WO2013107441A1 - Verfahren zur herstellung einer festen pharmazeutischen zusammensetzung, enthaltend den wirkstoff rasagilin - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer festen pharmazeutischen zusammensetzung, enthaltend den wirkstoff rasagilin Download PDF

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Andrea Lorenz
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Definitions

  • the present invention relates to a method for
  • Rasagiline is the International Nonproprietary Name (INN) for (R) -N-2-propynyl-1-indanamine.
  • Rasagiline has the following structural formula:
  • Rasagiline is a drug from the group of
  • MAO-B Monoamine oxidase B
  • CONFIRMATION COPY is based on increasing the dopamine concentration at the central dopaminergic receptors by reducing the degradation of dopamine by inhibiting MAO-B.
  • Rasagiline is in the form of tablets under the
  • the substance rasagiline is originally disclosed in EP 0 436 492.
  • EP 0 812 190 relates to the mesylate salt, the esylate salt and the
  • Phosphate salt a benzoate salt, an oxalate salt and a
  • Rasagilinhydrogenphosphatsalz of rasagiline and EP 1 987 816 an amorphous adsorbate of a rasagiline salt with at least one water-soluble organic excipient such as povidone.
  • EP 0 858 328 relates to a pharmaceutical formulation comprising rasagiline.
  • Rasagiline is given in relatively low doses of about 1 mg.
  • Solid oral dosage forms such as tablets containing 1 mg rasagiline and of sufficient size for safe handling and more even
  • the active ingredient is usually dissolved in a solvent and then first on one
  • Object of the present invention is therefore to provide a method of the type mentioned, by means of which solid pharmaceutical compositions containing the
  • Rasagiline active ingredient are available in which the rasagiline has an increased stability and the composition can be stored for longer accordingly.
  • pharmaceutically acceptable acid is adjusted to a value of less than 3.5, preferably to a value of less than 3.5 to 0.
  • compositions of the invention characterized rasagiline by increased stability.
  • a pharmaceutically acceptable rasagiline salt is used.
  • any Rasagilinsalz can be used that can be formed by reaction of the Rasagilin base with acid or base. According to a preferred embodiment of the
  • the rasagiline salt is an acid addition salt of rasagiline.
  • the rasagiline is characterized in the resulting composition by a relatively high stability.
  • Acid addition salt is different from the corresponding anion of the acid. This will be another
  • the anionic component of the salt with the corresponding anion of the acid is considered to be the same if only the degree of protonation of the anionic units is different is.
  • the anionic unit HP0 4 2 " to the anionic unit H 2 P0 4 " is considered to be the same.
  • the method according to the invention provides that the
  • Rasagiline salt is selected from the group consisting of rasagiline tartrate and rasagiline mesylate, the salt particularly preferably rasagiline tartrate, and hereby
  • an aqueous solvent is preferably understood as meaning a liquid or a liquid mixture which comprises at least 80% by weight of water, more preferably at least 90% by weight and more preferably at least 95% by weight Water. If the aqueous solvent contains another liquid in addition to water, then this is
  • Liquid such as an alcohol or acetone.
  • the acid is selected from the group consisting of phosphoric acid (H 3 PO 4 ), benzenesulfonic acid and maleic acid, with phosphoric acid (H 3 PO 4 ) is particularly preferred. It has been found that the stabilizing effect on rasagiline is particularly high when the pH is adjusted by means of one of the acids mentioned.
  • the pH of the acid is selected from the group consisting of phosphoric acid (H 3 PO 4 ), benzenesulfonic acid and maleic acid, with phosphoric acid (H 3 PO 4 ) is particularly preferred. It has been found that the stabilizing effect on rasagiline is particularly high when the pH is adjusted by means of one of the acids mentioned.
  • Rasagiline salt solution is adjusted to a value of less than 3.5 by means of a pharmaceutically acceptable acid
  • the pH is preferably measured using a glass-electrode pH meter from the company Mettler Toledo Model InLab * Routine Pro, after prior calibration.
  • Calibration uses standard solutions with known pH. Particularly preferred according to the invention are three standard solutions with pH values of 4.01, 7.0 and 9.21
  • buffer solutions can be purchased ready-to-use in the laboratory trade.
  • the pH of the rasagiline salt solution is adjusted to a value of 3 to 0 by means of the acid, particularly preferably to a value of 2 to 1.
  • the adjustment of the pH to a Value in the aforementioned areas causes a particularly strong
  • Rasagilinsalz solution further comprises a binder, which is contained in the solution of rasagiline salt. It is particularly preferred that the binder a
  • Polyvinylpyrrolidone is.
  • the method according to the invention provides that the
  • Method further comprises
  • Rasagiline salt solution from the vehicle.
