DE60127019T2

DE60127019T2 - Moexipril-Magnesium enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE60127019T2
Application number: DE60127019T
Authority: DE
Inventors: Bernard Charles Toronto Sherman
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-04-05
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2021-03-17
Also published as: CA2303481A1; DE60127019D1; EP1142878B1; US20020037858A1; US6767556B2; EP1142878A3; ATE356118T1; EP1142878A2

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Feststoffzusammensetzungen, umfassend ein stabiles Salz von Moexipril, insbesondere das Magnesiumsalz Moexipril-Magnesium.
Hintergrund
Einige ACE (Angiotensin Converting Enzyme) Hemmstoffe bzw. Inhibitoren, welche als blutdrucksenkende Mittel nützlich sind, sind empfänglich für Zersetzung durch Zyklisierung, Hydrolyse oder Oxidation. Solche ACE-Hemmstoffe schließen Enalapril, Quinapril und Moexipril, und Säureadditionssalze davon ein.
Enalapril und dessen Säureadditionssalze und deren Verwendung als ACE-Hemmstoffe sind in US-Patent Nr. 4,374,829 offenbart.
Quinapril und Moexipril und deren Säureadditionssalze sind in US-Patent Nr. 4,322,949 offenbart.
Es sind im Stand der Technik verschiedene Verfahren zur Verbesserung der Stabilität dieser Verbindungen offenbart.
Enalapril und seine Säureadditionssalze werden leichter als Moexipril und seine Säureadditionssalze stabilisiert. Daher gibt es einige Verfahren im Stand der Technik, die für die Stabilisierung von Enalapril und dessen Säureadditionssalze, jedoch nicht Moexipril und seine Säureadditionssalze zufriedenstellend sind.
US-Patent Nr. 5,562,921 offenbart, daß stabile Tabletten, welche Enalaprilmaleat umfassen, durch Beschränken der inaktiven Inhaltsstoffe, welche in der Tablette verwendet werden, auf spezielle, die keine Zerlegung verursachen, hergestellt werden können. Da Moexipril und seine Säureadditionssalze jedoch weniger stabil als Enalaprilmaleat sind, funktioniert dieses Verfahren mit Moexipril und seinen Säureadditionssalzen nicht.
US-Patent Nr. 5,350,582 und US-Patent Nr. 5,573,780 offenbaren beide, daß stabile Tabletten durch Umsetzen von Enalaprilmaleat mit einer alkalischen Natriumverbindung zum Umwandeln des Enalaprilmaleats zu Enalaprilnatrium hergestellt werden können. Enalaprilnatrium ist viel stabiler als Enalaprilmaleat.
US-Patent Nr. 4,830,853 beschreibt, daß bestimmte ACE-Hemmer, und insbesondere Quinapril, gegen Oxidation und Entfärbung durch Einschließen von Ascorbinsäure oder Natriumascorbat in die Verbindung stabilisiert werden können. Jedoch scheint es, daß diese Herangehensweise Moexipril oder seine Additionssalze nicht ausreichend stabilisiert, um kommerziell nützlich zu sein, da Produkte, welche momentan vermarktet werden, diese Herangehensweise nicht verwenden.
Schließlich beschreibt US-Patent Nr. 4,743,450, daß bestimmte ACE-Hemmer durch das Herstellen von Feststoffzusammensetzungen, welche eine alkalische Verbindung als Stabilisator einschließen, stabilisiert werden können. Magnesium-, Calcium- und Natriumverbindungen wird nachgesagt, bevorzugt zu sein und Magnesium ist am meisten bevorzugt. Die Beispiele in diesem Patent beziehen sich alle auf feste Dosierungsformen, umfassend Quinaprilhydrochlorid als aktives Arzneimittel und Magnesiumcarbonat als Stabilisator.
Es gibt auch eine relevante Veröffentlichung von Gu et al., "Drug-Excipient Incompatibility Studies of the Dipeptide Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, Moexipril Hydrochloride: Dry Powder vs Wet Granulation", Pharm. Res. 7(4): 370-383. Diese Veröffentlichung offenbart, daß Moexiprilhydrochlorid durch Herstellen von Zusammensetzungen, umfassend Moexiprilhydrochlorid und ein alkalisches Stabilisierungsmittel, ausgewählt aus Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Calciumcar bonat, stabilisiert werden kann. Es wird erklärt, daß die Stabilisierung nur erreicht wird, wenn die Zusammensetzungen durch ein nasses Granulatverfahren hergestellt werden. In der Schlußfolgerung der Veröffentlichung ist postuliert, daß die Stabilisierung aus der Neutralisation des sauren Arzneimittels durch das basische Bindemittel an der äußeren Oberfläche des granulierten Materials resultiert. Es wird auch erklärt, daß es möglich ist, daß ein Teil des Moexiprils durch Granulation zu alkalischen Salzen umgewandelt wurde. Daher scheint es klar zu sein, daß Gu et al. lehren, daß nur ein Teil (wenn überhaupt) des Arzneimittels, und nur der Teil auf der äußeren Oberfläche der Körnchen zu dem alkalischen Salz umgewandelt werden kann, und daß das stabile Produkt daher gesamthaft oder primär nicht aus der Umwandlung zu alkalischen Salzen, sondern durch Stabilisierung des Moexiprilhydrochlorids durch die Gegenwart der alkalischen Stabilisierungsverbindung im Endprodukt resultiert.
Gu et al. ist daher mit der Lehre von US-Patent Nr. 4,743,450 konsistent, welche wie vorstehend erwähnt, stabile Zusammensetzungen lehrt, umfassend das instabile Arzneimittel, stabilisiert durch die Gegenwart einer alkalischen Verbindung in der Endzusammensetzung.
Tabletten, welche Moexiprilhydrochlorid enthalten, werden in den Vereinigten Staaten und anderswo unter dem Handelsnamen Univasc^® durch Schwarz Pharma verkauft. Die Beschriftung die Tabletten zeigt, daß die Tabletten Moexiprilhydrochlorid und Magnesiumoxid enthalten. Dies zeigt, daß diese Tablettenzusammensetzungen in Übereinstimmung mit der Lehre von US-Patent Nr. 4,743,450 sind.
Es gibt bestimmte inhärente Probleme in der Lehre von US-Patent Nr. 4,743,450. Insbesondere:

