CN116283741B - 双亚胺配体及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种双亚胺配体及其制备方法与应用，双亚胺配体的结构如式(A)所示，其中，R1每次出现，分别独立地选自碳原子数为2~15的链烷基或碳原子数为3~15的环烷基中的任意一种；n1每次出现，分别独立地选自1~5任一整数。该双亚胺配体应用于催化采用烯烃的环丙烷化反应制备波普瑞韦中间体时，能提高催化活性，进而提高产率。

Description

双亚胺配体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，特别涉及一种双亚胺配体及其制备方法与应用。
背景技术
环丙烷是最小的环状化合物，具有独特的结构特征和理化性质，被广泛用于设计合成具有生理活性的化合物以及医药品，因此，高效的环丙烷化反应在药物合成过程中占有重要的一席之地。
其中，烯烃的环丙烷化反应因其反应活性比较高、官能团的选择性高及条件温和而备受关注，烯烃的环丙烷化反应是指将官能团烯烃选择性地转化为环丙烷的反应，是一种非常高效的制备环丙烷的反应，又称“Simmons-Smith环丙烷化反应”，在药物合成、香料等方面应用广泛。例如，被视为有望能抑制冠状病毒的波普瑞韦（Paxlovid）就含有环丙基，其制备过程中的侧链关键中间体即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，是波普瑞韦的侧链合成过程中造价最高的关键中间体，该关键中间体的传统制备过程就常采用烯烃的环丙烷化反应合成环丙基。然而，采用传统的烯烃的环丙烷化反应制备该关键中间体时，反应活性仍较低，常需要增加催化剂及还原剂的使用量才能达到较高的收率，导致制备成本升高，不利于其大规模生产。
因此，传统技术仍有待改进。
发明内容
基于此，有必要提供一种双亚胺配体及其制备方法与应用，旨在提高波普瑞韦中间体的产率。
本申请的一方面，提供一种双亚胺配体，双亚胺配体的结构如式(A)所示：
，
其中，R1每次出现，分别独立地选自碳原子数为2~15的链烷基或碳原
子数为3~15的环烷基中的任意一种；
n1每次出现，分别独立地选自1~5中的任一整数。
在其中一些实施例中，所述双亚胺配体的结构如式(A-1)所示：
。
在其中一些实施例中，R1每次出现，分别独立地选自碳原子数为2~10的链烷基或碳原子数为3~10的环烷基中的任意一种。
在其中一些实施例中，R1每次出现，均相同地选自碳原子数为2~5的链烷基或碳原子数为3~6的环烷基中的任意一种。
在其中一些实施例中，所述双亚胺配体的结构如式(A1)~(A5)任一所示：
。
本申请的另一方面，还提供上述双亚胺配体的制备方法，包括如下步骤：
将化合物(1)与化合物(2)进行格氏反应，制备化合物(3)；
将所述化合物(3)依次进行脱水反应和氢化加成反应，制备化合物(4)；
将所述化合物(4)与化合物(5)进行羰胺缩合反应，制备所述双亚胺配体；
所述化合物(1)、所述化合物(2)、所述化合物(3)、所述化合物(4) 和所述化合物(5)的结构如下所示：
其中，X1选自I、Br或Cl；n1选自1~5任一整数；
R1每次出现，分别独立地选自碳原子数为2~15的链烷基或碳原子数为3~15的环烷基中的任意一种。
在其中一些实施例中，所述双亚胺配体的制备方法满足如下条件中的至少一种(Ⅰ)~(Ⅳ)中的至少一种：
(Ⅰ)所述格氏反应的温度为0℃~40℃；
(Ⅱ)所述脱水反应在浓硫酸的作用下进行，温度为60℃~70℃；
(Ⅲ)所述氢化加成反应在催化剂的作用下进行，温度为100℃~120℃；
(Ⅳ)所述羰胺缩合反应在酸性条件下进行，温度为70℃~80℃。
本申请的又一方面，提供一种催化剂，所述催化剂包括如上所述的双亚胺配体及配位金属化合物，所述配位金属化合物中的配位金属包括钴、镍、铁和铜中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述配位金属化合物为配位金属卤素盐，所述配位金属化合物中的配位金属包括钴和镍中的至少一种。
本申请的又一方面，提供上述的双亚胺配体或上述的催化剂在催化烯烃的环丙烷化反应中的应用。
本申请的又一方面，提供的双亚胺配体或上述的催化剂在采用烯烃的环丙烷化反应制备波普瑞韦中间体中的应用，所述波普瑞韦中间体为(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐。
