JPH07247275A - オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 - Google Patents
オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩Info
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- JPH07247275A JPH07247275A JP6066575A JP6657594A JPH07247275A JP H07247275 A JPH07247275 A JP H07247275A JP 6066575 A JP6066575 A JP 6066575A JP 6657594 A JP6657594 A JP 6657594A JP H07247275 A JPH07247275 A JP H07247275A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレ
オマーを、低コストで容易に製造することができる工業
的に適した方法を提供する。 【構成】 一般式（２） 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である）で表わ
されるウレタン化合物のジアステレオマー混合物をフマ
ル酸塩にし、このジアステレオマー混合物から有機溶媒
中の結晶化分別により溶解度の小さいウレタン化合物の
ジアステレオマーのフマル酸塩を分離し、次いで環化し
て式（３） 【化２】 で表わされるオキサゾリジノン誘導体の単一のジアステ
レオマーを製造する方法。一般式（２）で表わされるウ
レタン化合物のアセトンに対する溶解度がより小さいジ
アステレオマーのフマル酸塩。
オマーを、低コストで容易に製造することができる工業
的に適した方法を提供する。 【構成】 一般式（２） 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である）で表わ
されるウレタン化合物のジアステレオマー混合物をフマ
ル酸塩にし、このジアステレオマー混合物から有機溶媒
中の結晶化分別により溶解度の小さいウレタン化合物の
ジアステレオマーのフマル酸塩を分離し、次いで環化し
て式（３） 【化２】 で表わされるオキサゾリジノン誘導体の単一のジアステ
レオマーを製造する方法。一般式（２）で表わされるウ
レタン化合物のアセトンに対する溶解度がより小さいジ
アステレオマーのフマル酸塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、排尿障害治療剤の有効
成分として有用なオキサゾリジノン誘導体の単一のジア
ステレオマーの新規な製造方法、及びその合成中間体で
あるウレタン化合物のアセトンに対する溶解度がより小
さいジアステレオマーのフマル酸塩に関する。
成分として有用なオキサゾリジノン誘導体の単一のジア
ステレオマーの新規な製造方法、及びその合成中間体で
あるウレタン化合物のアセトンに対する溶解度がより小
さいジアステレオマーのフマル酸塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、式（３）：
【０００３】
【化５】
【０００４】で示されるオキサゾリジノン誘導体のジア
ステレオマーＡ又はその薬理学的に許容され得る塩が、
膀胱内圧高圧時に生ずる排尿収縮を抑制する作用を有
し、排尿障害治療剤の有効成分として有用であることが
知られている（ヨーロッパ特許出願公開第０５７９１６
９Ａ１号公報参照）。
ステレオマーＡ又はその薬理学的に許容され得る塩が、
膀胱内圧高圧時に生ずる排尿収縮を抑制する作用を有
し、排尿障害治療剤の有効成分として有用であることが
知られている（ヨーロッパ特許出願公開第０５７９１６
９Ａ１号公報参照）。
【０００５】式（３）で示されるオキサゾリジノン誘導
体は二個の不斉炭素原子を有しているので一対のジアス
テレオマーが存在する。通常の合成法により製造した場
合には、上記のオキサゾリジノン誘導体は一対のジアス
テレオマーの混合物の形で得られる。
体は二個の不斉炭素原子を有しているので一対のジアス
テレオマーが存在する。通常の合成法により製造した場
合には、上記のオキサゾリジノン誘導体は一対のジアス
テレオマーの混合物の形で得られる。
【０００６】例えば、上記の公報には、合成した５−ベ
ンジル−３−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色油
状物のジアステレオマーＡと淡黄色油状物のジアステレ
オマーＢとが得られることが記載されている（実施例１
参照）。また上記公報には、上記のジアステレオマーＡ
のフマル酸塩は、融点が１３３〜１３５℃（分解）の白
色結晶性粉末であることも記載されている（実施例２参
照）。
ンジル−３−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色油
状物のジアステレオマーＡと淡黄色油状物のジアステレ
オマーＢとが得られることが記載されている（実施例１
参照）。また上記公報には、上記のジアステレオマーＡ
のフマル酸塩は、融点が１３３〜１３５℃（分解）の白
色結晶性粉末であることも記載されている（実施例２参
照）。
【０００７】上記の公報には、上記のオキサゾリジノン
誘導体の一対のジアステレオマーを分離する方法として
カラムクロマトグラフィーを利用する方法が記載されて
いるが、この方法は費用が高く工業的に多量処理するた
めには適していない。
誘導体の一対のジアステレオマーを分離する方法として
カラムクロマトグラフィーを利用する方法が記載されて
いるが、この方法は費用が高く工業的に多量処理するた
めには適していない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
公報に示されている前記式（３）で示されるオキサゾリ
ジノン誘導体のジアステレオマーＡを、低コストで容易
に製造することができる工業的に適した方法を提供する
ことにある。
公報に示されている前記式（３）で示されるオキサゾリ
ジノン誘導体のジアステレオマーＡを、低コストで容易
に製造することができる工業的に適した方法を提供する
ことにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）：
【００１０】
【化６】
【００１１】で示されるアミノアルコール化合物のジア
ステレオマー混合物を、ＣｌＣＯＯＲ（但し、Ｒは炭素
数１〜４のアルキル基を表わす）で示されるクロロギ酸
エステルと反応させて一般式（２）：
ステレオマー混合物を、ＣｌＣＯＯＲ（但し、Ｒは炭素
数１〜４のアルキル基を表わす）で示されるクロロギ酸
エステルと反応させて一般式（２）：
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、Ｒは上記と同一のものである）で
示されるウレタン化合物のジアステレオマー混合物を製
造する工程、該ウレタン化合物のジアステレオマー混合
物をフマル酸と反応させて該ウレタン化合物のジアステ
レオマー混合物のフマル酸塩を製造する工程、該ウレタ
ン化合物のジアステレオマー混合物のフマル酸塩から有
機溶媒中の結晶化分別により該ウレタン化合物の溶解度
のより小さいジアステレオマーのフマル酸塩を分離する
工程、及び該ウレタン化合物のジアステレオマーのフマ
ル酸塩を環化して、式（３）：
示されるウレタン化合物のジアステレオマー混合物を製
造する工程、該ウレタン化合物のジアステレオマー混合
物をフマル酸と反応させて該ウレタン化合物のジアステ
レオマー混合物のフマル酸塩を製造する工程、該ウレタ
ン化合物のジアステレオマー混合物のフマル酸塩から有
機溶媒中の結晶化分別により該ウレタン化合物の溶解度
のより小さいジアステレオマーのフマル酸塩を分離する
工程、及び該ウレタン化合物のジアステレオマーのフマ
ル酸塩を環化して、式（３）：
【００１４】
【化８】
【００１５】で示されるオキサゾリジノン誘導体の単一
のジアステレオマーもしくはそのフマル酸塩を製造する
工程からなることを特徴とするオキサゾリジノン誘導体
