DE69120699T2 - N-Monosubstituierte Cyclopentenylamine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Medikament - Google Patents

N-Monosubstituierte Cyclopentenylamine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Medikament

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine neuartige, substituierte Amin-Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Genauer gesagt bezieht sich diese Erfindung auf eine neue, substituierte Amin-Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, welches anticholinergische Aktivität und Natrium-Kanalblockierungsaktivität (Natrium-channel-blocking-Aktivität) hat, und welches geeignet ist zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Dysurie wie Pollakisurie und Harninkontinenz im Falle von nervöser Pollakisurie, neurogener Blasendisfunktion, nächtlichem Wasserlassen, unstabiler Blase, Blasenkrampf, chronischer Zystitis und chronischer Prostatitis; und zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Spasmus und/oder Hyperkinese im Falle von Magengeschwür, Duodenalgeschwür, Hyperchlorhydrie, Ösophaguskrampf, Gastritis, Enteritis, reizbarem Colon-Syndrom, Darmschmerzen, Cholezystitis, Cholangitis, Pylorusspasmus, Pankreatitis, Schmerzen im Falle von Pankreatitis, biliärer Dyskinesie, Nachwirkung nach Cholezystektomie, Harnstein, Zystitis, Dysmenorrhoe, Hidrose, Spasmus des Harnkanals; und zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Arrhythmie und Stauungsherzinsuffizienz; und sie ist geeignet als lokales Anästhetikum; und man erwartet, daß sie geeignet ist zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Asthma, Parkinson Krankheit und Angina-Pektoris. Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung davon; auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dasselbe enthält, und auf eine Methode zur Vorbeugung und/oder Behandlung der vorhergenannten Krankheiten bei Menschen oder Tieren.
  • Ein Gegenstand dieser Erfindung ist eine neue, substituierte Amin-Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu liefern, welche zur Vorbeugung und/oder Behandlung der vorhergenannten Krankheiten geeignet sind.
  • Ein anderer Gegenstand dieser Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung der genannten substituierten Amin-Verbindung oder einem Salz davon zu liefern. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist, eine pharmazeutische Zusammtensetzung zu liefern, welche als aktiven Bestandteil die genannte substituierte Amin-Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, welches als Mittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung der vorhergenannten Krankheiten geeignet ist.
  • US-A 3,376,312 beschreibt 4,4-Diphenyl-cyclohexylamine und deren Derivate als therapeutische Mittel, welche besonders dazu da sind, spasmolytische oder cholinolytische Aktivitäten zu bewirken. Die Verbindung 4,4-Diphenylcyclohexyl-t-butylamin wird angeführt.
  • AT 273,065 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von neuen Säureadditionssalzen von 4,4-Diphenyl-cyclohexylaminen. Die Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden und bewirken spasmolytische und cholinolytische Aktivitäten.
  • Acta Pharmaceutica Suecia Vol 12, 1975, Seite 149-172 berichtet über Phenylcycloalkylamine als antidämpfende (antidepressant) Mittel.
  • US-A 4,141,993 beschreibt Verbindungen vom Diphenylcyclopentylamin-Typ und Methoden für deren Herstellung.
  • DE-A 22 27 844 beschreibt 4,4-Diphenyl-cyclohexylamine als antidepressive Mittel. Die Verbindung (+)-4,4-Diphenyl-cyclohex-2-enylamin wird aufgeführt.
  • DE-A 17 93 611 offenbart 4,4-Diphenylcyclohexylamine, deren Säureadditionssalze und deren quarternäre Ammoniumsalze.
  • US-A 3,479,352 offenbart Trichlormethyl-tertiäreamin-substituierte Cycloalkene und deren Herstellung, indem zyklische Dienamine mit Trichloressigsäure in einem aromatischen Kohlenwasserstoffmedium reagieren.
  • Die gewünschte substituierte Amin-Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird anhand der folgenden Formel (I) dargestellt: wobei eine Gruppe der Formel:
  • Cyclopentenyl ist,
  • R¹ und R² je Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl,
  • Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl sind, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben können,
  • R³ ist Ethyl oder t-Butyl, welche ein N- (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-N-phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino haben können;
  • C&sub2;-C&sub6; Alkynyl, welches 1 bis 3 N,N-di (C&sub1;-C&sub6;)
  • Alkylamino haben kann; oder
  • Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, welches 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben kann,
  • R&sup4; ist Wasserstoff,
  • wobei R³ und R&sup4; verbunden sein können, um 1-Piperazinyl oder Morpholino zu bilden, von welchen jedes 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkanoyle haben kann, und
  • R&sup5; und R&sup6; sind je Wasserstoff oder Hydroxy, mit der Massgabe, daß
  • (i) R³ t-Butyl ist, wenn R¹, R², R&sup5; und R&sup6; je Wasserstoff sind.
  • Die gewünschte substituierte Amin-Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch die Verfahren, wie in den folgenden Reaktionsschemen dargestellt, hergestellt werden. Verfahren 1 oder ein Salz davon Verfahren 2 oder ein Salz davon ii) Reduktion oder ein Salz davon Verfahren 3 Eliminierungs reaktion von Diol oder ein Salz davon oder ein Salz davon
  • wobei eine Gruppe der Formel:
  • R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, und R&sup6;, jedes wie oben defininiert, ist,
  • eine Gruppe der Formel:
  • Cyclopentyl, und
  • X eine austretende Gruppe ist.
  • Unter den Ausgangsverbindungen sind einige der Verbindungen (II) neu und können anhand der folgenden Reaktionsschemen hergestellt werden. Verfahren A Reduktion Stufe 1 Acylierung Stufe 2 Halogenierung Stufe 3
  • wobei R1a und R2a je C&sub1;-C&sub6; Alkyl Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl
  • oder Phenyl sind, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;
  • Alkyle haben können,
  • R&sup8; ist Acyloxy,
  • R&sup9; ist Halogen,
  • X ist wie oben definiert,
  • eine Gruppe der Formel:
  • ist wie oben definiert.
  • Einige der Ausgangsverbindungen (IV) sind neu und können nach den Methoden, welche in den Vorbereitungen offenbart werden, die später in der vorliegenden Beschreibung erwähnt werden, oder auf ähnliche Art und Weise hergestellt werden.
  • In Bezug auf die gewünschte substituierte Amin-Verbindung (I) muß festgestellt werden, daß die Verbindung (I) Stereoisomere, hervorgerufen durch das oder die asymetrische(n) Kohlenstoffatom(e), umfassen kann.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der gewünschten Verbindung (I) sind konventionelle nicht-toxische mono-oder di-Salze, und sie umfassen ein organisches Säureadditionssalz [z.B. Formiat, Azetat, Trifluorazetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzensulfonat und Toluolsulfonat] ; ein anorganisches Säureadditionssalz [z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat und Phosphat]; und ein Salz mit einer Aminosäure [z.B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz und Glutaminsäuresalz]
  • In den oben erwähnten und nachfolgenden Erläuterungen dieser Beschreibung werden geeignete Beispiele der verschiedenen Definitionen wie folgt im Detail erklärt:
  • Die Angabe "C&sub1;-C&sub6;" soll für 1 bis 6 Kohlenstoffatom(e) stehen.
  • Geeignete "Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyle" können Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl umfassen.
  • Das besagte "Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl" kann 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl)
  • Geeignete "C&sub1;-C&sub6; Alkyle" können die geraden oder verzweigten Alkyle umfassen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl, von welchen das bevorzugte (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl und das weiter bevorzugte Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl sein kann.
  • Das besagte"C&sub1;-C&sub6; Alkyl" kann 1 bis 3 geeignete Substituent(en) haben, wie Hydroxy; Phenyl; und N-(C&sub1;-C&sub6;) alkyl-N-phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, von welchen die geeignete "C&sub1;-C&sub6; Alkyl" Gruppe verwiesen werden kann auf das vorhergenannte "C&sub1;-C&sub6; Alkyl", und die geeignete "Phenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkyl" Gruppe kann verwiesen werden auf jene, welche unten als "Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyle" veranschaulicht werden; und die konkreten Beispiele der genannten "N- (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-N-phenyl(C&sub1;-C&sub6;) alkylamino" können N-Methyl-N-benzylamino, N-Ethyl-N-benzylamino und N-Propyl-N-phenethylamino sein, von welchen das bevorzugte N-(C&sub1;-C&sub4;)Alkyl-N-phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino sein kann und das weiter bevorzugte kann N-Methyl-N-benzylamino sein.
  • Geeignete "C&sub2;-C&sub6; Alkynyle" können gerade oder verzweigte Alkynyle umfassen, wie Ethynyl, 2-Propynyl, 1-Propynyl, 2-Butynyl, 2-Methyl-3-butynyl, 3-Pentynyl, 1,1-Dimethyl-2-butynyl und 5-Hexynyl, von welchen das bevorzugte (C&sub4;-C&sub6;)Alkynyl und das weiter bevorzugte 1,1-Dimethyl-2-butynyl sein kann.
  • Das besagte "C&sub2;-C&sub6; Alkynyl" kann 1 bis 3 N,N-di (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino haben; von welchen die geeignete "C&sub1;-C&sub6; Alkyl" Gruppe verwiesen werden kann auf das vorhergenannte "C&sub1;-C&sub6; Alkyl"; und die konkrteten Beispiele des genannten N,N-di(C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino können N,N-Dimethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, N,N-Diethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Isopropyl-N-butylamino, N,N-Dipentylamino und N,N-Dihexylamino sein, von welchen das bevorzugte N,N-di(C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino und das weiter bevorzugte N,N-Diethylamino sein kann.
  • Besagtes "Phenyl" kann 1 bis 3 geeignete Substituent(en) haben, wie das oben genannte C&sub1;-C&sub6; Alkyl.
  • Geeignetes "Phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkyl" kann mono-(oder di- oder tri-)phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl umfassen, wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Trityl; von welchen das bevorzugte Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein kann, und das weiter bevorzugte Benzyl sein kannn.
  • 1-Piperazinyl und Morpholino, welche gebildet werden, wenn R³ und R&sup4; miteinander verbunden sind, können 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;alkanoyle haben (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl und Hexanoyl).
  • Eine geeignete "austretende Gruppe" kann Halogen unfassen (z.B. Chlor, Fluor, Brom, Iod); und Acyloxy wie C&sub1;-C&sub6; Alkanoyloxy (z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy und Hexanoyloxy) und Sulfonyloxy (z.B. Mesyloxy, Ethylsulfonyloxy und Tosyloxy).
  • In der gewünschten, substituierten Amin-Verbindung (I) kann eine der sehr bevorzugten Verbindungen anhand der folgenden Formel (I-1) dargestellt werden:
  • wobei R¹, R², R³ und R&sup4; jedes wie oben definiert ist, von welchem die bevorzugten R¹ und R² je Phenyl sein können, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyl haben, und weiter bevorzugte je Phenyl sein können; und das bevorzugte R³ kann Ethyl oder t-Butyl sein, welches ein N-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-N-phenyl-(C&sub1;-C&sub6;) alkylamino hat, das weiter bevorzugte kann Ethyl oder t-Butyl sein, und das am meisten bevorzugte kann t-Butyl sein.
