JP4694841B2 - ビグアニドおよびチアゾリジンジオン誘導体を含有する多段階製剤 - Google Patents

ビグアニドおよびチアゾリジンジオン誘導体を含有する多段階製剤 Download PDF

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Description

本発明は、チアゾリジンジオン誘導体と組み合わせて抗高グリセリド血症薬物を含む医薬剤形に関する。より具体的には、本発明は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，９５７，８５３号および米国特許第４，０８０，４７２号に記載されている、ビグアニド、例えば、メトホルミンまたはブホルミン、または製薬上許容し得るそれらの塩、例えば塩酸メトホルミンまたはメトホルミン塩類を、また参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，６８７，７７７号に記載されているチアゾリジンジオン誘導体と組み合わせて含む経口用医薬剤形に関する。
薬剤の治療血清中濃度を維持し、また患者のコンプライアンスの欠如によって生じる薬物の服用量ミスの効果を最小限に抑える目的で放出制御用および持続放出用医薬剤形を提供するために多くの技法が用いられてきた。
例えば、半透膜により包囲されている浸透圧的に有効な薬物コアを有する持続放出用錠剤が記載されている。これらの錠剤は、胃液または腸液などの流体の水性成分がコーティング膜を透過し、有効成分を溶解でき、その結果、生じた薬物溶液が、コーティング膜の通路を通して放出され得ることによって機能する。あるいは、有効成分が透過流体に不溶性である場合は、ヒドロゲルなどの膨張剤により通路を通して押し出すことができる。これらの浸透圧性錠剤システムのいくつかの代表例は、米国特許第３，８４５，７７０号、米国特許第３，９１６，８９９号、米国特許第４，０３４，７５８号、米国特許第４，０７７，４０７号および米国特許第４，７８３，３３７号に見ることができる。米国特許第３，９５２，７４１号は、十分な圧が、膜内に発生して膜の弱い部分で膜を破裂もしくは破壊させた後にのみ、有効薬剤が半透膜により包囲されているコアから放出される浸透圧デバイスを教示している。
上記引用特許に記載された基本的浸透圧デバイスは、有効成分放出のより大きな制御を提供しようとする努力で、徐々に改良されてきた。例えば、米国特許第４，７７７，０４９号および米国特許第４，８５１，２２９号は、コアを包囲している半透壁を含む浸透圧性剤形を記載している。前記コアは、有効薬剤および調節薬剤を含有し、調節剤は有効成分をパルス様式で半透膜中の通路を通して放出させる。さらなる改良としては、例えば、米国特許第５，１７８，８６７号、米国特許第４，５８７，１１７号および米国特許第４，５２２，６２５号の、膜を形成する成分の割合を変えるような、または例えば、米国特許第５，６５０，１７０号および米国特許第４，８９２，７３９号の有効コアを包囲するコーティング数を増加させるような有効コアを包囲する半透膜に対する修飾が挙げられている。
塩酸メトホルミンなどの抗高グリセリド血症薬物を使用する、ある特定の放出制御製剤または持続放出製剤は、剤形からの薬物放出を制御するために膨張剤またはゲル化剤の使用に制限されていた。この制限のある研究の例としては、ＷＯ９６／０８２４３の教示およびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社から商品として入手できる制御放出メトホルミンＨＣｌ製品であるＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）ＸＲ製品挿入物が挙げられる。
チアゾリジンジオン誘導体は、米国特許第４，６８７，７７７号に記載されている。併用療法におけるこれらの化合物の治療価はさらに、米国特許第５，８５９，０３７号；米国特許第５，９５２，３５６号；米国特許第５，９６５，５８４号；米国特許第６，１５０，３８４号および米国特許第６，１７２，０９０号に記載されている。しかしこれらの特許はいずれも、本発明の利点を有する剤形を記載していない。
抗高グリセリド血症薬物とチアゾリジンジオン誘導体との組合せを含有する医薬剤形は、当業界で提案されている。例えば、ＥＰＯ ０ ７４９ ７５１（参照により本明細書に組み込まれている）は、他の抗糖尿病剤と組み合わせて、チアゾリジンジオン化合物であり得るインスリン感受性エンハンサーを含む製薬組成物を教示している。より具体的に、ＥＰＯ ０ ７４９ ７５１は、好ましいインスリン感受性エンハンサーが、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンなどの他の抗糖尿病剤と併用できるピオグリタゾンであること、さらにこれらの薬物が、味覚マスキングまたは持続放出をもたらすために従来の賦形剤と結合（混合および／またはコート）できることを教示している。抗高グリセリド血症薬物およびチアゾリジンジオン誘導体の組合せの他の例は、米国特許第６，０１１，０４９号（参照により本明細書に組み込まれている）である。該特許は、浸透圧用ポンプまたは皮膚用パッチなどの徐放性放出形態でピオグリタゾンまたはトロリタゾンおよびメトホルミンを含有する単一製薬組成物を教示している。抗高グリセリド血症薬物とチアゾリジンジオン誘導体との他の組合せは、米国特許第６，５２４，６２１号、米国特許第６，４７５，５２１号、米国特許第６，４５１，３４２号および米国特許第６，１５３，６３２号およびＰＣＴ特許出願ＷＯ ０１／３５９４０およびＷＯ ０１／３５９４１に見ることができる。
また、抗高グリセリド血症薬物または低血糖薬物を含有する即時放出コーティングによりコートされたメトホルミン浸透圧性錠剤を開示しているＷＯ ９９／４７１２５および米国特許第６，０９９，８６２号が当業界に知られている。
この先行技術は、抗高グリセリド血症薬物とチアゾリジンジオン誘導体との双方を含有する医薬剤形を教示しているが、本発明は、以下に記載されるように先行技術の教示を超える多くの利点を提供する。
米国特許第３，９５７，８５３号 米国特許第４，０８０，４７２号 米国特許第４，６８７，７７７号 米国特許第３，８４５，７７０号 米国特許第３，９１６，８９９号 米国特許第４，０３４，７５８号 米国特許第４，０７７，４０７号 米国特許第４，７８３，３３７号 米国特許第３，９５２，７４１号 米国特許第４，７７７，０４９号 米国特許第４，８５１，２２９号 米国特許第５，１７８，８６７号 米国特許第４，５８７，１１７号 米国特許第４，５２２，６２５号 米国特許第５，６５０，１７０号 米国特許第４，８９２，７３９号 ＷＯ９６／０８２４３ 米国特許第５，８５９，０３７号 米国特許第５，９５２，３５６号 米国特許第５，９６５，５８４号 米国特許第６，１５０，３８４号 米国特許第６，１７２，０９０号 ＥＰＯ ０ ７４９ ７５１ 米国特許第６，０１１，０４９号 米国特許第６，５２４，６２１号 米国特許第６，４７５，５２１号 米国特許第６，４５１，３４２号 米国特許第６，１５３，６３２号 ＷＯ ０１／３５９４ ＷＯ ９９／４７１２５ 米国特許第６，０９９，８６２号 米国特許第４，００８，７１９号 米国特許第４，０３６，２２８号 米国特許第４，６１２，００８号 米国特許第５，０７１，６０７号 Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０巻（１９６９）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ出版 Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）
本発明の目的は、放出制御送達または持続放出送達を提供するために製剤化される第１の有効薬物を含む剤形を提供することである。第１の有効薬物は、抗高グリセリド血症化合物であることが好ましい。本発明は、好ましくはチアゾリジンジオン誘導体である第２の有効薬物をさらに提供する。本明細書に記載される新規な剤形は、いずれの薬物の生物学的利用能も、食物の存在により減少しないような第１および第２の有効薬物の送達を提供する。