の単一のジアステレオマーの製造方法にある。また、本
発明は、上記製造方法の中間体である一般式（２）：
のジアステレオマーもしくはそのフマル酸塩を製造する
工程からなることを特徴とするオキサゾリジノン誘導体
の単一のジアステレオマーの製造方法にある。また、本
発明は、上記製造方法の中間体である一般式（２）：
【００１６】
【化９】
【００１７】（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を
表わす）で示されるウレタン化合物のアセトンに対する
溶解度がより小さいジアステレオマーのフマル酸塩にあ
る。
表わす）で示されるウレタン化合物のアセトンに対する
溶解度がより小さいジアステレオマーのフマル酸塩にあ
る。
【００１８】本発明に於いて、原料である式（１）で示
されるアミノアルコール化合物は、例えば、２，３−エ
ポキシ−１−フェニルプロパンと４−（３−アミノ−３
−フェニルプロピル）モルホリンとから、例えば、Tetr
ahedron Lett., 31, 4661 (1990)に記載の方法（アセト
ニトリル中で金属塩の存在下に、エポキシドと第一又は
第二アミンから１，２−アミノアルコールを合成する方
法）、Chem. Lett., 779 (1985) に記載の方法（ベンゼ
ンのような有機溶媒中でシリカゲル、ゼオライト等の触
媒の存在下に、エポキシドと第一又は第二アミンから
１，２−アミノアルコールを合成する方法）等と同様の
方法により合成することができる。
されるアミノアルコール化合物は、例えば、２，３−エ
ポキシ−１−フェニルプロパンと４−（３−アミノ−３
−フェニルプロピル）モルホリンとから、例えば、Tetr
ahedron Lett., 31, 4661 (1990)に記載の方法（アセト
ニトリル中で金属塩の存在下に、エポキシドと第一又は
第二アミンから１，２−アミノアルコールを合成する方
法）、Chem. Lett., 779 (1985) に記載の方法（ベンゼ
ンのような有機溶媒中でシリカゲル、ゼオライト等の触
媒の存在下に、エポキシドと第一又は第二アミンから
１，２−アミノアルコールを合成する方法）等と同様の
方法により合成することができる。
【００１９】式（１）で示されるアミノアルコール化合
物には二個の不斉炭素原子が含まれており、上記のよう
にして合成された式（１）で示されるアミノアルコール
化合物は、一対のジアステレオマーの等量混合物であ
る。
物には二個の不斉炭素原子が含まれており、上記のよう
にして合成された式（１）で示されるアミノアルコール
化合物は、一対のジアステレオマーの等量混合物であ
る。
【００２０】本発明の製造方法に於いては先ず、式
（１）で示されるアミノアルコール化合物のジアステレ
オマー混合物を、ＣｌＣＯＯＲ（但し、Ｒは炭素数１〜
４のアルキル基を表わす）で示されるクロロギ酸エステ
ルと反応させて一般式（２）で示されるウレタン化合物
のジアステレオマー混合物を製造する（第一工程）。
（１）で示されるアミノアルコール化合物のジアステレ
オマー混合物を、ＣｌＣＯＯＲ（但し、Ｒは炭素数１〜
４のアルキル基を表わす）で示されるクロロギ酸エステ
ルと反応させて一般式（２）で示されるウレタン化合物
のジアステレオマー混合物を製造する（第一工程）。
【００２１】上記第一工程の反応は、上記のアミノアル
コール化合物のジアステレオマー混合物と上記のクロロ
ギ酸エステルとを、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリの
存在下に、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、ト
ルエン、酢酸エチル等のような、水に対して非混和性の
有機溶媒と水との不均一混合溶媒中で、約−２０〜約３
０℃の温度で反応させることによって行うことができ
る。また、上記第一工程の反応は、上記のアミノアルコ
ール化合物のジアステレオマー混合物と上記のクロロギ
酸エステルとを、トリエチルアミン、ピリジン等の有機
塩基又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、塩
化メチレン、トルエン、エーテル、アセトン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等のような反応に影響を与えない
有機溶媒中で、約−２０〜約３０℃の温度で反応させる
ことによっても行うことができる。
コール化合物のジアステレオマー混合物と上記のクロロ
ギ酸エステルとを、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリの
存在下に、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、ト
ルエン、酢酸エチル等のような、水に対して非混和性の
有機溶媒と水との不均一混合溶媒中で、約−２０〜約３
０℃の温度で反応させることによって行うことができ
る。また、上記第一工程の反応は、上記のアミノアルコ
ール化合物のジアステレオマー混合物と上記のクロロギ
酸エステルとを、トリエチルアミン、ピリジン等の有機
塩基又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、塩
化メチレン、トルエン、エーテル、アセトン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等のような反応に影響を与えない
有機溶媒中で、約−２０〜約３０℃の温度で反応させる
ことによっても行うことができる。
【００２２】上記第一工程で使用するクロロギ酸エステ
ルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、ク
ロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ
酸ブチル等を例示することができ、その中で特に好まし
いものはクロロギ酸エチルである。
ルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、ク
ロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ
酸ブチル等を例示することができ、その中で特に好まし
いものはクロロギ酸エチルである。
【００２３】次いで、上記第一工程で得られたウレタン
化合物のジアステレオマー混合物をフマル酸と反応させ
て、このウレタン化合物のジアステレオマー混合物のフ
マル酸塩を製造する（第二工程）。前記のように第一工
程で使用したアミノアルコール化合物には、一対のジア
ステレオマーがほぼ等量で含まれており、従って第二工
程で得られたウレタン化合物のフマル酸塩は、ウレタン
化合物の一対のジアステレオマーのフマル酸塩の混合物
である
化合物のジアステレオマー混合物をフマル酸と反応させ
て、このウレタン化合物のジアステレオマー混合物のフ
マル酸塩を製造する（第二工程）。前記のように第一工
程で使用したアミノアルコール化合物には、一対のジア
ステレオマーがほぼ等量で含まれており、従って第二工
程で得られたウレタン化合物のフマル酸塩は、ウレタン
化合物の一対のジアステレオマーのフマル酸塩の混合物
である
【００２４】上記第二工程は、上記ウレタン化合物を溶
解する有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール等のようなアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケトン
類、クロロホルム、塩化メチレン等のようなハロゲン化
物系溶媒等）中に、上記ウレタン化合物のジアステレオ
マー混合物及びフマル酸を加熱溶解することにより容易
に進行する。この有機溶媒として特に好ましいものは、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセト
ン、メチルエチルケトン等である。
解する有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール等のようなアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケトン
類、クロロホルム、塩化メチレン等のようなハロゲン化
物系溶媒等）中に、上記ウレタン化合物のジアステレオ
マー混合物及びフマル酸を加熱溶解することにより容易
に進行する。この有機溶媒として特に好ましいものは、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセト
ン、メチルエチルケトン等である。
【００２５】次いで、上記第二工程で得られたウレタン
化合物のジアステレオマー混合物のフマル酸塩から有機
溶媒中の結晶化分別により、上記ウレタン化合物の溶解
度のより小さいジアステレオマーのフマル酸塩を分離す
る（第三工程）。前記のように第二工程で得られたウレ
タン化合物のジアステレオマー混合物のフマル酸塩には
一対のジアステレオマーがほぼ等量で含まれている。こ
れらの一対のウレタン化合物のジアステレオマーのフマ
ル酸塩は有機溶媒中で異なった溶解度を有していること
が本発明者等によって見出され、この溶解度の差を利用
して、結晶化分別方法により上記の一対のジアステレオ
マーを分離することが可能になった。
化合物のジアステレオマー混合物のフマル酸塩から有機
溶媒中の結晶化分別により、上記ウレタン化合物の溶解
度のより小さいジアステレオマーのフマル酸塩を分離す
る（第三工程）。前記のように第二工程で得られたウレ
タン化合物のジアステレオマー混合物のフマル酸塩には
一対のジアステレオマーがほぼ等量で含まれている。こ
れらの一対のウレタン化合物のジアステレオマーのフマ
ル酸塩は有機溶媒中で異なった溶解度を有していること
が本発明者等によって見出され、この溶解度の差を利用
して、結晶化分別方法により上記の一対のジアステレオ
マーを分離することが可能になった。
【００２６】本明細書に於ては、便宜上、上記の一対の
ウレタン化合物のジアステレオマーのフマル酸塩のう
ち、アセトン中での溶解度がより小さいものをウレタン
化合物のジアステレオマーＡのフマル酸塩と呼び、アセ
トン中での溶解度がより大きいものをウレタン化合物の
ジアステレオマーＢのフマル酸塩と呼ぶ。即ち、上記第
三工程に於ては、第二工程で得られたウレタン化合物の
ジアステレオマー混合物のフマル酸塩から、ウレタン化
合物のジアステレオマーＡのフマル酸塩を結晶として分
離する。
ウレタン化合物のジアステレオマーのフマル酸塩のう
ち、アセトン中での溶解度がより小さいものをウレタン
化合物のジアステレオマーＡのフマル酸塩と呼び、アセ
トン中での溶解度がより大きいものをウレタン化合物の
ジアステレオマーＢのフマル酸塩と呼ぶ。即ち、上記第
三工程に於ては、第二工程で得られたウレタン化合物の
ジアステレオマー混合物のフマル酸塩から、ウレタン化
合物のジアステレオマーＡのフマル酸塩を結晶として分
離する。
【００２７】上記第三工程の結晶化分別は、それ自体公
知の結晶化分別方法を使用して行うことができる。例え
ば、上記のウレタン化合物のジアステレオマー混合物の
フマル酸塩を一種又は二種以上の有機溶媒に加熱溶解し
得られた溶液を、冷却及び／又は濃縮して結晶を析出さ
せる方法、良溶媒の溶液に貧溶媒を添加して結晶を析出
させる方法等を使用することができる。
知の結晶化分別方法を使用して行うことができる。例え
ば、上記のウレタン化合物のジアステレオマー混合物の
フマル酸塩を一種又は二種以上の有機溶媒に加熱溶解し
得られた溶液を、冷却及び／又は濃縮して結晶を析出さ
せる方法、良溶媒の溶液に貧溶媒を添加して結晶を析出
させる方法等を使用することができる。
【００２８】上記第三工程で使用することができる有機
溶媒としては特に限定されないが、特に好ましいもの
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセ
トン、メチルエチルケトン、メタノール／酢酸エチル混
合溶媒、エタノール／酢酸エチル混合溶媒等である。従
って、上記第二工程で得られた上記のウレタン化合物の
ジアステレオマー混合物のフマル酸塩の有機溶媒溶液
を、溶液からこのジアステレオマー混合物を単離するこ
となくそのまま上記第三工程の原料として使用すること
ができ、その方が便利である。
溶媒としては特に限定されないが、特に好ましいもの
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセ
トン、メチルエチルケトン、メタノール／酢酸エチル混
合溶媒、エタノール／酢酸エチル混合溶媒等である。従
って、上記第二工程で得られた上記のウレタン化合物の
ジアステレオマー混合物のフマル酸塩の有機溶媒溶液
を、溶液からこのジアステレオマー混合物を単離するこ
となくそのまま上記第三工程の原料として使用すること
ができ、その方が便利である。
【００２９】上記の第三工程で得られた上記のウレタン
化合物のジアステレオマーＡのフマル酸塩の結晶を使用
し、上記第三工程と同様にして結晶化分別処理を繰り返
すことにより上記のウレタン化合物のジアステレオマー
Ａのフマル酸塩の含有率を高くすることができる。
化合物のジアステレオマーＡのフマル酸塩の結晶を使用
し、上記第三工程と同様にして結晶化分別処理を繰り返
すことにより上記のウレタン化合物のジアステレオマー
Ａのフマル酸塩の含有率を高くすることができる。
【００３０】なお、本発明者等は、上記ウレタン化合物
のジアステレオマー混合物の塩酸塩について上記第三工
程と同様な結晶化分別方法によりジアステレオマーを分
離することを試みたが、好ましい結果は得られなかっ
た。
のジアステレオマー混合物の塩酸塩について上記第三工
程と同様な結晶化分別方法によりジアステレオマーを分
離することを試みたが、好ましい結果は得られなかっ
た。
【００３１】次に、上記第三工程で得られたウレタン化
合物のジアステレオマーＡのフマル酸塩を環化して前記
式（３）で示されるオキサゾリジノン誘導体のジアステ
レオマーＡを製造する（第四工程）。
合物のジアステレオマーＡのフマル酸塩を環化して前記
式（３）で示されるオキサゾリジノン誘導体のジアステ
レオマーＡを製造する（第四工程）。
【００３２】上記第四工程に於ける環化反応は、例え
ば、上記ウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマル
酸塩を、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、アルミニウムイソプロポキシド等のような塩基の存
在下に、トルエン、キシレン等の有機溶媒中で、室温か
ら還流温度で行うことができる。
ば、上記ウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマル
酸塩を、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、アルミニウムイソプロポキシド等のような塩基の存
在下に、トルエン、キシレン等の有機溶媒中で、室温か
ら還流温度で行うことができる。
【００３３】上記第四工程の環化反応を塩基の存在下で
行う場合、ウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマ
ル酸塩中のフマル酸は、塩基の作用により使用する塩基
のフマル酸塩になって、ウレタン化合物から外れる。従
って、上記のような塩基の存在下で環化反応を行う場合
は、環化反応に使用する塩基の量を少なくするために、
予め上記ウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマル
酸塩を、安価な塩基、例えば、重炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基と反応させて、
遊離のウレタン化合物のジアステレオマーＡにしておい
てもよい。
行う場合、ウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマ
ル酸塩中のフマル酸は、塩基の作用により使用する塩基
のフマル酸塩になって、ウレタン化合物から外れる。従
って、上記のような塩基の存在下で環化反応を行う場合
は、環化反応に使用する塩基の量を少なくするために、
