CN114901644B

CN114901644B - 制备右美托咪定的方法

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Publication number: CN114901644B
Application number: CN202080075674.1A
Authority: CN
Inventors: K·迪凯尔; G·戈兰; A·奥泽恩-博德农; C·戈德斯坦
Original assignee: Lochim Corp
Current assignee: Lochim Corp
Priority date: 2019-11-08
Filing date: 2020-11-09
Publication date: 2023-05-30
Anticipated expiration: 2040-11-09
Also published as: WO2021089878A1; US11718586B2; EP4055009B1; CN114901644A; EP4055009A1; EP4055009C0; US20220363647A1

Abstract

本发明涉及一种制备具有下式(I)的右美托咪定或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法，其包括以下连续步骤：a)下式(II)的亚甲基衍生物的不对称氢化，以获得右美托咪定，和b)任选地使右美托咪定成盐和/或溶剂化，以获得右美托咪定的药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中由下式(V)的卤化物，其中Hal₂表示卤素原子如Br，和下式(VI)的氰基咪唑来制备式(II)的亚甲基衍生物。本发明还涉及由式(V)的卤化物和式(VI)的氰基咪唑来制备右美托咪定的合成中间体的方法，这些合成中间体为式(II)的亚甲基衍生物、下式(III)的醇和下式(IV)的酮。

Description

制备右美托咪定的方法

技术领域

本发明涉及一种经由亚甲基衍生物(methylene derivative)的不对称氢化来制备右美托咪定(dexmedetomidine)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，特别是其盐酸盐的方法。本发明还涉及制备右美托咪定的各种合成中间体的方法。

背景技术

右美托咪定也称为D-美托咪定或4-[(1S)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，其具有下式(I)：

其为美托咪定的右旋对映异构体。美托咪定的左旋对映异构体称为L-美托咪定或左美托咪定，其具有下式(I’)：

右美托咪定为一种α2激动剂镇静药物，用于人和兽医麻醉。左美托咪定的药理性质未见报道。因此，右美托咪定的效能大约是外消旋混合物美托咪定的两倍。因此，优选施用右美托咪定代替美托咪定。

文献中报道的制备右美托咪定的大多数方法涉及制备美托咪定，即外消旋混合物，以及经由形成非对映异构体盐来分离对映异构体。然而，为了获得能够作为药物用于动物(包括人)的具有令人满意的对映体过量的右美托咪定，需要多个重结晶步骤。

JP2018-39757公开了一种涉及亚甲基衍生物的不对称还原的方法。然而，该亚甲基衍生物必须为受保护的形式(保护咪唑单元的NH官能团)才能进行还原步骤，因此需要额外的保护和脱保护步骤。

此外，制备右美托咪定的方法可以包括将包含2,3-二甲基-苯基单元的分子与包含咪唑单元的分子偶联以形成右美托咪定的骨架。在这样的偶联中，需要保护咪唑单元的NH官能团(例如CN108147999、CN109912508或CN106083724)，以避免副反应和副产物的形成，因此该方法还涉及该单元的保护和脱保护的额外步骤。

因此，需要开发以高效方式合成右美托咪定的新方法，所述方法具有高选择性和高对映体过量(e.e.)以及减少的步骤数。

发明内容

本发明人开发了一种制备右美托咪定或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法，其能够响应这种需要。

该方法使用未受保护的亚甲基衍生物的不对称氢化，能够以减少的步骤数和高选择性制备右美托咪定。不对称氢化能够获得具有高对映体过量(尤其是至少70％)的右美托咪定，可以通过需要许多重结晶步骤的对映异构体富集步骤来进一步提高所述对映体过量。

该方法还涉及2,3-二甲基卤代苯(下面的式(V)化合物)与4-氰基咪唑(下面的式(VI)化合物)的偶联，其中首先使4-氰基咪唑的NH官能团去质子化，以原位形成卤化镁衍生物，从而避免在该单元的NH官能团上的副反应。然后，在偶联结束时使该官能团重新质子化。这样，就不需要进行该官能团的特定保护和脱保护步骤。

根据第一方面，本发明涉及一种制备具有下式(I)的右美托咪定或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法，

其包括以下连续步骤：

a)下式(II)的亚甲基衍生物的不对称氢化，

以获得右美托咪定，和

b)任选地使右美托咪定成盐和/或溶剂化，以获得右美托咪定的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

步骤a)更特别地在氢气和如下所定义的式(A)的手性催化剂的存在下进行，其能够在手性配体的存在下，通过相应亚甲基的不对称氢化，以高对映体过量对映选择性地形成期望的立体中心。可以通过非对映异构体盐的形成和分离以及结晶步骤来进一步改善这种对映体过量。

如果需要，步骤b)能够形成右美托咪定的药学上可接受的盐和/或溶剂化物，如右美托咪定的盐酸盐。

式(II)的亚甲基中间体为该合成方法的核心，其更特别地由下式(V)的卤化物和下式(VI)的腈制备，

其中Hal₂表示卤素原子如Br，

下式(VI)的腈也称为下式(VI)的氰基咪唑：

尤其，可以通过相应的叔醇的酸促脱水获得式(II)的亚甲基中间体，可以经由相应的酮的形成由相应的式(V)的芳基卤化物(例如芳基溴)和式(VI)的氰基咪唑以两步合成所述叔醇。因此，式(II)的亚甲基中间体有利地根据以下步骤制备：

i)根据以下步骤，将式(V)的卤化物与式(VI)的氰基咪唑偶联以获得下式(IV)的酮，

-将式(V)的卤化物转化为格氏试剂，尤其是在镁的存在下；

-用AlkMgHal₃使式(VI)的氰基咪唑去质子化，以形成相应的卤化镁衍生物(即咪唑部分的NH官能团的氢被MgHal₃基团取代)，其中Alk表示(C₁-C₆)烷基，尤其是(C₁-C₄)烷基如iPr，并且Hal₃表示卤素原子如Cl或Br，尤其是Cl，

