CN105111129A - (1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法 - Google Patents

(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法 Download PDF

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CN105111129A CN201510519658.8A CN201510519658A CN105111129A CN 105111129 A CN105111129 A CN 105111129A CN 201510519658 A CN201510519658 A CN 201510519658A CN 105111129 A CN105111129 A CN 105111129A
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张华�
陈民章
徐峰
张静涛
刘建风
张峰
张知节
邓少胜
许红梅
阮洪亮
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Abstract

本发明涉及氮杂双环甲酸草酸盐的制备方法，特别涉及(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法。主要解决现有合成方法少，手性纯度低，收率低等技术问题。技术方案：制备方法包括以下步骤：步骤一，是将化合物SM（(3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯（盐酸盐））氨基上保护基得到化合物A；步骤二，是将化合物A在N配体的诱导下，插羰生成手性化合物B；步骤三，是将手性化合物B用H拆分体拆分生成单一构型(1S,3aR,6aS)化合物C；步骤四，是将单一构型(1S,3aR,6aS)化合物C用酸游离生成单一构型(1S,3aR,6aS)化合物D；步骤五是将单一构型(1S,3aR,6aS)化合物D的氨基脱保护成并成盐得E（(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐）。

Description

(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及氮杂双环甲酸草酸盐的制备方法，特别涉及(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法。
背景技术
S构型氮杂环作为立体化学中常见的化合物以及多种药物的重要中间体广泛被人关注。在早期工业合成中，人们常常得到消旋体，然后再用手性拆分去提纯，从而得到单一的对映体，这样有一半没有生理活性的异构体成为废物，浪费原料、增加成本。近几年来运用手性不对称合成法，筛选各种有机配体，使反应具有立体选择性，既提高收率又实现配体的可回收套用已成为的研究热点。但关于S构型氮杂双环甲酸的不对称合成的报道极少，而且拆分效果不尽人意。现有技术尽管也试图采用了立体化学选择性合成，探索各种配体，探索各种拆分体，但收效甚微。较好的手性合成结果也只是S:R=60:40，经手性拆分收率只有约40%，不易工业化生产。所以目前非常欠缺一种收率高、手性纯度高、易于放大的合成和拆分工艺。
本发明跟现有技术相比，可以大大提高手性合成的立体选择性，原子利用率提高，三废减少，更环保，合成配体可循环套用，手性拆分配体拆分得到的手性纯度高，易于放大生产。
现有技术中制备S构型的氮杂双环甲酸酯盐的方法主要有以下5条路线：
路线1：CN1451014公开了以(1S,3aR,6aS)-1-乙基-2-(苯基甲基)酯为原料，经过硼氢化钠还原，羟基保护，还原，脱Cbz保护制备(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸乙酯（盐酸盐）。具体合成路线如下所示：
该路线主原料价格昂贵，且多个步骤需要用硅胶柱层析分离和纯化产物，大大降低产物的收率，也增加了操作的难度和生产成本，不适合工业化大生产。
路线2：CN101291909公开了以(3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯（盐酸盐）为原料，通过氨基上保护，插羰，拆分，游离并上酯基保护基，氨基脱保护制备(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯（盐酸盐）。具体合成路线如下所示：
该路线避免了羧基手性碳的外消旋化，需要引入气体反应，反应在-78℃的低温操作。主要是拆分提纯后，另外一个构型的化合物完全损失，导致总收率不是很高，盐酸盐产物，极易吸潮不利于长期保存，需要进一步的优化以降低生产成本，减少三废。
路线3：CN103450066A公开了以3-氮杂双环【3.3.0】辛烷为原料，通过氧化，氰基加成，氰基水解，氨基上保护基，拆分，羧基酯化得到(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（盐酸盐）。具体合成路线如下所示
