DE19743323A1

DE19743323A1 - Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage von Selegilin

Info

Publication number: DE19743323A1
Application number: DE19743323A
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Ludwig; Tillmann Dr Roehrich; Hermann Dr Brodwolf
Original assignee: IIP INST fur IND PHARMAZIE FO
Current assignee: IIP INST fur IND PHARMAZIE FO
Priority date: 1997-09-30
Filing date: 1997-09-30
Publication date: 1999-04-01
Anticipated expiration: 2017-10-01
Also published as: DE19743323C2

Description

Die Erfindung betrifft eine feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes von Selegilin sowie pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe.

Aus der DE 44 28 444 A1 ist es bekannt, daß Selegilin ein Blocker der Monoaminoxyda se vom Typ B ist. Durch Blockade dieses Enzyms läßt sich der Dopamin-Spiegel im Gehirn anheben. Aufgrund dieser Wirkung wird Selegilin welches beispielsweise unter dem Warenzeichen Deprenyl im Handel ist, in der Therapie der Parkinson-Erkrankung und epileptischer Erkrankungen einsetzen. In der Literatur werden weitere Wirkmecha nismen bei der Therapie von Immunsystem-Dysfunktionen, Alterserscheinungen, physi schen Symptomen beim Tabak-Entzug, Schizophrenie, Reisekrankheit, Blut-hochdruck, Depression beschrieben.

Unter der Bezeichnung "Selegilin" wird im folgenden die L-Form des Selegilins verstan den. Die UPAC-Bezeichnung lautet:

R-(-)-N-Methyl-N-(1-phenyl-2-propyl)-2-propinylamin.

Die Stabilität bekannter fester Arzneimittelzusammensetzungen auf der Basis von Se legilinhydrochlorid, insbesondere in Form von Tabletten mit 5 mg oder 10 mg des Wirk stoffs, ist begrenzt. Die auf dem Markt befindlichen Selegilinhydrochlorid-Tabletten kön nen im Regelfall bei Raumtemperatur bis 36 Monate gelagert werden, ohne daß die Zer setzung des Selegilins zu Methamphetamin die 0,5%-Grenze überschreitet. Bei Lage rung unter Streßbedingung (Temperatur 40°C und Feuchtekontrolle mit 75% relativer Feuchte) ergibt sich ein Überschreiten der spezifizierten Grenze von 0,5% bereits nach drei Monaten. Ferner ist eine deutliche Migration von Selegilinhydrochlorid in das Pack material, d. h. eine Gehaltsabnahme an Selegilinhydrochlorid zu beobachten.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, die Stabilität der eingangs genannten festen Arz neimittelzusammensetzung, insbesondere in ihrer Tablettenform, zu verbessern.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das Kennzeichen des Patentanspruches 1 gelöst.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß gelöste pharmazeutisch verwendbare Sal ze des Selegilins, insbesondere Selegilinhydrochlorid, im sauren pH-Bereich stabiler sind als im neutralen Bereich bzw. bei Eigen-pH. Gegründet auf diese Erkenntnis be steht die erfindungsgemäße Lösung darin, daß zur Erhöhung der Stabilität der festen Arzneimittelzusammensetzung mit dem Wirkstoff Selegin der pH-Wert der Zusammen setzung durch eine feste, insbesondere organische Säure auf einen Wert bis insbeson dere etwa 3,0 oder weniger sauer eingestellt wird. Als organische Säuren kommen Weinsäure, Citronensäure und Bernsteinsäure in Betracht. In bevorzugter Weise kommt Bernsteinsäure als organische Säure zur Stabilitätsverbesserung wegen seiner sehr guten Kompatibilität zum Einsatz.

Als Bindemittel eignen sich Stärkekleister und Gelatine aufgrund ihrer guten Kompatibili tät, wobei Gelatine wegen seiner guten Wasserlöslichkeit bevorzugt zum Einsatz kommt. Darüber hinaus werden die Bernsteinsäurekristalle bei der Granulation eingekapselt, wo durch die Tablettierbarkeit verbessert wird. Als Tablettierungsmittel kommen bevorzugt Tablettierstoffe in Frage, die gut wasserlöslich und/oder nicht quellbar sind, wie Magne sium-Stearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Lactose. In bevorzugter Weise enthält die Arzneimittelzusammensetzung folgende Bestandteile:
etwa 23 bis 29 Gew.-% Selegilinhydrochlorid
34 bis 40 Gew.-% Lactosemonohydrat
34 bis 40 Gew.-% Bernsteinsäure
08 bis 1,2 Gew.-% Gelatine
0,3 bis 0,7 Gew.-% Hochdisperses Siliciumdioxid und
0,8 bis 1,2 Gew.-% Magnesiumstearat.

Ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel einer Tablette hat folgende Zusammensetzung:

Beispiel 1

Bestandteil:
mg/Tablette
Selegilinhydrochlorid	5,0
Lactosemonohydrat	7,0
Bernsteinsäure	7,0
Gelatine	0,2
Pyrogene Kieselsäure	0,1
Magnesiumstearat	0,2

Im folgenden wird ein Ausführungsbeispiel für die Herstellung der Tabletten angegeben, wobei eine Chargengröße von 9,75 kg für etwa 500 000 Tabletten verwendet wird.

In einem geeigneten Rührgefäß werden 0,3 kg gereinigtes Wasser eingefüllt und auf 40 bis 45°C erwärmt und unter Rühren 0,1 kg Gelatine bei 40 bis 45°C zugegeben, bis eine klare Lösung (Binderlösung) entsteht. In einem geeigneten Naßmischer/Granulator (z. B. Diosna-Granulator®) werden
2,5 kg Selegilinhydrochlorid
3,5 kg Lactosemonohydrat und
3,5 kg Bernsteinsäure
eingewogen und zehn Minuten gemischt. Die sich ergebende Pulvermischung wird mit der Binderlösung angefeuchtet und für weitere fünf bis zehn Minuten kräftig gemischt. Gegebenenfalls kann zusätzlich Wasser zugegeben werden, um ein ausreichendes Be feuchten der Granulierungsmasse zu erhalten. Die feuchte Granulierungsmasse wird durch einen geeigneten Siebgranulator (z. B. Frewitt®-Sieb mit 3,15 mm Maschengröße) granuliert. Das Granulat wird bei etwa 45°C bis 50°C drei bis acht Stunden getrocknet. Anschließend wird das getrocknete Granulat mit einem Sieb mit 1,6, 1,0 und 0,6 mm Maschengröße gesiebt. Alternativ kann die Binderlösung unter geeigneten Bedingungen im Wirbelschichtverfahren (z. B. Glatt®-Wirbelschichtgerät) auf die Pulvermischung auf getragen werden.

Zur Herstellung der Tablettierungsmischung werden in einem geeigneten Mixer 19,2 kg Granulat, 0,1 kg pyrogene Kieselsäure und 0,2 kg Magnesiumstearat eingebracht und zwei bis zehn Minuten gemischt. Vor der Zugabe wurden das Magnesiumstearat und die pyrogene Kieselsäure mit einem geeigneten 0,5 mm-Sieb gesiebt.

Die Tablettierungsmischung wird in einer geeigneten Tablettierungspresse zu Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 19,5 mg gepreßt.

Auf diese Weise lassen sich Tabletten mit saurem pH-Wert und daraus resultierender verbesserter Stabilität auch bei erhöhten Temperaturen (30° bis 40°C) erreichen. Bei Verwendung von Bernsteinsäure als feste organische Säure zur Einstellung des sauren pH-Wertes der Tablette wird ferner eine sehr gute Kompatibilität mit Selegilinhydrochlo rid erzieit.

Bisher wird dem Patienten zweimal täglich eine Tablette mit 5 mg Selegilin verabreicht. Ein häufiges Symptom bei Morbus Parkinson ist Dysphargie (Schluckbeschwerden). Die mit Schluckbeschwerden verbundene Aspiration ist eine Hauptursache von Morbidität und Mortalität bei dieser Krankheit.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es daher, die Kompliance (Schluckbarkeit) zu verbessern. Erreicht werden soll dies durch eine feste Darreichungsform, welche nur einmal täglich verabreicht werden muß.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird eine Tablette mit verzögerter Freisetzung des Selegilins geschaffen. In bevorzugter Weise wird die Retardierung der Freigabe des Selegilinhy drochlorids durch einen Retardierungsüberzug in Form eines die Tablette umhüllenden Films geschaffen, der wie eine semipermeable Membran wirkt. Hierzu wird ein pH-unabhängiger wasserunlöslicher Retardierungsüberzug verwendet. Dieser sorgt für eine retardierte Selegilinfreisetzung durch membrankontrollierte Diffusion des Selegilins nach dem Fick'schen Diffusionsgesetz.

