CN114671798B - 一种抗病毒药物中间体的绿色合成方法 - Google Patents

一种抗病毒药物中间体的绿色合成方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供了一种抗病毒药物中间体的绿色合成方法，包括：在催化剂存在下，在式II所示的化合物中加入锌粉与二卤代烷烃进行环化反应，生成式I所示的化合物；环化反应无需添加卤化锌；其中，R1选自H或氨基保护基，R2选自庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、C1‑C6烷基、苯基、对氟苯基、苄基、对硝基苄基、2‑苯乙基或萘基甲基；R3和R4各自独立地选自氢或C1‑C6烷基，R3与R4之间能够连接成含有3‑10个碳原子的脂肪环。该合成方法步骤短，未使用危险和昂贵物料，反应转化率高，反应时间短，操作简便；降低了生产成本和后处理成本，具有明显的成本优势；可广泛地用于制备抗病毒药物奈玛特韦、波普瑞韦或那拉匹韦，具有很好的市场前景。
Figure 89401DEST_PATH_IMAGE001

Description

一种抗病毒药物中间体的绿色合成方法
技术领域
本申请涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种抗病毒药物中间体的绿色合成方法。
背景技术
（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯或盐，是合成抗病毒药物奈玛特韦（nirmatrelvir）、波普瑞韦（boceprevir）和那拉匹韦（narlaprevir）的重要中间体，其结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
WO2021250648A1公开了以下制备方法，合成路线图如下：
Figure 582099DEST_PATH_IMAGE002
该制备方法所述反应混合物在室温需要搅拌5天，然后通过硅藻土过滤、四氢呋喃冲洗。最后通过萃取、洗涤、干燥浓缩得到黄色油状产物，产率75%。
CN 114057627A公开了以下步骤：
Figure 686453DEST_PATH_IMAGE003
其中第三步制备化合物V使用到正丁基锂和异丙基三苯基碘化膦，成本高，其中正丁基锂操作比较危险。
CN114057627A公开一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法，该方法同样在线生成催化剂反应，催化剂用量0.1倍当量，使用溴化钴和配体2，6-双[1-（2-叔丁基苯基亚胺基）乙基]吡啶作为催化剂；室温搅拌24小时，且反应完后粗品使用柱层析纯化得微黄油状化合物，再经过HCl/EA（乙酸乙酯）中脱Boc得到盐酸盐，收率达到84.1%。
现有技术存在成本高、收率低、反应时间长、使用到危险试剂等问题，因此，目前需要寻找一种新的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或其盐的合成方法。
发明内容
本申请主要在于提供一种抗病毒药物中间体的绿色合成方法，具体为一种式I所示的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或盐（例如盐酸盐）的新的合成方法，该路线短、收率高、成本低、反应时间短，无需使用到危险试剂，可满足工业化放大生产。
本申请第一方面提供一种式I所示的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或其盐的合成方法，包括：在催化剂存在下，在式II所示的化合物中加入锌粉与二卤代烷烃进行环化反应，生成式I所示的化合物；所述环化反应无需添加卤化锌；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式II 式I
其中：
R1选自H或氨基保护基，所述氨基保护基选自Cbz、2-氯-Cbz、2-氟-Cbz、2，4-二氯-Cbz、4-溴-Cbz、甲氧基甲基、苄氧基甲基、三苯甲基、新戊酰基氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、二（对甲氧基苯基）甲基、三苯基甲基、（对甲氧基苯基）二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯亚磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、1-甲基-1-苯基乙氧羰基、叔丁氧羰基、环丁氧羰基、1-甲基环丁氧羰基、金刚烷氧羰基、乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基、肉桂基氧羰基、8-喹啉基氧羰基、4，5-二苯基-3-噁唑烷-2-酮基、9-蒽基甲氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、二苯基甲氧羰基、S-苄基氧羰基或CY3CO-，其中Y选自卤素；
R2选自庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、C1-C6烷基、苯基、对氟苯基、苄基、对硝基苄基、2-苯乙基或萘基甲基；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-C6烷基，所述R3与所述R4之间能够连接成含有3-10个碳原子的脂肪环。
本申请所述的Cbz，是指苄酯基，又名苄氧羰基；本申请所述的9-芴基甲氧基羰基，又名Fmoc；本申请所述的叔丁氧羰基，又名Boc。
本申请所述的卤素，是指F、Cl、Br或I。
本申请提供的合成方法步骤短，未使用溴化锌等卤化锌试剂，经过一步反应能得到高收率和高纯度目标化合物，收率均在90%及以上，更优能达到95%，且无需过柱处理，降低了生产成本和后处理成本；未使用危险和昂贵物料，反应时对设备也无特殊要求，反应时间短，整体反应成本低，操作简便；可很好地实现工业化大生产，具有很好的经济效益。
在本申请的一些实施方式中，式I所示的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或其盐中，所述R1中，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基、Cbz、苄基、9-芴基甲氧基羰基或2-氯-Cbz；
