DE10332486A1 - Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen - Google Patents

Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen Download PDF

Info

Publication number
DE10332486A1
DE10332486A1 DE10332486A DE10332486A DE10332486A1 DE 10332486 A1 DE10332486 A1 DE 10332486A1 DE 10332486 A DE10332486 A DE 10332486A DE 10332486 A DE10332486 A DE 10332486A DE 10332486 A1 DE10332486 A1 DE 10332486A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ambroxol
acceptable salts
pain
treatment
salts according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10332486A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Weiser
Klaus Klinder
Wolfram Gaida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE10332486A priority Critical patent/DE10332486A1/de
Priority to US10/888,185 priority patent/US20050014844A1/en
Priority to EP04741038A priority patent/EP1725225A1/de
Priority to PCT/EP2004/007853 priority patent/WO2005007149A1/de
Priority to CA002532309A priority patent/CA2532309A1/en
Priority to JP2006519880A priority patent/JP2009513551A/ja
Publication of DE10332486A1 publication Critical patent/DE10332486A1/de
Priority to US11/856,280 priority patent/US20080009548A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akutem Schmerz.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuten Schmerzen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Der Wirkstoff Ambroxol (trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombenzylamino)-cyclohexanol) ist ein bekanntes Lokalanästhetikum, Antitussivum und Expektorant. Darüber hinaus ist die Wirkung von Ambroxol als Natriumkanalblocker in der Literatur (Society for Neuroscience Abstracts, 2000, Vol. 26, No. 1–2) beschrieben.
  • Die potentielle Wirkung von Natriumkanalblockern als Schmerzmittel ist ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt (Mao und Chen(2000), Pain 87, 7–17). Obwohl bekannte Natriumkanalblocker in der Literatur für die systemische Behandlung akuter Schmerzen diskutiert werden, eignen sie sich jedoch beispielsweise aufgrund ihres jeweiligen Nebenwirkungsprofils nicht grundsätzlich zur systemischen Behandlung akuter Schmerzen. Sie werden in der Regel nur zur lokalen, regionalen oder Leitungsanästhesie eingesetzt.
  • Bekannte Natriumkanalblocker wirken in der Regel selektiv über eine Blockade der Natriumkanäle. Darüber hinaus sind diese teilweise nicht oral applizierbar und zeigen häufig kardiovaskuläre sowie zentralnervöse Nebenwirkungen (Groban, 2003, Regional Anesthesia and Pain Medicine 28, 3–11; Webb und Kamali, 1998, Pain 76, 357–363).
  • Aus dem Stand der Technik ist weiterhin bekannt, dass Calciumkanalblocker und AMPA-Rezeptor Agonisten (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionat) eine gute Wirkung in Schmerzmodellen zu akutem Schmerz zeigen (Sluka, 1998, JPET 287, 232–237; Saegusa, Matsuda, Tanabe, 2002, Neurosci Res 43, 1–7; Szekely et al, 1997, Europ J Pharmacol 336, 143–154).
  • Andere Wirkstoffe zur systemischen Behandlung akuter Schmerzen, beispielsweise nicht-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs), zeigen häufig gastrointestinale Nebenwirkungen, teilweise treten sogar Schädigungen der Leber und Nieren auf (Epstein, 2002, J Hypertens 20 Suppl. 6, 17–23; Boelsterlie, 2002, Drug Saf 25, 633–648).
    •
  • Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen gut verträglichen Wirkstoff für die systemische Behandlung akuter Schmerzen bereitzustellen. Insbesondere sollte der bereitzustellende Wirkstoff für eine orale Gabe geeignet sein, und somit eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen.
    •
  • Beschreibung der Erfindung
  • Überraschender Weise zeigt Ambroxol eine sehr gute Wirkung bei der Behandlung von akuten Schmerzen. Bei einer pharmakologisch wirksamen Dosis treten keine zentralnervösen oder kardiovaskulären Nebenwirkungen auf. Überraschenderweise zeigt Ambroxol auch sehr gute Wirkungen als Calciumkanalblocker und als AMPA-Rezeptor Antagonist, welche eine stark antinozizeptive Wirkung bedingen.
  • Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von akutem Schmerz.
  • Bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Operationsschmerz.
  • Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akutem Schmerz bei Herpes Zoster.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zahnschmerz.
