DE2808572A1

DE2808572A1 - Haemostatisches mittel

Info

Publication number: DE2808572A1
Application number: DE19782808572
Authority: DE
Inventors: Yasuhito Yamanishi
Original assignee: Shiraimatsu Shinyaku KK
Current assignee: Shiraimatsu Shinyaku KK
Priority date: 1977-03-04
Filing date: 1978-02-28
Publication date: 1978-09-07
Also published as: FR2382236B1; JPS53109948A; DE2808572C2; JPS6029361B2; FR2382236A1; AU3352978A; NL7802359A; AU517518B2; CH639558A5; GB1563490A

Description

PFENNING-MAAS MElNIG - LEMKE - SPOTT

ßCHLElSSHEIMERSTR. 299

8000 MÜNCHEN 40

24 094

Shiraiinatsu Shinyaku Company Ltd. , Minakuchi-cho / Japan

Hämostatisches Mittel

Gegenstand der Erfindung ist ein hämostatisches Mittel aus einem hämostatischen Wirkstoff und einem üblichen Träger, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff wenigstens zwei der Verbindungen Phytonadion, Adrenochrommonosemicarbazon und Ascorbinsäure oder eines Salzes hiervon enthält.

Phytonadion, Adrenochrommonosemicarbazon und Ascorbinsäure oder deren Salze sind bekannte Hämostatika. Eine Verabreichung einer Kombination von zwei oder drei dieser Hämostatika für hämostatische Zwecke ist bisher jedoch nicht bekannt.

Von besonderem Interesse wäre jedoch ein Kombinationspräparat aus zwei oder drei dieser Hämostatika, das bei von Blutungen begleiteten Syndromen bei Mensch und Tier in einem breiteren Spektrum wirksam wäre.

Es wurde nun ein hämostatisches Mittel aus einem hämostatischen Wirkstoff und einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als hämostatischen Wirkstoff wenigstens zwei der Verbindungen Phytonadion, Adrenochrommonosemicarbazon und Ascorbinsäure enthält. Anstelle von Ascorbinsäure oder zusätzlich dazu läßt sich auch ein Salz der Ascorbinsäure verwenden.

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-Jf-

Die Wirkung des vorliegenden hämostatischen Mittels geht aus der Zeichnung hervor.

Figur 1 zeigt die Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels auf die Blutungszeit bei mit Tetrachlorkohlenstoff behandelten Mäusen.

Figur 2 zeigt die Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels auf die Blutungszeit bei mit Dicumarol behandelten Mäusen.

Figur 3 zeigt die Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels auf die Pulmonarhämorrhagie bei unter negativen Druck stehenden Mäusen.

Das erfindungsgemäße hämostatische Mittel aus (A) einem Wirkstoff und (B) einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger ist dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff zwei oder mehr Verbindungen aus der Gruppe (1) Phytonadion, bei dem es sich um eine von US-Pharmacopeia anerkannte Bezeichnung handelt und das ein anderer Name für Vitamin K₁ ist, welches im folgenden als K₁ abgekürzt wird, (2) Adrenochrommonosemicarbazon, das die Formel

NHNCONH₂

hat und im folgenden abgekürzt als ACS bezeichnet wird, und (3) Ascorbinsäure, nämlich Vitamin C, oder ein Salz hiervon, das im folgenden abgekürzt als AA bezeichnet wird, enthält.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein hämostatisches Kombinationspräparat das zwei oder drei Komponenten aus der Gruppe K^, ACS und AA in geeigneten Gewichtsverhältnissen und in entsprechenden Dosierungsformen enthält.

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Im Vergleich zur Wirkung bei einer alleinigen Verabreichung der angegebenen Wirkstoffe verfügt das erfindungsgemäße Kombinationspräparat bei Blutungssyndromen bei Mensch und Tier über eine wesentlich günstigere hämostatische Wirksamkeit.