-将格氏试剂与卤化镁衍生物反应，然后将由此获得的反应产物水解，尤其是通过用酸如硫酸处理，尤其是在水溶液中，以形成式(IV)的酮；

ii)将式(IV)的酮甲基化以获得下式(III)的醇，

和

iii)将式(III)的醇脱水以获得式(II)的亚甲基衍生物。

根据第二方面，本发明还涉及一种根据以下步骤通过将式(V)的卤化物与式(VI)的氰基咪唑偶联来制备式(IV)的酮(作为右美托咪定的合成中间体)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法：

-将式(V)的卤化物转化为格氏试剂，尤其是在镁的存在下；

-用AlkMgHal₃使式(VI)的氰基咪唑去质子化，以形成相应的卤化镁衍生物，其中Alk表示(C₁-C₆)烷基，尤其是(C₁-C₄)烷基如iPr，并且Hal₃表示卤素原子如Cl或Br，尤其是Cl，

-格氏试剂与卤化镁衍生物反应，然后将由此获得的反应产物水解，尤其是通过用酸如硫酸处理，尤其是在水溶液中，以形成式(IV)的酮。

根据第三方面，本发明还涉及一种制备式(III)的醇(作为右美托咪定的合成中间体)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法，其包括以下步骤：

-通过根据第二方面的方法来制备式(IV)的酮，和

-将式(IV)的酮甲基化以获得式(III)的醇。

根据第四方面，本发明涉及一种制备式(II)的亚甲基衍生物(作为右美托咪定的合成中间体)或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法，其包括以下步骤：

-通过根据第三方面的方法来制备式(III)的醇，和

-将式(III)的醇脱水以获得式(II)的亚甲基衍生物。

在上述方法中，可以通过将化合物成盐和/或溶剂化，尤其是在方法的最后步骤中，来获得化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

定义

出于本发明的目的，术语“药学上可接受的”旨在表示对药物组合物的制备有用，并且对于动物(包括人)的药物用途通常是安全和无毒的。

在本发明的框架中，术语“药学上可接受的盐或溶剂化物”旨在表示化合物的盐或溶剂化物，其为如上面所定义的药学上可接受的，并且具有相应化合物的药理学活性。

药学上可接受的盐包括：

(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如甲酸、乙酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸等形成的酸加成盐，和

(2)化合物中存在的酸质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代或与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

用于本发明化合物的治疗用途的可接受的溶剂化物包括常规溶剂化物，如在制备本发明化合物的最后步骤期间由于溶剂的存在而形成的那些。例如，可以提及由于水(这些溶剂化物也称为水合物)或乙醇的存在而形成的溶剂化物。

本发明中使用的术语“立体异构体”是指光学异构体。光学异构体是由原子(此处为碳原子)上的取代基或孤对电子在空间中的不同位置而产生的，所述原子包含四个不同的取代基(可能包括孤对电子)。因此，该原子代表手性或不对称中心。因此，彼此不为镜像的光学异构体被称为“非对映异构体”，彼此为不能重叠的镜像的光学异构体被称为“对映异构体”。

两种对映异构体的等摩尔混合物称为外消旋体或外消旋混合物。

“手性”分子(例如配体、催化剂、酸)为包含手性中心且与其镜像不能重叠的分子。它为一种对映异构体的形式。

“非手性”分子为与其镜像能够重叠的分子。

“对映体过量”(e.e.或％e.e.)反映样品中一种对映异构体的含量高于另一种的程度。对映体过量可以如下计算：e.e.＝IR-SI/(R+S)x100，其中R为一种对映异构体的摩尔量，S为另一种对映异构体的摩尔量。因此，外消旋混合物的e.e.为0％，而单一的完全纯对映异构体的e.e.为100％。含有85％的一种对映异构体和15％的另一种对映异构体的样品的e.e.为70％。

在本发明中使用的术语“不对称氢化”是指一种化学反应，其在分子的不饱和单元(即本发明中的C＝C单元)上加成两个氢原子，所述加成优先在所述不饱和单元的一侧进行，从而优先形成带有不饱和单元的分子的两种对映异构体之一。有利地，不对称氢化能够获得具有至少70％的对映体过量的期望对映异构体。

如本发明所使用，术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘原子。

如本发明所使用，术语“(C₁-C₆)烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。其可以为甲基(Me)、乙基(Et)、异丙基(iPr)或叔丁基(tBu)，如异丙基或叔丁基。有利地，其为甲基(Me)、乙基(Et)或叔丁基(tBu)，如叔丁基。

如本发明所使用，术语“(C₁-C₆)卤代烷基”是指如上面所定义的(C₁-C₆)烷基，其中部分或全部氢原子被如上面所定义的卤素原子(如氟)取代。这意味着(C₁-C₆)烷基被至少一个卤素原子取代。其可以为例如三氟甲基(CF₃)。

如本发明所使用，术语“(C₁-C₆)烷氧基”是指经由氧原子与分子结合的如上面所定义的(C₁-C₆)烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。有利地，其为甲氧基(OMe)。

如本发明所使用，术语“(C₁-C₆)烷基氨基”是指经由NH基团与分子结合的如上面所定义的(C₁-C₆)烷基。其可以为例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基等。

如本发明所使用，术语“二((C₁-C₆)烷基)氨基”是指NRR’基团，其中R和R’相同或不同，表示如上面所定义的(C₁-C₆)烷基。其可以为例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二异丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二正戊基氨基、二正己基氨基等。

如本发明所使用，术语“(C₃-C₁₀)环烷基”是指具有3至10个，尤其是3至7个，如5或6个碳原子的烃环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。优选地，其为环己基(Cy)基团。