Um den Plasmaspiegeln bzw. der Kinetik von zweimal täglich verabreichten Tabletten mit 5 mg Selegilinhydrochlorid möglichst nahe zu kommen, wird eine Darreichungsform geschaffen aus einer Kombination aus einer überzugsfreien Tablette mit 5 mg Selegilin hydrochlorid als Initialdosis und einer mit einem Retardierungsüberzug versehenen Ta blette mit den restlichen 5 mg Selegilinhydrochlorid als Erhaltungsdosis, die über zehn Stunden freigegeben wird. In bevorzugter Weise kann diese kombinierte Darreichungs form in einer Hartgelatinekapsel, welche sowohl die überzugsfreie und schnell freiset zende Selegilinhydrochlorid-5-mg-Tablette als auch die mit dem Retardierungsüberzug versehene Selegilinhydrochlorid-5-mg-Tablette enthält, vorgesehen sein. Die beiden Tabletten können einen Durchmesser von 3 mm aufweisen und in einer Hartgelatine kapsel mit Kapselgröße 4 untergebracht werden. Schwankungen der Plasmakonzentra tion des Wirkstoffes, die bei mehrfacher Verabreichung auftreten können, werden ver mieden.

Bei einer Tablette mit einem sauren pH-Wert, der insbesondere durch eine organische Säure, bevorzugt durch Bernsteinsäure, eingestellt ist und mit einem Retardierungs überzug, der wie eine semipermeable Membran wirkt, ergibt sich der Vorteil, daß bei der Darmpassage der Retardierungstablette das Selegilinhydrochlorid durch das neutrale bis leicht basische Milieu (pH 6-8) nicht in die freie Base übergeführt wird. Bei einer neutra len Tablette oder mit einer Tablette mit Eigen-pH bestünde die Gefahr, daß wegen des hohen pK-Wertes von Selegilinhydrochlorid dieses in die freie Base, welche eine ölige Flüssigkeit ist und einer verminderte Wasserlöslichkeit sowie einen sehr hohen Dampf druck (starke Flüchtigkeit) besitzt, übergeführt wird. Durch den leicht sauren pH-Wert, welcher durch die organische Säure, insbesondere Bernsteinsäure, im Kern der Retar dierungstablette vorherrscht, wird gewährleistet, daß das Selegilinhydrochlorid innerhalb der retardierenden Filmhülle gelöst bleibt. Aufgrund der relativ niedrigen Löslichkeit von Bernsteinsäure bleibt der saure pH-Wert über die gewünschte Verweildauer (zehn Stun den) der Retardierungstablette im gastrointestinalen Trakt erhalten.

Bei nichtretardierter peroral verabreichter Selegilinhydrochlorid-Tablette bewirkt die ein malige Verabreichung den schnellen Aufbau von Plasmaspiegeln. Nach beendeter Re sorption kommt es wegen der hohen Eliminationskonstanten zu einem schnellen Abfall der Plasmakonzentration des Wirkstoffs (aktiver Metabolit). Bei mehrfacher Verabrei chung der nichtratardierten Tablette ergeben sich erhebliche Schwankungen der Plas maspiegel, was temporär zum Nachlassen der Wirkung oder auch zum Auftreten von Nebenwirkungen führen kann. Durch die Retardarzneiform und insbesondere durch die Kombinationsarzneiform, bei welcher die nichtretardierte und die retardierte Selegilinhy drochlorid-5-mg-Tablette zum Einsatz kommt, werden derartige Schwankungen vermie den. In bevorzugter Weise kommt hierbei eine nichtretardierte Tablette mit 5 mg Selegi linhydrochlorid als Initialdosis und eine retardierte Tablette mit einer Erhaltungsdosis von 5 mg Selegilinhydrochlorid zum Einsatz. Der Retardierungsüberzug kann so eingestellt sein, daß die Freigabegeschwindigkeit (Freigabekonstante) des Selegilinhydrochlorids z. B. 0,00833 mg/min beträgt. Die Verweilzeit im gastrointestinalen Trakt beträgt hierbei etwa zehn Stunden.

Eine weitere bevorzugte kombinierte Darreichungsform kann aus einer überzugsfreien Selegilinhydrochlorid-5-mg-Tablette mit unverzögerter Wirkstofffreigabe als Initialdosis und aus mehreren Tabletten mit Retardierungsüberzügen bestehen, wobei die jeweiligen Kerne der Retardierungstabletten 5 mg Selegilinhydrochlorid aufweisen. Es ist jedoch auch möglich, 10 bis 20 mg Selegilinhydrochlorid in einem Tablettenkern mit entspre chendem Retardierungsüberzug vorzusehen.

Eine bevorzugte Ausführungsform sieht neben der Initialdosis eine Retardierungsdosis in Form einer Tablette mit einem Gesamtgehalt von 10 mg Selegilinhydrochlorid und einem Retardierungsüberzug oder zwei Tablettenkerne mit jeweils 5 mg Selegilinhydro chlorid und einem Retardierungsüberzug vor, wobei die Wirkstofffreigabegeschwindigkeit bezogen auf eine Verweilzeit von zehn Stunden im gastrointestinalen Trakt z. B. 0,00167 mg/min beträgt.

In bevorzugter Weise wird die retardierte Wirkstofffreigabe in der kombinierten Darrei chungsform so gesteuert, daß 50% des Wirkstoffes nach etwa 2½ bis 3 Stunden und 90% des Wirkstoffes nach etwa 5 bis 7 Stunden freigegeben werden.

Als Retardierungsüberzug eignen sich pH-unabhängige und wasserunlösliche Polymere, wie beispielsweise Ethylcellulose, Acrylharz (Eudragit®, RL, RS sowie Eudragit® NE) sowie Kombinationen dieser Polymere und gegebenenfalls Porenbildner, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol oder Acrylharze (z. B. Eudragit® L) und dergl. im Hinblick auf Filmelastizität und Steuerung der Wirkstofffreigabe eignet sich be vorzugt ein Acrylharz, welches mit dem Warenzeichen Eudragit NE auf dem Markt ist. Mit steigender Filmdicke läßt sich die Freisetzung verzögern. In der Figur sind verschie dene geeignete Dissolutionsprofile für die Wirkstofffreigabe angegeben. Hieraus ergibt sich, daß insbesondere ein Überzug (Lackfilm) mit einer Dicke von etwa 4-6 mg/cm², bevorzugt 5 mg/cm² im Dissolutionsmedium des gastrointestinalen Traktes die ge wünschte Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes gewährleistet. Für den Überzug wurde ein Polyacrylat (Dispersion 30%), welches mit der Marke Eudragit® NE 30 D auf dem Markt ist, verwendet.

Im folgenden wird ein Ausführungsbeispiel für eine Tablette mit Retardierungsüberzug angegeben.

Beispiel 2

Bestandteil:
mg/Tablette
Tablette gemäß Beispiel 1	19,5
Polyacrylat (Dispersion 30%)	3,846
(trockene Polymersubstanz)	(1,154)
Hochdisperses Siliciumdioxid	0,346

Ein Ausführungsbeispiel für die Herstellung der Suspension des Retardierungsüberzugs ist folgendes:
In einem geeigneten Behälter mit beispielsweise zehn Liter Volumen, der mit einem ge eigneten Homogenisierer (z. B. Ultra-Turrax) und einem Rührer ausgestattet ist, werden 1,942 kg gereinigtes Wasser und unter Rühren 0,173 kg pyrogene Kieselsäure (z. B. Aerosil) zugegeben und homogenisiert. Anschließend werden 1,923 kg Polyacrylat (Dispersion 30%), z. B. Eudragit® NE 30 D eingerührt. Unter Rühren wird durch Zugabe von Wasser das Gewicht der Suspension auf 4,038 kg eingestellt. Diese Suspensions masse (Lackmasse) reicht aus, um bei etwa 500 000 Tabletten einen Retardierungs überzug herzustellen.

Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel einer Arzneimittelkombination wird eine überzugsfreie Tablette mit unverzögerter Wirkstofffreigabe, die 5 mg Selegilinhydrochlo rid enthält und einen Durchmesser von 3 mm aufweist, sowie eine Retardierungstablette mit einem Retardierungsüberzug, welche ebenfalls 5 mg Selegilinhydrochlorid enthält und einen Durchmesser von etwa 3 mm aufweist, in eine Hartgelatinekapsel der Größe 4 eingebracht. Die Zusammensetzung der Hartgelatinekapsel kann in bekannter Weise hergestellt sein. Ein Ausführungsbeispiel für die Zusammensetzung einer blauen Hartge latinekapsel ist in folgendem Beispiel angegeben:

Beispiel 3

Bestandteil:
mg/Tablette
Indigocarmin E 132	0,104
Titandioxyd E 171	1,170
Erythrosin E 127	0,008
Eisenoxid-Schwarz E 172	0,078
Gelatine	37,640

Um eine gute Schluckbarkeit zu erreichen, wird die Kapsel so klein wie möglich gehal ten. Mit zwei Tabletten mit jeweils 3 mm Durchmesser und Kapselgröße 4 wird diese Vorgabe erreicht. Eine blaue Farbe der Kapsel wirkt sich zusätzlich positiv auf die Kompliance aus.

Claims

1. Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes von Selegilin, insbesondere Selegilinhydrochlorid, sowie pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Zusammensetzung durch eine feste, insbesondere organi sche Säure auf einen sauren Wert bis insbesondere etwa 3,0 oder weniger sauer eingestellt ist.

2. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure einen niedrigen pK-Wert, insbesondere 2 bis 3, auf weist.

3. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß die organische Säure Bernsteinsäure ist.

4. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffe wenigstens ein gut wasserlösliches Bindemit tel aufweisen.

5. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel Gelatine und/oder Stärkekleister ist.

6. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Bernsteinsäurekristalle vom Bindemittel, insbesondere der Gelatine, eingekapselt sind.

7. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Tablettierungsmittel, insbesondere eines oder mehrere der Stoffe, Magnesiumstearat, pyrogene Kieselsäure, Methylhydroxy propylcellulose, Lactosemonohydrat, Maisstärke aufweist.

8. Feste Arzneimittelzusammensetzung, gekennzeichnet durch
23 bis 29 Gew.-%, insbesondere etwa 26 Gew.-%, Selegilinhydrochlorid,
34 bis 40 Gew.-%, insbesondere etwa 37 Gew.-%, Lactosemonohydrat,
34 bis 40 Gew.-%, insbesondere etwa 37 Gew.-%, Bernsteinsäure,
08 bis 1,2 Gew.-%, insbesondere etwa 1,0 Gew.-%, Gelatine,
0,3 bis 0,7 Gew.-%, insbesondere etwa 0,5 Gew.-%, pyrogene Kieselsäure,
0,8 bis 1,2 Gew.-%, insbesondere etwa 1,0 Gew.-%, Magnesiumstearat.

9. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie zu einer Tablette geformt ist.

10. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Tablette einen pH-unabhängigen wasserunlöslichen Retar dierungsüberzug aufweist, der für die retardierte Selegilinfreisetzung eine mem brankontrollierte Diffusion des Selegilins vorsieht.

11. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich net, daß der Retardierungsüberzug aus einem wasserunlöslichen Polymer, ins besondere Ethylcellulose oder Acrylharz besteht.

12. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch ge kennzeichnet, daß der Retardierungsüberzug, insbesondere in Form eines Lack filmes, eine Dicke von etwa 4 bis 6 mg/cm² und insbesondere 5 mg/cm² aufweist.

13. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, ge kennzeichnet durch eine insbesondere in einer Kapsel angeordnete Kombination aus wenigstens zwei Tabletten, von denen eine überzugsfreie Tablette mit un verzögerter Wirkstofffreigabe eine Initialdosis bildet und die andere Tablette, wel che den Retardierungsüberzug aufweist, bzw. die anderen den Retardierungs überzug aufweisenden Tabletten eine Erhaltungsdosis bilden.

14. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeich net, daß die überzugsfreie Tablette ca. 5 mg Selegilinhydrochlorid aufweist.

15. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch ge kennzeichnet, daß zwei Tabletten mit jeweils 5 mg Selegilinhydrochlorid als Kombination, insbesondere in der Kapsel, vorgesehen sind, wobei die den Re tardierungsüberzug aufweisende Tablette eine Selegilinfreigabegeschwindigkeit (Freigabekonstante) von etwa 0,00833 mg/min aufweist.

16. Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch ge kennzeichnet, daß die insbesondere in der Kapsel angeordnete Kombination eine oder zwei Tabletten mit einem Retardierungsüberzug mit einem Gesamtgehalt von 10 mg Selegilinhydrochlorid mit einer Wirkstofffreigabegeschwindigkeit von etwa 0,00167 mg/min aufweist.