予め上記ウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマル
酸塩を、安価な塩基、例えば、重炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基と反応させて、
遊離のウレタン化合物のジアステレオマーＡにしておい
てもよい。
【００３４】また、上記第四工程に於ける環化反応は、
塩基の不存在下にトルエン、キシレン等の有機溶媒中
で、１００℃〜還流温度で行うこともでき、この場合に
はオキサゾリジノン誘導体のジアステレオマーＡのフマ
ル酸塩が得られる。
塩基の不存在下にトルエン、キシレン等の有機溶媒中
で、１００℃〜還流温度で行うこともでき、この場合に
はオキサゾリジノン誘導体のジアステレオマーＡのフマ
ル酸塩が得られる。
【００３５】上記第四工程で得られたオキサゾリジノン
誘導体のジアステレオマーＡは、無機酸（例、塩酸、硫
酸、臭化水素酸、リン酸）又は有機酸（例、フマル酸、
酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、
リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラトルエン
スルホン酸）と反応させて、その酸付加塩にすることが
できる。
誘導体のジアステレオマーＡは、無機酸（例、塩酸、硫
酸、臭化水素酸、リン酸）又は有機酸（例、フマル酸、
酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、
リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラトルエン
スルホン酸）と反応させて、その酸付加塩にすることが
できる。
【００３６】本発明により製造した式（３）で示される
オキサゾリジノン誘導体のジアステレオマーＡのフマル
酸塩は、下記の実施例１に示すように、ヨーロッパ特許
出願公開第０５７９１６９Ａ１号公報の実施例２に記載
されているジアステレオマーＡのフマル酸塩と同じ分子
構造を有する化合物である。
オキサゾリジノン誘導体のジアステレオマーＡのフマル
酸塩は、下記の実施例１に示すように、ヨーロッパ特許
出願公開第０５７９１６９Ａ１号公報の実施例２に記載
されているジアステレオマーＡのフマル酸塩と同じ分子
構造を有する化合物である。
【００３７】なお、式（３）で示されるオキサゾリジノ
ン誘導体のジアステレオマーＡのフマル酸塩には、結晶
多形としてα、β及びγ形が存在し、ヨーロッパ特許出
願公開第０５７９１６９Ａ１号公報の実施例２に記載の
ものはα形である。また、結晶多形β形は水を再結晶溶
媒として用いたときに得られ、ＤＳＣにより測定した融
点は８２℃であり、結晶多形γ形はエタノールを再結晶
溶媒として用いたときに得られ、ＤＳＣにより測定した
融点は１６７℃である。
ン誘導体のジアステレオマーＡのフマル酸塩には、結晶
多形としてα、β及びγ形が存在し、ヨーロッパ特許出
願公開第０５７９１６９Ａ１号公報の実施例２に記載の
ものはα形である。また、結晶多形β形は水を再結晶溶
媒として用いたときに得られ、ＤＳＣにより測定した融
点は８２℃であり、結晶多形γ形はエタノールを再結晶
溶媒として用いたときに得られ、ＤＳＣにより測定した
融点は１６７℃である。
【００３８】
【実施例】次に、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
【００３９】［参考例１］ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール ２，３−エポキシ−１−フェニルプロパン（７０５ｍ
ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ
メタンスルホン酸リチウム（７８ｍｇ）を加えた。塩が
完全に溶解した後、溶液に４−（３−アミノ−３−フェ
ニルプロピル）モルホリン（１．１０ｇ）を加え、８０
℃（浴温）で２０時間攪拌して反応を行った。反応終了
後、室温にまで冷却したのち反応生成混合物に水（２０
ｍＬ）を加えた。得られた混合物をクロロホルムを用い
て三回抽出処理し、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、これから減圧下に溶媒を留去した。得られ
た残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、
標題化合物（ジアステレオマーの等量混合物）１．４０
ｇを黄色油状物として得た。
−３−フェニル−２−プロパノール ２，３−エポキシ−１−フェニルプロパン（７０５ｍ
ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ
メタンスルホン酸リチウム（７８ｍｇ）を加えた。塩が
完全に溶解した後、溶液に４−（３−アミノ−３−フェ
ニルプロピル）モルホリン（１．１０ｇ）を加え、８０
℃（浴温）で２０時間攪拌して反応を行った。反応終了
後、室温にまで冷却したのち反応生成混合物に水（２０
ｍＬ）を加えた。得られた混合物をクロロホルムを用い
て三回抽出処理し、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、これから減圧下に溶媒を留去した。得られ
た残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、
標題化合物（ジアステレオマーの等量混合物）１．４０
ｇを黄色油状物として得た。
【００４０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ： １．７８（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ）， ２．１〜２．５（８Ｈ，ｍ），２．６〜２．８（２Ｈ，
ｍ）， ３．６〜３．７（５Ｈ，ｍ），３．８２（０．５Ｈ，
ｍ）， ３．９１（０．５Ｈ，ｍ），７．１〜７．４（５Ｈ，
ｍ）．
ｍ）， ３．６〜３．７（５Ｈ，ｍ），３．８２（０．５Ｈ，
ｍ）， ３．９１（０．５Ｈ，ｍ），７．１〜７．４（５Ｈ，
ｍ）．
【００４１】［参考例２］ １−（３−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ
−３−フェニル−２−プロパノール ２マレイン酸塩 ２，３−エポキシ−１−フェニルプロパン（４８．３
ｇ）及び４−（３−アミノ−３−フェニルプロピル）モ
ルホリン（６６．１ｇ）の混合物に、アセトニトリル
（６０ｍＬ）及びシリカゲル（３０ｇ）を加え、１００
℃で２４時間攪拌して反応を行った。反応終了後、室温
にまで冷却したのち反応生成混合物にクロロホルム／メ
タノール（１０／１、１５０ｍＬ）混合溶媒を加え、シ
リカゲルを濾別し、シリカゲルを上記混合溶媒で洗浄し
た。濾液と洗液とを合わせて、減圧下に溶媒を留去した
後、得られた残留物をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解
し、得られた溶液にマレイン酸（６９．６ｇ）を加え
た。マレイン酸が全部溶解した後、得られた溶液に酢酸
エチル（１０５０ｍＬ）及び種結晶を加え、室温で攪拌
した後一晩静置した。析出した結晶を濾過し、メタノー
ル／酢酸エチル（１／９）で洗浄し、減圧乾燥して標題
化合物（ジアステレオマーの等量混合物）１３７．７ｇ
を白色結晶として得た。
−３−フェニル−２−プロパノール ２マレイン酸塩 ２，３−エポキシ−１−フェニルプロパン（４８．３
ｇ）及び４−（３−アミノ−３−フェニルプロピル）モ
ルホリン（６６．１ｇ）の混合物に、アセトニトリル
（６０ｍＬ）及びシリカゲル（３０ｇ）を加え、１００
℃で２４時間攪拌して反応を行った。反応終了後、室温
にまで冷却したのち反応生成混合物にクロロホルム／メ
タノール（１０／１、１５０ｍＬ）混合溶媒を加え、シ
リカゲルを濾別し、シリカゲルを上記混合溶媒で洗浄し
た。濾液と洗液とを合わせて、減圧下に溶媒を留去した
後、得られた残留物をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解