本申请的又一方面，提供一种波普瑞韦中间体的制备方法，包括如下步骤：
将化合物(6)与化合物(7)在还原剂作用下进行环丙烷化反应，制备化合物(8)；所述环丙烷化反应在上述的双亚胺配体或在上述的催化剂的作用下进行；
将所述化合物(8)在盐酸的作用下脱去R2基团，制备式(9)所示波普瑞韦中间体；
所述化合物(6)、所述化合物(7)、所述化合物(8)与所述式(9)所示波普瑞韦中间体的结构如下：
；
其中，R2为氨基的保护基团；X2每次出现，分别独立地选自I、Br或Cl。
在其中一些实施例中，所述环丙烷化反应满足如下(Ⅴ)~(Ⅵ)中的至少一个条件：
(Ⅴ)所述双亚胺配体与所述化合物(6)的摩尔数之比≥1:100；
(Ⅵ)所述还原剂与所述化合物(6)的摩尔数之比≥(1:1。
在其中一些实施例中，所述环丙烷化反应在金属催化助剂的作用下进行，所述金属催化助剂中的金属包括锌及碱金属中的至少一种。
与现有技术相比较，本申请具有如下有益效果：
上述式(A)所示双亚胺配体，具有特定的结构基团，该双亚胺配体应用于催化采用烯烃的环丙烷化反应制备波普瑞韦中间体时，能提高催化活性，进而提高产率。
进一步地，该双亚胺配体应用于催化采用烯烃的环丙烷化反应制备波普瑞韦中间体时，催化活性高，即使降低添加量、或降低还原剂的添加量、或与比钴金属更廉价的镍金属配合催化、或在比溴化锌更廉价的溴化锂的助催化下或缩短反应时间，仍然可以保持高效的催化效果，如此，可进一步降低波普瑞韦中间体的生产成本，有利于波普瑞韦的大规模合成，更符合绿色化学的理念。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细的说明。本申请可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本申请公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本申请中，在本申请中，术语“烷基”指的是烷烃失去一个氢后形成的基团，例如甲烷失去一个氢后形成甲基。
术语“链烷基”是指碳原子都以碳-碳单键相连且不成环，其余的价键都与氢结合而成的烷烃失去一个氢后形成的基团，包括直链烷烃基和支链烷烃基。同理，“环烷基”芳是指碳原子都以碳-碳单键相连且部分成环，其余的价键都与氢结合而成的烷烃失去一个氢后形成的基团。
本申请中，“碳原子数为2~15的烷烃亚基”的碳原子数可以为2至15，包括2、3、4、5、6、7、8、9或10、或15，是指包含2~15个碳原子的烷烃（即C2~15烷烃）失去一个氢后形成的基团，具体实例包括C2烷烃、C3烷烃、C4烷烃、C5烷烃、C6烷烃、C7烷烃、C8烷烃、C9烷烃或C13烷烃失去一个氢后形成的基团，“C2~15烷烃”的非限制性实例包括乙烷、正丙烷、异丙烷、正丁烷、异丁烷、2-乙基丁烷、3 ,3-二甲基丁烷、正戊烷、异戊烷、新戊烷、1-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2-乙基戊烷、4-甲基-2-戊烷、正己烷、1-甲基己烷、2-乙基己烷、2-丁基己烷、正庚烷、1-甲基庚烷、2,2-二甲基庚烷、2-乙基庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷。
同理，“碳原子数为3~10的环烷基”的非限制性实例包括上述C3~15环烷烃失去一个氢后形成的基团。
本申请中，基团中未指明连接位点时，表示基团中任选可连接位点作为连接位点。
本申请中，取代基相连的单键贯穿相应的环，表述该取代基可与环的任选位置连接，例如中R与苯环的任一可取代位点相连。
采用传统的烯烃的环丙烷化反应制备波普瑞韦关键中间体时，反应活性仍较低，最常采用的催化剂配体为2-t-Bu PDI，常需要增加催化剂及还原剂的使用量才能达到较高的收率，配体用量占到烯烃底物的10mol%、还原剂也需要烯烃底物的2.0当量，导致制备成本升高；且常采用贵金属钴配位催化，价格昂贵，不利于其大规模生产。
传统的研究方向主要集中于探索烯烃的环丙烷化反应过程中的催化机理或是试图研发具有全新母核结构的配体或金属配位化合物，然而至今未见明显收效。
本申请的技术人员在长期的合成研究与开发过程中发现：双亚胺配体用于催化烯烃的环丙烷化反应时，其苯环上连接的取代基的种类对催化活性具有明显影响，在经过大量创造性实验后，获得本申请中能提高波普瑞韦中间体的产率的双亚胺配体。
本申请一实施方式，提供一种双亚胺配体，双亚胺配体的结构如式(A)所示：