该路线以3-氮杂双环【3.3.0】辛烷为原料，通过次氯酸盐和季铵盐，将仲胺氧化为烯胺，然后和金属氰化物在无机酸的条件下加成上氰基。氰基水解成羧酸，氨基上保护，拆分，游离得到(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（盐酸盐）。但是其中金属氰化物在无机酸的条件下加成上氰基这一步风险非常大，会有大量剧毒的氰化氢气体产生，对安全造成非常不利的影响，不适合工业化大生产。
路线4：WO2010008828公开了使用单胺氧化酶生物催化合成(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（盐酸盐）的方法，然而，生物酶首先要通过发酵制备，而市售的酶产品价格过高，导致工业化生产成本过高。
路线5：WO20140094616A1公开了以环戊烯甲醛为原料，通过和硝基甲烷的加成，醛基上保护基，硝基的还原，氨基上保护，醛基脱保护，关环，氰基取代，氰基水解，羧酸上酯基得到(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯（盐酸盐）。具体合成路线如下所示：
该路线用一个新的角度合成所需产物，且原料价格便宜易得，但是路线中使用到了硝基甲烷（易燃易爆），氰化钠（剧毒品），路线也非常长，总收率不是很高，不太适合工业化放大生产。
发明内容
本发明目的是提供一种S构型氮杂双环甲酸叔丁酯草酸盐的制备及拆分方法，主要解决现有合成方法少，手性纯度低，收率低等技术问题。
本发明的技术方案：(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法，包括以下步骤：步骤一，是将化合物SM（(3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯（盐酸盐））氨基上保护基得到化合物A；步骤二，是将化合物A在N配体的诱导下，插羰生成手性化合物B；步骤三，是将手性化合物B用H拆分体拆分生成单一构型(1S,3aR,6aS)化合物C；步骤四，是将单一构型(1S,3aR,6aS)化合物C用酸游离生成单一构型(1S,3aR,6aS)化合物D；步骤五是将单一构型(1S,3aR,6aS)化合物D的氨基脱保护成并成盐得E（(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐）。
N配体结构式如下：
式中，R1，R2为氢、1~7个碳原子的烷烃，取代芳烃或取代苄基中的一种。化合物N配体优选3,7-二丙基-3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，结构式如下：
。
H拆分体结构式如下：
，式中，R3，R4为氢、1~7个碳原子的不饱和烷烃，取代芳烃，取代苄基中的一种。H拆分体优选(S)-(+)-1,2,3,4-四氢萘胺；结构式如下：
。
本发明制备路线：
。
步骤一中，化合物SM与(Boc)2O的摩尔比为1:1-1:10，优选1:1。化合物SM与碳酸钾的摩尔比为1:0.5-1:10，优选1:0.6。氨基上保护基反应的温度为-20~80℃，优选0-15℃。反应的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种。溶剂优选正庚烷。
步骤二中，化合物A与N配体的摩尔比为1:1-1:10，优选1:1.4。化合物A与仲丁基锂的摩尔比为1:1-1:10，优选1:1.13。化合物A与二氧化碳摩尔比为1:1-1:20，优选1:2.4。在N配体的诱导下，插羰氧化反应的温度为-120~0℃，优选-80~-70℃。溶剂为四氢呋喃，二甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，1,4-二氧六环，乙醚，1,2-二氧基乙烷，正己烷或正庚烷其中的一种或多种。优选甲基叔丁基醚。
步骤三中，化合物B和H拆分体拆分试剂的摩尔比为1:1-1:10，优选1:1.03。反应温度为0-140℃，优选90-110℃。溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种。溶剂优选甲苯和甲基叔丁基醚的混合溶液。
步骤四中，将化合物C游离所用的酸为盐酸，硫酸，甲酸，乙酸，甲磺酸或硝酸中的一种。优选盐酸。化合物C与游离所用的酸的摩尔比为1:0.5-1:10，优选1:0.8。反应温度为0-100℃，优选0-15℃。溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种。溶剂优选甲基叔丁基醚。
步骤五中，氨基脱保护所用的酸为盐酸，硫酸，甲酸，乙酸，甲磺酸或硝酸中的一种。优选甲磺酸。化合物D的氨基脱保护与所用的酸的摩尔比为1:1-1:10，优选1:2.4。(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯成盐所用的酸为盐酸，硫酸，草酸或磷酸中的一种。优选草酸。(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯与所用成盐的酸的摩尔比为1:1-1:10，优选1:1.1。氨基脱保护时溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种。优选甲基叔丁基醚。(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯和草酸成盐生成化合物E的反应温度为0-100℃，优选0-15℃。成盐时溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷，水其中的一种或多种。优选乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂。