  • Eine andere sehr bevorzugte Verbindung unter der gewünschten, substituierten Amin-Verbindung (I) kann anhand der folgenden Formel (I-2) dargestellt werden:
  • In Bezug auf das bisher Gesagte muß festgestellt werden, daß vorstehend nur einige sehr bevorzugte Verbindungen der gewünschten, substituierten Amin-Verbindung (I) erläutert wurden, und so ist der Umfang der gewünschten, substituierten Amin-Verbindung (I) der vorliegenden Ertiodurig nicht im geringsten auf die erwähnten, sehr bevorzugten Verbindungen, die oben erläutert wurden, beschränkt.
  • Die Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung werden im nun Folgenden ausführlich dargestellt.
    • Verfahren 1
  • Die gewünschte Verbindung (I) oder deren Salz kann hergestellt werden, indem die Verbindung (II) mit der Verbindung (III) oder deren Salz reagiert.
  • Bei geeigneten Salzen der Verbindung (III) kann auf jene verwiesen werden, die für die Verbindung (I) veranschaulicht wurden.
  • Die vorliegende Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Wasser, Phosphatpuffer, Aceton, Chloroform, Acetonitril, Nitrobenzen, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Formamid, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, oder in jedem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, welches nicht nachteilig die Reaktion beeinträchtigt, durchgeführt werden, bevorzugt in solchen Lösungsmitteln, die starke Polaritäten haben. Von den Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
  • Die Reaktion wird bevorzugt in der Anwesenheit einer Base geleitet, zum Beispiel einer anorganischen Base wie Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat und Alkalimetallbicarbonat, und einer organischen Base wie Trialkylamin.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird normalerweise bei Zimmertemperatur unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
  • Die vorliegende Reaktion wird bevorzugt in der Anwesenheit eines Alkalimetallhalogenids durchgeführt [e.g. Natriumjodid und Kaliumjodid] oder einem Alkalimetallthiocyanat [z.B. Natriumthiocyanat und Kaliumthiocyanat].
  • In dieser Reaktion kann die Verbindung (II) durch die konventionelle Methode (z.B. Reaktion mit Methansulfonylchlorid) während der Reaktion aus der korrespondierenden Alkoholverbindung umgewandelt werden.
  • Für dieses Verfahren muß der folgende Punkt festgehalten werden.
  • Die austretende Gruppe X ist an der Allyl-Position der Doppelbindung untergebracht, wie in der folgenden Formel dargestellt wird:
  • Es kann dabei sein, daß die Verbindung (III) an der Position statt an der Position reagiert, und dieser Fall ist auch im Umfang der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen.
    • Verfahren 2
  • Die gewünschte Verbindung (I) oder deren Salz kann hergestellt werden, indem die Verbindung (IV) mit der Verbindung (III) oder einem Salz davon reagiert, und dann die resultierende Zwischenverbindung der Reduktion unterworfen wird.
  • Diese Reaktion kann, ohne daß die Zwischenverbindung isoliert wird, durchgeführt werden.
  • i) Die Reaktion der Verbindung (IV) mit der Verbindung (III) oder deren Salz wird normalerweise in einem konventionellen Lösungsmittel wie Alkohol (z.B. Methanol und Ethanol), Methylenchlorid, Chloroform, oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches nicht nachteilig die Reaktion beeinflußt, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die Reaktion kann unter Kühlung, bei Zimmertemperatur, unter Erwärmen bishin zu Erhitzen durchgeführt werden.
  • ii) Die Reduktion kann durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel, zum Beispiel Metallhydridverbindung wie Alkalimetallaluminiumhydrid (z.B. Lithiumalanat) di(C&sub1;-C&sub6;)Alkylaluminiumhydrid (z.B. Diisobutylaluminiumhydrid) und Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Alkohol (e.g. Methanol und Ethanol) oder irgendeinem anderen Lösunsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die Reaktion kann unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
    • Verfahren 3
  • Die gewünschte Verbindung (Ib) oder deren Salz kann hergestellt werden, indem die Verbindung (Ia) oder deren Salz ausgesetzt wird zur Eliminierungsreaktion von Diol.
  • Bei den geeigneten Salzen der Verbindungen (Ia) und (Ib) kann sich auf diejenigen, welche für die Verbindung (I) erläutert wurden, bezogen werden.
  • Die Eliminierungsreaktion dieses Verfahrens kann durchgeführt werden, indem die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon mit einer Aldehydverbindung reagiert (z.B. Benzaldehyd), Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylorthoformiat (z.B. Trimethylorthoformiat) , und dann mit einer Base wie schwachem Alkyllithium (z.B. Methyllithium und n-Butyllithium), Lithium-di(C&sub1;-C&sub6;) alkylamid (z.B. Lithiumdiisopropylamid) Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid); oder mit einer Säure wie niederer Alkansäure (z.B. Essigsäure und Propansäure) und Sulfonsäure (z.B. p-Toluolsulfonsäure)
  • Diese Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel wie n-Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Toluol, Xylol oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und die Reaktion kann bei Zimmertemperatur, unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt werden. Das Verfahren zur Herstellung von einem Teil der Ausgangsverbindung (II) wird im einzelnen wie folgt erklärt:
    • Verfahren A Stufe 1
  • Die Verbindung (VI) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (V) der Reduktion unterworfen wird.
  • Die Reduktion dieser Stufe kann auf eine ähnliche Art und Weise durchgeführt werden, wie in Verfahren 2 erklärt wurde.
    • Stufe 2
  • Die Verbindung (IIa) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (VI) der Acylierung unterworfen wird.
  • Die Acylierung dieser Stufe kann durchgeführt werden, indem die Verbindung (VI) mit einer Säure, die der einzuführenden Acylgruppe entspricht, oder ihrem Reaktionsderivat oder einem Salz davon, reagiert.
  • Die Reaktion kann auf eine in diesem Sachgebiet konventionelle Art und Weise durchgeführt werden, zum Beispiel durch die Methode, welche im Kapitel Vorbereitung der vorliegenden Beschreibung offenbart wird.
    • Stufe 3
  • Die Verbindung (IIb) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (VI) der Halogenierung unterworfen wird.
  • Die Halogenierung dieser Stufe kann durchgeführt werden, indem die Verbindung (VI) mit einem Tetrahalogenkohlenstoff reagiert (z.B. Tetrachlorkohlenstoff und Tetrabromkohlenstoff) oder Thionylhalogenid (z.B. Thionylchlorid).
  • Die Reaktion kann auf eine in diesem Sachgebiet konventionelle Art und Weise durchgeführt werden, zum Beispiel durch die Methode, welche im Kapitel Vorbereitung der vorliegenden Beschreibung offenbart wird.
  • Die gewünschte Verbindung (I) dieser Erfindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon haben anticholinergische Aktivität und Natrium-Kanalblockierungsaktivität (Natrium-channel-blocking Aktivität) und sind für die Behandlung von Dysurie oder anderen Krankheiten, wie schon vorher erwähnt wurde, bei Menschen und Tieren geeignet.
  • Bei der gewünschten Verbindung (I) und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon werden Nebeneffekte wie Mydriasis gelindert.
  • Um die Nützlichkeit der gewünschten Verbindung (I) und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon darzustellen, werden die Testdaten der repräsentativen Verbindung dieser Erfindung im nun Folgenden gezeigt.
    • Test auf Inhibierung von Harnblasenkontraktionen Erzeugt durch Wasserfüllungen bei Ratten [I] Testmethode
  • Männliche "Sprague-Dawly"-Ratten mit einem Gewicht von 240-450 g wurden mit 1.0 g/kg s.c. Urethan anesthesiert. Die Blase wurde durch einen Medianschnitt in den Unterleib freigelegt, um den Druck in der Blase wie folgt aufzunehmen; ein Ballon, der an ein Ende von einem rostfreien Stahlrohr (O.E., 1.2 mm, 5 cm Länge) befestigt war, wurde durch einen kleinen Schnitt in die Blasenwölbung in die Blase eingeführt. Das andere Ende des Rohrs wurde an einen Druckumwandler angeschlossen. Die Harnleiter wurden abgenabelt und geschnitten, und das körpernahe Schnittende wurde mit einem Polyethylenschlauch kanalisiert, und der Urin wurde nach draußen geleitet.
  • Mit Hilfe von einer Wasserfüllung der Blase wurde eine hyperaktive Harnblase (hyperaktive Kontraktionen des Detrusor-Muskels) herbeigeführt. Hierfür wurde der Ballon in der Blase mit Wasser gefüllt, bis ein Volumen erreicht war, daß einen bleibenden Druck von ungefähr 13.33 hPa (10 mmHg) bewirkte. Dann wurde der systemische Blutdruck und der Herzschlag der gewöhnlichen Halsschlagader auf dem Monitor überwacht.
  • Wenn die kontraktilen Reaktionen auf die Wasserfüllung konstant wurden, wurden intravenös Testverbindungen verabreicht.
    • [IIJ Testverbindung
  • (-)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylaminmethansulfonat
    • [III] Testresultat
  • ED&sub3;&sub0; = 0.18 (mg/kg)
    • Test auf Na Kanalblockierungsaktivität (Na-channel-blocking-Aktivität)
  • [I] Testmethode : Männliche, japanische, weiße Kaninchen, mit einem Gewicht von 2.0-3.0 kg wurden verwendet, um die lokalen, anasthetischen Auswirkungen der Testverbindung auf den Korneal-Blinzelreflex zu berechnen.
  • Hornhautreaktionen wurden ausgelöst, indem ein flexibles Monofilament (Kaninchenwhisker) gegen die Hornhaut gepresst wurde.
  • 1.0% der Testverbindung in Salinelösung wurde auf ein Auge aufgetragen (50 µl-Tropfen) und das kontralaterale Auge wurde, um eine Kontrolle zu haben, erhalten.
  • Hornhautreaktionen wurden 5 und 15 Minuten nach Anwendung der Testverbindung gezählt.
  • Lokale, anästhetische Aktivitäten wurden als prozentuale Inhibierung von Blinzelreflexen zum Ausdruck gebracht.
    • [II] Testverbindung
  • (-)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylaminhydrochlorid [III] Testresultat
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung kann in der Form eines pharmazeutischen Präparates verwendet werden, zum Beispiel in fester, halbfester oder flüssiger Form, welche die gewünschte Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, als einen aktiven Bestandteil in Mischung mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Excipienten, geeignet für rektale, pulmonare (nasale oder bukkale Inhalation); nasale, okulare, äußerliche (örtliche), orale oder parenterale (umschließend subkutane, intravenöse und intramuskuläre) Verabreichungen -oder Insufflation oder endovesikaler Verabreichung. Der aktive Bestandteil kann verbunden sein, zum Beispiel mit dem üblichen, nicht toxischem, pharmazeutisch annehmbaren Träger für Tabletten, Kügelchen, Pastillen, Kapseln, Zäpfchen, Cremes, Salben, Aerosolen, Pudern für Insufflation, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, und jeder anderen Form, die für den Verbrauch geeignet ist. Und wenn nötig, können zusätzlich Hilfs-, Stabilisierungs-, Dickungs-, und Färbemittel und Parfüms verwendet werden. Die gewünschte Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist/sind in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einem solchen Maß enthalten, welches ausreicht, um die gewünschte Auswirkung auf das Verfahren oder den Zustand der Krankheiten hervorzurufen.
  • Um die Zusammensetzung bei Menschen oder Tieren anzuwenden, ist es besser, wenn sie durch intravenöse, intramuskuläre, pulmonare, oder orale Verabreichung, oder durch Insufflation verabreicht wird. Während die Dosis des therapeutisch wirkungsvollen Anteils der gewünschten Verbindung (I) schwankt und ebenfalls abhängt von dem Alter und dem Zustand eines jeden individuellen Patienten, der behandelt werden soll, wird im Allgemeinen im Falle von intravenöser Verabreichung eine tägliche Dosis von 0.01 - 20 mg der gewünschten Verbindung (I) pro kg Gewicht des Menschen oder des Tieres, im Falle von intramuskulärer Verabreichung eine tägliche Dosis von 0.1-20 mg der gewünschten Verbindung (I) pro kg Gewicht des Menschen oder Tieres, im Falle von oraler Verabreichung eine tägliche Dosis von 0.5 - 50 mg der gewünschten Verbindung (I) pro kg Gewicht des Menschen oder Tieres gegeben, um die vorhergenannten Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern.
  • Die folgenden Vorbereitungen und Beispiele dienen dem Ziel, diese Erfindungen ausführlicher darzustellen.
    • Vorbereitung 1
  • Zu einer Lösung von 5,5-Diphenyl-2-cyclopenten-1-on (1.0 g) und Ceriumtrichlorid 7 hydrat (1.59 g) in Methanol (10 ml) und Methylenchlorid (4 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumborhydrid (0.16 g) in Ethanol (6 ml) bei 0ºC bis 3ºC hinzugefügt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ceriumtrichlorid 7 hydrat (0.80 g) und Natriumborhydrid (0.08 g) 4 Mal pro Stunde hinzugefügt. Nachdem die Reaktion beendet worden war, wurde kaltes Wasser (30 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluant gereinigt, um 5,5-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol (0.83 g) zu erhalten.
  • IR (Neat) : 3350, 3420 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.28 (1H, breit s), 2.82-3.00 (1H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 5.45 (1H, s), 5.88-5.98 (1H, m), 6.08-6.20 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m)
    • Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von 5,5-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol (0.20 g) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0.35 ml) und Triethylamin (0.60 ml) bei 5 bis 10ºC hinzugefügt. Nachdem es 1 Stunde lang gerührt worden war, wurde zu dem Reaktionsgemisch t-Butylamin (1.78 ml) bei 5 bis 12ºC hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde zu dem Gemisch Wasser und Ethylacetat hinzugefügt. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol als Eluant, um N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin (0.11 g) zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.80-1.40 (1H, breit m), 1.12 (9H, s), 2.04 (1H, dd, J=7.6Hz und 13.0Hz), 3.09 (1H, dd, J=6.8Hz und 13.0Hz), 3.94-4.10 (1H, m), 5.85 (1H, dd, J=1.7Hz und 5.6Hz), 6.21 (1H, dd, J=2.0Hz und 5.6Hz), 7.09-7.38 (10H, m)
    • Beispiel 2
  • N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylaminmethansulfonat wurde auf konventionelle Art und Weise von der korrespondierenden, freien Aminverbindung von Beispiel 1 erhalten.
  • Smp: 204-206ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.42 (9H, s), 2.50 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J=13.1Hz und 8.9Hz), 3.23 (1H, dd, J=13.1Hz und 6.7Hz), 4.18-4.34 (1H, m), 6.22 (1H, dd, J=5.7Hz und 1.2Hz), 6.3,6 (1H, dd, J=5.7Hz und 2.1Hz), 7.08-7.35 (10H, m), 8.67 (2H, breit s)
    • Beispiel 3
  • Ein Gemisch von (+)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin (17.22 g) und (-)-di-p-Toluoyl-L-Weinsäure (11.69 g) in Ethanol (30 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt, und die resultierende Lösung durfte bei Zimmertemperatur stehenbleiben. Nachdem sie 8 Stunden lang gestanden hatte, wurde das resultierende, abgeschiedene Gut gesammelt und wiederholt mit Ethanol umkristallisiert, um (+)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylamin 1/2[(-)-di-p-Tolroyl-L-tartrat](4.15 g) zu erhalten. Das resultierende Salz wurde zu 10% wässriger Lösung von Natriumhydroxid hinzugefügt, und mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (20:1) als Eluant gereinigt, um (+)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylamin (1.58 g) zu erhalten.
  • [α]30D = +172.24º (C=1.39, MeOH)
  • IR (Film) : 3310, 3050, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.60-1.60 (1H, breit m), 1.13 (9H, s), 2.04 (1H, dd, J=13.0Hz und 7.7Hz), 3.09 (1H, dd, J=13.0Hz und 6.8Hz), 4.04 (1H, dddd, J=7.7Hz, 6.8Hz, 2.0Hz und 1.7Hz), 5.86 (1H, dd, J=5.5Hz und 1.7Hz), 6.21 (1H, dd, J=5.5Hz und 2.0Hz), 7.09-7.47 (10H, m)
    • Beispiel 4
  • Die vorher erhaltene Mutterlauge von (+)-N-t- Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-1/2[(-)-di-p- Toluoyl-L-tartrat] wurde durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zu dem korrespondierenden Amin (9.44 g) umgewandelt. Zu dem so erhaltenen Amin (9.44 g) wurde (+)-di-p-Toluoyl-D-Weinsäure (6.50 g) und Ethanol (25 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Nachdem sie über Nacht bei Zimmertemperatur stehen durfte, wurde das resultierende, abgeschiedene Gut durch Filtration gesammelt und wiederholt mit Ethanol umkristallisiert, um (-)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin 1/2[(+)-di-p-Toluoyl-D-tartrat] (6.90 g) zu erhalten.
  • IR (Nujol) : 1720, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (18H, s), 2.24 (2H, dd, J=13.2Hz und 8.4Hz), 2.35 (6H, s), 3.19 (2H, dd, J=13.2Hz und 6.9Hz), 4.18 (2H, breit t, J=7.4Hz), 5.58 (2H, s), 5.92 (2H, d, J=5.5Hz), 6.37 (2H, d, J=5.5Hz), 7.07-7.38 (24H, m), 7.84 (4H, d, J=8.1Hz)
    • Beispiel 5
  • (-)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin 1/2- [(+)-di-p-Toluoyl-D-tartrat] (6.36 g) wurde zu 10% wässriger Lösung von Natriumhydroxid hinzugefügt und mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft, um (-)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin (3.54 g) zu erhalten.
  • IR (Film) : 3310, 3050, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.60-1.60 (1H, breit m), 1.13 (9H, s), 2.04 (1H, dd, J=13.0Hz und 7.7Hz), 3.09 (1H, dd, J=13.0Hz und 6.8Hz); 4.03 (1H, dddd, J=7.7Hz, 6.8Hz, 2.0Hz und 1.7Hz), 5.65 (1H, dd, J=5.5Hz und 1.7Hz), 6.21 (1H, dd, J=5.5Hz und 2.0Hz), 7.09-7.47 (10H, m)
    • Beispiel 6
  • Zu einer Lösung von (-)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylamin (3.54 g) in Ethylacetat (20 ml) wurde eine Lösung von Methansulfonsäure (1.16 g) in Ethylacetat (1 ml) hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum eingedampft und es wurde Diethylether hinzugefügt. Nachdem es 4 Stunden lang gestanden hatte, wurde das resultierende, abgeschiedene Gut durch Filtration gesammelt, um (-)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-methansulfonat (3.90 g) zu erhalten.
  • [α]28D = 155.64º (C=1.05, MeOH)
  • Smp : 150-151ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.79 (1H, d j=13.1HZ und 8.9Hz), 3.24 (1H, dd, J=13.1Hz und 6.7Hz), 4.28 (1H, breit t, J=8.1Hz), 6.22 (1H, d, J=5.7Hz), 6.36 (1H, dd, J=5.7Hz und 2.1Hz), 7.08-7.35 (10H, m), 8.31- 8.87 (2H, breit m) Beispiel 7 (+ )-7-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-methansulfonat wurde auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 6 erhalten.
  • [α]29D = +155.84º (C=0.817, MeOH)
  • Smp: 153-154ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J=13.1Hz und 8.9Hz), 3.24 (1H, dd, J=13.1Hz und 6.7Hz), 4.28 (1H, breit t, J=8.1Hz), 6.22 (1H, d, J=5.7Hz), 6.37 (1H, dd, J=5.7Hz und 2.0Hz), 7.08-7.35 (10H, m), 8.06- 9.27 (2H, breit m)
    • Beispiel 8
  • Zu einer Lösung von (-)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylamin (8.82 g) in Diethylether (50 ml) wurde Wasser (15 ml) und konz. Salzsäure (5 ml) bei 0 - 10ºC hinzugefügt und 30 Minuten lang gerührt. Das resultierende, abgeschiedene Gut wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um (-)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylamin-hydrochlorid (9.70 g) zu erhalten.
  • [α]26D= -189.4º (C=1.073, CH&sub3;OH)
  • Smp: 259-261ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 2730, 2690, 2640, 2610, 2475, 2440 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.47 (9H, s), 3.10 (1H, dd, J=8.5 und 13.1Hz), 3.17 (1H, dd, J=7.4 und 13.1Hz), 4.23 (1H, breit s), 6.16 (1H, dd, J=5.7 und 2.3Hz), 6.41 (1H, dd, J=5,7 und 1.4Hz), 7.04- 7.41 (10H, m), 9.64 (1H, breit s), 9.75 (1H, breit s)
    • Vorbereitung 2
  • Zu einer Suspension von 5,5-Diphenyl-2-cyclopenten-1-on (5.0 g) in Toluol (25 ml) wurde tropfenweise Diisobutylaluminiumhydrid (15 ml, 1.5 M Lösung in Toluol) 10 Minuten lang bei -78ºC bis -50ºC hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde Ethylacetat (5 ml) zu der resultierenden gelben Lösung hinzugefügt. Die Lösung wurde mit 6N Salzsäure (20 ml) zu pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluant gereinigt, und dann mit Kolben zu Kolben-Destillation weiter gereinigt, um 5,5-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol (2.46 g) zu erhalten.
  • Kp : 200ºC/0.533 hPa (0.4 mmHg)
  • Die physikalischen Daten dieser Verbindung wurden als jene der Verbindung von Vorbereitung 1 identifiziert.
    • Vorbereitung 3
  • Zu einer Lösung von 5,5-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol (0.70 g) in Pyridin (5 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0.84 ml) und eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Nachdem es 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde der pH des Reaktionsgemisches mit verdünnter Salzsäure auf 1.0 eingestellt, und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft, um 5,5-Diphenyl-2-cyclopentenylacetat (0.82 g) zu erhalten.
  • IR (Neat) : 1720 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.68 (3H, s), 2.80-3.00 (1H, m), 3.48-3.70 (1H, m), 6.00-6.10 (1H, m), 6.14-6.26 (1H, m), 6.49 (1H, s), 7.10-7.35 (10H, m)
    • Vorbereitung 4
  • Zu einem Gemisch von 5,5-Diphenyl-2-cyclopentenylacetat (0.30 g) und Natriumazid (84 mg) in einer Lösung von Tetrahydrofuran (3 ml) und Wasser (1.5 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (62 mg) bei Zimmertemperatur unter einer Argonschutzatmosphäre hinzugefügt. Nachdem es 14.5 Stunden lang gerührt worden war, wurde Ethylacetat hinzugefügt. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von n-Hexan und Ethylacetat als Eluant gereinigt, um 4,4-Diphenyl-2-cyclopentenylazid (0.16 g) zu erhalten.