，
其中，R1每次出现，分别独立地选自碳原子数为2~15的链烷基或碳原
子数为3~15的环烷基中的任意一种；
n1每次出现，分别独立地选自1~5中的任一整数。
上述式(A)所示双亚胺配体，具有特定的结构基团，该双亚胺配体应用于催化采用烯烃的环丙烷化反应制备波普瑞韦中间体时，能提高催化活性，进而提高产率。
进一步地，该双亚胺配体应用于催化采用烯烃的环丙烷化反应制备波普瑞韦中间体时，催化活性高，即使降低添加量、或降低还原剂的添加量、或与比钴金属更廉价的镍金属配合催化、或在比溴化锌更廉价的溴化锂的助催化下或缩短反应时间，仍然可以保持高效的催化效果，如此，可进一步降低波普瑞韦中间体的生产成本，有利于波普瑞韦的大规模合成，更符合绿色化学的理念。
n1每次出现，分别独立地选自1、2、3、4或5。
n1每次出现，均相同地选自1、2、3、4或5。
在一具体示例中，n1每次出现，均为1。
其中一些实施例中，双亚胺配体的结构如式(A-1)所示：
在其中一些实施例中，双亚胺配体的结构如下所示：
。
在其中一些实施例中，R1每次出现，分别独立地选自碳原子数为2~10的链烷基或碳原子数为3~10的环烷基中的任意一种。
在其中一些实施例中，R1每次出现，均相同地选自碳原子数为2~10的链烷基或碳原子数为3~10的环烷基中的任意一种。
在其中一些实施例中，R1每次出现，分别独立地选自碳原子数为2~5的链烷基或碳原子数为3~6的环烷基中的任意一种。
在其中一些实施例中，R1每次出现，均相同地选自碳原子数为2~5的链烷基或碳原子数为3~6的环烷基中的任意一种。
进一步地，R1每次出现，均相同地选自碳原子数为3~5的链烷基或碳原子数为3~6的环烷基中的任意一种。
通过调控R1的链段，可进一步提高配体催化烯烃环丙烷反应的催化活性。
在其中一些实施例中，双亚胺配体的结构如式(A1)~(A5)任一所示：
。
在其中一些实施例中，双亚胺配体的结构如式(a)~(e)任一所示：
。
本申请的另一方面，还提供上述双亚胺配体的制备方法，包括如下步骤S10~S30。
步骤S10、将化合物(1)与化合物(2)进行格氏反应，制备化合物(3)。
步骤S20、将化合物(3)依次进行脱水反应和氢化加成反应，制备化合物(4)。
步骤S30、将所述化合物(4)与化合物(5)进行羰胺缩合反应，制备双亚胺配体。
化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)、化合物(4) 和化合物(5)的结构如下所示：
其中，X1选自I、Br或Cl；n1选自1~5任一整数；
R1每次出现，分别独立地选自碳原子数为2~15的链烷基或碳原子数为3~15的环烷基中的任意一种。
R1及n1的选择范围同上，在此不再赘述。
在其中一些实施例中，化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)的结构如下所示：
。
在其中一些实施例中，化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)的结构如下所示：
。
在其中一些实施例中，格氏反应的温度为0℃~40℃。
在其中一些实施例中，格氏反应在四氢呋喃中进行。
可理解，格氏反应的时间以具体反应过程中TLC(薄层色谱)确定底物化合物(1)反应完全为准。
在其中一些实施例中，制备化合物(3)时，还包括如下步骤：
在冰水浴保护下，向反应完全后的体系中加入水淬灭反应，分液，并用乙酸乙酯（500mL）萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到化合物(3)。
在其中一些实施例中，脱水反应在浓硫酸的作用下进行，温度为60℃~70℃。
在其中一些实施例中，脱水反应在四氢呋喃中进行；进一步地，反应时间为1~4小时。
在其中一些实施例中，在氢化加成反应之前，还包括如下步骤：
在脱水反应后的反应液倒入饱和氢氧化钠溶液中和未反应完的硫酸，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到化合物(4)。
在其中一些实施例中，氢化加成反应在催化剂的作用下进行，温度为100℃~120℃。
进一步地，催化剂可以是本领域常用的氢化加成催化剂，具体示例包括：钯/碳、镍催化剂等。
在其中一些实施例中，氢化加成的压力为3MPa。
在其中一些实施例中，羰胺缩合反应在酸性条件下进行，温度为70℃~80℃。