1. Die Beispiele von US-Patent Nr. 4,743,450 zeigen ein Gewichtsverhältnis von Magnesiumcarbonat zu aktivem Arzneimittel von etwa 5,8 bis etwa 16,5 an, so daß es scheint, daß die Menge an Magnesiumverbindung, die benötigt wird, groß ist und im wesentlichen die Menge des aktiven Arzneimittels übersteigt.
2. Unter Verwendung der Herangehensweise von US-Patent Nr. 4,743,450 ist es schwierig, die exakten finalen Inhaltsstoffe in der Zusammensetzung präzise zu kontrollieren. Das Moexiprilhydrochlorid und die Magnesiumverbindung sind befähigt, eine Säure-Base-Reaktion einzugehen. Es ist schwierig, den Prozeß zu kontrollieren und so eine Säure-Base-Reaktion in der Herstellung der Zusammensetzung vollständig zu vermeiden. Die exakte Zusammensetzung des Endprodukts ist daher ungewiss und wahrscheinlich variabel, wenn der Lehre von US-Patent Nr. 4,743,450 gefolgt wird.

Im Lichte des Standes der Technik ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine stabile, ein Moexiprilsalz umfassende Zusammensetzung zu ermöglichen, welche diese Einschränkungen des Standes der Technik überwindet.
Beschreibung der Erfindung
Verbesserte Stabilität wird durch Herstellen einer Dosierungsform, welche Moexipril-Magnesium umfaßt, erreicht.
Es wurde festgestellt, daß das Magnesiumsalz von Moexipril (d.h. Moexipril-Magnesium) ausreichend stabil ist, um stabile Feststoffzusammensetzungen ohne die Gegenwart einer alkalischen Stabilisierungsverbindung in der Endzusammensetzung zu ermöglichen. Es wurde auch festgestellt, daß stabile Feststoffzusammensetzungen, umfassend Moexipril-Magnesium, unter Verwendung von Moexipril oder einem Säureadditionssalz davon, durch Umsetzen des Moexiprils oder des Säureadditionssalzes mit einer alkalischen Magnesiumverbindung hergestellt werden können, so daß das Meiste oder Sämtliches (d.h. mehr als die Hälfte) von dem Moexipril oder Säureadditionssalz zu Moexipril-Magnesium umgewandelt wird.
Da es der Zweck der vorliegenden Erfindung ist, das instabile Moexipril oder Additionssalz davon zu eliminieren und es durch stabiles Moexipril-Magnesium zu ersetzen, ist es verständlich, daß es wünschenswert ist, daß die Herstellung des umgewandelten Moexiprils oder Säureadditionssalzes und Moexipril-Magnesium so hoch wie möglich ist. Folglich wird die umgewandelte Menge vorzugsweise mehr als 70%, mehr bevorzugt mehr als 80%, sogar mehr bevorzugt mehr als 90%, beinahe vorzugsweise 100% oder tatsächlich 100% sein.
Das Moexipril oder Säureadditionssalz davon, welches im Verfahren benutzt wird, wird vorzugsweise Moexiprilhydrochlorid sein.
Die alkalische Magnesiumverbindung wird vorzugsweise Magnesiumhydroxid oder das Magnesiumsalz einer schwachen Säure wie beispielsweise Magnesiumcarbonat sein. Magnesiumoxid kann anstelle von Magnesiumhydroxid verwendet werden, da Magnesiumoxid in der Gegenwart von Wasser zu Magnesiumhydroxid umgewandelt wird.
Die Molekularformel für Moexiprilhydrochlorid ist C₂₇H₃₄N₂O₇·HCl und das Molekulargewicht ist 535,04 g.
Die Molekulargleichungen zum Umwandeln von Moexiprilhydrochlorid zu Moexipril-Magnesium plus Magnesiumchlorid, durch Umsetzen mit Magnesiumhydroxid und Magnesiumcarbonat lauten wie folgt:

1) Unter Verwendung von Magnesiumhydroxid: 2 C₂₇H₃₄N₂O₇·HCl + 2 Mg(OH)₂ → Mg(C₂₇H₃₃N₂O₇)₂ + MgCl₂ + 4H₂O.
2) Unter Verwendung von Magnesiumcarbonat: 2 C₂₉H₃₄N₂O₇·HCl + 2 MgCO₃ → Mg(C₂₇H₃₃N₂O₇)₂ + MgCl₂ + 2 H₂O + 2 CO₂.

Man erkennt, daß eine vollständige Umwandlung von Moexiprilhydrochlorid zu Moexiprilmagnesium plus Magnesiumchlorid für jedes Mol (535g) von Moexiprilhydrochlorid die folgende minimale Menge von alkalischem Magnesiumverbindung erfordert:

i) Falls Magnesiumhydroxid verwendet wird, ein Mol, was 58,3 g ist.
ii) Falls Magnesiumcarbonat verwendet wird, ein Mol, was 84,3 g ist.

Wenn nur die so berechnete minimale Menge von alkalischer Magnesiumverbindung verwendet wird, ist es möglich, daß die Reaktion nicht bis zur Vollständigkeit abläuft, wodurch etwas von dem Moexipril oder Säureadditionssalz nicht zu Moexipril-Magnesium umgewandelt wird. Daher ist es vorzuziehen, eine Überschußmenge von alkalischer Magnesiumverbindung zu verwenden, um zu helfen sicherzustellen, daß die Reaktion vollständig oder im wesentlichen vollständig ist.
Eine Reaktion zum Umwandeln des Moexiprils oder Säureadditionssalzes davon zu Moexipril-Magnesium kann nicht einfach durch Mischen des Moexiprils oder Säureadditionssalzes davon mit der alkalischen Magnesiumverbindung in trockener Form erreicht werden. Es ist notwendig, das Moexipril oder Säureadditionssalz und die alkalische Magnesiumverbindung mit der Hilfe von Lösungsmittel, welches Wasser oder organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch von Wasser und organischem Lösungsmittel sein kann, zu mischen und umzusetzen, und dann das Lösungsmittel zu evaporieren, um eine trockene Substanz zu erhalten. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise ein Gemisch von Wasser und organischem Lösungsmittel sein und ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel ist Aceton. Nachdem das Lösungsmittel verdampft wurde, wird das erhaltene getrocknete Material weiter in eine Dosierungsform wie eine Tablette oder Kapsel verarbeitet.
Dieses Verfahren kann auf einem von mehreren Wegen durchgeführt werden, wie folgt:

i) Das Moexipril oder Säureadditionssalz und die alkalische Magnesiumverbindung können durch ihre Hinzugabe zu Lösungsmittel und das Mischen in dem flüssigen Zustand, bis die Reaktion vollständig ist, umgesetzt werden. Wie vorstehend gesagt, kann das Lösungsmittel Wasser oder organisches Lösungsmittel sein oder ein Gemisch von Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise ein Gemisch von Wasser und einem organischem Lösungsmittel sein und am meisten bevorzugt ein Gemisch von Wasser und Aceton. Die Menge von Lösungsmittel wird vor zugsweise ausreichend sein, um das resultierende Moexipril-Magnesium vollständig zu lösen, aber nicht notwendigerweise die überschüssige alkalische Magnesiumverbindung, unter der Annahme, daß ein Überschuß verwendet wurde. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, ist es notwendig, das Lösungsmittel zu verdampfen. Dies kann beispielsweise durch Filtrieren der Flüssigkeit, um die zusätzliche alkalische Magnesiumverbindung, falls vorhanden, zu entfernen und dann Sprühtrocknen getan werden. Das resultierende trockene Pulver wird ein Gemisch aus Moexipril-Magnesium und dem Magnesiumsalz der in dem Moexiprilsäureadditionssalz verwendeten Säure (d.h. Magnesiumchlorid, falls Moexiprilhydrochlorid verwendet wurde) sein. Dieses trockene Pulver kann dann mit anderen geeigneten Bindemitteln gemischt werden (d.h. inaktiven Inhaltsstoffen wie beispielsweise Laktose), und das Gemisch kann weiter in feste Zusammensetzungen verarbeitet werden; d.h. verpresst zu Tabletten oder verwendet als Füllung für zweiteilige Hartgelatinekapseln.
ii) Das Moexipril oder Säureadditionssalz und die alkalische Magnesiumverbindung können in einem flüssigen Zustand, wie vorstehend unter i) beschrieben, umgesetzt werden. Statt das Lösungsmittel dann zu evaporieren, kann die resultierende Flüssigkeit oder Suspension verwendet werden, um andere Bindemittel naß zu granulieren und die feuchte Masse kann dann getrocknet werden, beispielsweise in einem Ofen oder Fließbett-Trockner. Die getrocknete Masse kann dann zu Tabletten verpresst werden oder als Füllung für Kapseln verwendet werden, mit oder ohne die Zugabe anderer Bindemittel.
iii) Das Moexipril oder Säureadditionssalz kann mit einem oder mehreren Bindemitteln, beispielsweise Lactose, in einem trockenen Zustand gemischt werden, und dann kann das Trockengemisch mit einer Lösung oder Suspension der alkalischen Magnesiumverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel naß granuliert werden, wodurch eine feuchte Masse gebildet wird. Eine ausreichende Menge von geeignetem Lösungsmittel muß verwendet werden und die Masse muß für ausreichende Zeit feucht genug gelassen werden, um zu ermöglichen, daß die Reaktion zwischen dem Moexipril oder Säureadditionssalz und der alkalischen Magnesiumverbindung vollständig oder im wesentlichen vollständig ist, bevor das Lösungsmittel durch Trocknen der feuchten Masse entfernt wird. Die feuchte Masse wird dann getrocknet und das getrocknete Material kann dann zu Tabletten verpresst oder als eine Füllung für Kapseln verwendet werden, mit oder ohne die Zugabe von anderen Bindemitteln.
iv) Die Magnesiumverbindung kann mit anderen Bindemitteln, beispielsweise Lactose, in einem trockenen Zustand gemischt werden, und dann kann das Trockengemisch mit einer Lösung oder Suspension von dem Moexipril oder Säureadditionssalz in geeignetem Lösungsmittel naß granuliert werden, wodurch eine feuchte Masse geformt wird. Wiederum muß eine ausreichende Menge von geeignetem Lösungsmittel verwendet werden und die Masse muß für ausreichende Zeit feucht genug gelassen werden, um zu ermöglichen, daß die Reaktion zwischen dem Moexipril oder Säureadditionssalz und der alkalischen Magnesiumverbindung vollständig oder im wesentlichen vollständig ist, bevor das Lösungsmittel durch Trocknen der feuchten Masse entfernt wird. Die feuchte Masse wird dann getrocknet und das getrocknete Material kann dann zu Tabletten verpresst oder als Füllung für Kapseln verwendet werden, mit oder ohne die Zugabe von anderen Bindemitteln.
v) Das Moexipril oder Säureadditionssalz davon und die alkalische Magnesiumverbindung können beide mit anderen Bindemitteln, beispielsweise Lactose, in einem trockenen Zustand gemischt werden und dann kann das Trockengemisch mit Lösungsmittel naß granuliert werden, um eine feuchte Masse zu bilden. Wiederum muß eine ausreichende Menge von geeignetem Lösungsmittel verwendet werden und die Masse muß für ausreichende Zeit feucht genug gelassen werden, um zu ermöglichen, daß die Reaktion zwischen dem Moexipril oder Säureadditionssalz und der alkalischen Magnesiumverbindung vollständig oder im wesentlichen vollständig ist, bevor das Lösungsmittel durch Trocknen entfernt wird. Die feuchte Masse wird dann getrocknet und das getrocknete Material kann dann zu Tabletten verpresst oder als Füllung für Kapseln verwendet werden, mit oder ohne die Zugabe anderer Bindemittel.

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele verständlich, welche die Er findung erläutern, aber nicht einschränken sollen.
BEISPIEL 1
Die folgenden Inhaltsstoffe wurden zusammen für 30 Minuten gemischt:

Moexiprilhydrochlorid 10,0 g

Magnesiumhydroxid 10,0 g

Povidon 30,0 g

Wasser 480,0 g

Aceton 240,0 g

Gesamt 770,0 g
In dem flüssigen Gemisch reagierten die 10,0 g Moexiprilhydrochlorid mit 1,09 g Magnesiumhydroxid, um 9,53 g Moexipril-Magnesium plus 0,89 g Magnesiumchlorid plus 0,67 g Wasser zu erzeugen. Die Flüssigkeit wurde dann filtriert, um das überschüssige Magnesiumhydroxid zu entfernen.
Folglich war das in dem Wasser und Aceton gelöste Material nach der Filtration:

Moexipril-Magnesium 9,53 g

Magnesiumchlorid 0,89 g

Providon 30,00 g

Gesamt 40,42 g
Das sprühgetrocknete Pulver enthielt daher Moexipril-Magnesium mit einer Konzentration von 9,53 g pro 40,42 g. Wegen der relativen Molekulargewichte von Moexipril-Magnesium versus Moexipril, sind 9,53 g Moexipril-Magnesium in ihrer Aktivität zu 9,32 g Moexipril äquivalent. Folglich war die Stärke des als Moexipril-Äquivalent ausgedrückten sprühgetrockneten Pulvers 9,32 g pro 39,19 g.
Ein Teil des sprühgetrockneten Pulvers wurde wie folgt mit anderen Inhaltsstoffen gemischt:

Sprühgetrocknetes Pulver 11,0 g

Lactosemonohydrat 13,0 g

Magnesiumstearat 0,25 g

Rotes Eisenoxid 0,7 g

Kolloidales Siliziumdioxid 0,05 g

Gesamt 25,0 g
Dieses Gemisch wurde zu Tabletten von jeweils 50 mg Gewicht komprimiert. Jede Tablette enthielt daher 22 mg des sprühgetrockneten Pulvers, welches seinerseits etwa 5,2 mg Moexipril-Magnesium enthielt, äquivalent zu etwa 5,1 mg Quinapril.
BEISPIELE 2 BIS 4
Inhaltsstoffe wurden wie folgt verwendet:
Die Prozedur, der gefolgt wurde, beinhaltet das Zusammenmischen der ersten drei Inhaltsstoffe und dann das Hinzufügen des Lösungsmittels (d.h. Wasser und/oder Aceton, wie gezeigt) und das gründliche nochmalige Mischen. Die feuchte Masse wurde für 30 Minuten feucht liegen gelassen und dann vor dem Trocknen wieder gemischt, um sicherzustellen, daß das Gemisch lang genug feucht genug war, um zu gewährleisten, daß die Reaktion zwischen dem Moexiprilhydrochlorid und Magnesiumhydroxid zur Vollständigkeit oder im wesentlichen zur Vollständigkeit abläuft. Die feuchte Masse wurde dann in einem Ofen bei 50°C für vier Stunden getrocknet und das getrocknete Material wurde dann durch ein #20-Sieb hindurchleitet, um feine Körnchen herzustellen.
Für die resultierenden feinen Körnchen jeder dieser Beispiele wurde 1,0 g Magnesiumstearat mit 24 g der Körnchen gemischt und dieses Gemisch wurde zu Tabletten von jeweils 50 mg Gewicht komprimiert. Aufgrund der relativen Mengen der verschiedenen verwendeten Inhaltsstoffe und der relativen Molekulargewichte folgt, daß jede Tablette von jedem der Beispiele 2, 3 und 4 etwa 5,1 mg Moexipril-Magnesium enthielt, äquivalent zu etwa 5,0 mg Moexipril.
Die Tabletten der Beispiele 1, 2, 3 und 4 sind stabiler gegen Zersetzung des aktiven Arzneimittels als Moexiprilhydrochlorid umfassende Tabletten, welches weder zu Moexipril-Magnesium umgewandelt, noch durch Zugabe eines Stabilisators stabilisiert wurde.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Feststoffzusammensetzung, umfassend Moexipril-Magnesium, wobei das Verfahren die Schritte des Umsetzens von Moexipril oder eines Säureadditionssalzes davon mit einer alkalischen Magnesiumverbindung in der Gegenwart eines Lösungsmittels, sodaß das meiste oder sämtliches von dem Moexipril oder Moexipril-Säureadditionssalz zu Moexipril-Magnesium umgewandelt wird, umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte: i) das Zugeben des Moexiprils oder des Säureadditionssalzes davon und der alkalischen Magnesiumverbindung zu Lösungsmittel und Mischen in dem flüssigen Zustand, ii) das Verdampfen des Lösungsmittels unter Erhalten eines getrockneten Materials, und iii) das weitere Verarbeiten des getrockneten Materials in die pharmazeutische Feststoffzusammensetzung.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei, bevor das Lösungsmittel verdampft wird, die Flüssigkeit gefiltert wird, um nicht-umgesetzte alkalische Magnesiumverbindung zu entfernen.
Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3, wobei das Lösungsmittel durch Sprühtrocknen verdampft wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte: i) das Zugeben des Moexiprils oder des Säureadditionssalzes davon und der alkalischen Magnesiumverbindung zu Lösungsmittel, ii) das Verwenden der resultierenden Lösung oder Suspension zum Naßgranulieren anderer Exzipienten unter Erhalten einer feuchten Masse, iii) das Trocknen der feuchten Masse unter Erhalten einer getrockneten Masse, und iv) das Weiterverarbeiten der getrockneten Masse in die pharmazeutische Feststoffzusammensetzung.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte: i) das Zugeben der alkalischen Magnesiumverbindung zu Lösungsmittel, ii) das Verwenden der resultierenden Lösung oder Suspension zum Naßgranulieren eines Gemisches des Moexiprils oder Säureadditionssalzes davon und eines oder mehrerer Exzipienten unter Erhalten einer feuchten Masse, iii) das Trocknen der feuchten Masse unter Erhalten einer getrockneten Masse, und iv) das Weiterverarbeiten der getrockneten Masse in die pharmazeutische Feststoffzusammensetzung.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte: i) das Zugeben des Moexiprils oder Säureadditionssalzes davon zu Lösungsmittel, ii) das Verwenden der resultierenden Lösung oder Suspension zum Naßgranulieren eines Gemisches der alkalischen Magnesiumverbindung und eines oder mehrerer Exzipienten unter Erhalten einer feuchten Masse, iii) das Trocknen der feuchten Masse unter Erhalten einer getrockneten Masse, und iv) das Weiterverarbeiten der getrockneten Masse in die pharmazeutische Feststoffzusammensetzung.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte: i) das Mischen des Moexiprils oder Säureadditionssalzes davon und der alkalischen Magnesiumverbindung mit einem oder mehreren Exzipienten, ii) das Zugeben eines Lösungsmittels und Mischen unter Erhalten einer feuchten Masse, iii) das Trocknen der feuchten Masse unter Erhalten einer Trockenmasse, und iv) das Weiterverarbeiten der getrockneten Masse in die pharmazeutische Feststoffzusammensetzung.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Lösungsmittel Wasser umfaßt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel umfaßt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Lösungsmittel Wasser und ein organisches Lösungsmittel umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 11, wobei das organische Lösungsmittel Aceton ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Moexipril oder Säureadditionssalz davon Moexiprilhydrochlorid ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die alkalische Magnesiumverbindung Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid oder das Magnesiumsalz einer schwachen Säure ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die alkalische Magnesiumverbindung Magnesiumhydroxid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die alkalische Magnesiumverbindung Magnesiumcarbonat ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei der Prozentanteil des Moexiprils oder Säureadditionssalzes davon, umgewandelt zu Moexipril-Magnesium, etwa 80% übersteigt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei der Prozentanteil des Moexiprils oder Säureadditionssalzes davon, umgewandelt zu Moexipril-Magnesium, 80% übersteigt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei der Prozentanteil des Moexiprils oder Säureadditionssalzes davon, umgewandelt zu Moexipril-Magnesium, 90% übersteigt.
Pharmazeutische Feststoffzusammensetzung, umfassend Moexipril-Magnesium, wenn hergestellt durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19.