JP2001510174A - アミノアリールアセチレンを調製するためのプロセス - Google Patents

アミノアリールアセチレンを調製するためのプロセス

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JP2001510174A JP2000503037A JP2000503037A JP2001510174A JP 2001510174 A JP2001510174 A JP 2001510174A JP 2000503037 A JP2000503037 A JP 2000503037A JP 2000503037 A JP2000503037 A JP 2000503037A JP 2001510174 A JP2001510174 A JP 2001510174A
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ジョン エム． グルバー，
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カタリティカ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、塩基ならびにパラジウム触媒および第一銅塩を含む触媒系の存在下でＮ−アリールメチリデンアミノアリールハライドを末端アセチレンと反応させて、新規のＮ−アリールメチリデンアミノアリールアセチレンを生成する工程、およびこのＮ−アリールメチリデンアミノアリールアセチレンをアミノアリールアセチレンに加水分解する工程を含む、アミノアリールアセチレンを調製するプロセスを提供する。１つの実施態様において、本発明は、塩基および上記触媒系の存在下でＮ−ベンジリデンアミノフェニルハライドを末端アセチレンと反応させて、新規のＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンを生成する工程、およびこのＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンをアミノフェニルアセチレンに加水分解する工程を含む、アミノフェニルアセチレンを調製するプロセスを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
（発明の分野） 本発明は、一般に、アミノアリールアセチレンの調製に関する。より詳細には
、本発明は、アミノアリールハライドと末端アセチレンとからアミノアリールア
セチレンを調製すること、およびこれらの調製に有用な新規化合物に関する。ア
ミノフェニルアセチレンは、薬学的に活性な化合物の前駆体として、およびアセ
チレン末端ポリマーの前駆体として、有用である。特に、３−アミノフェニルア
セチレンは、高性能ポリイミド樹脂のための末端キャッピング剤として使用され
る。
【０００１】 （発明の背景） Ｓａｂｏｕｒｉｎ，Ｐｒｅｐｒ．Ｄｉｖ．Ｐｅｔ．Ｃｈｅｍ．，Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，第２４巻、第２３３〜２３９頁は、３−ブロモニトロベンゼンお
よび２−メチル−３−ブチン−２−オールからの、２−メチル−４−（３−アミ
ノフェニル）−３−ブチン−２−オール（アミノフェニルアセチレン）および３
−アミノフェニルアセチレンのそれぞれ２工程および３工程での調製を、開示す
る。第１の工程において、３−ブロモニトロベンゼンおよび２−メチル−３−ブ
チン−２−オールを、トリエチルアミン溶媒中のビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウムジクロリドと、さらなるトリフェニルホスフィンと、ヨウ化第一銅
との触媒系の存在下、還流温度にて反応させて、２−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−３−ブチン−２−オールを得た。第２の工程において、このニトロ
フェニルアセチレンを、Ｒｕ／Ａｌ2Ｏ3触媒の存在下で、イソプロパノール中で
水素化して、２−メチル−４−（３−アミノフェニル）−３−ブチン−２−オー
ルを得た。この参照文献は、三重結合の還元が続いて起こるので、化学量論的点
で水素化反応を停止することが必須であると述べている。第３の工程において、
このアミノフェニルアセチレンを、トルエン中で、水酸化ナトリウムペレットの
存在下で加熱し、蒸留によりアセトン副生成物を除去して、３−アミノフェニル
アセチレンを得た。
【０００２】 この参照文献はまた、３−ブロモニトロベンゼンの代わりに３−ブロモアニリ
ンを、２−メチル−３−ブチン−２−オールと同様に反応させて、２−メチル−
４−（３−アミノフェニル）−３−ブチン−２−オールを直接得る試みを開示し
、そして、３−ブロモアニリンは、約１００℃までの温度にて、測定できる速度
で反応しなかったことを報告している。
【０００３】 米国特許第４，１２８，５８８号および同第４，２０４，０７８号（各々もま
た、同様にＳａｂｏｕｒｉｎ（発明者として）およびＳｅｌｗｉｔｚから）もま
た、３−ブロモニトロベンゼンおよび２−メチル−３−ブチン−２−オールから
の２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−ブチン−２−オールのこの調
製を開示している。米国特許第４，１３９，５６１号およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．第４４巻（１９７９）、第１２２３〜１２３６頁（両方とも、Ｏｎｏｐｃｈ
ｅｎｋｏならびに同様のＳａｂｏｕｒｉｎおよびＳｅｌｗｉｔｚから）もまた、
ルテニウム触媒を用いた水素化による２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−３−ブチン−２−オールからの２−メチル−４−（３−アミノフェニル）−３
−ブチン−２−オールの調製、およびその３−アミノフェニルアセチレンへの引
き続く転化を開示している。この特許および学術誌の両方は、アセチレン基の存
在下におけるニトロ基の選択的水素化の難しい挑戦を強調して開示している。引
き続く米国特許第４，２１５，２２６号；同第４，２１６，３４１号；同第４，
２１９，６７９号；および刊行物Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第４４巻（１９７９）
、第３６７１〜３６７４頁（Ｏｎｏｐｃｈｅｎｋｏ、Ｓａｂｏｕｒｉｎ、および
Ｓｅｌｗｉｔｚから）は、他の水素化触媒を用いた、２−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３−ブチン−２−オールから２−メチル−４−（３−アミノフ
ェニル）−３−ブチン−２−オールへの水素化を開示している。
【０００４】 Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９５，第１１１５〜１１１６頁は、８０℃にて、１：１
の１，２−ジメトキシエタン：水中の２．５当量の炭酸カリウムの存在下、パラ
ジウム（炭素担持）、トリフェニルホスフィン、およびヨウ化第一銅を含む触媒
系を用いる、４−ブロモニトロベンゼンおよび２−メチル−３−ブチン−２−オ
ールからの２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−３−ブチン−２−オール
の高収率でのこの調製を開示する。この参照文献はまた、同様の系および同様の
条件を用いた、３−ヨードアニリン（４−ブロモニトロベンゼンの代わりに）か
らの２−メチル−４−（３−アミノフェニル）−３−ブチン−２−オールの調製
（７８％単離収率）を開示する。この参照文献は、３−ブロモアニリンを同様に
反応させるといういかなる試みも開示していない。
【０００５】 （発明の目的） 本発明の目的は、経済的に好ましく、効果的であり、かつ効率的な、アミノフ
ェニルアセチレンの調製のためのプロセスを提供することである。本発明のさら
なる目的は、アセチレン基の存在下におけるニトロ基の選択的水素化という固有
の挑戦を避ける、アミノフェニルアセチレンの調製のためのプロセスを提供する
ことである。本発明の別の目的は、アミノフェニルハライドからのアミノフェニ
ルアセチレンの調製のためのプロセスを提供することである。本発明は、上記目
的の１つまたはそれ以上に関する。他の目的および利点は、本明細書を慎重に読
むことから、当業者および背景となる参照文献に熟知している者に明らかになる
。
【０００６】 （発明の要旨） 本発明は、最も一般的な点では、アミノアリールアセチレンを調製するための
プロセスを提供し、このプロセスは、塩基および触媒系（パラジウム触媒および
第一銅塩を含む）の存在下で、Ｎ−アリールメチルデンアミノアリールハライド
と末端アセチレンとを反応させて、新規なＮ−アリールメチリデンアミノアリー
ルアセチレンを生成する工程を包含する。このＮ−アリールメチリデンアミノア
リールアセチレンは、加水分解されてＮ−アリールメチリデン基を除去され、そ
してアミノアリールアセチレンを提供し得る。本発明は、これにより、アミノフ
ェニルアセチレンを調製するための実用的なプロセスを提供し、このプロセスは
、塩基およびパラジウム触媒と第一銅塩とを含む触媒系の存在下で、Ｎ−ベンジ
リデンアミノフェニルハライドを末端アセチレンと反応させて、新規Ｎ−ベンジ
リデンアミノフェニルアセチレンを生成する工程、ならびにこのＮ−ベンジリデ