  • Besonders bevorzugt ist auch die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz nach Traumata.
  • Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz nach Verbrennungen.
  • Insbesondere bevorzugt ist auch die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz nach Schlaganfall oder Herzinfarkt.
  • Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Pankreatitis.
  • Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Koliken.
  • Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Krämpfen.
  • Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der oben beschriebenen Schmerzformen, wenn diese sich nicht zufriedenstellend mit herkömmlichen Analgetika, beispielsweise NSAIDs behandeln lassen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine oral verabreichbare Zusammensetzung, enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NSAIDs, beispielsweise Salicylsäurederivate, Arylessigsäure- oder Arylpropionsäurederivate, Anthranilsäurederivate, Pyrazolonderivate, Oxicame, Opiode, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten, vorzugsweise einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen, Paracetamol, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Indometacin, Morphin, Pethidin, Methadon, Fentanyl, Buprenorphin, Tramadol, Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Phenytoin, Levitiracetam, Procain, Lidocain, Mepivacain, Articain, Prilocain, Etidocain, Bupivacain, Ropivacain, Amitryptilin, Paroxetin, Citalopram, Bupropion, Duxoletine, Ketamin, Memantin, 2,3-Benzodiazepine und Quinoxalindione.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NSAIDs, Opioden, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten, vorzugsweise einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen, Paracetamol, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Indometacin, Morphin, Pethidin, Methadon, Fentanyl, Buprenorphin, Tramadol, Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Phenytoin, Levitiracetam, Procain, Lidocain, Mepivacain, Articain, Prilocain, Etidocain, Bupivacain, Ropivacain, Amitryptilin, Paroxetin, Citalopram, Bupropion, Duxoletine, Ketamin, Memantin, 2,3-Benzodiazepine und Quinoxalindione.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine oral verabreichbare Zusammensetzung, enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumkanalblockern, vorzugsweise N-Subtyp Blocker, P/Q-Subtyp Blocker, Gallopamil, Verapamil, Diltiazem, Nifedipin oder Amlodipin, Natriumkanalblockern, vorzugsweise Lokalanästhetika, Antikonvulsiva oder Antiarrhythmika, besonders bevorzugt Mexiletin, nikotinischen Agonisten und alpha-adrenergen Agonisten, vorzugsweise Clonidin, Moxonidin oder Guanfacin.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Schmerzmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumkanalblockern, Natriumkanalblockern, nikotinischen Agonisten und alphaadrenergen Agonisten.
  • Bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol zur Behandlung von Patienten mit akutem Schmerz oder Patienten mit akutem Schmerz in Verbindung mit anderen Formen des Schmerzes, vorzugsweise chronischem Schmerz, beispielsweise chronisch nocizeptivem oder chronisch neuropathischem Schmerz, insbesondere chronisch neuropathischem Schmerz.
  • Unter der Bezeichnung Ambroxol sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl die Base Ambroxol, als auch deren Solvate oder Hydrate zu verstehen, vorzugsweise die Base Ambroxol.
  • Zur Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxasäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure.
  • Die erfindungsgemäße Wirkung von Ambroxol soll durch nachfolgende Beispiele erläutert werden. Diese dienen lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht als limitierend anzusehen.
  • Analgetische Substanzen, wie z. B. Lokalanästhetika, wirken über die Blockade von spannungsabhängigen Natriumkanälen. Ambroxol hemmt diese Kanäle.
  • Im Gegensatz zu beschriebenen klinisch verwendeten Natriumkanalblockern inhibiert Ambroxol präferrentiell Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle in nocizeptiven C-Faser Neuronen. C-Faser Neuronen sind essentiell für die Perzeption von akuten Schmerzreizen, sowie für die Weiterleitung der Erregung zu höheren Hirnzentren (Weiser und Wilson, 2002, Mol Pharmacol 62, 433–438; ladarola et al., 1998, Brain 121, 931–47).