  • IR (Neat) : 2100 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.45 (1H, dd, J=6Hz und 14Hz), 3.05 (1H, dd, J=14Hz und 8Hz), 4.42-4.70 (1H, m), 5.90 (1H, dd, J=2Hz und 6Hz), 6.42 (1H, dd, J=1Hz und 6Hz), 6.95-7.30 (10H, m)
    • Vorbereitung 5
  • Zu einem Gemisch von 2,2-Diphenylacetonitril (135.77 g), 2-Propynylchlorid (52.35 g) und Tetrabutylammonium-Hydrogensulfat (0.51 g) wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur eine 50% wässrige Lösung von Natriumhydroxid (100 ml) hinzugefügt. Nachdem es 6 Stunden lang gerührt worden war, wurde das Gemisch in Wasser geschüttet und mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde nach und nach mit verdünnter Salzsäure und Salzlauge gewaschen, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Vakuum destilliert, um 2,2-Diphenyl-2-(2-propynyl)acetonitril zu erhalten.
  • Kp 138-142ºC/0.4 hPa (0.3 mmHg)
  • IR (Film) : 3290, 3060, 2240, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.13 (1H, t, J=2.6Hz), 3.25 (2H, d, J=2.6Hz), 7.22-7.53 (10H, m)
    • Vorbereitung 6
  • Ein Gemisch von 2,2-Diphenyl-2-(2-propynyl)acetonitril (1.38 g) und Lithiumaluminiumhydrid (0.21 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde 2 Stunden lang Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in kaltes Wasser geschüttet, mit Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatogrphie auf Kieselgel mit einem Gemisch von n-Hexan und Benzol (1:1) als Eluant gereinigt, um 2,2-Diphenyl-2-(2-propynyl)acetaldehyd (0.46 g) zu erhalten.
  • IR (Film) : 3280, 3050, 1715, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.92 (1H, t, J=2.7Hz), 3.15 (2H, d, J=2.7Hz), 7.16-7.54 (10H, m), 9.85 (1H, s)
    • Vorbereitung 7
  • Eine Lösung von 2,2-Diphenyl-2-(2-propynyl)acetaldehyd (83.0 g) in Essigsäure (83 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Quecksilberacetat (3.1 g) und Schwefelsäure (18.3 g) in einem Gemisch von Essigsäure (300 ml) und Wasser (75 ml) über einen Zeitraum von 2 Stunden bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet und mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und wässriger Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von n-Hexan und Ethylacetat (5:1) als Eluant gereinigt, um 3-Acetyl-2,2-diphenylpropionaldehyd (48.9 g) zu erhalten.
  • IR (Film) : 3060, 1720, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, 5) : 2.05 (3H, s), 3.59 (2H, s), 7.14- 7.45 (10H, m), 10.02 (1H, s)
    • Vorbereitung 8
  • Zu einer Lösung von 3-Acetyl-2,2-diphenylpropionaldehyd (48.9 g) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (55 ml) und Methanol (30 ml) wurde eine 10% wässrige Lösung von Kaliumhydroxid (15 ml) bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt und in Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Salzlauge hinzugefügt und mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von n-Hexan und Ethylacetat (5:1) als Eluant gereinigt, um 4,4-Diphenyl-2-cyclopenten-1-on (39.76 g) zu erhalten.
  • IR (Film) : 3080, 1700, 1665, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.12 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=5.6Hz), 7.06-7.49 (10H, m), 7.99 (1H, d, J=5. 6Hz)
    • Vorbereitung 9
  • Zu einer Lösung von 4,4-Diphenyl-2-cyclopenten-1-on (0.30 g) in Toluol (3 ml) wurde eine 1 M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan (2.0 ml) bei -5ºC bis 4ºC hinzugefügt. Nachdem sie 20 Minuten lang gerührt worden war, wurde Ethylacetat (3 ml) und 10% Salzsäure (2 ml) zu der Lösung nach und nach hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluant gereinigt, um 4,4-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol (0.29 g) zu erhalten.
  • IR (Neat) : 3320 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.41 (1H, dd, J=4.7Hz und 13.8Hz), 3.00 (1H, dd, J=6.9Hz und 13.8Hz), 4.90-5.10 (1H, m), 5.98 (1H, dd, J=2.0Hz und 5.5Hz), 6.38 (1H, dd, J=1.2Hz und 5.5Hz), 7.1-7.38 (10H, m)
    • Vorbereitung 10
  • Ein Gemisch von 2,2-bis(p-Tolyl)Essigsäure (8.52 g), Allylalkohol (6.6 ml) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (0.34 g) in Toluol (25 ml) wurde 20 Stunden lang mit stetigem Wasserentzug durch den Dean-Stark Apparat unter Rückfluß erhitzt. Nachdem es gekühlt worden war, wurde das Gemisch in 1N wässrige Natriumhydroxid-Lösung geschüttet, und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit 1N wässriger Natriumhydroxid-Lösung, 1N Salzsäure und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluant gereinigt, um Allyl 2,2-bis(p-tolyl)acetat (8.09 g) zu erhalten.
  • IR (Film) : 1730, 770, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 2.31 (6H, s), 4.60-4.70 (2H, m), 4.98 (1H, s), 5.15-5.30.(2H, m), 5.80-6.00 (1H, m), 6.95-7.36 (8H, m)
    • Vorbereitung 11
  • Eine Lösung von Allyl 2,2-bis(p-Tolyl)acetat (8.00 g) in Toluol (40 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) (1.6 g) in Toluol (30 ml) bei 130ºC unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem es gekühlt worden war, wurde das Gemisch in gekühlte 1N Salzsäure geschüttet, und mit Methylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft, um 2,2-bis(p-Tolyl)-4-pentensäure (4.41 g) zu erhalten. Es wurde dann für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • NMR (CDCl&sub3;, 5) : 2.32 (6H, s), 3.12 (2H, d, J=6.9Hz), 4.89 (1H, s), 4.96 (1H, d, J=5.1Hz), 5.45-5.70 (1H, m), 6.90-7.25 (8H, m)
    • Vorbereitung 12
  • Zu einer Lösung von 2,2-bis(p-Tolyl)-4-pentensäure (8.17 g) in N,N-Dimethylformamid (1.0 ml) und Methylenchlorid (45 ml) wurde Thionylchlorid (3.2 ml) hinzugefügt, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 Tag lang gerührt. Die Lösung wurde in Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (4.66 g) in Methylenchlorid (50 ml) mit Trockeneis-aceton- Bad-Kühlung unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt, und das resultierende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in gekühlte 1N Salzsäure geschüttet, und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit 1N Salzsäure, Wasser, 1N Natriumhydroxid, und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von n-Hexan und Ethylacetat (10:1 - 5:1) als Eluant gereinigt, um 5,5-bis(p-Tolyl)-2-cyclopenten-1-on (2.30 g) zu erhalten.
  • Smp, : 61-63ºC
  • IR (Nujol) : 1690, 810, 780, 760, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.31 (6H, s), 3.47 (2H, t, J=2.5HZ), 6.20-6.35 (1H, m), 7.10 (8H, s), 7.75-7.90 (1H, m)
  • Die folgenden Verbindungen (Vorbereitungen 13 und 14) wurden auf ähnliche Art und Weise wie bei Vorbereitung 9 erhalten.
    • Vorbereitung 13
  • 5,5-Bis(p-tolyl)-2-cyclopenten-1-ol
  • IR (Film) : 3350, 3430, 810, 790, 760, 740, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.22 (1H, d, J=9.5Hz), 2.29 (3H, s)1 2.32 (3H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 3.30-3.46 (1H, m), 5.32-5.50 (1H, m), 5.85-5.95 (1H, m), 6.05-6.15 (1H, m), 7.00-7.35 (8H, m)
    • Vorbereitung 14
  • 4,4-Dimethyl-2-cyclopenten-1-ol
  • Kp 41-43ºC/10.66 hPa (8 mmHg)
  • IR (Neat) : 3320, 1035 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.05 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.53 (1H, dd, J=4.1Hz und 13.5Hz), 1.54 (1H, br s), 2.11 (1H, dd, J=7.3Hz und 13.5Hz), 4.84-4.95 (1H, m), 5.65 (1H, dd, J=2.0Hz und 5.5Hz), 5.76 (1H, dd, J=1.0Hz und 5.5Hz)
    • Vorbereitung 15
  • Ein Gemisch von 4,4-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol (0.30 g), und Triphenylphosphin (0.43 g) in Tetrachlorkohlenstoff (3 ml) wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und gekühlt. Zu dem Gemisch wurde n-Hexan (5 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck kondensiert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, und zu der Lösung wurde Kieselgel (1 g) hinzugefügt. Nachdem es 10 Minuten lang gerührt worden war, wurde das Kieselgel abfiltriert, und das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft, um 4,4-Diphenyl-2-cyclopentenylchlorid (0.30 g) zu erhalten.
  • IR (Neat) : 1595, 1490, 1445 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.87 (1H, dd, J=4.7Hz und 14.6Hz), 3.22 (1H, dd, J=7.3Hz und 14.6Hz), 5.05-5.20 (1H, m), 5.98 (1H, dd, J=2.1Hz und 5.5Hz), 6.39 (1H, dd, J=1.2Hz und 5.5Hz), 7.10-7.40 (10H, m)
    • Vorbereitung 16
  • Ein Gemisch von 2,2-Dicyclopropylacetaldehyd (9.68 g), Allylalkohol (10.6 ml), Toluol (9.7 ml) und p-Toluolsulfonsure (0.05 g) wurde unter einer 20 cm Füllkörper-kolonne, bedeckt mit einer Dean-Stark Falle, 6 Tage lang erhitzt. Während dieses Zeitraumes wurde 0.9 ml wässrige Schicht abgetrennt. Die Destillation des Reaktionsgemisches ergab, nachdem Toluol und ein kleiner Vorlauf entfernt worden war, 2,2-Dicyclopropyl-4-pentenal (4.90 g).
  • Kp 43-47ºC/0.266 hPa (0.2 mmHg)
  • IR (Neat) : 1720 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.40-0.58 (8H, m), 0.68-0.85 (2H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 5.00-5.18 (2H, m), 5.75-6.00 (1H, m), 9.47 (1H, s)
    • Vorbereitung 17
  • Eine Suspension von Cuprochlorid (2.25 g) und Palladiumdichlorid (0.81 g) in N,N-Dimethylformamid (12 ml) und Wasser (2.2 ml) wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, während Sauerstoff durch die Suspension hindurchperlte. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 2,2-Dicyclopropyl-4-pentenal (3.74 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei 22ºC bis 35ºC hinzugefügt, und die Suspension wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur niit Einblasen von Sauerstoff durch die Suspension gerührt. Nachdem die Suspension mit Wasser (110 ml) verdünnt worden war, wurde die wässrige Schicht mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Destillation unter reduziertem Druck gereinigt, um 4-Oxo-2,2-dicyclopropylpentanol (1.98 g) zu erhalten.