  • a solid support is used.
  • Solid carriers for pharmaceutical applications are known in the art. These are solid substances to which an active substance can be attached, so that the active substance is symbolically "carried" by the substance
  • preferred supports are selected from the groups of
  • Silicas magnesium oxides, talc, titanium dioxides, clays, zinc oxides, calcium hydrogen phosphates, sugar alcohols,
  • Carrier is powdery and that the carrier with the
  • Rasagilinsalz solution is added by the Rasagilinsalz- solution and the carrier are combined to obtain a mixture and the mixture is wet granulated by means of the Rasagilinsalz- solution to obtain a granule.
  • Carrier comprises or consists of microcrystalline cellulose and / or Na-starch glycolate.
  • the method further comprises
  • the present invention further relates to a first solid pharmaceutical composition
  • Composition is characterized by a relatively high stability of the active ingredient rasagiline.
  • the first composition according to the invention can be obtained by the method according to the invention or by simply mixing the rasagiline salt with the acid.
  • the composition may be prepared by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the first composition according to the invention comprises a pharmaceutically acceptable acid having a pKa of less than 3.
  • the pKa is based on a temperature of 25 ° C.
  • the pKs values may also be below
  • the pKs value is to be understood as the pKSi value.
  • the rasagiline salt is an acid addition salt.
  • the anionic component of the acid addition salt is different from a corresponding anion of the acid.
  • rasagiline salt is selected from the group consisting of rasagiline tartrate and rasagiline mesylate, wherein the
  • Rasagiline salt is particularly preferred rasagiline tartrate.
  • the acid is selected from the group consisting of
  • Phosphoric acid H 3 P0 4
  • benzenesulfonic acid and maleic acid, wherein the acid is particularly preferably phosphoric acid (H 3 P0 4 ).
  • composition according to the invention it is provided that the Rasagilinsalz and the acid to a pharmaceutical
  • the rasagiline salt based on the free Rasagilin base and the acid in a molar ratio of 1: 0.5 to 1: 5 in the
  • Composition present.
  • the rasagiline salt based on the free Rasagilin base and the acid is in a molar ratio of 1: 1.0 to 1: 3 in the composition.
  • the present invention further relates to an aqueous
  • Rasagilinsalz dissolved wherein the mixture has a pH of less than 3.0.
  • the mixture is a useful intermediate for carrying out the process according to the invention.
  • the pH of the mixture is adjusted by means of an acid.
  • Rasagiline salt is an acid addition salt.
  • anionic component of the acid addition salt is different from a corresponding anion of the acid.
  • Rasagiline salt is selected from the group consisting of rasagiline tartrate and rasagiline mesylate.
  • Rasagiline salt is rasagiline tartrate.
  • the acid is selected from the group consisting of phosphoric acid
  • the acid is phosphoric acid (H 3 P0 4 ).
  • the pH of the mixture is adjusted to a value of 3 to 0 by means of the acid.
  • the pH of the mixture is adjusted to a value of 2 to 1 by means of the acid.
  • Mixture further comprises a binder which is contained dissolved in the mixture.
  • Binder is a polyvinylpyrrolidone.
  • the present invention further relates to a second solid pharmaceutical composition obtainable after
  • the second composition according to the invention is characterized by a relatively large
  • the second solid pharmaceutical composition is preferably characterized in that a suspension thereof obtained by suspending 190 mg of the composition in 10 ml of dist. Water and then 10 minutes
  • Ultrasound treatment has a pH of less than 5
  • the tablets had the in the
  • one tablet was distilled in 10 ml. Suspended water and the resulting suspension for 10 min by means of
  • composition of a second embodiment containing 1.44 mg rasagiline (the amount is based on the tartrate salt indicated).
  • the tablets had the in the
  • microcrystalline cellulose 5.26 g highly dispersed
  • one tablet was distilled in 10 ml. Suspended water and the resulting suspension for 10 min by means of
  • the tablets had the in the
  • one tablet was distilled in 10 ml. Suspended water and the resulting suspension for 10 min by means of
  • the preparation of the tablets was carried out as follows
  • one tablet was distilled in 10 ml. Suspended water and the resulting suspension treated for 10 minutes by means of ultrasound. The resulting suspension had a pH of 7.1.
  • the tablets were finely pulverized and the
  • the tablets had the in the
  • microcrystalline 62 41 carrier / filler cellulose

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin, umfassend: Auflösen eines pharmazeutisch annehmbaren Rasagilinsalzes in einem wässrigen Lösungsmittel unter Erhalt einer Rasagilinsalz-Lösung; Versetzen eines festen Trägers mit der Rasagilinsalz-Lösung. Um ein Verfahren bereitzustellen, mittels welchem Zusammensetzungen erhältlich sind, in welchen das Rasagilin eine erhöhte Stabilität aufweist und die Zusammensetzung entsprechend länger gelagert werden kann, wird vorgeschlagen, dass der pH der Rasagilinsalz-Lösung mittels einer pharmazeutisch annehmbaren Säure auf einen Wert von kleiner als 3,5 eingestellt ist.

