WO2001091753A1 - Wirkstoffkombination enthaltend ein opioid mit fentanyl-artiger struktur und ketamin - Google Patents

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Thomas Christoph
Werner Englberger
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination enthaltend als Wirkstoff-Komponente a) wenigstens eine opioide Verbindung mit Fentanyl-artiger Struktur und/oder deren Enantiomeres und/oder deren Diastereomeres und/oder wenigstens ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Salz und ald Wirkstoff-Komponente b) Ketamin und/oder wenigstens eines seiner physiologisch verträglichen Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff-Komponente a) zu Wirkstoff-Komponente b) im Bereich von 1:20 bis 1:1500 liegt, Arzneimittelformulierungen und Arzneimittel enthaltend diese Wirkstoffkombination sowie die Verwendung dieser Wirkstoffkombination zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

WIRKSTOFFKOMBINATION ENTHALTEND EIN OPIOID MIT FENTANYL-ARTIGER STRUKTUR UND KETAMIN
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombination enthaltend als Wirkstoff- Komponente a) wenigstens eine opioide Verbindung mit Fentanyl-artiger Struktur und/oder deren Enantiomeres und/oder deren Diastereomeres und/oder wenigstens ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Salz und als Wirkstoff- Komponente b) Ketamin und/oder wenigstens eines seiner physiologisch verträglichen Salze, wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff-Komponente a) zu Wirkstoff-Komponente b) im Bereich von 1 : 20 bis 1 : 1500 liegt, Arzneimittelformulierungen und Arzneimittel enthaltend diese Wirkstoffkombination sowie die Verwendung dieser Wirkstoffkombination zur Herstellung von Arzneimitteln.
Schmerz gehört zu den Basissymptomen in der Klinik und es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Neuropathische Schmerzen stellen eine besondere Form chronischer Schmerzen dar, die durch verschiedene Verletzungen des peripheren oder zentralen Nervensystems hervorgerufen werden, und die mit herkömmlichen Schmerzmitteln, wie z.B. Opioiden nur unzureiched behandelt werden können. Opioide haben weiterhin den Nachteil, daß sie häufig nur eine sehr kurze Wirkungsdauer aufweisen und sehr häufig unerwünschte Begleiterscheinungen, wie z.B. Atemdepression, Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Sedierung, Obstipation oder Toleranzentwicklung hervorrufen. Eine Klasse von analgetisch wirksamen Verbindungen, die sich zur Bekämpfung neuropathischer Schmerzen eignet, sind die N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)- Antagonisten. Diese haben jedoch häufig auch nur eine sehr kurze Wirkungsdauer und weisen oft sehr stark ausgeprägte unerwünschte Begleiterscheinungen, wie z.B. hallozinogene Effekte, Koordinationsstörungen, Sedierung, Übelkeit oder Juckreiz auf.
Die US-PS-5,321,012 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen aus einem narkotischen Schmerzmittel und einem weiteren Wirkstoff, wie z.B. einem NMDA- Antagonisten. Die gemeinsame Applikation des narkotischen Schmerzmittels mit solchen Wirkstoffen soll eine Toleranzentwicklung bzw. die Entwicklung einer Abhängigkeit von dem narkotischen Schmerzmittel verhindern.
In Anesth. Anaig., 1998, 86, Seiten 1250 ff. wird eine analgetische Kombination aus Ketamin und Alfentanil offenbart, in der die beiden Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 10 zu 1 vorliegen. Eine synergistische Wechselwirkung konnte für diese Kombination der Wirkstoffe nicht gefunden werden.
Es bestand daher das Bedürfnis, Arzneimittel mit langanhaltender Wirkung zur Bekämpfung von Schmerzen, insbesondere zur Bekämpfung von neuropathischen Schmerzen zur Verfügung zu stellen, die darüber hinaus möglichst wenig Begleiterscheinungen der Opioid-Analgetika, wie z.B. Atemdepression, Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Sedierung, Obstipation oder Toleranzentwicklung und möglichst wenig Begleiterscheinungen der NMDA-Antagonisten, wie z.B. hallozinogene Effekte, Koordinationsstörungen oder Juckreiz aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine Wirkstoffkombination enthaltend als Wirkstoff-Komponente a) wenigstens eine opioide Verbindung mit Fentanyl-artiger Struktur und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz und als Wirkstoff-Komponente b) Ketamin und/oder wenigstens eines seiner physiologisch verträglichen Salze in bestimmten Gewichtsverhältnissen eine langanhaltende analgetische Wirkung aufweist und sich daher zur Bekämpfung von Schmerzen, insbesondere zur Bekämpfung von neuropathischen Schmerzen eignet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Wirkstoff-Kombination, die
a) wenigstens eine opioide Verbindung mit Fentanyl-artiger Struktur und/oder deren Enantiomeres und/oder deren Diastereomeres und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz
und
b) Ketamin und/oder wenigstens eines seiner physiologisch verträglichen Salze
enthält, wobei das Gewichtsverhältnis der Wirkstoff-Komponente a) zu Wirkstoff- Komponente b) im Bereich von 1 : 20 bis 1 : 1500 liegt.
Die Herstellung der opioiden Verbindungen mit Fentanyl-artiger Struktur, deren Enantiomeren, deren Diastereomeren sowie der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze ist aus der Literatur bekannt, z.B. aus E. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann, "Analgesics and Antipyretics", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sith Edition on CD-ROM, Wiley-VCH, Weinheim, 2000. Die Herstellung von Ketamin ist ebenfalls aus der Literatur bekannt, z.B. aus BE-PS-634208, US- PS-3254 124 sowie aus C.L. Stevens et al., J. Org. Chem. 30, Seite 2967, 1965. Die entsprechenden Offenbarungen werden hiermit als Referenz eingeführt.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination zeigt überraschenderweise eine langanhaltende analgetische Wirkung, die über die Wirkungsdauer jeder der beiden Wirkstoffe allein weit hinausgeht und sich so zur Bekämpfung von Schmerzen, insbesondere zur Bekämpfung von neuropathischen und/oder akuten Schmerzen hervorragend eignet, wobei die unerwünschten Begleiterscheinungen, die üblicherweise bei der Applikation von Opioiden oder NMDA-Antagonisten auftreten, nicht oder nur für einen wesentlich kürzeren Zeitraum und dabei nur in einer deutlich abgeschwächteren Form als bei Applikation der einzelnen Wirkstoff-Komponenten auftreten. Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination kann die opioiden Verbindungen mit Fentanyl-artiger Struktur, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren entsprechende physiologisch verträgliche Salze jeweils einzeln oder in Gemischen aus wenigstens zwei dieser Verbindungen enthalten. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination eine opioide Verbindung mit Fentanyl- artiger Struktur, deren Enantiomeres, Diastereomeres oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination als Komponente a) wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000005_0001
worin
der Rest R1 für einen Cι.3-Alkyl-, einen Cι-3-Alkoxymethyl- oder einen 2-Furanyl-Rest steht,
der Rest R2 für einen Phenyl-Rest oder einen ggf. in ortho-Position mit Fluor substituierten Phenyl-Rest oder einen 2-Pyrazinyl-Rest steht,
der Rest R3 für H, einen Cι.3-Alkoxymethyl-, einen Cι-3-Alkoxycarbonyl- oder einen Phenyl-Rest steht, die Reste R4 und R5, gleich oder verschieden, jeweils für H, OH oder einen C1-3- Alkyl-Rest stehen,
die Reste R6 und R7, gleich oder verschieden, jeweils für H oder einen C1-3-Alkyl-Rest stehen,
der Rest R8 für H- oder OH steht und der
Rest R9 für einen Phenyl-, einen 2-Thienyl-, einen Cι-3-Alkoxycarbonyl- oder einen 1- Ethyl-1 ,4-dihydro-tetrazol-5-on-Rest steht,
und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz.
Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination als Komponente a) Fentanyl, Alfentanil, Brifentanil, Carfentanil, Fenaridin, Fentatienil, Lofentanil, Ocfentanil, Mefentanil, Mirfentanil, Remifentanil, Sufentanil, Trefentanil und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder wenigstens ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Verbindungen.
Als physiologisch verträgliches Salz der opioiden Verbindung mit Fentanyl-artiger Struktur und/oder deren Enantiomer und/oder deren Diastereomer kann vorzugsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze eingesetzt werden.