所述R2中，所述C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基；
所述R3和所述R4中，所述C1-C6烷基各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基；所述含有3-10个碳原子的脂肪环选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
在本申请的一些实施方式中，所述催化剂选自式III所示的配体化合物与卤化钴制备得到的催化剂；
Figure 373393DEST_PATH_IMAGE005
式III
其中，R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
本申请采用的催化剂配体廉价，催化剂制备简便，且催化剂能够有效催化环化反应的进行，经济又高效。
本申请对于催化剂配体的制备方法不做特别的限定，只要能够实现本申请的发明目的即可，例如在有机溶剂（例如甲苯）中，在催化剂（例如对甲苯磺酸）存在条件下，将2，6-二乙酰基吡啶与任意取代苯胺（例如被甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基取代的苯胺）反应加热回流20-30小时，减压浓缩得到固体，可选择性地进行纯化即可。
在本申请的一些实施方式中，所述卤化钴选自碘化钴、溴化钴或氯化钴。
在本申请的一些实施方式中，所述催化剂选自原位生成的催化剂或预制备的催化剂。
本申请采用的催化剂可以原位生成，即在反应原料中直接加入式III所示的配体化合物与卤化钴即可；也可以预制备催化剂后直接接入反应体系中，这样收率和产品质量有明显提高，反应所需的时间更短，不仅节约反应时间，很大程度上降低了成本。
在本申请的一些实施方式中，所述环化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、1，2-二甲氧基乙烷和甲苯中的至少一种。
在本申请的一些实施方式中，所述二卤代烷烃中的卤代各自独立地选自氟代、氯代、溴代或碘代；所述二卤代烷烃中的烷基选自C1-C6脂肪烷基或C3-C10环烷基。
本申请所述二卤代烷烃中的卤代各自独立地选自氟代、氯代、溴代或碘代，是指二卤代烷烃中可以包括两个相同的卤素取代，也可以包括两个不相同的卤素取代。
在本申请的一些实施方式中，所述二卤代烷烃选自二卤代甲烷、二卤代乙烷、二卤代正丙烷、二卤代异丙烷、二卤代正丁烷、二卤代叔丁烷、二卤代正戊烷、二卤代环丙烷、二卤代环丁烷、二卤代环戊烷或二卤代环己烷。
在本申请的一些实施方式中，所述二卤代烷烃选自2，2-二氯丙烷、2，2-二溴丙烷、2，2-二碘丙烷、2，2-溴氯丙烷、2，2-溴碘丙烷、二溴甲烷、溴氯甲烷、1，1-二氯环己烷、1，1-二氯环戊烷或1，1-二溴环丙烷。
在本申请的一些实施方式中，所述催化剂与所述式II所示的化合物的摩尔比为1：（1-100）；所述二卤代烷烃与所述式II所示的化合物的摩尔比为（1-5）：1；所述锌粉与所述式II所示的化合物的摩尔比为（2-5）：1；所述环化反应的反应温度为10-30℃，反应时间为0.5-28小时。
在本申请的一些实施方式中，所述催化剂与所述式II所示的化合物的摩尔比为1：（10-30）；所述二卤代烷烃与式所述II所示的化合物的摩尔比为（1.2-3）：1；所述反应时间为1-3小时。
在本申请的一些实施方式中，所述环化反应得到的产物可选择性进行纯化，所述纯化的溶剂选自水、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。
本申请对于环化反应得到的产物纯化的方式不做特别的限定，只要能够实现本申请的发明目的即可，例如可以加入纯化溶剂打浆后过滤、浓缩。
本申请第二方面提供了一种制备抗病毒药物奈玛特韦、波普瑞韦或那拉匹韦的方法，其包含本申请第一方面中所述的合成方法。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本申请提供的式I所示的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或其盐的合成方法，能广泛地用于制备抗病毒药物奈玛特韦（nirmatrelvir）、波普瑞韦（boceprevir）和那拉匹韦（narlaprevir），具有很好的市场前景。
本申请提供的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或盐（例如盐酸盐）的全新的合成方法，步骤短，未使用危险和昂贵物料，反应转化率高，反应时对设备也无特殊要求，反应时间短，操作简便；经过一步反应能得到高收率和高纯度目标化合物，收率均在90%及以上，更优能达到95%，且无需过柱处理，催化剂配体更经济，整体反应成本低；可很好地实现工业化大生产，具有很好的经济效益。
附图说明
图1为本申请实施例2制备得到的终产物的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
收率计算：收率=实际合成产物质量/理论合成产物质量×100%。
纯度：采用高效液相色谱法（HPLC）检测产物的纯度。
实施例1 制备催化剂
（1）配体的制备
2，6-二乙酰基吡啶与任意取代苯胺，在有机溶剂（例如甲苯）中，反应加热回流24小时，减压浓缩得到固体，可选择性地进行纯化得到下述式III所示的配体化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式III
R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
例如催化剂2，6-二[1-[2-（乙基苯基）亚胺基]乙基]吡啶的制备可包括：
Figure 260708DEST_PATH_IMAGE007
将2，6-二乙酰基吡啶（16.3g，0.1mol）和2-乙基苯胺（24.3g，0.2mol）依次加入到含有200mL甲苯的三口烧瓶中，加入催化量对甲苯磺酸（1.72g，0.01mol），搅拌混匀，反应液加热回流24h。将反应液直接减压浓缩干得到黄色固体。往黄色固体粗品中加入150mL甲醇，在室温下搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得到黄色固体，即为2，6-二[1-[2-（乙基苯基）亚胺基]乙基]吡啶，收率85%。