Unter Salzen der Ascorbinsäure wird erfindungsgemäß jedes pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salz von AA verstanden, und zu solchen Salzen gehören beispielsweise die Alkalisalze, wie das Natriumsalz. Alle diese Salze sind dem Fachmann bekannt.

Der Wirkstoff K., der eine Komponente des erfindungsgemäßen Mittels sein kann, ist ein bekanntes Blutgerinnungsmittel und wird bei der sich in der Leber des Menschen abspielenden Synthese von Faktor V, Faktor IX, Faktor X und Prothrombin benötigt, die für die Blutgerinnung erforderlich sind. Die mittlere Tagesdosis hiervon beim erwachsenen Menschen liegt bei etwa 10 bis 50 mg.

Der Wirkstoff ACS, bei dem es sich ebenfalls um eine mögliche Komponente des erfindungsgemäßen Mittels handelt, ist ein bekannter Vasokonstriktor zur Erhöhung der Widerstandskraft von Kapillargefäßen sowie zur Hemmung der Erhöhung der Kapillarpermeabilität, und er soll seine hämostatische Wirkung ohne irgendeine Beeinflussung der Gerinnungszeit oder Kontraktionskraft der Blutplättchen entfalten. Die mittlere Tagesdosis hiervon liegt beim erwachsenen Menschen bei etwa 6 bis 15 mg.

Der Wirkstoff AA, bei dem es sich wiederum um eine mögliche Komponente des erfindungsgemäßen Mittels handelt, verstärkt die Wände von Blutgefäßen, erhöht die Bildung von Blutplättchen und aktiviert die Funktion von Thrombin, und er soll bei der Verhinderung einer Blutung oder bei der Stillung einer Hämorrhagie eine Rolle spielen. Die mittlere orale Tagesdosis beim erwachsenen Menschen beträgt hiervon etwa 50 bis 500 mg.

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Die oben angegebenen Wirkstoffe sind somit zusammen mit ihrer Wirkung im einzelnen bekannt, von einer kombinierten Verabreichung von zwei oder drei der Komponenten K.., ACS und AA ist bisher jedoch nichts berichtet worden.

Es wurde nun gefunden, daß das erfindungsgemäße Mittel bei oraler oder parenteraler Verabreichung bei der Behandlung von von Blutungen begleiteten Krankheiten überraschenderweise eine synergistische Wirkung ergibt, wobei sich diese Wirkung ganz wesentlich von der Wirkung unterscheidet, die jeder einzelne Wirkstoff für sich entfaltet.

Das erfindungsgemäße Mittel, das zwei oder drei der Komponenten K₁, ACS und AA und/oder ein Salz hiervon enthält, enthält normalerweise etwa einen Gewichtsteil K-, etwa 1,7 bis 2,3 Gewichtsteile ACS und insgesamt etwa 17 bis 23 Gewichtsteile AA und/oder eines Salzes hiervon, berechnet auf Basis von AA. Das vorliegende Mittel kann als Wirkstoff eine Kombination aus K₁ und ACS, eine Kombination aus K₁ und AA oder eines Salzes hiervon oder auch eine Kombination aus ACS und AA oder eines Salzes hiervon enthalten. Sind im erfindungsgemäßen Mittel nur zwei der genannten Wirkstoffe enthalten, dann läßt sich die jeweilige Menge der einzelnen Bestandteile aus den oben für alle drei Wirkstoffe angegebenen Mengen auswählen, so daß ein solches Mittel beispielsweise einen Gewichtsteil K₁ und etwa 1,7 bis 2,3 Gewichtsteile ACS enthalten kann.

Das erfindungsgemäße Mittel kann in Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, die 5 mg K₁, etwa 8,5 bis 11,5 mg, vorzugsweise 10 mg, ACS und etwa 85 bis 115 mg, vorzugsweise 1OO mg, AA oder eine äquivalente Menge (berechnet auf Basis von AA) eines Salzes hiervon enthalten.

