esparteina.

25. Processo da reivindicação 1, compreendendo ainda o equilíbrio de uma mistura trans-/cis~ dos compostos da fórmula 7 M vn^cooh COOR' 7 na presença de uma base adequada para produzir um ácido racémico predominantemente trans-cis da fórmula 8 COOH COOR’ 8(rac) em que a proporção de trans-/cis- é maior que 80 para 20.

26. Processo da reivindicação 1, compreendendo ainda o equilíbrio de uma mistura trans-/cis- dos compostos da fórmula 7 na presença de uma base adequada para produzir um ácido racémico predominantemente trans-cis-da fórmula 8, em que a proporção trans-/cis- é maior que 90 para 10.

27. Processo da reivindicação 1, compreendendo ainda o equilíbrio da mistura trans-/cis- da fórmula 7 na presença de uma base adequada para produzir um ácido racémico predominantemente trans-cis- da fórmula 8, em que a proporção trans-/cis- é maior que 98 para 2. 14

28. Processo da reivindicação 27, em que a base é hexametildissilazida de litio, diisopropilamida de litio ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidida.

29. Processo da reivindicação 28, em que a base é hexametildissilazida de litio.

30. Processo da reivindicação 15, em que a base é sec- butil-lítio e o agente complexante é 3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano para produzir uma mistura de ácidos trans-/cis- N-alcoxicarbonil-octa- hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílicos da fórmula 7, nos quais a proporção de trans-/cis- é maior que 90 para 10.

31. Processo da reivindicação 30, em que o ácido trans-N- alcoxicarbonil-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilico é ácido trans-N-t-butoxicarbonil-octa- hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico.

32. Processo da reivindicação 1, compreendendo ainda a dissolução de o ácido trans-N-alcoxicarbonil-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico racémico para produzir um ácido (IS,2S,3R)trans-N-alcoxicarbonil-octa-hidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico.

33. Processo da reivindicação 32, em que a dissolução compreende as fases de: i) formação de um sal com uma base opticamente activa e ii) cristalização do sal formado na fase i) para proporcionar um sal opticamente activo da fórmula 9. ·» 4»

R" NH3+ COOR' 9 15

34. Processo da reivindicação 33, em que a base opticamente activa é (R) a-aminoetilbenzeno.

35. Processo da reivindicação 33, em que a base opticamente activa é (S) 1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftilamina.

36. Processo da reivindicação 33, que inclui ainda as fases de: i) esterificação do ácido carboxilico da fórmula 9 com um composto contendo o grupo R3 e ii) remoção do grupo de protecção -COOR' para produzir um composto da fórmula 1

H 1 em que R3 é um alquilo ou aralquilo opcionalmente substituído.

37. Processo da reivindicação 36, em que R3 é t-butilo.

38. Processo da reivindicação 36, compreendendo ainda a reacção do aminoéster da fórmula 1 com RiCOOH na presença de um reagente de acoplagem para produzir um composto da fórmula la.

la 16

39. Processo da reivindicação 38, em que a reacção entre o aminoéster da fórmula 1 com RiCOOH é efectuada na presença de histamina, glicina ou lisina.

40. Processo da reivindicação 38, em que Ri é P2-.

41. Processo da reivindicação 38, em que Ri é P3-L2-P2-.

42. Processo da reivindicação 38, em que Ri é P4-L3-P3-L2-P2-

43. Processo da reivindicação 38, em que Ri é RW-.

44- Processo da reivindicação 38, que inclui ainda as fases de: iii) hidrolisação do éster de um composto da fórmula la e iv) reacção do ácido carboxilico da fase iii) com um composto contendo o grupo R2, em que R2 é - (NH-CR4' R5 ' -CH(OH)C(O))-NHR4, na presença de um reagente de acoplagem para produzir o composto da fórmula 3

45. Processo da reivindicação 44, em que R4 é H, um composto alifático opcionalmente substituído, um composto cicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído, um heteroarilo opcionalmente substituído, um aralquilo opcionalmente substituído ou um heteroaralquilo opcionalmente substituído; r4' é H, um composto alifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído ou um heteroaralquilo opcionalmente substituído; e r5' é H, um composto alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um arilo opcionalmente substituído ou um aralquilo opcionalmente substituído ou um heteroaralquilo opcionalmente substituído; ou 17 R4' e R5r conjuntamente com o átomo ao qual estão ligados formam um anel cicloalif ático de 3 ou 7 membros, opcionalmente substituído.