Description

Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin, wobei das Verfahren umfasst
- Auflösen eines pharmazeutisch annehmbaren
Rasagilinsalzes in einem wässrigen Lösungsmittel unter Erhalt einer Rasagilinsalz-Lösung;
- Versetzen eines festen Trägers mit der Rasagilinsalz- Lösung.
Rasagilin ist der internationale Freiname (INN (International Nonproprietary Name) ) für (R) -N-2-Propinyl-l-indanamin.
Rasagilin weist die folgende Strukturformel auf:
Figure imgf000002_0001
Rasagilin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der
Monoaminooxidase B (MAO-B) Hemmer und ist zur Behandlung der Parkinson-Krankheit zugelassen. Die Wirkung von Rasagilin
BESTÄTIGUNGSKOPIE beruht auf der Erhöhung der Dopamin-Konzentration an den zentralen dopaminergen Rezeptoren durch Reduzierung des Abbaus von Dopamin durch Hemmung der MAO-B. Rasagilin ist in Form von Tabletten unter der
Markenbezeichnung Azilect* erhältlich. In Azilect*9 ist
Rasagilin in Form des Mesylatsalzes enthalten. Die Substanz Rasagilin ist originär in der EP 0 436 492 offenbart. EP 0 812 190 betrifft das Mesylatsalz, das Esylatsalz und das
Sulfatsalz von Rasagilin. WO 2011/095985 offenbart ein
Phosphatsalz, ein Benzoatsalz, ein Oxalatsalz und ein
Mandelatsalz von Rasagilin. WO 2011/121607 betrifft ein
Rasagilinhydrogenphosphatsalz von Rasagilin und EP 1 987 816 ein amorphes Adsorbat eines Rasagilinsalzes mit zumindest einem wasserlöslichen organischen Hilfsstoff wie etwa Povidon. EP 0 858 328 betrifft eine pharmazeutische Formulierung umfassend Rasagilin.
Rasagilin wird in verhältnismäßig geringen Dosen von etwa 1 mg verabreicht. Feste orale Darreichungsformen wie etwa Tabletten mit einer Dosis von 1 mg Rasagilin und ausreichender Größe zur sicheren Handhabung sowie mit gleichmäßiger
Wirkstoffverteilung lassen sich mittels Direkttablettierung nur schwerlich herstellen, da aufgrund des geringen
Wirkstoffgehaltes eine gleichmäßige Verteilung der
Wirkstoffpartikel in dem zu verpressenden Gemenge durch
Mischen nicht ausreichend sicher gewährleistet werden kann. Um diese Problematik zu umgehen, wird in der Regel der Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst und dann zunächst auf ein
Trägermaterial aufgetragen. Das resultierende Trägermaterial mit sehr geringer Wirkstoffkonzentration wird dann in die pharmazeutische Darreichungsform eingearbeitet, wodurch eine weitgehend gleichförmige Wirkstoffverteilung sicher
gewährleistet werden kann. Es konnte jedoch festgestellt werden, dass Rasagilinsalze nach dem Lösen einem verhältnismäßig schnellen Abbau unterliegen, und zwar auch dann, wenn das Lösungsmittel nach dem Auftrag auf das Trägermaterial wieder entfernt wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren der eingangs genannten Art bereitzustellen, mittels welchem feste pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend den
Wirkstoff Rasagilin erhältlich sind, in welchen das Rasagilin eine erhöhte Stabilität aufweist und die Zusammensetzung entsprechend länger gelagert werden kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin, umfassend
- Auflösen eines pharmazeutisch annehmbaren
Rasagilinsalzes in einem wässrigen Lösungsmittel unter Erhalt einer Rasagilinsalz-Lösung;
- Versetzen eines festen Trägers mit der Rasagilinsalz- Lösung ; wobei der pH der Rasagilinsalz-Lösung mittels einer
pharmazeutisch annehmbaren Säure auf einen Wert von kleiner als 3,5 eingestellt ist, vorzugsweise auf einen Wert von kleiner als 3,5 bis 0.
Es wurde festgestellt, dass sich in mittels des
erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Zusammensetzungen das Rasagilin durch eine erhöhte Stabilität auszeichnet.
Unter dem Begriff „Stabilität" wird in diesem Zusammenhang die von der Arbeitsgemeinschaft für pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV) erarbeitete Definition verstanden, nach welcher „Stabilität" die spezifikationsgerechte Qualität des Arzneimittels bis zum Ende der vom Hersteller festgelegten Laufzeit bedeutet. Die Qualität des Arzneimittels wird dabei durch den Wirkstoffgehalt und die Reinheit, die sensorisch wahrnehmbaren, physikalisch-chemischen und die
mikrobiologischen Eigenschaften bestimmt, wobei der
Wirkstoffgehalt bis zum Ende der Laufzeit 90 % des
deklarierten Wertes nicht unterschreiten soll.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein pharmazeutisch annehmbares Rasagilinsalz eingesetzt. Dabei kann im Prinzip jedes Rasagilinsalz zum Einsatz kommen, dass durch Reaktion der Rasagilin-Base mit Säure oder Base gebildet werden kann. Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens jedoch ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz ein Säureadditionssalz des Rasagilins ist. Werden Säureadditionssalze des Rasagilins in dem
erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt, zeichnet sich das Rasagilin in der resultierenden Zusammensetzung durch eine verhältnismäßig hohe Stabilität aus .
Für den Fall, dass das pharmazeutisch annehmbare Rasagilinsalz ein Säureadditionssalz ist, ist es gemäß einer weiter
bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgesehen, dass die anionische Komponente des
Säureadditionssalzes von dem korrespondierenden Anion der Säure verschieden ist. Dadurch wird eine weitere
Stabilisierung des Rasagilins in der aus dem erfindungsgemäßen Verfahren resultierenden Zusammensetzung gewährleistet. In diesem Zusammenhang wird bezüglich mehrprotoniger Säuren die anionische Komponente des Salzes mit dem korrespondierenden Anion der Säure als gleich angesehen, wenn lediglich der Grad der Protonierung der anionischen Einheiten unterschiedlich ist. So wird beispielsweise die anionische Einheit HP04 2" zu der anionischen Einheit H2P04 " als gleich angesehen.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass das
Rasagilinsalz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Rasagilin-Tartrat und Rasagilin-Mesylat , wobei das Salz besonders bevorzugt Rasagilin-Tartrat, und hierbei
insbesondere das L-Tartrat, ist. Es konnte festgestellt werden, dass insbesondere hinsichtlich dieser Salze der stabilisierende Effekt auf das Rasagilin besonders stark ausgeprägt ist.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren kommt ein wässriges
Lösungsmittel zum Einsatz . Unter einem wässrigen Lösungsmittel wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine Flüssigkeit oder ein Flüssigkeitsgemisch verstanden, dass zumindest zu 80 Gew.-% aus Wasser besteht, besonders bevorzugt zumindest zu 90 Gew.-% und weiter bevorzugt zumindest zu 95 Gew.-% aus Wasser. Enthält das wässrige Lösungsmittel neben Wasser noch eine weitere Flüssigkeit, so ist diese
erfindungsgemäß bevorzugt eine mit Wasser mischbare
Flüssigkeit, wie etwa ein Alkohol oder Aceton. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phosphorsäure (H3PO4) , Benzolsulfonsäure und Maleinsäure, wobei Phosphorsäure (H3PO4) besonders bevorzugt ist. Es konnte festgestellt werden, dass die stabilisierende Wirkung auf das Rasagilin besonders hoch ist, wenn der pH-Wert mittels einer der genannten Säuren eingestellt wird. In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird der pH der
Rasagilinsalz -Lösung mittels einer pharmazeutisch annehmbaren Säure auf einen Wert von kleiner als 3,5 eingestellt,
vorzugsweise auf einen Wert von kleiner als 3,5 bis 0. Der pH- Wert wird erfindungsgemäß bevorzugt mit einem pH-Meter mit Glaselektrode der Firma Mettler Toledo Modell InLab* Routine Pro gemessen, und zwar nach vorheriger Kalibrierung. Zur
Kalibrierung werden Standard-Lösungen mit bekanntem pH-Wert eingesetzt. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden drei Standard-Lösungen mit pH-Werten von 4,01, 7,0 und 9,21
benutzt. Diese Standard-Lösungen (Puffer-Lösungen) können im Laborfachhandel gebrauchsfertig erworben werden.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass der pH der Rasagilinsalz-Lösung mittels der Säure auf einen Wert von 3 bis 0 eingestellt ist, besonders bevorzugt auf einen Wert von 2 bis 1. Die Einstellung des pH' s auf einen Wert in den vorgenannten Bereichen bewirkt eine besonders stark
ausgeprägte Stabilisierung des Rasagilins.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass die
Rasagilinsalz-Lösung ferner ein Bindemittel umfasst, das in der Rasagilinsalz-Lösung gelöst enthalten ist. Dabei ist es besonders bevorzugt, dass das Bindemittel ein
Polyvinylpyrrolidon ist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass das
Verfahren ferner umfasst
Entfernen der Lösungsmittelbestandteile der
Rasagilinsalz-Lösung vom Träger. In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein fester Träger eingesetzt. Feste Träger für pharmazeutische Anwendungen sind im Stand der Technik bekannt. Dabei handelt es sich um feste Substanzen, an denen ein Wirkstoff angelagert werden kann, so dass der Wirkstoff von der Substanz sinnbildlich „getragen" wird. Als Beispiele für feste Träger seien feste
pharmazeutische Hilfsstoffe genannt. Erfindungsgemäß
bevorzugte Träger sind ausgewählt aus den Gruppen der
Saccharosen, Cellulosen, Stärken, Stärkederivate,
Siliciumdioxide , Magnesiumoxide, Talkum, Titandioxide, Tone, Zinkoxide, Calciumhydrogenphosphate, Zuckeralkohole,
Maltodextrine, etc. Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass der
Träger pulverförmig ist und dass der Träger mit der
Rasagilinsalz-Lösung versetzt wird, indem die Rasagilinsalz- Lösung und der Träger zusammengegeben werden unter Erhalt eines Gemisches und das Gemisch mittels der Rasagilinsalz- Lösung feuchtgranuliert wird unter Erhalt eines Granulats.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass der
Träger mikrokristalline Cellulose und/oder Na-Stärkeglykolat umfasst oder daraus besteht.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens ist es vorgesehen, dass Verfahren ferner umfasst
- Verpressen des Granulats unter Erhalt eines Presslings, vorzugsweise eines Tablettenkerns. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine erste feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein pharmazeutisch annehmbares Rasagilinsalz sowie eine pharmazeutisch annehmbare Säure mit einem pKs-Wert von kleiner als 3, vorzugsweise mit einem pKs-Wert von 2,5 bis 0. Die erste erfindungsgemäße
Zusammensetzung zeichnet sich durch eine verhältnismäßig hohe Stabilität des Wirkstoffs Rasagilin aus.
Die erste erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens oder durch einfaches Mischen von dem Rasagilinsalz mit der Säure erhalten werden. Alternativ dazu kann die Zusammensetzung mittels dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten, üblichen Methoden hergestellt werden .
Die erste erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst eine pharmazeutisch annehmbare Säure mit einem pKs-Wert von kleiner als 3. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist der pKs-Wert bezogen auf eine Temperatur von 25 °C. pKs-Werte von
pharmazeutisch annehmbaren Säuren sind in der allgemeinen wissenschaftlichen Literatur enthalten und können
Standardwerken wie etwa D'Ans Lax, Römpp Chemielexikon, Fieser & Fieser, Cotton-Wilkinson und March Advanced Organic
Chemistry entnommen werden, vorzugsweise dem D'Ans Lax.
Alternativ dazu können die pKs-Werte auch unter
Standardbedingungen gemessen werden. Bei mehrprotonigen Säuren ist unter dem pKs-Wert der pKSi-Wert zu verstehen.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz ein Säureadditionssalz ist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die anionische Komponente des Säureadditionssalzes von einem korrespondierenden Anion der Säure verschieden ist.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass Rasagilinsalz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Rasagilin-Tartrat und Rasagilin-Mesylat , wobei das
Rasagilinsalz besonders bevorzugt Rasagilin-Tartrat ist. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Phosphorsäure (H3P04) , Benzolsulfonsäure und Maleinsäure, wobei die Säure besonders bevorzugt Phosphorsäure (H3P04) ist.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz und die Säure innig miteinander
vermischt sind.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der ersten
erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz und die Säure auf einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger aufgetragen sind.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz bezogen auf die freie Rasagilin-Base und die Säure in einem Molverhältnis von 1:0,5 bis 1:5 in der
Zusammensetzung vorliegen.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der ersten erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es vorgesehen, dass das Rasagilinsalz bezogen auf die freie Rasagilin-Base und die Säure in einem Molverhältnis von 1:1,0 bis 1:3 in der Zusammensetzung vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine wässrige
Mischung, in welcher ein pharmazeutisch annehmbares
Rasagilinsalz gelöst enthalten ist, wobei die Mischung einen pH-Wert von kleiner als 3,0 aufweist. Die Mischung ist ein nützliches Intermediat zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens .
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass der pH-Wert der Mischung mittels einer Säure eingestellt ist. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das
Rasagilinsalz ein Säureadditionssalz ist.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass die
anionische Komponente des Säureadditionssalzes von einem korrespondierenden Anion der Säure verschieden ist.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das
Rasagilinsalz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Rasagilin-Tartrat und Rasagilin-Mesylat .
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das
Rasagilinsalz Rasagilin-Tartrat ist. einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
ndungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phosphorsäure
(H3PO4) , Benzolsulfonsäure und Maleinsäure.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass die Säure Phosphorsäure (H3P04) ist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass der pH der Mischung mittels der Säure auf einen Wert von 3 bis 0 eingestellt ist.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass der pH der Mischung mittels der Säure auf einen Wert von 2 bis 1 eingestellt ist.
Entsprechend einer weiter bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass die
Mischung ferner ein Bindemittel umfasst, das in der Mischung gelöst enthalten ist.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Mischung ist es vorgesehen, dass das
Bindemittel ein Polyvinylpyrrolidon ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine zweite feste pharmazeutische Zusammensetzung erhältlich nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren. Die zweite erfindungsgemäße Zusammensetzung ist durch eine verhältnismäßig große
Stabilität des Wirkstoffs Rasagilin nach einem
Auflösungsvorgang gekennzeichnet. Darüber hinaus ist die zweite feste pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass eine Suspension derselben erhalten durch Suspendieren von 190 mg der Zusammensetzung in 10 ml dest. Wasser und nachfolgender 10 minütiger
Ultraschallbehandlung einen pH-Wert von kleiner als 5
aufweist .
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele, das Vergleichsbeispiel sowie die Versuche zur Lagerungsstabilität dienen der
Erläuterung der Erfindung. Ausführungsbeispiel 1;
Es wurden Tabletten als zweite erfindungsgemäße
Zusammensetzung einer ersten Ausführungsform enthaltend 1,44 mg Rasagilin (die Menge ist bezogen auf das Tartratsalz angegeben) hergestellt. Die Tabletten wiesen die in der
Tabelle 1 angegebene Zusammensetzung auf:
Tabelle 1:
Substanz Menge pro Funktion der
Tablette [mg] Substanz
Tablettenkern
Rasagilin (bezogen auf 1, 44 Wirkstoff
das Tartratsalz)
Phosphorsäure 1, 56 Säure
mikrokristalline 174, 56 Träger/Füllmittel Cellulose
Povidon 30 2, 84 Bindemittel
Na- Stärkeglycolat 5,70 Träger/Sprengmittel
Stearinsäure 1, 90 Schmiermittel hochdisperses 2,00 Fließregulierungs- Siliciumdioxid mittel
Gesamtgewicht 190, 00 Die Herstellung der Tabletten erfolgte gemäß dem
erfindungsgemäßen Verfahren einer ersten Ausführungsform wie nachstehend beschrieben. 37,89 g Rasagilin-Tartrat sowie 74,74 g Povidon wurden in
1054.25 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung mit 41,05 g konzentrierter Phosphorsäure auf einen Wert von 1,93
eingestellt (erfindungsgemäße Mischung einer ersten
Ausführungsform) . Die resultierende Lösung diente als
Granulierflüssigkeit.
3431,58 g mikrokristalline Cellulose und 150,0 g Na- Stärkeglykolat wurden miteinander vermischt und das
resultierende Gemenge mittels der Granulierflüssigkeit unter Erhalt eines Granulats (erfindungsgemäße Zusammensetzung einer zweiten Ausführungsform) granuliert, was anschließend gesiebt und getrocknet wurde .
3785.26 g des getrockneten Granulats wurden mit 1162,11 g mikrokristalliner Cellulose, 52,63 g hochdispersem
Siliciumdioxid und 50,00 g Stearinsäure vermischt und das resultierende Gemenge zu Tabletten als Pressling verpresst.
Zu Prüfzwecken wurde eine Tablette in 10 ml dest. Wasser suspendiert und die resultierende Suspension 10 min mittels
Ultraschall behandelt. Die so erhaltene Suspension wies einen pH-Wert von 3,5 auf.
Ausführungsbeispiel 2;
Es wurden Tabletten als zweite erfindungsgemäße
Zusammensetzung einer zweiten Ausführungsform enthaltend 1,44 mg Rasagilin (die Menge ist bezogen auf das Tartratsalz angegeben) hergestellt. Die Tabletten wiesen die in der
Tabelle 2 angegebene Zusammensetzung auf:
Tabelle 2:
Figure imgf000015_0001
Die Herstellung der Tabletten erfolgte gemäß dem
erfindungsgemäßen Verfahren einer zweiten Ausführungsform wie nachstehend beschrieben. 3,79 g Rasagilin-Tartrat sowie 7,47 g Povidon wurden in 118,23 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung mit 3,81 g Maleinsäure auf einen Wert von 1,74 eingestellt (erfindungsgemäße Mischung einer zweiten Ausführungsform) . Die resultierende Lösung diente als Granulierflüssigkeit.
