CN114394927B - 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法 - Google Patents

6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：将化合物1和碳酸二甲酯进行取代反应得到化合物2，在反应的过程中加入LDA等强碱；将上述步骤得到的化合物2在Novozym435和碳酸氢钠的存在下，生成中间态化合物3；接着再用硫酸二甲酯甲基化得到化合物4；将上述步骤得到的化合物4加入溶剂溶解，然后加入催化剂和2,2‑二氯丙烷，得到化合物5；将化合物5加入到甲醇中溶解，然后加入盐酸水溶液，得到(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸。本发明减少毒性试剂使用，减少了操作步骤，为该中间体提供一种全新的合成方式。

Description

6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法。
背景技术
Rupintrivir是人鼻病毒(HRV)3C蛋白酶抑制剂(1999年发现)，随后有科学家解出了TGEV(冠状病毒的一种)Mpro与rupintrivir的共晶结构。TGEV 的晶体结构曾被用来同源建模SARS的3CL蛋白酶结构，当时有科学家认为rupintrivir有可能会是设计SARS的3CL蛋白酶抑制剂的先导化合物。然而，辉瑞的研究人员发现rupintrivir对SARS的3CL蛋白酶活性很弱。以 rupintrivir为起点，在保留Michael acceptor的基础上，研究人员随后优化得到活性还可以的SARS-mol2分子(本质是替换了合适的氨基酸侧链)。最后，对SARS-mol2经过一系列的SAR优化得到共价抑制剂PF-00835231。
2020年新冠爆发时，辉瑞发现SARS和SARS-CoV-2病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的催化域中的序列100％相同，因此重新捡起了这个17年前的分子继续研发：
Figure BDA0003479741930000011
化合物I的合成不易，难度主要在于化合物III中的手性构筑方法和构筑时机。针对化合物I的核心结构，研究人员不断设计合成路线和合成方法以解决其工业化生产难题。
目前已有相关文献报道了以下路线：
Figure BDA0003479741930000021
该路线从卡龙酸酐出发，通过与尿素脱水，然后还原，氧化成亚胺，通过酶催化与氰化钠加成得到关键性的手性中间体，最后水解拿到目前化合物。该路线反应第一步需要用到高温反应，且会产生大量气体，挥发的尿素可能堵住回流冷凝管的潜在风险；第二步需要用到LiAlH4，反应可能蓄热，引发冲料起火，潜在风险较大；第四步需要用到的NaCN毒性较大，使用不便，在生产中存在风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-2-羧酸的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：6,6-二甲基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1，将结构式为
Figure BDA0003479741930000022
的化合物1和碳酸二甲酯进行取代反应，反应过程中加入碱，得到结构式为/>
Figure BDA0003479741930000023
的化合物2；
S2，将上述步骤得到的化合物2在Novozym 435和碳酸氢钠的存在下，生成结构式为
Figure BDA0003479741930000031
的中间态化合物3，反应温度为10～20℃，优选为20℃，反应溶剂为水；
S3，接着再用硫酸二甲酯甲基化得到结构式为
Figure BDA0003479741930000032
的化合物4，反应温度为-10℃～20℃；
S4，将上述步骤得到的化合物4加入四氢呋喃溶解，然后加入钴催化剂和 2,2-二氯丙烷、锌粉、溴化锌，得到结构式为
Figure BDA0003479741930000033
的化合物5；
S5，将上述步骤得到的化合物5加入到甲醇中溶解，然后加入酸的水溶液，得到结构式为
Figure BDA0003479741930000034
的化合物6，即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-2-羧酸。
所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其步骤S1 中反应溶剂为四氢呋喃和正己烷中的一种；碱为正丁基锂和LDA中的一种，优选为LDA。
所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其步骤S3 中所用甲基化试剂为碘甲烷或者硫酸二甲酯，优选为硫酸二甲酯；碱为碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的一种；优选为碳酸氢钾。
所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其步骤S4 中所述的钴催化剂优选为Novozym 435。
所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其步骤S5 中所用酸溶液为硫酸水溶液或盐酸水溶液，以盐酸水溶液最佳。
进一步，所述的步骤S1具体为：向1000mL的三口反应瓶中依次加入 0.591mol的N-Boc-3-吡咯啉100g和50mL干燥的四氢呋喃；将混合溶液降温至 -70～-60℃之间，将2M的LDA(325mL)缓慢滴加到上述混合溶液中；最后将混合溶液中加入0.65mol碳酸二甲酯58.55g，然后自然升温至0℃后搅拌3小时； TLC(薄层色谱法)中控反应完毕，将反应液加入到冷的饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(80mL*2)洗两次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色的油状化合物2(114.15g，收率为85％)。