（2）催化剂的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE008
在氮气保护下，往100mL三口瓶中依次加入2，6-二[1-[2-（乙基苯基）亚胺基]乙基]吡啶（4.01g，10mmol）、无水二溴化钴（2.18g，10mmol）和100mL无水四氢呋喃，反应液在室温下搅拌24h。反应液减压浓缩得到棕褐色固体，即为[2，6-二[1-[2-（乙基苯基）亚胺基]乙基]吡啶]二溴化钴，收率为100%。
本申请的其他催化剂均可按照上述合成化合物2，6-二[1-[2-（乙基苯基）亚胺基]乙基]吡啶]二溴化钴的思路选择合适的原料进行合成，也可以选择任何其他合适的方法和原料进
实施例2
Figure 21598DEST_PATH_IMAGE009
1.参考实施例1制备甲基配体L1，取甲基配体L1与CoBr2制备得到催化剂固体；
2.加入上述催化剂固体24.6g、底物N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸100g，用1000mL的无水THF（四氢呋喃）溶于三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，机械搅拌；
3.室温下将锌粉57.2g加入至反应瓶中，机械搅拌；
4.在室温下搅拌20分钟，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
5.再加入2，2-二溴丙烷235g，室温下继续搅拌反应3小时；
6.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
7.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到淡黄色 油状物产品，收率93%，纯度99.25%；得到的终产物
Figure 344521DEST_PATH_IMAGE010
的核磁氢谱图如图1所示。1HNMR(CDCl3，400Hz)：δ0.95 and 0.96 (3H, s+s), 1.02(3H, s), 1.36 (2H, m), 1.38 and 1.41 (9H, s+s), 3.43 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.19 and 4.07 (1H, s+s). [M+H]+ 270.1627。
实施例3
Figure 708637DEST_PATH_IMAGE009
1.参考实施例1制备甲基配体L1，取甲基配体L1与CoBr2制备得到催化剂固体；
2.加入上述催化剂固体（246 mg，0.44 mmol）、底物N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.0 g，4.4mmol），用10mL的无水THF溶于25mL的三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
3.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol）加入至反应瓶中，磁力搅拌；
4.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
5.再加入2，2-二溴丙烷（2.4g，8.8 mmol），室温下继续搅拌反应1小时；
6.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
7.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到淡黄色 油状物产品，终产物
Figure DEST_PATH_IMAGE011
的收率为93%。
实施例4至实施例23
如下表1所示的不同反应条件，实施例4-实施例23参考上述实施例3制备，变化参数为催化剂配体R5取代基种类、卤化钴种类及用量、锌粉用量、反应时间及反应温度和二卤代烷烃种类及用量；配体制备和催化剂制备参考上述实施例1描述的方法。
Figure 68818DEST_PATH_IMAGE012
R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
其中配体使用量同卤化钴用量，下表1中投料量均为底物N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨 酸倍数当量投料，例如2eq表示底物N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸摩尔量2倍投料；其中底物N- Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸在实施例4-实施例23的投入量均为1.0g，即4.4mmol；制备得到的 终产物均为
Figure 405252DEST_PATH_IMAGE010
。
表1 不同反应条件和收率
Figure DEST_PATH_IMAGE013
实施例24
Figure 989424DEST_PATH_IMAGE014
1.将甲基配体L1（144 mg，0.44 mmol）、CoBr2（96 mg，0.44 mmol）参考实施例1制备得到固体催化剂，取固体催化剂（246 mg，0.44 mmol）、底物N-Cbz-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.15 g，4.4mmol），用10mL的无水THF溶于25mL的三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
2.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol）加入至反应瓶中，磁力搅拌；
3.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
4.再加入2，2-二溴丙烷（2.4g，8.8 mmol），室温下继续搅拌反应2h；
5.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
6.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到淡黄色 油状物产品，终产物
Figure DEST_PATH_IMAGE015
的收率为90%。1HNMR(CDCl3，400Hz)：δ0.88(3H，d，1.6Hz)； 0.96(3H，s)；1.34(2H，m)；3.44(1H，dd，11.2Hz，10.8Hz)；3.53(1.5H，s)；3.65(1H，m)；3.68 (1.5H，s)；4.17(1H，d，23.6Hz)；5.05(2H，m)；7.23 (5H，m). [M+H]+ 304.1471。
实施例25
Figure 122727DEST_PATH_IMAGE016
1.将甲基配体L1（144 mg，0.44 mmol）、CoBr2（96 mg，0.44 mmol）参考实施例1制备得到固体催化剂（246 mg，0.44 mmol），取固体催化剂、底物N-Fmoc-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.54 g，4.4mmol），用10mL的无水THF溶于25mL的三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
2.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol）加入至反应瓶中，磁力搅拌；
3.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
4.再加入2，2-二溴丙烷（2.4g，8.8 mmol），室温下继续搅拌反应4h；
5.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
6.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到淡黄色 油状物产品，终产物
Figure DEST_PATH_IMAGE017
的收率为91%。1HNMR(CDCl3，400Hz)：δ0.94(3H,d,11.6Hz)； 1.05(3H，d,5.6Hz)；1.27（1H,m）; 1.43（1H,m）;3.51(1H, m); 3.68(1.5H, s);3.74(1H, m); 3.77(1.5H, s); 4.13(1H ,m); 4.26(1H ,t);4.41(2H, m); 7.30(2H, m ); 7.39 (2H, m);7.57( 2H,m); 7.76(2H, m ). [M+H]+ 392.4596。
实施例26
Figure 755441DEST_PATH_IMAGE018
1.将甲基配体L1（144 mg，0.44 mmol）、CoBr2（96 mg，0.44 mmol）参考实施例1制备得到固体催化剂，取固体催化剂（246 mg，0.44 mmol）、底物N-三苯甲基-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.62 g，4.4mmol），用10mL的无水THF溶于25mL的三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
2.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol）加入至反应瓶中，磁力搅拌；
3.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
4.再加入2，2-二溴丙烷（2.4g，8.8 mmol），室温下继续搅拌反应1h；
5.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
6.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到淡黄色 油状物产品，终产物
Figure 8699DEST_PATH_IMAGE019
的收率为92%。1HNMR(CDCl3，400Hz)：δ0.27(3H, s)；0.84 (3H，s)；1.35（2H,m）; 2.57(1H, m); 3.27(3H, s); 3.52(1H, d,2.0Hz); 3.63(1H, m); 7.12(3H ,t); 7.24(6H ,m); 7.56(6H ,d,7.2Hz). [M+H]+412.2198。
实施例27
Figure DEST_PATH_IMAGE020
1.将乙基配体L2（150 mg，0.46 mmol）、CoBr2（100 mg，0.46 mmol）参考实施例1制备得到固体催化剂，取固体催化剂（270mg，0.46mmol）、底物N-Bn-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.0g，4.6mmol），用10mL的无水THF溶于25mL的三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
2.室温下将锌粉（598 mg，9.2 mmol）加入至反应瓶中，磁力搅拌；
3.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
4.再加入2，2-二溴丙烷（2.5g，8.8 mmol），室温下继续搅拌反应3h；
5.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
6.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到产品，终 产物
Figure 509911DEST_PATH_IMAGE021
的收率为90%。1HNMR(CDCl3，400Hz)：δ1.00(3H, s)；1.17(3H，s)；1.32（2H, m）;2.69(1H, d, 9.2 Hz);3.16(1H, dd,5.2Hz ), 3.52(1H，s)，3.68(3H，s)，3.73(2H，d，J =2.4Hz)，7.25 (5H，m).[M+H]+260.3434。
实施例28
Figure DEST_PATH_IMAGE022
1.将甲基配体L1（144 mg，0.44 mmol）、CoBr2（96 mg，0.44 mmol）参考实施例1制备得到固体催化剂，取固体催化剂（246 mg，0.44 mmol）、底物（S）-N-Boc-2，3-二氢-1H-吡咯-2-甲酸甲酯（1.0 g，4.4mmol），用10mL的无水THF溶于25mL的三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