ンアミノフェニルアセチレンをアミノフェニルアセチレンに加水分解する工程を
包含する。Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドは、当該分野で公知の方法
によって、対応するベンズアルデヒドと対応するアミノフェニルハライドとから
、代表的には酸触媒の存在下で、容易に調製され得る。本発明の特定の実施態様
では、 Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドは、ベンズアルデヒド、アミ
ノフェニルハライド、および酸触媒による反応において提供される。本発明は、
それにより、ニトロフェニルアセチレンのアミノフェニルアセチレンへの選択的
水素化という固有の挑戦を避ける、アミノフェニルハライドからのアミノフェニ
ルアセチレンの調製のためのプロセスを提供する。
【０００７】 アミノフェニルハライドに対する不足当量（ｓｕｂｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒ
ｉｃ）のベンズアルデヒドを用いる実験から、驚くべきことに、得られたＮ−ベ
ンジリデンアミノフェニルハライドとの混合物中に残存する遊離のアミノフェニ
ルハライドもまた反応して、アミノフェニルアセチレンとＮ−ベンジリデンアミ
ノフェニルアセチレンとの混合物を提供することが発見された。明らかに、不足
当量のベンジリデン基は、アミノフェニルハライドのアミノフェニルアセチレン
への転化を触媒する。理論に束縛されることを意図していないが、このことは、
ベンジリデン基が、反応の間に、最初の生成物（Ｎ−ベンジリデンアミノフェニ
ルアセチレン）から、未反応の遊離のアミノフェニルハライドへと転化され、そ
れをより反応性であるＮ−ベンジリデンアミノフェニルハライドへと転化するこ
とにより説明され得る。
【０００８】 １つの好ましい実施態様において、本発明は、３−アミノフェニルハライドか
ら３−アミノフェニルアセチレンカルビノールを調製するプロセスを提供し、こ
れは、３−アミノフェニルハライドのＮ−ベンジリデン誘導体とα−ヒドロキシ
末端アセチレンをアミン塩基および触媒系の存在下で反応させる工程を包含し、
この触媒系は、リンリガンドおよび第一銅ハライドを含むパラジウム触媒を包含
し、そして得られる新規なＮ−ベンジリデン３−アミノフェニルアセチレンカル
ビノールを３−アミノフェニルアセチレンカルビノールに加水分解する工程を包
含する。必要に応じて、３−アミノフェニルハライドとＮ−ベンジリデン３−ア
ミノフェニルハライドの混合物が反応して、３−アミノフェニルアセチレンカル
ビノールおよび対応するＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンカルビノー
ルを提供する。３−アミノフェニルアセチレンカルビノールは、当該技術で公知
の方法により、３−アミノフェニルアセチレンへと換えられ得る。それによって
本発明は、３−アミノフェニルハライドから３−アミノフェニルアセチレンを調
製するための有効なプロセスを提供する。
【０００９】 （発明の詳細な説明） 本発明によってアミノアリールアセチレンを調製するための好適な出発物質お
よび中間体は、一般にアミノアリールハライド、一般にアリールカルボキシアル
デヒド（ａｒｙｌｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）、一般に末端アセチレン、一
般にＮ−アリールメチリデンアミノアリールハライド、および一般にＮ−アリー
ルメチリデンアミノアリールアセチレンである。Ｎ−アリールメチリデンアミノ
アリールハライド、およびＮ−アリールメチリデンアミノアリールアセチレンは
、炭素−窒素二重結合のまわりで、シス異性体またはトランス異性体、あるいは
それらの混合物であり得る。
【００１０】 アミノアリールハライド、Ｎ−アリールメチリデンアミノアリールハライド、
Ｎ−アリールメチリデンアミノアリールアセチレン、およびアミノアリールアセ
チレンについての好適なアミノアリール基は、アリール環系が炭素環式芳香族環
系であるものを含み、これは環系に炭素原子だけを有し、そして芳香族環系が複
素環式芳香族環系であるものを含み、これは環系に１つまたはそれ以上のヘテロ
原子を有する。アミノアリール基中の典型的な炭素環式芳香族環系は、芳香族環
系中に６〜１４個の炭素原子を有する。好ましい炭素環式芳香族環系は、フェニ
ル基および置換されたフェニル基である。アミノアリール基中の好適な複素環式
芳香族環系は、芳香族環系中に５〜１３個の原子を有し、これは炭素原子および
１つまたはそれ以上のヘテロ原子を包含する。好ましいヘテロ原子は、酸素、硫
黄および窒素である。典型的な複素環式芳香族環系は、芳香族環中に５または６
個の原子を有し、これは酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択された１つ
またはそれ以上のヘテロ原子、それらのベンズ縮合した（ｂｅｎｚ−ｆｕｓｅｄ
）誘導体、およびそれらの置換された誘導体を包含する。アミノアリール基中の
好ましい複素環式芳香族環系の例として、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピ
ロリル、それらのベンズ縮合した誘導体、キノリニル、イソキノリニル、ベンズ
フリル、ベンズチオフェニル、インドリル、イソインドリル、およびそれらの置
換された誘導体が挙げられる。
【００１１】 アリールカルボキシアルデヒド、Ｎ−アリールメチリデンアミノアリールハラ
イド、およびＮ−アリールメチリデンアミノアリールアセチレンのアリールメチ
リデン基についての好適なアリール基は、アミノアリール基に好適なものとして
上に記載した芳香族環系を有するものを含む（アリールカルボキシアルデヒドは
アリールメチリデンオキシドである。例えば、ベンズアルデヒドはベンジリデン
オキシドであり、かつフェニルカルボキシアルデヒドであり、かつフェニルメチ
リデンオキシドである。）。アリールメチリデン基中の芳香族環系は、アミノア
リール基中の芳香族環系と同じであっても、異なっていてもよい。
【００１２】 Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドを介したアミノフェニルアセチレン
の調製に関して、好適な出発物質および中間体は、一般にアミノフェニルハライ
ド、一般にベンズアルデヒド、一般に末端アセチレン、一般にＮ−ベンジリデン
アミノフェニルハライド、および一般にＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチ
レンである。好適なアミノフェニルハライド、ベンズアルデヒド、末端アセチレ
ン、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライド、およびＮ−ベンジリデンアミノ
フェニルアセチレンは、それぞれ構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶを有す
るものを含む。これらの好適な出発物質および中間体から調製されるアミノフェ
ニルアセチレンは、構造式ＶＩを有する。
【００１３】
【化２】
【００１４】 式ＩおよびＩＶ中のＸは、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択さ
れた、好ましくはブロモおよびヨードからなる群から選択された、そして最も好
ましくはブロモであるハロゲン置換基である。
【００１５】 式Ｉ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ中のＹは、本発明の反応化学に干渉しない置換基か
ら選択された置換基である。これらは当業者に公知であり、そして慣用的な実験
によって決定され得る。好適な置換基の例には、フルオロ、クロロ（但し、Ｘは
ブロモまたはヨードである）、アルキル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、アルケニル （Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、アルキニル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、アルコキシ（
Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、アシルオキシ（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、アリール、ア
リールオキシ、ヘテロアリール、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＳＯ2Ｒ、ＳＯ
Ｒ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、Ｎ−ジアルキル（Ｃ1〜 Ｃ12が好ましい）、トリハロメチル、ＮＨＣＯ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ8が好ましい
