DE19743323C2 - Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage von Selegilin - Google Patents
Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage von SelegilinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine feste Arzneimittelzusammensetzung nach dem Oberbegriff
des Patentanspruches 1.
Eine derartige feste Arzneimittelzusammensetzung ist aus der WO 94/22435 A1 be
kannt. Bei der bekannten Zusammensetzung kommen Weinsäure oder Zitronensäure
zum Einsatz.
Ferner ist es aus der WO 96/26714 A1 bekannt, bei der Herstellung einer festen selegilin
haltigen Arzneimittelzusammensetzung, vor der Verfestigung, d. h. in wässeriger Lösung
Zitronensäure oder Weinsäure zur Einstellung des pH-Wertes zuzugeben.
Aus der DE 44 28 444 A1 ist es bekannt, daß Selegilin ein Blocker der Monoaminoxyda
se vom Typ B ist. Durch Blockade dieses Enzyms läßt sich der Dopamin-Spiegel im
Gehirn anheben. Aufgrund dieser Wirkung wird Selegilin, welches beispielsweise unter
dem Warenzeichen Deprenyl im Handel ist, in der Therapie der Parkinson-Erkrankung
und epileptischer Erkrankungen einsetzen. In der Literatur werden weitere Wirkmecha
nismen bei der Therapie von Immunsystem-Dysfunktionen, Alterserscheinungen, physi
schen Symptomen beim Tabak-Entzug, Schizophrenie, Reisekrankheit, Bluthochdruck,
Depression beschrieben.
Unter der Bezeichnung "Selegilin" wird im folgenden die L-Form des Selegilins verstan
den. Die UPAC-Bezeichnung lautet:
R-(-)-N-Methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-2-propinylamin
Die Stabilität bekannter fester Arzneimittelzusammensetzungen auf der Basis von Se
legilinhydrochlorid, insbesondere in Form von Tabletten mit 5 mg oder 10 mg des Wirk
stoffs, ist begrenzt. Die auf dem Markt befindlichen Selegilinhydrochlorid-Tabletten kön
nen im Regelfall bei Raumtemperatur bis 36 Monate gelagert werden, ohne daß die Zer
setzung des Selegilins zu Methamphetamin die 0,5%-Grenze überschreitet. Bei Lage
rung unter Streßbedingung (Temperatur 40°C und Feuchtekontrolle mit 75% relativer
Feuchte) ergibt sich ein Überschreiten der spezifizierten Grenze von 0,5% bereits nach
drei Monaten. Ferner ist eine deutliche Migration von Selegilinhydrochlorid in das Pack
material, d. h. eine Gehaltsabnahme an Selegilinhydrochlorid zu beobachten.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, die Stabilität der eingangs genannten festen Arz
neimittelzusammensetzung, insbesondere in ihrer Tablettenform, zu verbessern.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das Kennzeichen des Patentanspruches 1
gelöst.
Gelöste pharmazeutisch verwendbare Salze des Selegilins, insbesondere Selegilinhy
drochlorid, sind im sauren pH-Bereich stabiler als im neutralen Bereich bzw. bei Eigen-
pH. Zur Erhöhung der Stabilität der festen Arzneimittelzusammensetzung mit dem
Wirkstoff Selegin wird der pH-Wert der Zusammensetzung durch eine feste organische
Säure auf einen Wert bis insbesondere etwa 3,0 oder weniger sauer eingestellt, wobei
als organische Säure Bernsteinsäure auch wegen seiner sehr guten Kompatibilität zum
Einsatz kommt.
Als Bindemittel eignen sich Stärkekleister und Gelatine aufgrund ihrer guten Kompatibili
tät, wobei Gelatine wegen seiner guten Wasserlöslichkeit bevorzugt zum Einsatz kommt.
