CZ302497B6 - Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití - Google Patents

Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ302497B6
CZ302497B6 CZ20060247A CZ2006247A CZ302497B6 CZ 302497 B6 CZ302497 B6 CZ 302497B6 CZ 20060247 A CZ20060247 A CZ 20060247A CZ 2006247 A CZ2006247 A CZ 2006247A CZ 302497 B6 CZ302497 B6 CZ 302497B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
formula
compound
tartaric
malic
Prior art date
Application number
CZ20060247A
Other languages
English (en)
Inventor
Messe@Claus
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7929277&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302497(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schwarz Pharma Ag filed Critical Schwarz Pharma Ag
Publication of CZ302497B6 publication Critical patent/CZ302497B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty 3,3-difenylpropylaminu obecného vzorce I, kde R znamená C.sub.1.n.-C.sub.6.n.alkylovou skupinu, C.sub.3.n.-C.sub.10.n.cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a X.sup.- .n.je kyselý zbytek fyziologicky kompatibilní organické kyseliny. Zpusob jejich prípravy a jejich použití.

Description

Podstata vynálezu
Překvapivě bylo v současnosti objeveno, že výše zmíněným nevýhodám se lze vyhnout, pokud sloučeniny se strukturou obecného vzorce A, pokud byly připraveny speciálním reakčním procesem, jsou přeměněny na příslušnou sůl s obecným vzorcem I pomocí fyziologicky kompatibilní organické kyseliny obecného vzorce Η—X, ve kterém -X” vyjadřuje příslušný zbytek kyseliny.
Problémem pro předložený vynález je proto zajistit vysoce čisté, krystalické, stabilní sloučeniny nových derivátů 3,3-difenylpropylaminů ve formě jejich solí, pomocí kterých se obejdou popsané nevýhody a které jsou vhodné k použití ve farmaceuticky-technických provedeních a mohou v nich být zpracovány.
Posledním problémem pro předložený vynález je zajistit způsob výroby výše zmíněných sloučenin, kterým budou získány chemicky nebo regioselektivně vysoké výtěžky produktů zpracování a příslušných meziproduktů.
Tento problém byl vyřešen předkládaným vynálezem, který se týká derivátů 3,3-d i fenyl propyl aminů obecného vzorce I
0).
ve kterém R znamená C|-C6alkylovou skupinu, C3—C|()—cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou Ci ^alkylem, Ci_6alkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou a X“ je kyselý zbytek fyziologicky kompatibilní organické kyseliny.
V souladu s návrhem vynálezu solí obecného vzorce I mohou obsahovat příslušný zbytek kyseliny X” níže zmíněných kyselin:
kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DL-jableěná, kyselina L-(-)jablečná, kyselina D-(+)-jabléčná, DL-kyselina vinná, L-(+)-kyselÍna vinná, D-(-)~kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)glukuronová, kyselina 2-oxopropionová (kyselina pyrohroznová), kyselina furan-2-karboxylová (kyselina slizová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyskořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-benzoylglycin), kyselina aceturová (N—acetylglycin), kyselina floretová, (3—(4—hydroxy feny l)-propionová kyselina), kyselina ftalová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orotová.
V souladu s další navrhovanou formou vynálezu jsou zajištěny R-konfigurované sloučeniny s obecným vzorcem 2
CZ 502497 B6
(2), kde R vyjadřuje C,-C6-alkylovou, C3-C]0-cykIoalky lovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou C(^alkylem, Ci_$alkoxyiem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou a X“ je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní organické kyseliny.
V souladu s výhodně navrženou formou vynálezu mohou sloučeniny ve formě svých solí obecného vzorce 2 obsahovat příslušný zbytek kyseliny X“ níže zmíněných kyselin : kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DL-jablečná, kyselina L-(-)-jableěná, kyselina D-(+)-jablečná, DL-kyselina vinná, L-(+)-kyselina vinná, D-(-)-kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+}-glukuronová, kyselina 2—oxopropionová (kyselina pyrohroznová), kyselina furan-2-karboxylová (kyselina slizová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxy benzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxy skořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-benzoyl glycin), kyselina aceturová (N-acetylglycin), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyl)-propionová kyselina), kyselina ftalová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orotová.
Výhodnou sloučeninou podle předloženého vynálezu je sůl hydrogenfumarát R_(+)-2-(3-diisopropy lamino-1 -feny 1 propy l)-4-hydroxy methy Ifeny li sobutyrátesteru,
L sloučenin podle předloženého vynálezu výraz „alkylová skupina“ výhodně znamená přímý nebo větvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku. Speciální preference je pro methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou a hexylovou skupinu. Výraz „cykloalkylová skupina“ vyjadřuje cyklickou uhlovodíkovou skupinu, která má mezi 3 až 10 atomy uhlíků, které mohou také obsahovat vhodné substítuenty v místě vodíkových atomů.
Výraz „fenylová skupina“ vyjadřuje skupinu ~C6H5, která může být substituována nebo nesubstituována. Vhodné substítuenty mohou být například alkylová, alkoxylová, halogenová, nitrátová nebo aminová skupina. Výraz „alkoxylová skupina“ má s ohledem na alkylovou složku stejný význam, jako již výše zmíněná „alkylová skupina“. Vhodné halogeny jsou atomy fluoru, chlóru, bromu a jodu.
Předložený vynález také obsahuje způsoby výroby sloučenin v souladu s vynálezem sloučeniny obecného vzorce I stejně jako hodnotných meziproduktů.
Způsob je charakterizován chemo- a regioselektivitou.
Deriváty 3,3-difenylpropylaminů obecného vzorce I
-3 CZ 302497 B6
(O, ve kterém
R znamená C|-C<-alkylovou skupinu, C3-Cio-eykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu 5 případně substituovanou C|„í>alkylem, C) 6alkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou a X je kyselý zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní organické kyseliny, jsou vyráběny tak, že
a) sloučenina obecného vzorce 111
se rozštěpí hydrogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
(V),
-4CZ 302497 Bó načež
b) se takto získaná sloučenina obecného vzorce V přemění redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), která
c) se přeměnění acy lačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce A
ve kterém R má význam vyjádřený výše,
d) a která se přemění fyziologicky kompatibilní organickou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
O).
-5 CZ 302497 B6 ve kterém R znamená C,-C6-alkylovou, Cj-Cio-cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou Ct ^alkylem, C| f,alkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou a X je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní organické kyseliny.
V souladu s vynálezem na výrobu sloučenin obecného vzorce I jsou používány kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DL-jablečná, kyselina L-(-)-jabléčná, kyselina D-(+)-jabléčná, DL-kyselina vinná, L-(+}-kyselina vinná, D-(-)-kyselÍna vinná, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, io kyselina 2-oxopropionová (kyselina pyrohroznová), kyselina furan-2-kar boxy lová (kyselina slízová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicyiová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyskořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-benzoylglycin), kyselina aceturová (N-acetylgiycín), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenvl)--propionová kyselina), kyselina ftalová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orotová.