Das erfindungsgemäße Mittel läßt sich für eine orale Verabreichung in Form von Pulvern, Tabletten, Dragees, Lösungen oder Sirupen formulieren, kann für eine rektale Verabfolgung in Form von Suppositorien formuliert werden und läßt sich für eine parenterale Verabfolgung beispielsweise in Form von

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Injektionen formulieren, wobei hierzu jeweils alle herkömmlichen und pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Träger verwendet werden können. Zur Formulierung fester Zubereitungen kann man die erfindungsgemäßen wirksamen Komponenten vorwiegend mit festen und/oder zur Tablettenherstellung üblichen Adjuvantien kombinieren, wie Lactose, Stärke, Calciumcarbonat oder Magnesiumstearat. In ähnlicher Weise lassen sich auch Lösungen und Injektionen unter Verwendung irgendwelcher Solubilisierungsmittel formulieren.

Die oben für die einzelnen Komponenten angegebenen Mengen tragen der zulässigen üblichen Abweichung bei derartigen Heilmitteln bereits Rechnung.

Die unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels bei entsprechenden pharmakologischen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse werden im folgenden vergleichend mit entsprechenden Kontrollen näher beschrieben.

I. Untersuchungsverfahren

Der Wirkstoff K₁ wird in einer solubilisierbaren Form zusammen mit einem nichttoxischen oberflächenaktiven Mittel, wie HCO-60, verwendet. Der Wirkstoff ACS wird in Form einer zweiprozentigen Suspension von Gummiarabicum eingesetzt. Der Wirkstoff AA wird in wäßriger Form verwendet. Die einzelnen Wirkstoffe werden unmittelbar vor ihrer Verabreichung an Tiere miteinander vermischt.

Als Versuchstiere werden ICR-Mäuse und SD-Ratten verwendet, und diesen Tieren gibt man eine Woche lang vor Beginn der Untersuchungen Wasser und festes Futter ad libitum, wobei man sie bei einer Temperatur von 22 - 2 ⁰C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 65 % hält. Diejenigen Tiere, die sich bei einer entsprechenden Untersuchung als gesund erweisen, werden für die einzelnen Untersuchungen ausgewählt.

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II. Versuchsergebnisse

(1) Blutungszeit bei der Schwanzvene von mit Tetrachlorkohlenstoff gespritzten Mäusen:

Man verabreicht einer Gruppe aus 10 ICR-Mäusen mit einem Gewicht von jeweils 20 - 2 g getrennt oral (a) den Wirkstoff K₁ in einer Menge von 5 mg pro kg Körpergewicht, im folgenden als Gruppe K₁ bezeichnet, (b) den Wirkstoff ACS in einer Menge von 10 mg pro kg Körpergewicht, im folgenden als Gruppe ACS bezeichet, (c) den Wirkstoff AA in einer Menge von 100 mg pro kg Körpergewicht, im folgenden als Gruppe AA bezeichnet, (d) eine Kombination aus 5 mg des Wirkstoffs K₁ und 10 mg des Wirkstoffs ACS, im folgenden als Gruppe K..+ACS bezeichnet, (e) eine Kombination aus 5 mg des Wirkstoffs K₁ und 100 mg des Wirkstoffs AA, im folgenden als Gruppe K..+AA bezeichnet, (f) eine Kombination aus 10 mg des Wirkstoffs ACS und 100 mg des Wirkstoffs AA, im folgenden als Gruppe ACS+AA bezeichnet, und (g) eine Kombination aus 5 mg des Wirkstoffs K₁, 10 mg des Wirkstoffs ACS und 100 mg des Wirkstoffs AA, im folgenden als Gruppe K₁+ACS+AA bezeichnet.