进一步地，羰胺缩合反应的时间为10~15小时。
进一步地，酸性条件可通过添加酸性物质形成，酸性物质包括但不限于：有机酸及无机酸，例如甲酸、乙酸等。
在其中一些实施例中，制备化合物(5)时，还包括如下步骤：
将羰胺缩合反应完全后的反应体系过滤，取固体并用乙醇洗涤，得到化合物(5)。
本申请一实施方式，还提供一种催化剂，催化剂包括如上所述双亚胺配体及配位金属化合物，配位金属化合物中的配位金属包括钴、镍、铁和铜中的至少一种。
可理解，催化剂中，配位金属化合物中的配位金属作为配位中心离子与双亚胺配体进行配位。
在其中一些实施例中，配位金属化合物为配位金属卤素盐，配位金属化合物中的配位金属包括钴和镍中的至少一种。
进一步地，配位金属卤素盐中的卤素元素包括氟、氯、溴及碘中的任意一种。
在一具体示例中，配位金属化合物包括CoBr2、NiBr2、NiCl2、FeBr2中的至少一种。
本申请一实施方式，还提供上述的双亚胺配体或上述的催化剂在催化烯烃的环丙烷化反应中的应用。
本申请一实施方式，还提供上述的双亚胺配体或上述的催化剂在在采用烯烃的环丙烷化反应制备波普瑞韦中间体中的应用，波普瑞韦中间体为(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐。
本申请一实施方式，还提供一种波普瑞韦中间体的制备方法，包括如下步骤S40~S50。
S40、将化合物(6)与化合物(7)在还原剂作用下进行环丙烷化反应，制备化合物(8)；所述环丙烷化反应在上述的双亚胺配体或上述的催化剂的作用下进行。
S50、将化合物(8)在盐酸的作用下脱去R2基团，制备式(9)所示波普瑞韦中间体。
所述化合物(6)、所述化合物(7)、所述化合物(8)与所述式(9)所示波普瑞韦中间体的结构如下：
；
其中，R2为氨基的保护基团；X2每次出现，分别独立地选自I、Br或Cl。
可理解，R2可为本领域常用的氨基的保护基团，例如苄氧羰基类，具体示例包括：叔丁氧羰基（Boc）、笏甲氧羰基（Fmoc）等。
在一具体示例中，R2为叔丁氧羰基（Boc）。
在其中一些实施例中，X2每次出现，均相同选自I、Br或Cl；进一步地，X2每次出现，均选自Cl。
在其中一些实施例中，所述双亚胺配体与所述化合物(6)的摩尔数之比≥1:100；可选为(1~10):100。
在其中一些实施例中，所述还原剂与所述化合物(6)的摩尔数之比≥1:1；可选为(1~2):1。
采用采用本申请的双亚胺配体，其添加量下调为底物的1mol%时，仍然可以保持高效的催化效果，且即使与比钴金属更廉价的镍金属配位催化，也依然能达到高效的催化效果，由此可以降低生产成本。
在一具体示例中，还原剂为锌粉。
环丙烷化反应在金属催化助剂的作用下进行，金属催化助剂中的金属包括锌及碱金属中的至少一种。
在其中一些实施例中，环丙烷化反应在四氢呋喃中进行；可选地，反应温度为20℃~35℃。
在其中一些实施例中，环丙烷化反应的时间为12h。采用采用本申请的双亚胺配体，环丙烷化反应的时间可以缩短到12h，也依然能达到高效的催化效果，由此可以降低生产成本。
上述双亚胺配体应用于催化采用烯烃的环丙烷化反应制备波普瑞韦中间体时，能提高催化活性，进而提高产率，且降低波普瑞韦中间体的生产成本，有利于波普瑞韦的大规模合成。
下面将结合具体的实施例对本申请进行了说明，但本申请并不局限于下述实施例，应当理解，所附权利要求概括了本申请的范围，在本申请构思的引导下本领域的技术人员应意识到，对本申请的各实施例所进行的一定的改变，都将被本申请的权利要求书的精神和范围所覆盖。
以下为具体实施例。
实施例1
制备配体(a)~(e)，具体结构如下：
1、化合物(a)具体制备步骤如下：
(1)在三口瓶中加入镁屑（24.3 g，1 mol），氮气置换三次，配置溴乙烷（108.7g，1mol）的四氢呋喃（500mL）溶液，随后通过恒压滴液漏斗向三口瓶中加入少量溴乙烷的四氢呋喃溶液，使之覆盖镁屑表面，加热引发格氏试剂，随后开始滴加剩下的溴乙烷的四氢呋喃溶液，滴加过程中控制好温度不高于50℃，滴加完后，室温反应2小时；然后加入2-氨基苯甲酸甲酯（30.2g，0.2 mol），加完后回流反应8小时，直至通过TLC(薄层色谱)确定2-氨基苯甲酸甲酯反应完，在冰水浴保护下，加入水（500mL）淬灭，分液，并用乙酸乙酯（500mL）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到中间体。