本发明的有益技术效果：本发明跟现有技术相比，可以大大提高手性合成的立体选择性，通过选择性的不对成合成，减少了另外一个构型的生成，自然三废就减少了，原子利用率提高，更环保，合成配体可循环套用，手性拆分配体拆分得到的手性纯度高，易于放大生产。
具体实施方式
首先要说明的是，每一步骤的反应都是现有的常规反应。
实施例1：
步骤一:
将131kg的K2CO3溶入125kg的水中，加入25kg化合物SM和125kg正庚烷，搅拌1h,降温到0-15oC，控温0-15oC，缓慢滴加326kgBoc2O到反应体系中，加料完毕，0-15oC保温搅拌3h,反应完毕，将得到的有机层用浓缩后即得化合物A。
步骤二/步骤三:
在净含量为70kg的化合物A，98kg的N配体和400kg的甲基叔丁基醚加入到反应釜中，将体系降温至-80~-70oC，缓慢滴加312kg的1.2mol/L的仲丁基锂溶液，加毕，保温搅拌3小时。通入35kgCO2,加毕保温搅拌1小时。反应完毕，将体系加热至0-10oC，即可得到化合物B（收率：90%，S:R=75:25）。加450kg的水，分液，水相用3NHCl调pH=3.0-3.5，调节完毕，用甲基叔丁基醚萃取，将甲基叔丁基醚浓缩，浓缩后加90kg的甲苯并将体系升温到30-40oC，加50kg的手性化合物H，将体系回流3h，缓慢降温至10-20oC并保温搅拌2-3小时。离心即得化合物C（两步收率：50%，ee=100%）。
步骤四/步骤五：
将100kg化合物C加入到200kgMTBE中，加入400kg0.5N的盐酸溶液，在0-15oC搅拌0.5小时，分液，有机相水洗，加入84kg叔丁醇和5.7kgDMAP，滴加(Boc)2O，加毕，搅拌5小时，反应完毕，反应液用硫酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，加入71.6kg叔丁醇和57kg甲磺酸，搅拌11小时，反应完毕，加入400kg的30%的碳酸钾溶液，搅拌0.5小时，分液，有机相浓缩至无溶剂馏出，加入250kg乙酸乙酯和63.2kg甲醇，控温体系温度0-10oC，滴加25kg草酸的240kg甲基叔丁基醚溶液。滴加完毕，保温搅拌7-8小时。离心，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗。滤饼在35-45oC之间减压干燥16-17小时或重量无变化。即得到化合物E（(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐）。
实施例2
步骤一:
将131kg的K2CO3溶入125kg的水中，加入25kg化合物SM和125kg正庚烷，搅拌1h,调温到10-30oC，缓慢滴加326kgBoc2O到反应体系中，加料完毕，10-30oC保温搅拌3h,反应完毕，将得到的有机层用浓缩后得化合物A。
步骤二/步骤三:
在净含量为70kg的化合物A，98kg的N配体和400kg的甲基叔丁基醚加入到反应釜中，将体系降温至-60~-40oC，缓慢滴加312kg的1.2mol/L的仲丁基锂溶液，加毕，保温搅拌3小时。通入35kgCO2,加毕保温搅拌1小时。反应完毕，将体系加热至10-30oC，即可得到化合物B（收率：90%，S:R=75:25）。加450kg的水，分液，水相用3NHCl调pH=3.0-3.5，调节完毕，用甲基叔丁基醚萃取，将甲基叔丁基醚浓缩，浓缩后加90kg的甲苯并将体系升温到50-70oC，加50kg的手性化合物H，将体系回流3h，缓慢降温至0-10oC并保温搅拌2-3小时。离心即得化合物C（两步收率：50%，ee=100%）。
步骤四/步骤五：
将100kg化合物C加入到200kgMTBE中，加入400kg0.5N的盐酸溶液，在10-30oC搅拌0.5小时，分液，有机相水洗，加入84kg叔丁醇和5.7kgDMAP，滴加(Boc)2O，加毕，搅拌5小时，反应完毕，反应液用硫酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，加入71.6kg叔丁醇和57kg甲磺酸，搅拌11小时，反应完毕，加入400kg的30%的碳酸钾溶液，搅拌0.5小时，分液，有机相浓缩至无溶剂馏出，加入250kg乙酸乙酯和63.2kg甲醇，控温体系温度0-15oC，滴加25kg草酸的240kg甲基叔丁基醚溶液。滴加完毕，保温搅拌9-10小时。离心，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗。滤饼在40-50oC之间减压干燥13-15小时或重量无变化。即得到化合物E（(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐）。