如本发明所使用，术语“芳基”是指包含优选6至10个碳原子并包含一个或多个稠环的芳香烃基团，例如苯基(Ph)或萘基(Naph)。有利地，其将为苯基。

如本发明所使用，术语“杂芳基”是指包含一个或多个，尤其是一个或两个稠合烃环的芳香基团，其中一个或多个，尤其是一个到四个，有利地一个或两个碳原子各自被选自硫原子、氧原子和氮原子，优选选自氧原子和氮原子的杂原子所取代。其可以特别地为包含1个或2个选自N、O和S，优选选自N和O的杂原子的5元或6元单环杂芳基。其可以为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或茚基。有利地，其为呋喃基。

术语“约”在本发明的上下文中是指所涉及的值可以比所指示的值低或高10％，尤其是5％，特别是1％。

具体实施方式

右美托咪定的制备：

根据本发明的制备右美托咪定或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法包括以下连续步骤：

a)下式(II)的亚甲基衍生物的不对称氢化：

以获得右美托咪定，和

根据一个优选的实施方案，根据本发明的方法能够制备右美托咪定的药学上可接受的盐，更特别是右美托咪定盐酸盐。

在根据本发明的方法结束时，有利地以99.0％至100％，尤其99.5％至100％，优选99.7％至100％，更优选99.9％至100％，甚至更优选99.95％至100％的对映体过量获得右美托咪定或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，如右美托咪定盐酸盐。

步骤a)：

可以在氢气和手性催化剂如下式(A)，尤其是下式(A’)的手性催化剂的存在下进行步骤a)的不对称氢化：

尤其是

其中：

-X^-为带有一个负电荷的反阴离子如BF₄ ^-；

-Y₁和Y₂一起形成CH-CH₂-CH链，或Y₁和Y₂各自表示CH₂CH₂基团；和

-R₁和R₂各自独立地表示(C₁-C₆)烷基(例如Me、Et或tBu)、(C₃-C₁₀)环烷基(例如Cy)、杂芳基(例如呋喃基)或芳基(例如Ph或Naph)，其任选地被选自(C₁-C₆)烷基(例如Me)、(C₁-C₆)卤代烷基(例如CF₃)、(C₁-C₆)烷氧基(例如OMe)、(C₁-C₆)烷基氨基和二((C₁-C₆)烷基)氨基的一个或多个，尤其是一个、两个或三个基团取代。

有利地，R₁和R₂各自独立地表示(C₁-C₆)烷基(例如Me、Et或tBu)、(C₃-C₁₀)环烷基(例如Cy)或芳基(例如Ph或Naph)，其任选地被选自(C₁-C₆)烷基(例如Me)、(C₁-C₆)卤代烷基(例如CF₃)和(C₁-C₆)烷氧基(例如OMe)的一个或多个，尤其是一个、两个或三个基团取代。

特别地，R₁和R₂可以各自独立地选自甲基、乙基、叔丁基、环己基、呋喃基、苯基、萘基、2-甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-叔丁基-苯基、3,5-二甲基-苯基、3,5-双-三氟甲基-苯基和3,5-二-叔丁基-4-甲氧基-苯基。优选地，R₁为叔丁基，R₂为苯基。

当Y₁和Y₂一起形成CH-CH₂-CH链时，则

表示降冰片二烯单元。

当Y₁和Y₂各自表示CH₂CH₂基团时，则

表示1,5-环辛二烯(COD)单元。

优选地，Y₁和Y₂一起形成CH-CH₂-CH链。

X为带有一个负电荷的反阴离子，可以为BF₄ ^-或PF₆ ^-，优选BF₄ ^-。

根据一个优选的实施方案，手性催化剂具有下式(A’-1)：

式(A)的手性催化剂可以由以下制备：

-下式(B)，尤其是下式(B-1)的非手性铑基催化剂，如式(B’-1)的双(降冰片二烯)四氟硼酸铑：

尤其是

如

其中Y₁、Y₂和X如上面所定义，和

-下式(C)的手性配体，即Josiphos基团的手性配体，如式(C-1)的(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦：

如

其中R₁和R₂如上面所定义。

式(B)和(C)的化合物将有利地以下列量用于步骤a)中：

-式(B)的非手性催化剂的量：0.001至0.1mol，尤其是0.002至0.05mol，优选0.005至0.02mol，如约0.01mol，相对于每摩尔用于步骤a)的式(II)的亚甲基衍生物；

-式(C)的手性配体的量：0.001至0.1mol，尤其是0.002至0.05mol，优选0.005至0.02mol，如约0.01mol，相对于每摩尔用于步骤a)的式(II)的亚甲基衍生物；

有利地，以化学计量的量使用式(B)的非手性催化剂和式(C)的手性配体，即它们以相同的摩尔量使用。

有利地，将式(B)和(C)的化合物混合在一起以形成式(A)的手性催化剂，然后加入到含有式(II)的亚甲基衍生物的反应介质中。优选地，用于将式(B)和(C)的化合物混合在一起的溶剂与反应介质溶剂相同，如甲醇。

因此，有利地以0.001至0.1mol，尤其是0.002至0.05mol，优选0.005至0.02mol，如约0.01mol，相对于每摩尔用于步骤a)的式(II)的亚甲基衍生物的量使用式(A)的手性催化剂。

可以在40至60℃，尤其是在约50℃的温度进行步骤a)。可以在5至15巴，尤其是8至12巴，如约10巴的氢气下进行步骤a)。可以在溶剂如甲醇中进行步骤a)。在这种情况下，对于1kg式(II)化合物，可以以7.5L至120L，尤其是10L至80L，如30L至50L，优选约45L的量使用甲醇。