357,26 g mikrokristalline Cellulose und 5,00 g Na- Stärkeglykolat wurden miteinander vermischt und das
resultierende Gemenge mittels der Granulierflüssigkeit unter Erhalt eines Granulats (erfindungsgemäße Zusammensetzung einer vierten Ausführungsform) granuliert, was anschließend gesiebt und getrocknet wurde.
377,34 g des getrockneten Granulats wurden mit 112,39 g
mikrokristalliner Cellulose, 5,26 g hochdispersem
Siliciumdioxid und 5,00 g Stearinsäure vermischt und das resultierende Gemenge zu Tabletten als Pressling verpresst.
Zu Prüfzwecken wurde eine Tablette in 10 ml dest. Wasser suspendiert und die resultierende Suspension 10 min mittels
Ultraschall behandelt. Die so erhaltene Suspension wies einen pH-Wert von 3,6 auf.
Ausführungsbeispiel 3;
Es wurden Tabletten als zweite erfindungsgemäße
Zusammensetzung einer dritten Ausführungsform enthaltend 1,44 mg Rasagilin (die Menge ist bezogen auf das Tartratsalz angegeben) hergestellt. Die Tabletten wiesen die in der
Tabelle 3 angegebene Zusammensetzung auf:
Tabelle 3:
Substanz Menge pro Funktion der
Tablette [mg] Substanz
Tablettenkern
Rasagilin (bezogen auf 1, 44 Wirkstoff
das Tartratsalz)
Benzolsulfonsäure 1, 24 Säure
mikrokristalline 174, 88 Träger/Füllmittel Cellulose
Povidon 30 2, 84 Bindemittel
Na-Stärkeglycolat 5, 70 Träger/Sprengmittel
Stearinsäure 1, 90 Schmiermittel hochdisperses 2,00 Fließregulierungs- Siliciumdioxid mittel
Gesamtgewicht 190, 00
Die Herstellung der Tabletten erfolgte gemäß dem
erfindungsgemäßen Verfahren einer dritten Ausführungsform wie nachstehend beschrieben.
45,85 g Rasagilin-Tartrat sowie 90,43 g Povidon wurden in 1256,02 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung mit 39,48 g Benzolsulfonsäure auf einen Wert von 1,48 eingestellt
(erfindungsgemäße Mischung einer dritten Ausführungsform) . Die resultierende Lösung diente als Granulierflüssigkeit.
4162,40 g mikrokristalline Cellulose und 181,50 g Na- Stärkeglykolat wurden miteinander vermischt und das
resultierende Gemenge mittels der Granulierflüssigkeit unter Erhalt eines Granulats (erfindungsgemäße Zusammensetzung einer sechsten Ausführungsform) granuliert, was anschließend gesiebt und getrocknet wurde.
4519,67 g des getrockneten Granulats wurden mit 1406,15 g mikrokristalliner Cellulose, 63,68 g hochdispersem
Siliciumdioxid und 60,50 g Stearinsäure vermischt und das resultierende Gemenge zu Tabletten als Pressling verpresst.
Zu Prüfzwecken wurde eine Tablette in 10 ml dest. Wasser suspendiert und die resultierende Suspension 10 min mittels
Ultraschall behandelt. Die so erhaltene Suspension wies einen pH-Wert von 4 , 2 auf .
Vergleichsbeispiel 1:
Es wurden Tabletten als Vergleichsbeispiel enthaltend 1,44 mg Rasagilin (die Menge ist bezogen auf das Tartratsalz angegeben) hergestellt. Die Tabletten war abgesehen vom
Schmiermittel Stearinsäure frei von einer Säure und wiesen die in der Tabelle 4 angegebene Zusammensetzung auf: Tabelle 4:
Figure imgf000018_0001
Die Herstellung der Tabletten erfolgte wie nachstehend
beschrieben . 4,11 g Rasagilin-Tartrat sowie 7,47 g Povidon wurden in 118,23 ml Wasser gelöst. Die Lösung wies ein pH-Wert von 5,34 auf. Die resultierende Lösung diente als Granulierflüssigkeit.
356,94 g mikrokristalline Cellulose und 5,00 g Na- Stärkeglykolat wurden miteinander vermischt und das
resultierende Gemenge mittels der Granulierflüssigkeit unter Erhalt eines Granulats granuliert, was anschließend gesiebt und getrocknet wurde. 373,52 g des getrockneten Granulats wurden mit 116,21 g mikrokristalliner Cellulose, 5,26 g hochdispersem
Siliciumdioxid und 5,00 g Stearinsäure vermischt und das resultierende Gemenge zu Tabletten als Pressling verpresst.
Zu Prüfzwecken wurde eine Tablette in 10 ml dest . Wasser suspendiert und die resultierende Suspension 10 min mittels Ultraschall behandelt. Die so erhaltene Suspension wies einen pH-Wert von 7,1 auf.
Versuche zur Lagerungsstabilität;
Zur Bestimmung der Stabilität des Wirkstoffs Rasagilin in den Tabletten gemäß der Ausführungsbeispiele 1, 2 und 3 sowie des Vergleichsbeispiels 1 wurden die jeweiligen Tabletten vor (Ausgangswert) und nach der Lagerung von einem bzw. drei Monaten bei 40 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit (r.F.) von 75 % in einem Aluminium-Blister auf den Abbau von
Rasagilin hin untersucht.
Dazu wurden die Tabletten fein pulverisiert und das
resultierende Pulver mittels Methanol/wasserfreie Ameisensäure (95/5) extrahiert. Ein Aliquot des Extrakts wurde mittels HPLC aufgetrennt und die dem Rasagilin entsprechende Peakfläche bestimmt. Die Berechnung des Rasagilin-Abbaus in Prozent erfolgte durch Vergleich der Flächen der gemessenen Peaks mit der eines Standards (25 mg Rasagilin-Tartrat gelöst in 20,00 ml Lösungsmittel, davon 2 ml auf 100 ml verdünnt und davon 15 μΐ injiziert). Die Parameter waren wie folgt: Gerät der Firma Waters, Empower 2 Software; Gradientenmethode; Säule: RP C18 Material; Fließmittel: Ammoniumformiatpuffer pH 3,0 und
Ammoniumformiatpuffer pH 3 , O/Acetonitril ; Probentemperatur: 5 °C; Säulentemperatur: 50 °C; Detektion: UV (264 nm) . Die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchung sind in Tabelle 5 gezeigt .
Tabelle 5
Figure imgf000020_0001
Ausführungsbeispiel 4:
Es wurden Tabletten als zweite erfindungsgemäße
Zusammensetzung einer vierten Ausführungsform enthaltend 1,4 mg Rasagilin (die Menge ist bezogen auf das Tartratsalz angegeben) hergestellt. Die Tabletten wiesen die in der
Tabelle 6 angegebene Zusammensetzung auf:
Tabelle 6:
Substanz Menge pro Funktion der
Tablette [mg] Substanz
Tablettenkern
Rasagilin (bezogen auf 1, 44 Wirkstoff
das Tartratsalz)
Phosphorsäure 1, 56 Säure
mikrokristalline 62 ,41 Träger/Füllmittel Cellulose
Povidon 30 1, 05 Bindemittel
Na- Stärkeglycolat 2, 10 Träger/Sprengmittel Stearinsäure 0, 70 Schmiermittel hochdisperses 0, 74 Fließregulierungs-
Siliciumdioxid mittel
Gesamtgewicht 70, 00
Die Herstellung der Tabletten erfolgte gemäß dem
erfindungsgemäßen Verfahren einer vierten Ausführungsform analog Ausführungsbeispiel 1.

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin, umfassend
- Auflösen eines pharmazeutisch annehmbaren
Rasagilinsalzes in einem wässrigen Lösungsmittel unter Erhalt einer Rasagilinsalz-Lösung;
- Versetzen eines festen Trägers mit der Rasagilinsalz- Lösung; wobei der pH der Rasagilinsalz-Lösung mittels einer
pharmazeutisch annehmbaren Säure auf einen Wert von kleiner als 3,5 eingestellt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Rasagilinsalz ein Säureadditionssalz ist.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die anionische Komponente des Säureadditionssalzes von einem korrespondierenden Anion der Säure verschieden ist.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Rasagilinsalz Rasagilin-Tartrat ist .
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Phosphorsäure (H3P04) ist.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pH der Rasagilinsalz-Lösung mittels der Säure auf einen Wert von 2 bis 1 eingestellt ist .
7. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger mikrokristalline Cellulose und/oder Na-Stärkeglykolat umfasst.
8. Wässrige Mischung, in welcher ein pharmazeutisch annehmbares Rasagilinsalz gelöst enthalten ist, wobei die Mischung einen pH-Wert von kleiner als 3,0 aufweist.
9. Mischung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Mischung mittels einer Säure eingestellt ist.
10. Feste pharmazeutische Zusammensetzung erhältlich nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
11. Feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein
pharmazeutisch annehmbares Rasagilinsalz sowie eine
pharmazeutisch annehmbare Säure mit einem pKs-Wert von kleiner als 3.
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