(2)将(1)得到的中间体溶于四氢呋喃（300mL），加入50mL浓硫酸回流2小时，然后冷却恢复至室温，将反应液倒入饱和氢氧化钠溶液（300mL），分出有机相，水相用乙酸乙酯（300mL）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂 得到脱水产物。
将脱水产物溶于乙醇（300mL），转移至高压反应釜中，随后再加入8% 的Pd/C（10g），控制温度为120℃，压力为3MPa，反应3小时，冷却至室温后，布氏漏斗过滤Pd/C进行回收，滤液旋干得到粗产物，直接用于下一步。
(3)将(2)得到的粗产物、2,6-二乙酰基吡啶（16.3g，0.1mol）溶于乙醇（300mL），再加入乙酸（5mL）作为催化剂，随后回流反应12小时，再用布氏漏斗过滤，取固体并用乙醇洗涤，得到黄色粉末产品41.7g，即为化合物(a)，记为2-CH(Et)2PDI。
对2-CH(Et)2PDI进行核磁氢谱测试，氢谱数据如下：
1HNMR (ppm, CDCl3): 8.25-8.20(m,2H), 8.17-8.12(m,1H), 7.32-7.24(m,6H),7.13-7.05(m,2H),2.65-2.55(m, 2H), 1.81(s, 6H), 1.62-1.54(m,8H), 0.76(t, 12H)。
对2-CH(Et)2PDI进行高分辨质谱测试，HRMS (ESI) calcd for C31H40N3 +(M+H)+：454.3217, found ：454.3215。
综上结果表明：成功获得目标结构产物。
对2-CH(Et)2PDI进行高效液相色谱法测试，测得其纯度为92%。
2、化合物(b)具体制备步骤如下：
(1)在三口瓶中加入镁屑（24.3 g，1 mol），氮气置换三次，配置溴丙烷（123.0g，1mol）的四氢呋喃（500mL）溶液，随后通过恒压滴液漏斗向三口瓶中加入少量溴丙烷的四氢呋喃溶液，使之覆盖镁屑表面，加热引发格氏试剂，随后开始滴加剩下的溴丙烷的四氢呋喃溶液，滴加过程中控制好温度不高于50℃，滴加加完后，室温反应2小时；然后加入2-氨基苯甲酸甲酯（30.2g，0.2 mol），加完后回流8小时，直至通过TLC(薄层色谱)确定2-氨基苯甲酸甲酯反应完，在冰水浴保护下，加入水（500mL）淬灭，分液，并用乙酸乙酯（500mL）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到中间体。
(2)将(1)得到的中间体溶于四氢呋喃（300mL），加入50mL浓硫酸回流2小时，然后冷却恢复至室温，将反应液倒入饱和氢氧化钠溶液（300mL），分出有机相，水相用乙酸乙酯（300mL）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到脱水产物。
将脱水产物溶于乙醇（300mL），转移至高压反应釜中，随后再加入8% 的Pd/C（10g），控制温度为120℃，压力为3MPa，反应3小时，冷却至室温后，布氏漏斗过滤Pd/C进行回收，滤液旋干得到粗产物，直接用于下一步。
(3)将(2)得到的粗产物、2,6-二乙酰基吡啶（16.3g，0.1mol）溶于乙醇（300mL），再加入乙酸（5mL）作为催化剂，随后回流12小时，再用布氏漏斗过滤，取固体并用乙醇洗涤，得到黄色粉末产品47.3g ，即为化合物(b)，记为2-CH(n-Pr)2PDI。
对2-CH(n-Pr)2PDI进行核磁氢谱测试，氢谱数据如下：
1H NMR (ppm, CDCl3): 8.24-8.22(m, 2H), 8.18-8.13(m,1H), 7.31-7.28(m,6H), 7.12-7.05(m,2H),2.65-2.55(m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.50-1.48(m,8H), 1.38-1.32(m,8H), 0.76(t, 12H)。
对2-CH(n-Pr)2PDI进行高分辨质谱测试，HRMS (ESI) calcd for C35H48N3 +(M+H)+：510.3843，found： 510.3844。
综上结果表明：成功获得目标结构产物。
对2-CH(n-Pr)2PDI进行高效液相色谱法测试，测得其纯度为91%。
3、化合物(c)具体制备步骤如下：
(1)在三口瓶中加入镁屑（24.3 g，1 mol），氮气置换三次，配置氯代异丙烷（78.5g，1 mol）的四氢呋喃（500mL）溶液，随后通过恒压滴液漏斗向三口瓶中加入少量氯代异丙烷的四氢呋喃溶液，使之覆盖镁屑表面，轻微加热引发格氏试剂，随后开始滴加剩下的氯代异丙烷的四氢呋喃溶液，滴加过程中控制好温度，不高于50℃，滴加加完后，室温反应2小时；然后加入2-氨基苯甲酸甲酯（30.2g，0.2 mol），加完后回流反应8小时，直至通过TLC(薄层色谱)确定2-氨基苯甲酸甲酯反应完，在冰水浴保护下，加入水（500mL）淬灭，分液，并用乙酸乙酯（500mL）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到中间体。
(2)将(1)得到的中间体溶于四氢呋喃（300mL），加入50mL浓硫酸回流反应2小时，然后冷却恢复至室温，将反应液倒入饱和氢氧化钠溶液（300mL），分出有机相，水相用乙酸乙酯（300mL）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到脱水产物。
将脱水产物溶于乙醇（300mL），转移至高压反应釜中，随后再加入8% 的Pd/C（10g），控制温度为120℃，压力为3MPa，反应3小时，冷却至室温后，布氏漏斗过滤Pd/C进行回收，滤液旋干得到粗产物，直接用于下一步。
(3)将(2)得到的粗产物、2,6-二乙酰基吡啶（16.3g，0.1mol）溶于乙醇（300mL），再加入乙酸（5mL）作为催化剂，随后回流12小时，然后用布氏漏斗过滤，取固体并用乙醇洗涤，得到43.8g黄色粉末产品，即为化合物(c)，记为2-CH(i-Pr)2PDI。
对2-CH(i-Pr)2PDI进行核磁氢谱测试，氢谱数据如下：
1HNMR (ppm, CDCl3): 8.24-8.23(m,2H), 8.12-8.10(m,1H), 7.34-7.29(m,6H),7.10-7.05(m,2H), 2.38(dd,2H),1.98-1.96(m,4H), 1.72(s,6H), 0.88(d, 24H)。
对2-CH(i-Pr)2PDI进行高分辨质谱测试， HRMS (ESI) calcd for C35H48N3 +(M+H)+：510.3843, found ：510.3841。
综上结果表明：成功获得目标结构产物。
对2-CH(i-Pr)2PDI进行高效液相色谱法测试，测得其纯度为86%。
4、化合物(d)具体制备步骤如下：
(1)在三口瓶中加入镁屑（24.3 g，1 mol），置换氮气三次，配置氯代环己烷（118.6g，1 mol）的四氢呋喃（500mL）溶液，随后通过恒压滴液漏斗向三口瓶中加入少量氯代环己烷的四氢呋喃溶液，使之覆盖镁屑表面，轻微加热引发格氏试剂，随后开始滴加剩下的氯代环己烷的四氢呋喃溶液，滴加过程中控制好温度，不高于50℃，滴加加完后，室温反应2小时，然后加入2-氨基苯甲酸甲酯（30.2g，0.2 mol），加完后回流反应8小时，直至通过TLC(薄层色谱)确定2-氨基苯甲酸甲酯反应完，在冰水浴保护下，加入水（500mL）淬灭，分液，并用乙酸乙酯（500mL）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到中间体。
(2)将(1)得到的中间体溶于四氢呋喃（300mL），加入50mL浓硫酸回流2小时，然后冷却恢复至室温，将反应液倒入饱和氢氧化钠溶液（300mL），分出有机相，水相用乙酸乙酯（300mL）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到脱水产物。
将脱水产物溶于乙醇（300mL），转移至高压反应釜中，随后再加入8% 的Pd/C（10g），控制温度为120℃，压力为3MPa，反应3小时，冷却至室温后，布氏漏斗过滤Pd/C进行回收，滤液旋干得到粗产物，直接用于下一步。
(3)将(2)得到的粗产物、2,6-二乙酰基吡啶（16.3g，0.1mol）溶于乙醇（300mL），再加入乙酸（5mL）作为催化剂，随后回流反应12小时，然后用布氏漏斗过滤，取固体并用乙醇洗涤，得到43.6g黄色粉末产品，即为化合物(d)，记为2-CH(Cy)2PDI。
对2-CH(Cy)2PDI进行核磁氢谱测试，氢谱数据如下：
1HNMR (ppm, CDCl3): 8.22-8.17(m, 2H), 8.12-8.09(m,1H),7.33-7.20(m,6H),7.09-7.05(m,2H),2.38(dd,2H), 1.72(s,6H), 1.70-0.85(d, 44H)。