与左美托咪定相比，步骤a)能够以高选择性形成右美托咪定。因此，在步骤a)中以至少70％，尤其是70％至90％，优选74％至80％的对映体过量获得右美托咪定。

可以通过在步骤a)之后，优选在步骤b)之前进行对映异构体富集的步骤a’)来提高这种对映体过量。因此，有利地在步骤a’)中以95.0％至100％，尤其是99.0％至100％，如99.4％至100％，优选99.5％至100％，更优选99.8％至100％的对映体过量获得右美托咪定。

对映异构体富集的步骤a’)可以通过以下进行：

a’1)将步骤a)的产物与手性酸如L-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸反应以形成非对映异构体盐，包括与右美托咪定形成的盐(即手性酸和右美托咪定形成的盐，另一种盐为手性酸和左美托咪定形成的盐)；

a’2)分离并回收与右美托咪定形成的盐；

a’3)任选地将与右美托咪定形成的盐重结晶；

a’4)将与右美托咪定形成的盐转化为右美托咪定，尤其是在碱如氢氧化钠的存在下；

a’5)任选地将右美托咪定重结晶。

有利地，在溶剂中进行步骤a’1)、a’2)和a’3)，所述溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、水(如去离子水)及其混合物。优选地，在丙酮和水的混合物如丙酮和去离子水的混合物中进行步骤a’1)，在乙醇和水的混合物如乙醇和去离子水的混合物中进行步骤a’2)和a’3)。可以在40℃至60℃，如45℃至50℃的温度进行步骤a1’)。可以在溶剂如水，特别是去离子水中进行步骤a’4)和a’5)。

步骤a’2)更特别地涉及将与右美托咪定形成的盐结晶，并通过过滤将其从反应介质中分离从而回收。步骤a’4)的最终产物也有利地呈可通过过滤回收的结晶形式。对于重结晶的步骤a’3)和a’5)，尤其通过过滤回收结晶形式。

式(II)的亚甲基衍生物的制备：

可以通过下式(III)的醇的脱水来制备式(II)的亚甲基衍生物：

可以在酸如对甲苯磺酸(PTSA)、柠檬酸、三氟乙酸(TFA)、硫酸、盐酸或其混合物，优选PTSA的存在下进行该脱水反应，所述酸尤其为催化量，如0.02至0.2mol，尤其是约0.1mol，相对于每摩尔式(III)化合物。

可以在溶剂如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、甲苯或其混合物，优选甲苯中进行脱水反应。

式(III)的醇的制备：

可以通过下式(IV)的酮的甲基化来制备式(III)的醇：

可以在MeLi或MeMgHal₁，优选MeMgCl的存在下进行甲基化反应，其中Hal₁表示卤素原子如Cl、Br或I。

可以在溶剂如四氢呋喃(THF)、二氧六环、二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷(DCM)或其混合物中进行甲基化步骤。优选地，在THF中，尤其是在回流下进行该步骤。

式(IV)的酮的制备：

可以通过将下式(V)的卤化物与下式(VI)的氰基咪唑偶联来制备式(IV)的酮，

其中Hal₂表示卤素原子，如Br，

更特别地，偶联反应涉及以下步骤：

-将式(V)的卤化物转化为下式(D)的格氏试剂，尤其是在镁的存在下：

其中Hal₂表示卤素原子如Br；

-使式(D)的格氏试剂与式(VI)的氰基咪唑反应以形成下式(E)的亚胺，尤其是在例如用AlkMgHal₃使式(VI)的氰基咪唑(NH官能团)去质子化后，其中Alk表示(C₁-C₆)烷基如iPr，并且Hal₃表示卤素原子如Cl：

-将式(E)的亚胺水解以形成式(IV)的酮，尤其是通过用酸如硫酸处理，尤其是在水溶液中。

可以在溶剂如THF中进行该偶联反应。

尤其是在50至70℃的温度，尤其是在THF的回流下进行式(V)的卤化物向格氏试剂的转化。

有利地在等于或低于0℃，尤其是-10℃至0℃的温度进行式(VI)的氰基咪唑去质子化以形成卤化镁衍生物以及格氏试剂与式(VI)的氰基咪唑的反应，特别是在去质子化步骤之后(即格氏试剂与卤化镁衍生物的反应)。

式(D)的格氏试剂与式(VI)的氰基咪唑的反应，特别是在去质子化步骤之后(即格氏试剂与卤化镁衍生物的反应)涉及格氏部分与腈官能团反应以形成亚胺。如果预先将咪唑单元的NH官能团去质子化以形成相应的卤化镁衍生物，则格氏部分将不会与该官能团反应，从而避免副反应。式(E)的最终亚胺的形成尤其涉及在式(D)的格氏试剂与式(VI)的氰基咪唑的反应结束时裂解卤化镁基团的处理，尤其是在水的存在下。这种处理可以与水解步骤同时进行。

更特别地通过将酸(例如硫酸)，更特别地这种酸的水溶液加入到反应介质中来进行水解步骤。

可以用碱例如氢氧化铵进行另外的处理以使式(IV)的酮沉淀，这能够使其通过过滤从反应介质中分离。

根据一个特别的实施方案，偶联反应如下进行：

-2,3-二甲基溴苯与镁在THF中在1,2-二溴乙烷的存在下反应以形成相应的格氏试剂；

-将4-氰基-咪唑用异丙基氯化镁在THF中转化为其氯化镁衍生物(涉及其NH官能团的去质子化和氯化镁衍生物的形成)；

-4-氰基-咪唑的氯化镁衍生物与格氏试剂的溶液反应以形成亚胺中间体；

-用硫酸(特别是硫酸水溶液)处理亚胺中间体以形成期望的酮；

-通过加入氢氧化铵使酮沉淀，然后通过过滤回收。

有利地以1:1至1:1.5，尤其是1:1.1至1:1.4，例如1:1.2至1:1.3的式(VI)的氰基咪唑/式(V)的卤化物的摩尔比例进行式(V)的卤化物和式(VI)的氰基咪唑的偶联。