Jeder Maus spritzt man subkutan 2 Stunden nach Verabfolgung des jeweiligen Wirkstoffs 0,05 ml Tetrachlorkohlenstoff pro kg Körpergewicht. Die auf diese Weise behandelten Mäuse legt man in entsprechenden Käfigen fest, wobei man 48 Stunden nach Injektion des Tetrachlorkohlenstoffs in die rechte Vene des Schwanzes an einer 3 cm vom Schwanzende entfernten Stelle in nicht anästhesiertem Zustand mit einer 0,5 mm starken Injektionsnadel bis zu einer bestimmten Tiefe einsticht. Zur Bestimmung der Blutungszeit legt man auf die so gebildete Wunde in Zeitabständen von 5 Sekunden der Reihe nach solange Filterpapierstücke auf, bis auf dem Filterpapier kein Blutfleck mehr zu sehen ist.

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Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus Figur 1 der Zeichnung hervor. Hierin bedeutet das Symbol A eine Tiergruppe (Kontrollgruppe), die weder mit Tetrachlorkohlenstoff noch mit Wirkstoff behandelt worden ist. Das Symbol B steht für eine Tiergruppe, der man subkutan lediglich Tetrachlorkohlenstoff in einer Menge von 0,05 ml pro kg Körpergewicht gespritzt hat. Die Symbole C, D, E, F, G, H und I stellen die Wirkstoffgruppen K₁, ACS, AA, K.+ACS, K.+AA, ACS+AA und K..+ACS+AA dar. Das Symbol P steht für den Differenzwert. Die beiden Sternchen (**) bedeuten, daß P weniger als 0,01 ausmacht. Im einzelnen geht aus Figur 1 hervor, daß die Wirkstoffgruppen K-, ACS und AA im Vergleich mit der Wirkstoffgruppe B eine kürzere Blutungszeit ergeben. Es läßt sich jedoch kein wesentlicher Unterschied feststellen. Die Wirkstoffgruppen K₁+ACS, K₁+AA, ACS+AA und K₁+ACS+AA führen im Vergleich zur Wirkstoffgruppe B zu einer wesentlichen Erniedrigung der Blutungszeit (P 41.0,01). Die Wirkstoffgruppe K..+ACS+AA gibt eine starke Erniedrigung der Blutungszeit (P<0,05) im Vergleich zur Blutungszeit einer jeden einzelnen Wirkstoffgruppe.

(2) Wirkung gegenüber Kaliikreins

Männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 200 - 10 g teilt man in die aus der folgenden Tabelle I hervorgehenden Gruppen ein, wobei man jeder Tiergruppe (mit Ausnahme der Kontrollgruppe) in der beim vorhergehenden Versuch (1) beschriebenen Weise getrennt den jeweiligen Wirkstoff verabreicht. 2 Stunden nach der Wirkstoffverabreichung injiziert man jeder Ratte der einzelnen Tiergruppen 5 ml 0,5-prozentige Evans-S-blau-Lösung pro kg Körpergewicht und spritzt jede Ratte dann unmittelbar darauf intracutan in das Abdomen 0,1 ml Kallikreinlösung (Konzentration 1 Einheit pro ml). 2 Stunden nach Injektion des Kallikreins veneseziert man die einzelnen Ratten und legt ihre blaugefärbte Haut dann auf eine entsprechende Glasplatte, worauf man die Fläche der Blaufärbung bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

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AO

Tabelle

Wirk	Dosis	Anzahl	Blau gefärbte	Veränderung der Kapillar permeabilität
stoff	(mg/kg, per os)	d.Ratten	Fläche in nun	in %
Kon trolle	HCO-60, 3mg/kg	6	14 6,0-27,9
^K1	5	6	119,O±26,1	18,3
ACS	10	6	107,5-14,9*	26,4
AA.	100	6	117,0-19,1	19,7
K₁+ACS	5+10	6	103,0^9,9	29,5
K₁+AA	5+100	6	61,5±13,4**	57,9
ACS+AA	10+100	6	82,0-25,4**	43,8
K.+ACS+AA	5+10+100	6	40,6-9,5**	72,2