）、ＣＯＮＨ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ4が好ましい）、ＣＯＮ−ジアルキル（Ｃ1〜 Ｃ4が好ましい）、ＣＯＯ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、ＣＯＮＨ2、Ｃ Ｏ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＯ−アルキル（ Ｃ1〜Ｃ8が好ましい）、ＣＯ−アリール、ＣＯＯ−アリール、ＣＨＣＨＣＯ2− アルキル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、ＣＨＣＨＣＯ2Ｈ、ＰＯ−ジアリール、およ
びＰＯ−ジアルキル（Ｃ1〜Ｃ8が好ましい）が挙げられる。
【００１６】 式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ中の下に記した文字ｎは、０〜４の、好まし
くは０または１の、最も好ましくは０である整数である。ｎ＝０である場合、式
中に存在する置換基Ｙは無い。ｎが１より大きい場合、Ｙ置換基は同じであって
も、異なっていてもよく、そして互いに独立して選択される。
【００１７】 式ＩＩ、ＩＶ、およびＶ中のＺは、上記のＹで定義したとおりである。下に記
した文字ｍは、０〜５の、好ましくは０または１の、そして最も好ましくは０で
ある整数である。ｍ＝０の場合、式中に存在する置換基Ｚは無い。ｍが１より大
きい場合、Ｚ置換基は同じであっても、異なっていてもよく、そして互いに独立
して選択される。
【００１８】 Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドおよびＮ−ベンジリデンアミノフェ
ニルアセチレンは、炭素−窒素二重結合のまわりで、トランス異性体（式ＩＶお
よびＶに示したように）またはシス異性体、あるいはそれらの混合物であり得る
。
【００１９】 式ＩＩＩ、Ｖ、およびＶＩ中のＲは、水素または本発明の反応化学と干渉しな
い任意の置換基である。これらは当業に公知であり、そして慣用的な実験によっ
て決定され得る。好適な置換基の例には、アルキル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、 アルケニル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、アルキニル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、ア
ルコキシ（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、アシルオキシ（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、ア
リール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ12が好ま しい）、Ｎ−ジアルキル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、トリハロメチル、ＮＨＣＯ −アルキル（Ｃ1〜Ｃ8が好ましい）、ＣＯＮＨ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ4が好ましい
）、ＣＯＮ−ジアルキル（Ｃ1〜Ｃ4が好ましい）、ＣＯＯ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ1 2 が好ましい）、ＣＯＮＨ2、ＣＯ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、ＮＨＣ ＯＨ、ＮＨＣＯＯ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ8が好ましい）、ＣＯ−アリール、ＣＯＯ
−アリール、ＣＨＣＨＣＯ2−アルキル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）、およびヒドロ
キシアルキル（Ｃ1〜Ｃ12が好ましい）が挙げられる。
【００２０】 好ましい実施態様において、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドが、必
要に応じてさらなるアミノフェニルハライドと混合して、α−ヒドロキシ末端ア
セチレンと反応されて、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンカルビノー
ルおよび、究極的には、アミノフェニルアセチレンカルビノールを提供する。α
−ヒドロキシ末端アセチレン、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンカル
ビノールおよびアミノフェニルアセチレンカルビノール中のＲは、それぞれ式Ｖ
ＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸ中で示されるように、式−Ｃ（ＯＨ）Ｒ’Ｒ”のα
−ヒドロキシ−アルキル基である。
【００２１】
【化３】
【００２２】 式ＶＩＩＩ、およびＩＸ中のＹ、ｎ、Ｚおよびｍは、上記で定義される通りであ
る。
【００２３】 式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸ中のＲ’およびＲ”は、Ｒについて上記で定
義されるように、同じかまたは異なり得る。好ましいＲ’およびＲ”は、水素、
１から４の炭素原子を有する低級アルキル基、フェニル、置換フェニルからなる
群より独立して選択される；あるいは、Ｒ’およびＲ”は、水酸基を有する炭素
といっしょにされる場合に、飽和シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル
またはシクロペンチル基を形成する。
【００２４】 α−ヒドロキシ末端アセチレンの調製は、当該技術分野で周知である。例えば
、アセチレンはアセトンと反応され得て２−メチル−３−ブチン−２−オール（
アセチレンジメチルカルビノールとしてもまた公知である）を形成し得、これは
、本発明のプロセスで使用するための好ましいα−ヒドロキシ末端アセチレンで
ある。他の適切なα−ヒドロキシ末端アセチレンには、３−メチル−１−ペンチ
ン−３−オール、３−エチル−１−ペンチン−３−オール、２−フェニル−３−
ブチン−２−オール、１−エチニル−シクロヘキサノール、および１−エチニル
シクロペンタノール（ｅｔｈｙｎｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｏｌ）が挙げられる
。
【００２５】 以下の、プロセスの詳細な記述において、アミノフェニルハライド、ベンズア
ルデヒド、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライド、Ｎ−ベンジリデンアミノ
フェニルアセチレン、およびアミノフェニルアセチレンが、好適な実施態様とし
て使用されて、それぞれ、一般にアミノアリールハライド、一般にアリールカル
ボキシアルデヒド、一般にＮ−アリールメチリデンアミノアリールハライド、一
般にＮ−アリールメチリデンアミノアリールアセチレン、および一般にアミノア
リールアセチレンのためのプロセスを記述する。
【００２６】 Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドは、典型的には酸触媒の存在下で、
アニリンおよびベンズアルデヒドからイミンを調製するために当該技術分野で公
知の方法によって調製され得る。Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドは、
反応体への前形成を提供され得るかまたは、ベンズアルデヒド、アミノフェニル
ハライドおよび酸触媒から、反応のための溶液中で調製され得る。酸触媒の性質
および量は、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドの生成に効果的であり、
そしてアミノフェニルアセチレン形成のためのプロセスを妨害しなければ重要で
はなく、慣用的な実験によって決定され得る。市販の供給源からのベンズアルデ
ヒドは、しばしば対応する安息香酸を不純物として含み、そして多くの場合、こ
の安息香酸はすべて、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドの形成を触媒す
るために必要な酸である。他のカルボン酸（例えば酢酸）はまた、効果的な酸触
媒を提供する。ヒドロハロ酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）およびアミン
ヒドロハライドはまた使用され得る。固体酸（例えば酸樹脂）はまた使用され得
る。
【００２７】 反応のための溶液中で形成される場合、ベンズアルデヒド対アミノフェニルハ
ライドのモル比は、典型的には０．０１：１〜１．１：１の範囲、好ましくは０
．１：１および１．０：１の範囲である。１．０：１またはそれ以上のモル比が
使用される場合、本質的には、全てのアミノフェニルハライドがＮ−ベンジリデ
ンアミノフェニルハライドに変換される。１．０：１未満のモル比が使用される
場合、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドおよび遊離のアミノフェニルハ
ライドの混合物が提供される。Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドおよび
遊離のアミノフェニルハライドの混合物はまた、前形成されたＮ−ベンジリデン
アミノフェニルハライドを使用しても提供され得る。このような混合物中のＮ−
ベンジリデンアミノフェニルハライド対遊離のアミノフェニルハライドのモル比
は、前形成されたＮ−ベンジリデンアミノフェニルハライドを使用して作製され
ても、またはベンズアルデヒドを使用して作製されても、典型的には０．０１：
１〜０．９９：１の範囲、好ましくは０．１：１〜０．９：１の範囲である。本
明細書中で使用される、用語「アミノフェニルハライド反応体」は、いくらかの
遊離のアミノフェニルハライドと合わせたＮ−ベンジリデンアミノフェニルハラ
イドの、これらの混合物を表す。
【００２８】 アミノフェニルハライド反応体対末端アセチレンの比は重要ではない。いずれ
の反応体も限定反応体であり得、そしてこの選択が他の考慮（例えばこれが、提
供するためのより高価な反応体であり、そしてこれが受容可能なレベルで生成物
からより容易に分離されるかまたは除去される）に応答し得る。一般に、アミノ
フェニルハライド反応体対末端アセチレンのモル比は、０．５：１〜２：１の範
囲である。典型的な実施態様においては、この比は１：１〜１．５：１の範囲で
ある。
【００２９】 アミノフェニルハライド反応体と末端アセチレンとの反応は、以下の一般反応
式に従って塩基の存在下で起こる：
【００３０】
【化４】
【００３１】 ここで、Ａｒは、アミノフェニルハライド反応体のアミノフェニルであり、そし
てＸおよびＲは上記で定義した通りである。塩基の同定は、反応において効果的
であり、そして反応を妨害しなければ重要ではなく、慣用的な実験によって決定
され得る。適切な塩基には、アミン塩基、カルボン酸塩、炭酸塩および重炭酸塩
が挙げられる。第二級および第三級アミン塩基が好ましい。特に好ましいのは、
一般式ＮＲaＲbＲcを有するジアルキルおよびトリアルキルアミンであり、ここ で、Ｒa、Ｒb、およびＲcは、水素および１〜４の炭素を有する低級アルキル基 からなる群より独立して選択される；またはここで、Ｒa、Ｒb、およびＲcの２ つは、窒素と一緒になる場合に複素環式アミンを形成する；ただし、Ｒa、Ｒb、
およびＲcの内の一つより多くが水素であることはない。このような好ましいア ミン塩基の例示的な例には、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、およびＮ−メチル
ピペリジンが挙げられる。トリアルキルアミンが最も好ましい。この式に正確に
は一致しない関連のアミン塩基（例えばＮ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）もまた適切である。可溶
性塩基（例えばアミン塩基）と不溶性塩基（例えば炭酸塩）の組み合わせもまた
使用され得る。
【００３２】 限定反応体に対する塩基のモル比は、アミノフェニルハライド反応体または末
端アセチレンのどちらでも、典型的には少なくとも１．０である。反応体に対す
る塩基のより高い比が適切である。好ましいアミン塩基は簡便には反応のための
溶媒として使用され得る。
【００３３】 適切なパラジウム触媒には、パラジウム化合物および塩（特に、パラジウム（
０）化合物およびパラジウム（ＩＩ）化合物および塩）によって提供されるもの
が挙げられる。好ましくは、触媒はまた配位子を含む。適切な配位子には、配位
原子として窒素またはリンを含む単座および二座配位子が挙げられる。好ましい
配位子は、トリ有機ホスフィン、トリ有機ホスファイトおよび芳香族窒素複素環
式配位子である。好ましい配位子の例には、トリアリールホスフィン（例えばト
リフェニルホスフィン）、二座ビス（ジアリールホスフィノ）化合物（例えば１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、トリアルキルホスファイト（
例えば、トリイソプロピルホスファイト）、およびピリジン型配位子（例えば、
ピリジン、ビピリジン）が挙げられる。特に好ましい配位子は、一般式ＰＲdＲe Ｒfを有するトリ有機ホスフィンであって、ここで、Ｒd、Ｒe、およびＲfは、１
〜６の炭素原子を有するアルキル基、フェニル、および置換されたフェニル基か
らなる群より独立して選択される。フェニル基上の置換基には、１〜４の炭素原
子を有するアルキル基、１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基、およびハロゲ
ンが挙げられ得る。トリフェニルホスフィンは、頻繁に使用される好ましい配位
子である。
【００３４】 リガンド対パラジウムの適切なおよび最適な比は、多数の他のパラメーターに
依存し、これは、リガンドの同一性、パラジウム触媒の濃度、反応温度、反応体
の反応性、溶媒などを含み、そして、慣用的な実験によって容易に決定され得る
。代表的には、リガンド対パラジウムのモル比は、１：１〜１００：１の範囲内
、好ましくは、２：１〜５０：１の範囲内、そして最も好ましくは、４：１〜２
０：１の範囲内にある。特定の実施態様において、アミノフェニルハライド反応
体の改良された転換およびアミノフェニルアセチレンの改良された収率は、パラ
ジウムに結合され得る過剰の最大モル比（４：１）で、反応混合物におけるリガ
ンドの量を提供することによって、得られる。
【００３５】 活性パラジウム触媒は、反応混合物へのその導入の前に調製され得るか、また
は反応混合物中で生成され得る。反応における活性触媒は、パラジウム（０）化
合物であると考えられる。この活性パラジウム触媒は、予備形成され結合したパ
ラジウム（０）化合物（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０））によって提供され得るか、または溶液中で、反応混合物に対してエ
クスサイチュもしくはインサイチュのいずれかにて、適切なリガンドと適切なパ
ラジウム（０）化合物（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
（０））とを組み合わせることによって提供され得る。この触媒がパラジウム（
ＩＩ）化合物または塩によって提供される場合、この活性触媒は、反応混合物に
対してエクスサイチュまたはインサイチュのいずれかでの、その還元によって提
供される。一般に、反応混合物の他の成分（例えば、アミン塩基）は、パラジウ
ム（ＩＩ）を還元し得、インサイチュで活性触媒を生じる。これは、慣用的な実
験によって決定され得る。パラジウム（ＩＩ）原料由来の活性触媒のエクスサイ
チュ生成のための適切な還元剤は、当該分野で公知であり、そして有機マグネシ
ウムハライド試薬（例えば、メチルマグネシウムハライド）および種々のヒドリ
ド試薬（例えば、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒド
リド）を含む。好ましくは、このパラジウム（ＩＩ）は、その還元の前に、リガ
ンドと組み合わされる。このパラジウム（ＩＩ）は、予備形成され結合されたパ
ラジウム（ＩＩ）化合物（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（ＩＩ））として提供され得るか、または溶液中で、適切なリガンドと
適切なパラジウム（ＩＩ）化合物（例えば、ジクロロビス（アセトニトリル）パ
ラジウム（ＩＩ））もしくはパラジウム（ＩＩ）塩とを組み合わせることによっ
て提供され得る。適切なパラジウム（ＩＩ）塩は、一般式ＰｂＡ2を有する塩を 含み、ここでＡは無機または有機塩アニオンである。アニオンＡの同一性は、決
定的ではないが、反応によって妨害されてはならず、これは、慣用的な実験によ
って決定され得る。好ましいパラジウム（ＩＩ）塩は、クロリド、ブロミド、カ
ルボキシレート（例えば、ホルメート、アセテート、ステアレート）およびアセ
チルアセトネートを含む。特に好ましくは、パラジウムジアセテートおよびジパ
ラジウムクロリドである。
【００３６】 パラジウム触媒の量は、決定的ではないが、アミノフェニルハライド反応体に
対して約１：１０未満、そして好ましくは約１：１００未満の触媒性モル比であ
るべきである。パラジウム触媒の最少量は、他のパラメーターに依存し、これは
、リガンドの同一性、リガンドの濃度、反応温度、特定の反応体の反応性、アミ
ノフェニルハライド反応体のどのくらいの量がＮ−ベンジリデンアミノフェニル
ハライドであるか、反応体の濃度、溶媒、および反応の完了を可能にする最大時
間を含み、そして、これは、慣用的な実験によって容易に決定され得る。代表的
な実施態様において、パラジウム触媒対アミノフェニルハライド反応体の適切な
モル比は、１：１０，０００〜１：１００の範囲内、好ましくは１：５０００〜
１：５００の範囲内である。
【００３７】 適切な第一銅塩は、一般式ＣｕＡを有するものを含み、ここでＡは上記のよう
に定義されるが、独立して選択される。好ましい第一銅塩は、第一銅ハライドで
ある。ヨウ化第一銅は、特に好ましい。第一銅塩の量は重要ではないが、アミノ
フェニルハライド反応体に対して約１：１０未満の触媒性モル比であるべきであ
る。第一銅塩の最少量は、他のパラメーター（パラジウム触媒の量について上記
で列挙されたもの）に依存する。代表的な実施態様において、第一銅塩対パラジ
ウム触媒の適切なモル比は、１：１〜１００：１の範囲内、好ましくは５：１〜
２５：１の範囲内である。
【００３８】 アミノフェニルハライド反応体と末端アセチレンとの反応は、溶媒なしで、溶
媒として過剰のアミン塩基を用いて、反応不活性である追加の溶媒を用いて、ま
たは過剰のアミン塩基と反応不活性である溶媒との混合物を用いて、行われ得る
。反応不活性溶媒は、反応の反応体もしくは生成物と反応しないか、または触媒
と好ましくなく反応する溶媒系を意味する。用語、溶媒系は、単一の溶媒あるい
は２つかまたはそれ以上の溶媒の混合物が使用され得ることを示すために使用さ
れる。代表的な溶媒は、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン；脂肪族炭化水素（例えば、ペンテン、ヘキサン、ヘプタン）；アセトニトリ
ル；ジアルキルエーテル；環式エーテル、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、およびスル
ホラン、塩素化炭化水素（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素
、およびクロロホルム）、ならびにそれらの混合物）である。使用される溶媒系
は、反応体の完全な溶液をもたらす必要がない。好ましい溶媒は、アミン塩基お
よびアミン塩基と炭化水素溶媒との混合物を含む。
【００３９】 反応温度は決定的ではないが、好ましくは、反応が実用的な速度で進行するの
に十分である。適切でかつ最適な反応温度は、多数の他のパラメーターに依存し
、これは、特定の触媒系の反応性、触媒成分の濃度、特定の反応体の濃度よび反
応性、および溶媒を含み、そして、慣用的な実験によって容易に決定され得る。
代表的な実施態様において、この反応は、約２０℃〜２００℃、好ましくは約５
０℃〜１２０℃の範囲内の温度で行われる。反応混合物の還流温度で反応を行う
ことはしばしば便利である。
【００４０】 反応成分の添加の順番は、決定的ではない。全ての反応成分は、反応温度まで
の任意の加熱の前に添加され得るか、あるいは他の成分が所望の反応温度にもた
らされる場合、１つまたはそれ以上の成分が添加され得る。任意の特定の実施態
様における好ましい添加の順番は、両方の反応効率および化学工学対価（ｃｏｎ
ｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ）についての見解から、慣用的な実験によって決定され得
る。
【００４１】 この反応によって形成されるＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンは、
一般に、Ｃ，Ｎ−ジアリールイミンの加水分解について当該分野で公知の方法に
よって、アミノフェニルアセチレンに加水分解され得る。代表的には、これは、
イミンを水および酸で処理することによって達成される。Ｎ−ベンジリデンアミ
ノフェニルアセチレンの加水分解は、適切に完了したと判断されるアミノフェニ
ルハライド反応体の転化に引き続くプロセスにおける任意の地点にて、行われ得
る。任意の分離の前の加水分解に効果を与えるために、転化した反応混合物に水
および酸が添加され得る。あるいは、加水分解は、後に、別々のスキームで行わ
れ得る。別の代替は、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンを、必要に応
じてこの反応の任意の遊離アミノフェニルアセチレン共生成物と組み合わせて単
離し、そして、後にそれをアミノフェニルアセチレンへの加水分解に供すること
である。このＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンおよびアミノフェニル
アセチレンは、それぞれ、公知の方法で、回収されそして単離され得る。
【００４２】 （本発明の実施例） さらに苦心することなく、当業者は、上の記載を使用して、本発明を最も完全
な程度に利用することができると考えられる。以下の特定の実施例は、単に本発
明を例示し、そして、如何なる方法であろうと開示の範囲または特許請求の範囲
を制限するものではないすることが意図される。
【００４３】 （実施例１） ３−（Ｎ−ベンジリデン）アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールの調
製： 等モル量の３−ブロモアニリン（１．７２ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）およびベン
ズアルデヒド（１．０６ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）の溶液と、トリエチルアミン（
５ ｇ）中の安息香酸（０．２０ ｇ、１．６ ｍｍｏｌ）を１２時間加熱還流
した。薄層クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘプタン；シリカ）によっ
て、この反応は実質的に完了した。アリコートの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｎ −ベンジリデン３−アミノフェニルブロミド（８．４５の標準のＮ−ベンジリデ
ンアニリンと比較して、δ８．４３（ＣＤ2Ｃｌ2）にベンジリデニルプロトン一
重線）の存在を示した。この反応混合物を冷却し、そして、ＰｄＣｌ2（２ ｍ ｇ、０．０１ ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７３ ｍｇ、０．２８
ｍｍｏｌ）を添加した。窒素をバブリングすることによって、この混合物を脱気
した。この混合物を、２０分間加熱還流し、次いで、２−メチル−３−ブチン−
２−オール（１．１ ｇ、１３ ｍｍｏｌ）中のＣｕＩ（２０ ｍｇ、０．１
ｍｍｏｌ）のスラリーで処理した。この反応混合物を１２時間加熱還流した。薄
層クロマトグラフィー（４０％エチルアセテート／ヘプタン；シリカ）は反応が
完了したことを示した。
【００４４】 この反応混合物のアリコートをＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンに溶解し、そして水で抽
出した。有機相を窒素流下でエバポレートした。得られたオイルの1Ｈ−ＮＭＲ スペクトルは、ベンジリデニルプロトン（δ８．４６、ｓ、１Ｈ）およびジメチ
ルカルビノール部位（δ１．６０、ｓ、６Ｈ）の両方の共鳴を有する３−メチル
−４−（３−アミノフェニル）−３−ブチン−２−オール（Ｎ−ベンジリデン３
−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノール）のベンジリデンイミンと一
致した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）：δ１．６０（ｓ、６Ｈ）、２．５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．４９（ｍ、３Ｈ
）、７．４５−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．８８−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．
４６（ｓ、１Ｈ）。
【００４５】 この反応混合物の別のアリコートを４０％酢酸エチル／ヘプタンと水との間で
分配した。この有機相をＧＣ／ＭＳを用いて分析し、たった一つの主な非溶媒ピ
ークを示した。この溶出液のマススペクトルは、質量２６３の分子イオン（Ｍ+ ）を示し、Ｎ−ベンジリデン３−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノー
ルのＣ18Ｈ17ＮＯと一致した。
【００４６】 この反応混合物の別のアリコートを加水分解し、４０％酢酸エチル／ヘプタン
と水性ＨＣｌとの間で分配することによってＮ−ベンジリデン基を除去した。酸
性水相を分離し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして４０％酢酸エチ
ル／ヘプタンを用いて抽出した。この有機溶液の薄層クロマトグラフィーは、主
な成分として３−メチル−４−（３−アミノフェニル）−３−ブチン−２−オー
ル（信頼できる基準に対する）を示した。
【００４７】 この実施例は、本発明のプロセスを例示し、ここで、塩基（トリエチルアミン
）ならびにパラジウム触媒および第一銅塩を含む触媒系の存在下で、エクスサイ
チュで予備形成されたＮ−ベンジリデンアミノフェニルハライド（Ｎ−ベンジリ
デン３−アミノフェニル−ブロミド）と末端アセチレン（２−メチル−３−ブチ
ン−２−オール；アセチレンジメチルカルビノールとも呼ばれる）を反応するこ
とによって、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレン（Ｎ−ベンジリデン３
−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノール）を調製する。
【００４８】 （実施例２） ３−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールの調製： 窒素をパージし、メカニカルスターラー、還流冷却器および隔壁インレットを
備え付けた２５０ ｍＬの三口フラスコに、安息香酸（３００ ｍｇ、２．８
ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（２５ ｍｇ）を添加した。次いで、３−ブロモア ニリン（２５ｇ、１４５ ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（４．６ ｇ、４４
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０ ｍＬ）を充填した。得られた混合物
を真空脱気し（１５０ ｔｏｒｒ；Ｎ2充填；５×）、そして窒素下で１時間加 熱環流し、Ｎ−ベンジリデン３−アミノフェニルブロミドを形成した。
【００４９】 得られた混合物を５０℃まで冷却し、そしてトリフェニルホスフィン（１０ｍ
Ｌトリエチルアミン中０．９４ｇ）をシリンジを介して添加した。次いで、２−
メチル−３−ブチン−２−オール（１６ｇ）を添加し、続けてＣｕＩ（２０ｍＬ
トリエチルアミン中０．３ｇ）を添加した。この反応混合物を１０時間、還流し
た。冷却後、トルエン（２０ｍＬ）および５０％水酸化ナトリウム（１１．６ｇ
）をを含む水（４０ｍＬ）を添加した。この水層を分離し、そして得られた混合
物を減圧（２００ｔｏｒｒ）下で蒸留すると同時に、さらなるトルエン（３×、
７５ｍＬ）を添加した。全３００ｍＬの蒸留物を得た。得られたスラリーを冷却
し、そしてＨＣｌ（１００ｍＬ、２１ｇの３７％ ＨＣｌを含む）を用いて処理
した。この混合物を１時間、室温で攪拌して、Ｎ−ベンジリデン３−アミノフェ
ニルアセチレンジメチルカルビノールを加水分解した。
【００５０】 この生成物の水溶液を分離し、そしてトルエン（３５ｍＬ）および酢酸エチル
（３０ｍＬ）で処理した。この混合物を（氷浴で）冷却し、そして５０％水酸化
ナトリウム（１７ｇ）を用いて塩基性化した。水層のいくらかを分離し、次いで
この混合物を６０℃まで加熱した。残留した水層を分離し、そしてさらなるトル
エン（１５５ｍＬ）を添加した。この混合物を冷却して生成物を結晶化させた。
ろ過および冷トルエンを用いての洗浄および真空中での乾燥により、１９．２１
ｇ（７５．５％）の２−メチル−４−（３−アミノフェニル）−３−ブチン−２
−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．４４（ｓ，６Ｈ）、５
．１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、６．５−６．７（ｍ，３Ｈ）
、６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【００５１】 この実施例は本発明のプロセスを例証し、ここでアミノフェニルハライドと、
対応するＮ−ベンジリデンアミノフェニルハライドとの混合物（これはエクスサ
イチュ（ｅｘ ｓｉｔｕ）でアミノフェニルハライドを不足当量のベンズアルデ
ヒド（この場合では０．３等量）と反応させることにより前もって形成した）を
、塩基ならびにパラジウム触媒および第一銅塩を含む触媒系の存在下で末端アセ
チレンと反応させて、アミノフェニルアセチレンと対応するＮ−ベンジリデンア
ミノフェニルアセチレンとの混合物を提供し、そして混合物中のＮ−ベンジリデ
ンアミノフェニルアセチレンをアミノフェニルアセチレンへと加水分解する。
【００５２】 （比較実施例） この手順は、安息香酸を添加しないことを除いて、Ｎ−ベンジリデン３−アミ
ノフェニルブロミドのエクスサイチュ形成を意図する工程、および２−メチル−
３−ブチン−２−オールとの触媒反応を介して、安息香酸を含まないベンズアル
デヒドを使用する、実施例２に記載されるものと同様であった。ＣｕＩの添加の
際に、Ｐｄの明らかな沈殿が観察された（実施例２の手順では見出されない）。
数時間還流した後、Ｎ−ベンジリデン部分を有する、または有さないアミノフェ
ニルアセチレンジメチルカルビノールを形成する反応は、薄層クロマトグラフィ
ーにより観察され得なかった。
【００５３】 実施例２との比較は、アミノフェニルハライドのＮ−ベンジリデンイミンが存
在しない場合を実証し、この場合、酸触媒はベンズアルデヒドからの形成につい
て提供されないので、このアミノフェニルハライドと末端アセチレンとが結合す
る触媒反応は容易に進行しない。このことは、本発明において、Ｎ−ベンジリデ
ンアミノフェニルハライドの反応に対する有効性は、パラジウム触媒を安定化す
るために働くことをさらに示す。
【００５４】 （実施例３） ３−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールの調製： ４−ブロモアニリン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（安息
香酸を含まずに０．２７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、安息香酸（２０ｍｇ、０．１６
ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（２ｍｇ）およびトリエチルアミン（３．５ｇ）の混合 物を窒素をバブリングすることにより脱気し、次いで３０分間、加熱還流した。
この反応混合物を５０℃まで冷却し、そしてトリフェニルホスフィン（０．５ｇ
のＴＥＡ中７３ｍｇ）、続けて２−メチル−３−ブチン−２−オール（１．１ｇ
、１３ｍｍｏｌ）、次いでＣｕＩ（１ｇのＴＥＡ中２０ｍｇ）を用いて処理した
。この混合物を１２時間、加熱還流した。薄層クロマトグラフィーはＮ−ベンジ
リデン３−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールとの混合物中で、３
−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールを形成する反応が完了してい
ることを示した。
【００５５】 上記の比較実施例との比較は、安息香酸を含まないベンズアルデヒドを使用す
る場合のＮ−ベンジリデンアミノフェニルハライドを形成するための酸触媒（こ
の場合は安息香酸）の添加が、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドとの混
合物中でのアミノフェニルハライドの、Ｎ−ベンジリデン３−アミノフェニルア
セチレンとの混合物中でのアミノフェニルアセチレンへの良好な転化を提供する
ことを実証する。
【００５６】 （実施例４） ３−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールの調製： ３−ブロモアニリン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−ブチン
−２−オール（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（いくらか安息香
酸不純物を含んで、０．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｇ）、
トルエン（３ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５
ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（８０ｍｇ）の混合物を窒素をバブリング
することにより脱気し、そしてこの反応混合物を８０℃まで加熱し、そしてＣｕ
Ｉ（１０ｍｇ）で処理した。この混合物を７時間、還流した。冷却した反応混合
物を水性ＮａＯＨ（３ｍＬ、５ｍＭ）で処理した。水層を分離し、そして有機層
を蒸留してＴＥＡを除去し、さらなるトルエンを添加した。この得られたトルエ
ン溶液を水性ＨＣｌ（５ｍＬ、９％）で処理した。３０分後、水層を分離し、そ
して５０％ＮａＯＨで塩基性化した。沈殿した固体をろ過および乾燥して１．２
ｇの３−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールを得た。
【００５７】 この実施例は、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドがエクスサイチュで
予め形成される必要はないが、インサイチュでアミノフェニルハライドおよびベ
ンズアルデヒドから形成されることを実証し、この場合不足当量のベンズアルデ
ヒドは安息香酸不純物を含む。
【００５８】 （実施例５） ３−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールの調製： ３−ブロモアニリン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−ブチン
−２−オール（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンズアルデヒド（０．
５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｇ）、ジクロロビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（８０
ｍｇ）の混合物を窒素をバブリングすることにより脱気した。この反応混合物を
８０℃まで加熱し、そしてＣｕＩ（１０ｍｇ）で処理した。７時間の還流後、薄
層クロマトグラフィーは、３−ブロモアニリンの３−ブロモフェニルアセチレン
ジメチルカルビノールとＮ−（３−ニトロ−ベンジリデン）アミノフェニルアセ
チレンジメチルカルビノールとの混合物へのほぼ完全な転換を示した。
【００５９】 この実施例は、本発明のプロセスにおける別のベンジリデン基の使用（この場
合は３−ニトロベンジリデン）が、Ｎ−（３−ニトロベンジリデン）アミノフェ
ニルハライドのインサイチュ形成を伴う、不足当量の３−ニトロベンズアルデヒ
ドによって提供されたことを実証する。
【００６０】 （実施例６） ３−アミノジフェニルアセチレンの調製： ３−ブロモアニリン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（いく
らかの安息香酸を含んで、０．２７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（２ ｍｇ）のトリエチルアミン（４ｇ）中の混合物を窒素をバブリングすることによ
り脱気した。この混合物を４５分間還流し、次いで、５０℃まで冷却し、そして
トリエチルホスフィン（０．８ｇトリエチルアミン中７３ｍｇ）で処理した。フ
ェニルアセチレン（１．３３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、次いでＣｕＩ（０．８ｇトリ
エチルアミン中２５ｍｇ）を添加した。６時間の還流後、この反応混合物を冷却
し、そして水（５ｍＬ）で処理した。このトリエチルアミン層を真空で濃縮し、
そしてトルエンで置換した。この溶液に水性ＨＣｌ（１５ｍＬ、７％）を添加し
た。沈殿物を形成し、そしてこれをろ過およびトルエンを用いて洗浄した。真空
での乾燥により３−アミノジフェニルアセチレン塩酸塩を得た（１．４ｇ）。
【００６１】 この実施例は、本発明のプロセスにおける別の末端アセチレンを実証する。フ
ェニルアセチレンをアミノジフェニルアセチレンを作製するために使用する。
【００６２】 （実施例７） ５−（４−アミノフェニル）−４−ペンチン−１−オールの調製： ４−ブロモアニリン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．
２７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣ
ｌ2（２ｍｇ）およびトリエチルアミン（３．５ｇ）の混合物を窒素をバブリン グすることにより脱気し、次いで４５分間、加熱還流した。薄層クロマトゲラフ
ィーはＮ−ベンジリデン４−アミノフェニル臭化物の形成を示した。この反応混
合物を５０℃まで冷却し、そしてトリフェニルホスフィン（１ｇのトリエチルア
ミン中７３ｍｇ）、続けてＣｕＩのスラリー（２０ｍｇ）および４−ペンチン−
１−オール（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１０時間
、加熱還流した。この混合物を冷却し、そしてトリエチルアミン（５ｍＬ）で希
釈し、そして水（６ｍＬ）で処理した。この水層を分離し、そしてトリエチルア
ミン層を減圧下で濃縮した。トルエンを添加し、そして混合物を再び濃縮した。
次いで、水性ＨＣｌ（１０ｍＬ，７％）を添加した。得られた水溶液を冷却し、
５０％ＮａＯＨを用いて塩基性化し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この
酢酸エチル抽出物を減圧下でエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（２０％ 酢酸エチル−ジクロロメタン、シリカ）にかけて０．５７
ｇの５−（４−アミノフェニル）−４−ペンチン−１−オールをオイルとして得
た。
【００６３】 この実施例は、本発明のプロセスにおいて、別のアミノフェニルハライドであ
る４−ブロモアニリン、および別の末端アセチレンである４−ペンチン−１−オ
ールの使用を実証する。
【００６４】 （実施例８） ３−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールの調製： トリエチルアミン（５ｇ）中、３−ブロモアニリン（１．７２ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）および
ベンズアルデヒド（いくらか安息香酸を含んで、０．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の
混合物をパラジウムジアセトン（１１ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１
９７ｍｇ）を用いて処理した。この混合物を窒素をバブリングすることにより脱
気し、次いで加熱還流した。ＣｕＩ（１０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を
７時間、加熱還流した。実施例２に類似の生成物単離は、１．２ｇの３−アミノ
フェニルアセチレンジメチルカルビノールを与えた。
【００６５】 この実施例は、本発明におけるパラジウム触媒を提供するための別のパラジウ
ム塩であるパラジウムジアセテートの使用を実証する。
【００６６】 本発明を説明と実施例の両方により示した。この実施例は単なる例示であって
、そして本発明の範囲を制限すると解釈されるはずではない。当業者は以下の特
許請求の範囲によって記載される本発明のプロセスに対する等価物を想像し、こ
れは本願発明の範囲および精神の内にある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 251/24 Ｃ０７Ｃ 251/24 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB48 AC24 AC25 AC52 BA05 BA25 BA37 BA46 BA48 BA50 BA66 BC10 BC34 4H039 CA30 CA71 CG10 CG20

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｎ−アリールメチリデンアミノアリールアセチレンを調製す
    るプロセスであって、Ｎ−アリールメチリデンアミノアリールハライドを、塩基
    ならびにパラジウム触媒および第一銅塩を含む触媒系の存在下で、末端アセチレ
    ンと反応させる工程を含む、プロセス。
  2. 【請求項２】 アミノアリールアセチレンを調製するプロセスであって、こ
    こで請求項１に記載のプロセスにより生成されたＮ−アリールメチリデンアミノ
    アリールアセチレンが、該アミノアリールアセチレンに加水分解される、プロセ
    ス。
  3. 【請求項３】 前記Ｎ−アリールメチリデンアミノアリールハライドが、酸
    触媒の存在下、対応するアリールカルボキシアルデヒドおよび対応するアミノア
    リールハライドを反応させることによる反応混合物で提供される、請求項１に記
    載のプロセス。
  4. 【請求項４】 前記酸触媒が、前記アリールカルボキシアルデヒド中の不純
    物として存在する該アリールカルボキシアルデヒドに対応するアリールカルボン
    酸である、請求項３に記載のプロセス。
  5. 【請求項５】 前記Ｎ−アリールメチリデンアミノアリールハライドがＮ−
    ベンジリデンアミノフェニルハライドであり、そして前記Ｎ−アリールメチリデ
    ンアミノアリールアセチレンがＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンであ
    る、請求項１に記載のプロセス。
  6. 【請求項６】 アミノフェニルアセチレンを調製するプロセスであって、こ
    こで請求項５に記載のプロセスにより生成されるＮ−ベンジリデンアミノフェニ
    ルアセチレンが、該アミノフェニルアセチレンに加水分解される、プロセス。
  7. 【請求項７】 前記末端アセチレンがα−ヒドロキシ末端アセチレンであり
    、そして前記Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンがＮ−ベンジリデンア
    ミノフェニルアセチレンカルビノールである、請求項５に記載のプロセス。
  8. 【請求項８】 前記α−ヒドロキシ末端アセチレンが、アセチレンジメチル
    カルビノールであり、そして前記Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンア
    ルビノールがＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンジメチルカルビノール
    である、請求項７に記載のプロセス。
  9. 【請求項９】 前記Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドがＮ−ベンジ
    リデン３−アミノフェニルハライドであり、そして前記Ｎ−ベンジリデンアミノ
    フェニルアセチレンジメチルカルビノールがＮ−ベンジリデン３−アミノフェニ
    ルアセチレンジメチルカルビノールである、請求項８に記載のプロセス。
  10. 【請求項１０】 前記塩基がトリアルキルアミンを含み、ここで前記パラジ
    ウム触媒が、パラジウム（０）化合物により提供される触媒、パラジウム（ＩＩ
    ）化合物により提供される触媒、およびパラジウム（ＩＩ）塩により提供される
    触媒から選択され、そして連結原子が窒素およびリンから選択されるリガンドを
    含み、そしてここで前記第一銅塩が第一銅ハライドである、請求項５に記載のプ
    ロセス。
  11. 【請求項１１】 アミノアリールアセチレンを調製するプロセスであって、
    塩基ならびにパラジウム触媒および第一銅塩を含む触媒系の存在下で、アミノア
    リールハライドおよび対応するＮ−アリールメチリデンアミノアリールハライド
    の混合物を末端アセチレンと反応させて、該アミノアリールアセチレンおよび該