尤其以1:1至1:1.5，尤其是1:1.1至1:1.4，例如1:1.2至1:1.3的式(VI)的氰基咪唑/AlkMgHal₃的摩尔比例进行去质子化步骤。

步骤b)：

可以通过本领域技术人员熟知的方法，特别是在步骤(a)中获得的式(I)化合物与如前面所定义的药学上可接受的酸(有机或无机酸)、碱(有机或无机碱)或溶剂的反应进行成盐和/或溶剂化步骤。溶剂尤其可以为在制备根据本发明的化合物的最后步骤中使用的溶剂。

根据一个优选的实施方案，通过加入药学上可接受的酸，更特别地HCl来进行步骤b)，以形成右美托咪定盐酸盐。可以在溶剂如乙酸乙酯、乙醇或其混合物，优选乙醇中进行这种成盐步骤，特别是与HCl的成盐步骤。

步骤b)之后可以为右美托咪定的药学上可接受的盐和/或溶剂化物的重结晶步骤，其能够通过过滤回收终产物。特别地，当形成右美托咪定盐酸盐时，可以使其在溶剂如丙酮中重结晶。

通过以下非限制性实施例阐明本发明。

缩写

DCM ：二氯甲烷

DMSO ：二甲亚砜

GC ：气相色谱法

HPLC ：高效液相色谱法

IPA ：异丙醇

IPC ：过程控制

MeTHF ：2-甲基四氢呋喃

NMR ：核磁共振

T ：温度

THF ：四氢呋喃

实施例

根据以下方案合成右美托咪定盐酸盐：

DEX ST I

将THF(2.7L，7vol)和镁(181.6g，1.8eq)在剧烈搅拌下加入至合适尺寸的玻璃反应器中。将混合物加热至40至45℃，然后加入1,2-二溴乙烷(23.3g，0.03eq)，接着加入5％的2,3-二甲基溴苯(998.2g，1.3eq)的THF(6.5L，17vol)溶液。当反应成功启动(放热和反应混合物呈灰色/绿色)后，加入剩余的2,3-二甲基溴苯的THF溶液。将混合物在回流(60至65℃)下搅拌至少1小时，直到转化率≥97％(通过GC的IPC)，然后缓慢冷却至约30℃，并在氮气下储存(溶液A)。

将THF(20L，50vol)和4-氰基咪唑(386g，1eq)在搅拌下加入至另一个合适尺寸的搪玻璃反应器中，将混合物冷却至T≤-5℃，然后加入异丙基氯化镁溶液(2.90kg，2M的THF溶液，1.3eq)，保持T≤0℃。将过滤后的溶液A小心地引入反应混合物中，保持T≤0℃。将混合物在T≤0℃搅拌至少2小时，直到转化率≥90％(通过HPLC的IPC)。加入冷的硫酸水溶液(1.66kg，4eq的H₂SO₄；在7L去离子水中，20vol)，同时保持T≤30℃。将混合物搅拌至少3小时，直到转化率≥99.0％(通过HPLC的IPC)。加入庚烷(7L，18vol)和去离子水(5L，13vol)。搅拌约10分钟后，将各层倾析。将水层用庚烷(7L，18vol)洗涤10分钟，然后分离。将分离的水层在搅拌下冷却至0至5℃，加入20.5％氢氧化铵溶液(4.5kg)直至9.8≤pH≤10.2，同时保持T≤10℃。将所得的混悬液在0至5℃搅拌最少30分钟，通过玻璃过滤器过滤，用去离子水(4x4.3L，4x11vol)和庚烷(2x2.7L，2x7vol)洗涤滤饼。将产物在50℃真空干燥至少16小时。通过IPC检查干燥的结束(KF≤0.5％且分析[HClO₄]≥95％)。产率＝80％。

DEX ST II

将THF(5.8L，10vol)和DEX ST I(580g，1eq)加入至合适尺寸的玻璃反应器中，搅拌混合物直至获得完全溶解。通过IPC检查溶液的水含量(KF<0.1％)。将溶液加热至约40℃，加入甲基氯化镁溶液(3M的THF溶液，3.08kg，3eq)，同时将温度保持在40至55℃。将混合物在回流(60至65℃)下搅拌至少2小时直到转化率≤99.5％(通过HPLC的IPC)，然后缓慢冷却至0至5℃。将氯化铵(863g，5.6eq)在去离子水(2.32L，4vol)中的饱和溶液加入到混合物中，同时保持T≤10℃，然后依次加入去离子水(4.64L，8vol)和浓HCl(650mL)直至pH＝7，同时保持T≤30℃。搅拌约10分钟后，将水层倾析，用EtOAc(2x1.16L，2x2vol)萃取。收集有机层，用盐水(835g的NaCl，5eq；在2.32L去离子水中，4vol)洗涤。分离有机层，在减压下(T≈60至70℃)去除部分溶剂直至V_dist≈15vol，然后加入庚烷(4.6L，8vol)，在减压下(T≈60至70℃)继续蒸馏直到V_dist≈15vol。检查混合物中的残留THF和EtOAc(％THF<50％w/w且％EtOAc<30％w/w，通过NMR确定)，然后将混合物冷却至15至25℃并搅拌至少1小时。将所得的混悬液通过玻璃过滤器过滤，用庚烷(2x1.16L，2x2vol)洗涤滤饼。将固体在40℃真空干燥至少16小时。通过IPC检查干燥的结束(干燥失重≤0.5％)。产率＝100％。