  • IR (Neat) : 1720 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.24-0.60 (8H, m), 0.80-1.00 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.69 (2H, s), 9.61 (1H, s)
    • Vorbereittung 18
  • Zu einem Gemisch von 5% wässriger Lösung von Kaliumhydroxid (4.7 ml) und Tetrahydrofuran (4.7 ml) wurde eine Lösung von 4-Oxo-2,2-dicyclopropylpentanol (1.88 g) in Diethylether (9.4 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei 38ºC bis 45ºC 3 Stunden lang erhitzt und gekühlt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert und das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Destillation unter reduziertem Druck gereinigt, um 4,4-Dicyclopropyl-2-cyclopenten-1-on (1.55 g) zu erhalten.
  • Kp : 101-105ºC/6.66 hPa (5 mmHg)
  • IR (Neat) : 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.10-0.54 (8H, m), 0.92-1.12 (2H, m), 2.04 (2H, s), 6.07 (1H, d, J=5.7Hz), 7.20 (1H, d, J=5.7Hz)
    • Vorbereitung 19
  • Zu einer Lösung von 4,4-Dicyclopropyl-2-cyclopenten-1-on (1.88 g) in Diethylether (20 ml) wurde Diisobutylaluminiumhydrid (0.94N in n-Hexan, 14 ml) bei -70ºC bis -64ºC unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Nachdem sie 20 Minuten lang gerührt worden war, wurde Ethylacetat (6 ml) zu der Lösung hinzugefügt, und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft, um 4,4-Dicyclopropyl-2-cyclopenten-1-ol (0.53 g) zu erhalten. Weil diese Verbindung nicht so stabil war, wurde sie bei der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet.
    • Beispiel 9
  • Zu einer Lösung von 5,5-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol (0.30 g) in Aceton wurde Methansulfonylchlorid (0.12 ml) und Triethylamin (0.21 ml) bei 1ºC bis 3ºC hinzugefügt. Nachdem sie 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde Natriumiodid (0.23 g) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Zu dem Gemisch wurde t-Butylamin (2.67 ml) bei -1ºC bis 2ºC hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde kaltes Wasser zu dem Gemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Zu der Lösung wurde 3N Salzsäure (1 ml) mit Kühlung im Eisbad hinzugefügt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das resultierende, abgeschiedene, Gut wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und nach und nach Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid (0.31 g) zu erhalten.
  • Smp: 265-267ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 2730, 2690, 2530, 2490, 2430 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.37 (9H, s), 2.51 (1H, d), J=8.1Hz und 13.3Hz), 3.34 (1H, dd, J=7.2Hz und 13.3Hz), 4.44 (1H, br m), 6.16 (1H, d, J=5.6Hz), 6.72 (1H, d, J=5.6Hz), 7.10-7.38 (10H, m), 8.89 (1H, br s), 9.52 (1H, br s)
  • Die folgenden Verbindungen (Vorbereitungen 20 bis 26 und Beispiele 10 bis 14) wurden auf ähnliche Art und Weise wie die von Beispiel 9 erhalten.
    • Vorbereitung 20 N-Methyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • Smp : 168-169ºC
  • IR (Nujol) : 2680, 2430, 1600, 770, 750, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.30 (1H, dd, J=8.2Hz und 13.4Hz), 2.56 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J=7.0Hz und 13.4Hz), 4.20-4.35 (1H, m), 6.06 (1H, dd, J=5.7Hz und 1.5Hz), 6.78 (1H, dd, J=5.7Hz und 1.9Hz), 7.10-7.45 (10H, m), 9.21 (2H, breit s)
    • Beispiel 10 N-Ethyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • Smp: 209-210ºC (umkristallisiert aus Isopropylalkolhol-ethylacetat)
  • IR (Nujol) : 2680, 2450, 1595, 790, 770, 750, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.22 (3H, t, J=7.2Hz), 2.33 (1H, dd, J=13.3Hz und 8.3Hz), 3.00 (2H, qd, J=7.2Hz und 1.8Hz), 3.25 (1H, dd, J=13.3Hz und 7.0Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 6.07 (1H, dd, J=5.7Hz und 1.4Hz), 6.76 (1H, dd, J=5.7Hz und 1.9Hz), 7.12-7.46 (10H, m), 9.25 (1H, brit s)
    • Vorbereitung 21 N-Butyl-4, 4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • Smp: 158.5-159ºC (umkristallisiert aus einem Gemisch von n-Hexan, Ethylacetat, und Aceton)
  • IR (Nujol) : 2770, 2710, 2660, 2610, 2580, 2550, 2480, 2440, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.33 (2H, sextet, J=7.5Hz), 1.61 (2H, quintet, J=7.5Hz), 2.35 (1H, dd, J=8.5Hz und 13.5Hz), 2.90 (2H, m), 3.26 (1H, dd, J=7.0Hz und 13.5Hz), 4.32 (1H, m), 6.09 (1H, d, J=5.5Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.0Hz und 5.5Hz), 7.1-7.4 (10H, m), 9.25 (2H, br s)
    • Vorbereitung 22 N,N-Dimethyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylaminhydrochlorid
  • Smp: 189-190ºC (umkristallisiert aus Isopropyl- Alkohol-aceton)
  • IR (Nujol) : 2550, 2430, 780, 760, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.44 (1H, dd, J=13.6Hz und 8.1Hz), 2.74 (6H, s), 3.20 (1H, dd, J=13.6Hz und 7.1Hz), 4.40-4.55 (1H, m), 6.14 (1H, dd, J=1.6Hz und 5.8Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.0Hz und 5.8Hz), 7.20-7.40 (10H, m), 10.73 (1H, breit s)
    • Vorbereitung 23 N,N-Diethyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylaminhydrochlorid
  • Smp: 186-187ºC (umkristallisiert aus Isopropyl- Alkohol-Ethylacetat)
  • IR (Nujol) : 2520, 2470, 1600, 790, 750, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.23 (6H, t, J=7.12Hz), 2.35-2.47 (1H, m), 3.02-3.30 (5H, m), 4.53-4.72 (1H, m), 6.13 (1H, d, J=5.8Hz), 6.89 (1H, d, J=5.8Hz), 7.18-7.52 (10H, m), 10.03 (1H, breit s)
    • Vorbereitung 24 N-Benzyl-N-methyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylaminhydrochlorid
  • Smp : 162-165ºC
  • IR (Nujol) : 3050, 2500, 780, 760, 750, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.35-2.70 (1H, d), 3.10-3.45 (1H, m), 3.34 (3H, s), 4.10-4.30 (1H, m), 4.40-4.70 (2H, m), 6.15-6.30 (1H, m), 6.75-7.00 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 10.80-11.20 (1H, m)
    • Vorbereitung 25 N-Benzyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • Smp: 201-204ºC (umkristallisiert aus Methanol- Isopropylalkohol-Ethylacetat)
  • IR (Nujol) : 1600, 1580, 760, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.45 (1H, dd, J=13.2Hz und 8.6Hz), 3.28 (1H, dd, J=13.2Hz und 6.8Hz), 4.21 (2H, breit s), 4.30-4.50 (1H, m), 6.15 (1H, d, J=5.7Hz), 6.77 (1H, dd, J=5.7Hz und 1.7Hz), 7.10-7.35 (10H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 7.55-7.80 (2H, m), 9.82 (2H, breit s)
    • Vorbereitung 26 N-(1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl)-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylamin-methansulfonat
  • Smp: 176-177ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.39 (6H, s), 2.60 (3H, s), 2.77 (1H, dd, J=13.3Hz und 8.5Hz), 3.23 (1H, dd), J=13.3Hz und 6.9Hz), 3.62 (2H, s), 4.35 (1H, br s), 6.19 (1H, dd, J=5.7Hz und 1.0Hz), 6.43 (1H, dd, J=5.7Hz und 2.0Hz), 7.12-7.36 (10H, m), 8.17-8.56 (2H, m)
    • Beispiel 11 [N]1,1-Dimethyl-2-(N-methylbenzylamin)ethyl]-4,4-diphenyl- 2-cyclopentenylamin-dihydrochlorid
  • Smp: 196-197ºC (Zers.) (umkristallisiert aus Ethanol-ethyl-acetat)
  • IR (Nujol) : 2750, 2600, 2500, 1600, 1580, 790, 750, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.40 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.45- 2.70 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J=6.9Hz und 13.2Hz), 3.35-3.90 (2H, m), 4.20- 4.60 (1H, m), 4.45 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=5.3Hz), 6.74 (1H, d, J=5.5Hz), 6.95-7.85 (15H, m), 9.64 (1H, breit s), 10.23 (1H, breit s), 11.03 (1H, breit s)
    • Beispiel 12 N-(1-Ethylcyclohexan-1-yl)-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • Smp: 228-234ºC (Zers.) (umkristallisiert aus Methanolethanol-ethyl-acetat)
  • IR (Nujol) : 1580, 780, 770, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.89 (3H, t, J=7.4Hz), 1.00-2.10 (12H, m), 2.58 (1H, dd, J=13.4Hz und 8.2Hz), 3.28 (1H, dd, J=13.4Hz und 6.1Hz), 4.42 (1H, breit s), 6.14 (1H, breit d, J=5.7Hz), 6.73 (1H, breit. d, J=3.9Hz), 7.10-7.50 (10H, m), 8.55-8.80 (1H, m), 8.90-9.20 (1H, m)
    • Beispiel 13 4-(4,4-Diphenyl-2-cyclopentenyl)morpholinhydrochlorid
  • Smp: 285-288ºC (Zers.) (umkristallisiert aus Methanol)
  • IR (Nujol) 2520, 2440, 790, 760, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.00-3.82 (8H, m), 3.90-4.08 (2H, m), 4.48-4.60 (1H, m), 6.19-6.30 (1H, m), 6.84- 6.95 (1H, m), 7.15-7.42 (10H, m), 10.50-10.72 (1H, breit s)
    • Beispiel 14 N-t-Butyl-4,4-bis(p-tolyl)-2-cyclopentenylaminhydrochlorid
  • Smp: 265-267ºC (umkristallisiert aus Ethanol-isopropylalkohol)
  • IR (Nujol) : 2760, 2630, 820, 800, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.36 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.46 (1H, dd, J=7.9Hz und 13.4Hz), 3.26 (1H, dd, J=7.1Hz und 13.4Hz), 4.39 (1H, breit s), 6.10 (1H, dd, J=1.3Hz und 5.7Hz), 6.65 (1H, dd, J=1.8Hz und 5.7Hz), 7.09 (4H, s), 7.12 (4H, s), 8.82 (2H, breit s), 9.38 (1H, breit s)
    • Beispiel 15
  • Zu einer Lösung von 4,4-Dicyclopropyl-2-cyclopenten-1-ol (0.52 g) in Aceton (5 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0.27 ml) und Triethylamin (0.49 ml) mit Eisbad-Kühlung hineingetan. Nachdem sie 10 Minuten lang gerührt worden war, wurde Natriumiodid (0.52 g) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Zu dem Gemisch wurde t-Butylamin (6.4 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum einget dampft und dann wurde kaltes Wasser dazu hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, und Hydrogenchlorid in Ethanol (8.9N, 0.5 ml) wurde hinzugefügt und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde von Diethylether kristallisiert, um N-t-Butyl-4,4-dicyclopropyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid (0.51 g) zu erhalten. Diese Kristalle wurden von einem Gemisch von Isopropylalkohol und Ethylacetat umkristallisiert, um reines On zu erhalten (0.41 g).
  • Smp : 202.5-203.5ºC
  • IR (Nujol) : 2750, 2625, 2500, 2455, 2430, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : -0.10-0.15 (2H, m), 0.15-0.64 (6H, m), 0.64-0.85 (1H, m), 0.96-1.15 (1H, m), 1.50 (9H, s), 2.19 (1H, dd, J=7.6Hz und 12.9Hz), 2.27 (1H, dd, J=8.0Hz und 12.9Hz), 4.08-4.28 (1H, m), 5.41 (1H, dd, J=2.2Hz und 5.8Hz), 6.22 (1H, dd, J=1.5Hz und 5.8Hz), 9.37 (2H, breit s)
    • Beispiel 16
  • Ein Gemisch von 4,4-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol (0.30 g) und Tetrabromkohlenstoff (0.55 g) in Dusopropylether (3 ml) wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem es gekühlt worden war, wurde n-Hexan (10 ml) und Diisopropylether (2 ml) hinzugefügt, und das unlösliche Material wurde abgefiltert. Das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft unter 30ºC. Zu dem Acetonrückstand (4 ml) wurde t-Butylamin (2 ml) hinzugefügt und unter Rückfluß 30 Minuten lang erhitzt und gekühlt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck kondensiert und durch Säulenchromatographie mit Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol als Eluant gereinigt, um N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin (0.26 g) zu erhalten.
  • Die physikalischen Daten wurden identifiziert als jene der Verbindung von Beispiel 1.
    • Beispiel 17
  • N-t-Butyl-4,4-Dimethyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid wurde auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 16 erhalten.
  • Smp: 194ºC (Zers.) (umkristallisiert von einem Gemisch von Diethylether und Chloroform)
  • IR (Nujol) : 3400, 2760, 2690, 2640, 2470 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.05 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.51 (9H, s), 2.17 (1H, dd, J=8.0Hz und 13.3Hz), 2.37 (1H, dd, J=7.3Hz und 13.3Hz), 4.26-4.45 (1H, m), 5.78 (1H, dd, J=2.1Hz and 5.6Hz), 6.03 (1H, dd, J=1.7Hz und 5.6Hz), 9.35 (2H, br s)
    • Beispiel 18
  • Ein Gemisch von 4,4-Diphenyl-2-cyclopentenylchlorid (0.20 g), t-Butylamin (2 ml) und eine katalytische Menge von Natriumiodid in Aceton (4 ml) wurde unter Rückfluß 15 Stunden lang erhitzt und gekühlt. Das Gemisch wurde in Vakuum eingedampft, und Wasser wurde hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol als Eluant gereinigt, um N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin (0.15 g) zu erhalten.
  • Die physikalischen Daten dieser Verbindung wurden als jene der Verbindung von Beispiel 1 identifiziert.
    • Beispiel 19
  • Ein Gemisch von 4,4-Diphenyl-2-cyclopentenylchlorid (0.30 g), t-Butylamin (1.24 ml), eine katalytische Menge von Natriumiodid und 18-Krone-6 in Methylenchlorid (3 ml) wurde unter Rückfluß 47 Stunden lang erhitzt und gekühlt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt, Wasser wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat (5 ml) und 3N Salzsäure (2 ml) unter Kühlung im Eisbad hinzugefügt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Das abgeschiedene Gut wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat, Wasser, Ethylacetat hintereinander gewaschen und getrocknet, um N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid (0.28 g) zu erhalten.
  • Die physikalischen Daten dieser Verbindung wurden als jene der Verbindung von Beispiel 9 identifiziert.
    • Beispiel 20
  • Ein Gemisch von 4,4-Diphenyl-2-cyclopentenylchlorid (0.26 g) und Natriumiodid (0.15 g) in Aceton (5 ml) wurde 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde t-Butylamin (1.5 ml) und Aceton (5 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt und gekühlt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und Wasser wurde hinzugefügt, und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol als Eluant gereinigt, um N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin (0.25 g) zu erhalten.
  • Die physikalischen Daten dieser Verbindung wurden als jene der Verbindung von Beispiel 1 identifiziert.
    • Vorbereitung 27
  • Zu einer Lösung von 4,4-Diphenyl-2-cyclopentenylazid (0.30 g) in Aceton (3 ml) wurde Triphenylphosphin (0.33 g) bei Zimmertemperatur hinzugefügt und 21 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem es gekühlt worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und eine Lösung von Natriumborohydrid (0.22 g) in Methanol (3 ml) wurde hinzugefügt. Nachdem es 20 Minuten lang gerührt worden war, wurde Salzlauge und Ethylacetat hinzugefügt. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol als Eluant gereinigt, um N-Isopropyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin (0.26 g) zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.07 (3H, d, J=6.20Hz), 1.09 (3H, d, J=6.20Hz), 1.90 (1H, br s)1 2.15 (1H, dd, J=7.05Hz und 13.14Hz), 1.85-3.14 (2H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.60 (1H, dd, J=5.61Hz und 1.74Hz), 6.28 (1H, dd, J=5.61Hz und 1.84Hz), 7.10-7.40 (10H, m)
  • Zu einer Lösung der freien Aminverbindung, welche oben erhalten worden war, (0.26 g) in Chloroform, wurde Methansulfonsäure (92 g) in Methanol hinzugefügt und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Diethylether und Ethylacetat pulverisiert, um sein Methansulfonat (0.26 g) zu erhalten.
  • Smp : 148-150ºC
  • IR (Nujol) : 1610, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.38 (3H, d, J=6.2Hz), 1.39 (3H, d, J=6.2Hz), 2.52 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J=8.7Hz) und 13.0Hz), 3.19 (1H, dd, J=6.7Hz und 13.0Hz), 3.20-3.50 (1H, m), 4.35 (1H, br s)1 6.12 (1H, d, J=5.7Hz), 6.42 (1H, d, j=5.7Hz), 7.10-7.40 (10H, m), 8.75 (2H, br s)
    • Beispiel 21
  • Ein Gemisch von 4,4-Diphenyl-2-cyclopentenylchlorid (0.60 g), 4-Diethylamin-1,1-dimethyl-2-butynylamin (0.79 g) und einer katalytischen Menge von Natriumiodid in Aceton (5 ml) wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem es gekühlt worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol als Eluant gereinigt, um N-[4-Diethylamin-1,1-dimethyl-2-butynyl]-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylamin (0.54 g) zu erhalten. Das freie Amin, welches oben erhalten wurde, wurde in Chloroform aufgelöst, und zu der Lösung wurde Hydrogenchlorid in Methanol (0.18 g/ml, 1 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde in Vakuum eingedampft und mit einem Gemisch von Ethanol und Isopropylalkohol pulverisiert, um sein Hydrochlorid (0.45 g) zu erhalten.
  • Smp: 225ºC (Zers.) (umkristallisiert aus Ethanol)
  • IR (Nujol) : 2725, 2300 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.26 (6H, t, J=7.3Hz), 1.77 (6H, s), 2.57 (1H, dd, J=8.2Hz und 13.4Hz), 3.23 (4H, q, J=7.3Hz), 3.47 (1H, dd, J=7.0Hz and 13.4Hz), 4.17 (2H, s), 4.60-4.80 (1H, m), 6.15 (1H, dd, J=1.2Hz and 5.7Hz), 6.85 (1H, dd, J=1.8Hz and 5.7Hz), 7.24-7.50 (10H, m)
    • Beispiel 22
  • Zu einer Lösung von 2-Cyclopenten-1-on (2.0 g) in Diethylether (20 ml) wurde Diisobutylaluminiumhydrid (0.94 M in n-Hexan, 28.5 ml) bei -70ºC bis -60ºC unter Nitrogenatmosphäre hinzugefügt. Nachdem es 1 Stunde lang gerührt worden war, wurde Ethylacetat (11.9 ml) hinzugefügt, und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) aufgelöst. Zu der Lösung wurde Methansulfonylchlorid (1.88 ml) uns Triethylamin (3.39 ml) unter Eisbad-Kühlung hinzugefügt. Nachdem es 10 Minuten lang gerührt worden war, wurde Natriumiodid (3.63 g) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Zu dem Gemisch wurde t-Butylamin (49 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, dann wurde kaltes Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Zu dem Extrakt wurde Hydrogenchlorid in Ethanol (8.9N, 3 ml) hinzugefügt, und es wurde unter reduziertem Druck kondensiert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Diethylether und Isopropylalkohol kristallisiert, um t-Butylaminhydrochlorid (0.40 g) zu erhalten. Das resultierende Salz wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde von einem Gemisch von Diethylether und Ethylacetat kristallisiert, um N-t-Butyl-2-cyclopentenylaminhydrochlorid (0.74 g) zu erhalten. Diese Kristalle wurden aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Ethylacetat umkristallisiert, um die reine Verbindung (0.26 g) zu erhalten.
  • Smp : 178-180ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 2770, 2650, 2500, 2440 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.52 (9H, s), 2.20-2.64 (3H, m), 2.64-2.90 (1H, m), 4.24 (1H, br s), 6.00-6.18 (2H, m), 9.24 (2H, br s)
    • Beispiel 23
  • Zu einer Lösung von 4,4-Diphenyl-2-cyclopenten-1-on (0.40 g), t-Butylamin (0.75 g) in Methylenchlorid (9 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Titaniumtetrachlorid (0.50 g) in Methylenchlorid (5 ml) bei -70ºC bis -60ºC hinzugefügt. Nachdem es 2 Stunden lang gerührt worden war, wurde Natriumborohydrid (0.35 g) und Methanol (6 ml) nach und nach bei 0ºC hinzugefügt. Nachdem es 0.5 Stunden lang oerührt worden war, wurde das abgeschiedene Gut gefiltert, indem Celite verwendet wurde, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck kondensiert. Zu diesem Rückstand wurde 1N Natriumhydroxid-wässrige Lösung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol als Eluant gereinigt, um N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylamin (0.13 g), beziehungsweise N-t-Butyl-3,3-diphenylcyclopentylamin (0.19 g) zu erhalten.
    • N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.80-1.40 (1H, br m)l 1.12 (9H, s), 2.04 (1H, dd, J=7.6Hz und 13.0Hz), 3.09 (1H, dd), J=6.8Hz und 13.0Hz), 3.94-4.10 (1H, m), 5.85 (1H, dd, J=1.7Hz und 5.6Hz), 6.21 (1H, dd, J=2.0Hz und 5.6Hz), 7.09-7.38 (10H, m)
    • N-t-Butyl-3,3-diphenylcyclopentylamin
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.03 (9H, s), 1.49-1.72 (1H, m), 1.93-2.63 (5H, m), 2.74-2.89 (1H, m), 3.14-3.37 (1H, m), 7.02-7.14 (10H, m)
  • Die folgenden Verbindungen (Vorbereitungen 28 bis 35 und Beispiele 24 bis 33) wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 23 erhalten.