Darüberhinaus werden die Bernsteinsäurekristalle bei der Granulation eingekapselt, wo
durch die Tablettierbarkeit verbessert wird. Als Tablettierungsmittel kommen bevorzugt
Tablettierstoffe in Frage, die gut wasserlöslich und/oder nicht quellbar sind, wie Magne
sium-Stearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Lactose. In bevorzugter Weise enthält die
Arzneimittelzusammensetzung folgende Bestandteile:
etwa 23 bis 29 Gew.-% Selegilinhydrochlorid
34 bis 40 Gew.-% Lactosemonohydrat
34 bis 40 Gew.-% Bernsteinsäure
08 bis 1,2 Gew.-% Gelatine
0,3 bis 0,7 Gew.-% Hochdisperses Siliciumdioxid und
0,8 bis 1,2 Gew.-% Magnesiumstearat.
34 bis 40 Gew.-% Lactosemonohydrat
34 bis 40 Gew.-% Bernsteinsäure
08 bis 1,2 Gew.-% Gelatine
0,3 bis 0,7 Gew.-% Hochdisperses Siliciumdioxid und
0,8 bis 1,2 Gew.-% Magnesiumstearat.
Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel einer Tablette hat folgende Zusammensetzung:
Bestandteil: | |
mg/Tablette | |
Selegilinhydrochlorid | 5,0 |
Lactosemonohydrat | 7,0 |
Bernsteinsäure | 7,0 |
Gelatine | 0,2 |
Pyrogene Kieselsäure | 0,1 |
Magnesiumstearat | 0,2 |
Im folgenden wird ein Ausführungsbeispiel für die Herstellung der Tabletten angegeben,
wobei eine Chargengröße von 9,75 kg für etwa 500000 Tabletten verwendet wird.
In einem geeigneten Rührgefäß werden 0,3 kg gereinigtes Wasser eingefüllt und auf 40
bis 45°C erwärmt und unter Rühren 0,1 kg Gelatine bei 40 bis 45°C zugegeben, bis
eine klare Lösung (Binderlösung) entsteht. In einem geeigneten Naßmischer/Granulator
(z. B. Diosna-Granulator®) werden
2,5 kg Selegilinhydrochlorid
3,5 kg Lactosemonohydrat und
3,5 kg Bernsteinsäure
3,5 kg Lactosemonohydrat und
3,5 kg Bernsteinsäure
eingewogen und zehn Minuten gemischt. Die sich ergebende Pulvermischung wird mit
der Binderlösung angefeuchtet und für weitere fünf bis zehn Minuten kräftig gemischt.
Gegebenenfalls kann zusätzlich Wasser zugegeben werden, um ein ausreichendes Be
feuchten der Granulierungsmasse zu erhalten. Die feuchte Granulierungsmasse wird
durch einen geeigneten Siebgranulator (z. B. Frewitt®-Sieb mit 3,15 mm Maschengröße)
granuliert. Das Granulat wird bei etwa 45°C bis 50°C drei bis acht Stunden getrocknet.
Anschließend wird das getrocknete Granulat mit einem Sieb mit 1,6, 1,0 und 0,6 mm
Maschengröße gesiebt. Alternativ kann die Binderlösung unter geeigneten Bedingungen
im Wirbelschichtverfahren (z. B. Glatt®-Wirbelschichtgerät) auf die Pulvermischung auf
getragen werden.
Zur Herstellung der Tablettierungsmischung werden in einem geeigneten Mixer 19,2 kg
Granulat, 0,1 kg pyrogene Kieselsäure und 0,2 kg Magnesiumstearat eingebracht und
zwei bis zehn Minuten gemischt. Vor der Zugabe wurden das Magnesiumstearat und die
pyrogene Kieselsäure mit einem geeigneten 0,5 mm-Sieb gesiebt.
Die Tablettierungsmischung wird in einer geeigneten Tablettierungspresse zu Tabletten
mit einem Durchschnittsgewicht von 19,5 mg gepreßt.
Auf diese Weise lassen sich Tabletten mit saurem pH-Wert und daraus resultierender
verbesserter Stabilität auch bei erhöhten Temperaturen (30° bis 40°C) erreichen. Bei
Verwendung von Bernsteinsäure als feste organische Säure zur Einstellung des sauren
pH-Wertes der Tablette wird ferner eine sehr gute Kompatibilität mit Selegilinhydrochlo
rid erzielt.
Bisher wird dem Patienten zweimal täglich eine Tablette mit 5 mg Selegilin verabreicht.
Ein häufiges Symtom bei Morbus Parkinson ist Dysphargie (Schluckbeschwerden). Die
mit Schluckbeschwerden verbundene Aspiration ist eine Hauptursache von Morbidität
und Mortalität bei dieser Krankheit.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es daher, die Kompliance (Schluckbarkeit) zu
verbessern. Erreicht werden soll dies durch eine feste Darreichungsform, welche nur
einmal täglich verabreicht werden muß.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird eine Tablette mit verzögerter Freisetzung des Selegilins
geschaffen. In bevorzugter Weise wird die Retardierung der Freigabe des Selegilinhy
drochlorids durch einen Retardierungsüberzug in Form eines die Tablette umhüllenden
Films geschaffen, der wie eine semipermeable Membran wirkt. Hierzu wird ein pH-
unabhängiger wasserunlöslicher Retardierungsüberzug verwendet. Dieser sorgt für eine
retardierte Selegilinfreisetzung durch membrankontrollierte Diffusion des Selegilins nach
dem Fick'schen Diffusionsgesetz.
Um den Plasmaspiegeln bzw. der Kinetik von zweimal täglich verabreichten Tabletten
mit 5 mg Selegilinhydrochlorid möglichst nahe zu kommen, wird eine Darreichungsform
geschaffen aus einer Kombination aus einer überzugsfreien Tablette mit 5 mg Selegilin
hydrochlorid als Initialdosis und einer mit einem Retardierungsüberzug versehenen Ta
blette mit den restlichen 5 mg Selegilinhydrochlorid als Erhaltungsdosis, die über zehn
Stunden freigegeben wird. In bevorzugter Weise kann diese kombinierte Darreichungs
form in einer Hartgelatinekapsel, welche sowohl die überzugsfreie und schnell freiset
zende Selegilinhydrochlorid-5-mg-Tablette als auch die mit dem Retardierungsüberzug
versehene Selegilinhydrochlorid-5-mg-Tablette enthält, vorgesehen sein. Die beiden
Tabletten können einen Durchmesser von 3 mm aufweisen und in einer Hartgelatine
kapsel mit Kapselgröße 4 untergebracht werden. Schwankungen der Plasmakonzentra
tion des Wirkstoffes, die bei mehrfacher Verabreichung auftreten können, werden ver
mieden.
Bei einer Tablette mit einem sauren pH-Wert, der insbesondere durch eine organische
Säure, bevorzugt durch Bernsteinsäure, eingestellt ist und mit einem Retardierungs
überzug, der wie eine semipermeable Membran wirkt, ergibt sich der Vorteil, daß bei der
Darmpassage der Retardierungstablette das Selegilinhydrochlorid durch das neutrale bis
leicht basische Milieu (pH 6-8) nicht in die freie Base übergeführt wird. Bei einer neutra
len Tablette oder mit einer Tablette mit Eigen-pH bestünde die Gefahr, daß wegen des
hohen pK-Wertes von Selegilinhydrochlorid dieses in die freie Base, welche eine ölige
Flüssigkeit ist und einer verminderte Wasserlöslichkeit sowie einen sehr hohen Dampf
druck (starke Flüchtigkeit) besitzt, übergeführt wird. Durch den leicht sauren pH-Wert,
welcher durch die organische Säure, insbesondere Bernsteinsäure, im Kern der Retar
dierungstablette vorherrscht, wird gewährleistet, daß das Selegilinhydrochlorid innerhalb
der retardierenden Filmhülle gelöst bleibt. Aufgrund der relativ niedrigen Löslichkeit von
Bernsteinsäure bleibt der saure pH-Wert über die gewünschte Verweildauer (zehn Stun
den) der Retardierungstablette im gastrointestinalen Trakt erhalten.
Bei nichtretardierter peroral verabreichter Selegilinhydrochlorid-Tablette bewirkt die ein
malige Verabreichung den schnellen Aufbau von Plasmaspiegeln. Nach beendeter Re
sorption kommt es wegen der hohen Eliminationskonstanten zu einem schnellen Abfall
der Plasmakonzentration des Wirkstoffs (aktiver Metabolit). Bei mehrfacher Verabrei
chung der nichtratardierten Tablette ergeben sich erhebliche Schwankungen der Plas
maspiegel, was temporär zum Nachlassen der Wirkung oder auch zum Auftreten von
Nebenwirkungen führen kann. Durch die Retardarzneiform und insbesondere durch die
Kombinationsarzneiform, bei welcher die nichtretardierte und die retardierte Selegilinhy
drochlorid-5-mg-Tablette zum Einsatz kommt, werden derartige Schwankungen vermie
den. In bevorzugter Weise kommt hierbei eine nichtretardierte Tablette mit 5 mg Selegi
linhydrochlorid als Initialdosis und eine retardierte Tablette mit einer Erhaltungsdosis von
5 mg Selegilinhydrochlorid zum Einsatz. Der Retardierungsüberzug kann so eingestellt
sein, daß die Freigabegeschwindigkeit (Freigabekonstante) des Selegilinhydrochlorids
z. B. 0,00833 mg/min beträgt. Die Verweilzeit im gastrointestinalen Trakt beträgt hierbei
etwa zehn Stunden.
Eine weitere bevorzugte kombinierte Darreichungsform kann aus einer überzugsfreien
Selegilinhydrochlorid-5-mg-Tablette mit unverzögerter Wirkstoffreigabe als Initialdosis
und aus mehreren Tabletten mit Retardierungsüberzügen bestehen, wobei die jeweiligen
Kerne der Retardierungstabletten 5 mg Selegilinhydrochlorid aufweisen. Es ist jedoch
auch möglich, 10 bis 20 mg Selegilinhydrochlorid in einem Tablettenkern mit entspre
chendem Retardierungsüberzug vorzusehen.
Eine bevorzugte Ausführungsform sieht neben der Initialdosis eine Retardierungsdosis
in Form einer Tablette mit einem Gesamtgehalt von 10 mg Selegilinhydrochlorid und
einem Retardierungsüberzug oder zwei Tablettenkerne mit jeweils 5 mg Selegilinhydro
chlorid und einem Retardierungsüberzug vor, wobei die Wirkstoffreigabegeschwindigkeit
bezogen auf eine Verweilzeit von zehn Stunden im gastrointestinalen Trakt z. B. 0,00167
mg/min beträgt.
In bevorzugter Weise wird die retardierte Wirkstoffreigabe in der kombinierten Darrei
chungsform so gesteuert, daß 50% des Wirkstoffes nach etwa 21/2 bis 3 Stunden und
90% des Wirkstoffes nach etwa 5 bis 7 Stunden freigegeben werden.
Als Retardierungsüberzug eignen sich pH-unabhängige und wasserunlösliche Polymere,
wie beispielsweise Ethylcellulose, Acrylharz (Eudragit®, RL, RS sowie Eudragit® NE)
sowie Kombinationen dieser Polymere und gegebenenfalls Porenbildner, beispielsweise
Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol oder Acrylharze (z. B. Eudragit® L) und
dergl. Im Hinblick auf Filmelastizität und Steuerung der Wirkstoffreigabe eignet sich be
vorzugt ein Acrylharz, welches mit dem Warenzeichen Eudragit NE auf dem Markt ist.
Mit steigender Filmdicke läßt sich die Freisetzung verzögern. In der Figur sind verschie
dene geeignete Dissolutionsprofile für die Wirkstoffreigabe angegeben. Hieraus ergibt
sich, daß insbesondere ein Überzug (Lackfilm) mit einer Dicke von etwa 4-6 mg/cm2,
bevorzugt 5 mg/cm2 im Dissolutionsmedium des gastrointestinalen Traktes die ge
wünschte Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes gewährleistet. Für den Überzug
wurde ein Polyacrylat (Dispersion 30%), welches mit der Marke Eudragit® NE 30D auf
dem Markt ist, verwendet.
Im folgenden wird ein Ausführungsbeispiel für eine Tablette mit Retardierungsüberzug
angegeben.
Bestandteil: | |
mg/Tablette | |
Tablette gemäß Beispiel 1 | 19,5 |
Polyacrylat (Dispersion 30%) | 3,846 |
(trockene Polymersubstanz) | (1,154) |
Hochdisperses Siliciumdioxid | 0,346 |
Ein Ausführungsbeispiel für die Herstellung der Suspension des Retardierungsüberzugs
ist folgendes:
In einem geeigneten Behälter mit beispielsweise zehn Liter Volumen, der mit einem ge
eigneten Homogenisierer (z. B. Ultra-Turrax) und einem Rührer ausgestattet ist, werden
1,942 kg gereinigtes Wasser und unter Rühren 0,173 kg pyrogene Kieselsäure (z. B.
Aerosil) zugegeben und homogenisiert. Anschließend werden 1,923 kg Polyacrylat
(Dispersion 30%), z. B. Eudragit® NE 30D eingerührt. Unter Rühren wird durch Zugabe
von Wasser das Gewicht der Suspension auf 4,038 kg eingestellt. Diese Suspensions
masse (Lackmasse) reicht aus, um bei etwa 500000 Tabletten einen Retardierungs
überzug herzustellen.
Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel einer Arzneimittelkombination wird eine
überzugsfreie Tablette mit unverzögerter Wirkstoffreigabe, die 5 mg Selegilinhydrochlo
rid enthält und einen Durchmesser von 3 mm aufweist, sowie eine Retardierungstablette
mit einem Retardierungsüberzug, welche ebenfalls 5 mg Selegilinhydrochlorid enthält
und einen Durchmesser von etwa 3 mm aufweist, in eine Hartgelatinekapsel der Größe
4 eingebracht. Die Zusammensetzung der Hartgelatinekapsel kann in bekannter Weise
hergestellt sein. Ein Ausführungsbeispiel für die Zusammensetzung einer blauen Hartge
latinekapsel ist in folgendem Beispiel angegeben:
Bestandteil: | |
mg/Tablette | |
Indigocarmin E 132 | 0,104 |
Titandioxyd E 171 | 1,170 |
Erythrosin E 127 | 0,008 |
Eisenoxid-Schwarz E 172 | 0,078 |
Gelatine | 37,640 |
Um eine gute Schluckbarkeit zu erreichen, wird die Kapsel so klein wie möglich gehal
ten. Mit zwei Tabletten mit jeweils 3 mm Durchmesser und Kapselgröße 4 wird diese
Vorgabe erreicht. Eine blaue Farbe der Kapsel wirkt sich zusätzlich positiv auf die
Kompliance aus.
Claims (10)
1. Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage eines pharmazeutisch
verwendbaren Salzes von Selegilin, insbesondere Selegilinhydrochlorid, mit einer
organischen Säure, die einen niedrigen pK-Wert unterhalb von 3 aufweist, sowie
pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen,
dadurch gekennzeichnet,
daß die organische Säure Bernsteinsäure ist.
2. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Hilfsstoffe wenigstens ein gut wasserlösliches Bindemittel umfassen, ins
besondere Gelatine und/oder Stärkekleister, von denen die Bernsteinsäurekristal
le eingekapselt sind.
3. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie ferner einzelne oder mehrere Tablettierungsmittel aus der
Gruppe Magnesiumstearat, pyrogene Kieselsäure, Methylhydroxypropylcellulose,
Lactosemonohydrat und Maisstärke aufweist.
4. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
23 bis 29 Gew.-%, insbesondere etwa 26 Gew.-%, Selegilinhydrochlorid,
34 bis 40 Gew.-%, insbesondere etwa 37 Gew.-%, Lactosemonohydrat,
34 bis 40 Gew.-%, insbesondere etwa 37 Gew.-%, Bernsteinsäure,
0,8 bis 1,2 Gew.-%, insbesondere etwa 1,0 Gew.-%, Gelatine,
0,3 bis 0,7 Gew.-%, insbesondere etwa 0,5 Gew.-%, pyrogene Kieselsäure,
0,8 bis 1,2 Gew.-%, insbesondere etwa 1,0 Gew.-%, Magnesiumstearat
enthält.
23 bis 29 Gew.-%, insbesondere etwa 26 Gew.-%, Selegilinhydrochlorid,
34 bis 40 Gew.-%, insbesondere etwa 37 Gew.-%, Lactosemonohydrat,
34 bis 40 Gew.-%, insbesondere etwa 37 Gew.-%, Bernsteinsäure,
0,8 bis 1,2 Gew.-%, insbesondere etwa 1,0 Gew.-%, Gelatine,
0,3 bis 0,7 Gew.-%, insbesondere etwa 0,5 Gew.-%, pyrogene Kieselsäure,
0,8 bis 1,2 Gew.-%, insbesondere etwa 1,0 Gew.-%, Magnesiumstearat
enthält.
5. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß sie Tablettenform aufweist, wobei die Tablette einen pH-
unabhängigen wasserunlöslichen Retardierungsüberzug aufweist, der für die re
tardierte Selegilinfreisetzung eine membrankontrollierte Diffusion des Selegilins
vorsieht.
6. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß der Retardierungsüberzug aus einem wasserunlöslichen Polymer, insbeson
dere Ethylcellulose oder Acrylharz besteht und in Form eines Lackfilmes, eine
Dicke von etwa 4 bis 6 mg/cm2, insbesondere 5 mg/cm2 aufweist.
7. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, ge
kennzeichnet durch eine insbesondere in einer Kapsel angeordnete Kombination
aus wenigstens zwei Tabletten, von denen eine überzugsfreie Tablette mit un
verzögerter Wirkstoffreigabe eine Initialdosis bildet und die andere Tablette, wel
che den Retardierungsüberzug aufweist, bzw. die anderen den Retardierungs
überzug aufweisenden Tabletten eine Erhaltungsdosis bilden.
8. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß die überzugsfreie Tablette ca. 5 mg Selegilinhydrochlorid aufweist.
9. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekenn
zeichnet, daß zwei Tabletten mit jeweils 5 mg Selegilinhydrochlorid als Kombina
tion, insbesondere in der Kapsel, vorgesehen sind, wobei die den Retardierungs
überzug aufweisende Tablette eine Selegilinfreigabegeschwindigkeit
(Freigabekonstante) von etwa 0,00833 mg/min aufweist.
10. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekenn
zeichnet, daß die insbesondere in der Kapsel angeordnete Kombination eine
oder zwei Tabletten mit einem Retardierungsüberzug mit einem Gesamtgehalt
von 10 mg Selegilinhydrochlorid mit einer Wirkstoffreigabegeschwindigkeit von
etwa 0,00167 mg/min aufweist.
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DE19743323A Expired - Fee Related DE19743323C2 (de) | 1997-09-30 | 1997-09-30 | Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage von Selegilin |
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