JP2007231024A - ３，３−ジアリルプロピルアミンの製造プロセス - Google Patents

３，３−ジアリルプロピルアミンの製造プロセス Download PDF

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Abstract

【課題】合成に関与するプロセスの段階数が多すぎるために、非常に複雑であり、また収率も満足なものではないという欠点を避けるプロセスを提供する。
【解決手段】本発明に係る一般式Ｉの３，３−ジアリルプロピルアミンは、以下の一般式１の化合物から様々な中間体を経て製造される。
Figure 2007231024

（式中、Ｒは水素を意味し、Ｒ'とＲ''は同一でも異なっていてもよく、かつ直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルを意味する）
Figure 2007231024

（式中、Ｒは水素、直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルを示す）
【選択図】なし

Description

本発明は、一般式Ｉの３，３−ジアリルプロピルアミン誘導体と立体的に高い純度を有し安定な中間体とを製造するためのプロセスと、医薬組成物のためのそれらの使用方法とに関する。
Figure 2007231024
 特に、本発明は式ＩＩの化合物とを製造するためのプロセスと、
Figure 2007231024
 薬学的に価値のある中間体とに関する。
式ＩＩの化合物の製造プロセスは、米国特許第５，５５９，２６９号から公知である。このプロセスは、該化合物が得られるまでに１１段階のプロセスより構成される。このプロセスでは、プロセス段階５におけるラセミ化合物とキラル酸との分割により、Ｒエナンチオマーが得られる。
式ＩＩの化合物の製造プロセスは、ＰＣＴ／ＥＰ９９／０３２１２すなわちＷＯ９９／５８４７８から公知である。このプロセスは１２の段階よりなる。このプロセスによれば、プロセス段階２においてキラル塩基を用いたラセミ化合物の分割が行われる。この両プロセスは、合成に関与するプロセスの段階数が多すぎるために、非常に複雑であり、また収率も満足なものではないという欠点を有している。
従って本発明の目的は、上述の欠点を避けることにある。
この目的は、驚くべき事に、たった６段階のプロセスから構成されるプロセスにより達成することができる。このプロセスでは、必要であるラセミ化合物の分割が早くもプロセス段階１で起こる。プロセスは、特許請求の範囲に記載された特徴を有する。
上記の一般式I の３，３−ジアリルプロピルアミンを製造するために、４−ヒドロキシ安息香酸又はその低級アルキルエステル（ＰＨＢエステル即ちパラ−ヒドロキシベンゾエート）、好ましくは式１に示されるそのメチルエステルを出発化合物として使用する。
Figure 2007231024
 この化合物は、ケイ皮酸と反応して、一般式２で示される化合物を生成する。
Figure 2007231024
 式中、Ｒは水素、直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル又はイソプロピルを意味する。４−ヒドロキシベンゾエートから開始して、反応を特定の方法で行うことにより、式２ａに示される遊離の結晶化した酸が、このプロセスによる反応生成物として直接得られる。
Figure 2007231024
 この反応は、高温にて触媒を用いて行われる。好ましい溶媒は、酢酸である。触媒として硫酸のようなプロトン酸が適当であることが証明されており、適切な温度は５０℃から１１７℃、好ましくは１００℃である。式２ａの化合物は、この反応条件下で結晶固体として得られ、収率は約７０〜７８％、純度は良好である（＞９０％）。純度は、例えば２−ブタノン、酢酸、又はN −メチルピロリジン−２−ノンからの再結晶によりさらに高めることができる。
結晶塩は、無機塩基又は有機塩基により得られる。キラル有機塩基類からは、ジアステレオマー塩類が得られる。その各々について、片方のエナンチオマーの顕著な集中が見られる。第三キラルアミンシンコニジンが使用された時は、式２ｂに示される結晶塩が９０％の純度で得られ、ここでは、Ｒエナンチオマーが酸の構成成分として９５％超を占めている。さらにこれを再結晶させることにより、９９％の光学純度の向上が可能である。
Figure 2007231024
 一方、塩基の構成成分が他のキラルアミンから形成される塩については、目立った光学的集中は起こらない。
式３の化合物で示される自由酸は、水溶液や懸濁液の酸性化および適当な溶媒を用いた抽出により単離される。本発明においては、エチルアセテートが好ましく使用される。
Figure 2007231024
 式３の純粋な化合物は、安定した結晶状である。さらに再結晶させることにより、化学的、光学的純度が９９％超に高まる。
式３の右旋性化合物は、活性化された後、Ｒが直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチル又はイソプロピルである一般式４のエステルに転換される。
Figure 2007231024
 本発明によれば、反応は、適当な塩基の存在下、酸塩化物の中間段階を経て、塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて行い、さらにＲ−ＯＨ−型アルコールとによりエステル形成する。ここでＲは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルまたはイソプロピルである。
得られるエステルはラクトン型であり、安定な無色の結晶物質である。