し、得られた溶液にマレイン酸（６９．６ｇ）を加え
た。マレイン酸が全部溶解した後、得られた溶液に酢酸
エチル（１０５０ｍＬ）及び種結晶を加え、室温で攪拌
した後一晩静置した。析出した結晶を濾過し、メタノー
ル／酢酸エチル（１／９）で洗浄し、減圧乾燥して標題
化合物（ジアステレオマーの等量混合物）１３７．７ｇ
を白色結晶として得た。
【００４２】［実施例１］ ５−ベンジル−３−（３−モルホリノ−１−フェニルプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンのジアス
テレオマーＡのフマル酸塩
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンのジアス
テレオマーＡのフマル酸塩
【００４３】（１）１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
混合物参考例２に於けると同様にして製造した１−（３
−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ−３−フ
ェニル−２−プロパノール ２マレイン酸塩（以下、ア
ミノアルコール・２マレイン酸塩と略称する）（ジアス
テレオマーの等量混合物、１３４．９ｇ）をクロロホル
ム（２３０ｍＬ）に溶解し、この溶液に２−Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（７５０ｍＬ）を加えて、氷浴上で攪拌
した。得られた混合物にクロロギ酸エチル（４４．９
ｇ）のクロロホルム（７６ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終
了後更に１時間攪拌を続け、静置した後有機層を分取し
た。水層をクロロホルムで抽出処理した。有機層と抽出
液とを一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去して、残渣として標題化合物を得た。
フェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
混合物参考例２に於けると同様にして製造した１−（３
−モルホリノ−１−フェニルプロピル）アミノ−３−フ
ェニル−２−プロパノール ２マレイン酸塩（以下、ア
ミノアルコール・２マレイン酸塩と略称する）（ジアス
テレオマーの等量混合物、１３４．９ｇ）をクロロホル
ム（２３０ｍＬ）に溶解し、この溶液に２−Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（７５０ｍＬ）を加えて、氷浴上で攪拌
した。得られた混合物にクロロギ酸エチル（４４．９
ｇ）のクロロホルム（７６ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終
了後更に１時間攪拌を続け、静置した後有機層を分取し
た。水層をクロロホルムで抽出処理した。有機層と抽出
液とを一緒にして、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去して、残渣として標題化合物を得た。
【００４４】（２）１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
混合物のフマル酸塩 （１）で得られた残渣をアセトン（１１５ｍＬ）に溶解
し、得られた溶液にフマル酸（２６．７ｇ）を加え、６
０℃に攪拌下加熱してフマル酸を溶解させ、標題化合物
のアセトン溶液を得た。
フェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
混合物のフマル酸塩 （１）で得られた残渣をアセトン（１１５ｍＬ）に溶解
し、得られた溶液にフマル酸（２６．７ｇ）を加え、６
０℃に攪拌下加熱してフマル酸を溶解させ、標題化合物
のアセトン溶液を得た。
【００４５】（３）１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
Ａのフマル酸塩 （２）で得られた１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−
３−フェニル−２−プロパノール（以下、ウレタン化合
物と略称することがある）のジアステレオマー混合物の
フマル酸塩のアセトン溶液に、酢酸エチル（４６０ｍ
Ｌ）及び種結晶を加えて、室温で一夜攪拌すると結晶が
析出した。析出した結晶を濾取し、結晶をアセトン／酢
酸エチル（１／４）の混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して
微赤色結晶４１．２ｇ（アミノアルコール・２マレイン
酸塩からの収率３３％）を得た。この結晶には、下記の
分析方法により測定されるウレタン化合物のジアステレ
オマーＡのフマル酸塩とウレタン化合物のジアステレオ
マーＢのフマル酸塩とが、ジアステレオマー比Ａ／Ｂ＝
８７／１３で含まれていた。なお、ジアステレオマー比
Ａ／Ｂは、ウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマ
ル酸塩の、ウレタン化合物のジアステレオマーＢのフマ
ル酸塩に対する比率を意味する。
フェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
Ａのフマル酸塩 （２）で得られた１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−
３−フェニル−２−プロパノール（以下、ウレタン化合
物と略称することがある）のジアステレオマー混合物の
フマル酸塩のアセトン溶液に、酢酸エチル（４６０ｍ
Ｌ）及び種結晶を加えて、室温で一夜攪拌すると結晶が
析出した。析出した結晶を濾取し、結晶をアセトン／酢
酸エチル（１／４）の混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して
微赤色結晶４１．２ｇ（アミノアルコール・２マレイン
酸塩からの収率３３％）を得た。この結晶には、下記の
分析方法により測定されるウレタン化合物のジアステレ
オマーＡのフマル酸塩とウレタン化合物のジアステレオ
マーＢのフマル酸塩とが、ジアステレオマー比Ａ／Ｂ＝
８７／１３で含まれていた。なお、ジアステレオマー比
Ａ／Ｂは、ウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマ
ル酸塩の、ウレタン化合物のジアステレオマーＢのフマ
ル酸塩に対する比率を意味する。
【００４６】上記の微赤色粗結晶（４０．２ｇ）を、９
８％アセトン（３００ｍＬ）に加熱溶解し、得られた溶
液に酢酸エチル（２００ｍＬ）及び種結晶を加えて、室
温で一夜攪拌すると結晶が析出した。濾取した結晶をア
セトン／酢酸エチル（１／４）の混合溶媒で洗浄し、減
圧乾燥して白色結晶２７．７ｇ（上記粗結晶からの収率
６９％）を得た。この白色結晶のジアステレオマー比Ａ
／Ｂは９９／１以上であった。
８％アセトン（３００ｍＬ）に加熱溶解し、得られた溶
液に酢酸エチル（２００ｍＬ）及び種結晶を加えて、室
温で一夜攪拌すると結晶が析出した。濾取した結晶をア
セトン／酢酸エチル（１／４）の混合溶媒で洗浄し、減
圧乾燥して白色結晶２７．７ｇ（上記粗結晶からの収率
６９％）を得た。この白色結晶のジアステレオマー比Ａ
／Ｂは９９／１以上であった。
【００４７】融点：１４４．５〜１４６．０℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ： １．１３（３Ｈ，ｂｒ），２．０２〜２．５５（１０
Ｈ，ｍ）， ２．７６〜３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５７（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．８１（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｂｒ），５．
１１（１Ｈ，ｍ）， ６．６１（２Ｈ，ｓ），７．０６〜７．３８（１０Ｈ，
ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1 ３４００，１６７０，１４５０，１２５０，１２３０，
１１９０，１１００，７５０，７００，６４０．
Ｈ，ｍ）， ２．７６〜３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５７（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．８１（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｂｒ），５．
１１（１Ｈ，ｍ）， ６．６１（２Ｈ，ｓ），７．０６〜７．３８（１０Ｈ，
ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1 ３４００，１６７０，１４５０，１２５０，１２３０，
１１９０，１１００，７５０，７００，６４０．
【００４８】結晶のジアステレオマー比Ａ／Ｂは、下記
の高速液相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により
求めた。 カラム：ナカライテスクCOSMOSIL 5C18-AR（４．６×２
５０ｍｍ) 溶離液：10mM NaH2PO4-Na2HPO4緩衝液(pH=7)／アセトニ
トリル＝３２／６８ 検出：ＵＶ（２１５ｎｍ） 流速：１．０ｍＬ／分 保持時間：ウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマ
ル酸塩：５．５分、ウレタン化合物のジアステレオマー
Ｂのフマル酸塩：６．２分
の高速液相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により
求めた。 カラム：ナカライテスクCOSMOSIL 5C18-AR（４．６×２
５０ｍｍ) 溶離液：10mM NaH2PO4-Na2HPO4緩衝液(pH=7)／アセトニ
トリル＝３２／６８ 検出：ＵＶ（２１５ｎｍ） 流速：１．０ｍＬ／分 保持時間：ウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマ
ル酸塩：５．５分、ウレタン化合物のジアステレオマー
Ｂのフマル酸塩：６．２分
【００４９】（４）５−ベンジル−３−（３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン
−２−オンのジアステレオマーＡ （３）で得られた１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−
３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマーＡ
のフマル酸塩（ジアステレオマー比Ａ／Ｂ＞９９／１）
（２７．１ｇ）を、飽和重曹水（２５０ｍＬ）及び酢酸
エチル（２５０ｍＬ）の混合液に攪拌下に添加して溶解
させた。溶液を静置した後有機層を分取し、水層を酢酸
エチルで抽出処理した。有機層と抽出液とを一緒にし
て、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をトルエン（１０
０ｍＬ）に溶解し、溶媒の一部を常圧で留去した後、溶
液を約５０℃に冷却し、これにアルミニウムイソプロポ
キシド（１．０ｇ）を加えて３時間還流下に加熱した。
反応液を室温に冷却した後、これに飽和硫酸ナトリウム
水溶液を、不透明な有機層が透明になるまで加え、有機
層をデカンテーションにより分離した。この有機層を
水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、淡黄色油状物と
して標題化合物を得た。
ノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン
−２−オンのジアステレオマーＡ （３）で得られた１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−
３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマーＡ
のフマル酸塩（ジアステレオマー比Ａ／Ｂ＞９９／１）
（２７．１ｇ）を、飽和重曹水（２５０ｍＬ）及び酢酸
エチル（２５０ｍＬ）の混合液に攪拌下に添加して溶解
させた。溶液を静置した後有機層を分取し、水層を酢酸
エチルで抽出処理した。有機層と抽出液とを一緒にし
て、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をトルエン（１０
０ｍＬ）に溶解し、溶媒の一部を常圧で留去した後、溶
液を約５０℃に冷却し、これにアルミニウムイソプロポ
キシド（１．０ｇ）を加えて３時間還流下に加熱した。
反応液を室温に冷却した後、これに飽和硫酸ナトリウム
水溶液を、不透明な有機層が透明になるまで加え、有機
層をデカンテーションにより分離した。この有機層を
水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、淡黄色油状物と
して標題化合物を得た。
【００５０】（５）５−ベンジル−３−（３−モルホリ
ノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン
−２−オンのジアステレオマーＡのフマル酸塩（γ形結
晶） （４）で得られた油状物にエタノール（２００ｍＬ）を
加えて４０℃に加熱して溶解し、この溶液にフマル酸
（５．８ｇ）を加えて溶解し、得られた溶液を室温で一
夜攪拌すると結晶が析出した。濾取した結晶を、エタノ
ールで洗浄し、乾燥して、白色結晶として標題化合物
（２２．５ｇ）を得た。
ノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン
−２−オンのジアステレオマーＡのフマル酸塩（γ形結
晶） （４）で得られた油状物にエタノール（２００ｍＬ）を
加えて４０℃に加熱して溶解し、この溶液にフマル酸
（５．８ｇ）を加えて溶解し、得られた溶液を室温で一
夜攪拌すると結晶が析出した。濾取した結晶を、エタノ
ールで洗浄し、乾燥して、白色結晶として標題化合物
（２２．５ｇ）を得た。
【００５１】この白色結晶のＤＳＣ（示差走査熱量計）
により測定した融点は１６７℃であり、また、 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）によるδ値は、前記ヨーロッパ特許
出願公開第０５７９１６９Ａ１号公報の実施例２に記載
されているジアステレオマーＡのフマル酸塩のそれと一
致していた。また、この白色結晶の赤外吸収スペクトル
図を図１に示し、Ｘ線回折像を図２に示す。この白色結
晶の融点は、ヨーロッパ特許出願公開第０５７９１６９
Ａ１号公報の実施例２に記載されているジアステレオマ
ーＡのフマル酸塩の融点よりも高いが、両者のＮＭＲデ
ータ、ＨＰＬＣ分析に於ける保持時間、及びＴＬＣ分析
に於けるＲf 値が全て一致していることから、両者は同
じ化合物であり、結晶形が異なるものである。
により測定した融点は１６７℃であり、また、 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）によるδ値は、前記ヨーロッパ特許
出願公開第０５７９１６９Ａ１号公報の実施例２に記載
されているジアステレオマーＡのフマル酸塩のそれと一
致していた。また、この白色結晶の赤外吸収スペクトル
図を図１に示し、Ｘ線回折像を図２に示す。この白色結
晶の融点は、ヨーロッパ特許出願公開第０５７９１６９
Ａ１号公報の実施例２に記載されているジアステレオマ
ーＡのフマル酸塩の融点よりも高いが、両者のＮＭＲデ
ータ、ＨＰＬＣ分析に於ける保持時間、及びＴＬＣ分析
に於けるＲf 値が全て一致していることから、両者は同
じ化合物であり、結晶形が異なるものである。
【００５２】［実施例２］ （１）１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−フェニルプロ
ピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノールのジアステレオマー混合物のフマ
ル酸塩 実施例１の（１）に於けると同様にして、アミノアルコ