  • In Neuronenkulturen aus den Hinterwurzelganglien adulter Ratten wurden Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle durch 35 μM Ambroxol halbmaximal gehemmt. Tetrodotoxin-sensitive Ströme wurden durch diese Konzentration weit schwächer inhibiert, hier lag die IC50 höher als 100 μM.
  • Spannungsabhängige Calciumkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Transmission schmerzrelevanter Erregungen im Nervensystem. Die Blockade dieser Kanäle wurde als hilfreich für die Behandlung akuter Schmerzen beschrieben (Sluka KA, 1998, JPET 287, 232–237; Devulder J et al., 2001, J Pain Sympt Management 22, 622–626).
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Ambroxol ebenfalls spannungsabhängige Calciumkanäle in Neuronenkulturen aus der Ratte in Konzentrationen von 10 bis 1000 μM blockiert. Es wurden Neuronen aus Hinterwurzelganglien adulter Ratten präpariert und in Kurzzeitkultur genommen. Die Zellen wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht, und der Stromfluß durch spannungsabhängige Calciumkanäle nach elektrischer Stimulation (Spannungssprünge von –80 mV auf 0 mV Haltepotential für 50 ms) in Abwesenheit und Gegenwart von Ambroxol gemessen.
  • Ionotrope Glutamatrezeptoren vom AMPA Subtyp sind ebenfalls essentiell für die exzitatorische Neurotransmission. In HEK 293 Zellen, die heterolog humane GluR1/2 Rezeptoren exprimieren, inhibiert Ambroxol überraschenderweise Glutamatinduzierte Membranströme im Konzentrationsbereich von 30–1000 μM. Die Blockade von AMPA Rezeptoren wurde als hilfreich für die Behandlung akuter Schmerzen beschrieben (z. B. Szekely ji et al., 1997, EJP 336, 143–154).
  • HEK 293 Zellen, die funktionell rekombinante humane GluR1/2-Rezeptoren expremierten, wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht. Die Applikation von 1 mM Glutamat (für 1 s bei einem Haltepotential von –80 mV) induzierte Membranströme, die durch Coapplikation von Ambroxol gehemmt wurden.
  • Ambroxol kann allein oder in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Salben oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
  • Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
  • Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis liegt in einem Bereich von 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500 mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg, pro Erwachsenem.
  • Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
    A) Tabletten pro Tablette
    Ambroxol 800 mg
    Milchzucker 140 mg
    Maisstärke 240 mg
    Polyvinylpyrrolidon 20 mg
    Magnesiumstearat 10 mg
  • Ambroxol, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt.
  • Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
    B) Tabletten pro Tablette
    Ambroxol 800 mg
    Maisstärke 190 mg
    Milchzucker 55 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon 20 mg
    Natrium-carboxymethylstärke 30 mg
    Magnesiumstearat 10 mg
  • Ambroxol, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
    C) Dragées pro Dragée
    Ambroxol 500 mg
    Maisstärke 45 mg
    Milchzucker 30 mg
    Polyvinylpyrrolidon 5 mg
    Magnesiumstearat 5 mg
  • Ambroxol, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne mit einem Durchmesser von 11 mm gepresst. Die so hergestellten Dragéekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
    D) Kapseln pro Kapsel
    Ambroxol 250 mg
    Maisstärke 268,5 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
  • Ambroxol und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
    E) Parenterale Lösung
    Ambroxol 500 mg
    Citronensäure-Monohydrat 100 mg
    Natriumhydroxid 35 mg
    Mannit 1500 mg
    Aqua pro inj. 50 ml
  • Ambroxol wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 4,5 bis 5,5 in Wasser gelöst und mit Mannit als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Injektionsflaschen abgefüllt, die anschließend mit Gummistopfen verschlossen und autoklaviert werden.
    F) Suppositorien
    Ambroxol 450 mg
    Adeps solidus 1650 mg
  • Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird Ambroxol homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
    G) orale Lösung
    Ambroxol 150 mg
    Hydroxyethylcellulose 50 mg
    Sorbinsäure 5 mg
    Sorbit (70%ig) 600 mg
    Glycerin 200 mg
    Aroma 15 mg
    Wasser ad 10 ml
  • Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Ambroxol zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.