本発明の他の態様は、ラクトン環のカルボキシル基および芳香族エステルの水素化試薬に対する異なる反応性に的を絞りこれを活用したものである。
即ち、そのような試薬、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化リチウム第三−第四−ブトキシアルミニウムが、式４の化合物に作用すると、ラクトンの式５（Ｒ＝メチル又はイソプロピル）のラクトールへの還元がほぼ独占的に起こる。
Figure 2007231024
 本発明の他の態様によれば、適当な反応条件下で、還元がモル過剰の水素化試薬を用いて行われた時に、式５ａのラクトール酸が式３の化合物から生成される。
Figure 2007231024
 式５及び式５ａのラクトールは、第一、第二、または第三アミンを用いる還元的アミノ化に適した基質であり、一般式I の化合物が生成する。式I において、Ｒ' とＲ''は同一でも異なっていてもよく、かつ水素、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルまたはイソプロピルを意味する。ここのＲは、既に上述した意味である。水素ガス／貴金属系が適当であることが証明されており、パラジウムが好ましい。転移水素化（ギ酸アンモニウム／貴金属）又は水素化試薬による還元（シアノボロハイドライド）も使用できる。
Figure 2007231024
 式Ｉのアミンは、中性化合物としても塩としても得ることができ好ましくは塩酸塩として得られ、結晶体で得られる。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物のカルボキシル基を還元して、式ＩＩに再現された構造を有するヒドロキシベンジルアルコールを得ることである。ジボラン、水素化ボロン、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は好ましくは水素化リチウムアルミニウムが、適当な還元試薬として挙げられる。式ＩＩに示される化合物は、式ＩのＲ' とR'' の各々がイソプロピルを意味する場合に得られる。
Figure 2007231024
 本発明の課題を解決するために適合された公報ＰＣＴ／ＥＰ９９／０３２１２すなわちＷＯ９９／５８４７８に記載されている製造プロセスと同様に、式ＩＩの化合物の右旋性エナンチオマーが自由塩基として得られる。下の実施例に補助されて記述された式ＩＩの製造プロセスに従って、右旋性エナンチオマーが得られる。この右旋性エナンチオマーはＲ配置を有する。式ＩＩのヒドロキシベンジルアルコールは、特に言及する価値のある塩酸塩、ギ酸塩、及びフマル酸水素とともに、安定な結晶塩を形成する。
このフマル酸水素塩は特に、水素化ベンジルアルコールを化学的に高度に純化する際に極めて適切である。
特に、本発明のプロセスよって下記の化合物が合成される。
（Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸
（Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸シンコニジン塩
（Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸
（Ｒ，Ｓ）−４フェニル−２−クロマノン−６−塩化カルボニル
（Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−塩化カルボニル
（Ｒ，Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルクロマン−２−カルボキシル酸メチルエステル
（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルクロマン−２−カルボキシル酸メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルクロマン−２−カルボキシル酸イソプロピルエステル
（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルクロマン−２−カルボキシル酸イソプロピルエステル
（４Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸メチルエステル
（４Ｒ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸メチルエステル
（４Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸メチルエステル
（４Ｒ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸イソプロピルエステル
（４Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸イソプロピルエステル
（４Ｒ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸
（Ｒ，Ｓ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル−塩基及び塩酸塩
（Ｒ）−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル−塩基及び塩酸塩
（Ｒ）−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸−塩基及び塩酸塩
（Ｒ，Ｓ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