+ : P < 0,05,

** : P < 0,01

(3) Blutungszeit bei mit Dicumarol behandelten Mäusen;

Man teilt weibliche ICR-Mäuse in entsprechende Gruppen ein und verabreicht ihnen genauso wie beim vorhergehenden Versuch (1) beschrieben die jeweils zu untersuchenden Wirkstoffe. 2 Stunden nach der Wirkstoffverabfolgung verabreicht man jeder einzelnen Maus oral 50 mg Dicumarol pro kg Körpergewicht, und 24 Stunden nach Verabreichung des Dicumarols bestimmt man die Blutungszeiten der einzelnen Tiere wie dies beim Versuch (1) beschrieben ist.

Die hierbei erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus Figur 2 der Zeichnung hervor. Darin haben die Symbole A bis P die bereits bei der Beschreibung der Figur 1 angegebenen Bedeutungen, wobei

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abweichend davon jedoch das Symbol B eine Tiergruppe bedeutet, der man oral Dicumarol in einer Menge von 50 mg pro kg Körpergewicht gegeben hat, und das Sternchen (*) für P < 0,05 steht. Im einzelnen ergibt sich aus Figur 2, daß jede Tiergruppe, die man mit einem einzelnen Wirkstoff behandelt hat, eine kürzere Blutungszeit mit einem wesentlichen Unterschied aufweist als die Tiergruppe B. Ferner geht daraus hervor, daß jede Tiergruppe, der man eine Wirkstoffkombination gegeben hat, insbesondere die Wirkstoffgruppe K.-+ACS+AA (P <C 0,01) im Vergleich zu Tiergruppen, denen man jeweils einen einzigen Wirkstoff gegeben hat, über eine kürzere Blutungszeit verfügt.

(4) Wirkung auf die Pulmonarhämorrhagie bei unter negativen Druck stehenden Mäusen:

ICR-Mäuse mit einem Gewicht von jeweils 20 - 2 g werden in Gruppen aus jeweils 10 Tieren eingeteilt, worauf man jedem Tier in der beim Versuch (1) beschriebenen Weise den jeweiligen Wirkstoff verabreicht. 2 Stunden nach der WirkstoffVerabreichung gibt man jede Maus nach dem Verfahren von G.J. Majuski et al in eine Weithalsflasche und erniedrigt den Druck rasch auf 65 bis 70 mm Hg. Nach 1 Minute entnimmt man die einzelnen Mäuse aus den einzelnen Flaschen, macht einen Cerebralschnitt und nimmt die Lunge heraus. Sodann bestimmt man den Blutungsgrad der Lunge auf folgender Basis. Einer in 99-prozentigem Alkohol schwimmenden extrahierten Lunge wird der Wert 0 zugeordnet. Einer in 70-prozentigem Alkohol schwimmenden Lunge wird der Wert 1 zugeordnet. Einer in 50-prozentigem Alkohol schwimmenden Lunge wird der Wert 2 zugeordnet. Einer in 30-prozentigem Alkohol schwimmenden Lunge wird der Wert 3 zugeordnet. Einer in Wasser schwimmenden Lunge wird der Wert 4 zugeordnet. Einer in Wasser sinkenden Lunge wird der Wert 5 zugeordnet. Aus der Gesamtzahl der bei den Mäusen der einzelnen Gruppen erhaltenen Werte werden entsprechende Mittelwerte für jede Tiergruppe berechnet.