    対応するＮ−アリールメチリデンアミノアリールアセチレンの混合物を提供する
    工程を含む、プロセス。
  12. 【請求項１２】 前記混合物中の前記Ｎ−アリールメチリデンアミノアリー
    ルアセチレンを前記アミノアリールアセチレンに加水分解する工程をさらに含む
    、請求項１１に記載のプロセス。
  13. 【請求項１３】 前記Ｎ−アリールメチリデンアミノアリールハライドが、
    酸触媒の存在下で、前記反応に提供される前記アミノアリールハライドの一部を
    不足当量（ｓｕｂｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ ａｍｏｕｎｔ）の前記対応す
    るアリールカルボキシアルデヒドと反応させる前記反応混合物中で提供される、
    請求項１１に記載のプロセス。
  14. 【請求項１４】 前記酸触媒が、前記アリールカルボキシアルデヒド中の不
    純物として存在する該アリールカルボキシアルデヒドに対応するアリールカルボ
    ン酸である、請求項１３に記載のプロセス。
  15. 【請求項１５】 前記アミノアリールハライドがアミノフェニルハライドで
    あり、前記対応するＮ−アリールメチリデンアミノアリールハライドがＮ−ベン
    ジリデンアミノフェニルハライドであり、前記アミノアリールアセチレンがアミ
    ノフェニルアセチレンであり、そして前記対応するＮ−アリールメチリデンアミ
    ノアリールアセチレンがＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンである、請
    求項１１に記載のプロセス。
  16. 【請求項１６】 前記混合物中の前記Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルアセ
    チレンを前記アミノフェニルアセチレンに加水分解する工程をさらに含む、請求
    項１５に記載のプロセス。
  17. 【請求項１７】 前記末端アセチレンがα−ヒドロキシ末端アセチレンであ
    り、そして前記アミノフェニルアセチレンがアミノフェニルアセチレンカルビノ
    ールである、請求項１５に記載のプロセス。
  18. 【請求項１８】 前記α−ヒドロキシ末端アセチレンがアセチレンジメチル
    カルビノールであり、そして前記アミノフェニルアセチレンカルビノールがアミ
    ノフェニルアセチレンジメチルカルビノールである、請求項１７に記載のプロセ
    ス。
  19. 【請求項１９】 前記アミノフェニルハライドが３−アミノフェニルハライ
    ドであり、そして前記アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールが３−ア
    ミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールである、請求項１８に記載のプロ
    セス。
  20. 【請求項２０】 前記塩基がトリアルキルアミンを含み、ここで前記パラジ
    ウム触媒が、パラジウム（０）化合物により提供される触媒、パラジウム（ＩＩ
    ）化合物により提供される触媒、およびパラジウム（ＩＩ）塩により提供される
    触媒から選択され、そして連結原子がリンおよび窒素から選択されるリガンドを
    含み、そしてここで前記第一銅塩が第一銅ハライドである、請求項１５に記載の
    プロセス。
  21. 【請求項２１】 アミノフェニルアセチレンを調製するプロセスであって、
    アミノフェニルハライドをベンズアルデヒドと反応させてＮ−ベンジリデンアミ
    ノフェニルハライドを形成する工程、塩基ならびにパラジウム触媒および第一銅
    塩を含む触媒系の存在下で、該Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドを末端
    アセチレンと反応させてＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンを形成する
    工程、および続いて該Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンを加水分解し
    て該アミノフェニルアセチレンを形成する工程を含む、プロセス。
  22. 【請求項２２】 アミノフェニルアセチレンを調製するプロセスであって、
    アミノフェニルハライドを不足当量のベンジルアルデヒドと反応させて、対応す
    る量の該アミノフェニルハライドを対応するＮ−ベンジリデンアミノフェニルハ
    ライドに転換する工程、塩基ならびにパラジウム触媒および第一銅塩を含む触媒
    系の存在下で、該Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルハライドおよび残りのアミノ
    フェニルハライドの混合物を末端アセチレンと反応させて、該アミノフェニルア
    セチレンおよび該対応するＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンの生成混
    合物を形成する工程、および続いて該生成混合物中の該Ｎ−ベンジリデンアミノ
    フェニルアセチレンを該アミノフェニルアセチレンに加水分解する工程を含む、
    プロセス。
  23. 【請求項２３】 炭素窒素二重結合についての、シス異性体およびトランス
    異性体およびそれらの混合物から選択されたＮ−アリールメチリデンアミノアリ
    ールアセチレン。
  24. 【請求項２４】 前記Ｎ−アリールメチリデンアミノアリールアセチレンが
    Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンである、請求項２３に記載の化合物
    。
  25. 【請求項２５】 前記トランス異性体が以下の式： 【化１】 を有する請求項２４に記載のＮ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンであっ
    て、 ここで、 ＹおよびＺは、フルオロ、クロロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
    コキシ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｎ
    Ｏ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＳＯ2Ｒ、ＳＯＲ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアル キル、トリハロメチル、ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジ
    アルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯＨ、ＮＨ ＣＯＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯＯ−アリール、ＣＨＣＨＣＯ2−アル キル、ＣＨＣＨＣＯ2Ｈ、ＰＯ−ジアリール、およびＰＯ−ジアルキルから独立 して選択される置換基である； ｎは、０〜４の整数であり、ここでｎが１より大きい場合、該Ｙ置換基は同じ
    でも異なってもよく、そして互いに独立して選択される； ｍは、０〜５の整数であり、ここでｍが１より大きい場合、該Ｚ置換基は同じ
    でも異なってもよく、そして互いに独立して選択される；そして Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシルオキシ
    、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキ
    ル、トリハロメチル、ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジア
    ルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣ ＯＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯＯ−アリール、ＣＨＣＨＣＯ2−アルキ ル、およびヒドロキシアルキルから選択される、Ｎ−ベンジリデンアミノフェニ
    ルアセチレン。
  26. 【請求項２６】 Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンカルビノール
    を含む請求項２５に記載の化合物であって、ここでＲは式−Ｃ（ＯＨ）Ｒ’Ｒ’
    ’のα−ヒドロキシアルキル基であり、ここでＲおよびＲ’’は、水素、１〜４
    個の炭素原子を有する低級アルキル基、フェニル、置換フェニルから独立して選
    択されるか；またはＲ’およびＲ’’は、該ヒドロキシル基を有する該炭素と一
    緒になった場合、シクロヘキシルまたはシクロペンチル（ｃｙｌｏｐｅｎｔｙｌ
    ）基を形成する、化合物。
  27. 【請求項２７】 前記Ｎ−ベンジリデンアミノフェニルアセチレンカルビノ
    ールがＮ−ベンジリデン３−アミノフェニルアセチレンジメチルカルビノールで
    ある、請求項２６に記載の化合物。
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