在一个替代方式中，可以如下制备DEX ST II。

将DEX ST I(1.00g，1eq)混悬在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和DCM(0.5mL)的混合物中。在冰/水浴中在4℃冷却后，将甲基氯化镁的THF溶液(5.09g；22％w/w，3eq)在21分钟内加入，同时保持内部温度低于8℃。然后移除冰浴。1小时后通过NMR(DMSO-d₆)确定转化率达到100％。将溶液搅拌总共18小时，在此期间形成混悬液。将混合物在冰/水浴中在4℃冷却，将氯化铵(0.60g，60％w/w)的去离子水(4mL)溶液在3分钟内加入。然后，加入浓盐酸直到pH＝9(0.80g，80％w/w)。搅拌10分钟后，将水层倾析，再次加入浓盐酸直至pH＝7至8。用乙酸乙酯(2x3mL)萃取所得的水溶液。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤并真空浓缩至干。将所得的固体在庚烷(5mL)中打浆15分钟，在烧结玻璃上过滤，用庚烷(2x2mL)洗涤，并在45℃真空干燥30分钟。产率＝81.5％。

在另一个替代方式中，可以如下制备DEX ST II。

将DEX ST I(54.48g，1eq)混悬在1,2-二甲氧基乙烷(545mL)中。在冰/水浴中在2℃冷却后，将甲基氯化镁的THF溶液(277.5g；22％w/w，3eq)在33分钟内加入，同时保持内部温度低于10℃。然后移除冰浴。1.5小时后通过NMR(DMSO-d₆)确定转化率达到100％。将溶液搅拌总共2小时15分钟。将混合物在13℃冷却，将氯化铵(32.69g，60％w/w)的去离子水(218mL)溶液在8分钟内加入。然后，加入浓盐酸直到pH＝7(47mL)。将水层倾析，用去离子水(250mL)稀释，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，在大气压下蒸馏溶剂直至收集到745mL馏出物；出现混悬液。继续蒸馏并分批加入庚烷(5x100mL)，直到收集到总共1085mL的馏出物。将混悬液在水浴中冷却至27℃，然后在冰/水浴中在1.8℃冷却，在烧结玻璃上过滤，用冷的庚烷洗涤并在50℃真空干燥4小时。产率＝96％。

DEX ST III

将甲苯(3.0L，5vol)、DEX ST II(600g，1eq)和对甲苯磺酸一水合物(52.7g，0.1eq)在搅拌下加入至合适尺寸的玻璃反应器中，将所得的混悬液在回流(≈110℃)下加热至少2小时，在Dean-Stark条件下去除水，直到转化率≥99％(通过HPLC的IPC)。然后，将混合物冷却至45至50℃，并以约80mL/min小心加入碳酸氢钠(115.3g，0.5eq)在去离子水(1.2L，2vol)中的饱和溶液。检查结晶(≈38℃)。将混悬液在20至25℃搅拌2小时，然后通过玻璃过滤器过滤。将滤饼用水(1.2L，2vol)和庚烷(1.2L，2vol)洗涤，将固体在45℃真空干燥至少16小时，直到KF<1％。产率＝100％。

在一个替代方式中，可以如下制备DEX ST III。

将DEX ST II(20g，1eq)、对甲苯磺酸一水合物(1.8g，0.1eq)和柠檬酸一水合物(19.4g，1eq)在2-甲基四氢呋喃(MeTHF，300mL)中的混合物加热回流(75至78℃)总共14小时。通过HPLC确定转化率达到98.2％。冷却至20至25℃后，加入去离子水(50mL)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)直至pH＝7。将水层倾析并用MeTHF(50mL)萃取。将合并的有机层在40℃真空浓缩至干。产率＝90.5％。

DEX ST IV

未分离的中间体DEX ST IV的制备

在氮气下将甲醇(24L，45vol)加入至合适尺寸的搪玻璃氢化反应器中，并用氮气脱气。加入DEX ST III(520g，1eq)，并用氮气(3巴)置换反应器3次。

在另一个合适尺寸的搪玻璃反应器中，加入双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(9.83g，0.01eq)、(S)-(+)-1-[(R)-2-二苯基膦基二茂铁基]乙基二叔丁基膦(14.24g，0.01eq)和甲醇(520mL，1vol，预先用氮气脱气)。将混合物在20至25℃搅拌直至完全溶解，然后将所得的催化剂溶液在氮气下快速转移到第一反应器中。将氢化反应器用氮气(3巴)置换3次，然后用氢气(10巴)置换3次。将反应混合物在40至45℃在10巴的氢气下保持至少5小时，直到转化率≥99.5％(通过HPLC的IPC)。冷却至25℃后，将反应器用氮气(3巴)置换3次，将反应混合物在T≤40℃真空浓缩直至蒸馏停止。加入丙酮(5.2L，10vol)，将混合物再次在T≈40℃真空浓缩。此时，通过报告右美托咪定和左美托咪定的百分比来检查对映异构体纯度(通过手性HPLC的IPC)。％e.e.＝79.3％。

由中间体DEX ST IV制备DEX ST IV

加入丙酮(5.2L，10vol)，将混悬液在室温搅拌。将混悬液转移到合适尺寸的玻璃反应器中，加入水(520mL，1vol)，将混合物加热至45至50℃直至获得橙色溶液。在剧烈搅拌下加入L-(+)-酒石酸(390.5g，1eq)，将混合物在50至55℃搅拌至少30分钟。缓慢冷却至20至30℃后，将所得的混悬液通过玻璃过滤器过滤。将滤饼用丙酮(1.04L，2vol)洗涤，并在50℃真空干燥至少12小时。通过IPC检查干燥的结束(干燥失重≤0.5％)。产率＝85％。％e.e.＝95.7％。

在一个替代方式中，可以如下由中间体DEX ST IV制备DEX ST IV。

将去离子水(35mL)加入到中间体DEX ST IV(140.4g，1eq)的甲醇(422mL)溶液中。然后，分批加入L-(+)-酒石酸(105.2g，1eq)。将丙酮(702mL)加入到浓混悬液中，将所得的混合物在50至60℃加热1.5小时。在冷水浴中冷却至20℃后，将固体在烧结玻璃上过滤，用丙酮(281mL)洗涤，并在50℃真空干燥1小时。产率83.7％。HPLC(面积％)＝98.65％。％e.e.＝94.8％。