本発明のさらなる目的は、抗高グリセリド血症化合物の放出制御製剤または持続放出製剤として第１の有効薬物の送達を含む上記剤形を提供することであり、前記放出制御または持続放出の機構は、伸長性ポリマーにより制御されるものではなく、即時放出によるチアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の送達と組み合わせる。
本発明のさらなる目的は、即時放出によるチアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の送達と組み合わせて、抗高グリセリド血症化合物に関する放出制御製剤または持続放出製剤として第１の有効薬剤の送達を含み、前記抗高グリセリド血症薬物の連続的および非パルス的治療濃度を、８時間から２４時間にわたってこのような治療を必要とする動物またはヒトにもたらすことができる上記剤形を提供することである。
本発明のさらなる目的は、即時放出によるチアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の送達と組み合わせて、抗高グリセリド血症化合物に関する放出制御製剤または持続放出製剤として第１の有効薬剤の送達を含み、投与約８〜１２時間後に抗高グリセリド血症化合物のピーク血漿中濃度を得、また投与約１〜４時間後にチアゾリジンジオン誘導体のピーク血漿中濃度を得る剤形を提供することである。
また、本発明の目的は、均一な浸透圧性コアのみを有し、この浸透圧性コア成分が、通常の錠剤圧縮技術を用いて作製できる放出制御製剤または持続放出製剤として第１の有効薬剤の送達を含む剤形を提供することでもある。
本発明のさらなる目的は、即時放出によるチアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物の送達と組み合わせて、抗高グリセリド血症化合物に関する放出制御製剤または持続放出製剤として第１の有効薬剤の送達を含み、投与約８〜１２時間後に抗高グリセリド血症化合物のピーク血漿中濃度を得、また投与約１〜４時間後にチアゾリジンジオン誘導体のピーク血漿中濃度を得る剤形を提供することである。
本発明は、第１の有効薬物、好ましくは抗高グリセリド血症薬物を、第２の有効薬物、特にチアゾリジンジオン誘導体と組み合わせて含む医薬剤形に関する。より具体的には、本発明は、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効化合物と組み合わせて、メトホルミンまたはブホルミンまたは製薬上許容し得るそれらの塩、例えば、塩酸メトホルミンまたはメトホルミン塩類などのビグアニドを含む第１の有効薬物を有する経口用剤形に関する。
前述の目的は、第１の有効薬物が、ゲル性ポリマーまたは伸長性ポリマーを含むか、または含まない放出制御コア、好ましくは浸透性錠剤として製剤化されている第１および第２の有効薬物を含む剤形によって満足される。第２の有効成分は、放出制御コアの一部であり得るか、または好ましくは、第２の有効成分の即時放出を提供する様式で放出制御コアと組み合わせ得る。例えば、第２の有効成分は、前記コアに適用される半透膜に組み込むことができるか、または前記第２の有効成分は、コート化または非コート化放出制御コアに適用されてもよい。
一実施形態において、チアゾリジンジオン誘導体であり得る前記第２の有効薬物は、剤形中の即時放出製剤として提供され、一方、抗高グリセリド血症成分は、剤形中の放出制御製剤として提供される。前記製剤のこの即時放出部分は、チアゾリジンジオン誘導体の１〜１２時間、好ましくは１〜４時間のピーク血漿中濃度（Ｔｍａｘ）をもたらす必要があり、一方、製剤の放出制御部分は、抗高グリセリド血症成分の８〜１２時間のピーク血漿中濃度（Ｔｍａｘ）をもたらし得る。
本発明による剤形は、１日１回、好ましくは食事中または食後、最も好ましくは夕食時または夕食後に投与され得る。本剤形は、投与後８〜１２時間の間に得られる抗高グリセリド血症薬物のピーク血漿中濃度（Ｔｍａｘ）を有し、その日を通して薬物の治療的濃度をもたらすことができる。
本発明は、抗高グリセリド血症薬物を含む第１の有効薬物を、チアゾリジンジオン誘導体を含む第２の有効薬物と組み合わせて含む製薬製剤または剤形に関する。抗高グリセリド血症薬物は、ビグアニド例えば、メトホルミンまたはブホルミンまたは製薬上許容し得るそれらの塩であることが好ましい。抗高グリセリド血症薬物は、錠剤コア、好ましくは、ゲル性ポリマーまたは膨張性ポリマーを有するか、または有さない浸透性錠剤コアから放出制御様式で送達される。前記錠剤コアは、抗高グリセリド血症薬物および少なくとも１種の製薬上許容し得る賦形剤を含む必要がある。本発明の一実施態様において、前記錠剤コアは、抗高グリセリド血症薬物、結合剤および吸収促進剤を含み、前記錠剤コアは、錠剤周囲に半透膜を形成するためにポリマーコーティングでコートされており、膜の各側に１つの通路を作出するために孔があけられていることが好ましい。前記第２の有効薬物は、チアゾリジンジオン誘導体を含み、好ましくは、錠剤コアの膜に適用され、前記チアゾリジンジオン誘導体の即時放出または制御放出のいずれかを提供する。
本明細書に用いられる用語の抗高グリセリド血症薬物とは、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）をコントロールし、または管理するのに有用な薬物を言う。抗高グリセリド血症薬物としては、メトホルミン、フェンホルミンまたはブホルミンなどのビグアニド類、製薬上許容し得るそれらの塩類、異性体または誘導体が挙げられる。
本明細書に用いられる用語のチアゾリジンジオン誘導体とは、ＮＩＤＤＭをコントロールし、または管理するのに有用な薬物を言う。これらとしては、限定はしないが、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾンなど、および製薬上許容し得る塩類、異性体またはそれらの誘導体が挙げられる。
用語の結合剤とは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ワックス類などの従来から知られている任意の製薬上許容し得る結合剤を言う。前述の結合剤の混合物を使用してもよい。好ましい結合剤は、２５，０００から３，０００，０００の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンなどの水溶性物質である。結合剤は、コアの全重量のおよそ約０％から４０％、好ましくは、コアの全重量の約３％から１５％を含むことができる。一実施形態において、コア中の結合剤の使用は任意である。
好ましい実施形態において、前記コアは、場合によっては吸収促進剤を含むことができる。吸収促進剤は、脂肪酸、界面活性剤、キレート化剤、胆汁酸塩またはそれらの混合物など、当業界に通常知られている任意のタイプの吸収促進剤であり得る。いくつかの好ましい吸収促進剤類の例は、カプリン酸、オレイン酸およびそれらのモノグリセリド類などの脂肪酸類、ラウリル硫酸、タウロコール酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、クエン酸、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−四酢酸（ＥＧＴＡ）などのキレート化剤である。前記コアは、コアの全重量に対しおよそ０％から約２０％の吸収促進剤、最も好ましくは、コアの全重量の約２％から約１０％を含むことができる。
ゲル性ポリマーまたは膨潤性ポリマーを使用しない本発明の一実施形態において、本発明のコアは、抗高グリセリド血症薬物を結合剤と共に造粒し、この造粒物を潤滑剤および吸収促進剤と共に錠剤に圧縮することにより形成することが好ましい。前記コアはまた、コア成分を、ローラーコンパクタを通過させることにより乾式造粒し、この造粒物に潤滑剤を添加して錠剤に圧縮することにより形成され得る。直接の圧縮もまた錠剤形成に使用できる。他の一般に知られた造粒法は、当業界に知られている。さらに、潤滑剤、顔料または染料などの他の賦形剤もまた、主題発明の製剤に使用できる。
用語のゲル性ポリマーまたは膨張性ポリマーとは、水または生体液の存在下でゲル化、膨潤または伸長するポリマー類を言う。ゲル性または膨張性ポリマー類の代表例は、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌから商品として入手できるＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍなど）および高分子量ポリエチレンオキシド類（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ ３０１、ＷＳＲ ３０３またはＷＳＲ ＣＯＡＧＵＬＡＮＴ）である。他のゲル性または膨張性ポリマー類は、米国特許第４，５２２，６２５号（参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている。
本明細書に記載されているとおり形成されたコアは、膜、好ましくは半透膜ポリマーコーティングでコートされ得る。この半透膜は、水または水性生体液などの外部の流体の通過に対して透過性であり、コア中の抗高グリセリド血症薬物の通過に対しては非透過性である。半透膜を形成するのに有用な物質は、エチルセルロース、セルロースエステル類、セルロースジエステル類、セルローストリエステル類、セルロースエーテル類、セルロースエステルエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネートおよびセルロースアセテートブチレートである。他の好適なポリマー類は、米国特許第３，８４５，７７０号、米国特許第３，９１６，８９９号、米国特許第４，００８，７１９号、米国特許第４，０３６，２２８号および米国特許第４，６１２，００８号（参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている。最も好ましい半透膜物質は、３９．３％から４０．３％のアセチル含量を含むセルロースアセテートであり、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商品として入手できる。
別の実施形態において、半透膜としては、上記のポリマーのうちの１種および流動促進剤を挙げることができる。前記流動促進剤は、前記剤形が、通路および／または多孔性膜を通して実質的にすべての抗高グリセリド血症薬物を分散できるようにコアに吸収された流体容量を増すことができる。前記流動促進剤は、水溶性物質または腸溶性物質であり得る。流動促進剤類として有用な好ましい物質の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール類、メタクリル酸コポリマー類、ポロキサマー類（ＢＡＳＦから商品として入手できるＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１０８など）およびそれらの混合物である。好ましい流動促進剤はＰＥＧ４００である。
前記流動促進剤はまた、メトホルミンまたは製薬上許容し得るその塩類などの水溶性である薬物であり得るか、または前記流動促進剤は、腸管条件下で溶解性である薬物であり得る。前記流動促進剤が薬物である場合、本剤形は、流動促進剤として選択された薬物の即時放出を提供するさらなる利点を有する。
前記流動促進剤は、コーティングの全重量のおよそ０％から約４０％、最も好ましくは、コーティングの全重量の約２％から約２０％を含む。前記流動促進剤は、半透膜から溶解するか、または浸出し、これによって半透膜に通路を形成し、流体がコアに入り、有効成分を溶解することができる。
半透膜はまた、可塑剤など一般に知られている賦形剤を用いて形成できる。いくつかの一般に知られている賦形剤としては、アジペート、アゼレート、エンゾエート、シトレート、ステアレート、イソエブケート、セバケート、クエン酸トリエチル、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、クエン酸エステル類、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０巻（１９６９）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ出版に記載されているものが挙げられる。好ましい可塑剤は、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、グレープ種子油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、蓚酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリ酪酸グリセロールなどである。具体的な可塑剤によって、コーティングの全重量に対して、約０％から約２５％、好ましくは約２％から約１５％の量の可塑剤が使用され得る。
一般に、コア周囲の膜コーティングは、コアおよびコーティングの全重量に対して、約１％から約５％、好ましくは約２％から約３％からなる。
好ましい実施形態において、コアを包囲する膜コーティングは、コアからの薬物の放出制御を可能にする通路をさらに含む。本明細書に用いられる用語の通路としては、開口、穴、穿孔、孔、弱化領域または浸食するゼラチンプラグなどの侵食性構成要素が挙げられ、剤形からの抗高グリセリド血症薬物放出のための浸透圧性通路を形成する。本発明により用いられる通路は、よく知られており、米国特許第３，８４５，７７０号、米国特許第３，９１６，８９９号、米国特許第４，０３４，７５８号、米国特許第４，０７７，４０７号、米国特許第４，７８３，３３７号および米国特許第５，０７１，６０７号に記載されている。
抗高グリセリド血症薬物とは独立して、第２の有効薬物、好ましくはチアゾリジンジオン誘導体がある。この第２の有効薬物は、チアゾリジンジオン誘導体の即時放出を提供するために製剤化され得る。本発明の一実施形態において、チアゾリジンジオン誘導体は、結合剤および吸収促進剤類、界面活性剤類、可塑剤類、消泡剤および前述の組合せなど、他の従来の製薬用賦形剤を用いて層として抗高グリセリド血症薬物を含む放出制御コアまたは持続放出コアに対する層の形態で適用される。吸収促進剤は、チアゾリジンジオン誘導体の重量に比較して約３０重量／重量％までの量でチアゾリジンジオン誘導体層に存在し得る。結合剤は、チアゾリジンジオン誘導体の１５０重量／重量％までの量で存在し得る。第２の有効薬物の即時放出製剤は、従来の方法による剤形の半透膜上のコーティングにより単独剤形中に組み込むことができる。あるいは、任意の製薬上許容し得る方法により第１の有効薬物と共に単独剤形中に取り込むことができる。第２の有効薬物の組み込みとしては、限定しようとするものではないが、薬物層形成、積層法、乾式圧縮、沈着およびプリントからなる群から選択される方法により実施できる。
チアゾリジンジオン誘導体が、浸透性錠剤コアの半透膜上にコートされる場合、チアゾリジンジオンコーティングは、水性溶媒、有機溶媒または水性溶媒と有機溶媒との混液を使用するコーティング溶液または懸濁液から適用すべきである。典型的な有機溶媒としては、アセトン、イソプロピルアルコール、メタノールおよびエタノールが挙げられる。水性および有機溶媒の混液が使用される場合、水対有機溶媒の比率は、９８：２から２：９８、好ましくは５０：５０から２：９８の範囲である必要がある。混合溶媒系を使用すれば、半透膜上にチアゾリジンジオン誘導体をコーティングするのに必要な結合剤の量を減らすことができる。例えば、コーティングの成功は、結合剤対チアゾリジンジオン誘導体の比率が１：９から１：１１である混合溶媒系から得られた。チアゾリジンジオンコートが半透膜に直接適用される場合、許容し得るコーティングを得ることはできるが、好ましいアプローチは、チアゾリジンジオンコーティングの適用前にシールコートにより半透膜に最初にコートすることである。本明細書に使用されるシールコートは、有効製薬成分を含有せず、水中に迅速に分散または溶解するコーティングである。
チアゾリジンジオンコーティング溶液または懸濁液はまた、界面活性剤および細孔形成剤を含有し得る。細孔形成は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール類、メタクリル酸コポリマー類、ポロキサマー類（ＢＡＳＦから商品として入手できるＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１０８など）およびそれらの混合物などの水溶性物質であることが好ましい。
別の実施形態において、本発明の剤形は、抗高グリセリド血症薬物の有効な即時放出量を含むこともできる。抗高グリセリド血症薬物の有効な即時放出量を、剤形の半透膜上にコートできるか、または半透膜内に組み込むことができる。
さらに、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）に開示されている種々の希釈剤、賦形剤、潤滑剤、染料、顔料、分散剤などが、本発明の上記に掲げた製剤を最適化するために使用できる。
メトホルミンなどのビグアニド類は、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、８５０ｍｇおよび１０００ｍｇを含有する剤形で一般に投与される。チアゾリジンジオン誘導体、例えば、ピオグリタゾンは、１５ｍｇ、３０ｍｇおよび４５ｍｇを含有する剤形で一般に投与される。本発明は、化合物およびそれらそれぞれの投与量の各々可能な組合せの具体例を提供しないが、上記に掲げた治療上の組合せを包含することが意図されている。
好ましい実施形態の剤形は、以下の組成を有する：
第１の有効薬物
コア： 量（コアの％）
薬物 ５０〜９８％ （７５〜９５％が好ましい）
結合剤 ０．１〜４０％ （３〜１５％が好ましい）
吸収促進剤 ０〜２０％ （２〜１０％が好ましい）
潤滑剤 ０〜５％ （０．５〜１％が好ましい）
コーティング： 量（コーティングの％）
半透膜ポリマー ５０〜９９％ （７５〜９５％が好ましい）
流動促進剤 ０〜４０％ （２〜２０％が好ましい）
可塑剤 ０〜２５％ （２〜１５％が好ましい）
第２の有効薬物 量（全剤形のうち０％）
薬物 ０．１〜２０％ （１〜１０％が好ましい）
結合剤 ０．１〜３０％ （１〜１５％が好ましい）
界面活性剤 ０〜２０％ （０．１〜１５％が好ましい）
細孔形成剤 ０〜２５％ （０．１〜１５％が好ましい）
ポリマー（オプション） ０〜３０％ （０．１〜２０％が好ましい）
本発明により調製された剤形は、９００ｍｌの人工腸管液（ｐＨ７．５リン酸緩衝液）中７５ｒｐｍおよび３７℃でＵＳＰタイプ２の装置において試験された場合、以下の溶解プロフィルを示す：
第１の有効薬物の放出
計時（時間） 放出％
２ ０〜２５％ （０〜１５％が好ましい）
４ １０〜４５％ （２０〜４０％が好ましい）
８ ３０〜９０％ （４５〜９０％が好ましい）
１２ ５０％以上 （６０％以上が好ましい）
１６ ６０％以上 （７０％以上が好ましい）
２０ ７０％以上 （８０％以上が好ましい）
第２の有効薬物の放出
計時（時間） 放出％
０．５ ６０％以上 （７５％以上が好ましい）
以下は、例としてのみ提供され、決して限定を意図するものではない。
８５０ｍｇのメトホルミンＨＣｌおよび１５ｍｇのピオグリタゾンを含有する放出制御錠剤を以下のとおり調製する：
第１の有効薬物
Ｉ．コア （コアの組成％）
メトホルミンＨＣｌ ９０．５４％
ポビドンＫ−３０１、ＵＳＰ ４．３８％
三塩基性リン酸ナトリウム ４．５８％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
１およその分子量＝５０，０００；動粘度（２０℃で１０％ｗ／ｖ溶液）＝５．５〜８．５ｍＰａｓ。
（ａ）造粒
メトホルミンＨＣｌを、４０メッシュスクリーンを通過させることにより塊を除去し、清浄なポリエチレン内張り容器に採取する。塊を除去したポビドン、Ｋ−３０、および三塩基性リン酸ナトリウムを純水に溶解する。次いで分散メトホルミンＨＣｌをトップ−スプレー流動床式造粒機に加え、以下の条件：５０〜７０℃の吸気温度；１〜３バールの噴霧空気圧および１０〜１００ｍｌ／分のスプレー速度、下でポビドンおよび三塩基性リン酸ナトリウムの結合溶液をスプレーすることにより造粒する。
結合溶液を減損させたら、顆粒を、乾燥時の損失が２％未満になるまで造粒機内で乾燥する。乾燥顆粒は、１８メッシュスクリーンの等価物を備えたコミル（ｃｏｍｉｌ）を通過させる。
（ｂ）錠剤化
ステアリン酸マグネシウムは、４０メッシュステンレススチール製スクリーンを通過させ、メトホルミンＨＣｌ顆粒とおよそ５分間混合する。混合後、顆粒は、１５／３２インチ丸みの標準凹面パンチ（プレインロアパンチ、およそ１ｍｍの押し込みピンを有するアッパーパンチ）を取り付けたロータリプレスで圧縮する。
上記のとおり、開口部は、製薬業界で一般に使用される任意の手段により形成できる。
（ｃ）シールコーティング（場合によって）
コア錠剤は、最初に、オパドリイ（Ｏｐａｄｒｙ）材料、好ましくはＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒを純水中に溶解することにより、Ｏｐａｄｒｙ材料または他の好適な水溶性材料でシールコートする。次にＯｐａｄｒｙ溶液を、以下の条件下：３８〜４０℃の排気温度；２８〜４０ｐｓｉの噴霧圧および１０〜１５ｍｌ／分のスプレー速度でパンコーターを用いてコア錠剤上にスプレーする。前記コア錠剤を、およそ２〜４％の理論的コーティングレベルが得られるまでシーリング溶液でコートする。
ＩＩ 半透膜 （膜の組成％）
セルロースアセテート（３９８−１０）２ ８５％
トリアセチン ５％
ＰＥＧ ４００ １０％
２アセチル含量３９．３〜４０．３％
（ａ）半透膜コーティング法
セルロースアセテートを、ホモジナイザにより攪拌しながらアセトン中に溶解する。ポリエチレングリコール４００およびトリアセチンを、セルロースアセテート溶液に加え、透明溶液が得られるまで攪拌する。次にこの透明コーティング溶液を、以下の条件：１６〜２２℃の生成物温度；およそ３バールの噴霧圧および１２０〜１５０ｍｌ／分のスプレー速度を使用して流動床コーターでシールコート錠剤上にスプレーする。シールコア錠剤を、およそ３％の理論的コーティングレベルが得られるまでコートする。
ＩＩＩ．第２の有効薬物の層形成 （第２の成分の組成％）
ピオグリタゾンＨＣｌ ４３．５％
ツィーン８０ ２．０％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５４．５％
ツィーン８０およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを純水中に溶解する。次にピオグリタゾンＨＣｌをこの溶液中に分散する。次いで得られた懸濁液を上記の錠剤上にスプレーする。
８５０ｍｇのメトホルミンＨＣｌおよび１５ｍｇのピオグリタゾンを含有する制御放出錠剤を以下のとおり調製する：
第１の有効薬物
Ｉ．コア （コアの組成％）
メトホルミンＨＣｌ ８８．５５５％
ポビドンＫ−９０３、ＵＳＰ ６．３６８％
ラウリル硫酸ナトリウム ４．５７７％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
３およその分子量＝１，０００，０００；動粘度（２０℃で１０％ｗ／ｖ溶液）＝３００〜７００ｍＰａｓ。
（ａ）造粒
メトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウムは、４０メッシュスクリーンを通過させて、塊を除去した清浄なポリエチレン内張り容器に採取する。ポビドン、Ｋ−９０を純水に溶解する。次いで塊を除去したメトホルミンＨＣｌおよびラウリル硫酸ナトリウムをトップ−スプレー流動床式造粒機に加え、以下の条件下：５０〜７０℃の吸気温度；１〜３バールの噴霧空気圧および１０〜１００ｍｌ／分のスプレー速度でポビドンの結合溶液をスプレーすることにより造粒する。
結合溶液がなくなったら、顆粒を、乾燥時の損失が２％未満になるまで造粒機内で乾燥する。乾燥顆粒を、１８メッシュスクリーンの等価物を備えたコミル（ｃｏｍｉｌ）を通過させる。
（ｂ）錠剤化
ステアリン酸マグネシウムは、４０メッシュステンレススチール製スクリーンを通過させ、メトホルミンＨＣｌ顆粒とおよそ５分間混合する。混合後、顆粒は、１５／３２インチ丸みの標準凹面パンチ（プレインロアパンチ、およそ１ｍｍの押し込みピンを有するアッパーパンチ）を取り付けたロータリプレスで圧縮する。
上記のとおり、開口部は、製薬業界で一般に使用される任意の手段により形成できる。
（ｃ）シールコーティング（場合によって）
コア錠剤は、最初に、オパドリイ（Ｏｐａｄｒｙ）材料、好ましくはＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒを純水中に溶解することにより、Ｏｐａｄｒｙ材料または他の好適な水溶性材料でシールコートできる。次にＯｐａｄｒｙ溶液を、以下の条件下：３８〜４２℃の排気温度、２８〜４０ｐｓｉの噴霧圧および１０〜１５ｍｌ／分のスプレー速度でパンコーターを用いてコア錠剤上にスプレーする。前記コア錠剤を、およそ２％の理論的コーティングレベルが得られるまでシーリング溶液でコートする。
ＩＩ 半透膜 （膜の組成％）
セルロースアセテート（３９８−１０）４ ８５％
トリアセチン ５％
ＰＥＧ ４００ １０％
４アセチル含量３９．３〜４０．３％
（ａ）半透膜コーティング法
セルロースアセテートを、ホモジナイザにより攪拌しながらアセトン中に溶解する。ポリエチレングリコール４００およびトリアセチンを、セルロースアセテート溶液に加え、攪拌する。次にこのコーティング溶液を、以下の条件：１６〜２２℃の生成物温度、およそ３バールの噴霧圧および１２０〜１５０ｍｌ／分のスプレー速度を使用して流動床コーターでシールコート錠剤上にスプレーする。シールコア錠剤を、およそ３％の理論的コーティングレベルが得られるまでコートする。
ＩＩＩ．第２の有効薬物の層形成 （第２の成分の組成％）
ピオグリタゾンＨＣｌ ４３．５％
ツィーン８０ ２．０％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５４．５％
ツィーン８０およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを純水中に溶解する。次にピオグリタゾンＨＣｌをこの溶液中に分散する。次いで生じた懸濁液を上記の錠剤上にスプレーする。
５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌおよび１５ｍｇのピオグリタゾンを含有する放出制御錠剤を、以下のとおり調製する。
Ｉ．第１の有効薬物
５００ｍｇの浸透圧性錠剤は、錠剤化時に化合物用カップを使用すること以外、実施例２に記載されているとおり調製する。５００ｍｇの浸透圧性錠剤は、以下の組成を有する：
コア
メトホルミンＨＣｌ ５００ｍｇ／錠剤
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ３５．９６ｍｇ／錠剤
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ２５．８４ｍｇ／錠剤
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．８２ｍｇ／錠剤
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ２３．５３ｍｇ／錠剤
ＳＲコーティング
セルロースアセテート、３９８−１０、ＮＦ ２３．５６ｍｇ／錠剤
トリアセチン、ＵＳＰ １．３９ｍｇ／錠剤
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ ２．７７ｍｇ／錠剤
全重量 ６１５．８７ｍｇ／錠剤
ＩＩ．第２の有効薬物の層形成
ピオグリタゾンＨＣＬの即時放出量を、ステップＩにて調製した５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌコア錠剤に適用する。最終錠剤は以下の組成を有する。
メトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤 ６１５．８７ｍｇ／錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンＨＣｌ １６．５３ｍｇ／錠剤
ツィーン８０ ２．０ｍｇ／錠剤
ポリプラスドンＸＬ １５．０ｍｇ／錠剤
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ８．４７ｍｇ／錠剤
着色コーティング
Ｏｐａｄｒｙホワイト １０．０ｍｇ／錠剤
艶出しコート
カンデリラ蝋粉末 ２．０ｍｇ／錠剤
前記ピオグリタゾンコーティングを、５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤に直接適用する。前記ピオグリタゾンコーティングを、ホモジナイザを用いて９．９０８ｋｇの純水中に０．２５２ｋｇのＯｐａｄｒｙクリア、０．２６９ｋｇのポリプラスドンＸＬおよび０．０３６ｋｇのツィーン８０を溶解することにより調製する。これらの成分が溶解したら、０．２９６ｋｇのピオグリタゾンＨＣｌを溶液に分散させ、均質化する。次いで均質化分散液を、以下の条件で２４インチＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコーターを用いて５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤に直接適用する。
スプレー速度 １５〜２７ｍｌ／分
排気温度 ４２〜４７℃
ノズル圧 ２５ｐｓｉ
パン速度 ５〜９ｒｐｍ
吸気流 ３００〜４００ＣＦＭ。
ピオグリタゾンコーティングを、５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤コアに適用したら、Ｏｐａｄｒｙホワイトの美観または着色コーティングを、ピオグリタゾンコート化錠剤に適用する。着色コーティングは、０．１７９ｋｇのＯｐａｄｒｙホワイトを１．７９１ｋｇの純水に分散させることにより調製する。Ｏｐａｄｒｙホワイトの懸濁液は、以下の条件で２４インチＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコーターを用いてピオグリタゾンコート化錠剤に適用する。
スプレー速度 ２０〜３５ｍｌ／分
排気温度 ３５〜４５℃
ノズル圧 ２５ｐｓｉ
パン速度 ９ｒｐｍ
吸気流 ３９０〜５００ＣＦＭ。
着色コーティングを適用したら、錠剤を、０．０３６ｋｇのカンデリラ蝋粉末を用いて艶出しされる。
５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌおよび１５ｍｇのピオグリタゾンを含有する放出制御錠剤を以下のとおり調製する。
Ｉ．第１の有効薬物
５００ｍｇの浸透圧性錠剤は、錠剤化時に化合物用カップを使用すること以外、実施例２に記載されているとおり調製する。５００ｍｇの浸透圧性錠剤は、以下の組成を有する。
コア
メトホルミンＨＣｌ ５００ｍｇ／錠剤
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ３５．９６ｍｇ／錠剤
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ２５．８４ｍｇ／錠剤
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．８２ｍｇ／錠剤
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ２３．５３ｍｇ／錠剤
半透膜コーティング
セルロースアセテート、３９８−１０、ＮＦ ２３．５６ｍｇ／錠剤
トリアセチン、ＵＳＰ １．３９ｍｇ／錠剤
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ ２．７７ｍｇ／錠剤
全重量 ６１５．８７ｍｇ／錠剤
ＩＩ．第２の有効薬物の層形成
ピオグリタゾンＨＣＬの即時放出量を、ステップＩにて調製した５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌコア錠剤に適用する。最終錠剤は以下の組成を有する。
メトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤 ６１５．８７ｍｇ／錠剤
シールコート
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） １３．８ｍｇ／錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンＨＣｌ １６．５３ｍｇ／錠剤
ツィーン８０ ２．０ｍｇ／錠剤
塩化ナトリウム ４．２７ｍｇ／錠剤
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ２．０ｍｇ／錠剤
着色コーティング
Ｏｐａｄｒｙホワイト ８．１０ｍｇ／錠剤
艶出しコート
カンデリラ蝋粉末 ０．２０ｍｇ／錠剤
前記シールコーティング溶液を、２．５７６ｋｇの純水中に０．２５８ｋｇのＯｐａｄｒｙクリアを溶解することにより調製し、２４インチＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコーターを用いて５００ｍｇのセルロースアセテートコート化メトホルミンＨＣｌ錠剤コアのおよそ１２．０８８ｋｇ上にスプレーする。シールコートを、以下の条件下で５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤に適用する。
スプレー速度 ２０〜３５ｍｌ／分
排気温度 ３５〜４５℃
ノズル圧 ２５ｐｓｉ
パン速度 ９ｒｐｍ
吸気流 ３９０〜５００ＣＦＭ。
ピオグリタゾンコーティングを、シールコート化５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤に適用する。ピオグリタゾンコーティングは、ホモジナイザを用いて４．９１５ｋｇの純水中に０．０４０ｋｇのＯｐａｄｒｙクリア、０．０８５ｋｇの塩化ナトリウムおよび０．０４０ｋｇのツィーン８０を溶解することにより調製する。これらの成分が溶解したら、０．３２８ｋｇのピオグリタゾンＨＣｌを溶液に分散させ、均質化する。次に、均質化分散液を、以下の条件で２４インチＯｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコーターを用いて５００ｍｇのシールコート化メトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤に適用する。
スプレー速度 １０〜３０ｍｌ／分
排気温度 ３５〜４５℃
噴霧空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ
パターン空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ８〜１２ｒｐｍ
吸気流 ２５０〜４５０ＣＦＭ。
ピオグリタゾンコーティングを５００ｍｇのシールコート化メトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤に適用したら、Ｏｐａｄｒｙホワイトの美観または着色コーティングを、ピオグリタゾンコート化錠剤に適用する。着色コーティングは、０．１５９ｋｇのＯｐａｄｒｙホワイトを１．５８５ｋｇの純水に分散させることにより調製する。Ｏｐａｄｒｙホワイトの懸濁液は、シールコーティングの適用のために上記のものと同様の条件を用いてピオグリタゾンコート化錠剤に適用する。着色コーティングを適用したら、錠剤を、０．００４ｋｇのカンデリラ蝋粉末を用いて艶出しする。
１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌおよび３０ｍｇのピオグリタゾンを含有する放出制御錠剤を、以下のとおり調製する。
Ｉ．第１の有効薬物
１０００ｍｇの浸透圧性錠剤は、上記の実施例２に記載されているとおり調製する。１０００ｍｇの浸透圧性錠剤は、以下の組成を有する。
コア
メトホルミンＨＣｌ １０００ｍｇ／錠剤
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ７８．０ｍｇ／錠剤
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ５１．６９ｍｇ／錠剤
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ５．６６ｍｇ／錠剤
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ４７．０５ｍｇ／錠剤
半透膜コーティング
セルロースアセテート、３９８−１０、ＮＦ １５．７７ｍｇ／錠剤
トリアセチン、ＵＳＰ ０．９２ｍｇ／錠剤
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ １．８５ｍｇ／錠剤
全重量 １２０１．０ｍｇ／錠剤
ＩＩ．第２の有効薬物の層形成
ピオグリタゾンＨＣＬの即時放出量を、ステップＩにて調製された１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌコア錠剤に適用する。最終錠剤は以下の組成を有する。
メトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤 １２０１．０ｍｇ／錠剤
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） １６．０ｍｇ／錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンＨＣｌ ３３．０６ｍｇ／錠剤
塩化ナトリウム ４．２７ｍｇ／錠剤
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ３．０ｍｇ／錠剤
着色コーティング
ＯｐａｄｒｙＩＩホワイト ２０．２７ｍｇ／錠剤
艶出しコート
カンデリラ蝋粉末 ０．４０ｍｇ／錠剤
前記シールコーティングを、３．４７８ｋｇのエタノールに０．１７４ｋｇのＯｐａｄｒｙクリアを分散させ、この分散液を１５分間混合することにより調製する。この分散液を、２４インチＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコーターを用いて１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌセルロースアセテートコート化錠剤のおよそ１３．１７４ｋｇ上にスプレーする。シールコートを、以下の条件下で１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌセルロースアセテートコート化浸透圧性錠剤に適用する。
スプレー速度 １０〜３０ｍｌ／分
排気温度 ２５〜４５℃
噴霧空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ６〜１２ｒｐｍ
パターン空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ
吸気流 ２５０〜４５０ＣＦＭ。
次にピオグリタゾンコーティングを、シールコート化１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤に適用する。ピオグリタゾンコーティングは、ホモジナイザを用いて５．３４４ｋｇのエタノール中に０．０３６ｋｇのＯｐａｄｒｙクリアおよび０．０４６ｋｇの塩化ナトリウムを溶解することにより調製する。成分が分散したら、０．３５９ｋｇのピオグリタゾンＨＣｌを溶液に分散させ、均質化する。次に、均質化分散液を、以下の条件で２４インチＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコーターを用いて１０００ｍｇのシールコート化メトホルミンＨＣｌセルロースアセテートコート化錠剤に適用する。
スプレー速度 １０〜３０ｍｌ／ガン／分
排気温度 ２５〜４５℃
噴霧空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ６〜１２ｒｐｍ
パターン空気圧 ２０〜４０ｐｓｉ
吸気流 ２５０〜４５０ＣＦＭ。
ピオグリタゾンコーティングを適用したら、ＯｐａｄｒｙＩＩホワイトの美観または着色コーティングを、ピオグリタゾンコート化錠剤に適用する。着色コーティングは、０．２２０ｋｇのＯｐａｄｒｙＩＩホワイトを４．４０７ｋｇのエタノールに分散させることにより調製する。ＯｐａｄｒｙＩＩホワイトの懸濁液を、シールコーティングの適用のために上記のものと同様の条件を用い、２４インチＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコーターを用いてピオグリタゾンコート化錠剤に適用する。着色コーティングを適用したら、錠剤を、０．００４ｋｇのカンデリラ蝋粉末を用いて艶出しする。
１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌおよび３０ｍｇのピオグリタゾンを含有する放出制御錠剤を、以下のとおり調製する。
Ｉ．第１の有効薬物
１０００ｍｇの浸透圧性錠剤は、上記の実施例２に記載されているとおり調製する。１０００ｍｇの浸透圧性錠剤は、以下の組成を有する。
コア
メトホルミンＨＣｌ １０００ｍｇ／錠剤
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ７８．０ｍｇ／錠剤
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ５１．６９ｍｇ／錠剤
ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ５．６５ｍｇ／錠剤
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ４７．０５ｍｇ／錠剤
半透膜コーティング
セルロースアセテート、３９８−１０、ＮＦ １５．７７ｍｇ／錠剤
トリアセチン、ＵＳＰ ０．９２ｍｇ／錠剤
ポリエチレングリコール４００、ＮＦ １．８５ｍｇ／錠剤
全重量 １２０１．０ｍｇ／錠剤
ＩＩ．第２の有効薬物の層形成
ピオグリタゾンＨＣＬの即時放出量を、ステップＩにて調製された１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌコア錠剤に適用する。最終錠剤は以下の組成を有する。
メトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤 １２０１．０ｍｇ／錠剤
シールコート
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ２１．０ｍｇ／錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンＨＣｌ ３３．０６ｍｇ／錠剤
塩化ナトリウム ５．０ｍｇ／錠剤
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ３．７ｍｇ／錠剤
着色コーティング
ＯｐａｄｒｙＩＩホワイト（ＹＳ−２２−７７１９） ２１．５４ｍｇ／錠剤
艶出しコート
カンデリラ蝋粉末 ０．４０ｍｇ／錠剤
前記シールコートを、１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤に適用する。シールコーティングは、４．５７３ｋｇのアルコールＵＳＰに０．２２９ｋｇのＯｐａｄｒｙクリアを分散させ、この分散液を１５分間混合することにより調製する。この分散液を、固定床の上部から４±２インチのノズルチップセットを備えた２４インチＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコーターおよび以下の条件を用いて１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌセルロースアセテートコート化錠剤のおよそ１３．０８ｋｇ上にスプレーする。
スプレー速度 ２５±１０ｍｌ／ガン／分
排気温度 ２５℃±５℃
噴霧圧 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ２００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧 １０〜４０ｐｓｉ。
前記シールコーティング分散液は、コーティング工程中、消費されるまで連続攪拌する。
次にピオグリタゾンコーティングを、シールコート化１０００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤に適用する。ピオグリタゾンコーティングは、４．４３４ｋｇのアルコールＵＳＰおよび１．２５０ｋｇの純水を混合し、０．０４０ｋｇのＯｐａｄｒｙクリアをこの溶媒混液に緩やかに分散させることにより調製する。Ｏｐａｄｒｙクリアを分散したら、約１０分間均質化する。Ｏｐａｄｒｙクリア分散液が均質化したら、０．０５４ｋｇの塩化ナトリウムを分散液に加え、約２分間均質化する。塩化ナトリウムが均質化したら、０．３６０ｋｇのピオグリタゾンＨＣｌを溶媒混液に緩やかに分散させ、次いで約１０分間均質化する。ピオグリタゾンＨＣｌを均質化したら、ホモジナイザを、混合容器から取り外し、空気ミキサーに取替えてさらに１５分間混合する。ピオグリタゾン懸濁液は、ピオグリタゾン懸濁液がコーティング工程中、消費されるまで攪拌する。ピオグリタゾンＨＣｌ懸濁液を、以下の条件で固定床の上部から４±２インチのノズルチップセットを備えた２４インチＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコーターを用いて１０００ｍｇのシールコート化メトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤コアに適用する。
スプレー速度 ２５±１０ｍｌ／ガン／分
排気温度 ２５℃±５℃
噴霧圧 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
パターン空気圧 １０〜４０ｐｓｉ
供給空気流 ２００±１００ＣＦＭ。
ピオグリタゾンコーティングを１０００ｍｇのシールコート化メトホルミンＨＣｌ浸透圧性錠剤に適用したら、ＯｐａｄｒｙＩＩホワイトの美観コーティングを、ピオグリタゾンコート化錠剤に適用する。美観コーティングは、０．２３５ｋｇのＯｐａｄｒｙＩＩホワイト（Ｙ−２２−７７１９）を４．６９１ｋｇのアルコールＵＳＰに分散させ、約１時間分散液を混合することにより調製する。ＯｐａｄｒｙＩＩホワイト分散液を、固定床の上部から４±２インチのノズルチップセットを備えた２４インチＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコーターおよび以下の条件を用いてピオグリタゾンＨＣｌコート化錠剤上にスプレーする。
スプレー速度 ２５±１０ｍｌ／ガン／分
排気温度 ２５℃±５℃
噴霧圧 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ２００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧 １０〜４０ｐｓｉ。
前記シールコーティング分散液は、コーティング工程中、消費されるまで連続攪拌する。
美観コーティング懸濁液が消費されたら、錠剤を、約２〜８ｒｐｍｓのパン速度および２５℃±５℃の排気温度でコーティングパン中で約５分間乾燥する。錠剤が乾燥したら、排気用空気を止めて、約３〜４ｒｐｍｓのパン速度に調整し、６０メッシュスクリーンを通過させた０．００４ｋｇのカンデリラ蝋粉末を錠剤上に散布する。錠剤を、約５分間ワックス内でロール巻きしてから、排気用空気を入れて錠剤をさらに１０分間ロール巻きする。
仕上げ艶出し錠剤は、ｐＨ２．０ ＨＣｌ−０．３Ｍ ＫＣｌ緩衝液中１００ｒｐｍでＵＳＰ装置タイプ１にて試験すると、以下のピオグリタゾンＫＣｌ溶解を示す。
時間 放出ピオグリタゾンの％
１０分 ４２％
２０分 ７９％
３０分 ９５％
４５分 １０２％
本発明のある一定の好ましい、また代わりの実施形態を、本発明の開示を目的として記載したが、開示された実施形態に対する改変形態は、当業者に生じ得る。したがって、添付の請求項は、本発明のすべての実施形態ならびに本発明の精神および範囲から逸脱しないそれらの改変形態を包含するように意図されている。

Claims (11)

  1. 一日一回経口投与される医薬錠剤であり、
    （ａ）必須の成分として下記の成分からなる放出制御メトホルミンコア
    （ｉ）下記（A）、（B）、（C）、（D）の圧縮混合物
    （Ａ）５０〜９８％の塩酸メトホルミン
    （Ｂ）０．１〜４０％の結合材
    （Ｃ）０〜２０％の吸収促進剤
    （Ｄ）０〜５％の潤滑剤
    （ｉｉ）任意成分として前記メトホルミン混合物を囲む第２次シールコーテイング
    （ｉｉｉ）前記メトホルミン混合物または任意成分として存在する場合の前記シールコートテイングを囲む半透膜であって、必須成分として
    （Ａ）５０〜９９％のポリマーであって、水および水性生体液の通過に対して透過性であり、メトホルミンの通過に対しては非透過性であるポリマーと、
    （Ｂ）０〜４０％の流動促進剤であって、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール類、メタクリル酸コポリマー類、ポロキサマー類（ＢＡＳＦから商品として入手できるＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１０８を含む）およびそれらの混合物からなる群から選択された流動促進剤と、
    （Ｃ）０〜２５％の可塑剤と
    からなり、メトホルミンの放出のためにその中に形成された少なくとも１本の通路を有する半透膜
    （ｂ）有効製薬成分を含有しない第１次シールコーテイングであって、水中に迅速に分散溶解し、前記放出制御メトホルミンコアの前記半透膜に適用されるシールコーテイング
    （ｃ）前記第１次シールコーテイング適用される即時放出性ピオグリタゾンコーテイングであって、必須の成分として下記の成分からなるピオグリタゾンコーテイング
    （ｉ）ピオグリタゾンHCl
    （ｉｉ）結合材
    （ｉｉｉ）細孔形成剤であって、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール類、メタクリル酸コポリマー類、ポロキサマー類（ＢＡＳＦから商品として入手できるＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１０８を含む）およびそれらの混合物からなる群から選択された細孔形成剤
    からなる医薬錠剤であって、
    前記医薬錠剤は、９００ｍｌの人工的腸管液中７５ｒｐｍおよび３７℃でUSPタイプ２の装置において試験された場合４時間後に２０〜４０％、８時間後に４５〜９０％のメトホルミン溶解プロフイルを示し、pＨ２．ＨＣｌ−０．３Ｍ KCl緩衝液中１００ｒｐｍでUSPタイプ１の装置において試験された場合２０分後に少なくとも７９％、３０分後に少なくとも９５％のピオグリタゾン溶解プロフイルを示すことを特徴とする医薬錠剤。
  2. 請求項１記載の医薬錠剤であり、
    （ｉ）下記（A）、（B）、（C）、（D）の圧縮混合物
    （Ａ）７５〜９５％の塩酸メトホルミン
    （Ｂ）３〜１５％の結合材
    （Ｃ）２〜１０％の吸収促進剤
    （Ｄ）０．５〜１％の潤滑剤
    （ｉｉ）任意成分として前記混合物を囲む第２次シールコーテイング
    （ｉｉｉ）半透膜であって、必須成分として
    （Ａ）７５〜９５％のポリマーであって、エチルセルロース、セルロースエステル類、セルロースジエステル類、セルローストリエステル類、セルロースエーテル類、セルロースエステルエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネートおよびセルロースアセテートブチレートからなる群から選択されたポリマーと、
    （Ｂ）２〜２０％の流動促進剤と、
    （Ｃ）２〜１５％の可塑剤と
    からなり、メトホルミンまたは製薬上許容できるその塩の放出のためにその中に形成された少なくとも１本の通路を有する半透膜からなる錠剤。
  3. メトホルミンの放出が伸張性ポリマーによって規制されない請求項１記載の錠剤。
  4. 前記メトホルミンの前記放出制御が、８〜１２時間のＴｍａｘをもたらす請求項１記載の錠剤。
  5. 前記ピオグリタゾンの前記放出が、１〜４時間のＴｍａｘをもたらす請求項１記載の錠剤。
  6. 前記ピオグリタゾンコーテイングは水と有機溶媒の溶解混合物を用いて前記第１次シールコーテイングに適用される請求項１記載の錠剤。
  7. 一日一回経口投与される医薬錠剤であり、（ａ）コアと、（ｂ）第１次シールコーテイングと、（ｃ）即時放出性ピオグリタゾンコーテイングと、（ｄ）任意成分としての装飾的なコートからなり、
    前記コアは下記（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）からなり、
    （ｉ）下記（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の圧縮混合物
    （Ｉ）５０〜９８％の塩酸メトホルミン
    （ＩＩ）０．１〜４０％の結合材
    （ＩＩＩ）０〜２０％の吸収促進剤
    （ＩＶ）０〜５％の潤滑剤
    （ｉｉ）任意成分として前記圧縮混合物を囲む第２次シールコーテイング
    （ｉｉｉ）半透膜であって、必須成分として
    （Ｉ）５０〜９９％のポリマーであって、エチルセルロース、セルロースエステル類、セルロースジエステル類、セルローストリエステル類、セルロースエーテル類、セルロースエステルエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネートおよびセルロースアセテートブチレートからなる群から選択されたポリマーと、
    （ＩＩ）０〜４０％の流動促進剤であって、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール類、メタクリル酸コポリマー類、ポロキサマー類（ＢＡＳＦから商品として入手できるＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１０８を含む）およびそれらの混合物からなる群から選択された流動促進剤と、
    （ＩＩＩ）０〜２５％の可塑剤と
    からなり、メトホルミンの放出のためにその中に形成された少なくとも１本の通路を有する半透膜、
    前記第１次シールコーテイング（ｂ）は前記半透膜（ｉｉｉ）に適用され、有効製薬成分を含有せず、水中で迅速に分散溶解し、
    前記即時放出性ピオグリタゾンコーテイング（ｃ）は下記（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）からなり、
    （ｉ）錠剤の全重量の０．１〜２０％の塩酸ピオグリタゾン
    （ｉｉ）錠剤の全重量の０．１〜３０％の結合剤
    （ｉｉｉ）錠剤の全重量の０〜２５％の細孔形成剤であって、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール類、メタクリル酸コポリマー類、ポロキサマー類（ＢＡＳＦから商品として入手できるＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１０８を含む）およびそれらの混合物からなる群から選択された細孔形成剤
    （ｉｖ）錠剤の全重量の０〜２０％の界面活性剤
    前記コア（ａ）の前記半透膜（ｉｉｉ）に適用される前記第１次シールコーテイングには前記即時放出性ピオグリタゾンコーテイング（ｃ）が適用され、
    前記錠剤は、メトホルミンに８〜１２時間のＴｍａｘをもたらし、前記ピオグリタゾンに１〜４時間のＴｍａｘをもたらし、
    前記錠剤は、９００ｍｌの人工腸管液中７５ｒｐｍ、３７℃でＵＳＰタイプ２の装置において試験された場合
    ２時間後に０〜１５％のメトホルミンが放出され、
    ４時間後に２０〜４０％のメトホルミンが放出され、
    ８時間後に４５〜９０％のメトホルミンが放出され、
    １２時間後に６０％以上のメトホルミンが放出され、
    ｐＨ２．０、ＨＣｌ−０．３Ｍ ＫＣｌ緩衝液中１００ｒｐｍでＵＳＰタイプ１の装置において試験された場合
    ２０分後に少なくとも７９％以上のピオグリタゾンが放出され、
    ３０分後に少なくとも９５％のピオグリタゾンが放出されることを特徴とする医薬錠剤。
  8. 前記即時放出ピオグリタゾンコーテイングは水と有機溶媒の溶解混合物を用いて前記第１次シールコートに適用される請求項７記載の錠剤。
  9. 前記コアの圧縮混合物は
    （Ｉ）７５〜９５％の塩酸メトホルミン
    （ＩＩ）３〜１５％の結合材
    （ＩＩＩ）２〜１０％の吸収促進剤
    （ＩＶ）０．５〜１％の潤滑剤
    からなる請求項７記載の錠剤。
  10. 前記半透膜のポリマーはセルロースアセテートである請求項１記載の錠剤。
  11. 前記半透膜のポリマーはセルロースアセテートである請求項７記載の錠剤。
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