Als physiologisch verträgliches Salz des Ketamins kann vorzugsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze eingesetzt werden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt das Gewichtsverhältnis der Wirkstoff-Komponente a) zu Wirkstoff-Komponente b) im Bereich von 1 : 50 bis 1 : 1000, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 100 bis 1 : 550.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination und ggf. weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzen, insbesondere zur Bekämpfung von neuropathischen und/oder akuten Schmerzen eingesetzt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittelformulierungen in unterschiedlichen Darreichungsformen, die die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die Arzneimittelformulierungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Tropfen, Säften, Sirupen, Suppositorien, transmucalen therapeutischen Systemen, transdermalen therapeutischen Systemen, Lösungen, Emusionen, Suspensionen, leicht rekonstituierbaren Trockenzubereitungen, Pulvern oder Sprays vor. Besonders bevorzugte Arzneimittelformulierungen sind Tabletten, Kapseln, Tropfen, Lösungen, transmucale therapeutische Systeme oder transdermale therapeutische Systeme.
In einerweiteren bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen in multipartikulärer Form, vorzugsweise als Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikrospheroide, Mikropellets, lonenaustauscherresinate, Granulate, Wirkstoffkristalle oder Pellets, besonders bevorzugt als Mikrotabletten, Granulate oder Pellets vor. Pellets im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen auch durch Extrusion und/oder Spheronisation hergestellte Pellets. Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen zur oralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intrathekalen, epiduralen, bukkalen, sublingualen, pulmonalen, rektalen, transdermalen, transmucalen, nasalen oder intracerebroventrikularen Applikation, wobei Arzneimittelformulierungen zur oralen, transdermalen, transmucalen oder intravenösen Applikation besonders bevorzugt sind.
Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen. Zur bukkalen Applikation eignet sich bevorzugt ein transmucales therapeutisches System. Für die parenterale, topische und inhalative Applikation eignen sich vorzugsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen, Mikrospheroide, Sprays, Suppositorien oder Pflaster (z.B. transdermale therapeutische Systeme). Besonders bevorzugt werden zur parenteralen Applikation Suppositorien oder Lösungen, zur topischen Applikation transdermale therapeutische Systeme und zur inhalativen Applikation Pulver oder Lösungen eingesetzt.
Zur Zubereitung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen können neben einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination weitere Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Bindemittel oder Gemische aus wenigstens zwei dieser Materialien eingesetzt werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie deren Menge hängt davon ab, auf welche Art und Weise das Arzneimittel appliziert werden soll. Dem Fachmann sind die für die jeweilige Applikationsform geeigneten Hilfstoffe sowie deren Mengen bekannt. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen können nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen können auch wenigstens eine der Wirkstoff-Komponenten a) oder b) in retardierter Form enthalten. Die Retardierung der jeweiligen Wirkstoff-Komponente erfolgt vorzugsweise durch einen retardierenden Überzug, durch Fixierung an einem lonenaustauscherharz, durch Einbettung in eine retardierende Matrix oder durch eine Kombination aus diesen verschiedenen Retardierungen.
Geeignete, retardierende Überzüge umfassen wasserunlösliche Wachse oder Polymere, wie z.B. Acrylharze, vorzugsweise Poly(meth)acrylate, oder wasserunlösliche Cellulosen, vorzugsweise Ethylcellulose. Diese Materialien sind aus dem Stande der Technik, z.B. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang „Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, Seite 69 ff., bekannt. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten somit als Teil der Offenbarung.
Neben den wasserunlöslichen Polymeren können gegebenenfalls zur Einstellung der Freisetzungsgeschwindigkeit des jeweiligen Wirkstoffes die retardierenden Überzüge auch nicht retardierende, vorzugsweise wasserlösliche Polymere in Mengen bis 30 Gew.%, wie Polyvinylpyrrolidon oder wasserlösliche Cellulosen, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, und/oder hydrophile Porenbildner, wie Saccharose, Natriumchlorid oder Mannitol und/oder die bekannten Weichmacher enthalten.
Außerdem kann die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung noch weitere Überzüge aufweisen. Als Überzüge können auch solche vorhanden sein, die sich pH-abhängig auflösen. So kann erreicht werden, daß die Arzneimittelformulierung den Magentrakt unaufgelöst passiert und die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination erst im Darmtrakt zur Freisetzung gelangt. Es können auch Überzüge verwendet werden, die der Verbesserung des Geschmackes dienen.
Eine weitere übliche Verfahrensweise der Retardierung ist die Fixierung der Wirkstoffe an lonenaustauscherharzen. Zur Retardierung sowohl der Wirkstoff- Komponente a) als auch der Wirkstoff-Komponente b) werden kationische lonenaustauscherharze, vorzugsweise Polystyrolsulfonate eingesetzt. Zur Retardierung kann die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination auch in einer retardierenden Matrix, vorzugsweise gleichmäßig verteilt, vorliegen. Als Matrixmaterialien können physiologisch verträgliche, hydrophile Materialien verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise werden als hydrophile Matrixmaterialien Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze verwendet. Ganz besonders bevorzugt werden als Matrixmaterialien Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Derivate, wie deren Salze, Amide oder Ester eingesetzt.
Ebenfalls bevorzugt sind Matrixmaterialien aus hydrophoben Materialien, wie hydrophobe Polymere, Wachse, Fette, langkettigen Fettsäuren, Fettalkohole oder entsprechenden Ester oder Ether oder deren Gemische. Besonders bevorzugt werden als hydrophobe Materialien Mono- oder Diglyceride von Ci2-C3o-Fettsäuren und/oder Cι2-C3o-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische eingesetzt.
Es ist auch möglich, Mischungen der genannten hydrophilen und hydrophoben Materialien als retardierendes Matrixmaterial einzusetzen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung wenigstens eine der Wirkstoff-Komponenten a) oder b) neben ihrer retardierten Form auch in ihrer unretardierten Form. Durch Kombination mit dem sofort freigesetzten Wirkstoff läßt sich eine hohe Initialdosis zur schnellen Schmerzlinderung erzielen. Die langsame Freisetzung aus der retardierten Form verhindert dann ein Abklingen der analgetischen Wirkung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination ist dem Fachmann aus dem Einsatz der einzelnen Komponenten bekannt und variert z.B. in Abhängigkeit von dem Gewicht des Patienten, von der Art der Applikation, der Indikation sowie dem Schweregrad der Erkrankung. Vorzugweise werden die zu verabreichende Menge sowie die Freisetzung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination so eingestellt, daß eine Applikation höchstens zweimal, vorzugsweise nur einmal täglich erfolgen muß. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination und gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels.
Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen, insbesondere zur Bekämpfung von neuropathischen und/oder akuten Schmerzen eingesetzt.
Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination zeigt überraschenderweise eine langanhaltende analgetische Wirkung, die circa 15 Minuten nach ihrer Applikation ihr Maximum erreicht und auch nach 24 Stunden gegenüber der Applikation jeder der beiden Wirkstoffen-Komponenten a) und b) allein stark verbessert und weit länger anhaltend ist.
Diese langanhaltende analgetische Wirkung hat den Vorteil, daß die für eine effektive Schmerzbekämpfung erforderliche Dosis der Wirkstoff-Komponenten a) und b) pro Tag verringert werden kann.
Dies führt dazu, daß die unerwünschten Begleiterscheinungen, die üblicherweise bei der alleinigen Applikation der Wirkstoff-Komponenten a) bzw. b) auftreten, wie z.B. Atemdepression, Erbrechen, Abhängigkeit, Sedierung, Obstipation, Toleranzentwicklung, halluzinogene Effekte, Koordinationsstörungen oder Juckreiz nicht oder nur für einen wesentlich kürzeren Zeitraum und dann nur in einer deutlichen abgeschwächten Form auftreten.
Pharmakologische Untersuchungen:
Bennett-Test an der Ratte:
Die Untersuchung der analgetischen Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination sowie von Vergleichslösungen bei der Bekämpfung von neuropathischen Schmerzen erfolgte nach dem Modell von Bennett (Bennett und Xie, 1988, Pain 33: 87-107).
Hierzu wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (Janvier, Frankreich) mit einem Gewicht von 140 bis 160 Gramm verwendet.
Die Ratten wurden zunächst mit Pentobarbital (50 mg pro kg Körpergewicht der Ratte Nembutal®, i.p., Sanofi, Wirtschaftsgenossenschaft deutscher Tierärzte eG, Hannover, Deutschland) betäubt. Anschließend wurden einseitige mehrfache Ligaturen am rechten Hauptischiasnerv der Ratten vorgenommen. Hierzu wurde der Ischiasnerv auf der Höhe der Oberschenkelmitte freigelegt und vier lockere Ligaturen (softcat®chrom USP 4/0, metric2, Braun Melsungen, Deutschland) wurden so um den Ischiasnerv gebunden, daß die epineurale Durchblutung nicht unterbrochen wurde. Nach dieser Operation konnten sich die Ratten für eine Woche erholen. Die Ratten entwickelten eine Allodynie gegen Kälte, die über wenigstens fünf Wochen anhielt.
Diese Allodynie wurde auf einer Metallplatte getestet, die mit Hilfe eines Wasserbads auf eine Temperatur von 4 °C temperiert wurde. Die Ratten wurden vor der intravenösen Applikation der jeweiligen Lösung in Gruppen von 7 oder 8 Tieren aufgeteilt. Zur Überprüfung der Allodynie wurden die Ratten auf die kalte Metallplatte gesetzt, die sich in einem Plastikkäfig befand. Dann wurde über einen Zeitraum von zwei Minuten vor der Applikation einer Lösung gezählt, wie häufig die Tiere mit ihrer geschädigten Pfote von der gekühlten Metallplatte heftig zurückzucken. Die entsprechende Anzahl dieser Reaktionen der Ratten wird mit (W ) bezeichnet. Die entsprechenden Lösungen wurden dann intravenös appliziert und die Schmerzmessung wurde jeweils nach 15, 30, 45, 60, 120, 180 und 1440 Minuten durchgeführt. Die entsprechende Anzahl dieser Reaktionen der Ratten wird mit (WN) bezeichnet. Die analgetische Wirkung wurde als Abnahme der Häufigkeit des W
Zurückzuckens der Ratten (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt:
[(W )- (WN)] / (Wv) x 100
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Dieses Beispiel dient lediglich der Erläuterung der Erfindung und schränkt den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiel:
Zur Untersuchung der analgetischen Wirkung der Wirkstoffkombination aus Ketamin und Fentanyl wurde einer Gruppe von 8 Ratten jeweils eine 0,9-%ige Kochsalzlösung enthaltend 4,64 mg Ketamin und 0,01 mg Fentanyl pro kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.
Vergleichsbeispiel 1 :
Zum Vergleich wurde einer zweiten Gruppe von 7 Ratten jeweils eine 0,9-%ige Kochsalzlösung enthaltend nur 4,64 mg Ketamin pro Kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.
Vergleichsbeispiel 2:
Zum Vergleich wurde einer dritten Gruppe von 7 Ratten jeweils eine 0,9-%ige Kochsalzlösung enthaltend nur 0,01 mg Fentanyl pro Kg Körpergewicht der Ratte intravenös verabreicht.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Figur 1 dargestellt. Figur 1 zeigt, daß die Vergleichslösung gemäß Vergleichsbeispiel 1, die nur das Ketamin enthält, ungefähr 15 Minuten nach ihrer Applikation eine gute analgetische Wirkung aufweist, die über einen Zeitraum von circa 3 Stunden andauert und dann nachläßt.
Die Vergleichslösung gemäß Vergleichsbeispiel 2, die nur das Fentanyl enthält, weist über einen Zeitraum von 15 Minuten nach der Applikation eine gute analgetische Wirkung auf, die dann aber sehr schnell nachläßt. Eine Stunde nach der Applikation zeigt das Fentanyl allein nahezu keine analgetische Wirkung mehr.
Wie aus Figur 1 ersichtlich ist, bewirkt die Applikation der Lösung der Wirkstoffkombination aus Ketamin und Fentanyl eine analgetische Wirkung, die ihr Maximum circa 15 Minuten nach der Applikation erreicht und deren analgetische Wirkung über einen Zeitraum von circa 45 Minuten nach der Applikation gegenüber der alleinigen Applikation von Ketamin oder Fentanyl deutlich verbessert ist. Auch 1440 Minuten, d.h. 24 Stunden nach ihrer Applikation zeigt die Lösung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination weiterhin eine deutlich ausgeprägte analgetische Wirkung, während die Vergleichslösungen gemäß den Vergleichsbeispielen 1 und 2 nach diesem Zeitraum keine analgetische Wirkung mehr aufweisen.

Claims

WPatentansprüche:
1. Wirkstoffkombination enthaltend
a) wenigstens eine opioide Verbindung mit Fentanyl-artiger Struktur und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz
und
b) Ketamin und/oder wenigstens eines seiner physiologisch verträglichen Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der Wirkstoff-Komponente a) zu Wirkstoff-Komponente b) im Bereich von 1 : 20 bis 1 : 1500 liegt.
2. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als opioide Verbindung mit Fentanyl-artiger Struktur wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000015_0001
worin
der Rest R1 für einen C1-3-Alkyl-, einen C1_3-Alkoxymethyl- oder einen 2-Furanyl- Rest steht, W
der Rest R2 für einen Phenyl-Rest oder einen ggf. in ortho-Position mit Fluor substituierten Phenyl-Rest oder einen 2-Pyrazinyl-Rest steht,
der Rest R3 für H, einen Cι-3-Alkoxymethyl-, einen Cι-3-Alkoxycarbonyl- oder einen Phenyl-Rest steht,
die Reste R4 und R5, gleich oder verschieden, jeweils für H, OH oder einen C1-3- Alkyl-Rest stehen,
die Reste R6 und R7, gleich oder verschieden, jeweils für H oder einen C1-3- Alkyl-Rest stehen,
der Rest R8 für H oder OH steht und der
Rest R9 für einen Phenyl-, einen 2-Thienyl-, einen C-ι-3-Alkoxycarbonyl- oder einen 1-Ethyl-1,4-dihydro-tetrazol-5-on-Rest steht,
und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz vorliegt.
. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als opioide Verbindung mit Fentanyl-artiger Struktur Fentanyl, Alfentanil, Brifentanil, Carfentanil, Fenaridin, Fentatienil, Lofentanil, Ocfentanil, Mefentanil, Mirfentanil, Remifentanil, Sufentanil, Trefentanil und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Verbindungen vorliegt. . Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der Wirkstoff-Komponente a) zu Wirkstoff-Komponente b) im Bereich von 1 : 125 bis 1 : 1000, vorzugsweise im Bereich von 1 : 350 bis 1 : 550 liegt. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als physiologisch verträgliches Salz der opioiden Verbindung mit Fentanyl-artiger Struktur und/oder ihres Enantiomeren und/oder ihres Diastereomeren das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Embonat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze vorliegt.
Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als physiologisch verträgliches Salz des Ketamins das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Embonat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze vorliegt.
Arzneimittel enthaltend eine Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe.
Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Bekämpfung von Schmerzen.
Arzneimittel gemäß Anspruch 8 zur Bekämpfung von neuropathischen Schmerzen.
Arzneimittel gemäß Anspruch 8 zur Bekämpfung von akuten Schmerzen.
Arzneimittelformulierung enthaltend eine Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Kautabletten, Kaugummis, Dragees, transdermalen therapeutischen Systemen, transmucosalen therapeutischen Systemen, Kapseln, Suppositorien, Tropfen oder als Saft, Sirup, Lösung, Emusion, Suspension, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitung, Pulver oder als Spray, vorzugsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder als Lösung vorliegt.
Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikrospheroiden, lonenaustauscherresinaten, Granulaten, Wirkstoffkristallen oder Pellets, besonders bevorzugt in Form von Mikrotabletten, Granulaten oder Pellets vorliegt.
Arzneimittelformulierung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13 zur oralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intrathekalen, epiduralen, bukkalen, sublingualen, rektalen, pulmonalen, transdermalen, transmucalen, nasalen oder intracerebroventrikularen, bevorzugt zur oralen, transdermalen, transmucalen oder intravenösen Applikation.
Arzneimittelformulierung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der Wirkstoff-Komponenten a) oder b) in retardierter Form vorliegt.
Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardierung durch einen retardierenden Überzug, durch Fixierung an einem lonenaustauscherharz, durch Einbettung in eine retardierende Matrix oder einer Kombination aus diesen verschiedenen Retardierungen erfolgt ist.
Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug auf einem wasserunlöslichen Polymeren oder Wachs basiert.
Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserunlösliches Polymeres ein Polyacrylharz oder Cellulosederivat, vorzugsweise Alkylcellulose, eingesetzt ist. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Ethylcellulose und/oder ein Poly(meth)acrylat als Polymeres eingesetzt ist.
Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix hydrophiles Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze, ganz besonders bevorzugt Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Salze und/oder Amide und/oder deren Ester enthält.
Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 16 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix hydrophobes Matrixmaterial, vorzugsweise Polymere, Wachse, Fette, langkettige Fettsäuren, Fettalkohole oder entsprechende Ester oder Ether oder deren Gemische, besonders bevorzugt Mono- und Diglyceride von C12-C30- Fettsäuren und/oder Cι2-C3o-Fettalkoholen und/oder Wachse oder deren Gemische enthält.
Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Kationenaustauscherharze Polystryolsulfonate eingesetzt sind.
Arzneimittelformulierung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der Wirkstoff-Komponenten a) oder b) neben der retardierten Form auch in der unretardierten Form vorliegt.
Verwendung einer Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und ggf. weiterer Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung gemäß Anspruch 24 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen.
Verwendung gemäß Anspruch 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von neuropathischen Schmerzen. 01
Verwendung gemäß Anspruch 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von akuten Schmerzen.
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