（Ｒ）−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール塩基、ギ酸塩、水素フマル酸塩。
上記の化合物は、下記の概略図表Ａで示されるように得られる。
Figure 2007231024
 本発明は、以下の特徴付けの方法と実施例との助けにより、より詳細に説明される。
Ｉ）特徴付けの方法
本明細書に述べた全ての化合物は、１H および／または１３Ｃ ＮＭＲ分光法（機器：Bruker DPX ２００）により、完全に特徴付けられる。１３Ｃ ＮＭＲ分光（５０MHｚ、ｐｐｍ値）について列挙する化学シフトは、溶媒ＣＤＣｌ３ （７７．１０ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（４９．００ｐｐｍ）、または六重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６、３９．７０ｐｐｍ）である。１Ｈ ＮＭＲデータ（２００ｐｐｍ）は、内部テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）に基づいている。
エナンチオマー純度の測定
ａ）ＨＰＬＣによるもの：
分離はダイセル製カラム（キラルパク（Chiralpak ）AD、２５０×４．６ｍｍ）により行う。溶離剤は、ｎ−ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（９２．５／７．５／０．１％ｖ／ｖ）であり、流速１ｍｌ／分、検出はＵＶ（２５０ｎｍ）による。典型的な保持時間は、例えば（Ｒ，Ｓ）−１エナンチオマーについては、１８．０分及び１９．５分である。
ｂ）毛管キャピラリー電気泳動（ＣＥ）：
分離はベックマン−コウルター（Beckman-Coulter ）型MDQ 装置にて６０ｃm （内径：７５μｍ）毛細管を用い、１００ｍM ／１００ｎM トリス緩衝液／ホウ酸、ｐH ８．５、３％ｗ／ｖヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン変性剤の存在下で行う。検出はＵＶを用い２００ｎｍにて行った。エナンチオマー類例えば（Ｒ，Ｓ）−１のアルカリ加水分解により生成した二酸の典型的な保持時間は、６．６分及び６．８分である。
光学回転は、５８９．３ｎｍおよび室温で、パーキンエルマー（PerkinElmer ）型２４１旋光計を用いて測定した。
ここに記される融点（ｍｐ）は較正せず、メトラー（Mettler ）FP１装置を用いて記録した。個々の場合については、示差熱分析法をも使用した。
ＩＲは、パーキンエルマーFTIR１６１０シリーズにより、分解度４ｃｍ−１で測定した。
ガスクロマトグラフィー質量分光（ＧＣ−ＭＳ）：スペクトル（質量／荷電比と相対強度（％））を、フィニガン（Finnigan）TSQ ７００トリプル質量分光器（Triple Mass Spectrometer）を用い、正極（P −Cl）または負極（N −Cl）の化学イオンモードにおいて、メタンまたはアンモニアを反応ガスとして用いて記録した。ヒドロキシ化合物を、トリメチルシリルエーテル誘導体として分析した。液体クロマトグラフィーと質量スペクトルの結合測定器（ＬＣ−ＭＳ）：ウオーターインテグリティシステム（Waters Integrety System），サーマビームマスディテクター（Thermabeam Mass Detector）, （El, ７０eV）、質量／荷電比および相対強度が報告されている。
元素分析は、パスチャー（Pascher ）により準備された。
ＩＩ）実施例
１．（Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸
Figure 2007231024
 ケイ皮酸（１００ｇ、０．６８ｍｏｌ）、メチル４−ヒドロキシベンゾエート（１０８ｇ、０．７１ｍo ｌ）および酢酸（８０ｍｌ）の混合物を１００℃で加熱する。次に、ここで得られた透明な溶液に、９６％硫酸８０ｍｌを加え、同時に攪拌する。２時間経過後、結晶化が始まる。攪拌は同じ温度で１６時間続け、混合物を室温に冷却し、５００ｍｌの水で希釈する。沈殿した結晶の塊をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し真空中で乾燥させる。
粗収率：１４２ｇ（理論値の７８％）、薄茶色の結晶。
Ｍｐ２４６℃。
１H −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ２）、４．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ）、７．１４−７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３５．９３、３９．２６、１１７．２０、１２６．８１、１２７．１３、１２７．６５、１２７．７０、１２９．２４、１２９．９５、１３０．２５、１４０．９１、１５４．８０、１６６．６６、１６７．３０．
構造の証明：
フェノールフタレインに対するジオキサン／水の０．１ＮＮａＯＨ水溶液による滴定により、１等量カルボキシル酸／モルが測定される。キャピラリ電気泳動により、電気泳動パターンは、一つの荷電アニオンに対する一つの主ピーク（＞９０％）を示す。アルカリ加水分解の後、このピークは消失し、同じ強度の新しいピークが二アニオンに対応する保持時間について出現した。この酸のメタノール溶液に過剰のトリエチルアミンを加え、数日間室温で放置する。遊離物が新しい生成物に変換したことを薄層クロマトグラフィーにより検出する。この生成物は、ＮＭＲスペクトルにおいてメチルエステル共鳴を示す。
従って、（Ｒ，Ｓ）−1 ａは一塩基酸のラクトンであり、開鎖フェノール二酸ではない。
２．（Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸ケイ皮酸塩
Figure 2007231024
 （Ｒ／Ｓ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸（２．２８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と２．３６ｇ（８ｍm ｏｌ）のケイ皮酸塩を４０ｍｌの沸騰した２−ブタノンに溶解する。これを室温で１８時間攪拌し、沈殿結晶をろ過し、真空中で乾燥させる。
収率：（Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸ケイ皮酸塩（理論値の９０％、エナンチオマー過剰率９０％（ＨＰＬＣ））の薄黄色の結晶２．１３ｇ。同じ溶媒から再結晶よりエナンチオマー過剰率９９．３％、融点１９７．５℃の結晶塩が得られる。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：１８．１７、２４．３９、２６．９０、３６．８６、３７．２１、４０．５３、４３．３２、５４．１２、６０．０３、６６．２３、１１６．５１、１１８．６０、１２２．７０、１２４．７３、１２７．２９、１２７．４１、１２８．０７、１２９．０１、１２９．３１、１２９．７８、１３０．０９、１３３．０２、１３７．７０、１４０．３５、１４７．２０、１４９．５７、１５３．３７、１６７．６４、１７２．８７．
[α]Ｄ ２０＝−３８．７（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）。
３．（Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸（式３）
Figure 2007231024
 室温にて、エチルアセテート中の塩２を攪拌した懸濁懸濁液に、過剰の塩酸を加えた。１時間後、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過の後、乾燥状態にまで蒸発させ、結晶残留物を２−ブタノン／シクロヘキサンから再結晶させる。無色の結晶が、ほとんど等量収率で（エナンチオマー過剰率９９．２％）得られた。
Ｍｐ２２４．９℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：３６．４３、４０．１９、１１６．９２、１２５．５４、１２６．９６、１２７．１０、１２７．５７、１２８．９８、１３０．２９、１３０．５９、１３９．６４、１５４．７１、１６７．２８、１６７．５０．
[α]Ｄ ２０＝+ ４５．７（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）
４．塩化カルボニル
ａ）（Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−塩化カルボニル
Figure 2007231024
 ピリジン４滴と、その後塩化チオニル１７．７ｍｌ（０．２４ｍｏｌ）を、トルエン８０ｍｌ中における（Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸の混合物中に加えた。室温において３０分間攪拌した後、その混合物を９０〜１００℃で２時間加熱し、冷却してロータリーエバポレーターにより蒸発させる。油状残留物をトルエンに溶解し、真空中で再び蒸発させる。（Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−塩化カルボニルが、定量的な収率で薄黄色の油として残る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４，４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ）、７．１１−７．４０（ｍ，６Ｈ，アリルＨ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，アリルＨ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２／６．５Ｈｚ，アリルＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３６．４３、４０．５１、１１８．００、１２７．３４、１２８．２３、１２９．０５、１２９．４９、１２９．５６、１３２．１０、１３２．６９、１３９．１２、１６５．８８、１６７．０３．
ｂ）（Ｒ）−フェニル−２−クロマノン−６−塩化カルボニル
同様の方法で、（Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸を、見出しの名前の化合物に変換する。
５．カルボキシル酸エステル
a ）（Ｒ，Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルクロマノン２−カルボキシル酸エステル
Figure 2007231024
 ＴＨＦ２０ｍｌ中のメタノール３ｇ（０．０９４ｍｏｌ）とトリエチルアミン１６ｍｌ（０．１２ｍｏｌ）を、０℃において、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の（Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−クロマノンのカルボキシル酸溶液に加え、攪拌する。室温にて１８時間攪拌した後、ろ過し、ろ過液を蒸発させ乾燥させる。沸騰ジエチルエステルからの再結晶の後、（Ｒ，Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルクロマノン−２−カルボキシル酸メチルエステルの残留物収率１３．７ｇ（理論値の６５％）が無色結晶の形状で得られる。