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Die Versuchsergebnxsse gehen aus Figur 3 der Zeichnung hervor. Die darin enthaltenen Symbole entsprechenden den bereits bei den Figuren 1 und 2 beschriebenen Symbolen. Im einzelnen läßt sich aus Figur 3 entnehmen, daß die Kontrollgruppe einen Mittelwert von 4,4 - 0,3 hat. Die Blutung erstreckt sich hierbei über die gesamte Lungenoberfläche. Bei jeder einzelnen Wirkstoff gruppe (Symbole C, D und E) ergibt sich demgegenüber eine Hemmung der Blutung in jeweils ähnlichem Ausmaß, während jede kombinierte Wirkstoffgruppe (Symbole F, G, H und I) _r insbesondere die Wirkstoffgruppe K..+ACS+AA (P < 0,01) einen ganz ausgeprägten Unterschied in der Hemmung der Blutung ergibt.

Akute Toxizität:

Zur Bestimmung des LD„ -Werts (mg pro kg Körpergewicht) verabreicht man jeden Wirkstoff Mäusen und Ratten oral, wobei man zu den aus den folgenden Tabellen II und III hervorgehenden Werten gelangt.

Tabelle II

j-- bei Mäusen

Wirkstoff männliche Maus weibliche Maus

^K1
ACS

AA

K,+ACS K..+AA ACS+AA K..+ACS+AA

> 83,333	>83,333
>35,832	>35,832
9,030	7,990
^31,104	^31,104
8,200	7,480
9,600	>8,5OO
9,300	9,350

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Tabelle III

	LD₅ bei Ratten	weibliche Ratten
Wirkstoff	männliche Ratten	> 33,487
^K1	J> 33,487	> 17,280
ACS	y 17,280	N, 5,787
ÄA	> 5,787	y 18,000
K₁+ACS	y 18,000	8,000
K₁H-AA	N> 6,076	v> 7,638
ACS+AA	> 7,638	V 6,654
K^ACS+AA	> 7,985

Aus den obigen, Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Kombxnationspräparate im Vergleich zu den einzelnen Wirkstoffen bei der Verhinderung und Behandlung von Blutungssyndromen bei Mensch und Tier überraschenderweise wesentlich wirksamer sind» Sie eignen sich daher für innere Behandlungen, beispielsweise Lungenblutungen, Gastoenteralblutungen, Nierenblutungen, durch Hypertension hervorgerufene Blutungen oder Purpura, zur chirurgischen Behandlung, wie Blutungen während einer Operation, zur gynäkologischen Behandlung, wie Blutungen des Uterus und Menorrhagie zur otorhinolaryngologischen Behandlung, wie Nasenbluten oder Halsbluten, zur opthalmologischen Behandlung, wie einer Blutung der Retina oder des Glaskörpers und einer durch Purpura hervorgerufenen Blutung oder einer Blutung des Harntrakts„

Die jeweils wirksame Dosis des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats ist natürlich abhängig von der Art und Stärke der jeweiligen Erkrankung sowie dem Geschlecht und dem Alter des jeweiligen Patienten. Handelt es sich bei der zu verabreichenden

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Einheitsdosierungsform beispielsweise um eine Tablette, die 5 mg des Wirkstoffs K₁, 10 mg des Wirkstoffs ACS und 100 mg des Wirkstoffs AA enthält, dann behandelt man einen niederen Blutdruck beim erwachsenen Menschen vorzugsweise mit 1 bis Tabletten 1 bis 3 mal täglich, einen erwachsenen Menschen mit Pupura vorzugsweise mit 1 bis 2 Tabletten 1 bis 3 mal täglich und einen erwachsenen Menschen, der an einer Blutung des Glaskörpers leidet, vorzugsweise mit 1 bis 4 Tabletten 2 bis 3 mal täglich.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter beschrieben.

Beispiel 1 Pulverformulxerung

K₁ 10 kg

ACS 17 kg

AA 200 kg

Lactose 100 kg

Stärke 170 kg

Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt, worauf man das Gemisch durch ein entsprechendes Sieb schickt.