Dále popsán způsob výroby sloučenin s R-konfigurací obecného vzorce 2
(2).
ve kterém R znamená Ci-Ca-alkylovou, Ci-Ciocykloalkýlovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou Ci_6alkylem, C]_Ďalkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupi20 nou a X je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní organické kyseliny, kdy
a) sloučenina obecného vzorce 3
se rozštěpí hydrogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5
- 6 CZ 302497 Bó
(5).
načež
b) se takto získaná sloučenina obecného vzorce 5 přemění redukčním činidlem za vzniku slou 5 ceniny obecného vzorce 6
(6), která
c) se přemění acy lačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1
- 7 CZ 302497 B6 ve kterém R má význam vyjádřený výše,
d) a která se přemění fyziologicky kompatibilní organickou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2
(2), ve kterém R znamená C]-C6alkýlovou, Ci-Cjocykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou Ci ^alkylem, C] (>alkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou a X je zbytek kyseliny fyziologicky kompatibilní organické kyseliny.
io Výhodně jsou k získání sloučenin obecného vzorce 2 a v souladu se způsobem používány kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DL-jablečná, kyselina L-(-)jablečná, kyselina D—(+)-jablečná, DL-kyselina vinná, L-(-)-kyselina vinná, D-(—)-kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)-askorbová, kyselina D-(+)i5 glukuronová, kyselina 2-oxo propionová (kyselina pyrohroznová), kyselina furan-2-karboxylová (kyselina slizová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyskořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-benzoylglycin), kyselina aceturová (N-acety lglycin), kyselina floretová (3-(4—hydroxyfenylj-propionová kyselina), kyselina ftalová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orotová.
Zvláště výhodně je na základě krystalického methylesteru kyseliny R -( -)-4 benzyloxy-3 -(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)benzoové připraven vysoce čistý meziprodukt methylester kyseliny R-(-)-3-(3-diisopropylaminofenylpropyl)—4—hydroxybenzoové, který je redukován na R— (+)-2-(3-diisopropylamino-I-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenyl, který je nakonec vhodným způsobem acylován a pak přeměněn fyziologicky kompatibilní organickou kyselinou pomocí samovolné krystal i zace na příslušnou vysoce čistou, krystalickou stabilní sůl.
V závislosti na použitím chloridu kyseliny jsou získávány sloučeniny obecného vzorce 1
O).
-8 CZ 302497 Bó kde R vyjadřuje Ct-Cň-alkyl, především isopropyl, C3-Cio-cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou C-^alkylem. Ci ^alkoxy lem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou.
Aby byly získány sloučeniny v souladu s vynálezem ve formě svých solí, je rozhodující speciální reakční proces přes specifická stádia meziproduktu a individuálně identifikovatelné meziprodukty·
Toto je vysvětleno v reakčním diagramu 1 (viz obrázek 1), ve kterém je popsána přeměna s R-konfigurovanou sloučeninou, aniž by byla restriktivní.
V tomto:
- methylester kyseliny R-(—)-4-benzyloxy—3-(3-diÍsopropylamino-l-fenyl-propyl)-4— hydroxybenzoové = R-()—[4-benzy loxv-3'(3-diisopropy lamino—1-feny l-propyl)-fenyl]methanol = methylester kyseliny R-(-)-3-(3-diisopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxybenzoové = R-(+)—2-3-(3—diisopropylamino—l—fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenol = R-(+)-2-(3-dnsopropylamino-l-fenyl-propyl)-4-hydroxymethylfenyl-Ísobutyrátester
2a = hydrogenfumarát R-{+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylesterisobutyrové kyseliny
V souladu s reakčním procesem vysvětleném v provedení je přípravný stupeň 3 (methylester R(-)—4—benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenyl-propyl)—4-hydroxy-benzoové) připraven v krystalické čisté formě.
S využitím běžných metod jako je BBr3, A1C13, ale výhodněji cestou plynného vodíku přes Raneyův nikl v methanolu jako rozpouštědle při pokojové teplotě (RT), přípravný stupeň 3 je rozštěpen na 5 (methylester R-(-)-3-(3-diisopropylamino-fenyl-propyl)—4—hydroxybenzoové). Takto se získá vysoce čistá, krystalická forma (teplota tání 143,7 °C).
Nakonec je 5 s použitím vhodného redukčního Činidla jako je NaBHVEtOH, výhodněji LíA1H4 redukován v inertním rozpouštědle při nízké teplotě (-78 °C až +10 °C) a je získána sloučenina 6 (R-{+>-2-3—(3-diisopropylamino-l-fenyT-propyl)-4--hydroxymethylfenol). Sloučenina 6 je získána ve vysoce čistém stavu a může být krystalizována z vhodného rozpouštědla jakým je ethylacetát. Bezbarvý, pevný zrnitý materiál má teplotu tání 102,3 °C. Toto je překvapivě v tom, že je sloučenina 6 v dosavadním stavu techniky popsána jako amorfní pevná látka.
Sloučenina 6 je nyní acylována na fenolický ester s velmi dobrým výtěžkem a regio- a chemoselektivitou. Tato reakce je provedena při pokojové teplotě nebo teplotách nižších s ekvivalentem kyselého chloridu v přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla jsou ethylacetát, dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril nebo toluen.
Reakce je vhodněji prováděna s isobutyrylchloridem jako kyselým chloridem a triethylaminem jako zásadou pri výše zmíněných teplotách. Následně získaná sloučenina 1 (R-(+)-2-(3-diisopropylamino—1-feny] pro pyl )-4-hydroxymethylfenylisobutyrátester) se vyskytuje v takové čistotě, že s roztokem kyseliny fumarové ve vhodném rozpouštědle začne samovolně tvořit hydrogenfumarátovou sůl 2a.
-9CZ 302497 B6
Tato sůl má vysokou teplotu tání 103 °C, je stabilní při pokojové teplotě, není hygroskopická a neobsahuje krystalická činidla. Může být rekrystalizována tak často, jak je požadováno.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a 2 jsou v souladu s vynálezem vhodné jako materiál ke zvětšení ? objemu.
Zvláště výhodné jsou vysoce čisté sloučeniny obecného vzorce III, V, 3, 5, 6 a 7, které mohou být získány.
io Sloučenina obecného vzorce 111
Sloučenina obecného vzorce VI
- 10CZ 302497 Bó
Sloučenina obecného vzorce 3
(3)
Sloučenina obecného vzorce 5
(5)
Sloučenina obecného vzorce 6
(6)
Výše zmíněné sloučeniny III, V, VI, 3, 5, 6 a 7 jsou zvláště vhodné k použití v každém případě jako vysoce čisté, krystalické, stabilní meziprodukty při výrobě farmaceuticky užitečných sloučenin.