Ｍｐ９７〜９９℃。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３６．７０、４０．５５、５２．１９、１１７．２９、１２５．７８、１２６．６７、１２７．３５、１２７．８８、１２９．２９、１３０．２３、１３０．５４、１３９．７９、１５５．０３、１６６．００、１６６．６０．
ｂ）（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルクロマン−２−カルボキシル酸メチルエステル
ラセミ化合物について説明したように（Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−塩化カルボキシル酸の反応により、（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルクロマノン−２−カルボキシル酸メチルエステルを結晶化させる。
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルクロマン−２−カルボキシル酸イソプロピルエステル
Figure 2007231024
 この（Ｒ，Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルクロマン−２−カルボキシル酸イソプロピルエステルは、そのメチルエステルの説明と同様の方法により製造した。薄茶色の結晶。ｍｐ８５．９℃。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２１．９３、３６．８８、４０．６５、６８．７２、１１７．２５、１２５．５８、１２７．３５、１２７．５３、１２７．９１、１２９．３２、１３０．３０、１３０．５１、１３９．９４、１５４．９５、１６５．０９、１６６．７２。
ｄ）（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルクロマン−２−カルボキシル酸イソプロピルエステル
（Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−塩化カルボキシル酸を、同様の方法により式４の化合物に変換する。
６．２−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸エステル
ａ）（４Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸メチルエステル
Figure 2007231024
 ＴＨＦ４０ｍｌのリチウム第三、第四ブトキシアルミニウム水素化物（１１．６ｇ、０．０４６モル）溶液を、０℃において、無水ＴＨＦ６０ｍｌの（Ｒ，Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルクロマン−２−カルボキシル酸メチルエステル溶液に滴下しながら加え、同時に攪拌する。２時間後、この混合物を１００ｍｌの水に流し入れる。水相を、エチルアセテートにより数回抽出し、組み合わせた有機相を水により洗浄し、硫化ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。（４Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸メチルエステル１１．１ｇ（理論値の９５％）が無色の油として残る。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ジアステレオマー混合物（約１：５）：３６．１５、３６．９４、３８．３６、４１．０５、５１．９１、９１．７５、１１７．１３、１２２．８８、１２４．９５、１２５．２７、１２７．０３、１２７．２４、１２８．３９、１２８．７２、１２８．８８、１２９．００、１２９．９３、１３１．５９、１３１．７７、１４３．１３、１４３．６３、１５６．３３、１６６．９８．
ｂ）（４Ｒ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸メチルエステル
（Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸メチルエステルは、同様の方法により見出しに付した化合物に変換される。
ｃ）（４Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸イソプロピルエステル
（Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸イソプロピルエステルは、同様の方法により見出しに付した化合物に変換される。
ｄ）（４Ｒ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸イソプロピルエステル
（Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸イソプロピルエステルは、同様の方法により見出しに付した化合物に変換される。
７．２−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸
ａ）（４Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸
Figure 2007231024