还可以根据以下方法(1)至(4)之一处理形成的DEX ST IV L-酒石酸盐。

(1)然后，将DEX ST IV L-酒石酸盐(1g，％e.e.88.94％)混悬在去离子水(1mL)和丙酮(1mL)的混合物中，将混悬液在60℃加热1小时，然后缓慢冷却至20至25℃。将固体过滤并用2mL丙酮洗涤。产率89％。％e.e.＝94.16％。

(2)将DEX ST IV L-酒石酸盐(1g，％e.e.88.94％)混悬在去离子水(1mL)和乙腈(1mL)的混合物中，将混悬液在60℃加热1小时，然后缓慢冷却至20至25℃。将固体过滤并用2mL乙腈洗涤。产率87％。％e.e.＝93.02％。

(3)将DEX ST IV L-酒石酸盐(1g，％e.e.88.94％)混悬在去离子水(1mL)和乙醇(1mL)的混合物中，将混悬液在60℃加热1小时。然后，将所得的溶液缓慢冷却至20至25℃。将固体过滤并用2mL乙醇洗涤。产率85％。％e.e.＝98.68％。

(4)将DEX ST IV L-酒石酸盐(1g，％e.e.88.94％)混悬在去离子水(1mL)和异丙醇(1mL)的混合物中，将混悬液在60℃加热1小时。然后，将所得的溶液缓慢冷却至20至25℃。将固体过滤并用2mL异丙醇洗涤。产率80％。％e.e.＝96.74％。

在一个替代方式中，通过使用二苯甲酰基-L-酒石酸代替L-(+)-酒石酸来形成DEXST IV’二苯甲酰基-L-酒石酸盐代替DEX ST IV L-酒石酸盐，其可以如下由DEX ST III制备。

在手套箱中在N₂下，将(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]-乙基二叔丁基膦(137mg，0.01eq)和双(降冰片二烯)四氟硼酸铑(94mg，0.01eq)溶解在脱气的甲醇(1mL)中。将所得的红色溶液加入至氢化弹中的DEX ST III(5.0g，1eq)在脱气甲醇(45mL)中的混合物中。将混合物在10巴的氢气下在50℃加热22小时。通过HPLC(面积％)的IPC显示99.9％的转化率。

在用N₂冲洗并冷却至20至25℃后，将橙色溶液转移至圆底烧瓶中，在搅拌下加入二苯甲酰基-L-酒石酸(9.03g，1eq)。在3小时45分钟后，将混合物真空浓缩至干，将残余物在甲醇(1.5mL)和丙酮(22mL)中搅拌以获得混悬液。搅拌过夜后，将固体在烧结玻璃上过滤，用丙酮(4x10mL)洗涤，并在40℃真空干燥。产率＝47％。％e.e.＝94.00％。

DEX ST V

将乙醇(用3％IPA变性，7.55L，10vol)、DEX ST IV(755g，1eq)和去离子水(755mL，1vol)加入至合适尺寸的玻璃反应器中。将所得的混悬液加热至65至70℃直至完全溶解，然后在约2小时内冷却至30至35℃。在30至35℃，通过用纯右美托咪定样品接种来启动结晶。然后，将混合物在30至60分钟内冷却至20至25℃，将混悬液通过玻璃过滤器过滤。将滤饼用乙醇洗涤(用3％IPA变性，1.5L，2vol)。将湿滤饼的样品干燥以确定湿产品的质量(M_WP)。对湿产品进行IPC以检查对映异构体纯度(通过手性HPLC确定左美托咪定≤0.1％，右美托咪定≥99.9％)和水含量。如果不符合，则基于计算的M_WP和水含量重复先前的纯化。如果符合，乙醇(用3％IPA变性，5.78L，8vol；根据湿固体的乙醇含量调整)和去离子水(598mL，0.8vol；根据湿固体的水含量调整)。将所得的混悬液加热至65至70℃直至完全溶解，然后冷却至20至25℃至少1小时，并在该温度搅拌至少1小时。将混悬液通过玻璃过滤器过滤，将滤饼用乙醇(用3％IPA变性，1.19L，1.6vol)洗涤。

将湿固体与去离子水(5.78L，7.6vol)一起重新加入至搪玻璃反应器。通过加入浓氢氧化钠溶液(386.5g)将pH调节至10。将所得的混悬液在15至25℃搅拌30分钟，然后通过玻璃过滤器过滤。将滤饼用去离子水(2x330mL，2x0.4vol)洗涤，将固体在60℃真空干燥至少12小时，直到KF<1％。产率＝75％(2个纯化步骤)。如果使用3个纯化步骤，则产率＝65％。％e.e.＝100％。

DEX

将乙醇(用3％IPA变性，1.325L，5vol)和DEX ST V(265g，1eq)加入至合适尺寸的玻璃反应器中。将混悬液在35至40℃加热直至完全溶解。将所得的黄色溶液通过GFA过滤器过滤；将反应器和过滤器用乙醇(用3％IPA变性，2x27mL，2x0.1vol)冲洗。将滤液转移到另一个合适尺寸的玻璃反应器中，加入预先过滤的浓盐酸(150mL，1.3eq)。将所得的几乎无色的溶液在T<50℃真空浓缩直至最小体积。将混合物冷却至T<40℃并将压力设定为大气压，然后加入过滤的丙酮(265mL，1vol)。记录反应混合物的体积V_R，加入过滤的丙酮(1.06L，4vol)。将混合物在T<50℃减压浓缩直至体积V_R。冷却至T<40℃后，在大气压下加入过滤的丙酮(1.325L，5vol)，将混合物在T<50℃减压浓缩直至体积V_R。该步骤再重复一次。加入过滤的丙酮(1.06L，4vol)，将混合物冷却至20至25℃并在该温度搅拌至少20分钟。将混悬液通过玻璃过滤器过滤，将滤饼用先前用于冲洗反应器的过滤的丙酮(530mL，2vol)洗涤。将产物在45℃真空干燥至少12小时。通过IPC检查干燥的结束(干燥失重<0.75％)。产率＝90％。％e.e.＝100％。