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AS

Tablettenformulierung

15	kg
30	kg
300	kg
240	kg
240	kg
15	kg
15	kg
9	kg
270	kg
45	kg

^K1
ACS

Lactose Stärke

Guituniarabicum Pulver Talkum Gelatine Weißer Zucker

Gefälltes Calciumcar bo nat

Die obigen Bestandteile werden in üblicher Weise gründlich miteinander vermischt, granuliert, zu Tabletten verpreßt und mit Zucker überzogen.

Beispiel 3
Fluss igformulierung

K₁ 2 kg

ACS 3,6 kg

AA 42 kg

Polyoxyethylen(20)sorbitan- 4 . kg monooleat

Einfacher Sirup 240 kg

Steriles Wasser ad. 800 ml

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- Ήτ-

Beispiel
Drageeformulierung

^Κ1	15 kg
ACS	35 kg
AA	28Ο kg
Weißer Zucker	1060 kg
Stärke	13 kg
Steriles Wasser	59 kg

Die obigen. Bestandteile werden in herkömmlicher Weise miteinander vermischt, gesiebt, granuliert und zu Dragees verpreßt.

Beispiel 5 Inj ektionsformulierung

^K1	5 kg
ACS	13 kg
AA	30 kg
HCO-60	25 kg
Natriumbenzoat	40 kg
Propylenglykol	30 kg
Phosphat-Pufferlösung	ad. 1000 Liter

Die auf diese Weise hergestellte Lösung wird in üblicher Weise zu einer injizierbaren Lösung formuliert.

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Beispiel Kapselformulxerung

^K1	10	kg
ACS	20	kg
AA	210	kg
Lactose	132	kg
Stärke	334	kg
Hydroxypropylencellulose	3,	5 kg

Die obigen Bestandteile werden in herkömmlicher Weise zu Kapseln formuliert.

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eerseife

Claims

Patentansprüche

1. Hämostatisches Mittel aus (A) einem hämostatischen Wirkstoff und (B) einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (A) wenigstens zwei Vertreter der folgenden Gruppen in kombinierter Form enthält:

(1) einen Gewichtsteil Phytonadion,

(2) etwa 1,7 bis 2,3 Gewichtsteile Adrenochrommonosemicarbazon und

(3) etwa 17 bis 23 Gewichtsteile Ascorbinsäure oder eine entsprechende Menge eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon.

2. Hämostatisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff (A) aus einer Kombination aus einem Gewichtsteil Phytonadion, etwa 1,7 bis 2,3 Gewichtsteilen Adrenochrommonosemicarbazon und etwa 17 bis 23 Gewichtsteilen Ascorbinsäure besteht.

3. Hämostatisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (A) aus einer Kombination aus einem Gewichtsteil Phytonadion und etwa 1,7 bis 2,3 Gewichtsteilen Adrenochrommonosemicarbazon besteht.

4. Hämostatisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (A) aus einer Kombination aus etwa 1,7 bis 2,3 Gewichtsteilen Adrenochrommono semicarbazon und etwa 17 bis 23 Gewichtsteilen Ascorbinsäure be steht.

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ORIGINAL IN

-yr-

5. Hämostatisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff (A) aus einer Kombination aus einem Gewichtsteil Phytonadion und etwa 17 bis 23 Gewichtsteilen Ascorbinsäure besteht.

6. Hämostatisches Mittel in Einheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 5 mg Phytonadion, etwa 10 mg Adrenochrommonosemicarbazon und etwa 100 mg Ascorbinsäure zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger besteht.

7. Hämostatisches Mittel nach Anspruch 6 in Form eines Pulvers, einer Tablette, einer Flüssigkeit oder eines Dragees.

8. Pharmazeutisch unbedenkliche Kapsel, dadurch gekennzeichnet , daß sie das Mittel nach Anspruch enthält.

9. Hämostatisches Mittel nach Anspruch 6 in Injektionsform.

10. Verfahren zur Hemmung von Blutungen bei entsprechenden Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß man solchen Patienten ein Mittel nach Anspruch 1 verabreicht.

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