 （Ｒ，Ｓ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸は、同様の方法により見出しに付した化合物に変換される。
ｂ）（４Ｒ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸
Figure 2007231024
 （Ｒ）−４−フェニル−２−クロマノン−６−カルボキシル酸は、同様の方法により見出しに付した化合物に変換される。
８．３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
ａ）（Ｒ，Ｓ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル塩基及び塩酸塩
Figure 2007231024
 ０．４ｇのパラジウムカーボン触媒（１０％Ｐｄ）を、（４Ｒ，４Ｓ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマノン−６−カルボキシル酸メチルエステル１１．１ｇと、ジイソプロピルアミン２１ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ溶液に加え、室温において４ｂａｒの圧力で水素化した。装置を窒素ガスで勢いよく洗った後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発により乾燥し、ジエチルエーテルに溶解した。透明で、無色の溶液を５℃に冷却し、乾燥塩酸塩ガスの光線を通過させた。（Ｒ，Ｓ）−３−（３−ジイソプロピルアミン−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンゼン酸メチルエステル塩酸塩の沈殿した無色結晶をろ過により得、真空中で乾燥させる。（１０．９ｇ、理論値の６９％）。
Ｍｐ１１６．４℃。
１３Ｃ−ＮＭＲ（DMSO−ｄ６）：１６．５１、１８．１１、１８．７８、３１．５３、４１．３０、４５．８１、５１．８３、５４．１４、１１５．６０、１２０．４３、１２６．６２、１２８．０１、１２８．６１、１２９．２５、１２９．５３、１３０．０１、１４３．０４、１５９．７７、１６６．３０．
塩酸塩のエチルアセテート懸濁液を、過剰の炭酸ナトリウム水溶液と共に攪拌することにより、自由塩基を得た。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し蒸発して乾燥させる。（定量的な収率）
ｂ）（Ｒ）−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンゼン酸メチルエステル
Figure 2007231024
 ラセミ化合物についての記述と同様の方法により、光学的に活性な（Ｒ）−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを、（４Ｒ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸メチルエステルから９９．６％の純度（HPLC）で生成する。
Ｍｐ: １４３．７℃（ＤＳＣ：１４４．７℃）
[α]Ｄ ２０＝−２６．６（ｃ＝０．９３、EｔOH）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８．７４、１９．６２、３３．１２、３９．６８、４２．３６、４８．６４、５１．４２、１１７．９９、１２０．３２、１２６．２３、１２８．３０、１２８．８５、１２９．３９、１３０．２６、１３２．２１、１４４．０６、１６２．４３、１６７．３５．
MS（Eｌ、７０ｅＶ）：３６９（Ｍ＋、３％）、３５４（１３％）、２６５（３％）、２３７（５％）、１８１（５％）、１５２（４％）、１２６（８％）、１１４（１００％）
９．（Ｒ）−（−）−３−（ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸
Figure 2007231024
 （４Ｒ）−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルクロマン−６−カルボキシル酸から、上記の方法により生成する。
塩酸塩
Figure 2007231024
 は、エチルアセテート中の塩基（Ｒ）−（−）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸とＨＣｌガスにより、沸騰水から再結晶により製造する。
M ｐ：２６０．７℃
[α]Ｄ ２０＝−２８．８（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６．５７、１８．１２、３１．６８、４１．２６、４５．８９、５４．１９、１１５．４３、１２１．５９、１２４．９９、１２６．６３、１２８．０９、１２８．６５、１２９．４７、１２９．８３、１４３．１７、１５９．４１、１６７．４４．
Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮＯ３（ｍｏｌ．ｗｔ．３９１．９４）からの計算値：Ｃ６７．４２％、Ｈ７．７２％、Ｃｌ９．０５％、Ｎ３．５７％、Ｏ１２．２５；実験値：Ｃ６５．６３％、Ｈ７．６８％、Ｃｌ８．５４％、Ｎ３．６８％、Ｏ１２．０５％。
１０．（Ｒ，Ｓ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
Figure 2007231024