Claims (15)

  1. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von akutem Schmerz.
  2. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Operationsschmerz.
  3. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung akutem Schmerz bei Herpes Zoster.
  4. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zahnschmerz.
  5. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz nach Traumata.
  6. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz nach Verbrennungen.
  7. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz nach Schlaganfall oder Herzinfarkt.
  8. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Pankreatitis.
  9. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Koliken.
  10. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Krämpfen.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NSAIDs, Opiode, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten.
  12. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NSAIDs, Opiode, Antikonvulsiva, Lokalanästhetika, Antidepressiva und Glutamatrezeptorantagonisten.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumkanalblockern, Natriumkanalblockern, nikotinischen Agonisten und alpha-adrenergen Agonisten.
  14. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Schmerzmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumkanalblockern, Natriumkanalblockern, nikotinischen Agonisten und alpha-adrenergen Agonisten.
  15. Verwendung von Ambroxol nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung von Patienten mit akutem Schmerz oder Patienten mit akutem Schmerz in Verbindung mit anderen Formen des Schmerzes.
DE10332486A 2003-07-16 2003-07-16 Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen Withdrawn DE10332486A1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10332486A DE10332486A1 (de) 2003-07-16 2003-07-16 Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen
US10/888,185 US20050014844A1 (en) 2003-07-16 2004-07-09 Ambroxol for the treatment of acute pain
EP04741038A EP1725225A1 (de) 2003-07-16 2004-07-15 Ambroxol für die behandlung akuter schmerzen
PCT/EP2004/007853 WO2005007149A1 (de) 2003-07-16 2004-07-15 Ambroxol für die behandlung akuter schmerzen
CA002532309A CA2532309A1 (en) 2003-07-16 2004-07-15 Ambroxol for treating acute pains
JP2006519880A JP2009513551A (ja) 2003-07-16 2004-07-15 急性疼痛の治療のためのアンブロキソール
US11/856,280 US20080009548A1 (en) 2003-07-16 2007-09-17 Ambroxol for the treatment of acute pain

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10332486A DE10332486A1 (de) 2003-07-16 2003-07-16 Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10332486A1 true DE10332486A1 (de) 2005-02-10

Family

ID=34041911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10332486A Withdrawn DE10332486A1 (de) 2003-07-16 2003-07-16 Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20050014844A1 (de)
EP (1) EP1725225A1 (de)
JP (1) JP2009513551A (de)
CA (1) CA2532309A1 (de)
DE (1) DE10332486A1 (de)
WO (1) WO2005007149A1 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030166732A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol for the treatment of painful conditions in the mouth and pharyngeal cavity
DE10332473A1 (de) * 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol für die Behandlung von Epilepsie
DE102004021992A1 (de) * 2004-05-03 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Topische Zubereitung enthaltend Ambroxol
EP1799219A1 (de) * 2004-09-21 2007-06-27 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Tetrodotoxin und seine derivate zur behandlung von neuropathischen schmerzen mit ursprung im zentralen nervensystem
US20100075992A1 (en) * 2004-09-22 2010-03-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Tetrodotoxin and its derivatives for the treament of peripheral-nervously derived neuropathi pain
EP1714655A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Verwendung eines Natriumkanalblockers und deren Analoga zur Behandlung von Nikotinabhängigkeit
EP1931349A4 (de) * 2005-08-25 2009-08-05 Wex Pharmaceuticals Inc Verwendung von natriumkanalblockern zur behanldung von muskel- und skelettschmerzen
EP1928452A4 (de) * 2005-08-25 2010-09-01 Wex Medical Ltd Verwendung von natriumkanalblockern zur behanldung von viszeralen schmerzen oder schmerzen durch krebsbehandlung
WO2007110221A1 (en) 2006-03-27 2007-10-04 Wex Pharmaceuticals Inc. Use of sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy
AR084537A1 (es) 2010-12-23 2013-05-22 Advance Holdings Ltd Solucion acuosa de ambroxol
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
EP3068980B1 (de) * 2013-10-15 2019-10-09 United Technologies Corporation Nichtlineare stossfängerlager
US20150190377A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Neuronal regeneration
CN115607531A (zh) 2016-11-14 2023-01-17 王明武 用于治疗眼表疾病的制剂