Zvláště prospěšné jsou sloučeniny používané jako meziprodukty při výrobě hydrogenťumarátu R- ( -)-2-(3 -d i isopropy lam ino-1-feny Ipropy I)-4—hydroxymethylfenylisobutyrátesteru a hydrátu hydrochloridu RY+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenyIpropyl)-4-hydroxymethylfenylisobutyrátesteru.
Na závěr lze provést způsob zvláště výhodnou cestou přeměny sloučeniny obecného vzorce 6 (viz reakční diagram 1) ekvivalentem isobutyrylchloridu v přítomnosti triethylaminu s využitím jednoho z příslušných rozpouštědel ethylacetátu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo toluenu regto- a chemoselektivně na R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenyIpropyl)—4hydroxymethylfenyl-ísobutarátester.
V souladu s vynálezem R-(+)-2-(3-d i isopropy lam ino-1 -feny Ipropyl )-4-hydroxy methy Ifenylisobutarátester je zvláště vhodný k přeměně pomocí kyseliny fumarové s tvorbou příslušné soli. Následující provedení vysvětlují vynález.
Příklady provedení
I. obecně
Všechny sloučeniny byly zcela charakterizovány 'H a I3CNMR spektroskopií (Bruker DPX 200). Stanovené chemické záměny v l3C NMR spektru (50 MHz, ppm stanovení hodnoty) se vztahují k resonancím rozpouštědla CDC13 (77,10 ppm). 'H NMR data (CDCf, 200 MHz, ppm) se vztahují k internímu tetramethylsilanu).
Chromatografie na tenké vrstvě (DC, Rf dán) byla provedena na 5x10 cm E. Merc filmech silikagelu (60 F254) a skvrny byly zviditelněny pomocí fluorescenčního vymazání nebo pomocí postřiku alkalickým roztokem manganistanu draselného.
Absorpční systémy byly: (1), n-hexan/aceton/triethylamin/ (70/20/10, obj./obj.-%), (2), toluen/aceton/methanol/kyselina octová (70/5/20, obj./obj.-%).
Optická rotace byla měřena při vlnové délce 589,3 nm (sodíková D dráha), při pokojové teplotě s použitím ethanolu jako rozpouštědla (zařízení: Perkin Elmer Polarimetr typ 241), body tání nejsou upravovány a byly určeny na Mettler FP zařízení nebo diferenciační temnoanalýzou (DSC) na Perkin Elmer modelu DSC7 s využitím „Pyris“ vyhodnocovacího software.
UV/VIS měření byla provedeny na spektrofotometru model Lambda 7 (Perkin Elmer) s tloušťkou vrstvy 1 cm. Stanovená specifická absorpce je pro 1% roztok (A1%i cm).
IR spektra byla zaznamenávána na Perkin-Elmer FTIR spektrofotometru série 1610 (rozlišení 4 cm’1).
Plynová chromatografie hmotnostní spektrometrie (GC-MS, m/z hodnoty a relativní intenzita s ohledem na (%) iontů zásady) byly provedeny Finnigan TSQ 700 trojitým hmotnostním spektrofotometrem způsobem pozitivního (P-CI) nebo negativního (N-Cl) měření chemické ionizace s methanem nebo amoniakem jako reaktantem nebo přes ionizaci vzniklou účinkem elektronů. Hydroxylové sloučeniny byly měřeny jako trimethylsilylether deriváty.
Spojená kapalná chromatografie hmotnostní spektrometrie (LC-MS): Waters Integrity System, Thermabeam Mass Detector (El, 70 eV), m/z - hodnoty a relativní intensity (%) byly stanoveny přes kvantitativní rozmezí od 50 do 500 a.m.u.
Provedení
Arabské číslice v závorkách (3), (4), (5), (6) se vztahují ke stejným ustanovením v reakčním diagramu 1.
Příklad 1
Příprava methylesteru kyseliny (R) ( ) 4-benzvlo\y-3-(J- -d i isopropy lamino 1 -fenytpropylý4-hydroxybenzoové (3)
Roztok hydrochloridu kyseliny benzy loxy-3-(3-di isopropy lamino-1 -feny lpropyl)-4hydroxybenzoové (2,30 kg, 4,77 mol) je zahříván v 26,4 litrech methanolu a 0,25 litru koncentrované kyseliny sírové po dobu 16 hodin s recyklací. Potom je třetina rozpouštědla oddestilována, ochlazena a za míchání smíšena s 5 kg ledu a 2,5 litry 25% vodného roztoku uhličitanu sodného. Zbytek je nejprve extrahován 15 litry a potom dalšími 5 litry dichlormethanu. Organické fáze jsou přečištěny a zakoncentrovány na rotační odparce dokud nejsou vysušeny. Je získáno 1,99 kg (90,7 % teoreticky) tmavě žlutého oleje s přibližnou čistotou 90 % (DC, NMR).
DC(1): 0,58 l3C-NMR (CDCl,): 20,55; 20,65; 36,83; 41,84; 43,83: 51,82; 70,12; 111,09; 122,46; 125,28; 127,49; 128,02; 128,35; 128,50; 129,22; 129,49; 133,20; 136,39; 144,51; 159,87; 167,09.
Rekrystalizace
69,0 olejnatého surového materiálu bylo rozpuštěno v 150 ml vroucího methanolu. Po přidání 15 ml destilované vody ponecháno stát pri 0 °C a hned potom se vysráženy bezbarvé krystaly. Tyto byly odfiltrovány, promyty malým množstvím studeného methanolu a usušeny za vakua. Výtěžek: 41,8g (60,6% oproti teorii) bezbarvých krystalů, bod tání 89,9 °C, [1]D 20 - 30,7 (c=l,0, ethanol).
Příklad 2
Příprava R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-dÍisopropylamino-l -feny 1 propyl)fenyl]methanolu (4)
- 13 CZ 302497 B6
Surový produkt (3) (28 g) je rozpuštěn v 230 ml čistého diethyletheru a za míchání je nakapán do suspenze 1,8 g lithiumaluminium hydridu v diethyletheru (140 ml). Po 18 hodinách míchání při pokojové teplotě, je přidáno formou kapání 4,7 ml vody. Organická fáze je oddělena, vysušena bezvodým síranem sodným, zfiltrována a zakončen trován a na rotační odparce do vysušení. 26 g (98,9% oproti teorii). R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropyíamino-l-fenyIpropyl)fenyl]methanol (4) je získán jako bezbarvý olej.
DC (2): 0,32, [1¼20 +6,3 (c-1,0, ethanol).
’C-NMR (CDCh): 20,53; 20,61; 36,87; 41,65; 44,14; 48,82; 65,12; 70,09; 111,80; 125,77; 125,97; 126,94; 127,55; 128,08; 128,37; 128,44; 133,27; 134,05; 134,27; 137,21; 144,84.
Příklad 3
Příprava methylesteru kyseliny R--(-)-3-(3--diisopropylaminofenylpropyl)-4-hydroxybenzoové (5)
Ό'
OH (5)
Do míchané suspenze 5 g Raneyova niklu (promytého vodou a potom methanolem) v 200 ml methanolu, je přidáno 10 g (21,8 mmol) methylesteru kyseliny R-(-)-4—benzyloxy-3—(3-di isopropyl amí no— 1— feny Ipropy 1)—4—hydroxy benzoové (3). Po krátkém zahřátí, za účelem vše úplně rozpustit, je aparatura umístěna pod atmosféru plynného vodíku. Po třech hodinách míchání za normálního tlaku a pokojové teplotě je pomocí chromatografíe na tenké vrstvě prokázána úplná přeměna. Zbytek je vypláchnut plynným dusíkem a po přidání trochu aktivního uhlí je filtrován. Po zakoncentrování methanolického roztoku na rotační odparce zůstane 6,0 g (75 % oproti teorii) methylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diisopropylaminofenylpropyl)—4-hydroxy benzoové (5) ve formě bezbarvých krystalů o čistotě 99,6 % (HPLC).
Teplota tání 143,7 °C, DSC 144,7 °C.
[I]D 20 -26.6 (c=0,93, ethanol).
,3C-NMR (CDCf): 18,74; 19,21; 19,62; 33,12; 39,68; 42,36; 48,64; 51,42; 117,99; 120,32;
- 14CŽ 302497 Bó
Příklad 4
Příprava R-(+)-2-3-(3-diisopropylamino-l -fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenolu (6)
a) Začíná se od stadia meziproduktu (4), R-(+)-[4-bcnzyloxy-3-(3-diisopropy lamino-1fenylpropylfenyljmethanolu. R-(+)-[4-benzyloxy-3-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)fenyljmethanol (19,7 g, 45,7 mmol) je rozpuštěn v 220 ml methanolu a Raneyově niklu (5 g). Aparatura je promyta plynným vodíkem a zbytek je míchán 2 dny při pokojové teplotě. Následuje přidání dalších 5 g Raneyova niklu, míchání po další dva dny při pokojové teplotě v podmínkách plynného vodíku. Následuje odfiltrování katalyzátoru zakoncentrování vysušením na rotační odparce. Olejovitý světle žlutý zbytek je rozpuštěn v 100 ml diethyletheru, dvakrát promyt 100 ml vody, vysušen síranem sodným, zfiltrován a vysušením zakoncentrován. Je získáno 14,1 g (90,4% oproti teorii) R-(+)-2-3-(3-diisopropylamino~l-feny1propyl)-4-hydroxymethylfenolu ve formě amfotemí pevné látky krémově zabarvené. Rekrystal izace viz c).
b) Začíná se od stadia meziproduktu (5), methylesteru kyseliny R-(-)-3-( 3-d i i sopropy lam i nořeny 1 propyl)-4-hydroxybenzoové. Roztok methylesteru kyseliny R-(-)-3-(3-diisopropylaminofenyl propy l)-4-hyd roxy benzoové 370 mg (1,0 mmol) v 20 ml) bezvodého tetrahydrofuranu je pomalu a za pokojové teploty nakapán do míchané směsi vysušeného tetrahydrofuranu (10 ml) a 1M roztoku lithiumahiminiumhydridu v tetrahydrofuranu (3 ml) (za ochranných podmínek plynného dusíku). Nadbytek hydridu je rozložen přidáním po kapkách nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Následuje oddělení organické fáze, taje zakoncentrována na rotační odparce a pak vysušena za vysokého vakua. Je získáno 274 mg (74 % oproti teorii) světle žlutého oleje, který se pomalu mění v amfotemí pevnou látku.
c) Rekrystal izace:
Surový produkt 6 (1,0 g) je rozpuštěn v ethylacetátu a opět zakoncentrován na rotační odparce. Diol uvolněný při tomto způsobu cizích rozpouštědel (diethylether nebo tetrahydrofuran, viz výše) má 1,5 ml ethylacetátu přidaného slabým zahřátím. Míchání je prováděno až po jasných výsledcích roztoku, následuje chlazení na pokojovou teplotu a přidání pár očkovacích krystalů. Ty jsou získány přečištěním suroviny 6 přes HPLC, shromážděním hlavní frakce, jejím zakoncentrováním a vysušením po několik hodin ve vysokém vakuu. Jakmile definitivně začala jasná krystalizace, je směs ponechána při -10 °C. Krystaly jsou odsáty, schlazeny a vysušeny ve vakuu. Jsou získány bezbarvé krystaly s výtěžkem 84 %.
Teplota tání 102,3 °C
DC (1):0,57 [1]D 20 = +21,3 (c= 1,0, ethanol).
,3C-NMR (CDCb): 19,58; 19,96; 33,30; 39,52; 42,10; 48,00; 65,40; 118,58; 126,31; 126,57; 127,16; 128,57; 132,63; 132,83; 144,55; 155,52.
- 15 CZ 302497 B6
Příklad 5
Příprava R-(+)-2 -( 3-d i isopropy lam i no-1— fenyl propyl )-4-hydroxy methy 1 fenyl isobutarátuesteru (1)
Roztok R-(+)-2-3-( 3—di isopropy lamino- lťenylpropyl)—4-hydroxy methyl fenolu (6) (65,0 g, 190,3 mmol) a triethylaminu (20,4 g, 201,7 mmol) je přidán za podmínek míchání a chlazení do 750 ml dichlormethanu obsahující roztok isobutyrátchlorídu (23,4 g, 201,7 mmol) v 250 ml dichlormethanu. Následuje další míchání dalších 15 minut při 0 °C a pak 30 minut při pokojové teplotě a pak další po promytí vodou (250 ml) a 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze je oddělena a zakoncentrována na rotační odparce do vysušení. Je získán R(+)-2-(3-diisopropylamÍno-l-feny]propyl)-4-hydroxymethylfenylisobutarátester jako bezbarvý, viskózní olej, výtěžek: 77,1 g (98,4 % oproti teorii).
DC (1): 0,26, [I]D 20 +2,7 (c= 1,0, ethanol).
nC-NMR (CDCh): 19,01; 19,95; 20,59; 21,12; 34,28; 36,89; 41,88; 42,32; 43,90; 48,78; 64,68: 122,57; 125,59; 126,16; 126,86; 127,96; 128,54; 136,88; 138,82; 143,92; 147,90; 175,96.
Příklad 6
Příprava hydrogen fumarátu R-(+)—2-(3-d i isopropy lam i no-Ί-fenyl propyl)—4—hydroxy methy lfenylisobutyrátesteru
Roztok 41,87 g (102 mmol) R-<+)--2-(3-d i isopropy lamino-1 -feny fpropy l)-4-hydroxy methy 1fenylisobutarátuesteru je za zahřívání přidán do 90 ml 2-butanonu obsahující kyselinu fumarovou (11,81 g, 102 mmol). Po rozpuštění kyseliny následuje pomalé přidání cyklohexanu (2030 ml) za podmínek míchání až k počátku zákalu. Bezbarvý homogenní zbytek je zpočátku ponechán 18 hodin při pokojové teplotě a potom po několik hodin při teplotě 0 °C. Bezbarvé krystaly, které vykrystalizovaly jsou odsáty, promyty malým množstvím cyklohexanu/2—butanonu (90:10 obj.%) a vysušena za vakua při 30 °C. Je získáno 44,6 g (83,1 % oproti teorii) hydrogen fumarátové soli R-(+)-2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymethylfenylÍsobutyrátesteru ve formě bezbarvých vloček.
- 16CZ 302497 Bó
Teplota tání 98,8 °C, druhá krystal izace ze stejné směsi rozpouštědla poskytne produkt s teplotou tání 103 °C.
[I]D 20 = + 6,0 (c= 1,0, ethanol).
Elementární analýza: Vypočtená pro C^H^NO? (molámí hmotnost 527,66) C 68,29 %, H 7,83 %, N 2,65 %, O 21,2 %, nalezené C 68,29 %, H 7,9 %, N 2,72 %, O 21,0 %. UV/VIS při Σ v nm (Al%! cm): 191 (1306), 193 (1305), 200 (1143), 220 (456).
io IR: 3380, 2978, 2939, 2878. 2692, 2514, 1756, 1702, 1880, 1618, 1496, 1468, 1226, 1040, 1019, 806.
'H-NMR (CDCb): 1,198, 1,285, 1,287 (CH3), 2,541 (CHC=O); 3,589 (NCH); 4,585 (CH3OH); 6,832 (=CH, fumarát); 6,84 - 7,62 (aryl, =CH).
'-C-NMR (CDCb): 17,79, 18,95, 19,16 (CH3), 31,63 (CH3CH), 34,09 (CH-C=O); 41,87 (OCH2); 122,23, 126,48, 126,77, 127,56, 140,46, 140,52, 142,35, 147,54 (Aryl CH); 135,54 (=CH, fumarát); 170,48 (C=O, fumarát); 175, 62 (i-Pr-OO).
MS v přímém přívodu m/z (%): 411 (í), 396 (9), 380 (1), 223 (2), 165 (2), 114 (100), 98 (4), 91 (3), 84 (3), 72(10),56(7).
Příklad 7 (srovnávací)
Fenol ický monoester
Specifikace obecné práce pro výrobu fenolických monoesterů.
Do roztoku 120,3 mg (0,352 mmol) R-(+)-2-3-(2-diisopropy lamino-l-fenylpropyl)—4hydroxymethylfenolu (6) v 5 ml dichlormethanu je za míchání při 0 °C nakapán roztok chloridu kyseliny (0,352 mmol) v 2 ml dichlormethanu. Potom je přidán triethylamin-dichiormethan (49,1 μί/0,353 mmol - 2 ml). Po 18 hodinách při pokojové teplotě je pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěno, že je přeměna dokončena. Zbytek je postupně promyt 5 ml vody, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, vysušen přes síran sodný a následuje filtrace do vysušení. Potom je to vysušeno za vysokého vakua do konstantní hmotnosti.
Následující sloučeniny jsou mimochodem vyráběny použitím této metody:
R=CH3CH(CH3)2
2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropy])-4-hydroxymethylfenylhydrochlorid esteru kyseliny R(+)-3-m ethy 1 m áse lné
Bezbarvý olej se 70% výtěžkem a >95 % čistoty (NMR).
- 17CZ 302497 B6 nC-NMR (CDCh): 20,45; 20,59; 22,54; 25,70; 36,74; 42,18; 43,27; 43,96; 48,90; 64,67; 122,66; 125,60; 126,20; 126,79; 127,95; 128,37; 136,83; 138,86; 143,83; 147,82; 171,37.
DC(1): 0,76.
R-CH2C(CH3)3
2-(3-diisopropylamino-l-fenylpropyl)-4—hydroxymethylfenylhydrochlorid esteru kyseliny R— (+}-3,3-dÍmethylmáselné, volná báze
Bezbarvý olej se 69,7% výtěžkem a >95 % čistoty (NMR).
,3C-NMR (CDCb): 20,40; 20,53; 29,73; 30,99; 36,62; 42,17; 44,01; 47,60; 49,01; 64,65; 122,64;
125,60; 126,20; 126,80; 127,96; 128,36; 136,85; 138,90; 143,80; 147,82; 170,55.
DC(1); 0,75.
R=4-(t-C4H9CO2)-CbH4
2-(3-diisopropyÍamino-l-fenyipropyl)-4-hydroxymethylfenylester kyseliny R-(+) 4-t- butylkarbonyloxybenzoové
Bezbarvý olej.
'H-NMR (DMSO-df,): 8,19-8,12 (m, 2H, fenyl-H), 7,45 - 7,33 (m, 3H, fenyl-H), 7,25 - 7,09 (m, 7H, fenyl-H), 5,20 (t, J = 7,5 Hz, IH, CH), 2,95 - 2,80 (m, 2H, 2xCH(CH3)2), 2,38 - 2,25 (m, 2H, CHJ, 2,09 - 2,03 (m, 2H, CH2), 1,33 (s, 9H, (CH3), 0,82 - 0,76 (m, 12H, 2xCH(CI±)2). Hydrochlorid: bezbarvé krystaly, teplota tání 165 až 6 °C.
'H-NMR (CDCIJ: 8,22-8,16 (m, 2H, fenyl-H), 8,02 (d, J - 1,8 Hz, IH, fenyl-H), 7,27-7,02 (m, 9H, fenyl-H), 4,83 - 4,60 (nf, 2H, CHJ, 4,01 - 3,94 (m, IH, CH), 3,66 - 3,54 (m, 2H), 2xCH(CHJJ, 2,99- 2,78 (m, 3H, CH2, CH(CHJJ, 2,67 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,54 - 2,47 (m, 2H, CHJ, 1,29- 1,13 (m, 18H, 3xCH(CHj2).

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů obecného vzorce I
    - 18 CZ 302497 B6 ve kterém R znamená C]-C6alkýlovou skupinu, C3-C ^-cykloalkýlovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou Ci_6alkylem. Ci^alkoxylem. halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou a X je kyselý zbytek fyziologicky kompatibilní organické kyseliny.
    5
  2. 2. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená v každém případě kyselý ester kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny palmitové, kyseliny stearové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny oxalové, kyseliny jantarové, kyseliny DL-jablečné, kyseliny L-(-)-jableČné, kyseliny D-(+)-jabléčné, DL-kyseliny vinné, L-(+)kyseliny vinné, D-(-)-kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny L-aspartové, kyseliny L-(+)io askorbové, kyseliny D-(+)-glukuronové, kyseliny 2-oxopropionové neboli kyseliny pyrohroznové, kyseliny furan -2-karboxylové neboli kyseliny slizové, kyseliny benzoové, kyseliny 4hydroxybenzoové, kyseliny salicylové, kyseliny vanilinové, kyseliny 4-hydroxyskořicové, kyseliny gallové, kyseliny hippurové neboli N-benzoylglycinu, kyseliny aceturové neboli N-acetylglycinu, kyseliny floretové neboli kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)propionové, kyseliny ftalové,
    15 kyseliny methansulfonové nebo kyseliny orotové.
  3. 3. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároků 1 a 2 obecného vzorce 2 ve kterém R znamená C|-C6alkylovou skupinu, C3-Cio-cykloalkylovou skupinu, fenylovou sku20 pinu případně substituovanou Cl 6alkylem, C,^alkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou a X” je kyselý zbytek fyziologicky kompatibilní organické kyseliny.
  4. 4. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároku 3, obecného vzorce 2, ve kterém X“ znamená v každém případě kyselý ester kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny palmitové,
    25 kyseliny stearové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny oxalové, kyseliny jantarové, kyseliny DL-jablečné, kyseliny L-(-)-jablečné, kyseliny D-OXphlečné, DL-kyseliny vinné, L-(+)~kyseliny vinné, D-(-)-kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny L-aspartové, kyseliny L-(+)-askorbové, kyseliny D-(+)-glukuronové, kyseliny 2-oxopropionové neboli kyseliny pyrohroznové, kyseliny furan-2-kar boxy lové neboli kyseliny slizové, kyseliny benzoové, kyseliny 430 hydroxybenzoové, kyseliny salicylové, kyseliny vanilinové, kyseliny 4-hydroxyskořicové, kyseliny gallové, kyseliny hippurové neboli N-benzoylglycinu, kyseliny aceturové neboli N-acetylglycinu, kyseliny floretové neboli kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)propionové, kyseliny ftalové, kyseliny methansulfonové nebo kyseliny orotové.
    35
  5. 5. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároků 1 až 4, kde R je isopropyl.
  6. 6. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároků 3 až 5, kterými jsou hydrogenfumarát R(+)-2-( 3~d i i sopropy lam i no-1 -feny 1 propy i)-4-hydroxv methy lfeny li sobuty rátesteru.
    40
  7. 7. Deriváty 3,3-difenylpropylaminů podle nároků 1 až 6, které jsou v krystalické formě.
    - 19CZ 302497 B6
  8. 8. Způsob výroby derivátů 3,3-difenylpropylaminů obecného vzorce I (I), ve kterém s R znamená Cj-C6alkylovou skupinu, C.-C,0-cykloalkýlovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou C| ůalkylem, Ci_6alkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo aminovou skupinou a X je kyselý zbytek fyziologicky kompatibilní organické kyseliny, vyznačující se tím, že io a) sloučenina obecného vzorce III se rozštěpí hydrogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V načež
    -20CZ 302497 Bó
    b) se takto získaná sloučenina obecného vzorce V přemění redukčním činidlem za vzniku slou· ceniny obecného vzorce VI <V1), která
    c) se přeměnění acylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce A ve kterém R má význam vyjádřený výše, io d) a která se přemění fyziologicky kompatibilní organickou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R má shora uvedený význam.
  9. 9. Způsob výroby derivátu 3,3-difenylpropylaminů podle nároku 8, vyznačující se tím, že pro přípravu derivátu obecného vzorce 1 se jako fyziologicky kompatibilní organická
    15 kyselina použije kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DLjablečná, kyselina L{-)-jabléčná, kyselina D-(+)-jabléčná, DL-kyselina vinná, L-(+)-kyselina vinná, D-(-)-kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-(+)askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropionová ~ kyselina pyrohroznová,
    20 kyselina furan-2-karboxylová - kyselina slizová, kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyskořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová - N-benzoylglycin, kyselina aceturová - N-acetylglycin, kyselina floretová - kyselina 3-(4—hydroxy fenyl }~propionová, kyselina fialová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orotová.
    -21 CZ 302497 B6
  10. 10. Způsob výroby derivátu 3,3-difenylpropylaminů podle nároku 3 obecného vzorce 2 (2), ve kterém R znamená C|-C6alkýlovou skupinu, C3-Ci()-cykioalkýlovou skupinu, fenylovou sku pinu případně substituovanou C|.6alkylem, C| 6alkoxylem, halogenem, nitrátovou nebo amino vou skupinou a X je kyselý zbytek fyziologicky kompatibilní organické kyseliny, vyznačující se t í m , že
    a) sloučenina obecného vzorce 3 o se rozštěpí hydrogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5 (5),
    načež
    b) se takto získaná sloučenina obecného vzorce 5 přemění redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6 (6), která
    c) se přeměnění acylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1 (1).
    io ve kterém R má význam vyjádřený výše, a který
    d) se přemění fyziologicky kompatibilní organickou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2, kde R má shora uvedený význam.
    is
  11. 11. Způsob výroby podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako fyziologicky kompatibilní organická kyselina použije kyselina octová, kyselina propionová, kyselina palmitová, kyselina stearová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina DL-jablečná, kyselina L-(-)-j ablečná, kyselina D—(+)—jablečná, DL-kyselina vinná, L~(+)-kyselina vinná, D-(-)-kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová,
    20 kyselina L-4+)-askorbová, kyselina D-(+)-glukuronová, kyselina 2-oxopropionová neboli kyselina pyrohroznová, kyselina furan-2-karboxytová neboli kyselina slizová, kyselina benzoová, kyselina 4—hvdroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyskořicová, kyselina gallová, kyselina hippurová neboli N-benzoylglycin, kyselina aceturová neboli N-acety(glycin, kyselina floretová neboli kyselina 3-(4-hydroxyfenyl}~propionová, kyse25 lina ftalová, kyselina methansulfonová nebo kyselina orotová.
  12. 12. Způsob podle nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že jako hydrogenační činidlo se použije Raneyův nikl/LL, výhodně v methanolu jako rozpouštědla.