ール・２マレイン酸塩（４．６９ｇ）から得られた残渣
をアセトン（８ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にフマル
酸（０．９３ｇ）を加え、６０℃に攪拌下加熱してフマ
ル酸を溶解させ、標題化合物のアセトン溶液を得た。
ピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノールのジアステレオマー混合物のフマ
ル酸塩 実施例１の（１）に於けると同様にして、アミノアルコ
ール・２マレイン酸塩（４．６９ｇ）から得られた残渣
をアセトン（８ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にフマル
酸（０．９３ｇ）を加え、６０℃に攪拌下加熱してフマ
ル酸を溶解させ、標題化合物のアセトン溶液を得た。
【００５３】（２）１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
Ａのフマル酸塩 上記（１）で得られたウレタン化合物のジアステレオマ
ー混合物のフマル酸塩のアセトン溶液に種結晶を加え
て、室温で一夜攪拌すると結晶が析出した。析出した結
晶を濾取し、結晶をアセトンで洗浄し、減圧乾燥して白
色結晶１．４３ｇ（アミノアルコール・２マレイン酸塩
からの収率３３％）を得た。実施例１に於けると同様に
して測定したこの結晶のジアステレオマー比Ａ／Ｂは９
２／８であった。
フェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
Ａのフマル酸塩 上記（１）で得られたウレタン化合物のジアステレオマ
ー混合物のフマル酸塩のアセトン溶液に種結晶を加え
て、室温で一夜攪拌すると結晶が析出した。析出した結
晶を濾取し、結晶をアセトンで洗浄し、減圧乾燥して白
色結晶１．４３ｇ（アミノアルコール・２マレイン酸塩
からの収率３３％）を得た。実施例１に於けると同様に
して測定したこの結晶のジアステレオマー比Ａ／Ｂは９
２／８であった。
【００５４】上記（２）で得られたウレタン化合物のジ
アステレオマーＡのフマル酸塩を、実施例１の（４）及
び（５）に於けると同様に処理して、実施例１で得られ
たものと同様の物性を有する５−ベンジル−３−（３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサ
ゾリジン−２−オンのジアステレオマーＡのフマル酸塩
を得た。
アステレオマーＡのフマル酸塩を、実施例１の（４）及
び（５）に於けると同様に処理して、実施例１で得られ
たものと同様の物性を有する５−ベンジル−３−（３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサ
ゾリジン−２−オンのジアステレオマーＡのフマル酸塩
を得た。
【００５５】［実施例３］アセトンの代わりにイソプロ
パノール１２ｍＬを使用した他は実施例２に於けると同
様にしてウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマル
酸塩の白色結晶１．３３ｇ（アミノアルコール・２マレ
イン酸塩からの収率３１％）を得た。実施例１に於ける
と同様にして測定したこの結晶のジアステレオマー比Ａ
／Ｂは９１／９であった。
パノール１２ｍＬを使用した他は実施例２に於けると同
様にしてウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマル
酸塩の白色結晶１．３３ｇ（アミノアルコール・２マレ
イン酸塩からの収率３１％）を得た。実施例１に於ける
と同様にして測定したこの結晶のジアステレオマー比Ａ
／Ｂは９１／９であった。
【００５６】このウレタン化合物のジアステレオマーＡ
のフマル酸塩を、実施例１の（４）及び（５）に於ける
と同様に処理して、実施例１で得られたものと同様の物
性を有する５−ベンジル−３−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ンのジアステレオマーＡのフマル酸塩を得た。
のフマル酸塩を、実施例１の（４）及び（５）に於ける
と同様に処理して、実施例１で得られたものと同様の物
性を有する５−ベンジル−３−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ンのジアステレオマーＡのフマル酸塩を得た。
【００５７】［実施例４］アセトンの代わりにメチルエ
チルケトン６ｍＬを使用した他は実施例２に於けると同
様にしてウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマル
酸塩の白色結晶０．９５ｇ（アミノアルコール・２マレ
イン酸塩からの収率２２％）を得た。実施例１に於ける
と同様にして測定したこの結晶のジアステレオマー比Ａ
／Ｂは９２／８であった。
チルケトン６ｍＬを使用した他は実施例２に於けると同
様にしてウレタン化合物のジアステレオマーＡのフマル
酸塩の白色結晶０．９５ｇ（アミノアルコール・２マレ
イン酸塩からの収率２２％）を得た。実施例１に於ける
と同様にして測定したこの結晶のジアステレオマー比Ａ
／Ｂは９２／８であった。
【００５８】この結晶１．０ｇをアセトン１９ｍＬから
再結晶して白色結晶０．６８ｇを得た。実施例１に於け
ると同様にして測定したこの結晶のジアステレオマー比
Ａ／Ｂは９９／１以上であった。
再結晶して白色結晶０．６８ｇを得た。実施例１に於け
ると同様にして測定したこの結晶のジアステレオマー比
Ａ／Ｂは９９／１以上であった。
【００５９】このウレタン化合物のジアステレオマーＡ
のフマル酸塩を、実施例１の（４）及び（５）に於ける
と同様に処理して、実施例１で得られたものと同様の物
性を有する５−ベンジル−３−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ンのジアステレオマーＡのフマル酸塩を得た。
のフマル酸塩を、実施例１の（４）及び（５）に於ける
と同様に処理して、実施例１で得られたものと同様の物
性を有する５−ベンジル−３−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ンのジアステレオマーＡのフマル酸塩を得た。
【００６０】［実施例５］ （１）１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−フェニルプロ
ピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノールのジアステレオマー混合物のフマ
ル酸塩 実施例１の（１）に於けると同様にして、アミノアルコ
ール・２マレイン酸塩（４．６９ｇ）から得られた残渣
をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にフマ
ル酸（０．９３ｇ）を加え、５０℃に攪拌下加熱してフ
マル酸を溶解させ、標題化合物のメタノール溶液を得
た。
ピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−３−フェニ
ル−２−プロパノールのジアステレオマー混合物のフマ
ル酸塩 実施例１の（１）に於けると同様にして、アミノアルコ
ール・２マレイン酸塩（４．６９ｇ）から得られた残渣
をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にフマ
ル酸（０．９３ｇ）を加え、５０℃に攪拌下加熱してフ
マル酸を溶解させ、標題化合物のメタノール溶液を得
た。
【００６１】（２）１−［Ｎ−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
Ａのフマル酸塩 上記（１）で得られたウレタン化合物フマル酸塩のメタ
ノール溶液に、酢酸エチル（２４ｍＬ）及び種結晶を加
えて、室温で一夜攪拌すると結晶が析出した。析出した
結晶を濾取し、結晶をメタノール／酢酸エチル（１／１
０）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶０．５５ｇ（アミ
ノアルコール・２マレイン酸塩からの収率１３％）を得