    • Vorbereitung 28
  • N-Methyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • IR (Nujol) : 2680, 2430, 1600, 770, 750, 700 cm&supmin;¹
    • Beispiel 24
  • N-Ethyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • IR (Nujol) 2680, 2450, 1595, 790, 770, 750, 700 cm&supmin;¹
    • Vorbereitung 29
  • N-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • IR (Nujol) 2770, 2710, 2660, 2610, 2580, 2550, 2480, 2440, 1600 cm&supmin;¹
    • Vorbereitung 30
  • N N-Dimethyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylaminhydrochlorid
  • IR (Nujol) : 2550, 2430, 780, 760, 700 cm&supmin;¹
    • Vorbereitung 31
  • N,N-Diethyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylaminhydrochlorid
  • IR (Nujol) : 2520, 2470, 1600, 790, 750, 700 cm&supmin;¹
    • Vorbereitung 32
  • N-Benzyl-N-methyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylaminhydrochlorid
  • IR (Nujol) : 3050, 2500, 780, 760, 750, 700 cm&supmin;¹
    • Vorbereitung 33
  • N-Benzyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • IR (Nujol) : 1600, 1580, 760, 700 cm&supmin;¹
    • Vorbereitung 34
  • N-(1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl)-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylamin-methansulfonat
  • IR (Nujol) : 3400, 1600 cm&supmin;¹
    • Beispiel 25
  • N- 1,1-Dimethyl-2-(N-methylbenzylamin)ethyl -4,4- diphenyl-2-cyclopentenylamin-dihydrochlorid
  • IR (Nujol) : 2750, 2600, 2500, 1600, 1580, 790, 750, 700 cm&supmin;¹
    • Beispiel 26
  • N-(1-Ethylcyclohexan-1-yl)-4,4-diphenyl-2- cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • IR (Nujol) : 1580, 780, 770, 700 cm&supmin;¹
    • Beispiel 27
  • 4-(4,4-Diphenyl-2-cyclopentenyl)morpholin-hydrochlorid
  • IR (Nujol) : 2520, 2440, 790, 760, 700 cm&supmin;¹
    • Beispiel 28
  • N-t-Butyl-4,4-bis(p-tolyl)-2-cyclopentenylaminhydrochlorid
  • IR (Nujol) : 2760, 2630, 820, 800, 720 cm&supmin;¹
    • Beispiel 29
  • N-t-Butyl-4,4-dicyclopropyl-2-cyclopentenylaminhydrochlorid
  • IR (Nujol) : 2750, 2625, 2500, 2455, 2430, 1580 cm&supmin;¹
    • Beispiel 30
  • N-t-Butyl-4,4-dimethyl-2-cyclopentenylaminhydrochlorid
  • IR (Nujol) : 3400, 2760, 2690, 2640, 2470 cm&supmin;¹
    • Vorbereitung 35
  • N-Isopropyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylaminmethansulfonat
  • IR (Nujol) : 1610, 1490 cm&supmin;¹
    • Beispiel 31
  • N-[4-Diethylamin-1,1-dimethyl-2-butynyl]-4,4-diphenyl- 2-cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • IR (Nujol) : 2725, 2300 cm&supmin;¹
    • Beispiel 32
  • N-t-Butyl-2-cyclopentenylamin-hydrochlorid
  • IR (Nujol) : 2770, 2650, 2500, 2440 cm&supmin;¹
    • Beispiel 33
  • 1-(4,4-Diphenyl-2-cyclopentenyl)piperazindihydrochlorid
  • IR (Nujol) : 1590, 770, 750, 700 cm&supmin;¹
    • Beispiel 34
  • 1-(4,4-Diphenyl-2-cyclopentenyl)piperazindihydrochlorid wurde erhalten, indem 5,5-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol und 1-Formylpiperazin auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 9 reagierten, um 1-(4,4-Diphenyl-2-cyclopentenyl)-4-formylpiperazin zu erhalten, dann wurde die Formylgruppe auf konventionelle Art und Weise davon eliminiert.
  • Smp : 244ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1590, 770, 750, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (CD&sub3;OD, δ) : 2.58 (1H, dd, J=13.9Hz und 7.7Hz), 3.39 (1H, dd, J=13.9Hz und 7.5Hz), 3.63 (8H, breit s), 4.76 (1H, pseudo t, J=7.5Hz), 6.17 (1H, dd, J=5.7Hz und 1.6Hz), 6.87 (1H, dd, J=5.7Hz und 1.9Hz), 7.10-7.40 (10H, m)
    • Vorbereitung 36
  • Zu einer Suspension von 5,5-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol (5.0 g), Dimethyl D-tartrat (0.49 g), und Molekularsiebe 4A (aktiviertes Pulver 0.5 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde Titan (IV) isopropoxid (0.63 ml) unter Stickstoffatmosphäre mit Kühlung in einem trockenem Eis-Aceton-Bad hineingetan. Nachdem es 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde t-Butyl-hydroperoxid (3.0 M-Lösung in 2,2,4-Trimethylpentan, 3.57 ml) hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch in einem Gefrierabteil 4 Tage lang aufbewahrt. Das Gemisch wurde in Eis und Wasser (50 ml) geschüttet, und die resultierende Emulsion wurde durch einen Celitebausch filtriert. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, um (+)-5-5-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol*
  • (1.84 g, [α]21.2D = +100.8º, C=1.19, CH&sub3;OH) und (-)-rel-(1R,2R,3S)-2,3-epoxy-5,5-diphenylcyclopentan-1-ol* [(-)Isomer-reiches Gemisch] (1.27 g, [α]22.4D = -150.5º, C=0.6276, CH&sub2;Cl&sub2;) zu erhalten. (relative Anordnung)
    • Vorbereitung 37
  • (+)-rel-(1R,2R,3S)-2,3-Epoxy-5,5-diphenylcyclopentan- 1-ol [(+) Isomer-reiches Gemisch; [α]22D = +45.34º (C=0.743, CH&sub3;OH)] und (-)-5,5-Diphenyl-2-cyclopenten-1-ol wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Vorbereitung 36 erhalten.
    • Vorbereitung 38
  • Das Rohprodukt, (-)-rel-(1R,2R,3S)-2,3-Epoxy-5,5- diphenylcyclopentan-1-ol [(-) Isomer-reiches Gemisch], wurde wie folgt gereinigt:
  • Das Rohprodukt (1.21 g) wurde umkristallisiert aus Ethylacetat (3 ml), um sein Racemat (0.48 g, mp 140-141ºC) zu erhalten. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck kondensiert, und der Rückstand wurde aus Diisopropylether (7 ml) kristallisiert, um reines (-)-Isomer (0.52 g) zu erhalten.
  • Smp : 92.5-94ºC
  • [α]21.2D = -298.6º (C=0.66, CH&sub2;Cl&sub2;)
  • IR (Nujol) : 3420 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.61 (1H, d, J=12.3Hz), 2.42 (1H, d, J=15.1Hz), 3.47 (1H, d, J=15.1Hz), 3.66 (2H, pseudo s)1 4.96 (1H, d, J=12.3Hz), 7.07-7.35 (10H, m)
    • Vorbereitung 39
  • Das Rohprodukt, (+)-rel-(1R,2R,3S)-2,3-Epoxy-5,5- diphenylcyclopentan-1-ol wurde auf ähnliche Art und Weise wie bei Vorbereitung 38 gereinigt.
  • Smp : 92-93ºC
  • [α]22D= +268.17º (C=0.465, CH&sub2;Cl&sub2;)
  • IR (Nujol) 3450, 3420, 770, 750, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.61 (1H, d, J=12.3Hz), 2.42 (1H, d, J=15.1Hz), 3.47 (1H, d, J=15.1Hz), 3.66 (2H, pseudo s), 4.96 (1H, d, J=12.3Hz), 7.07-7.35 (10H, m)
    • Vorbereitung 40
  • (-)-rel-(1R,2R,3S)-2,3-Epoxy-5,5-diphenylcyclopentan- 1-ol [(-)Isomer-reiches Gemisch], welches in Vorbereitung 36 erhalten wurde, wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um (±)-rel-(1R,2R,3S)-2,3-Epoxy-5,5- diphenylcyclopentan-1-ol (racemische Mischung) zu erhalten.
  • Smp : 163-137ºC
  • IR (Nujol) : 3420, 3050, 800, 770, 750, 740, 700 cm&supmin;¹
    • Vorbereitung 41
  • Zu einer Lösung von (-)-rel-(1R,2R,3S)-2,3-Epoxy-5,5- diphenylcyclopentan-1-ol (297 mg) in Methylenchlorid (3 ml) und Isopropylalkohol (1.2 ml) wurde Titan(IV)isopropoxid (0.46 ml) mit einer Eisbad-Kühlung hinzugefügt. Nachdem es 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde t-Butylamin (0.25 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Diethylether (3 ml) aufgelöst. Zu der Lösung wurde dann 3N Salzsäure (1.66 ml) in einem Eisbad hinzugefügt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Das resultierende; abgeschiedene Gut wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether (3 ml) gewaschen und getrocknet,
  • (-)-rel-(1R,2S,3R)-3-t-Butylamino-5,5-diphenyl-cyclopentan-1,2-diol-hydrochlorid (0.36 g) zu erhalten.
  • Smp : 279-281ºC (dec.)
  • [α]19.2D = -77.1º (C=0.31, MeOH)
  • IR (Nujol) : 3420, 3350, 3160 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.36 (9H,.s), 2.63 (1H, dd, J=14.0Hz und 7.7Hz), 3.12 (1H, dd, J=14.0Hz und 9.9Hz), 3.48-3.72 (1H, br s), 4.09-4.26 (1H, m), 4.68-4.84 (1H, m), 5.15 (1H, d, J=5.8Hz), 5.23 (1H, d, J=4.9Hz), 7.00-7.50 (10H, m), 8.78 (1H, br s), 9.17 (1H, br s)
  • Die folgenden Verbindungen (Vorbereitungen 42 bis 45) wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Vorbereitung 41 erhalten.
    • Vorbereitung 42
  • (+)-rel-(1R,2S,3R)-3-t-Butylamino-5,5- diphenylcyclopentan-1,2-diol-hydrochlorid
  • [α]21D = +74.6º (C=0.335, MeOH)
  • Smp : 288ºC
  • IR (Nujol) 3520, 3320, 1590, 770, 740, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.35 (9H, s), 2.52-2.70 (1H, m), 3.01-3.21 (1H, m), 3.50-3.72 (1H, m), 4.08-4.21 (1H, m), 4.77 (1H, t, J=4.8Hz), 5.15 (1H, d, J=5.8Hz), 5.21 (1H, d, J=4.8Hz), 7.00-7.52 (10H, m), 8.71 (1H, breit s)1 9.05 (1H, breit s)
    • Vorbereitung 43
  • (±)-rel-(1R,2S,3R)-3-t-Butylamino-5,5- diphenylcyclopentan-1,2-diol-hydrochlorid
  • Smp : 278-279ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3500, 3300, 3190, 1580, 770, 740, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.36 (9H, s), 2.63 (1H, dd, J=14.0Hz und 7.7Hz), 3.12 (1H, dd, J=14.0Hz und 9.9Hz), 3.61 (1H, breit s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.15 (1H, d, J=5.8Hz), 5.23 (1H, d, J=4.9Hz), 7.00-7.50 (10H, m), 8.78 (1H, breits), 9.17 (1H, breit s)
    • Vorbereitung 44
  • (±)-rel-(1R,25,3R)-3-Isopropylamino-5,5- diphenylcyclopentan-1,2-diol-hydrochlorid
  • Smp : 283-285ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) 3500, 3300, 770, 750, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.28 (6H, d, J=5.1Hz), 2.35 (1H, dd, J=13.6Hz und 9.0Hz), 3.06 (1H, dd, J=13.6Hz und 9.0Hz), 3.25-3.65 (2H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 4.71 (1H, pseudo t, J=5.7Hz), 5.09 (1H, d, J=6.3Hz), 5.16 (1H, d, J=4.8Hz), 7.02-7.58 (10H, m), 9.06 (2H, breit s)
    • Vorbereitung 45
  • (±)-rel-(1R,25,3R)-Diethylamino-5,5- diphenylcyclopentan-1,2-diol-hydrochlorid
  • Smp : 243-245ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3470, 3150, 800, 760, 750, 720, 710, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, 5) 1.08-1.35 (EH, m), 2.38 (1H, dd, J=13.2Hz und 10.0Hz), 2.94-3.10 (SH, m), 3.42- 3.65 (1H, m), 4.28-4.42 (1H, m), 4.67 (1H, dd, J=6.7Hz und 5.8Hz), 5.18 (1H, d, J=6.7Hz), 5.26 (1H, d, J=4.8Hz), 7.02-7.50 (10H, m), 10.56 (1H, breit s)
    • Beispiel 35
  • Zu einer Suspension von (-)-rel-(1R,25,3R)-3-t- Butylamino-5,5-diphenylcyclopentan-1,2-diol-hydrochlorid (299 mg) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (16 mg) in Methylenchlorid (6 ml) wurde Trimethylorthoformat (0.45 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt.