对2-CH(Cy)2PDI进行高分辨质谱测试， HRMS (ESI) calcd for C47H64N3 +(M+H)+：670.5095, found ：670.5099。
综上结果表明：成功获得目标结构产物。
对2-CH(Cy)2PDI进行高效液相色谱法测试，测得其纯度为65%。
5、化合物(e)具体制备步骤如下：
(1)在三口瓶中加入镁屑（24.3 g，1 mol），氮气置换三次，配置溴代仲丁烷（1mol）的四氢呋喃（500mL）溶液，随后通过恒压滴液漏斗向三口瓶中加入少量溴代仲丁烷的四氢呋喃溶液，使之覆盖镁屑表面，加热引发格氏试剂，随后开始滴加溴代仲丁烷的四氢呋喃溶液，滴加过程中控制好温度不高于不高于50℃，滴加完后，室温反应2小时；然后加入2-氨基苯甲酸甲酯（30.2g，0.2 mol），加完后回流反应8小时，直至通过TLC发现2-氨基苯甲酸甲酯反应完，在冰水浴保护下，加入水（500mL）淬灭，分液，并用乙酸乙酯（500mL）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到中间体。
(2)将(1)得到的中间体溶于四氢呋喃（300mL），加入50mL浓硫酸回流2小时，然后冷却恢复至室温，将反应液倒入饱和氢氧化钠溶液（300mL），分出有机相，水相用乙酸乙酯（300mL）萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到脱水产物。
将脱水产物溶于乙醇（300mL），转移至高压反应釜中，随后再加入8% 的Pd/C（10g），控制温度为120℃，压力为3MPa，反应3小时，冷却至室温后，布氏漏斗过滤Pd/C进行回收，滤液旋干得到粗产物，直接用于下一步。
(3)将(2)得到的粗产物、2,6-二乙酰基吡啶（16.3g，0.1mol）溶于乙醇（300mL），再加入乙酸（5mL）作为催化剂，随后回流12小时，再用布氏漏斗过滤，取固体并用乙醇洗涤，得到黄色粉末产品39.6g ，即为化合物(e)，记为2-CH(s-Bu)2PDI。
对2-CH(s-Bu)2PDI进行核磁氢谱测试，氢谱数据如下：
1HNMR (ppm, CDCl3): 8.22-8.18(m, 2H), 8.11-8.09(m,1H), 7.28-7.10(m,6H), 7.05-7.00(m,2H),2.35(dd,2H), 1.79(s,6H), 1.75-1.70(m, 4H), 1.54-1.50(m,8H), 0.96(s,12H), 0.89(s, 12H)。
对2-CH(s-Bu)2PDI进行高分辨质谱测试，HRMS (ESI) calcd for C39H56N3 +(M+H)+：566.4469, found ：566.4466。
综上结果表明：成功获得目标结构产物。
对2-CH(s-Bu)2PDI进行高效液相色谱法测试，测得其纯度为70%。
对比例1
提供配体化合物2-t-Bu PDI，结构如下：
。
对比例2
提供配体化合物2-i-Pr PDI，结构如下：
。
实施例3：催化性能测试，具体合成路线如下：
具体步骤中涉及的工艺条件如下[a]~ [d]，具体制备时采用[a]或在[a]的基础上结合[b]~ [d]至少一个工艺变量条件进行：
[a]：在手套箱中称量配位金属化合物MY2(0.1mmol, 0.1eq)、配体(0.1mmol，0.1eq)和四氢呋喃(5mL)，室温条件下搅拌24小时，随后加入还原剂锌粉(130.8mg，2.0mmol, 2.0eq)，金属助催化剂MY1(225.2mg, 1.0eq)和底物H(227.3mg,1.0eq)的四氢呋喃溶液，室温搅拌20分钟后加入底物2,2-二氯丙烷(135.6mg, 1.2eq)，随后室温搅拌 12小时，再加入5mL二氯甲烷稀释反应液，得到混合产物，通过气相色谱测定目标产物的反应产率。
[b]：将MY2和配体的添加量都调整为0.01eq。
[c]：反应中不加金属助催化剂MY1。
[d]：将还原剂Zn的添加量降至1 eq。
其中，对制备得到的目标产物进行核磁氢谱测试，氢谱数据如下：
1HNMR (ppm, CDCl3): 4.50-4.43(m,1H), 3.72(s,3H), 3.63-3.53(m,1H),3.47-3.38(m,1H), 1.67(t,1H),1.47(m,1H), 1.45(s,9H), 1.10(s,3H), 0.99(s,3H).