2.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol）加入至反应瓶中，磁力搅拌；
3.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
4.再加入二溴甲烷（2.4g，8.8 mmol）室温下继续搅拌反应2h；
5.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
6.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到产品，终 产物
Figure 862002DEST_PATH_IMAGE023
的收率为93%。
实施例29
Figure DEST_PATH_IMAGE024
1.将甲基配体L1（144 mg，0.44 mmol）、CoBr2（96 mg，0.44 mmol）参考实施例1制备得到固体催化剂，取固体催化剂（246 mg，0.44 mmol），然后加入底物N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.0 g，4.4mmol），用10mL的无水THF溶于25mL的三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
2.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol）加入至反应瓶中，磁力搅拌；
3.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
4.再加入溴氯甲烷（2.4g，8.8 mmol），室温下继续搅拌反应2h；
5.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
6.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到产品，终 产物
Figure 970510DEST_PATH_IMAGE025
的收率为91%。
实施例30
Figure DEST_PATH_IMAGE026
1.将甲基配体L1（144 mg，0.44 mmol，0.1eq）、CoBr2（96 mg，0.44 mmol，0.1eq）参考实施例1制备得到固体催化剂，取固体催化剂（246 mg，0.44 mmol）、底物N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.0 g，4.4mmol，1.0eq），用10mL的无水THF溶于25mL的三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
2.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol，2 eq）加入至反应瓶中，磁力搅拌；
3.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
4.再加入1，1-二氯环己烷（2.4g，8.8 mmol，2 eq），室温下继续搅拌反应4h；
5.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
6.粗品加入7体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到产品，终 产物
Figure 156903DEST_PATH_IMAGE027
的收率为90%。
实施例31
Figure DEST_PATH_IMAGE028
1.将甲基配体L1（144 mg，0.44 mmol，0.1eq）、CoBr2（96 mg，0.44 mmol，0.1eq）参考实施例1制备得到固体催化剂，取固体催化剂（246 mg，0.44 mmol）、底物N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.0 g，4.4mmol，1.0eq），用10mL的无水THF溶于25mL的三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
2.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol，2 eq）加入至反应瓶中，磁力搅拌；
3.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
4.再加入1，1-二氯环戊烷（2.4g，8.8 mmol，2 eq），室温下继续搅拌反应3h；
5.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
6.粗品加入8体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到产品，终 产物
Figure 817298DEST_PATH_IMAGE029
的收率为92%。
实施例32
Figure DEST_PATH_IMAGE030
1.将甲基配体L1（144 mg，0.44 mmol，0.1eq）、CoBr2（96 mg，0.44 mmol，0.1eq）参考实施例1制备得到固体催化剂，取固体催化剂（246 mg，0.44 mmol）、底物（S）-N-Boc-2，3-二氢-1H-吡咯-2-甲酸甲酯（1.0 g，4.4mmol，1.0eq），用10mL的超干THF溶于25mL的三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
2.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol，2 eq）加入至反应瓶中，磁力搅拌；
3.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
4.再加入1，1-二溴环丙烷（2.4g，8.8 mmol，2 eq），室温下继续搅拌反应6h；
5.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
6.粗品加入12体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到产品，终 产物