Claims (6)

1.(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法，其特征是包括以下步骤：步骤一，是将化合物SM(3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯（盐酸盐）氨基上保护基得到化合物A；步骤二，是将化合物A在N配体的诱导下，插羰生成手性化合物B；步骤三，是将手性化合物B用H拆分体拆分生成单一构型(1S,3aR,6aS)化合物C；步骤四，是将单一构型(1S,3aR,6aS)化合物C用酸游离生成单一构型(1S,3aR,6aS)化合物D；步骤五是将单一构型(1S,3aR,6aS)化合物D的氨基脱保护成并成盐得E(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐；所述N配体结构式如下：
式中，R1，R2为氢、1~7个碳原子的烷烃，取代芳烃或取代苄基中的一种；
所述H拆分体结构式如下：
，式中，R3，R4为氢、1~7个碳原子的不饱和烷烃，取代芳烃，取代苄基中的一种；
反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法，其特征是所述N配体为3,7-二丙基-3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，所述H拆分体为(S)-(+)-1,2,3,4-四氢萘胺。
3.根据权利要求1所述的(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法，其特征是：
步骤一中，氨基上保护基反应的温度为-20~80℃，反应的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；
步骤二中，在N配体的诱导下，插羰氧化反应的温度为-120~0℃，溶剂为四氢呋喃，二甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，1,4-二氧六环，乙醚，1,2-二氧基乙烷，正己烷或正庚烷其中的一种或多种；
步骤三中，反应温度为0-140℃，溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；
步骤四中，将化合物C游离所用的酸为盐酸，硫酸，甲酸，乙酸，甲磺酸或硝酸中的一种；反应温度为0-100℃，溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；
步骤五中，氨基脱保护所用的酸为盐酸，硫酸，甲酸，乙酸，甲磺酸或硝酸中的一种，(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯成盐所用的酸为盐酸，硫酸，草酸或磷酸中的一种，氨基脱保护时溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一种或多种；(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯和草酸成盐生成化合物E的反应温度为0-100℃，成盐时溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲基四氢呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷，水其中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法，其特征是：
步骤一中，化合物SM与(Boc)2O的摩尔比为1:1-1:10，化合物SM与碳酸钾的摩尔比为1:0.5-1:10；
步骤二中，化合物A与N配体的摩尔比为1:1-1:10，化合物A与仲丁基锂的摩尔比为1:1-1:10，化合物A与二氧化碳摩尔比为1:1-1:20；
步骤三中，化合物B和H拆分体拆分试剂的摩尔比为1:1-1:10；
步骤四中，化合物C与游离所用的酸的摩尔比为1:0.5-1:10；
步骤五中，化合物D的氨基脱保护与所用的酸的摩尔比为1:1-1:10，(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯与所用成盐的酸的摩尔比为1:1-1:10。
5.根据权利要求3所述的(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法，其特征是：
步骤一中，氨基上保护基反应的温度为0-15℃，反应的溶剂为正庚烷；
步骤二中，在N配体的诱导下，插羰氧化反应的温度为-80~-70℃，溶剂为甲基叔丁基醚；
步骤三中，反应温度为90-110℃，溶剂为甲苯和甲基叔丁基醚的混合溶液；
步骤四中，将化合物C游离所用的酸为盐酸，反应温度为0-15℃，溶剂为甲基叔丁基醚；
步骤五中，氨基脱保护所用的酸为甲磺酸，(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯成盐所用的酸为草酸，氨基脱保护时溶剂为甲基叔丁基醚，(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯和草酸成盐生成化合物E的反应温度为0-15℃，成盐时溶剂为乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂。
6.根据权利要求4所述的(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法，其特征是：
步骤一中，化合物SM与(Boc)2O的摩尔比为1:1，化合物SM与碳酸钾的摩尔比为1:0.6；
步骤二中，化合物A与N配体的摩尔比为1:1.4，化合物A与仲丁基锂的摩尔比为1:1.13，化合物A与二氧化碳摩尔比为1:2.4；
步骤三中，化合物B和H拆分体拆分试剂的摩尔比为1:1.03；
步骤四中，化合物C与游离所用的酸的摩尔比为1:0.8；
步骤五中，化合物D的氨基脱保护与所用的酸的摩尔比为1:2.4，(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯与所用成盐的酸的摩尔比为1:1.1。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114957087A (zh) * 2022-04-13 2022-08-30 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种帕罗韦德中间体制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101291909A (zh) * 2005-08-19 2008-10-22 弗特克斯药品有限公司 方法和中间体
CN102639499A (zh) * 2009-04-27 2012-08-15 弗特克斯药品有限公司 方法和中间体
US20140323689A1 (en) * 2013-04-30 2014-10-30 Dipharma Francis S.R.I. Process for the preparation of a viral protease inhibitor and intermediates thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101291909A (zh) * 2005-08-19 2008-10-22 弗特克斯药品有限公司 方法和中间体
CN102639499A (zh) * 2009-04-27 2012-08-15 弗特克斯药品有限公司 方法和中间体
US20140323689A1 (en) * 2013-04-30 2014-10-30 Dipharma Francis S.R.I. Process for the preparation of a viral protease inhibitor and intermediates thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GERALD J. TANOURY，等: "Stereoselective Lithiation and Carboxylation of Boc-Protected Bicyclopyrrolidine: Synthesis of a Key Building Block for HCV Protease Inhibitor Telaprevir", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114957087A (zh) * 2022-04-13 2022-08-30 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种帕罗韦德中间体制备方法

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