た。実施例１に於けると同様にして測定したこの結晶の
ジアステレオマー比Ａ／Ｂは９９／１であった。
フェニルプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ
−３−フェニル−２−プロパノールのジアステレオマー
Ａのフマル酸塩 上記（１）で得られたウレタン化合物フマル酸塩のメタ
ノール溶液に、酢酸エチル（２４ｍＬ）及び種結晶を加
えて、室温で一夜攪拌すると結晶が析出した。析出した
結晶を濾取し、結晶をメタノール／酢酸エチル（１／１
０）で洗浄し、減圧乾燥して白色結晶０．５５ｇ（アミ
ノアルコール・２マレイン酸塩からの収率１３％）を得
た。実施例１に於けると同様にして測定したこの結晶の
ジアステレオマー比Ａ／Ｂは９９／１であった。
【００６２】上記（２）で得られたウレタン化合物のジ
アステレオマーＡのフマル酸塩を、実施例１の（４）及
び（５）に於けると同様に処理して、実施例１で得られ
たものと同様の物性を有する５−ベンジル−３−（３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサ
ゾリジン−２−オンのジアステレオマーＡのフマル酸塩
を得た。
アステレオマーＡのフマル酸塩を、実施例１の（４）及
び（５）に於けると同様に処理して、実施例１で得られ
たものと同様の物性を有する５−ベンジル−３−（３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサ
ゾリジン−２−オンのジアステレオマーＡのフマル酸塩
を得た。
【００６３】［実施例６］メタノールの代わりにエタノ
ール３ｍＬを使用し、酢酸エチルの使用量を３ｍＬに変
えた他は実施例２に於けると同様にしてウレタン化合物
のジアステレオマーＡのフマル酸塩の白色結晶０．７９
ｇ（アミノアルコール・２マレイン酸塩からの収率１８
％）を得た。実施例１に於けると同様にして測定したこ
の結晶のジアステレオマー比Ａ／Ｂは９５／５であっ
た。
ール３ｍＬを使用し、酢酸エチルの使用量を３ｍＬに変
えた他は実施例２に於けると同様にしてウレタン化合物
のジアステレオマーＡのフマル酸塩の白色結晶０．７９
ｇ（アミノアルコール・２マレイン酸塩からの収率１８
％）を得た。実施例１に於けると同様にして測定したこ
の結晶のジアステレオマー比Ａ／Ｂは９５／５であっ
た。
【００６４】このウレタン化合物のジアステレオマーＡ
のフマル酸塩を、実施例１の（４）及び（５）に於ける
と同様に処理して、実施例１で得られたものと同様の物
性を有する５−ベンジル−３−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ンのジアステレオマーＡのフマル酸塩を得た。
のフマル酸塩を、実施例１の（４）及び（５）に於ける
と同様に処理して、実施例１で得られたものと同様の物
性を有する５−ベンジル−３−（３−モルホリノ−１−
フェニルプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ンのジアステレオマーＡのフマル酸塩を得た。
【００６５】
【発明の効果】本発明は式（３）で示されるオキサゾリ
ジノン誘導体のジアステレオマーＡを、低コストで容易
に製造することができ、工業的に適した製造方法であ
る。
ジノン誘導体のジアステレオマーＡを、低コストで容易
に製造することができ、工業的に適した製造方法であ
る。
【図１】実施例１で得られた５−ベンジル−３−（３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサ
ゾリジン−２−オンのジアステレオマーＡのフマル酸塩
のγ形結晶の赤外吸収スペクトル図である。
モルホリノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサ
ゾリジン−２−オンのジアステレオマーＡのフマル酸塩
のγ形結晶の赤外吸収スペクトル図である。
【図２】実施例１で得られた５−ベンジル−３−（３−
モルホリノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサ
ゾリジン−２−オンのジアステレオマーＡのフマル酸塩
のγ形結晶のＸ線回折像である。
モルホリノ−１−フェニルプロピル）−１，３−オキサ
ゾリジン−２−オンのジアステレオマーＡのフマル酸塩
のγ形結晶のＸ線回折像である。
Claims (2)
- 【請求項１】 式（１）： 【化１】 で示されるアミノアルコール化合物のジアステレオマー
混合物を、ＣｌＣＯＯＲ（但し、Ｒは炭素数１〜４のア
ルキル基を表わす）で示されるクロロギ酸エステルと反
応させて一般式（２）： 【化２】 （式中、Ｒは上記と同一のものである）で示されるウレ
タン化合物のジアステレオマー混合物を製造する工程、
該ウレタン化合物のジアステレオマー混合物をフマル酸
と反応させて該ウレタン化合物のジアステレオマー混合
物のフマル酸塩を製造する工程、該ウレタン化合物のジ
アステレオマー混合物のフマル酸塩から有機溶媒中の結
晶化分別により該ウレタン化合物の溶解度のより小さい
ジアステレオマーのフマル酸塩を分離する工程、及び該
ウレタン化合物のジアステレオマーのフマル酸塩を環化
して、式（３）： 【化３】 で示されるオキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレ
オマーもしくはそのフマル酸塩を製造する工程からなる
ことを特徴とするオキサゾリジノン誘導体の単一のジア
ステレオマーの製造方法。 - 【請求項２】 一般式（２）： 【化４】 （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表わす）で示
されるウレタン化合物のアセトンに対する溶解度がより
小さいジアステレオマーのフマル酸塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6066575A JPH07247275A (ja) | 1994-03-10 | 1994-03-10 | オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6066575A JPH07247275A (ja) | 1994-03-10 | 1994-03-10 | オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07247275A true JPH07247275A (ja) | 1995-09-26 |
Family
ID=13319897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6066575A Withdrawn JPH07247275A (ja) | 1994-03-10 | 1994-03-10 | オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07247275A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000020403A1 (fr) * | 1998-10-01 | 2000-04-13 | Nippon Chemiphar Co., Ltd | Procede de preparation d'un derive d'oxazolidinone |
-
1994
- 1994-03-10 JP JP6066575A patent/JPH07247275A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000020403A1 (fr) * | 1998-10-01 | 2000-04-13 | Nippon Chemiphar Co., Ltd | Procede de preparation d'un derive d'oxazolidinone |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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