Figure 222999DEST_PATH_IMAGE031
的收率为93%。
对比例1
Figure DEST_PATH_IMAGE032
1.参考实施例1制备叔丁基配体L3，取叔丁基配体L3与CoBr2制备得到催化剂固体；
2.加入上述催化剂固体（246 mg，0.44 mmol）、底物N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.0 g，4.4mmol），用10mL的无水THF（四氢呋喃）溶于25mL三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
3.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol）加入至上述反应三口瓶中，磁力搅拌；
4.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
5.再加入2，2-二溴丙烷（2.4g，8.8 mmol），室温下继续搅拌反应1小时；
6.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
7.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到淡黄色 油状物产品，终产物
Figure 528341DEST_PATH_IMAGE033
的收率为75%。
对比例2
Figure 222103DEST_PATH_IMAGE009
1.参考实施例1制备甲基配体L1，取甲基配体L1与CoBr2制备得到催化剂固体；
2.加入上述催化剂固体（246 mg，0.44 mmol）、底物N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.0 g，4.4mmol），用10mL的无水THF（四氢呋喃）溶于25mL三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
3.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol）、溴化锌（991 mg，4.4 mmol）加入至上述反应三口瓶中，磁力搅拌；
4.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
5.再加入2，2-二溴丙烷（2.4g，8.8 mmol），室温下继续搅拌反应1小时；
6.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
7.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到淡黄色 油状物产品，终产物
Figure 977700DEST_PATH_IMAGE011
的收率为82%。
对比例3
Figure 759843DEST_PATH_IMAGE032
1.参考实施例1制备叔丁基配体L3，取叔丁基配体L3与CoBr2制备得到催化剂固体；
2.加入上述催化剂固体（246 mg，0.44 mmol）、底物N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.0 g，4.4mmol），用10mL的无水THF（四氢呋喃）溶于25mL三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
3.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol）、溴化锌（991 mg，4.4 mmol）加入至上述反应三口瓶中，磁力搅拌；
4.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
5.再加入2，2-二溴丙烷（2.4g，8.8 mmol），室温下继续搅拌反应1小时；
6.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
7.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到淡黄色 油状物产品，终产物
Figure DEST_PATH_IMAGE034
的收率为76%。
对比例4
Figure 69208DEST_PATH_IMAGE032
1.参考实施例1制备叔丁基配体L3，取叔丁基配体L3与CoBr2制备得到催化剂固体；
2.加入上述催化剂固体（246 mg，0.44 mmol）、底物N-Boc-3，4-去氢-L-脯氨酸（1.0 g，4.4mmol），用10mL的无水THF（四氢呋喃）溶于25mL三口瓶中，氮气置换，做好无氧操作，磁力搅拌；
3.室温下将锌粉（572 mg，8.8 mmol）和溴化锌（991 mg，4.4 mmol）加入至上述反应三口瓶中，磁力搅拌；
4.在室温下搅拌15min，此时溶液中还原的钴催化剂呈现出深紫色；
5.再加入2，2-二氯丙烷（1 g，8.8 mmol），室温下继续搅拌反应5天；
6.反应结束后，反应液直接减压浓缩得到粗品；
7.粗品加入10体积倍量的甲基叔丁基醚分散，过滤除去固体，浓缩后得到淡黄色 油状物产品0.9 g，终产物
Figure 617476DEST_PATH_IMAGE033
的收率为75%。
根据实施例3和对比例1可知，将催化剂配体化合物
Figure 340713DEST_PATH_IMAGE035
更改为
Figure DEST_PATH_IMAGE036
后，终产物的收率由93%下降至75%；由此可知，催化剂配体化合物
Figure 954359DEST_PATH_IMAGE035
比
Figure 531664DEST_PATH_IMAGE036
的催化效果有显著的提升。
根据实施例3和对比例2可知，通过加入溴化锌试剂，终产物的收率由93%下降至82%；由此可知，反应体系中不加入溴化锌试剂，可以显著提高终产物产率。
根据实施例3和对比例3、对比例4可知，通过加入溴化锌试剂，且将催化剂配体化 合物
Figure 937369DEST_PATH_IMAGE037
更改为
Figure DEST_PATH_IMAGE038
，终产物的收率由93%下降至76%；对 比例4即使反应5天，终产物的收率75%，没有提高。由此可知，催化剂配体化合物
Figure 172784DEST_PATH_IMAGE039