  • Der Rückstand wurde in Xylol (9 ml) aufgelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem gekühlt worden war, wurde 2.5N Natriumhydroxidlösung (1.0 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Die organische Schicht wurde getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde in Vakuum eingedampft. Der Rüchstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol als Eluant gereinigt, um (-)-N-t- Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin (130 mg) zu erhalten.
  • Dieses Amin wurde in einem Gemisch von Isopropylalkohol (0.4 ml) und Wasser (0.2 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde konz. Salzsäure (0.065 ml) in einem Eisbad hinzugefügt, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang gerührt. Das resultierende, abgeschiedene Gut wurde durch Filtration gesammelt, mit 30% wässrigem Isopropylalkohol (0.4 ml) gewaschen und getrocknet, um (-) -N-t-Butyl-4, 4-diphenyl-2- cyclopentenylamin-hydrochlorid (89 mg) zu erhalten.
  • Die physikalischen Daten dieser Verbindung wurden als solche der Verbindung von Beispiel 8 identifiziert.
    • Beispiel 36
  • (+)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin hydrochlorid wurde auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 35 erhalten.
  • Smp : 259-260ºC (Zers.)
  • [α]23D = +189.16º (C=0.60, MeOH)
  • IR (Nujol) : 3400, 2750, 2700, 1600, 780, 770, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.36 (9H, s), 2.34-2.47 (1H, m), 3.33-3.46 (1H, m), 4.44-4.61 (1H, m), 6.03 (1H, breit d, J=5.6Hz), 6.76 (1H, breit d, J=5.6Hz), 7.15-7.25 (10H, m), 8.50-8.68 (1H, m), 8.90-9.15 (1H, m)

Claims (10)

Ansprüche für die Vertragsstaaten: AT, BE, CH, DE, DK, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE
1. Eine substituierte Amin-Verbindung der folgenden Formel:
wobei eine Gruppe der Formel: Q Cyclopentenyl ist,
R¹ und R² je Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl,
Cyclo(C&sub3;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl sind, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben können,
R³ ist Ethyl oder t-Butyl, welche ein N--
(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-N-phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino haben können;
C&sub2;-C&sub6; Alkynyl, welches 1 bis 3
N,N-di(C&sub1;-C&sub6;)
Alkylamino haben kann; oder
Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, welches 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;
Alkyle haben kann,
R&sup4; ist Wasserstoff,
wobei R³ und R&sup4; verbunden sein können,
um 1-Piperazinyl oder Morpholino Zu bilden, von welchen jedes 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkanoyle haben kann, und
R&sup5; und sind je Wasserstoff oder Hydroxy, mit der Massgabe, daß
(i) R³ t-Butyl ist, wenn R¹, R², R&sup5; und R&sup6; je Wasserstoff sind,
und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Eine Verbindung von Anspruch 1, wobei R&sup5; und R&sup6; je Wasserstoff sind.
3. Eine Verbindung von Anspruch 2, wobei
R¹ und R² je Phenyl sind, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben können,
R³ ist Ethyl oder t-Butyl, welche ein N-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-N-phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino haben können.
4. Eine Verbindung von Anspruch 3, wobei
R¹ und R² je Phenyl sind, und
R³ ist Ethyl oder t-Butyl.
5. Eine Verbindung von Anspruch 4, welche ist (-)-N-t-Butyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentylamin oder sein Hydrochlorid.
6. Ein Verfahren zur Herstellung einer substituierten Amin-Verbindung der folgenden Formel:
wobei eine Gruppe der Formel:
Cyclopentenyl ist,
R¹ und R² je Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl,
Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl sind, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben können,
R³ ist Ethyl oder t-Butyl, welche ein N- (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-N-phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylamine haben können
C&sub2;-C&sub6; Alkynyl, welches 1 bis 3
N,N-di(C&sub1;-C&sub6;)
Alkylamino haben kann; oder
Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, welches 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben kann,
R&sup4; ist Wasserstoff,
wobei R³ und R&sup4; verbunden sein können,
um 1-Piperazinyl oder Morpholino zu bilden, von welchen jedes 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkanoyle haben kann, und
R&sup5; und R&sup6; sind je Wasserstoff oder Hydroxy, mit der Massgabe, daß
(i) R³ t-Butyl ist, wenn R¹, R², R&sup5; und R&sup6;
je Wasserstoff sind,
oder ein Salz davon, welches enthält
(i) Reagieren einer Verbindung der Formel:
wobei eine Gruppe der Formel:
R¹, R², R&sup5; und R&sup6; sind jedes wie oben definiert, und X eine austretende Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel:
wobei R³ und R&sup4; sind jedes wie oben definiert, oder ein Salz davon, oder
(ii) Reagieren einer Verbindung der Formel:
wobei eine Gruppe der Formel:
R¹, R², R&sup5; und R&sup6; sind jedes wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel:
wobei R³ und R&sup4; sind jedes wie oben definiert, oder ein Salz davon, und dann die resultierende Zwischenverbindung der Reduktion unterworfen wird, oder
(iii) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
wobei eine Gruppe der Formel:
Cyclopentyl ist, und
R¹, R², R³ und R&sup4; jedes wie oben definiert sind,
oder ein Salz davon, zur Eliminierungsreaktion von Diol, um eine Verbindung der Formel zu erhalten:
wobei eine Gruppe der Formel:
R¹, R², R³ und R&sup4; jedes wie oben definiert sind,
oder ein Salz davon.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil eine Verbindung von Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Beimischung mit pharmazeutischen Trägern und/oder Excipienten enthält.
8. Verwendung der Verbindung von Anspruch 1 oder einem Salz davon zur Herstellung von einem Medikament.
9. Verwendung der Verbindung von Anspruch 1 bis 5 oder einem Salz davon zur Herstellung von einem Medikament zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Dysune, Spasmus, Hyperkinese, Arrhythmie und Stauungsherzinsuffizienz bei Menschen oder Tieren.
10. Eine Verbindung von Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zum Gebrauch als Medikament.
Ansprüche für die Vertragsstaaten: GR
1. Eine substituierte Amin-Verbindung der folgenden Formel:
wobei eine Gruppe der Formel:
Cyclopentenyl ist
R¹ und R² je Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl,
Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl sind, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben können,
R³ ist Ethyl oder t-Butyl, welche ein N- (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-N-phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino haben können;
C&sub2;-C&sub6; Alkynyl, welches 1 bis 3
N,N-di(C&sub6;-C&sub6;)
Alkylamino haben kann; oder
Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, welches 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben kann,
R&sup4; ist Wasserstoff,
wobei R³ und R&sup4; verbunden sein können, um 1-Piperazinyl oder Morpholino Zu bilden, von welchen jedes 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkanoyle haben kann, und
R&sup5; und R&sup6; sind je Wasserstoff oder Hydroxy, mit der Massgabe, daß
(i) R³ t-Butyl ist, wenn R¹, R², R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind,
und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Eine Verbindung von Anspruch 1, wobei R&sup5; und R&sup6; je Wasserstoff sind.
3. Eine Verbindung von Anspruch 2, wobei
R¹ und R² je Phenyl sind, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben können,
R³ ist Ethyl oder t-Butyl, welche ein N-(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-N-phenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkylamino haben können.
4. Eine Verbindung von Anspruch 3, wobei
R¹ und R² je Phenyl sind, und
R³ ist Ethyl oder t-Butyl.
5. Eine Verbindung von Anspruch 4, welche ist (-)-N-t-Nutyl-4,4-diphenyl-2-cyclopentenylamin oder sein Hydrochlorid.
6. Ein Verfahren zur Herstellung einer substituierten Amin-Verbindung der folgenden Formel:
wobei eine Gruppe der Formel:
Cyclopentenyl ist,
R¹ und R² je Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl sind, welche 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben können,
R³ ist Ethyl oder t-Butyl, welche ein N- (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-N-phenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkylamlno haben können,
C&sub2;-C&sub6; Alkynyl, welches 1 bis 3
N,N-di(C&sub1;-C&sub6;)
Alkylamino haben kann; oder
Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, welches 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkyle haben kann,
R&sup4; ist Wasserstoff,
wobei R³ und R&sup4; verbunden sein können,
um 1-Piperazinyl oder Morpholino Zu bilden, von welchen jedes 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6; Alkanoyle haben kann, und
R&sup5; und R&sup6; sind je Wasserstoff oder Hydroxy, mit der Massgabe, daß
(i) R³ t-Butyl ist, wenn R¹, R², R&sup5; und R&sup6; je Wasserstoff sind,
oder ein Salz davon, welches enthält
(i) Reagieren einer Verbindung der Formel:
wobei eine Gruppe der Formel:
R¹, R², R&sup5; und R6 sind jedes wie oben definiert, und X eine austretende Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel:
wobei R³ und R&sup4; sind jedes wie oben definiert, oder ein Salz davon, oder
(ii) Reagieren einer Verbindung der Formel:
wobei eine Gruppe der Formel:
R¹, R², R&sup5; und R&sup6; sind jedes wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel:
wobei R³ und R&sup4; sind jedes wie obetn definiert, oder ein Salz davon, und dann die resultierende Zwischenverbindung der Reduktion unterworfen wird, oder
(iii) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
wobei eine Gruppe der Formel:
Cyclopentyl ist, und
R¹, R², R³ und R&sup4; jedes wie oben definiert sind,
oder ein Salz davon, zur Eliminierungsreaktion von Diol, um eine Verbindung der Formel zu erhalten:
wobei eine Gruppe der Formel:
R¹, R², R³ und R&sup4; jedes wie oben definiert ist, oder ein Salz davon.
7. Verwendung der Verbindung von Anspruch 1 oder ein Salz davon zur Herstellung von einem Medikament.
8 . Verwendung der Verbindung von Ansprüchen 1 bis 5 oder einem Salz davon zur Herstellung von einem Medikament zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Dysune, Spasmus, Hyperkinese, Arrhythmie und Stauungsherzinsuffizienz bei Menschen und Tieren.
9. Eine Verbindung von Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zum Gebrauch als Medikament.
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