    30
  13. 13. Způsob podle nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije NaBHVEtOH, výhodně LÍAIH4/THF.
    -23 CZ 302497 B6
  14. 14. Způsob podle nároku 8 až 11, vyznačující se tím, že jako acylační činidlo se použije isobutyrylehlorid a jako zásada se použije triethylamín.
  15. 15. Způsob podle nároků 10 až 14, v y z n a č u j í c í se t í m , že sloučenina obecného vzor5 ee 6 se regio- a chemoselektivné přemění ekvivalentním množstvím isobutyrylehloridu v přítomnosti triethylaminu s použitím jednoho z příslušných rozpouštědel ethylacetátu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo toluenu na R-(+)-2-( 3-di isopropy lamino-1-feny lpropyl )-4hydroxy methy lisobutyrát.
    ío
  16. 16. Způsob podle nároků 10 až 15, vyznačující se tím, že ester R—(+)—2—<3—diisopropylamino-l-fenylpropyi)-4-hydroxymethylisobutyrátu a fumarové kyseliny se přemění za vzniku příslušné soli.
  17. 17. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako meziprodukt použije vysoce čistý, krystalický, stabilní derivát vzorce III, V, a VI
    ÍV),
    0/1).
    -24CZ 302497 Bó
  18. 18. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako meziprodukt použije vy· soče čisty, krystalický, stabilní derivát vzorce 3, 5 a 6
  19. 19. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se jako meziprodukt použije vy soče čistý, krystalický, stabilní derivát vzorce 3, 5 a 6, jak uveden v nároku 18.
CZ20060247A 1999-11-16 2000-11-15 Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití CZ302497B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19955190A DE19955190A1 (de) 1999-11-16 1999-11-16 Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ302497B6 true CZ302497B6 (cs) 2011-06-15

Family

ID=7929277

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060247A CZ302497B6 (cs) 1999-11-16 2000-11-15 Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití
CZ20021343A CZ302967B6 (cs) 1999-11-16 2000-11-15 Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021343A CZ302967B6 (cs) 1999-11-16 2000-11-15 Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6858650B1 (cs)
EP (3) EP1230209B3 (cs)
JP (6) JP4083431B2 (cs)
KR (2) KR100536095B1 (cs)
CN (1) CN1215045C (cs)
AT (3) ATE337293T1 (cs)
AU (1) AU778132B2 (cs)
BR (1) BRPI0015610C1 (cs)
CA (1) CA2389749C (cs)
CY (2) CY1106204T1 (cs)
CZ (2) CZ302497B6 (cs)
DE (5) DE19955190A1 (cs)
DK (3) DK1230209T3 (cs)
EA (1) EA005588B1 (cs)
ES (3) ES2270240T3 (cs)
GE (1) GEP20084430B (cs)
HK (1) HK1045148B (cs)
HU (2) HU228197B1 (cs)
IL (2) IL149567A0 (cs)
IS (2) IS2124B (cs)
MX (1) MXPA02004603A (cs)
NO (2) NO323920B1 (cs)
NZ (1) NZ519230A (cs)
PL (1) PL201422B1 (cs)
PT (3) PT1230209E (cs)
SI (3) SI1230209T1 (cs)
SK (3) SK288384B6 (cs)
UA (2) UA73324C2 (cs)
WO (1) WO2001035957A1 (cs)
ZA (1) ZA200203315B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10315878B4 (de) 2003-04-08 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
US8034823B2 (en) * 2005-02-22 2011-10-11 Savvipharm Inc Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
KR100647068B1 (ko) 2005-09-15 2006-11-23 하나제약 주식회사 라세믹ｎ,ｎ-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법
CN101454304B (zh) * 2006-05-24 2012-05-30 辉瑞有限公司 用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法
EP1862449A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Schwarz Pharma Ltd. A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
JP5257353B2 (ja) * 2006-05-31 2013-08-07 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
IES20060424A2 (en) * 2006-06-08 2007-10-31 Schwarz Pharma Ltd Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters
CA2648333C (en) 2006-06-09 2014-04-29 Schwarz Pharma Ltd Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols
MY146574A (en) * 2006-06-09 2012-08-30 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
US7807715B2 (en) 2006-06-09 2010-10-05 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
IES20060435A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-12 Schwarz Pharma Ltd Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
EP2027103B1 (en) 2006-06-12 2014-02-26 UCB Pharma GmbH New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
US20100217034A1 (en) * 2007-09-21 2010-08-26 Actavis Group Ptc Ehf Process for the Preparation of Fesoterodine
WO2009044278A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous fesoterodine fumarate
EP2294047A2 (en) * 2008-04-04 2011-03-16 Actavis Group PTC EHF Novel mandelate salt of fesoterodine
EP2323967A2 (en) * 2008-07-21 2011-05-25 Actavis Group PTC EHF Fesoterodine comprising a reduced amount of dehydroxyfesoterodine
IT1392082B1 (it) * 2008-12-10 2012-02-09 Chemi Spa Nuove forme solide della fesoterodina fumarato
MX2011011937A (es) 2009-05-11 2012-01-27 Ratiopharm Gmbh Desfesoterodina en la forma de una sal del acido tartarico.
IT1394219B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza.
IT1394217B1 (it) * 2009-05-15 2012-06-01 Chemi Spa Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato.
WO2011029005A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Crystalline forms of fesoterodine fumarate and fesoterodine base
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
EP2316432A1 (de) 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
US20110124903A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of fesoterodine intermediates
IT1397521B1 (it) * 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
IT1397920B1 (it) * 2010-02-08 2013-02-04 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di fesoterodina fumarato e procedimento per la sua preparazione
EP2549985A1 (en) 2010-03-22 2013-01-30 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
AU2011245499B2 (en) 2010-04-30 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2011141932A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Intas Pharmaceuticals Limited Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols
WO2011145019A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Improved process for diphenylpropylamine derivatives
IT1401451B1 (it) 2010-06-10 2013-07-26 Chemi Spa Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo.