Claims

1.一种制备具有下式(I)的右美托咪定或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法，

其包括以下连续步骤：

a)下式(II)的亚甲基衍生物的不对称氢化，

以获得右美托咪定，

在氢气和下式(A)的手性催化剂的存在下进行式(II)的亚甲基衍生物的不对称氢化，

其中：

-X^-为带有一个负电荷的反阴离子；

-R₁和R₂各自独立地表示(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、杂芳基或芳基，其任选地被选自(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)卤代烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基氨基和二((C₁-C₆)烷基)氨基的一个或多个基团取代，和

b)任选地使右美托咪定成盐和/或溶剂化，以获得右美托咪定的药学上可接受的盐和/或溶剂化物，

其中根据以下步骤，由下式(V)的卤化物和下式(VI)的氰基咪唑来制备式(II)的亚甲基衍生物，

其中Hal₂表示卤素原子，

-将式(V)的卤化物转化为格氏试剂；

-用AlkMgHal₃使式(VI)的氰基咪唑去质子化，以形成卤化镁衍生物，其中Alk表示(C₁-C₆)烷基，并且Hal₃表示卤素原子，

-格氏试剂与卤化镁衍生物反应，然后将由此获得的反应产物水解，以形成式(IV)的酮；

ii)将式(IV)的酮甲基化以获得下式(III)的醇，

和

iii)将式(III)的醇脱水以获得式(II)的亚甲基衍生物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中式(A)的手性催化剂由以下制备：

-下式(B)的非手性铑基催化剂：

其中Y₁、Y₂和X^-如权利要求1所定义，和

-下式(C)的手性配体：

其中R₁和R₂如权利要求1所定义。

3.根据权利要求2所述的方法，其中式(B)的非手性铑基催化剂和式(C)的手性配体以下列的量用于步骤a)中：

-式(B)的非手性铑基催化剂的量：0.001至0.1mol，相对于每摩尔用于步骤a)的式(II)的亚甲基衍生物；

-式(C)的手性配体的量：0.001至0.1mol，相对于每摩尔用于步骤a)的式(II)的亚甲基衍生物。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述式(B)的非手性铑基催化剂和式(C)的手性配体以化学计量的量用于步骤a)中。

5.根据权利要求1所述的方法，其中式(A)的手性催化剂为：

6.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中以至少70％的对映体过量获得右美托咪定。

7.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)之后进行对映异构体富集的步骤a’)。

8.根据权利要求7所述的方法，其中在步骤b)之前进行对映异构体富集的步骤a’)。

9.根据权利要求7所述的方法，其中对映异构体富集通过以下进行：

a’1)将步骤a)的产物与手性酸反应以形成非对映异构体盐，包括与右美托咪定形成的盐；

a’2)分离并回收与右美托咪定形成的盐；

a’3)任选地将与右美托咪定形成的盐重结晶；

a’4)将与右美托咪定形成的盐转化为右美托咪定；

a’5)任选地将右美托咪定重结晶。

10.根据权利要求7所述的方法，其中在步骤a’)中以95.0％至100％的对映体过量获得右美托咪定。

11.根据权利要求1所述的方法，其中在方法结束时，以99.0％至100％的对映体过量获得右美托咪定或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

12.根据权利要求1所述的方法，其中在酸的存在下进行式(III)的醇的脱水。

13.根据权利要求12所述的方法，其中在式(III)的醇的脱水中使用的酸为对甲苯磺酸(PTSA)、柠檬酸、三氟乙酸(TFA)、硫酸、盐酸或其混合物。

14.根据权利要求1所述的方法，其中在MeLi或MeMgHal₁的存在下进行式(IV)的酮的甲基化，其中Hal₁表示选自Cl、Br和I的卤素原子。

15.根据权利要求1所述的方法，其中式(VI)的氰基咪唑/式(V)的卤化物的摩尔比例为1:1至1:1.5。

16.根据权利要求1所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物为右美托咪定盐酸盐，因此在HCl的存在下进行步骤b)。

17.一种制备下式(IV)的酮或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法，

通过将下式(V)的卤化物与下式(VI)的氰基咪唑偶联来制备，

其中Hal₂表示卤素原子，

所述方法包括以下步骤：

-将式(V)的卤化物转化为格氏试剂；

-格氏试剂与卤化镁衍生物反应，然后将由此获得的反应产物水解，以形成式(IV)的酮。

18.根据权利要求17所述的方法，其中式(VI)的氰基咪唑/式(V)的卤化物的摩尔比例为1:1至1:1.5。

19.一种制备下式(III)的醇或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法，

所述方法包括以下步骤：

-通过根据权利要求17或18所述的方法来制备式(IV)的酮，和

-将式(IV)的酮甲基化以获得下式(III)的醇。

20.根据权利要求19所述的方法，其中在MeLi或MeMgHal₁的存在下进行式(IV)的酮的甲基化，其中Hal₁表示选自Cl、Br和I的卤素原子。

21.一种制备下式(II)的亚甲基衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的方法，

所述方法包括以下步骤：

-通过根据权利要求19或20所述的方法来制备式(III)的醇，和

-将式(III)的醇脱水以获得式(II)的亚甲基衍生物。

22.根据权利要求21所述的方法，其中在酸的存在下进行式(III)的醇的脱水。

23.根据权利要求22所述的方法，其中用于进行式(III)的醇的脱水的酸为对甲苯磺酸(PTSA)、柠檬酸、三氟乙酸(TFA)、硫酸、盐酸或其混合物。