制备得到的目标产物进行高分辨质谱测试，HRMS (ESI) calcd for C14H24NO4 +(M+H)+：270.1700,found：270.1703.
综上结果表明：成功获得目标结构产物。
具体反应条件选择及反应产率请见表1。
表1
注：PDI：pyridine-diimine，吡啶二亚胺；Et：ethyl，乙基；n-Pr：n-propyl，正丙基；i-Pr：i-propyl，异丙基；Cy：cyclohexyl，环己基；s-Bu：sec-butyl，仲丁基；Me：甲基。
“/”表示不存在改条件。
分析表1数据：对比实验组别1、15与组别2~6的结果可知，采用本申请的双亚胺配体，用于催化采用烯烃的环丙烷化反应制备波普瑞韦中间体时，能提高催化活性，进而提高产物的产率；进一步地，从组别7~10的结果可知，采用采用本申请的双亚胺配体，其添加量下调为底物的1mol%时，仍然可以保持高效的催化效果，且即使与比钴金属更廉价的镍金属配位催化，也依然能达到高效的催化效果，由此可以降低生产成本；同时由组别13~14的结果可知，采用本申请的双亚胺配体，在比溴化锌更廉价的溴化锂的助催化下，仍然保持高效的催化效率，可进一步降低波普瑞韦中间体的生产成本，有利于波普瑞韦的大规模合成。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请的保护范围应以所附权利要求为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物(6)与化合物(7)在还原剂作用下进行环丙烷化反应，制备化合物(8)；所述环丙烷化反应在催化剂及金属催化助剂的作用下进行；
将所述化合物(8)在盐酸的作用下脱去R2基团，制备式(9)所示波普瑞韦中间体；
所述化合物(6)、所述化合物(7)、所述化合物(8)与所述式(9)所示波普瑞韦中间体的结构如下：
；
其中，R2为氨基的保护基团；X2每次出现，分别独立地选自I、Br或Cl；
所述催化剂包括双亚胺配体及配位金属化合物，所述配位金属化合物中的配位金属包括钴和镍中的至少一种；所述金属催化助剂包括ZnBr2、LiBr及LiCl中的至少一种；
所述双亚胺配体的结构如下所示：
，
其中，R1每次出现，均相同地选自异丙基、仲丁基或碳原子数为3~15的环烷基中的任意一种。
2.如权利要求1所述的波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，所述双亚胺配体的结构如式(A3)~(A5)任一所示：
。
3.如权利要求1~2任一项所述的波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，所述双亚胺配体的制备方法包括如下步骤：
将化合物(1)与化合物(2)进行格氏反应，制备化合物(3)；
将所述化合物(3)依次进行脱水反应和氢化加成反应，制备化合物(4)；
将所述化合物(4)与化合物(5)进行羰胺缩合反应，制备所述双亚胺配体；
所述化合物(1)、所述化合物(2)、所述化合物(3)、所述化合物(4) 和所述化合物(5)的结构如下所示：
，
，
其中，X1选自I、Br或Cl；
R1每次出现，均相同地选自异丙基、仲丁基或碳原子数为3~15的环烷基中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，所述格氏反应的温度为0℃~40℃。
5.根据权利要求3所述的波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，所述脱水反应在浓硫酸的作用下进行，温度为60℃~70℃。
6.根据权利要求3所述的波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，所述氢化加成反应在催化剂的作用下进行，温度为100℃~120℃。
7.根据权利要求3所述的波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，所述羰胺缩合反应在酸性条件下进行，温度为70℃~80℃。
8.根据权利要求1~2任一项所述的波普瑞韦中间体的制备方法，其特征在于，所述双亚胺配体与所述化合物(6)的摩尔数之比≥1:100。
9.根据权利要求1~2任一项所述的波普瑞韦中间体的制备方法，所述还原剂与所述化合物(6)的摩尔数之比≥1:1。
10.根据权利要求1~2任一项所述的波普瑞韦中间体的制备方法，所述配位金属化合物为配位金属卤素盐。
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