 （Ｒ，Ｓ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル９．１ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）の５０ｍｌＴＨＦ溶液を、０℃において、塩化リチウムアルミニウムの懸濁液に一滴ずつゆっくりと加え、同時に攪拌する。２時間の攪拌の後、室温まで過熱し、さらに２時間攪拌する。この混合物を冷却し（０℃）、水１ｍｌと１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１ｍｌを一滴ずつ続けて加える。ろ過し、ろ過残留物をＴＨＦで洗浄した後、組み合わされた有機相を蒸発し乾燥させる。残った粘性の薄黄色油（７．８ｇ）をエチルアセテートに溶解し、その溶液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。（硫酸ナトリウムで）乾燥、ろ過、蒸発した後、残留物を少量のエチルアセテートから再結晶させる。真空中で乾燥した後、（Ｒ，Ｓ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール５ｇ（理論値の５９％）が薄茶色の結晶の形状で得られる。
Ｍｐ１１２．２℃。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１９．５７、１９，９５、３３．３４、３９．５５、４２．１３、４８．０１、６５．３４、１１８．５０、１２６．２７、１２６．５４、１２７．５０、１２８．３７、１２８．５４、１３２．６１、１３２．７７、１４４．５６、１５５．４６．
１１．（Ｒ）−（+ ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル−４−ヒドロキシメチルフェノール（式ＩＩ）
Figure 2007231024
 （Ｒ）−（−）−３−（ジイソプロピルアミノー１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルから、上記の方法により生成する。
無色結晶。ｍｐ１０２．３℃（エチルアセテートより）
[α]Ｄ ２２＝＋２１．３（ｃ＝１．０、EｔOH）。
１２．ギ酸塩
Figure 2007231024
 ギ酸１３８．１ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（１．０２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の７．５ｇアセトニトリル溶液に室温にて加える。沈殿した油を加熱により溶液に溶かす。一晩放置し、粗い無色結晶が生じる。これを吸い取り、乾燥させる。（収率：ほぼ定量）、純度（ＨＰＬＣ）：９７．７％。
Ｍｐ：１５１．８℃
[α]Ｄ ２０＝−７．３（ｃ＝１、水）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９．１６、１９．２７、３４．２１、４１．０６、４４．４６，５０．７８、６３．１６、１１４．９６、１２５．７２、１２６．００、１２６．３１、１２８．０８、１２８．３０、１３０．１４、１３２．９６、１４４．７３、１５３．７４、１６４，９８．
１３．フマル酸水素塩
Figure 2007231024
 フマル酸１．０ｇ（８．６１ｍｍｏｌ）の１００ｍｌアセトン溶液を、室温において、（Ｒ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（２．９４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の２５ｍｌアセトン溶液に加える。自然に沈殿した無色の結晶状の塩を室温においてさらに３０分間撹拌し、これを吸い取り真空中で乾燥させる。
収量：３．９４ｇ（理論値の１００％）。
Ｍｐ２１６．１℃
室温での溶解度（ｍｇ／ｍｌ）：＜０．２ エチルアセテート、２−ブタノン、ジクロロメタン中；＞５０ メタノール中；１０ 水中。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１７．９７、３３．６８、４３．１９、４７．７２、５６．３１、６５．０５、１１６．２９、１２７．５８、１２８．０４、１２８．４６、１２９．１３、１２９．５３、１３０．５５、１３３．７３、１３６．２９、１４４．３７、１５５．４１、１７１．３８．

Claims (1)

  1. 一般式Ｉの３，３−ジアリルプロピルアミンの製造プロセスであって、
    Figure 2007231024
     （式中、Ｒは水素を意味し、Ｒ'とＲ''は同一でも異なっていてもよく、かつ直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルを意味する）
    以下の一般式１の化合物
    Figure 2007231024
     （式中、Ｒは水素、直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルを示す）をケイ皮酸と縮合させることにより以下の一般式２ａの化合物を生成し、
    Figure 2007231024
     その後、第三キラルアミンと反応させることにより以下の一般式２ｂの化合物を生成し、
    Figure 2007231024
     その後、酸性化によって、以下の式３の化合物
    Figure 2007231024
     を、結晶として単離し、モル過剰の水素化試薬を用いて式５ａの化合物へ直接還元し、
    Figure 2007231024
     これを、最終的に、第二アミンによる還元的アミノ化して、一般式Ｉの化合物を生成する、プロセス。
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