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US568358A (en) * 1896-09-29 Paper-pulp engine
IE910752A1 (en) * 1990-03-08 1991-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co A novel substituted-amine compound and a process for the¹preparation thereof
CA2038597A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US5612061A (en) * 1994-10-14 1997-03-18 Rabkin; Simon W. Composition and method for the treatment of premenstrual syndrome
WO1996033704A1 (fr) * 1995-04-26 1996-10-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation pour administration orale
US6518311B2 (en) * 1997-07-09 2003-02-11 D-Pharm Ltd. Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain
US20020009478A1 (en) * 1998-08-24 2002-01-24 Douglas Joseph Dobrozsi Oral liquid mucoadhesive compositions
JP2000080034A (ja) * 1998-09-02 2000-03-21 Taisho Pharmaceut Co Ltd 風邪用組成物
JP2001151677A (ja) * 1999-11-26 2001-06-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd 咽頭用組成物
GB0128674D0 (en) * 2001-11-30 2002-01-23 Boots Co Plc Treatment of sleep disorders and the like
DE10203104A1 (de) * 2002-01-25 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Ambroxol für die Behandlung chronischer Schmerzen
DE10208313A1 (de) * 2002-02-27 2003-09-11 Boehringer Ingelheim Pharma Ambroxol für die Behandlung von schmerzhaften Zuständen im Mund und Rachenraum
US20030166732A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol for the treatment of painful conditions in the mouth and pharyngeal cavity
EP1417961A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Kombination von Ambroxol oder Bromhexin und Isopropamid Jodid
DE10332473A1 (de) * 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol für die Behandlung von Epilepsie
DE10332487A1 (de) * 2003-07-16 2005-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol für die Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005007149A8 (de) 2006-10-12
CA2532309A1 (en) 2005-01-27
EP1725225A1 (de) 2006-11-29
JP2009513551A (ja) 2009-04-02
US20080009548A1 (en) 2008-01-10
WO2005007149A1 (de) 2005-01-27
US20050014844A1 (en) 2005-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10332487A1 (de) Ambroxol für die Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen
US20080009548A1 (en) Ambroxol for the treatment of acute pain
WO2001091753A1 (de) Wirkstoffkombination enthaltend ein opioid mit fentanyl-artiger struktur und ketamin
DE102007018150A1 (de) VR1-Rezeptor-Liganden und µ-Opioid-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Schmerz
DE60312874T2 (de) Kombinationstherapie mit verwendung eines serotonin-wiederaufnahmehemmers
EP1648436A1 (de) Ambroxol f r die behandlung von epilepsie
EP1471899B1 (de) Verwendung von ambroxol zur behandlung von chronischen schmerzen
WO2005007147A1 (de) Ambroxol für die behandlung von tinnitus
EP1970060B1 (de) Verwendung von C-(2-Phenyl-cyclohexyl)-methylaminverbindungen zur Therapie von Fibromyalgia
DE10163667A1 (de) Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der klinischen Depression
WO2003053427A1 (de) Verwendung von (+)-(1s,2s)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als antiemetikum
DD297557A5 (de) Verwendung von dopamin-autorezeptor-agonisten bei der behandlung von drogenabhaengigkeit
WO2006099651A1 (de) Flüssige, wässrige darreichungsform für sublinguale oder nasale anwendungen von aminorgruppen aufweisenden wirkstoffen
DE2532180A1 (de) Antihypertonikum
EP1424068A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pellets, enthaltend ein tri- oder tetracyclisches Antidepressivum sowie diese Pellets enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP2085081A1 (de) 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol gegen polyneuropathischen Schmerz
DE102004011392A1 (de) Schwache bis mittelstarke Opioide oder Kombinationen dieser Opioide mit Antidepressiva für die Behandlung von Depressionen, Angststörungen und Schmerzen
EP1810669A1 (de) Darreichungsform für Buprenorphin

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee