DE19913528A1

DE19913528A1 - Neue Verwendung von Moexipril

Info

Publication number: DE19913528A1
Application number: DE19913528A
Authority: DE
Inventors: Hugo Friehe; Josef Krieglstein; Ulrich Lang
Original assignee: UCB Pharma GmbH; Schwarz Pharma AG
Current assignee: UCB Pharma GmbH
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-03-25
Publication date: 2000-06-29

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Moexipril in einer Menge unterhalb der zur Blutdrucksenkung führenden Dosierung zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Moexipril in einer Menge unterhalb der zu Blutdrucksenkung führenden Dosierung zur Herstellung von pharmazeutischen Zu bereitungen zur Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen.

Grundsätzlich ist erhöhter Blutdruck eine der wichtigsten Ursachen cerebrovaskulärer Erkrankungen. Senkung des Blutdruckes ist daher ein rationaler Ansatz zu deren Prophylaxe und Behandlung. So konnte gezeigt werden, daß Blutdrucksenkung mit über unterschiedliche Wirkungsmechanismen wirkenden Arzneimitteln zu einer Verminderung von durch cerebrovaskuläre Erkrankungen bedingten Ereignissen wie Hirninfarkt führt.

Inhibitoren des Angiotensin-Conversions-Enzyms (ACE-Inhibitoren) sind wertvolle Arz neimittel zur Behandlung des Bluthochdrucks. Blutdrucksenkung mit ACE-Inhibitoren ist daher ebenfalls ein geeigneter Ansatz zur Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen.

Jedoch kann nicht jeder cerebrovasculären Erkrankung mittels einer Blutdrucksenkung begegnet werden.

Moexipril ist ein ACE-Inhibitor mit der chemischen Bezeichnung (3S)-2-(N-[(S)-1- Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyll-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3- isochinolincarbonsäure.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß eine Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen auch möglich ist, wenn Moexipril in einer Menge verabreicht wird, die unterhalb der zur Blutdrucksenkung erforderlichen Dosierung liegt. Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Moexipril in einer Menge unterhalb der zur Blutdrucksenkung führenden Dosierung zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen.

Eine Menge unterhalb der zur Blutdrucksenkung erforderlichen Dosierung liegt vor, wenn es hierdurch zu keinem statistisch signifikanten Abfall des Blutdrucks kommt. Unter cerebrovaskulären Erkrankungen werden alle Erkrankungen verstanden, die das Risiko für ischämische Ereignisse im Gehirn in Folge von Minderperfusion der Hirngefäße erhöhen. Die ischämischen Ereignisse reichen vom vorübergehenden ischämischen Anfall bis hin zum Hirninfarkt und umfassen alle ischämischen oder hämorrhagischen Ereignisse, die sich aus Störungen oder Unterbrechungen des intra- oder extrakranialen Blutflusses ergeben.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung von pharmazeutischen Zuberei tungen, enthaltend Moexipril für die Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen, in denen Moexipril in einem Mengenanteil unterhalb der zur Blutdrucksenkung erforder lichen Dosierung vorliegt.

Als pharmazeutische Zubereitungen kommen alle bekannten Darreichungsformen in Betracht, die zu einer systemischen Verabreichung von Moexipril führen, einschließlich der Darreichungsformen zur oralen, rectalen, transdermalen oder parenteralen Verabrei chung.

Die zu verabreichende Dosis ist jeweils dem Alter und Gewicht des Patienten, dessen allgemeiner Verfassung sowie einer eventuellen Begleitmedikation anzupassen.

Die orale Verabreichung von Moexipril ist bevorzugt. Vorteilhaft Verwendung finden können daher alle Darreichungsformen zur oralen Verabreichung wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln und Liquida, in denen Moexipril in einer Menge unterhalb der zur Blutdrucksenkung führenden Dosierung enthalten ist und/oder mit denen Moexipril in dieser Dosierung verabreicht werden kann. Die Verwendung fester Darreichungsformen wie Tabletten und Kapseln ist besonders bevorzugt.

Bei oraler Verabreichung werden zur Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen in der Regel cirka 0,1 mg bis cirka 5 mg Moexipril pro Tag verabreicht. Bevorzugt ist die orale Verabreichung von cirka 0,5 mg bis cirka 3 mg Moexipril täglich. Die zur Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen verwendeten Dosierungen liegen somit deutlich unter halb der normalerweise zur blutdrucksenkenden Behandlung eingesetzten minimalen Dosierung von 7,5 mg Moexipril pro Tag.

Erfindungsgemäß können alle zur oralen Verabreichung vorgesehene pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden, in denen Moexipril in einem Mengenanteil unterhalb der zur Blutdrucksenkung erforderlichen Dosierung vorliegt. Je nach Darreichungsform kann die erforderliche Dosierung dabei auf einmal oder über den Tag verteilt in mehreren Einzeldosen verabreicht werden.

Bevorzugt finden pharmazeutische Zubereitungen Verwendung, in denen Moexipril in einer Menge enthalten ist, die bei ein- oder mehrmaliger Verabreichung jeweils eine Gesamtdosierung von cirka 0,1 mg bis cirka 5 mg pro Tag ergibt. Besonders bevorzugt kommen pharmazeutische Zubereitungen zum Einsatz, die bei ein- oder mehrmaliger Verabreichung jeweils eine Gesamtdosierung von cirka 0,5 mg bis cirka 3 mg pro Tag ergeben.

Zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignete Tabletten können mit den jeweils erforderlichen Mengen an Moexipril sowie üblichen Hilfsstoffen gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Verwendbare Hilfsstoffe sind Füll- und Trägerstoffe, wie z. B. verschiedene Zucker, Stärke, Cellulose, Bindemittel, wie z. B. Gelatine, Stärke, PVP, Sprengmittel, wie z. B. modifiziertes PVP, modifizierte Stärke, Fließregulierungsmittel, wie z. B. Talk, kolloidales Siliciumdioxid, Schmier- und Formtrennmittel, wie z. B. Stearinsäure und dessen Mg- und Ca-Salze, hydrierte pflanz liche Öle sowie Stabilisatoren. Geeignete Stabilisatoren sind z. B. Magnesiumcarbonat und Magnesiumoxid.

Als Wirkstoff kann Moexipril selbst oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon wie z. B. dessen HCl-Salz verwendet werden. Die im einzelnen angeführten Moexipril mengen sind auf Moexiprilhydrochlorid bezogen. Findet Moexipril selbst oder ein anderes Salz hiervon Verwendung, kommt dieses in hierzu äquivalenter Menge zum Einsatz.

Die Ausführungsbeispiele, ohne darauf beschränkt zu sein, erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Moexipril-Tablette zur einmal täglichen Verabreichung

1) Moexipril HCl	3,0 mg
2) Mg CO₃	23,0 mg
3) Lactose	20,0 mg
4) Gelatine	1,5 mg
5) vernetztes PVP	2,0 mg
6) Mg-Stearat	0,5 mg

Stoffe 1, 2 und 3 wurden miteinander gemischt und mit einer wässrigen Lösung von 4) granuliert. Nach Trocknung wird das erhaltene Granulat mit den Stoffen 5 und 6 ver mischt und zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 2 Moexipril-Tablette, zur ein- oder mehrmaligen Verabreichung pro Tag

1) Moexipril HCl	0,5 mg
2) Mg CO₃	4,0 mg
3) Lactose	41,5 mg
4) Gelatine	1,5 mg
5) vernetztes PVP	2,0 mg
6) Mg-Stearat	0,5 mg

Beispiel 3

Prüfung von Moexipril am Modell der permanenten fokalen zerebralen Ischämie an der Ratte.

Mit der von Tamura et al. (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1, 53-60 (1981)) beschriebenen Methode, die geringfügig entsprechend Semkova et al. (Brain Res. 717, 44-54 (1996)) modifiziert wurde, wurde an männlichen Long-Evans-Ratten eine permanente Okklusion der mittleren Cerebralarterie (MCA) durchgeführt. Die Tiere wurden mit einer Mischung aus 70% N₂O/30% O₂ mit einem Zusatz von 1,5% Halothan anästhesiert. Zur Freile gung des Schädels wurde zwischen dem äußeren Hörkanal und äußerem Winkel des rechten Auges eingeschnitten. Um an die mittlere cerebrale Arterie heranzukommen, wurde der Schädel unter visueller Kontrolle (Operationsmikroskop) eröffnet. Mittels Elektrokoagulator wurde der Stamm der MCA irreversibel occludiert. Nach dem Eingriff wurden die Einschnitte mit einem Gewebekleber verschlossen, um die Lebensfunktion der Tiere zu gewährleisten. Mit diesem modifizierten Modell wurden selektiv kortikale Infarkte gesetzt. Der mittlere arterielle Blutdruck, Plasmaglucosekonzentration sowie arterieller pH, pCO₂ und P02 wurden über bis zu 30 min nach dem chirurgischen Eingriff aufgezeichnet (Blutgasanalysator, Chiron, Deutschland). Die Körpertemperatur wurde mit einem Wärmekissen auf 37°C konstant gehalten. Anschließend wurden die Tiere 2 Stunden bei einer Temperatur von 30°C und dann 7 Tage in ihren Käfigen bei 23°C gehalten. 7 Tage nach der MCA-Okklusion wurden die Ratten mit Chloralhydrat (400 mg/kg i.p.) anästhesiert und dekapitiert. Die Gehirne wurden den Schädeln entnommen und in 2-Methylbutan auf Trockeneins eingefroren. Mit einem Kryomikrotom (Frigocut, Reichert-Jung, Deutschland) wurden in einem Abstand von 500 µm Schnitte von 20 µm Dicke angefertigt. Zur Unterscheidung des intakten vom geschädigten Hirngewebe wurden die Schnitte mit 0,5%iger Cresyl-Violettlösung angefärbt. Die morphometrische Bestimmung erfolgte nach manueller Begrenzung des Oberflächengebietes mit einem computerisierten Bildanalysesystem (Kontron, Deutschland). Das Infarktvolumen wurde auf Basis der Infarktflächen der einzelnen Schnitte sowie deren Abständen zueinander berechnet. Eine Stunde vor MCA-Okklusion wurden den Tieren intraperitoneal 0,01 mg/kg Moexipril, 0,1 mg/kg Moexipril oder wirkstofffreie Trägerlösung (Kontrolltiere) verabreicht.

In Abb. 1 sind in Summenstatistik die mittleren arteriellen Blutdruckwerte (MABD) 45 Minuten und 30 Minuten vor Okklusion der mittleren cerebralen Arterie wiederge geben (Mittelwerte ± Standardabweichung von je 8-10 Tieren).

Abb. 2 zeigt in Summenstatistik die berechneten Infarktvolumina (Mittelwerte ± Standardabweichung von je 8-10 Tieren).

Die Zusammenschau der Abbildungen zeigt, daß Moexipril in einer Dosierung, die keine Blutdrucksenkung zur Folge hat (0,01 mg/kg) zu einer deutlichen Verminderung des ischämieinduzierten Infarktvolumens führt.

Claims

1. Verwendung von Moexipril in einer Menge unterhalb der zur Blutdrucksenkung führenden Dosierung zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Moexipril oral verabreicht wird.

3. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Moexipril in einer Dosierung von cirka 0,1 mg bis cirka 5 mg pro Tag verabreicht wird.

4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Moexipril in einer Dosierung von 0,5 mg bis cirka 3 mg pro Tag verabreicht wird.

5. Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen, enthaltend Moexipril für die Behandlung cerebrovaskulärer Erkrankungen, in denen Moexipril in einem Mengen anteil unterhalb der zur Blutdrucksenkung erforderlichen Dosierung vorliegt.

6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.

7. Verwendung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Moexipril in der pharmazeutischen Zubereitung in einer Menge enthalten ist, die bei ein- oder mehrmal täglicher Verabreichung jeweils eine Gesamtdosierung von cirka 0,1 mg bis cirka 5 mg pro Tag ergibt.

5. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Moexipril in der pharmazeutischen Zubereitung in einer Menge enthalten ist, die bei ein- oder mehrmals täglicher Verabreichung jeweils eine Gesamtdosierung von cirka 0,5 mg bis cirka 3 mg pro Tag ergibt.