比
Figure DEST_PATH_IMAGE040
的催化效果有显著的提升，且反应体系中不加 入溴化锌试剂，可以显著提高终产物产率。
由上述实施例可以看出，本申请提供的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或其盐的合成方法，步骤短，未使用溴化锌试剂，经过一步反应能得到高收率和高纯度目标化合物，收率均在90%以上，更优能达到95%，且无需过柱处理，降低了生产成本和后处理成本；未使用危险和昂贵物料，反应时对设备也无特殊要求，反应时间短，整体反应成本低，操作简便；可很好地实现工业化大生产，具有很好的经济效益。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种式I所示的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或其盐的合成方法，其特征在于，包括：在催化剂存在下，在式II所示的化合物中加入锌粉与二卤代烷烃进行环化反应，生成式I所示的化合物；所述环化反应无需添加卤化锌；
Figure 650762DEST_PATH_IMAGE001
式II 式I
其中：
R1选自H或氨基保护基，所述氨基保护基选自Cbz、2-氯-Cbz、2-氟-Cbz、2，4-二氯-Cbz、4-溴-Cbz、甲氧基甲基、苄氧基甲基、三苯甲基、新戊酰基氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、二（对甲氧基苯基）甲基、三苯基甲基、（对甲氧基苯基）二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯亚磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、1-甲基-1-苯基乙氧羰基、叔丁氧羰基、环丁氧羰基、1-甲基环丁氧羰基、金刚烷氧羰基、乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基、肉桂基氧羰基、8-喹啉基氧羰基、4，5-二苯基-3-噁唑烷-2-酮基、9-蒽基甲氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、二苯基甲氧羰基、S-苄基氧羰基或CY3CO-，其中Y选自卤素；
R2选自庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、C1-C6烷基、苯基、对氟苯基、苄基、对硝基苄基、2-苯乙基或萘基甲基；
R3和R4各自独立地选自氢或C1-C6烷基，所述R3与所述R4之间能够连接成含有3-10个碳原子的脂肪环；
所述催化剂选自式III所示的配体化合物与卤化钴制备得到的催化剂；
Figure 593441DEST_PATH_IMAGE002
式III
其中，R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
所述R1中，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基、Cbz、苄基、9-芴基甲氧基羰基或2-氯-Cbz；
所述R2中，所述C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基；
所述R3和所述R4中，所述C1-C6烷基各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基；所述含有3-10个碳原子的脂肪环选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述卤化钴选自碘化钴、溴化钴或氯化钴。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂选自原位生成的催化剂或预制备的催化剂。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述环化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、1，2-二甲氧基乙烷和甲苯中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述二卤代烷烃中的卤代各自独立地选自氟代、氯代、溴代或碘代；所述二卤代烷烃中的烷基选自C1-C6脂肪烷基或C3-C10环烷基。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述二卤代烷烃选自二卤代甲烷、二卤代乙烷、二卤代正丙烷、二卤代异丙烷、二卤代正丁烷、二卤代叔丁烷、二卤代正戊烷、二卤代环丙烷、二卤代环丁烷、二卤代环戊烷或二卤代环己烷。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述二卤代烷烃选自2，2-二氯丙烷、2，2-二溴丙烷、2，2-二碘丙烷、2，2-溴氯丙烷、2，2-溴碘丙烷、二溴甲烷、溴氯甲烷、1，1-二氯环己烷、1，1-二氯环戊烷或1，1-二溴环丙烷。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂与所述式II所示的化合物的摩尔比为1：（1-100）；所述二卤代烷烃与所述式II所示的化合物的摩尔比为（1-5）：1；所述锌粉与所述式II所示的化合物的摩尔比为（2-5）：1；所述环化反应的反应温度为10-30℃，反应时间为0.5-28小时。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂与所述式II所示的化合物的摩尔比为1：（10-30）；所述二卤代烷烃与式所述II所示的化合物的摩尔比为（1.2-3）：1；所述反应时间为1-3小时。
11.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述环化反应得到的产物可选择性进行纯化，所述纯化的溶剂选自水、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。
12.一种制备抗病毒药物奈玛特韦、波普瑞韦或那拉匹韦的方法，其特征在于：包含权利要求1至11中任一项所述的合成方法。
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