46. Processo da reivindicação 44, em que R2 é

t -í-NH

p W OH O NH

OH

O

iNH' T 'ti OH

-Í-NH

preparação de um composto da fórmula 4

compreendendo as fases de: i) apresentação de um N-alcoxicarbonil-3- azabiciclo[3.3.0]octano; 18 ii) formação de um 2-anião do N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano na presença de um agente de quelação; iii) tratamento do anião da fase ii) com dióxido de carbono para produzir uma mistura trans-/cis- de ácidos N-alcoxicarbonil-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-carboxilicos; iv) tratamento da mistura da fase iii) com uma base forte para produzir um ácido trans-N-alcoxicarbonil- octahidrociclopenta[c]pirrol-l-carboxílico essencialmente puro; v) formação de um sal com uma amina opticamente activa; vi) cristalização do sal; vii) esterificação do sal apresentado na fase vi); viii) remoção do grupo N-alcoxicarbonilo para produzir carboxilato de (IS,3aR,6aS)-t-butil-octa- hidrociclopenta[c]pirrol-1, éster t-butilico; ix) reacção dos aminoésteres biciclicos da fase viii) com um aminoácido protegido da fórmula 26, Z-NH^XOaH 26 em que Z é um grupo de protecção de amina, na presença de um reagente de acoplagem, para produzir um éster amida da fórmula 27; 19

x) remoção do grupo de protecção Z do éster amida da fase ix) para produzir o composto amina da fórmula 28;

xi) reacção do composto amina da fórmula 28 com um aminoácido protegido da fórmula 29 Z-HN^COiH J 0 29 na presença de um reagente de acoplagem para produzir um tripeptideo da fórmula 30;

xii) remoção do grupo de protecção Z no tripeptideo da fórmula 30 para produzir um tripeptideo amino livre da fórmula 31; 20

31 xiii) fazer reagir o tripeptídeo amino da fórmula 31 com ácido pirazina-2-carboxílico na presença de um reagente de acoplagem, para produzir o tripeptídeo amida da fórmula 33;

33 xiv) hidrolização do éster do éster tripeptídeo amida da fórmula 33 para produzir um ácido de tripeptídeo amida da fórmula 34;

xv) reacção do ácido amida tripeptídeo da fórmula 34 com uma amida amino-hidroxi da fórmula 18 21

18 na presença de um reagente de acoplagem para produzir um tripeptídeo hidroxilo da fórmula 35; e

35 xvi) oxidação do grupo hidroxilo da fórmula 35 para produzir o composto da fórmula 4.

4

48. Processo da reivindicação 47, em que o reagente oxidante utilizado na fase xvi) é hipoclorito de sódio e a oxidação é efectuada na presença do radical livre 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi (TEMPO).

49. Processo da reivindicação 47, em que o reagente de oxidação utilizado na fase xvi) é 1,1-di-hidro-l, 1, 1-triacetoxi-1,2-benzoiodooxol-3(1H)-ona.

50. Processo da reivindicação 47, compreendendo ainda a dissolução do composto da fórmula 4 num solvente 22 orgânico para obter uma solução do composto da fórmula 4 e depois a adição de um ácido à solução.

51. Processo da reivindicação 50, em que o solvente orgânico é cloreto de metileno e o ácido é ácido acético.

52. Processo da reivindicação 50, compreendendo ainda a concentração da solução do composto da fórmula 4 para obter o composto sob forma sólida. Lisboa, 5/07/2010