更进一步，所述的步骤S2具体为：在1000mL三口瓶中加入化合物2(50.0 g，0.22mol)，碳酸氢钠(20.33g，0.24mol)和500mL水，然后再加入Novozym 435(4g)，然后缓慢升温至50℃搅拌24小时；TLC中控反应完毕过滤，滤液用(200mL*2)正庚烷萃取2次，水相慢慢加入1N的盐酸水溶液调Ph值为1～ 2之间，然后用(500ml*2)乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50*2) 洗涤两次后，用无水硫酸钠干燥后旋干，得到类白色的固体化合物3(18.0g，纯度为96.5％，收率为38.35％)。
更进一步，所述的步骤S3具体为：在250mL的三口反应瓶中依次加入化合物3(10.00g，46.9mmol)，碳酸氢钾(7.04g，70.35mmol)和200ml的丙酮，然后向反应液滴加硫酸二甲酯(11.83g，93.79mmol)，然后在油浴加热至40℃，搅拌4小时；TLC中控反应完毕，降温至室温过滤，减压浓缩除去大部分溶剂，然后加入50ml水和乙酸乙酯(50mL*3)进行萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品油状物，然后用柱层析进行纯化得到白色固体化合物4(9g，收率为84.4％)。
更进一步，所述的步骤S4具体为：在50mL的三口反应瓶中加入化合物4 (3g，13.20mmol)到20mL干燥的四氢呋喃中，再依次加入2,2-二氯丙烷(2.98 g，26.40mmol)，溴化锌(5.95g，26.40mmol)，锌粉(1.72g，26.40mmol)；用氮气置换3次后，最后加入[2-t-BuPDI]CoBr2(0.3g)再用氮气置换3次，然后在氮气的氛围下搅拌24h；TLC检测反应完成，通过柱层析得到化合物5(2.52g，收率为70.7％)。
再进一步，所述的步骤S5具体为：在50mL的三口反应瓶中加入化合物5 (2g，7.43mmol)到10mL甲醇中，保持温度在10～20℃，向上述混合溶液中加入5N的盐酸(10mL)搅拌12h；TLC检测反应完成减压浓缩，除去甲醇后将剩下的混合溶液冻干得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷 -2-羧酸(1.3g，收率为91.5％)。
本发明的技术效果和优点：该6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法减少毒性试剂，高温，放气危险反应使用，提高操作便利性。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明公开的一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的合成路线如下所示：
Figure BDA0003479741930000061
其中[M]为常规的无机碱性试剂，如LDA，氢氧化钠，碳酸铯，碳酸钾等； Acid的为酸性试剂，如盐酸、硫酸、氯化氢的溶液体系。具体步骤如下：
S1，将结构式为
Figure BDA0003479741930000062
的化合物1和碳酸二甲酯进行取代反应，反应过程中加入碱，得到结构式为/>
Figure BDA0003479741930000063
的化合物2。
其中化合物2的制备步骤为：向1000mL的三口反应瓶中依次加入0.591mol 的N-Boc-3-吡咯啉100g，50mL干燥的THF。将混合溶液降温至-70～-60℃之间，将2M的LDA(325mL)缓慢滴加到上述混合溶液中。最后将混合溶液中加入 0.65mol碳酸二甲酯58.55g，然后自然升温至0℃后，搅拌3小时，TLC(薄层色谱法)中控反应完毕。将反应液加入到冷的饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(80mL*2)洗两次后，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物2(114.15g，收率为85％)，为淡黄色的油状物。
S2，将上述步骤得到的化合物2在Novozym 435和碳酸氢钠的存在下，生成结构式为
Figure BDA0003479741930000064
的中间态化合物3，反应温度为10～20℃，优选为20℃，反应溶剂为水。
其中化合物3的制备步骤为：在1000mL三口瓶中加入化合物2(50.0g， 0.22mol)，碳酸氢钠(20.33g，0.24mol)和500mL水，然后再加入Novozym 435 (4g)，然后缓慢升温至50℃搅拌24小时，TLC中控反应完毕进行过滤，滤液用(200mL*2)正庚烷萃取2次，水相慢慢加入1N的盐酸水溶液调Ph＝1-2之间，然后用(500ml*2)乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50*2) 洗涤两次后，用无水硫酸钠干燥后旋干，得到化合物3(18.0g，纯度为96.5％，收率为38.35％，类白色的固体)。
S3，接着再用硫酸二甲酯甲基化得到结构式为
Figure BDA0003479741930000071
的化合物4，反应温度为-10℃～20℃。/>
其中化合物4的制备步骤为：在250mL的三口反应瓶中依次加入化合物3 (10.00g，46.9mmol)，碳酸氢钾(7.04g，70.35mmol)和200ml的丙酮，然后向反应液滴加硫酸二甲酯(11.83g，93.79mmol)，然后在油浴加热至40℃，搅拌4小时，TLC中控反应完毕降温至室温，过滤减压浓缩除去大部分溶剂，然后加入50ml水和乙酸乙酯(50mL*3)进行萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品油状物，然后用柱层析进行纯化得到化合物4(9g，收率为 84.4％)，白色固体。
S4，将上述步骤得到的化合物4加入四氢呋喃溶解，然后加入钴催化剂和 2,2-二氯丙烷、锌粉、溴化锌，得到结构式为