WO2011158257A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Panacea Biotec Ltd Preparation process of fesoterodine and intermediates
US9012678B2 (en) * 2010-08-25 2015-04-21 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of fesoterodine
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
WO2012098560A2 (en) * 2011-01-17 2012-07-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist
TWI520732B (zh) 2011-01-18 2016-02-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
JP6234999B2 (ja) 2012-05-04 2017-11-22 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． 光学的に活性な３，３−ジフェニルプロピルアミンを調製するための方法
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
TR201721437A2 (tr) 2017-12-25 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari
WO2022090235A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 Wella Germany Gmbh 2-methoxymethyl-p-phenylenediamine in cosmetic grade quality

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ296605B6 (cs) * 1998-05-12 2006-04-12 Schwarz Pharma Ag 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1181430A (en) * 1980-11-14 1985-01-22 Bennie J. Foster (-) - n-methyl-3-(2-methylphenox)-3-phenylpropylamine, antidepressant
IL66831A0 (en) * 1981-10-05 1982-12-31 Kefalas As Indane derivatives
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
DE69120699T2 (de) * 1990-03-08 1997-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co N-Monosubstituierte Cyclopentenylamine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Medikament
JPH0483431A (ja) * 1990-07-26 1992-03-17 Seiko Epson Corp 選択呼出受信機
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
SE9701144D0 (sv) * 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ296605B6 (cs) * 1998-05-12 2006-04-12 Schwarz Pharma Ag 3,3-Difenylpropylaminy, farmaceutické prostredky,zpusob jejich výroby a pouzití

Also Published As

Publication number Publication date
EP1481964A1 (de) 2004-12-01
JP2014111589A (ja) 2014-06-19
DK1690536T3 (da) 2008-09-01
PT1230209E (pt) 2005-05-31
KR20020059744A (ko) 2002-07-13
WO2001035957A8 (de) 2001-06-21
KR20050100711A (ko) 2005-10-19
CY1106204T1 (el) 2011-06-08
CN1215045C (zh) 2005-08-17
CN1390194A (zh) 2003-01-08
IS6351A (is) 2002-04-19
HU0900587D0 (en) 2009-11-30
JP2011148824A (ja) 2011-08-04
PL201422B1 (pl) 2009-04-30
HU227608B1 (en) 2011-09-28
ES2236032T7 (es) 2012-06-14
BRPI0015610C1 (pt) 2021-05-25
AU2666701A (en) 2001-05-30
SK288384B6 (sk) 2016-08-01
ES2236032T3 (es) 2005-07-16
DE29923134U1 (de) 2000-06-29
JP2010180242A (ja) 2010-08-19
WO2001035957A1 (de) 2001-05-25
DE50009239D1 (de) 2005-02-17
WO2001035957A3 (de) 2001-12-27
IL149567A0 (en) 2002-11-10
HUP0900587A3 (en) 2010-04-28
BR0015610B8 (pt) 2017-10-31
HK1045148B (zh) 2005-05-06
IS2673B (is) 2010-09-15
ATE337293T1 (de) 2006-09-15
NO20065380L (no) 2002-05-15
JP5650924B2 (ja) 2015-01-07
AU778132B2 (en) 2004-11-18
HK1045148A1 (en) 2002-11-15
SK287430B6 (sk) 2010-09-07
KR100563149B1 (ko) 2006-03-21
SI1690536T1 (sl) 2008-08-31
CA2389749A1 (en) 2001-05-25
UA77322C2 (en) 2006-11-15
JP2003514018A (ja) 2003-04-15
BRPI0015610B1 (pt) 2016-04-19
EP1481964B1 (de) 2006-08-23
EP1230209B1 (de) 2005-01-12
SK288185B6 (sk) 2014-04-02
JP5503393B2 (ja) 2014-05-28
HUP0204034A2 (hu) 2003-03-28
UA73324C2 (uk) 2005-07-15
NO332637B1 (no) 2012-11-26
PL356766A1 (en) 2004-07-12
NZ519230A (en) 2004-11-26
ZA200203315B (en) 2003-09-23
EP1230209B3 (de) 2011-10-05
DE50013365D1 (de) 2006-10-05
HK1095736A1 (en) 2007-05-18
HK1067114A1 (en) 2005-04-01
PT1481964E (pt) 2006-12-29
SK6572002A3 (en) 2002-12-03
DK1481964T3 (da) 2006-11-27
EP1690536A3 (de) 2006-08-23
JP5717824B2 (ja) 2015-05-13
ATE286872T1 (de) 2005-01-15
MXPA02004603A (es) 2004-09-10
IL149567A (en) 2007-08-19
DE19955190A1 (de) 2001-06-21
SI1230209T1 (en) 2005-06-30
CA2389749C (en) 2009-03-31
NO323920B1 (no) 2007-07-23
NO20022314L (no) 2002-05-15
DE50015163D1 (de) 2008-06-26
DK1230209T3 (da) 2005-05-30
JP5290351B2 (ja) 2013-09-18
JP2007137895A (ja) 2007-06-07
IS8382A (is) 2006-03-29
EP1690536A2 (de) 2006-08-16
CZ302967B6 (cs) 2012-01-25
ES2303708T3 (es) 2008-08-16
HUP0204034A3 (en) 2004-12-28
EP1690536B1 (de) 2008-05-14
GEP20084430B (cs) 2008-07-25
US6858650B1 (en) 2005-02-22
JP2010180243A (ja) 2010-08-19
EP1230209A2 (de) 2002-08-14
IS2124B (is) 2006-07-14
EA005588B1 (ru) 2005-04-28
BR0015610A (pt) 2002-07-30
KR100536095B1 (ko) 2005-12-12
SI1481964T1 (sl) 2006-12-31
HU228197B1 (en) 2013-01-28
ATE395056T1 (de) 2008-05-15
NO20022314D0 (no) 2002-05-15
JP4083431B2 (ja) 2008-04-30
CY1110389T1 (el) 2015-04-29
PT1690536E (pt) 2008-07-14
ES2270240T3 (es) 2007-04-01
CZ20021343A3 (cs) 2002-09-11
EA200200511A1 (ru) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302497B6 (cs) Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití
JP2007231024A (ja) ３，３−ジアリルプロピルアミンの製造プロセス
JP4874122B2 (ja) トルテロジンを得るための方法
JP5406194B2 (ja) Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法
US8143400B2 (en) Process for the preparation and purification of cis-2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3′)quiniclidine hydrochloride
HU194857B (en) Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther
WO2002068391A1 (en) Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
FURUKAWA et al. Asymmetric Synthesis of β-Amino-α, α-dimethyl-β-phenylpropionic Acid. The Reactions of Chiral Schiff Bases with Dimethylketene and with Reformatsky Reagent
HU207711B (en) Process for producing glutaric acid derivatives
JP3632979B2 (ja) ２―アミノマロン酸誘導体及び２―アミノ―１，３―プロパンジオール誘導体の製造方法
US20040039206A1 (en) Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
JP3632979B6 (ja) ２―アミノマロン酸誘導体及び２―アミノ―１，３―プロパンジオール誘導体の製造方法
EP2855421B1 (en) Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines
US20150094485A1 (en) Process for the preparation of optically pure fesoterodine derivatives
HUP0104036A2 (hu) Aril-piperidin-karbonil-származékok és közbenső termékeik, és eljárás előállításukra
KR20050019931A (ko) 3,3-디페닐-프로필아민의 신규한 유도체의 안정한 염
HK1067114B (en) Stable salts of novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
KR20060125218A (ko) 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20201115