Figure BDA0003479741930000072
的化合物5。
其中化合物5的制备步骤为：在50mL的三口反应瓶中加入化合物4(3g，13.20mmol)到20mL干燥的THF中，再依次加入2,2-二氯丙烷(2.98g，26.40mmol)，溴化锌(5.95g，26.40mmol)，锌粉(1.72g，26.40mmol)。用氮气置换3次后，最后加入[2-t-BuPDI]CoBr2(0.3g)再用氮气置换3次后，在氮气的氛围下搅拌24h。TLC检测反应完成，通过柱层析拿到化合物5(2.52g，收率为70.7％)。
S5，将上述步骤得到的化合物5加入到甲醇中溶解，然后加入酸的水溶液，得到结构式为
Figure BDA0003479741930000081
的化合物6。
其中化合物6的制备步骤为：在50mL的三口反应瓶中加入化合物5(2g， 7.43mmol)到10mL甲醇中，保持温度在10～20℃，向上述混合溶液中加入 5N的盐酸(10mL)搅拌12h。TLC检测反应完成，减压浓缩除去甲醇，然后将剩下的混合溶液冻干得到化合物6(1.3g，收率为91.5％)，即(1R,2S,5S)-6,6- 二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸。
实施例2
本实施例公开的制备方法，与实施例1的不同之处是步骤S1中反应溶剂为正己烷；碱为正丁基锂。
实施例3
本实施例公开的制备方法，与实施例1的不同之处是步骤S3中所用甲基化试剂为碘甲烷或者硫酸二甲酯；碱为碳酸钠或碳酸钾。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离)本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (8)

1.(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤
S1，将结构式为
Figure FDA0004108501920000011
的化合物1和碳酸二甲酯进行取代反应，反应过程中加入碱，得到结构式为/>
Figure FDA0004108501920000012
的化合物2；
S2，将化合物2在Novozym 435和碳酸氢钠的存在下，生成结构式为
Figure FDA0004108501920000013
的中间态化合物3，反应温度为10～20℃，反应溶剂为水；
S3，将化合物3用硫酸二甲酯甲基化得到结构式为
Figure FDA0004108501920000014
的化合物4，反应温度为-10℃～20℃；
S4，将化合物4加入四氢呋喃溶解，然后加入[2-t-BuPDI]CoBr2和2,2-二氯丙烷、锌粉、溴化锌，得到结构式为
Figure FDA0004108501920000015
的化合物5；
S5，将化合物5加入到甲醇中溶解，然后加入酸的水溶液，得到结构式为
Figure FDA0004108501920000016
的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中反应溶剂为四氢呋喃或正己烷；碱为正丁基锂或LDA。
3.根据权利要求2所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S5中所用酸的水溶液为硫酸水溶液或盐酸水溶液。
4.根据权利要求1至3任意一项所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1具体为：
向反应瓶中依次加入N-Boc-3-吡咯啉和干燥的四氢呋喃；
降温至-70～-60℃，向混合溶液中缓慢滴加LDA；
向混合溶液中加入碳酸二甲酯，升温至0℃后搅拌3小时；
TLC中控反应完毕，将反应液加入到冷的饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗两次后，用无水硫酸钠干燥浓缩得到淡黄色的油状化合物2。
5.根据权利要求4所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2具体为：
在三口瓶中加入化合物2、碳酸氢钠和水，然后再加入Novozym 435，升温至50℃搅拌24小时；
TLC中控反应完毕过滤，滤液用正庚烷萃取2次，水相加入盐酸水溶液调Ph值为1～2，然后用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤两次后，用无水硫酸钠干燥，得到类白色的固体化合物3。
6.根据权利要求5所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3具体为：
在三口反应瓶中依次加入化合物3、碳酸氢钾和丙酮，然后滴加硫酸二甲酯，油浴加热至40℃，搅拌4小时；
TLC中控反应完毕，降温至室温过滤，减压浓缩，然后加入水和乙酸乙酯进行萃取；
合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品油状物，然后用柱层析进行纯化得到白色固体化合物4。
7.根据权利要求6所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S4具体为：
在三口反应瓶中向化合物4中加入干燥的四氢呋喃中，再依次加入2,2-二氯丙烷、溴化锌和锌粉；
用氮气置换3次后，加入[2-t-BuPDI]CoBr2再用氮气置换3次，然后在氮气的氛围下搅拌24h；
TLC检测反应完成通过柱层析得到化合物5。
8.根据权利要求7所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S5具体为：
在三口反应瓶中向甲醇中加入化合物5，保持温度在10～20℃，加入盐酸水溶液搅拌12h；
TLC检测反应完成减压浓缩，除去甲醇后将剩下的混合溶液冻干得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸。
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